TW201632522A

TW201632522A - 針對疼痛具有多模式活性的螺－異喹啉－１，４’－哌啶化合物

Info

Publication number: TW201632522A
Application number: TW104138471A
Authority: TW
Inventors: 羅沙勒斯卡門阿曼薩; 羅培茲摩尼卡賈西亞; 莫爾雅娜瑪麗亞卡瑪諾
Original assignee: 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司
Priority date: 2014-11-21
Filing date: 2015-11-20
Publication date: 2016-09-16
Also published as: EP3221314A1; ES2748694T3; EP3221314B1; CN107001369A; MX2017006437A; CA2967097A1; JP2017535545A; US10407428B2; WO2016078770A1; US20180111935A1; AR102731A1

Abstract

本發明涉及具有針對西格瑪(σ)受體和μ-類鴉片受體兩者的雙藥理學活性之螺-異喹啉-1,4’-哌啶化合物，涉及製備這樣的化合物的方法，涉及包含它們的藥物組成物，並且涉及它們在治療中之用途，特別是用於治療疼痛。

Description

針對疼痛具有多模式活性的螺-異喹啉-1,4'-哌啶化合物

本發明涉及具有針對西格瑪(σ)受體和μ-類鴉片受體(MOR或μ-類鴉片受體)兩者的雙藥理學活性之多種化合物並且更特別地涉及具有此藥理學活性的螺-異喹啉-1,4'-哌啶衍生物，涉及製備這樣的化合物之方法，涉及包括它們的藥物組成物，並且涉及它們在治療中之用途，具體為用於治療疼痛。

疼痛的適當管理構成重要挑戰，因為目前可用的治療在許多情況下僅提供適度改進，許多患者未得緩解[特克(Turk)DC，威爾遜(Wilson)HD，卡哈娜(Cahana)A.慢性非癌性疼痛的治療(Treatment of chronic non-cancer pain).柳葉刀(Lancet)377，2226-2235(2011)]。疼痛影響該群體的很大部分，估算患病率為20%左右，並且它的發生率(特別是慢性疼痛的情況)由於群體老齡化而漸增。另外，疼痛明確與多種併發症相關，例如抑鬱症、焦慮症和失眠，這導致重要生產力損失和社會經濟負擔[戈爾德貝爾格(Goldberg)DS，麥吉(McGee)SJ.作為全球公共衛生優先順序之疼痛(Pain as a global public health priority).BMC公共衛生(BMC Public Health).11，770(2011)]。現有疼痛療法包括非類固醇類的抗炎劑藥物 (NSAID)、類鴉片激動劑、鈣通道阻斷劑和抗抑鬱藥，但關於其安全率它們遠遠小於最佳值。它們所有都顯示有限的功效和妨礙其用途(尤其在慢性情況中)的範圍之繼發效應。

如之前所提及的，對於疼痛治療來說有少數可用的治療類別，並且其中類鴉片係最有效的，尤其是當解決嚴重疼痛狀態時。它們藉由三種不同類型的類鴉片受體(μ、κ和γ)起作用，該等受體係跨膜G-蛋白偶聯受體(GPCR)。儘管如此，主要止痛作用歸因於μ-類鴉片受體(MOR)的活化。然而，MOR激動劑的一般給藥由於其重要的副作用而受限，例如便秘、呼吸抑制、耐受性、嘔吐、以及軀體依賴[梅爾德倫(Meldrum)，M.L.(編輯)類鴉片和疼痛緩解：歷史展望(Opioids and Pain Relief：A Historical Perspective).疼痛研究和管理上的進展(Progress in Pain Research and Management)，第25卷.IASP出版社，西雅圖，2003]。另外，MOR激動劑對於治療慢性疼痛不是最佳的，如由嗎啡對慢性疼痛病症減弱的有效性所指示的。尤其對於神經性或炎性來源的慢性疼痛病況(相比於其對急性疼痛的高效力)，這點得到證明。慢性疼痛可以導致MOR下調的發現可以為長期治療情況中嗎啡功效的相對缺乏提供分子基礎[迪肯森(Dickenson)，A.H.，鈴木(Suzuki)，R.神經性疼痛中的類鴉片樣物質：來自動物研究的線索(Opioids in neuropathic pain：Clues from animal studies).歐洲疼痛雜誌(Eur J Pain)9，113-6(2005)]。此外，用嗎啡進行的長期治療可以導致對其止痛作用的耐受性，這最可能歸因於治療誘導的MOR下調、內化和其他調節機制。作為結果，長期治療能導致用藥方面的大量增加以維持臨床上令人滿意的疼痛緩解，但MOR激動劑的窄的治療窗最終導致不可接受的副作用和差的患者順應性。

西格瑪-1(σ₁)受體係在35年前發現並且最初指定為類鴉片家族之新亞型，但稍後並且基於SKF-10,047的鏡像異構物的研究建立了其獨立性質。該σ1受體與止痛的首次聯繫係由近(Chien)和帕斯特納克(Pasternak)建立[近(Chien)CC，帕斯特納克(Pasternak)GW.西格瑪拮抗劑在大鼠中增強類鴉片止痛(Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats).神經科學快報(Neurosci.Lett.)190，137-9(1995)]，他們描述它為內源抗類鴉片系統，這係基於以下發現，即σ₁受體激動劑抵消類鴉片受體介導的止痛，而σ₁受體拮抗劑(如氟哌啶醇(Haloperidol))增強它。

許多另外的臨床前證據已經指出σ₁受體在治療疼痛中的明確作用[紮馬尼咯(Zamanillo)D，羅梅羅(Romero)L，梅爾洛斯(Merlos)M，威樂(Vela)IM.σ1受體：新的疼痛治療靶標(Sigma 1 receptor：A new therapeutic target for pain).歐洲藥學雜誌(Eur.J.Pharmacol)，716，78-93(2013)]。在本研究中對σ₁受體敲除小鼠(它們沒有顯示出明顯的表型並感覺通常的感覺刺激)的開發係關鍵的里程碑。在生理條件下，σ₁受體敲除小鼠對機械和熱刺激的反應被發現無法與WT的那些區分，但當超敏性起作用時它們顯示比WT小鼠具備高得多的對發展疼痛行為的抗性。因此，在該σ₁受體敲除小鼠中，辣椒素不誘導機械超敏性，兩個階段的福馬林誘導的疼痛的被降低，並且在局部坐骨神經結紮後或用紫杉醇治療後(它們係神經性疼痛的模式)冷超敏性和機械超敏性被大大減弱。該等作用中的許多藉由使用σ₁受體拮抗劑證實，並且導致化合物即S1RA被推進到臨床試驗中用於治療不同的疼痛狀態。在神經損傷之後(即，神經性疼痛病症)，化合物S1RA施加神經性疼痛和快感缺乏狀態的實質性減少，並且如在操作性自我給藥模式中證明的，神經損傷小鼠(但不是假手術小鼠)習得操作性反應以獲得它(推測會得到疼痛緩解)，表明σ₁受體拮抗作用減輕神經性疼痛並且還解決與疼痛狀態有關的一些併發症(即，快感缺乏，抑鬱中的核心症狀)。

疼痛本質上係多模式的，因為在幾乎所有疼痛狀態中，牽涉了若干介導物、信號傳導途徑和分子機制。因此，單模式療法未能提供完全疼痛緩解。目前，組合現有療法係常見的臨床實踐，並且很多努力係針對在臨床研究中評估可用藥物的最佳組合[毛(Mao)J，戈爾德(Gold)MS，拜康佳(Backonja)M.用於慢性疼痛的組合藥物療法：呼籲更多的臨床研究(Combination drug therapy for chronic pain：a call for more clinical studies).疼痛雜誌(J.Pain)12，157-166(2011)]。因此，迫切需要創新療法來解決這個未滿足的醫學需要。

如之前所提及的，類鴉片係其中最有效力的止痛劑，但它們亦是嚴重限制其用途之各種副作用的原由。

因此，仍然需要發現在治療疼痛中具有可替代的或改進的藥理學活性之化合物，該等化合物既有效又顯示所希望的選擇性，並且具有良好的“可藥性(drugability)”特性，即與給藥、分配、代謝和排泄相關的良好的藥物特性。

因此，該技術問題因此可以被構想為發現在疼痛治療中具有可替代的或改進的藥理學活性的化合物。

鑒於目前可用的療法和臨床實踐的現有結果，本發明藉由在結合至相關於治療疼痛的兩種不同受體的單一化合物方面進行組合而提供了解決方案。這主要藉由提供根據本發明之結合μ-類鴉片受體和σ₁受體兩者的化合物來實現。

在本發明中，鑒別了具有針對西格瑪(σ)受體以及μ-類鴉片受體兩者的雙藥理學活性的結構上不同的螺-異喹啉-1,4'-哌啶衍生物之家族，從而藉由提供此類雙活性化合物解決了鑒別可替代的或改進的疼痛治療之問題。

本發明在一個方面係針對具有結合至σ 1受體和μ-類鴉片受體的雙活性的用於治療疼痛之化合物。

由於本發明旨在提供作為σ ₁受體和μ-類鴉片受體的雙配位基之化合物或一系列化學上相關之化合物，如果該化合物具有表示為針對兩種受體較佳的是<1000nM、更佳的是<500nM、甚至更佳的是<100nM的K_i之結合，則它將係極佳的具體實例。

本發明在主要方面係針對具有通式(I)之化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄、R_4'、R₅、R_5'、X以及n係如以下在詳細說明中定義的。

本發明係涉及具有針對西格瑪(σ)受體以及μ-類鴉片受體兩者的雙藥理學活性的結構上不同的螺-異喹啉-1,4'-哌啶衍生物之家族，從而藉由提供此類雙活性化合物解決了鑒別可替代的或改進的疼痛治療之問題。

本發明在一個方面係針對具有結合至σ ₁受體和μ-類鴉片受體的雙活性的用於治療疼痛之化合物。

由於本發明旨在提供作為σ ₁受體和μ-類鴉片受體的雙配位基之化合物或一系列化學上相關的化合物，如果該化合物具有表示為針對兩種受體較佳的是<1000nM，更佳的是<500nM，甚至更佳的是<100nM的K_i之結合，則它將係較佳的具體實例。

本申請人已經出人意料地發現，本發明基於的問題能夠如下解決：藉由使用將兩種不同的協同活性組合在單一藥物中(即，雙配位基，它們係雙功能的並且結合至μ類鴉片受體和σ ₁受體)之多模式平衡止痛方法，從而藉由σ ₁活化增強類鴉片止痛而不增加所不希望的副作用。這支持雙MOR/σ ₁受體化合物的治療價值，由此該σ ₁受體結合組分充當該MOR結合組分之內在佐劑。

該解決方案提供這樣的優點，即這兩種機制彼此補充以使用基於增強止痛但避免μ-類鴉片受體激動劑的不良事件需要的較低和較好的耐受劑量來治療疼痛和慢性疼痛。

結合至μ-類鴉片受體和σ ₁受體之雙活性化合物藉由相對現有類鴉片療法實現突出的止痛(相對於該類鴉片組分單獨的效力而增強的)與降低的副作用特性(相比於該類鴉片組分單獨的情況增加的安全容許量)，顯示出高價值治療潛力。

有利地，根據本發明之雙活性化合物將另外顯示一個或多個下列功能性：σ ₁受體拮抗和μ-類鴉片受體激動。儘管如此，應當指出，功能性“拮抗”和“激動”也在其作用方面分成多為多個子功能性(像部分激動或反激動)。因此，該雙活性化合物的功能性應當被認為在相對寬的頻寬內。

指名的受體之一的拮抗劑阻斷或衰減激動劑介導的反應。已知的子功能性係中性拮抗劑或反激動劑。

指名的受體之一的激動劑增加該受體的活性高於其基礎水平。已知子功能性係完全激動劑或部分激動劑。

此外，這兩種機制彼此補充，因為MOR激動劑僅在治療神經性疼痛中略微有效，而σ ₁受體拮抗劑在臨床前神經性疼痛模型中顯示突出作用。因此，該σ ₁受體組分在類鴉片抗性疼痛方面添加獨特止痛作用。最後，該雙活性方法在治療慢性疼痛中具有明顯超過MOR激動劑之優點，因為基於止痛增強而MOR激動劑的不良事件不增強將需要更低的和更好的耐受劑量。

使用設計的多種配位基的另一個優點係相比於混合或多組分藥物而言更低風險的藥物間相互作用，因此涉及更簡單的藥物動力學和更小的患者間可變性。此外，這種方法可以藉由解決更複雜的病因學相對於單機械論藥物改善患者順應性並擴大該等治療應用。它也被視為對使用“一種藥物-一個靶標”方法獲得的R&D輸出進行改進的方式，該方法在過去的數年中已經受到質疑[博勞特(Bornot)A，鮑爾(Bauer)U，布朗(Brown)A，弗思(Firth)M，赫拉維爾(Hellawell)C，恩奎斯特(Engkvist)O.來自組合的藥物化學和生物學觀點的雙作用調節劑的系統探索(Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective).藥物化學雜誌(J.Med.Chem)，56，1197-1210(2013)]。

在具體的方面，本發明針對具有通式(I)之化合物：

其中n係0或1 R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的烷基雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、-C(O)R₆、-C(O)CH₂OR₆、-C(O)CH₂OC(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R_6'或-S(O)₂R₆；其中R₆和R_6'係獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的芳基或經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的環烷基或經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的雜環基或經取代的和未經取代的烷基雜環基；R₂係氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的烷基芳基、或經取代的或未經取代的烷基雜環基；X係選自-CR_xR_x'-、-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-、-CR_xR_x'O-、-CR_xR_x'NR₇C(O)-、-C(O)-、-CR_xR_x'C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR₇-、-CR_xR_x'C(O)NR₇和-C(O)NR₇CR_xR_x'-；其中R₇係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、和Boc；R_x係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14'、-NR₁₄C(O)R_14'、和-NR₁₄R_14'''； R_x'係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；可替代地，如果X係-CR_xR_x'-，R_x和R_x'可與它們附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的雜環基、或經取代的或未經取代的環烷基；R₁₄、R_14'和R_14"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基以及未經取代的乙醯基；並且其中R_14'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；R₃係選自氫、鹵素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9'''、-NR₉C(O)R_9'、-NC(O)OR₉、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9"、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9"、-OCOR₉、和C(CH₃)₂OR₉；R_3'、R_3"和R_3'''係獨立地選自氫、鹵素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9'''、-NR₉C(O)R_9'、-NC(O)OR₉、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9"、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9"、-OCOR₉、和C(CH₃)₂OR₉；其中R₉、R_9'和R_9"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基以及未經取代的乙醯基；並且其中R_9'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；R₄係選自氫、-OR₁₃、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₁₃、-C(O)NR₁₃R_13'、 -NR₁₃C(O)R_13'、-NR₁₃R_13'''、-NC(O)OR₁₃、和經取代的或未經取代的雜環基；R_4'係選自氫、或經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；其中R₁₃、R_13'和R_13"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、以及未經取代的C_2-6炔基；並且其中R_13'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；R₅和R_5'係獨立地選自氫、或經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在一個具體實例中，應用以下附帶條件：當X係CR_xR_x'時，則R₂可以不是經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的烷基環烷基或經取代的或未經取代的烷基雜環基。

在另一個具體實例中，應用以下附帶條件：如果n係0，則R₁可以不是經取代的或未經取代的甲基。

在本發明上下文中，烷基被理解為意指飽和的、直鏈或支鏈烴類，其可以是未經取代的或被取代一次或數次。它包括例如-CH₃以及-CH₂-CH₃。在該等原子團中，C_1-2-烷基代表C1-或C2-烷基，C_1-3-烷基代表C1-、C2-或C3-烷基，C_1-4-烷基代表C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C_1-5-烷基代表C1-、 C2-、C3-、C4-、或C5-烷基，C_1-6-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C_1-7-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C_1-8-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C_1-10-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，並且C_1-18-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。該等烷基原子團較佳的是甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果被取代還有CHF₂、CF₃或CH₂OH等。較佳的是，在本發明上下文中烷基被理解為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳的是C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳的是C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。

烯基被理解為意指不飽和的、直鏈或支鏈烴類，其可以是未經取代的或被取代一次或數次。它包括基團如-CH=CH-CH₃。該等烯基原子團較佳的是乙烯基(次乙基)、烯丙基(2-丙烯基)。較佳的是，在本發明上下文中炔基係C_2-10-炔基或C_2-8-炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔、或辛炔；或是C_2-6-烯基，乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；或是C_2-4-烯基，如乙烯、丙烯或丁烯。

炔基被理解為意指不飽和的、直鏈或支鏈烴類，其可以是未經取代的或被取代一次或數次。它包括基團如-C≡C-CH₃(1-丙炔基)。較佳的是，在本發明上下文中炔基係C_2-10-炔基或C_2-8-炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔、或辛炔；或是C_2-6-炔基如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、或己炔；或是C_2-4-炔基如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、或己炔。

在本發明上下文中，環烷基被理解為意指飽和的和不飽和的(但不是芳族的)環烴(在環上不具有雜原子)，其可以是未經取代的或被取代一次或數次。此外，C_3-4-環烷基代表C3-或C4-環烷基，C_3-5-環烷基代表C3-、C4-或C5-環烷基，C_3-6-環烷基代表C3-、C4-、C5-或C6-環烷基，C_3-7-環烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-或C7-環烷基，C_3-8-環烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-環烷基，C_4-5-環烷基代表C4-或C5-環烷基，C_4-6-環烷基代表C4-、C5-或C6-環烷基，C_4-7-環烷基代表C4-、C5-、C6-或C7-環烷基，C_5-6-環烷基代表C5-或C6-環烷基，並且C_5-7-環烷基代表C5-、C6-或C7-環烷基。實例係環丙基、2-甲基環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環庚基、環辛基、以及還有金剛烷基。較佳的是，在本發明上下文中環烷基係C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；或是C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；或是C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其環戊基或環己基。

關於烷基、烯基、炔基以及O-烷基-除非另外定義-在本發明上下文中，術語取代被理解為意指碳原子上至少一個氫原子團被替代為鹵素(F、Cl、Br、I)、-NR_cR_c'''、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_c、-OR_c、-C(O)OR_c、-CN、-C(O)NR_cR_c'、鹵代烷基、鹵代烷氧基或-OC_1-4烷基(未經取代或被-OR_c或鹵素(F、Cl、I、Br)中一個或多個取代，R_c為R₁₀、R₁₁或R₁₂中一個(R_c'為R_11'、R_12'或R_10'中一個；R_c"為R_11"、R_12"或R_10"中一個；R_c'''為R_11'''或R_12'''中一個)，其中R₁至R_14'''係如在說明書中定義的，並且其中當不同原子團R₁至R_14'''同時存在於式I中時，它們可以相同或不同)。

關於烷基、烯基、炔基以及O-烷基-除非另外定義-在本發明上下文中，術語取代被理解為意指碳原子上至少一個氫基團被替代為鹵素(F、Cl、Br、I)、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_c、-OR_c、-C(O)OR_c、-CN、-C(O)NR_cR_c'、鹵代烷基、鹵代烷氧基或-OC_1-4烷基(未經取代或被-OR_c或鹵素(F、Cl、I、Br)中一個或多個取代，R_c為R₁₀、R₁₁或R₁₂中的一個(R_c'為R_11'、R_12'或R_10'中一個；R_c"為R_11"、R_12"或R_10"中一個；R_c'''為R_11'''或R_12'''中一個)，其中R₁至R_14'''係如在說明書中定義的，並且其中當不同原子團R₁至R_14'''同時存在於式I中時，它們可以相同或不同)。

相同分子上並且還在相同碳原子上的以相同或不同取代基進行的超過一個替換係可能的。這包括例如在相同C原子上3個氫被替換，如CF₃的情況，或在相同分子的不同位置處，如例如-CH(OH)-CH=CH-CHCl₂的情況。

在本發明上下文中鹵代烷基被理解為意指被鹵素(選自F、Cl、Br、I)取代一次或數次的烷基。它包括例如-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、-CCl₃、-CF₃以及-CH₂-CHCI₂。較佳的是，在本發明上下文中鹵代烷基被理解為鹵素經取代的C_1-4-烷基，代表鹵素經取代的C1-、C2-、C3-或C4-烷基。鹵素經取代的烷基原子團因此較佳的是甲基、乙基、丙基、和丁基。較佳的實例包括-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、和-CF₃。

在本發明上下文中鹵代烷氧基被理解為意指被鹵素(選自F、Cl、Br、I)取代一次或數次的-O-烷基。它包括例如-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、-OCCl₃、-OCF₃以及-OCH₂-CHCI₂。較佳的是，在本發明上下文中鹵代烷基被理解為鹵素經取代的-OC_1-4-烷基，代表鹵素經取代的 C1-、C2-、C3-或C4-烷氧基。鹵素經取代的烷基原子團因此較佳的是O-甲基、Ｏ-乙基、O-丙基、以及O-丁基。較佳的實例包括-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、和-OCF₃。

最佳的是，關於烷基、烯基、炔基或O-烷基，在本發明上下文中取代被理解為是被以下項中一個或多個經取代的任何烷基、烯基、炔基或O-烷基：鹵素(F、Cl、Br、I)、-OR_c、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基或-OC_1-4烷基(未經取代或被-OR_c或鹵素(F、Cl、I、Br)中一個或多個取代，R_c為R₁₁、R₁₂或R₁₀中一個(R_c'為R_11'、R_12'或R_10'中一個；R_c"為R_11"、R_12"或R_10"中一個；R_c'''為R_11'''或R_12'''中一個)，其中R₁至R_10'''係如在說明書中定義的，並且其中當不同原子團R₁至R_14'''同時存在於式I中時，它們可以相同或不同)。

芳基被理解為意指如下的環系統，該環系統具有至少一個芳族環但甚至在該等環的僅一個中都不具有雜原子。實例係苯基、萘基、熒蒽基(fluoranthenyl)、茀基、四氫化萘基或茚滿基，特別是9H-茀基或蒽基原子團，其可以是未經取代的或被取代一次或數次。最佳的是，芳基在本發明上下文中被理解為苯基、萘基或蒽基，較佳的是苯基。

在本發明上下文中，烷基芳基被理解為意指芳基基團(見上文)，該芳基基團藉由C_1-6-烷基(見上文)連接到另一個原子，該C_1-6-烷基可為支鏈的或線性的並且是未經取代的或被取代一次或數次。較佳的是，烷基芳基被理解為意指芳基基團，該芳基基團(見上文)藉由1至4個(-CH₂-)基團連接到另一個原子。最佳的是，烷基芳基係苄基。

在本發明上下文中，烷基雜環基被理解為意指雜環基基團，該雜環基基團藉由C_1-6-烷基(見上文)連接到另一個原子，該C_1-6-烷基可為支鏈的或線性的並且是未經取代的或被取代一次或數次。較佳的是，烷基雜環基被理解為意指雜環基基團，該雜環基基團(見上文)藉由1至4個(-CH₂-)基團連接到另一個原子。最佳的是，烷基雜環基係-CH₂-吡啶。

在本發明上下文中，烷基環烷基被理解為意指環烷基基團，該環烷基基團藉由C_1-6-烷基(見上文)連接到另一個原子，該C_1-6-烷基可為支鏈的或線性的並且是未經取代的或被取代一次或數次。較佳的是，烷基環烷基被理解為意指一個環烷基基團，該環烷基基團(見上文)藉由1至4個(-CH₂-)基團連接到另一個原子。最佳的是，烷基環烷基係-CH₂-環丙基。

雜環基原子團或基團(下文也稱為雜環基)被理解為意指雜環系統，具有至少一個飽和的或不飽和的環，該環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫。雜環基基團還可以被取代一次或數次。實例包括非芳族的雜環基如四氫哌喃、氧雜氮雜環庚烷、啉、哌啶、吡咯啶，連同雜芳基如呋喃、苯並呋喃、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯並噻唑、吲哚、苯並三唑、咔唑和喹唑啉。在此所理解的雜環基內的子組包括雜芳基和非芳族雜環基。

- 雜芳基(相當於雜芳族原子團或芳族雜環基)係具有一個或多個環的芳族雜環系統，其中至少一個芳族環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫；較佳的是具有一個或兩個環的芳族雜環系統，其中至少一個芳族環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫，更佳的是選自呋喃、苯並呋喃、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡、喹啉、異喹啉、呔、苯並噻唑、吲哚、苯並三唑、咔唑、喹唑啉、咪唑、吡唑、唑、噻吩和苯並咪唑；- 非芳族雜環基係具有一個或多個環的雜環環系統，其中至少一個環-這一個(或該等)環則不為芳族的-包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫；較佳的是具有一個或兩個環的雜環環系統，其中一個或兩個環-這一個或兩個環則不為芳族的-包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫，更佳的是選自奧沙西泮(oxazepam)、吡咯啶、哌啶、哌、四氫哌喃、啉、吲哚啉、側氧基吡咯啶、苯並二，尤其是苯並二、啉、四氫哌喃、哌啶、側氧基吡咯啶、和吡咯啶。

較佳的是，在本發明上下文中雜環基被定義為具有一個或多個飽和的或不飽和的環的雜環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫。較佳的是它係具有一個或兩個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫。

雜環基的較佳的實例包括氧雜氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌、苯並呋喃、苯並咪唑、吲唑、苯並二唑、噻唑、苯並噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡、吡咯並[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯並-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯並三唑、苯並唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯並二氧戊環、苯並二、咔唑和喹唑啉，尤其是吡啶、吡、吲唑、苯並二、噻唑、苯並噻唑、啉、四氫哌喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯並咪唑、吡咯並[2,3b]吡啶、苯並唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、氧雜氮雜環庚烷和吡咯啶。它還可以是硫代啉。

在本發明上下文中側氧基吡咯啶被理解為意指吡咯啶-2-酮。

關於芳族雜環基(雜芳基)、非芳族雜環基、芳基和環烷基，當環系統同時落在以上環定義的兩種或更多種中時，如果至少一個芳族環含有雜原子，則該環系統首先被定義為芳族雜環基(雜芳基)。如果沒有芳族環包含雜原子，則如果至少一個非芳族環包含雜原子，該環系統被定義為非芳族雜環基。如果沒有非芳族環包含雜原子，則如果該環系統含有至少芳基環，該環系統被定義為芳基。如果沒有芳基存在，則如果至少一個非芳族環狀烴存在，那麼該環系統被定義為環烷基。

較佳的是，該芳基係單環芳基。

較佳的是，該雜芳基係單環雜芳基。

較佳的是，該非芳族雜環基係單環非芳族雜環基。

較佳的是，該環烷基係單環環烷基。

關於芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)、或雜環基(包括烷基-雜環基)，經取代被理解為-除非另外定義-意指該芳基或烷基-芳基、環烷基或烷基-環烷基、雜環基或烷基-雜環基的環系統藉由以下項進行一個或多個取代：鹵素(F、Cl、Br、I)、-R_c、-OR_c、-CN、-NO₂、 -NR_cR_c'''、-C(O)OR_c、NR_cC(O)R_c'、-C(O)NR_cR_c'、-NR_cS(O)₂R_c'、=O、-OCH₂CH₂OH、-NR_cC(O)NR_c'R_c"、-S(O)₂NR_cR_c'、-NR_cS(O)₂NR_c'R_c"、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR_c、-S(O)R_c、-S(O)₂R_c或C(CH₃)OR_c；NR_cR_c'''上，R_c以及R_c'''獨立地是H或飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈的、經取代的或未經取代的C_1-6-烷基；飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈的、經取代的或未經取代的C_1-6-烷基；飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈的、經取代的或未經取代的-O-C_1-6-烷基(烷氧基)；飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈的、經取代的或未經取代的-S-C_1-6-烷基；飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈的、經取代的或未經取代的-C(O)-C_1-6-烷基-基團；飽和的或不飽和的、直鏈或支鏈的、經取代的或未經取代的-C(O)-O-C_1-6-烷基-基團；經取代的或未經取代的芳基或烷基-芳基；經取代的或未經取代的環烷基或烷基-環烷基；經取代的或未經取代的雜環基或烷基-雜環基，R_c為R₁₁、R₁₂或R₈中一個(R_c'為R_11'、R_12'或R_8'中一個；R_c"為R_11"、R_12"或R_8"中一個；R_c'''為R_11'''、R_12'''或R_8'''中一個)，其中R₁至R_14'''係如在說明書中定義的，並且其中當不同原子團R₁至R_14'''同時存在於式I中時，它們可以相同或不同。

最佳的是，關於芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)、或雜環基(包括烷基-雜環基)，在本發明上下文中取代被理解為，任何經取代的芳基、環烷基以及雜環基係被以下項中的一個或多個取代(還有在烷基芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)：鹵素(F、Cl、Br、I)、-R_c、-OR_c、-CN、-NO₂、-NR_cR_c'''、、NR_cC(O)R_c'、-NR_cS(O)₂R_c'、=O、鹵代烷基、鹵代烷氧基、或C(CH₃)OR_c；-OC_1-4烷基係未經取代的或被以下項中一個或多個取代：-OR_c或鹵素(F、Cl、I、Br)，-CN或-C_1-4烷基係未經取代的或被以下項中一個或多個取代：-OR_c或鹵素(F、Cl、I、Br)，R_c為R₁₁、R₁₂或R₈ 中的一個(R_c'為R_11'、R_12'或R_8'中一個；R_c"為R_11"、R_12"或R_8"中一個；R_c'''為R_11'''、R_12'''或R_8'''中一個)，其中R₁至R_14'''係如在說明書中定義的，並且其中當不同原子團R₁至R_14'''同時存在於式I中時，它們可以相同或不同。

另外對於上述取代，關於環烷基(包括烷基-環烷基)、或雜環基(包括烷基雜環基)即非芳族雜環基(包括非芳族烷基-雜環基)，取代還理解為-除非另外定義-意指該環烷基或烷基-環烷基的環-系統的取代；非芳族雜環基或非芳族烷基-雜環基被或=O取代；術語“離去基團”意指分子片段，該片段在異裂性鍵裂中離開一對電子。離去基團可以是陰離子或中性分子。常見的陰離子離去基團係鹵化物，例如Cl-、Br-、和I-，以及磺酸酯，例如甲苯磺酸根(TsO-)或甲磺酸根。

術語“鹽”應理解為意指根據本發明使用的活性化合物的任何形式，其中它呈現離子形式或是帶電荷的，並且與相對離子(陽離子或陰離子)偶合或者處於溶液中。藉由這還應理解活性化合物與其他分子和離子的複合物，特別是經離子相互作用的複合物。

在本發明上下文中術語“生理學上可接受之鹽”意指如果適當地用於治療，尤其是如果用於或應用於人類及/或哺乳動物中，生理學上耐受的任何鹽(大部分時間意指非毒性的-尤其不是藉由相對離子引起的)。

該等生理學上可接受之鹽可與陽離子或鹼形成，並且在本發明上下文中被理解為意指根據本發明使用的化合物中至少一種的鹽-通常是(去質子化)酸-作為陰離子與具有生理學上耐受的至少一種(較佳的是無機)陽離子-尤其是如果用於人類及/或哺乳動物中。鹼金屬和鹼土金屬的鹽係特別佳的，並且還有具有NH₄的那些，但特別是(單)-或(二)鈉、(單)-或(二)鉀、鎂或鈣鹽。

生理學上可接受之鹽也可以與陰離子或酸形成，並且在本發明上下文中被理解為意指根據本發明使用的化合物中至少一種的鹽，為陽離子與具有生理學上耐受的至少一種陰離子-尤其是如果用於人類及/或哺乳動物中。在本發明上下文中，藉由這特別應理解，以生理學上可耐受的酸形成的鹽，也就是說具體活性化合物與生理學上耐受的無機或有機酸的鹽-尤其是如果用在人類及/或哺乳動物中。具體的酸的生理學上耐受的鹽的實例係以下各項的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、苦杏仁酸、富馬酸、乳酸或檸檬酸。

本發明之該等化合物可以以結晶形式或游離化合物(像游離鹼或酸)的形式存在。

作為根據本發明之化合物(像以上定義的根據通式I之化合物)的溶劑合物之任何化合物，被理解為也被本發明範圍覆蓋。在本領域內，溶劑化的方法通常是公知的。合適的溶劑合物為藥學上可接受的溶劑合物。根據本發明術語“溶劑合物”應當被理解為意指根據本發明的活性化合物的任何形式，其中此化合物具有經由非共價結合附接至它的另一個分子(最可能是極性溶劑)。尤其佳的實例包括水合物和醇化物，像甲醇化物或乙醇化物。

作為根據本發明之化合物(像以上定義的根據通式I之化合物)的前藥的任何化合物被理解為也被本發明範圍覆蓋。術語“前藥”以其最廣泛的意義被使用並且包括那些在體內轉換為本發明所述化合物之衍生物。這樣的衍生物容易被熟習該項技術者想到，並且依據該分子中存在的功能基團，該衍生物包括且不限於本發明化合物之如下衍生物：酯類、胺基酸酯類、磷酸酯類、金屬鹽磺酸酯類、胺基甲酸酯類和醯胺類。產生給定作用化合物的前藥的眾所周知的方法的實例對於熟習該項技術者來說是已知的並且可以見於例如可羅斯戈德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人.“藥物設計和發現的教科書(Textbook of Drug design and Discovery)”泰勒&法蘭西斯(Taylor & Francis)(2002年4月)。

除非另有說明，本發明所述化合物也意味著包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在方面有區別的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替，或碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳代替或氮被¹⁵N-富集的氮代替外，具有本發明結構的化合物也在本發明範圍內。

具有式(I)之化合物連同其鹽或該等化合物的溶劑合物較佳的是以藥學上可接受的或基本上純的形式存在。藥學上可接受的形式尤其是指除了正常的諸如稀釋劑和載體等的藥物添加劑外具有藥學上可接受之純度水平，並且不包括在正常劑量水平時被認為是有毒的材料。藥品的純度水平較佳的是高於50%，更佳的是高於70%，最佳的是高於90%。在較佳的具體實例中，它係高於95%的具有式(I)之化合物或其鹽。這也適用於其溶劑合物或前藥。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下化合物，其中：n係0或1； R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的烷基雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、-C(O)R₆、-C(O)CH₂OR₆、-C(O)CH₂OC(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R_6'或-S(O)₂R₆；其中R₆和R_6'係獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的芳基或經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的環烷基或經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的雜環基、以及經取代的或未經取代的烷基雜環基；其中在R₁或R₆中的以及在烷基芳基、烷基環烷基以及烷基雜環基中的所述環烷基、芳基或雜環基(如果被取代)係被選自以下項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R₁₁、-OR₁₁、-NO₂、-NR₁₁R_11'''、NR₁₁C(O)R_11'、-NR₁₁S(O)₂R_11'、-S(O)₂NR₁₁R_11'、-NR₁₁C(O)NR_11'R_11"、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R_11'、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₁S(O)₂NR_11'R_11"以及C(CH₃)₂OR₁₁；另外，在R₁或R₆中的以及在烷基環烷基和烷基雜環基中的環烷基或非芳族雜環基(如果被取代)也可被或=O取代；其中在R₁或R₆中的烷基、伸烷基或炔基(如果被取代)被選自以下項的一個或多個取代基取代：-OR₁₁、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、以及-S(O)₂R₁₁；其中R₁₁、R_11'和R_11"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基；並且其中R_11'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；R₂係氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的烷基芳基、或經取代的或未經取代的烷基雜環基；其中在R₂中的以及在烷基芳基、烷基環烷基以及烷基雜環基中的所述環烷基、芳基或雜環基(如果被取代)係被選自以下項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12'''、NR₁₂C(O)R_12'、-NR₁₂S(O)₂R_12'、-S(O)₂NR₁₂R_12'、-NR₁₂C(O)NR_12'R_12"、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、S(O)₂R₁₂、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12'、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12'R_12"以及C(CH₃)₂OR₁₂；另外，在R₂中的以及在烷基環烷基和烷基雜環基中的環烷基或非芳族雜環基(如果被取代)也可被或=O取代；其中在R₂中的烷基、伸烷基或炔基(如果被取代)被選自以下項的一個或多個取代基取代：-OR₁₂、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、以及-S(O)₂R₁₂；其中R₁₂、R_12'和R_12"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、以及未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基；並且其中R_12'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；X係選自-CR_xR_x'-_、-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-、-CR_xR_x'O-、-CR_xR_x'NR₇C(O)-、-C(O)-、-CR_xR_x'C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR₇-、-CR_xR_x'C(O)NR₇和-C(O)NR₇CR_xR_x'-；其中R₇係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、和Boc；R_x係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14'、-NR₁₄C(O)R_14'、和-NR₁₄R_14'''；R_x'係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基，可替代地，如果X係-CR_xR_x'-，R_x和R_x'可與它們附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的雜環基、或經取代的或未經取代的環烷基；R₁₄、R_14'和R_14"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基以及未經取代的乙醯基；並且其中R_14'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；R₃係選自氫、鹵素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9'''、-NR₉C(O)R_9'、-NC(O)OR₉、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9"、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9"、-OCOR₉、和C(CH₃)₂OR₉；R_3'、R_3"和R_3'''係獨立地選自氫、鹵素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9'''、-NR₉C(O)R_9'、 -NC(O)OR₉、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9"、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9"、-OCOR₉、和C(CH₃)₂OR₉；其中R₉、R_9'和R_9"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基以及未經取代的乙醯基；並且其中R_9"係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；R₄係選自氫、-OR₁₃、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₁₃、-C(O)NR₁₃R_13'、-NR₁₃C(O)R_13'、-NR₁₃R_13'''、-NC(O)OR₁₃、和經取代的或未經取代的雜環基；R_4'係選自氫、或經取代的或未經取代的C1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；其中R₁₃、R_13'和R_13"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、以及未經取代的C_2-6炔基；並且其中R_13'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；R₅和R_5'係獨立地選自氫、或經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；其中烷基、伸烷基或炔基(不同於在R₁、R₂或R₆中所定義者)如果被取代，係被選自以下項的一個或多個取代基取代：-OR₁₀、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR₁₀、-S(O)R₁₀、以及-S(O)₂R₁₀；其中R₁₀和R_10'係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6 烯基、以及未經取代的C_2-6炔基；其中另外在烷基芳基、烷基環烷基以及烷基雜環基中的芳基、雜環基或環烷基(不同於在R₁、R₂或R₆中所定義者)如果被取代，係被選自以下項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R₈、-OR₈、-NO₂、-NR₈R_8'''、NR₈C(O)R_8'、-NR₈S(O)₂R_8'、-S(O)₂NR₈R_8'、-NR₈C(O)NR_8'R_8"、-SR₈、-S(O)R₈、S(O)₂R₈、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R_8'、-OCH₂CH₂OH、-NR₈S(O)₂NR_8'R_8"和C(CH₃)₂OR₈；此外，另外在烷基環烷基和烷基雜環基中的環烷基或非芳族雜環基(不同於在R₁、R₂或R₆中所定義者)如果被取代，也可被或=O取代；其中R₈、R_8'和R_8"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基、未經取代的芳基、未經取代的烷基芳基、未經取代的環烷基和未經取代的烷基環烷基、未經取代的雜環基以及未經取代的烷基雜環基；並且其中R_8'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另外的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中該烷基芳基係藉由1至4個-CH₂-基團連接到另一個原子的芳基基團。

在另外的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中該烷基雜環基係藉由1至4個-CH₂-基團連接到另一個原子的雜環基基團。

在另外的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中該烷基環烷基係藉由1至4個-CH₂-基團連接到另一個原子的環烷基基團。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中：n係0或1；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中：R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的烷基雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、-C(O)R₆、-C(O)CH₂OR₆、-C(O)CH₂OC(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R_6'或-S(O)₂R₆；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的烷基雜環基、-C(O)NR₆R_6'、-C(O)R₆或-S(O)₂R₆；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的烷基雜環基、或經取代的或未經取代的烷基環烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁係-C(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)CH₂OR₆、-C(O)CH₂OC(O)R₆、-C(O)NR₆R_6'或-S(O)₂R₆；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁係-C(O)R₆或-S(O)₂R₆；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、或經取代的或未經取代的C_2-6炔基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基。

視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁係經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基或經取代的或未經取代的雜環基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁係經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的烷基雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₂係氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的烷基芳基、或經取代的或未經取代的烷基雜環基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₂係氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基或經取代的或未經取代的烷基芳基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₂係氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、或經取代的或未經取代的雜環基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₂係氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、或經取代的或未經取代的C_2-6炔基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₂係經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基或經取代的或未經取代的雜環基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₂係經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的烷基芳基、或經取代的或未經取代的烷基雜環基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係選自-CR_xR_x'-_、-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-、-CR_xR_x'O-、-CR_xR_x'NR₇C(O)-、-C(O)-、-CR_xR_x'C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR₇-、-CR_xR_x'C(O)NR₇和-C(O)NR₇CR_xR_x'-；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係選自-CR_xR_x'；-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-、-NR₇CR_xR_x'-、-CR_xR_x'O-、-OCR_xR_x'-、 -CR_xR_x'NR₇C(O)-、-NR₇C(O)CR_xR_x'-、-C(O)-、-CR_xR_x'C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR₇-、-NR₇C(O)-、-CR_xR_x'C(O)NR₇-以及-C(O)NR₇CRxR_x'；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係選自-CR_xR_x'-、-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-、-CR_xR_x'O-、-CR_xR_x'NR₇C(O)-、-C(O)-、-C(O)NR₇-以及-CR_xR_x'C(O)NR₇-視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係-CR_xR_x'NR₇-、或CR_xR_x'O-；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中：X係-CR_xR_x'-；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係-CR_xOR_14'-；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係-C(O)-、-CR_xR_x'C(O)-或-C(O)O-；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物，在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中 X係選自-CR_xR_x'NR₇C(O)-、-C(O)NR₇-、-CR_xR_x'C(O)NR₇-以及-C(O)NR₇CRxR_x'；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R_x係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14'、-NR₁₄C(O)R_14'、和-NR₁₄R_14'''；R_x'係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基，可替代地，如果X係-CR_xR_x'-，R_x和R_x'可與它們附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的雜環基、或經取代的或未經取代的環烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係CR_xOR_14'並且 R_14'係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、或未經取代的乙醯基；R_x係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R_x係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14'、-NR₁₄C(O)R_14'、以及-NR₁₄R_14'''，較佳的是R_x係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14'、-NR₁₄C(O)R_14'、以及-NR₁₄R_14'''；更佳的是，R_x係選自氫和經取代的或未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R_x'係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的 C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基，較佳的是R_x'係選自氫和經取代的或未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中可替代地，如果X係-CR_xR_x'-，R_x和R_x'可與它們附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的雜環基、或經取代的或未經取代的環烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R_x係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14'、-NR₁₄C(O)R_14'、以及-NR₁₄R_14'''，較佳的是R_x係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14'、-NR₁₄C(O)R_14'、以及-NR₁₄R_14'''；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R_x係選自-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14'、和-NR₁₄C(O)R_14'，；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₃係選自氫、鹵素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9'''、-NR₉C(O)R_9'、-NC(O)OR₉、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9"、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9"、-OCOR₉、和C(CH₃)₂OR₉；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₃選自氫、鹵素以及-OR₉；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R_3'、R_3"和R_3'''係獨立地選自氫、鹵素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9'''、-NR₉C(O)R_9'、-NC(O)OR₉、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9"、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9"、-OCOR₉、和C(CH₃)₂OR₉；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₃係選自氫、鹵素、-R₉、-NO₂、-NR₉R_9'''、-NR₉C(O)R_9'、-NC(O)OR₉、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9"、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9"、-OCOR₉、和C(CH₃)₂OR₉；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₄係選自氫、-OR₁₃、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₁₃、-C(O)NR₁₃R_13'、-NR₁₃C(O)R_13'、-NR₁₃R_13'''、-NC(O)OR₁₃、和經取代的或未經取代的雜環基；R_4'係選自氫、或經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；其中R₁₃、R_13'和R_13"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、以及未經取代的C_2-6炔基；並且其中R_13'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₄係選自氫、-OR₁₃、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₁₃、-C(O)NR₁₃R_13'、-NR₁₃C(O)R_13'、-NR₁₃R_13'''、-NC(O)OR₁₃、和經取代的或未經取代的雜環基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₄係選自氫和經取代的或未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R_4'係選自氫、或經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R_4'係選自氫和經取代的或未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₅和R_5'係獨立地選自氫、或經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₅和R_5'係獨立地選自氫和經取代的或未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₆和R_6'係獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的芳基或經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的環烷基或經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的雜環基、以及經取代的或未經取代的烷基雜環基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₆和R_6'係獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基以及經取代的或未經取代的雜環基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₇係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、和Boc；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₇係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基和Boc；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₈、R_8'和R_8"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基、未經取代的芳基、未經取代的烷基芳基、未經取代的環烷基和未經取代的烷基環烷基、未經取代的雜環基以及未經取代的烷基雜環基；並且其中R_8'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₈、R_8'和R_8"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基、未經取代的芳基、未經取代的烷基芳基、未經取代的環烷基和未經取代的烷基環烷基、未經取代的雜環基以及未經取代的烷基雜環基，較佳的是R₈、R_8'和R_8"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的芳基、未經取代的烷基芳基、未經取代的環烷基和未經取代的烷基環烷基、未經取代的雜環基以及未經取代的烷基雜環基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R_8'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc，較佳的是R_8'''選自氫和未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₉、R_9'和R_9"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基、以及未經取代的乙醯基；並且其中R_9'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₉、R_9'和R_9"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基以及未經取代的乙醯基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₉、R_9'和R_9"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基、以及未經取代的乙醯基，較佳的是R₉、R_9'和R_9"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基以及未經取代的乙醯基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R_9'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc，較佳的是R_9'''選自氫和未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁₀和R_10'係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、以及未經取代的C_2-6炔基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁₀和R_10'係獨立地選自氫和未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁₁、R_11'和R_11"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基；並且其中R_11'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁₁、R_11'和R_11"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁₁、R_11'和R_11"係獨立地選自氫和未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R_11'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc，較佳的是R_11'''選自氫和未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中：R₁₂、R_12'和R_12"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、以及未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基；並且其中R_12'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁₂、R_12'和R_12"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、以及未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁₂、R_12'和R_12"係獨立地選自氫和未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R_12'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc，較佳的是R_12'''選自氫和未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁₃、R_13'和R_13"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、以及未經取代的C_2-6炔基；並且其中R_13'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁₃、R_13'和R_13"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、以及未經取代的C_2-6炔基，較佳的是R₁₃、R_13'和R_13"係獨立地選自氫和未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R_13'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc，較佳的是R_13'''選自氫、未經取代的C_1-6烷基和-Boc；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁₄、R_14'和R_14"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基、以及未經取代的乙醯基；並且其中R_14'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁₄、R_14'和R_14"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基、以及未經取代的乙醯基，較佳的是R₁₄、R_14'和 R_14"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基以及未經取代的乙醯基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R_14'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc，較佳的是R_14'''選自氫和未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係-CR_xR_x'、-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-、或CR_xR_x'O-，並且R₁係-C(O)R₆或-S(O)₂R₆；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係-CR_xR_x'、-CR_xOR_14'；-CR_xR_x'NR₇-、或CR_xR_x'O-，並且R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基，較佳的R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係-CR_xR_x'、-CR_xOR_14'；-CR_xR_x'NR₇-、或CR_xR_x'O-，並且R₁係經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的烷基雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基，視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係-C(O)NR₇-，並且R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基，較佳的R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係-C(O)-，R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基，較佳的R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基，並且R₂係經取代的或未經取代的雜環基，其中該雜環基包含至少一個附接至X中的羰基基團的氮；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係-CR_xR_x'-或-CR_xOR_14'；並且R₂係氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6 烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的烷基芳基、或經取代的或未經取代的烷基雜環基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係-CR_xR_x'-或-CR_xOR_14'；R₂係氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、或經取代的或未經取代的雜環基、較佳的R₂係氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的烷基芳基、或經取代的或未經取代的烷基雜環基；並且R₁係-C(O)R₆或-S(O)₂R₆；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個較佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的烷基雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、-C(O)R₆、-C(O)CH₂OR₆、-C(O)CH₂OC(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R_6'或-S(O)₂R₆；其中該烷基係C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；及/或該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、或2-甲基丙基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基或乙基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該芳基係選自苯基、萘基、或蒽；較佳的是萘基以及苯基；更佳的是苯基；及/或該雜環基係具有一個或多個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫，更佳的是選自氧雜氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌苯並呋喃、苯並咪唑、吲唑、苯並噻唑、苯並二唑、噻唑、苯並噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡、吡咯並[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯並-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯並三唑、苯並唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯並二氧戊環、苯並二、咔唑和喹唑啉，更佳的是該雜環係噻唑；及/或該環烷基係C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更佳的是來自C_3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或R₂係氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的烷基芳基、或經取代的或未經取代的烷基雜環基；其中該烷基係C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；及/或該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、異戊基或3-戊烷基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該芳基係選自苯基、萘基、或蒽；較佳的是苯基；及/或該雜環基係具有一個或多個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫，更佳的是選自氧雜氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌苯並呋喃、苯並咪唑、吲唑、苯並噻唑、苯並二唑、噻唑、苯並噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡、吡咯並[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯並-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯並三唑、苯並唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯並二氧戊環、苯並二、咔唑和喹唑啉，更佳的是該雜環係吡啶、哌啶、啉、四氫哌喃、氧雜氮雜環庚烷或吡咯啶；及/或該環烷基係C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更佳的是來自C_3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳的是，該環烷基係環丙基；及/或R_x係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14'、-NR₁₄C(O)R_14'、和-NR₁₄R_14'''；R_x'係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基，可替代地，如果X係-CR_xR_x'，R_x和R_x'可與它們附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的雜環基、或經取代的或未經取代的環烷基；其中該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該雜環基係具有一個或多個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫，更佳的是選自氧雜氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌苯並呋喃、苯並咪唑、吲唑、苯並噻唑、苯並二唑、噻唑、苯並噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡、吡咯並[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯並-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯並三唑、苯並唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯並二氧戊環、苯並二、咔唑和喹唑啉，更佳的是該雜環係吡啶或四氫哌喃，及/或該環烷基係C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更佳的是來自C_3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳的是，該環烷基係環丙基或環己基；及/或R₃係選自氫、鹵素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9'''、-NR₉C(O)R_9'、-NC(O)OR₉、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9"、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9"、-OCOR₉、和C(CH₃)₂OR₉；及/或 R_3'、R_3"和R_3'''係獨立地選自氫、鹵素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9'''、-NR₉C(O)R_9'、-NC(O)OR₉、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9"、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9"、-OCOR₉、和C(CH₃)₂OR₉；其中該烷基係C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；及/或該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或R₄係選自氫、-OR₁₃、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₁₃、-C(O)NR₁₃R_13'、-NR₁₃C(O)R_13'、-NR₁₃R_13'''、-NC(O)OR₁₃、和經取代的或未經取代的雜環基；R_4'係選自氫、或經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；其中該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該雜環基係具有一個或多個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫，更佳的是選自氧雜氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌苯並呋喃、苯並咪唑、吲唑、苯並噻唑、苯並二唑、噻唑、苯並噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡、吡咯並[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯並-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯並三唑、苯並唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯並二氧戊環、苯並二、咔唑和喹唑啉；及/或R₅和R_5'係獨立地選自氫、或經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；其中該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或R₆和R_6'係獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的芳基或經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的環烷基或經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的雜環基、以及經取代的或未經取代的烷基雜環基；其中該烷基係C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；及/或該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基、乙基、或異丙基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該芳基係選自苯基、萘基、或蒽，較佳的是苯基；及/或該雜環基係具有一個或多個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫，更佳的是選自氧雜氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌苯並呋喃、苯並咪唑、吲唑、苯並噻唑、苯並二唑、噻唑、苯並噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡、吡咯並[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯並-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯並三唑、苯並唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯並二氧戊環、苯並二、咔唑和喹唑啉，更佳的是該雜環係呋喃；及/或該環烷基係C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更佳的是來自C_3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或R₇係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、和Boc；其中該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基或3-戊烷基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或R₈、R_8'和R_8"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基、未經取代的芳基、未經取代的烷基芳基、未經取代的環烷基和未經取代的烷基環烷基、未經取代的雜環基以及未經取代的烷基雜環基；R_8'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；其中該烷基係C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；及/或該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該芳基係選自苯基、萘基、或蒽；及/或該雜環基係具有一個或多個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫，更佳的是選自氧雜氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌苯並呋喃、苯並咪唑、吲唑、苯並噻唑、苯並二唑、噻唑、苯並噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡、吡咯並[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯並-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯並三唑、苯並唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯並二氧戊環、苯並二、咔唑和喹唑啉；及/或該環烷基係C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更佳的是來自C_3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或R₉、R_9'和R_9"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基、以及未經取代的乙醯基；其中R_9'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；其中該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或R₁₀和R_10'係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、以及未經取代的C_2-6炔基；其中該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或R₁₁、R_11'和R_11"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基；R_11'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；其中該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或R₁₂、R_12'和R_12"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、以及未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基；R_12'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；其中該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或R₁₃、R_13'和R_13"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、以及未經取代的C_2-6炔基；R_13'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；其中該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或R₁₄、R_14'和R_14"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基、以及未經取代的乙醯基；R_14'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；其中該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或n係0或1，較佳的是n係1及/或X係-CR_xR_x'；-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-、-CR_xR_x'O-、-CR_xR_x'NR₇C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR₇-、-CR_xR_x'C(O)NR₇-或-C(O)NR₇CRxR_x'；較佳的是X係-CR_xR_x'；-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-、-CR_xR_x'O-、-CR_xR_x'NR₇C(O)-、-C(O)-、-C(O)NR₇-、或-CR_xR_x'C(O)NR₇-；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中在如該等具體實例的任何一個中定義的R₁中，該烷基係C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；及/或該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、或2-甲基丙基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基或乙基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該芳基係選自苯基、萘基、或蒽；較佳的是萘基以及苯基；更佳的是苯基；及/或該雜環基係具有一個或多個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫，更佳的是選自氧雜氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌苯並呋喃、苯並咪唑、吲唑、苯並噻唑、苯並二唑、噻唑、苯並噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡、吡咯並[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯並-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯並三唑、苯並唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯並二氧戊環、苯並二、咔唑和喹唑啉，更佳的是該雜環係噻唑；及/或該環烷基係C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更佳的是來自C_3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中在如該等具體實例的任何一個中定義的R₂中，該烷基係C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；及/或該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、異戊基或3-戊烷基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該芳基係選自苯基、萘基、或蒽；較佳的是苯基；及/或該雜環基係具有一個或多個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫，更佳的是選自氧雜氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌苯並呋喃、苯並咪唑、吲唑、苯並噻唑、苯並二唑、噻唑、苯並噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡、吡咯並[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯並-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯並三唑、苯並唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯並二氧戊環、苯並二、咔唑和喹唑啉，更佳的是該雜環係吡啶、哌啶、啉、四氫哌喃、氧雜氮雜環庚烷或吡咯啶；及/或該環烷基係C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更佳的是來自C_3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳的是，該環烷基係環丙基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中在如該等具體實例的任何一個中定義的R_x或R_x'中，該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該雜環基係具有一個或多個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫，更佳的是選自氧雜氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌苯並呋喃、苯並咪唑、吲唑、苯並噻唑、苯並二唑、噻唑、苯並噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡、吡咯並[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯並-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯並三唑、苯並唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯並二氧戊環、苯並二、咔唑和喹唑啉，更佳的是該雜環係吡啶或四氫哌喃，及/或該環烷基係C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更佳的是來自C_3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；更佳的是，該環烷基係環丙基或環己基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中在如該等具體實例的任何一個中定義的R₃、R_3'、R_3"、或R_3'''中，該烷基係C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；及/或該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中在如該等具體實例的任何一個中定義的R₄或R_4'中，該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該雜環基係具有一個或多個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫，更佳的是選自氧雜氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌苯並呋喃、苯並咪唑、吲唑、苯並噻唑、苯並二唑、噻唑、苯並噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡、吡咯並[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯並-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯並三唑、苯並唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯並二氧戊環、苯並二、咔唑和喹唑啉；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中在如該等具體實例的任何一個中定義的R₅或R_5"中，該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中在如該等具體實例的任何一個中定義的R₆中，該烷基係C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；及/或該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基、乙基、或異丙基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該芳基係選自苯基、萘基、或蒽，較佳的是苯基；及/或該雜環基係具有一個或多個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫，更佳的是選自氧雜氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌苯並呋喃、苯並咪唑、吲唑、苯並噻唑、苯並二唑、噻唑、苯並噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡、吡咯並[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯並-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯並三唑、苯並唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯並二氧戊環、苯並二、咔唑和喹唑啉，更佳的是該雜環係呋喃；及/或該環烷基係C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更佳的是來自C_3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中在如該等具體實例的任何一個中定義的R₇中，該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基或3-戊烷基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中在如該等具體實例的任何一個中定義的R₈、R_8'、R_8"、或R_8'''中，該烷基係C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；及/或該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或該芳基係選自苯基、萘基、或蒽；及/或該雜環基係具有一個或多個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫；較佳的是具有一個或兩個飽和的或不飽和的環的雜環環系統，其中至少一個環包含一個或多個雜原子，在該環中該一個或多個雜原子來自由以下各項組成之群組：氮、氧及/或硫，更佳的是選自氧雜氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌苯並呋喃、苯並咪唑、吲唑、苯並噻唑、苯並二唑、噻唑、苯並噻唑、四氫哌喃、啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異唑、吡唑、噻吩、苯並噻吩、吡咯、吡、吡咯並[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔、苯並-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯並三唑、苯並唑側氧基吡咯啶、嘧啶、苯並二氧戊環、苯並二、咔唑和喹唑啉；及/或該環烷基係C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；較佳的是C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或環庚基；更佳的是來自C_3-6環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中在如該等具體實例的任何一個中定義的R₉、R_9'、R_9"、或R_9'''中，該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中在如該等具體實例的任何一個中定義的R₁₀或R_10'中，該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中在如該等具體實例的任何一個中定義的R₁₁、R_11'、R_11"或R_11'''中，該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中在如該等具體實例的任何一個中定義的R₁₂、R_12'、R_12"或R_12'''中，該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基，更佳的是該C_1-6烷基係甲基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中在如該等具體實例的任何一個中定義的R₁₃、R_13'、R_13"或R_13'''中，該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中在如該等具體實例的任何一個中定義的R₁₄、R_14'、R_14"或R_14'''中，該C_1-6烷基較佳的是選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、2-甲基丙基、異戊基或3-戊烷基；及/或該C_2-6-烯基較佳的是選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或該C_2-6-炔基較佳的是選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中n係0或1，較佳的是n係1視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的根據通式I的另一個較佳的具體實例中，該化合物係如下之化合物，其中X係-CR_xR_x'；-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-、-CR_xR_x'O-、-CR_xR_x'NR₇C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR₇-、-CR_xR_x'C(O)NR₇-或-C(O)NR₇CRxR_x'；較佳的是X係-CR_xR_x'；-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-、-CR_xR_x'O-、-CR_xR_x'NR₇C(O)-、-C(O)-、-C(O)NR₇-、或-CR_xR_x'C(O)NR₇-；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在較佳的具體實例中R₁係選自以下項的一個經取代的或未經取代的基團：甲基、乙基、苄基、-CH2-噻唑、-S(O)₂-甲基、-C(O)CF₃、-C(O)CH₂OC(O)CH₃、乙醯基、-C(O)-呋喃、-C(O)-異丙基、-C(O)-乙基、-C(O)CH₂OCH₃、-C(O)CH₂O-苄基、-C(O)CH₂OH、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OH、-C(O)NH-乙基以及-CH₂CF₃。

在另一個較佳的具體實例中R₁係經取代的或未經取代的甲基、經取代的或未經取代的乙醯基、經取代的或未經取代的-CH₂CH₂OH或經取代的或未經取代的CH₂CF₃。

在最佳的具體實例中，R₁係經取代的或未經取代的甲基或經取代的或未經取代的乙醯基。

在較佳的具體實例中R₂係選自以下項的經取代的或未經取代的基團：氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、異戊基、3-戊烷基、環丙基、-CH₂-環丙基、苯基、苄基、吡啶、嘧啶、哌啶、啉、硫代啉、四氫哌喃、氧雜氮雜環庚烷和吡咯啶。

在較佳的具體實例中R₂係氫、經取代的或未經取代的甲基、經取代的或未經取代的乙基、經取代的或未經取代的異丙基、經取代的或未經取代的異丁基、經取代的或未經取代的苯基、經取代的或未經取代的吡啶、經取代的或未經取代的嘧啶、經取代的或未經取代的哌啶、經取代的或未經取代的啉、經取代的或未經取代的硫代啉或經取代的或未經取代的吡咯啶。

在另一個較佳的具體實例中，R₂係氫、經取代的或未經取代的甲基、經取代的或未經取代的乙基、經取代的或未經取代的異丙基、經取代的或未經取代的苯基、經取代的或未經取代的吡啶、經取代的或未經取代的哌啶、或經取代的或未經取代的啉。

在較佳的具體實例中R₃係氫、氯、羥基、經取代的或未經取代的甲氧基或經取代的或未經取代的-O-乙醯基。

在另一個較佳的具體實例中R₃係氫或羥基。

在特別佳的具體實例中R₃係氫。

在特別佳的具體實例中R_3'、R_3"和R_3'''都是氫。

在另一個特別佳的具體實例中R₃係氫或羥基，而R_3'、R_3"和R_3'''係氫。

在另一個特別佳的具體實例中R₃、R_3'、R_3"和R_3'''都是氫。

在較佳的具體實例中R₄係氫或經取代的或未經取代的甲基。

在另一個較佳的具體實例中R₄係氫。

在較佳的具體實例中R_4'係氫或經取代的或未經取代的甲基。

在另一個較佳的具體實例中R_4'係氫。

在另一個特別佳的具體實例中R₄和R_4'均是氫。

在較佳的具體實例中R₅係氫或經取代的或未經取代的甲基。

在另一個較佳的具體實例中R_5'係氫。

在較佳的具體實例中R_5'係氫。

在另一個特別佳的具體實例中R₅和R_5'均是氫。

在較佳的具體實例中R₆以及R_6'獨立地選自氫、經取代的或未經取代的甲基、經取代的或未經取代的乙基、經取代的或未經取代的異丙基、-CF₃、經取代的或未經取代的-CH₂OCH₃、經取代的或未經取代的-CH₂OH、以及經取代的或未經取代的呋喃。

在另一個較佳的具體實例中R₆係氫、經取代的或未經取代的甲基、經取代的或未經取代的乙基、經取代的或未經取代的異丙基、-CF₃、經取代的或未經取代的-CH₂OCH₃、經取代的或未經取代的-CH₂OH或經取代的或未經取代的呋喃。

在另一個較佳的具體實例中R₆係經取代的或未經取代的甲基。

在另一個較佳的具體實例中R_6'係氫或經取代的或未經取代的乙基。

在另一個較佳的具體實例中R_6'係經取代的或未經取代的乙基。

在另一個較佳的具體實例中R₆係氫而R_6'係經取代的或未經取代的乙基。

在較佳的具體實例中R₇係氫、經取代的或未經取代的甲基、經取代的或未經取代的乙基、經取代的或未經取代的丙基、經取代的或未經取代的異丙基、經取代的或未經取代的異丁基、3-戊烷基或-Boc。

在較佳的具體實例中R₇係經取代的或未經取代的甲基、經取代的或未經取代的乙基、或經取代的或未經取代的異丙基。

在較佳的具體實例中R₇係經取代的或未經取代的甲基。

在另一個較佳的具體實例中R₉係氫、經取代的或未經取代的甲基或未經取代的乙醯基。

在另一個較佳的具體實例中R₁₁係氫或經取代的或未經取代的甲基。

在另一個較佳的具體實例中R₁₂係氫或經取代的或未經取代的甲基。

在另一個較佳的具體實例中R_12'、R_12"或R_12'''都是氫。

在另一個較佳的具體實例中R_12'係氫。

在另一個較佳的具體實例中R_12'''係氫。

在另一個較佳的具體實例中R₁₂和R_12'''均是氫。

在另一個較佳的具體實例中R₁₂係經取代的或未經取代的甲基，並且R_12'係氫。

在另一個較佳的具體實例中R₁₄係氫或未經取代的乙醯基。

在另一個較佳的具體實例中R₁₄係氫。

在另一個較佳的具體實例中R_14'係氫或未經取代的乙醯基。

在另一個較佳的具體實例中R_14'係氫。

在較佳的具體實例中R_x係氫或經取代的或未經取代的甲基。

在較佳的具體實例中R_x'係氫；在較佳的具體實例中R_x係氫或經取代的或未經取代的甲基，而R_x'係氫。

在較佳的具體實例中R_x和R_x'都是氫；在較佳的具體實例中R_x和R_x'與它們附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的選自以下各項的基團：四氫哌喃、吡啶、環丙基或環己基；在較佳的具體實例中X係-CRxOR_14'並且R_x係氫、或經取代的或未經取代的甲基，較佳的是氫，而R_14'係氫或乙醯基，較佳的是氫。

在另一個較佳的具體實例中n係1。

在另一個較佳的具體實例中X係經取代的或未經取代的-CH₂NR₇-，經取代的或未經取代的-CH₂O-、-C(O)-、-C(O)NR₇-，經取代的或未經取代的-CH₂CH₂C(O)NR₇-，經取代的或未經取代的-CH(OH)-，經取代的或未經取代的-CH(O-乙醯基)-，經取代的或未經取代的-CH₂-，經取代的或未經取代的-CH(甲基)-，經取代的或未經取代的-CH₂C(O)NR₇-或經取代的或未經取代的-CH₂NR₇C(O)-；其中 R₇係氫、經取代的或未經取代的甲基、經取代的或未經取代的乙基、經取代的或未經取代的丙基、經取代的或未經取代的異丙基、經取代的或未經取代的異丁基、經取代的或未經取代的3-戊烷基或-Boc。

在另一個較佳的具體實例中X係經取代的或未經取代的-CH2O-、-C(O)-、-C(O)NR₇-或經取代的或未經取代的-CH₂-；其中R₇係氫、經取代的或未經取代的甲基、經取代的或未經取代的乙基、經取代的或未經取代的丙基、經取代的或未經取代的異丙基、經取代的或未經取代的異丁基或經取代的或未經取代的3-戊烷基。

在具體的具體實例中該鹵素係氟、氯、碘或溴。

在具體的具體實例中該鹵素係氟或氯。

在另一個較佳的具體實例中，該等具有通式I之化合物係選自

在另一個極佳的具體實例中，該等具有通式I之化合物也選自(並且還可以被添加到從其中選擇具有通式I之化合物的以上列表)

在另一個極佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係-CR_xR_x'、-CR_xR_x'NR₇-、或CR_xR_x'O-，並且R₁係-C(O)R₆或-S(O)₂R₆，該化合物示例於實例1-53、132和139中；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個極佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係-CR_xR_x'、-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-、或CR_xR_x'O-，並且R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基；該化合物示例於實例54、55、63、65-67、74-80、82-85、96-100、113、117-125、127-131、133、136、137、140和141；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個極佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係-CR_xR_x'、-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-、或CR_xR_x'O-，並且R₁係經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的烷基雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基，該化合物示例於實例64中；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個極佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係-C(O)NR₇-，並且R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基，該化合物示例於實例56、68、72、73、81、87、89、93、101-112和116；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在另一個極佳的具體實例中，根據本發明之具有通式I之化合物係如下之化合物，其中X係-C(O)-，R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基，並且R₂係經取代的或未經取代的雜環基，其中該雜環基包含至少一個附接至X中的羰基基團的氮；該化合物示例於實例57-62、70、71、86、88、90-92、94、95、114、115、126、134、135、138；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在根據本發明之具有通式I之化合物的較佳的具體實例中，R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的烷基雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、-C(O)R₆、-C(O)CH₂OR₆、-C(O)CH₂OC(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R₆或-S(O)₂R₆；其中R₆和R_6'係獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的芳基或經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的環烷基或經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的雜環基、以及經取代的或未經取代的烷基雜環基；其中在R₁或R₆中的以及在烷基芳基、烷基環烷基以及烷基雜環基中的所述環烷基、芳基或雜環基(如果被取代)係被選自以下項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R₁₁、-OR₁₁、-NO₂、-NR₁₁R_11'''、NR₁₁C(O)R_11'、-NR₁₁S(O)₂R_11'、-S(O)₂NR₁₁R_11'、-NR₁₁C(O)NR_11'R_11"、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R_11'、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₁S(O)₂NR_11'R_11"以及C(CH₃)₂OR₁₁；另外，在R₁或R₆中的以及在烷基環烷基和烷基雜環基中的環烷基或非芳族雜環基(如果被取代)也可被或=O取代；其中在R₁或R₆中的烷基、伸烷基或炔基(如果被取代)被選自以下項的一個或多個取代基取代：-OR₁₁、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、以及-S(O)₂R₁₁；其中R₁₁、R_11'和R_11"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基；並且其中R_11'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的具有通式I之化合物的另一個具體實例中，R₂係氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的烷基芳基、或經取代的或未經取代的烷基雜環基；其中在R₂中的以及在烷基芳基、烷基環烷基以及烷基雜環基中的所述環烷基、芳基或雜環基(如果被取代)係被選自以下項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12'''、NR₁₂C(O)R_12'、-NR₁₂S(O)₂R_12'、-S(O)₂NR₁₂R_12'、-NR₁₂C(O)NR_12'R_12"、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、S(O)₂R₁₂、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12'、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12'R_12"以及C(CH₃)₂OR₁₂；另外，在R₂中的以及在烷基環烷基和烷基雜環基中的環烷基或非芳族雜環基(如果被取代)也可被或=O取代；其中在R₂中的烷基、伸烷基或炔基(如果被取代)被選自以下項的一個或多個取代基取代：-OR₁₂、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、以及-S(O)₂R₁₂；其中R₁₂、R_12'和R_12"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、以及未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基；並且其中R_12'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的具有通式I之化合物的另一個具體實例中，烷基、伸烷基或炔基(不同於在R₁、R₂或R₆中所定義者)如果被取代，係被選自以下項的一個或多個取代基取代：-OR₁₀、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR₁₀、-S(O)R₁₀、以及-S(O)₂R₁₀；其中R₁₀和R_10'係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、以及未經取代的C_2-6炔基；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的通式I的另一個具體實例中，另外在烷基芳基、烷基環烷基以及烷基雜環基中的芳基、雜環基或環烷基(不同於在R₁、R₂或R₆中所定義者)如果被取代，係被選自以下項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R₈、-OR₈、-NO₂、-NR₈R_8'''、NR₈C(O)R_8'、-NR₈S(O)₂R_8'、-S(O)₂NR₈R_8'、-NR₈C(O)NR_8'R_8"、-SR₈、-S(O)R₈、S(O)₂R₈、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R_8'、-OCH₂CH₂OH、-NR₈S(O)₂NR_8'R_8"和C(CH₃)₂OR₈；另外，亦在烷基環烷基和烷基雜環基中的環烷基或非芳族雜環基(不同於在R₁、R₂或R₆中所定義者)如果被取代，也可被或=O取代；其中R₈、R_8'和R_8"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基、未經取代的芳基、未經取代的烷基芳基、未經取代的環烷基和未經取代的烷基環烷基、未經取代的雜環基以及未經取代的烷基雜環基；並且其中R_8'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在根據本發明之具有通式I之化合物的較佳的具體實例中，並且相對於任何前述具體實例的R₁或R₆，在R₁或R₆中的以及在烷基芳基、烷基環烷基以及烷基雜環基中的環烷基、芳基或雜環基(如果被取代)係被選自以下項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R₁₁、-OR₁₁、-NO₂、-NR₁₁R_11'''、NR₁₁C(O)R_11'、-NR₁₁S(O)₂R_11'、-S(O)₂NR₁₁R_11'、-NR₁₁C(O)NR_11'R_11"、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、S(O)₂R₁₁、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₁₁、-C(O)NR₁₁R_11'、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₁S(O)₂NR_11'R_11"以及C(CH₃)₂OR₁₁；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在根據本發明之具有通式I之化合物的較佳的具體實例中，並且相對於任何前述具體實例的R₁或R₆，在R₁或R₆中的以及在烷基環烷基和烷基雜環基中的環烷基或非芳族雜環基(如果被取代)也可被或=O取代；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在根據本發明之具有通式I之化合物的較佳的具體實例中，並且相對於任何前述具體實例的R₁或R₆，在R₁或R₆中的烷基、伸烷基或炔基(如果被取代)被選自以下項的一個或多個取代基取代：-OR₁₁、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR₁₁、-S(O)R₁₁、以及-S(O)₂R₁₁；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在根據本發明之具有通式I之化合物的較佳的具體實例中，並且相對於任何前述具體實例的R₂，在R₂中的以及在烷基芳基、烷基環烷基以及烷基雜環基中的環烷基、芳基或雜環基(如果被取代)係被選自以下項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12'''、NR₁₂C(O)R_12'、-NR₁₂S(O)₂R_12'、-S(O)₂NR₁₂R_12'、-NR₁₂C(O)NR_12'R_12"、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、S(O)₂R₁₂、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12'、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12'R_12"以及C(CH₃)₂OR₁₂；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在根據本發明之具有通式I之化合物的較佳的具體實例中，並且相對於任何前述具體實例的R₂，在R₂中的以及在烷基環烷基和烷基雜環基中的環烷基或非芳族雜環基 (如果被取代)也可被或=O取代；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在根據本發明之具有通式I之化合物的較佳的具體實例中，並且相對於任何前述具體實例的R₂，在R₂中的烷基、伸烷基或炔基(如果被取代)被選自以下項的一個或多個取代基取代：-OR₁₂、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、以及-S(O)₂R₁₂；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在根據本發明之具有通式I之化合物的較佳的具體實例中，並且相對於烷基(不同於在任何前述具體實例的R₁、R₂或R₆中所定義者)，烷基、伸烷基或炔基(不同於在R₁、R₂或R₆中所定義者)如果被取代，係被選自以下項的一個或多個取代基取代：-OR₁₀、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-SR₁₀、-S(O)R₁₀、以及-S(O)₂R₁₀；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在根據本發明之具有通式I之化合物的較佳的具體實例中，並且相對於芳基、雜環基以及環烷基(不同於在任何前述具體實例的R₁、R₂或R₆中所定義者)，另外在烷基芳基、烷基環烷基以及烷基雜環基中的芳基、雜環基或環烷基(不同於在R₁、R₂或R₆中所定義者)如果被取代，係被選自以下項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R₈、-OR₈、-NO₂、-NR₈R_8'''、NR₈C(O)R_8'、-NR₈S(O)₂R_8'、-S(O)₂NR₈R_8'、-NR₈C(O)NR_8'R_8"、-SR₈、-S(O)R₈、S(O)₂R₈、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R_8'、-OCH₂CH₂OH、-NR₈S(O)₂NR_8'R_8"和C(CH₃)₂OR₈；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在根據本發明之具有通式I之化合物的較佳的具體實例中，並且相對於雜環基以及環烷基(不同於在任何前述具體實例的R₁、R₂或R₆中定義的那些)，另外在烷基環烷基和烷基雜環基中的環烷基或非芳族雜環基(不同於在R₁、R₂或R₆中所定義者)如果被取代，也可被或=O取代；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明通式I之具體實例中，該鹵素係氟、氯、碘或溴；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的通式I的最佳的具體實例中，該鹵素係氟或氯視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的通式I的具體實例中，該鹵代烷基係-CF₃；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在本發明的通式I的另一個具體實例中，該鹵代烷氧基係-OCF3；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

由於本發明旨在提供充當σ₁受體和μ-類鴉片受體的雙配位基之化合物或一系列化學上相關的化合物，如下是極佳的具體實例，其中選擇充當σ₁受體和μ-類鴉片受體的雙配位基的化合物，並且尤其是具有表示為針對兩種受體較佳的是<1000nM，更佳的是<500nM，甚至更佳的是<100nM的K_i的結合的化合物。

本發明的另一個具體實例涉及具有通式(XV)和通式(Va)之化合物。這個具體實例特此被稱為具體實例A。

具體實例A的第一具體實例係具有通式(XV)或(Va)之化合物：

其中n係0或1 R₂係氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的烷基芳基、或經取代的或未經取代的烷基雜環基；其中在R₂中的以及在烷基芳基、烷基環烷基以及烷基雜環基中的所述環烷基、芳基或雜環基(如果被取代)係被選自以下項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R₁₂、-OR₁₂、-NO₂、-NR₁₂R_12'''、NR₁₂C(O)R_12'、-NR₁₂S(O)₂R_12'、-S(O)₂NR₁₂R_12'、-NR₁₂C(O)NR_12'R_12"、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、S(O)₂R₁₂、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₁₂、-C(O)NR₁₂R_12'、-OCH₂CH₂OH、-NR₁₂S(O)₂NR_12'R_12"以及C(CH₃)₂OR₁₂；另外，在R₂中的以及在烷基環烷基和烷基雜環基中的環烷基或非芳族雜環基(如果被取代)也可被或=O取代；其中在R₂中的烷基、伸烷基或炔基(如果被取代)被選自以下項的一個或多個取代基取代：-OR₁₂、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-NR₁₂R_12'、-SR₁₂、-S(O)R₁₂、以及-S(O)₂R₁₂；其中R₁₂、R_12'和R_12"係獨立地選自氫、鹵素、未經取代的乙醯基、未經取代的C_1-6烷基、以及未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基；並且其中R_12'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；X係選自鍵、-CR_xR_x'、-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-、-O-、-CR_xR_x'O-、-CR_xR_x'NR₇C(O)-、-C(O)-、-CR_xR_x'C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR₇-、-CR_xR_x'C(O)NR₇-以及-C(O)NR₇CR_xR_x'-；其中R₇係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、和Boc；R_x係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14'、-NR₁₄C(O)R_14'、和-NR₁₄R_14'''；R_x'係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基，R₁₄、R_14'和R_14"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基、以及未經取代的乙醯基；並且其中R_14'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc； R₃係選自氫、鹵素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9'''、-NR₉C(O)R_9'、-NC(O)OR₉、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9"、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9"、-OCOR₉、和C(CH₃)₂OR₉；R_3'、R_3"和R_3'''係獨立地選自氫、鹵素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9'''、-NR₉C(O)R_9'、-NC(O)OR₉、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9"、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9"、-OCOR₉、和C(CH₃)₂OR₉；其中R₉、R_9'和R_9"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基以及未經取代的乙醯基；並且其中R_9'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；R₄係選自氫、-OR₁₃、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₁₃、-C(O)NR₁₃R_13'、-NR₁₃C(O)R_13'、-NR₁₃R_13'''、-NC(O)OR₁₃、和經取代的或未經取代的雜環基；R_4'係選自氫、或經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；其中R₁₃、R_13'和R_13"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、以及未經取代的C_2-6炔基；並且其中R_13'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；R₅和R_5'係獨立地選自氫、或經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；其中烷基、伸烷基或炔基(不同於在R₂中所定義者)如果被取代，係被選自以下項的一個或多個取代基取代：-OR₁₀、鹵素、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-NR₁₀R_10'、-SR₁₀,-S(O)R₁₀、以及-S(O)₂R₁₀；其中R₁₀和R_10'係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、以及未經取代的C_2-6炔基；其中另外在烷基芳基、烷基環烷基以及烷基雜環基中的芳基、雜環基或環烷基(不同於在R₂中所定義者)如果被取代，係被選自以下項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R₈、-OR₈、-NO₂、-NR₈R_8'''、NR₈C(O)R_8'、-NR₈S(O)₂R_8'、-S(O)₂NR₈R_8'、-NR₈C(O)NR_8'R_8"、-SR₈、-S(O)R₈、S(O)₂R₈、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₈、-C(O)NR₈R_8'、-OCH₂CH₂OH、-NR₈S(O)₂NR_8'R_8"和C(CH₃)₂OR₈；另外，亦烷基環烷基和烷基雜環基中的環烷基或非芳族雜環基(不同於在R1、R2或R₆中所定義者)如果被取代，也可被或=O取代；其中R₈、R_8'和R_8"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基、未經取代的芳基、未經取代的烷基芳基、未經取代的環烷基和未經取代的烷基環烷基、未經取代的雜環基以及未經取代的烷基雜環基；並且其中R_8'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc，視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

如果沒有在下文另外定義，烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、環烷基、烷基環烷基、雜環基和烷基雜環基的一般定義連同以上提出的它們的取代類型的一般定義也適用於具體實例A。

在具體實例A的第二具體實例中，根據具體實例A的第一具體實例之化合物係根據通式XV或Va中任一項之化合物

其中n係1 R₂係氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的烷基芳基、或經取代的或未經取代的烷基雜環基；其中在R₂中的以及在烷基芳基、烷基環烷基以及烷基雜環基中的所述環烷基、芳基或雜環基(如果被取代)係被選自以下項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R₁₂、-OR₁₂、鹵代烷基、鹵代烷氧基；其中在R₂中的烷基、伸烷基或炔基(如果被取代)被選自以下項的一個或多個取代基取代：-OR₁₂以及鹵素；X係選自鍵、-CR_xR_x'、-CR_xR_x'NR₇-、-O-、-CR_xR_x'O-、以及-C(O)-；其中R₇係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-4烷基；R_x係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-4烷基；R_x'係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基；R₃係氫；R_3'、R_3"和R_3'''係氫；R₄係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-4烷基；R_4'係選自氫、或經取代的或未經取代的C_1-4烷基；R₅和R_5'係氫；其中烷基、伸烷基或炔基(不同於在R₂中所定義者)如果被取代，係被選自以下項的一個或多個取代基取代：-OR₁₀以及鹵素；其中R₁₀係選自氫和未經取代的C_1-6烷基；其中另外在烷基芳基、烷基環烷基以及烷基雜環基中的芳基、雜環基或環烷基(不同於在R₂中所定義者)如果被取代，係被選自以下項的一個或多個取代基取代：鹵素、-R₈、-OR₈、鹵代烷基、鹵代烷氧基；其中R₈係選自氫、未經取代的C_1-6烷基，視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽，或其相應的溶劑合物。

在具體實例A的第三具體實例中，根據具體實例A的第一或第二具體實例的化合物係根據通式XV之化合物

在具體實例A的第四具體實例中，根據具體實例A的第一或第二具體實例的化合物係根據通式Va之化合物

在下文中使用了短語“本發明之化合物”。這將被理解為根據本發明的如上所述根據通式I之任何化合物。

由上述式(I)的所示的本發明化合物可以包括取決於手性中心存在的鏡像物或取決於多個鍵存在的異構物(如Z、E)。該等單一異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物及其混合物都落在本發明範圍之內。這也適用於具體實例A之化合物。

大體上該等方法描述在下文的實驗部分中。該等起始材料係可商購的或可藉由常規方法製備。

本發明之較佳的方面也是用於產生根據式I之化合物之方法。在此方法中，也存在對用於產生具體實例A的化合物的方法的揭露，該等化合物通常來說在該方法中充當用於產生根據式I之化合物之中間體。

在具體具體實例中，存在用於產生根據式I之化合物之方法，

其中n、X、R_1、R_2、R_3、R_3'、R_3"、R_3'''、R_4、R_4'、R₅和R_5'係如在前述申請專利範圍中定義的，所述方法包括使用取決於試劑性質的不同條件，使具有式IX 之化合物與具有式Xa-d的適合的試劑反應，

其中，n、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄和R_4'係如以上在說明中定義的，Xa係WCR₅R_5'XR₂，Xb係O=CR₅R_5'XR₂，Xc係CR₅R_5′=CR_xR₂，Xd係CR₅R_5′OCR_xR₂；並且W係離去基團。

在另一個具體實例中，存在用於產生根據式I之化合物之方法，

其中n、X、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄、R_4'、R₅和R_5'係如以上在說明中定義的，所述方法包括在適合的溶劑中，在包括在室溫和回流溫度之間的適合溫度下，使具有式XII之化合物與還原劑反應，

其中n、X、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄和R_4'係如以上在說明中定義的，在另一個具體實例中，存在用於產生根據式I之化合物之方法，

其中n、X、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄、R_4'、R₅和R_5'係如以上在說明中定義的，所述方法包括使中間體XIV與Xa-d反應，隨後與VIIa-h反應，

其中， n、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄和R_4'係如前述申請專利範圍中定義的，Xa係WCR₅R_5'XR₂，Xb係O=CR₅R_5'XR₂，Xc係CR₅R_5′=CR_xR₂，Xd係CR₅R_5′OCR_xR₂；VIIa係R₁=O，VIIb係R₁W，VIIc係R₆COW，VIId係(R₆CO)₂，VIIe係R₆SO₂W，VIIf係R₆NCO，VIIg係R₆NSO，VIIh係R₆COOW，並且W係離去基團。

其中n、X、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄、R_4'、R₅和R_5'係如以上在說明中定義的，所述方法包括藉由以下來轉化中間體XV：在適合的溶劑中，在包括在室溫和回流溫度之間的適合溫度下，藉由還原劑還原，隨後在合適的條件下與VIIa-h反應，或在其中R₁係烷基的情況下，該步驟順序可以顛倒，並且可以藉由在合適的條件下使中間體XV與VIIb反應，隨後在適合的溶劑中，在包括在室溫和回流溫度之間的適合溫度下用還原劑還原來獲得化合物I，

其中，n、X、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄、R_4'、R₅和R_5'係如以上在說明中定義的，VIIa係R₁=O，VIIb係R₁W，VIIc係R₆COW，VIId係(R₆CO)₂，VIIe係R₆SO₂W，VIIf係R₆NCO，VIIg係R₆NSO，VIIh係R₆COOW，並且 W係離去基團。

其中n、X、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄、R_4'、R₅和R_5'係如以上在說明中定義的，所述方法包括在R₃、R_3'、R_3"或R_3'''係供電子基團的情況下，還可以藉由以下來製備化合物I：在適合的溶劑中，在適合的溫度下，較佳的是包括在80℃和120℃之間的溫度下，使具有式VI之化合物與具有式XVI之化合物反應，隨後與VIIa-h反應。

其中，n、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄、R_4'、R₅和R_5'係如以上在說明中定義的，VIIa係R₁=O， VIIb係R₁W，VIIc係R₆COW，VIId係(R₆CO)₂，VIIe係R₆SO₂W，VIIf係R₆NCO，VIIg係R₆NSO，VIIh係R₆COOW，並且W係離去基團。

在具體的具體實例中，具有式(II)之化合物，

被用於製備具有式(I)之化合物，其中n、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄和R_4'係如以上在說明中定義的。

在具有式(IV)的化合物的另一個具體具體實例中，

被用於製備具有式(I)之化合物，其中n、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄和R_4'係如以上在說明中定義的，並且P 係保護基。

在具體的具體實例中，具有式(V)之化合物

被用於製備具有式(I)之化合物，其中n、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄和R_4'係如以上在說明中定義的，並且P係保護基。

在具體的具體實例中，具有式(VI)之化合物

在具體的具體實例中，具有式(XIII)之化合物

在具體的具體實例中，具有式(VIII)之化合物

在具體的具體實例中，具有式(XIV)之化合物

在具體的具體實例中，具有式(XV)之化合物

被用於製備具有式(I)之化合物，其中n、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄、R_4'、R₅和R_5'係如以上在說明中定義的。

在具體的具體實例中，具有式(XII)之化合物

被用於製備具有式(I)之化合物，其中n、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄和R_4'係如以上在說明中定義的。

在具體的具體實例中，具有式(IX)之化合物

被用於製備具有式(I)之化合物，其中n、R₁、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄和R_4'係如以上在說明中定義的。

如果需要的話，獲得的反應產物可以藉由常規方法(例如結晶和層析)純化。當上述製備本發明化合物的方法產生了立體異構物的混合物，可以藉由諸如製備型層析等常規技術分離該等異構物。如果存在手性中心，那麼可以製備消旋形式的化合物，或者可以藉由鏡像專一性合成或拆分來製備單個的鏡像異構物。

根據本發明的化合物之較佳的藥學上可接受的形式係結晶形式，包括藥用組成物這種形式。在本發明化合物的鹽以及還有溶劑合物情況下，另外的離子和溶劑部分還必須是無毒的。本發明的該等化合物可呈現不同的多態形式，旨在本發明包括所有這類形式。

本發明的另一個方面係指包括如上所述的根據本發明的根據通式I之化合物或其藥學上可接受之鹽或立體異構物以及藥學上可接受之載體、佐劑或媒介物之藥用組成物。因此，本發明提供了用於施用至患者的如下藥物組成物，該等藥物組成物包括本發明之化合物或其藥學上可接受的的鹽或立體異構物連同藥學上可接受的的載體、佐劑、或媒介物。所有的該等還適用於具體實例A的化合物，該等化合物還可以被配製成藥用組成物。

藥物組成物的實例包括用於口服、局部或非消化道給藥的任何固體(片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑等)或液體(溶液、懸浮液或乳劑)組成物。

在較佳的具體實例中，該等藥物組成物係呈固體或液體的口服形式。用於口服給藥的適合的劑型可以是片劑、膠囊劑、糖漿劑或溶液，並且可含有本領域中已知的常規賦形劑諸如粘合劑例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或藥學上可接受之潤濕劑諸如月桂基硫酸鈉。

固體口服組成物可以藉由共混、填充或壓片的常規方法製備。重複的共混操作可以用於利用大量填充劑將該活化劑遍及該等組成物進行分配。此類操作在本領域內是常規的。片劑可例如由濕法或乾法製粒並且根據在通常藥物實踐中公知的方法視需要地包包衣(尤其是使用腸溶衣進行包衣)而製備。

該等藥物組成物還可以適於非消化道給藥，如處於合適的單位劑型的無菌溶液、懸浮液或凍乾產品。可使用適當的賦形劑，如膨脹劑、緩沖劑或表面活性劑。

釆用諸如在西班牙和美國藥典及類似參考文件中所描述或指出的標準方法製備所提及的製劑。

本發明所述化合物或組成物的給藥可以以任何合適的方法進行，例如靜脈注射、口服製劑、以及腹膜內和靜脈內給藥。因為方便患者及待治療疾病的慢性特點，所以較佳的是口服給藥。

通常本發明化合物之有效給藥量取決於所選化合物的相對有效性、所治療病症的嚴重度及患者的體重。然而，活性化合物典型地以從0.1至1000mg/kg/天的範圍的典型總日劑量每天一次或數次給藥，例如每天1、2、3或4次給藥。

本發明之化合物和組成物可與其他藥物一起使用以提供聯合治療。該等其他藥物可以形成同一組成物的部分，或作為同時或不同時給藥的單獨組成物提供。

本發明的另一個方面係指本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽或異構物在製造藥劑方面之用途。

本發明的另一個方面係指根據如上所述的本發明之根據通式I之化合物或其藥學上可接受之鹽或異構物，用作治療疼痛的藥劑。較佳的是，該疼痛係中等到嚴重疼痛、內臟痛、慢性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、炎性疼痛、急性疼痛或神經性疼痛、觸摸痛、或痛覺過敏。這可以包括機械觸摸痛或熱痛覺過敏。所有的該等還適用於具體實例A的化合物，並因此適用於其用作治療疼痛的藥劑的用途。

本發明的另一個方面係指本發明之化合物在製造用於治療或預防疼痛的藥劑中之用途。

在較佳的具體實例中，疼痛係選自中等到嚴重疼痛、內臟痛、慢性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、炎性疼痛、急性疼痛或神經性疼痛、觸摸痛或痛覺過敏，較佳的是還包括機械觸摸痛或熱痛覺過敏。

本發明的另一方面涉及治療或預防疼痛之方法，該方法包括將治療有效量的如上定義的化合物或其藥物組成物向需要這種治療的患者給藥。在該等可以治療的疼痛綜合症中的是中等到嚴重疼痛、內臟痛、慢性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、炎性疼痛、急性疼痛或神經性疼痛、觸摸痛或痛覺過敏，而這還可以包括機械觸摸痛或熱痛覺過敏。

本發明下文借助於實例來進行說明。僅藉由舉例方式給出該等說明並且不限制本發明之總體精神。

實施例： 通用實驗部分(合成和分析方法和設備)

描述了5-步驟方法用於從具有式II之醯胺起始製備具有通式(I)之化合物，如流程1中所示，其中R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄、R_4'、R₅、R_5'、R₆和X具有如上對於具有式(I)之化合物定義的含義，W代表離去基團例如氯或溴，並且P表示適合的保護基，如苄基。

如以下描述進行該5-步驟方法：

步驟1：具有式IV之化合物係藉由在適合的溶劑(例如多磷酸)中，在適合的溫度(較佳的是包括在80℃和120℃之間)，用具有式III之酮處理具有式II之化合物來製備。

步驟2：具有式V之化合物係藉由在適合的溶劑(例如甲苯) 中，在合適的包括在室溫和回流溫度之間的溫度下(較佳的是在回流溫度下)，使具有式IV之化合物與還原劑(例如硼烷)反應來製備。

在適合的溶劑(例如THF)中，在合適的包括在室溫和回流溫度之間的溫度(較佳的是在室溫)下，可以使用其他替代還原劑(如氫化鋁鋰)。

具有式V之化合物(其中R₃-R_3'''中的一些係供電子基團)還可以藉由在步驟1中描述的條件下使具有式VI之化合物與具有式III之化合物反應來製備。

步驟3：具有式VIII之化合物係藉由使具有式V之化合物與試劑VIIa至VIIh中任一種反應以引入呈現為R₁的基團中任一個來製備。因此：具有式V之化合物和具有式VIIa之化合物之間的還原胺化反應係在還原試劑(較佳的是三乙醯氧基硼氫化鈉)的存在下，在質子性溶劑(較佳的是甲醇)中，在適合溫度(較佳的是室溫)進行。可替代地，該反應可以在非質子溶劑(較佳的是四氫呋喃或二氯乙烷)，在酸(較佳的是乙酸)的存在下進行。

具有式V之化合物(或適合的鹽，如三氟乙酸鹽或鹽酸鹽)和具有式VIIb之化合物之間的烷基化反應係在適合的溶劑(例如乙腈、二氯甲烷、1,4-二或二甲基甲醯胺，較佳的是乙腈)中，在無機鹼(例如K₂CO₃或Cs₂CO₃)或者有機鹼(如三乙胺或二異丙基乙胺，較佳的是K₂CO₃)的存在下，在合適的包括在室溫和回流溫度之間的溫度(較佳的是加熱)下進行；或可替代地，該等反應可以在微波反應器中進行。此外，可以使用活化劑例如NaI。

具有式V之化合物(或適合的鹽，如三氟乙酸鹽或鹽酸鹽)和具有式VIIc之化合物之間的醯化反應係在適合的溶劑(例如乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯-水混合物)中，在有機鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)或無機鹼(例如K₂CO₃)的存在下，並且在適合的溫度(較佳的是包括在-78℃和室溫之間)下進行。

可替代地，該醯化反應可以藉由在適合的溶劑(諸如二氯甲烷)中，在有機鹼(諸如吡啶)的存在下，在合適的溫度(較佳的是回流溫度)下，與具有式VIId之酸酐反應來進行。

具有式V之化合物(或適合的鹽，如三氟乙酸鹽或鹽酸鹽)和具有式VIIe之化合物之間的磺醯化反應可以在適合的溶劑(如二氯乙烷或二氯甲烷)中，在有機鹼(諸如吡啶)以及催化量的DMAP的存在下，在合適的溫度(較佳的是回流溫度)下進行。

藉由在適合的溶劑(例如甲苯)中，在合適的包括在室溫和回流溫度之間的溫度下(較佳的是在回流溫度下)，具有式V之化合物(或適合的鹽，如三氟乙酸鹽或鹽酸鹽)和具有式VIIf或VIIg之化合物之間的反應形成脲或硫脲衍生物。

具有式V之化合物(或適合的鹽，如三氟乙酸鹽或鹽酸鹽)和具有式VIIh之化合物之間的胺甲醯化反應係在適合的溶劑(例如乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯-水混合物)中，在有機鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)或無機鹼(諸如K₂CO₃)的存在下，在適合的溫度(較佳的是包括在-78℃和室溫之間)下進行。

步驟4：具有式IX之化合物係藉由對具有式VIII之化合物進行脫保護製備的。如果該保護基係苄基時，該脫保護係在包括在1和10巴之間壓力下，在適合的溶劑(例如甲醇或乙醇)的存在下，視需要地在酸(例如乙酸或鹽酸)的存在下，在合適的包括在室溫和回流溫度之間的溫度(較佳的是在室溫)下用氫進行。

步驟5：該等具有式I之化合物係藉由使用取決於試劑性質的不同條件，使具有式IX之化合物與具有式Xa-d之適合的試劑反應來製備。因此：具有式IX之化合物(或適合的鹽，如三氟乙酸鹽或鹽酸鹽)和具有式Xa之化合物之間的烷基化反應係在適合的溶劑(例如乙腈、二氯甲烷、1,4-二或二甲基甲醯胺，較佳的是乙腈)中，在無機鹼(例如K₂CO₃或Cs₂CO₃)或者有機鹼(如三乙胺或二異丙基乙胺)，較佳的是K₂CO₃的存在下，在合適的包括在室溫和回流溫度之間的溫度(較佳的是加熱)下進行；或可替代地，該反應可以在微波反應器中進行。此外，可以使用活化劑例如NaI。

具有式IX之化合物和具有式Xb之化合物之間的還原胺化反應係在還原試劑(較佳的是三乙醯氧基硼氫化鈉)的存在下，在質子性溶劑(較佳的是甲醇)中，在適合溫度(較佳的是室溫)進行。可替代地，該反應可以在非質子溶劑(較佳的是四氫呋喃或二氯乙烷)中，在酸(較佳的是乙酸)的存在下進行。

具有式IX之化合物和具有式Xc之乙烯基衍生物之間的反應係在質子性溶劑(較佳的是乙醇)的存在下，在適合溫度(較佳的是回流溫度)進行。

具有式IX之化合物和具有式Xd之環氧化物衍生物之間的反應係在適合的溶劑(例如甲苯)中，在合適的包括在室溫和回流溫度之間的溫度下(較佳的是在回流溫度下)進行。

可替代地，具有式IX之化合物向具有式I之化合物的轉化可以用兩步程序來實現，該兩步程序涉及用具有式XI之化合物醯化IX以給出具有式XII之化合物，然後將其還原。該醯化反應可以使用醯胺偶合條件(如EDC/HOBT/DIPEA)，在適合的溶劑(諸如DMF)中，在合適的溫度(較佳的是室溫)進行。可以如步驟2中描述進行該還原反應。

由步驟1至5描述的方法代表用於製備具有式I之化合物的最一般途徑。可替代地，不同步驟的順序可以互換，如在流程1中描述。在步驟4中描述的條件下化合物IV可以被脫保護以給出XIII，並且然後在步驟2中描述的條件下還原以給出XIV。循序而來，在步驟4中描述的條件下可以對V進行脫保護獲得XIV。中間體XIV可以藉由在步驟5中描述的條件下與Xa-d反應，隨後在步驟3中描述的條件下與VIIa-h反應而被轉化為最終化合物I。可替代地，化合物XIII可以在步驟5中描述的條件下與試劑Xa-d反應以提供中間體XV，循序而來它可以藉由II與適宜官能化的酮XVI的直接反應獲得。中間體XV可以藉由在步驟2中描述的條件下還原，隨後在步驟3中描述的條件下與VIIa-h反應而被轉化為最終化合物I。在其中R₁係烷基的情況下，該步驟順序可以顛倒，並且化合物I可以藉由在步驟3中描述的條件下中間體XV與VIIb反應，隨後在步驟2中描述的條件下還原來獲得。

另外，在其中R₃-R_3'''中的一些係供電子基團的情況下，化合物I還可以藉由在步驟1中描述的條件下使具有式VI之化合物與具有式XVI之化合物反應，隨後在步驟3中描述的條件下與VIIa-h反應來製備。

另外，在其中n=0的情況下，該等具有式IV的化合物可以由概述於流程2中的途徑獲得。

亞胺衍生物XVIII與碘代衍生物XVII的反應係在鹼(如三乙胺)的存在下，在非極性溶劑(例如甲苯)中進行以給出碘代衍生物XIX。

環化具有式XIX之化合物以給出具有式XX之化合物係如下進行的：在鈀催化的條件下(例如使用乙酸鈀)，在三苯基膦以及鹼(如碳酸鉀和四丁基氯化銨)的存在下，在適合的極性溶劑(如乙腈)中，在適合的溫度(例如該溶劑回流的溫度)下。

脫保護具有式XX之化合物以給出具有式XXI之化合物係在三氟乙酸中在回流溫度下進行。

還原具有式XXI之化合物以給出具有式XXII之化合物係使用合適的還原劑(例如三乙醯氧基硼氫化鈉)，在有機酸(例如乙酸)的存在下，在適合的溶劑(例如乙腈)中，在室溫下進行。

保護具有式XXII之化合物以給出具有式IVa之化合物係在取決於所使用的保護基的適合條件下進行。作為實例，當P係苄基基團時，保護係使用苯甲醛，在還原胺化條件下，在還原試劑(較佳的是三乙醯氧基硼氫化鈉)的存在下，在質子性溶劑(較佳的是甲醇)中，在適合溫度(較佳的是室溫)下進行。

流程2：

另外，存在於任一位置處的官能基可以使用熟習該項技術者已知的反應互換。此類轉化的實例係還原在R₁中的醯胺的羰基基團以給出R₁中的烷基衍生物、將甲氧基基團轉化為羥基基團、將胺基或醇醯化為醯胺基或醯氧基衍生物、將硝基基團還原為胺基等。

具有式II、III、VI、VII、X、XVI、XVII或XVIII(其中R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄、R_4'、R₅、R_5'、R₆、X和P具有如上定義的含義)的化合物係可商購的或可以藉由描述於參考書目中的常規方法製備。

實例

在實例中使用了以下縮寫：ACN：乙腈

AcOH：乙酸

Boc：三級丁氧羰基

DCM：二氯甲烷

DEA：二乙胺

DIPEA：二異丙基乙胺

DMAP：二甲基胺基嘧啶

DMF：二甲基甲醯胺

DMSO：二甲亞碸

EDC：N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺

Eq：當量

EtOH：乙醇

Ex：實例

h：小時

HPLC：高效液相層析法

IPA：異丙醇

LDA：二異丙胺基鋰

MeOH：甲醇

MS：質譜法

Min.：分鐘

Quant：定量

Ret：保留時間

r.t.：室溫

Sat：飽和

s.m.：起始材料

TEA：三乙胺

TFA：三氟乙酸

THF：四氫呋喃

以下方法被用於確定HPLC-MS譜：

A：管柱XBridge C18 3.5μm，2.1 x 50mm；流速：0.3mL/min；A：ACN：MeOH(1：1)；B：水；C：100mM乙酸銨pH 7；梯度A：B：C：2min為10：85：5+6min為從10：85：5至95：0：5+7min為95：0：5

B：管柱SunFire C18 3.5μm，2.1 x 100mm；流速：0.3mL/min；A：ACN：MeOH(1：1)；B：水；C：100mM乙酸銨pH 7；梯度A：B：C：3min為10：85：5+17min為從10：85：5至95：0：5+10min為95：0：5。

B1：管柱SunFire C18 5μm，2.1 x 50mm；流速：0.3mL/min；A：ACN：MeOH(1：1)；B：水；C：100mM乙酸銨pH 7；梯度A：B：C：2min為10：85：5+6min為從10：85：5至95：0：5+7min為95：0：5。

C：管柱對稱C18 3.5μm，2.1 x 100mm；流速：0.3mL/min；A：ACN：MeOH(1：1)；B：水；C：100mM乙酸銨pH 7；梯度A：B：C：3min為10：85：5+17min為從10：85：5至95：0：5+10min為95：0：5

D：管柱XTerra MS C18 3.5μm，2.1 x 100mm；流速：0.3mL/min；A：ACN：MeOH(1：1)；B：水；C：100mM乙酸銨pH 9(NH₄OH)；梯度A：B：C：3min為10：85：5+17min為從10：85：5至95：0：5+10min為95：0：5。

E：管柱Kinetex C18 5μm，2.1 x 150mm；流速：0.35mL/min；A：ACN：MeOH(1：1)；B：水；C：100mM乙酸銨pH 7；梯度A：B：C：5min為5：90：5+15min為從5：90：5至95：0：5+10min為95：0：5

F：管柱：Xbridge C₁₈ XP 30 x 4.6mm，2.5um；流速：2.0mL/min；梯度：NH₄HCO₃ pH 8：ACN(95：5)---0.5min---(95：5)---6.5min---(0：100)---1min---(0：100)。溶解的樣品大約1mg/mL於NH₄HCO₃ pH 8/ACN中

H：管柱：Aqcuity UPLC BEH C18 2.1 x 50mm 1.7μm；流速：0.61mL/min；A：NH4HCO3 10mM；B：ACN；梯度：0.3min在98% A，2.52min內98% A至5% A，1.02min在5% A，0.34min內5% A至98% A，0.57min在98% A。

I：管柱Gemini-NX 30 x 4.6mm，3um；溫度：40℃；流速：2.0mL/min；梯度：NH₄HCO₃ pH 8：ACN(95：5)---0.5min---(95：5)---6.5min---(0：100)---1min---(0：100)。

中間體之合成

中間體1A。1'-苄基-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)-酮。

將2-苯乙醯胺(10g，73.98mmol)、1-苄基哌啶-4-酮(21g，110.97mmol)和PPA(200g)的混合物在100℃下攪拌24h。添加另外的1-苄基哌啶-4-酮(7g，36.99mmol)並且將該反應混合物在100℃下攪拌直至實現完全轉化(3天，藉由HPLC分析檢查)。將其冷卻至50℃並且緩慢傾入H₂O/冰(600g)中。添加NaOH 36%水溶液(100mL)直至pH=7-8。將該混合物攪拌10min，並且用DCM萃取水層。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速層析(30→40%丙酮/己烷)純化，以給出21.21g的固體，將其用MeOH/Et₂O(20%，60mL)漿化，過濾並用Et₂O洗脫，以給出該標題化合物，為黃色固體(14.53g，產率64%)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，8.66min；ESI⁺-MS m/z，307.3(M+1)。

使用此方法使用合適的起始材料用於中間體1B-1C之製備：

中間體1D。1'-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)-酮。

a)2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)-酮。

將1'-苄基-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)-酮(中間體1A 5.06g，16.51mmol)添加到Pd(OH)₂(2.39g，20% Pd，48.40% H₂O w/w，1.65mmol)和AcOH(94μL，1.65mmol)在MeOH(90mL)中的懸浮液中。將該懸浮液在H₂氣氛下攪拌19h。將反應混合物通過矽藻土(Celite)過濾，用MeOH洗滌並濃縮，以提供2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)-酮(3.49g，產率98%)。

HPLC-MS(方法D)：Ret，14.13min；ESI⁺-MS m/z，217.1(M+1)。

b)1'-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)-酮。

將AcOH(118mL，2.07mmol)添加到前面的化合物(50mg，0.23mmol)和四氫-2H-哌喃-4-甲醛(52mg，0.46mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。將該混合物在室溫攪拌20h並添加NaB(OAc)₃H(97mg，0.46mmol)。攪拌溶液直至實現完全轉化(20h，TCL分析)，傾入NaHCO₃飽和水溶液(15mL)中並用DCM萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(4% MeOH/DCM)純化，以給出該標題化合物(61mg，產率85%)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，6.98min；ESI⁺-MS m/z，315.2(M+1)。

中間體1E。1'-(2-(甲基(苯基)胺基)乙基)-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)-酮。

將N-2-溴乙基-N-甲基苯胺(235.4mg，1.10mmol)添加到2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)酮(在中間體1D合成步驟a中所獲得的，200mg，0.92mmol)和K₂CO₃(381mg，2.76mmol)在ACN(8mL)中的懸浮液中。將該反應混合物回流20h並將其冷卻至室溫，傾入H₂O(10mL)中並用EtOAc萃取。將合併的有機層用H₂O洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(流動相：MeOH/DCM)純化，以給出該標題化合物(268.7mg，產率70%)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，8.91min；ESI⁺-MS m/z，350.2(M+1)。

使用此方法使用適合烷基化試劑用於中間體1F-1U之製備：

中間體1P*：RMN-¹H：¹H-NMR(CDCl₃,500MHz,δ)：8.14(bs,1H,ArH)；8.09(d,J=7.7Hz,1H,ArH)；7.56(d,J=7.7Hz,1H,ArH)；7.48(t,J=7.7Hz,1H,ArH)；7.39(d,J=7.7Hz,1H,ArH)；7.29(m,2H,ArH)；7.17(d,J=7.7Hz,1H,ArH)；6.41(bs,1H,NH)；3.66(s,2H,CH₂)；3.01-2.93(m,4H,CH₂)；2.72(d,J=7.7Hz,2H,CH₂)；2.38(d,J=12.0Hz,2H,CH₂)；2.25(m,2H,CH₂)；1.84(m,2H,CH₂)。

中間體2A。6-甲氧基-1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

將1-苯乙基哌啶-4-酮(3.09g，15mmol)緩慢添加至2-(3-甲氧基苯基)乙胺(2g，13mmol)在磷酸(12mL)中的溶液裡，並且將該反應混合物在回流下加熱16小時。然後，將其冷卻降至室溫，小心地傾入冰/水中，並且用二氯甲烷稀釋。將該混合物使用濃氫氧化鈉溶液鹼化，並且用二氯甲烷萃取。將合併的有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮至乾燥，以給出該標題化合物(3.5g，產率79%)。

HPLC-MS(方法H)：Ret，1.78min；ESI⁺-MS m/z，350.2(M+1)。

中間體2B。1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

將BH₃．SMe₂在甲苯(10M，5.8mL，61.22mmol)中的溶液添加到1'-苄基-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)-酮(中間體1A，9.38g，30.61mmol)在甲苯(120mL)中的溶液中並且將該反應混合物回流17h。將其冷卻至室溫，添加HCl的10%水溶液(19mL)，並且將懸浮液攪拌5min。添加MeOH(75mL)，並且將混合物在回流溫度下攪拌45min。在冷卻至室溫之後，混合物被傾入NaOH(10%水性溶液，pH 9-10)並且用DCM萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速層析(3→10% MeOH/DCM和2→10% MeOH/DCM)純化，以給出該標題化合物(6.8g，產率69%)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，8.38min；ESI⁺-MS m/z，292.7(M+1)。

使用此方法用於中間體2C-2V的製備：

中間體2W。1'-(2-(吡啶-4-基)乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'哌啶]。

a)3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

將1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶](中間體2B，1.27g，4.34mmol)添加到Pd(OH)₂(629mg，20% Pd，48.40% H₂O w/w，0.434mmol)和AcOH(25μL，0.434mmol)在MeOH(15mL)中的懸浮液中。將該懸浮液在H₂氣氛(氣囊)下攪拌24h。將反應混合物通過矽藻土過濾，用MeOH漂洗並且濃縮，以提供3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]，為灰白色固體(895mg，產率98%)。

HPLC-MS(方法E)：Ret，3.25min；ESI⁺-MS m/z，203.2(M+1)。

b)1-(3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮。

將HOBt(33% H₂O w/w，1.0g，5.00mmol)、EDC(1.47g，7.70mmol)和DIPEA(2.0mL，11.7mmol)添加到吡啶-4-基-乙酸鹽酸鹽(601mg，3.46mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌10min並且添加在步驟a中獲得的化合物(795mg，3.85mmol)在DMF(8mL)中的溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌21h，將溶劑進行濃縮，並且將殘餘物經中壓色快速層析(MeOH/H₂O)進行純化，以提供1-(3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)-2-(吡啶-4-基)乙酮，為黃色的油(465mg，42%產率)。

HPLC-MS(方法E)：Ret，14.34min；ESI⁺-MS m/z，322.1(M+1)。

c)標題化合物。

在0℃將LiAlH₄溶液(1.0M在THF中，1.05mL，1.05mmol)添加至先前化合物(226mg，0.703mmol)在THF(14mL)中的溶液中。允許該反應混合物達到室溫並在此溫度攪拌2.5h。將混合物冷卻至0℃，添加H₂O(35mL)、NaOH(15%水性溶液，35mL)和H₂O(105mL)，並且將該懸浮液在0℃攪拌10min。將該混合物過濾並且用EtOAc和EtOH漂洗。將濾液進行濃縮並將粗殘餘物經中壓快速層析(MeOH/H₂O)純化，以給出1'-(2-(吡啶-4-基)乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]，為白色固體(59mg，產率26%)。

HPLC-MS(方法E)：Ret，13.96min；ESI+-MS m/z，307.8(M+1)。

中間體2X。2-(3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)-1- 啉代乙酮。

將3,4-二氫-2H螺[異喹啉-1,4'-哌啶](在中間體2W合成步驟a中所獲得的，88mg，0.43mmol)、4-(氯乙醯基)啉(0.06mL，0.45mmol)和K₂CO₃(150mg，1.09mmol)在ACN(5mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將它用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水進行洗滌，經MgSO₄ 乾燥，過濾並濃縮至乾燥以給出該標題化合物(121mg，產率84%)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，2.85min；ESI+-MS m/z，330.2(M+1)。

使用此方法使用合適起始材料用於實例2Y-2AM之製備：

中間體2AN。3-(3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)-N,N-二甲基丙醯胺。

將3,4-二氫-2H螺[異喹啉-1,4'-哌啶](在中間體2W合成步驟a中所獲得的，100mg，0.49mmol)和N,N-二甲基丙烯醯胺(0.08mL，0.75mmol)在乙醇(1mL)中的混合物在密封管中在95℃加熱過夜。將其濃縮至乾燥並將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(流動相：具有漸增極性的MeOH/DCM混合物)純化，以給出該標題化合物(59mg，產率39%)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，2.55min；ESI+-MS m/z，302.1(M+1)。

使用類似的方法用於製備中間體2AO-2AR，使用合適起始材料並在120℃在2-甲氧基乙醇(代替乙醇)中進行該反應：

中間體2AS。3-[2-(3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)-乙基]-苯胺。

將1'-(3-硝基苯乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶](中間體2Q 132mg，0.38mmol)添加到Pd/C(67mg，10% Pd w/w，63% H₂O w/w，0.04mmol)在MeOH(10mL)中的懸浮液中並且將該混合物在室溫在H₂氣氛(氣囊)下攪拌1h。將反應混合物通過矽藻土過濾，用MeOH漂洗並且濃縮。將該粗殘餘物用己烷漿化，過濾並用己烷洗脫。將收集的固體在高真空下進行乾燥，以提供該標題化合物，為淺黃色固體(103mg，產率84%)。

HPLC-MS(方法C)：Ret，12.80min；ESI⁺-MS m/z，322.1(M+1)。

中間體2AT。2-(3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙醇。

a)1'-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)-酮。

將2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(464mg，2.22mmol)添加到2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)酮(在中間體1D合成、步驟a中所獲得的，400mg，1.85mmol)和K₂CO₃(767mg，5.55mmol)在ACN(10mL)中的懸浮液中。將反應混合物回流過夜。將它冷卻至室溫，用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由 SiO₂快速層析(流動相：具有漸增極性的MeOH/DCM混合物)純化以給出1'-(2-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)-酮(300mg，產率47%)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，3.11min；ESI+-MS m/z，345.2(M+1)。

b)2-(3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙醇。

將BH3．SMe2在甲苯(10M，0.26mL，2.57mmol)中的溶液添加到在步驟a獲得的化合物(295mg，0.86mmol)在乾甲苯(5mL)中的溶液並且將該反應混合物回流過夜。將其冷卻至室溫，添加MeOH(5mL)，並且將懸浮液濃縮至乾燥。添加MeOH(6mL)和N,N'-二甲基乙二胺(0.46mL，4.2mmol)，並且將該混合物在回流溫度下攪拌5h。在冷卻至室溫之後，將其用水和DCM稀釋，分離各相並且將合併的有機層經MgSO₄進行乾燥，過濾並濃縮以給出該標題化合物(210mg，定量產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，2.21min；ESI⁺-MS m/z，247.1(M+1)。

中間體2AU。1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-6-醇。

將HBr(8.8mL，33% AcOH溶液，155mmol)添加到6-甲氧基-1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶](中間體2A，1.6g，5mmol)在AcOH(30mL)中的溶液中並且將該反應混合物在150℃經受微波照射條件持續 30min。允許該混合物冷卻至室溫並將溶劑在真空下蒸發。將由此獲得的殘餘物用NaHCO₃中和，並且用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na₂SO₄進行乾燥，過濾並在真空下蒸發以產生標題化合物(1.65g，定量產率)。

HPLC-MS(方法H)：Ret，1.51min；ESI⁺-MS m/z,：323.2(M+1)。

中間體2AV。2-(3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)-N-乙基-N-異丙基乙醯胺

遵循在中間體2X合成中說明的類似程序，獲得標題中間體，為油(產率16%)。

HPLC-MS(方法H)：Ret，1.73min；ESI⁺-MS m/z，330.3(M+1)。

中間體2AW。2-(3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)-1-(吡啶-4-基)乙醇

將3,4-二氫-2H螺[異喹啉-1,4'-哌啶](在中間體2W合成步驟a中所獲得的，144mg，0.7mmol)和4-(環氧乙烷-2-基)吡啶(86mg，0.7mmol)在EtOH中的溶液在室溫攪拌過夜。然後，將溶劑在減壓下進行蒸發並且將粗產物直接吸收到矽膠上，並且藉由快速層析(流動相：DCM/MeOH)純化，以給出該標題化合物(38mg，產率16%)。

HPLC-MS(方法H)：Ret，1.30min；ESI⁺-MS m/z，325.3(M+1)。

中間體3A。1-(1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)-2-甲氧基乙酮

向1'-(苄基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶(中間體2B，600mg，2.06mmol)在DCM(12mL)中的溶液中添加甲氧基乙醯氯(1.34g，12.35mmol)和吡啶(1.5mL，18.6mmol)。將該反應混合物回流24h。添加水並且將該混合物用DCM萃取兩次。將合併的有機層用1N NaOH進行洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速層析(流動相：DCM/MeOH)純化，以給出該標題化合物，為橘色油(609mg，產率81%)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，4.08min；ESI⁺-MS m/z,：365.2(M+1)。

使用類似方法使用合適起始材料製備中間體3B：

中間體3C。1'-苄基-2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

將甲醛(37%水性溶液，4.3mL，56.90mmol)添加到1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶](中間體2B，1.04g，3.22mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌22h，添加NaBH(OAc)₃(1.88g，8.89mmol)並且將該混合物在室溫攪拌24h。將反應混合物緩慢地傾入NaHCO₃飽和水溶液中，濃縮出溶劑並將殘餘物用DCM稀釋。將有機層用Na₂SO₄飽和水溶液、NaCl飽和水溶液和H₂O洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且濃縮。將所得油藉由SiO₂快速層析(15→50%丙酮/己烷)純化，以提供該標題化合物，為白色固體(810mg，74%)。

HPLC-MS(方法B)：Ret，16.55min ESI⁺-MS；m/z，307.0(M+1)

中間體3D。1'-苄基-2-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

將BH₃．SMe₂溶液(10M，125μL，1.25mmol)添加到1-(1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)-2-甲氧基乙酮(中間體3A，302mg，0.828mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中。將該反應混合物升溫至回流並且在此溫度下攪拌1h。將其冷卻至室溫，添加HCl(10%水性溶液，1mL)並且在室溫將該懸浮液攪拌10min。添加MeOH(5mL)，將該混合物加溫至回流並且在這個溫度攪拌40分鐘。將其冷卻至室溫，傾入NaOH(10%水性溶液，10mL)中並用DCM萃取(3 x 20mL)。將合併的有機層經Na₂SO₄(無水)進行乾燥，過濾並濃縮，以給出該標題化合物，為黃色的油(234mg，產率81%)。

HPLC-MS(方法E)：Ret，9.72min；ESI⁺-MS m/z，351.1(M+1)。

中間體3E。2-(1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙醇。

將BH₃．THF在THF中的溶液(1M，12mL，12mmol)添加到2-(1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)-2-側氧基乙酸乙酯(中間體3B，0.2g，0.52mmol)在THF(20mL)中的溶液中，並且將該反應混合物回流18h。將其冷卻至室溫，添加1M HCl溶液和甲醇，並且將該混合物回流1h。在冷卻至室溫後，用1N NaOH調節該混合物至pH 9-10並且用DCM進行萃取。將合併的有機層用MgSO₄乾燥，然後過濾和濃縮。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(流動相：具有漸增極性的MeOH/DCM混合物)純化，以給出該標題化合物(0.85g，產率81%)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，3.78min；ESI⁺-MS m/z，337.2(M+1)。

中間體3F。1',2-二苄基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶。

將苄基溴(41μL，0.34mmol)添加到1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶](中間體2B，100mg，0.34mmol)、以及K₂CO₃(94.5mg，0.68mmol)在ACN(50mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在50℃加熱48h。在冷卻至室溫後，將溶劑在減壓下進行蒸發並且將粗產物借助乙酸乙酯直接吸收到矽膠上。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(環己烷/AcOEt，90：10)純化。進一步藉由半製備型反相HPLC純化給出該標題化合物(51.5mg，39.4%產率)。HPLC-MS(方法H)：Ret，1.98min；ESI⁺-MS m/z,：383(M+1)。

中間體3G。1-(1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)-2,2,2-三氟乙酮

向1'-(苄基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶(中間體2B，400mg，1.37mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(2.87g，13.7mmol)和吡啶(1.1mL，13.7mmol)。將該反應混合物回流24h。添加NaHCO₃的飽和溶液，並且將該反應混合物用DCM進行萃取。將合併的有機層進行經MgSO₄乾燥，過濾並在真空下蒸發以給出該標題化合物378mg，71%產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，5.33min；ESI⁺-MS m/z,：389.1(M+1)。

中間體3H。1'-苄基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]

遵循對於中間體3D說明的類似程序，但從中間體3G起始，獲得該標題化合物。

HPLC-MS(方法F)：Ret，5.52min；ESI⁺-MS m/z,：375.2(M+1)。

中間體3I。1'-苄基-4,4-二甲基-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)-酮。

將NaH(在礦物油中的60%分散體，78mg，1.9mmol)添加到1'-苄基-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-3(4H)-酮(中間體1A，0.3g，0.98mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌30分鐘並且然後添加碘甲烷(60mL，0.98mmol)，並將該反應混合物在室溫攪拌過夜。添加NaHCO₃飽和溶液並且將其用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用MgSO₄乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物藉由C₁₈快速層析(流動相：梯度水性NH₄HCO₃至ACN)純化以給出該標題化合物(102mg，31%產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，4.17min；ESI⁺-MS m/z,：335.2(M+1)。

中間體3J。1'-苄基-4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

遵循在中間體2B合成中說明的類似程序，但從中間體31(240mg，0.71mmol)起始，獲得該標題化合物(212mg，66%產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，4.96min；ESI⁺-MS m/z,：321.1(M+1)。

中間體3K。1'-苄基-2,4,4-三甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

遵循在中間體3C合成中說明的類似程序，但從中間體3J(202mg，0.63mmol)起始，獲得該標題化合物(147mg，70%產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，5.53min；ESI⁺-MS m/z,：335.2(M+1)。

中間體3L。1'-苄基-2-乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]

遵循在中間體3C合成中說明的類似程序，但是使用乙醛作為反應物，獲得標題中間體，為油(產率43%)。

HPLC-MS(方法H)：Ret，2.43min；ESI⁺-MS m/z，321(M+1)。

中間體4A。1'-苄基螺[異吲哚啉-1,4'-哌啶]-3-酮。

a)2-碘代-N-(4-甲氧基苄基)-N-(1-Boc-1,2,3,6-四氫吡啶-4基)苯甲醯胺。

將1-Boc-哌啶-4-酮(10.04g，50.39mmol)添加到1-(4-甲氧基苯基)甲胺(6.91g，50.39mmol)在甲苯(120mL)中的溶液中。將反應回流(迪安-斯達克(Dean-Stark))20.5h，允許達到室溫並濃縮，以給出亞胺中間體，為黃色的油。將此亞胺不經進一步純化而用於下一步中。

將新鮮製備的在甲苯(160mL)中的2-碘代苯甲醯氯(40.31mmol)緩慢添加至亞胺中間體(50.39mmol)和Et₃N(13.5mL，96.74mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中。將該反應混合物升溫至80℃並在此溫度攪拌20h。允許所得溶液達到室溫，將溶劑進行濃縮，將粗殘餘物溶解在EtOAc(200mL)中，用NaCl(飽和水溶液，2 x 250mL)和H₂O(1 x 250mL)洗滌。將有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(30%丙酮/己烷)純化，以給出該標題化合物，為黃色固體(17g，產率55%)。

HPLC-MS(方法B1)：Ret，10.46min；ESI⁺-MS m/z，549.1(M+1)。

b)1'-Boc-2-(4-甲氧基苄基)-2',3'-二氫-1'H-螺[異吲哚-1,4'-吡啶]-3(2H)-酮。

將Pd(OAc)₂(1.92g，2.85mmol)添加到在步驟a中所獲得的化合物(15.64 g，20.34mmol)、PPh₃(1.49g，5.70mmol)、K₂CO₃(7.88g，57.02mmol)和TBACl(7.92g，28.51mmol)在ACN(200mL)中的懸浮液中。將該反應混合物加溫至回流並且允許反應24h。將其冷卻至室溫，通過矽藻土過濾，用EtOAc洗滌(300mL)，並且濃縮。將殘餘物用H₂O稀釋(250mL)並用EtOAc萃取(2 x 200mL)。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(20%丙酮/己烷和15%丙酮/己烷)純化，以給出該標題化合物，為黃色固體(9.0g，產率97%)。

HPLC-MS(方法B1)：Ret，10.37min；ESI⁺-MS m/z，221.2(M+1)。

c)2',3'-二氫-1'H-螺[異吲哚-1,4'-吡啶]-3(2H)-酮。

將在步驟b中獲得的化合物(2.15g，4.73mmol)在TFA(30mL)中的懸浮液升溫至回流並且在密封管中在這個溫度攪拌3天。允許該反應混合物達到室溫並且將溶劑濃縮掉。將該粗殘餘物用H₂O稀釋(30mL)，用NaOH(10%水溶液)帶至pH 10並用DCM萃取(5 x 50mL)。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(MeOH/H₂O)純化，以給出該標題化合物，為灰白色固體(335mg，產率35%)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，5.85min；ESI⁺-MS m/z，201.2(M+1)。

d)螺[異吲哚-1,4'-哌啶]-3(2H)-酮。

將NaBH(OAc)₃(856mg，4.05mmol)添加到在步驟c中獲得的化合物(326mg，1.62mmol)和AcOH(5mL)在ACN(5mL)中的0℃冷卻懸浮液中。允許該反應混合物達到室溫，在此溫度下攪拌3h並且緩慢傾入NaHCO₃(飽和水溶液，20mL)。將混合物用NaOH(36%水性溶液)帶至pH 8-9並且用DCM(5 x 20mL)和n-BuOH(2 x 15mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4進行乾燥，過濾並濃縮，以給出該標題化合物，為灰白色固體(360mg，定量產率)。將粗殘餘物交到下一個步驟中，不進行純化。

HPLC-MS(方法B1)：Ret，5.61min；ESI⁺-MS m/z，203.1(M+1)。

e)標題化合物。

遵循在合成中間體3C中說明的類似程序，但從在步驟d中獲得的化合物起始，並且使用苯甲醛代替甲醛，獲得該標題化合物，為白色固體(1.0g，產率62%)。

HPLC-MS(方法B)：Ret，15.46min；ESI⁺-MS m/z，293.1(M+1)。

中間體4B。1'-苄基-2-甲基螺[異吲哚啉-1,4'-哌啶]。

a)1'-苄基螺[異吲哚-1,4'-哌啶

遵循在中間體2B合成中說明的類似程序，但從中間體4A起始，獲得該標題化合物，為灰白色的油(190mg，產率56%)。

HPLC-MS(方法D)：Ret，15.63min；ESI⁺-MS m/z，279.2(M+1)。

b)標題化合物。

遵循在合成中間體3C中說明的類似程序，但從在步驟a中獲得的化合物起始，獲得該標題化合物，為灰白色固體(產率90%)。

HPLC-MS(方法B)：Ret，16.92min；ESI⁺-MS m/z，293.2(M+1)。

中間體4C。2-甲基-1'-苯乙基螺[異吲哚啉-1,4'-哌啶]-3-酮。

a)1'-(2-苯基乙基)螺[異吲哚-1,4'-哌啶]-3(2H)-酮。

遵循在合成中間體4A步驟a和b中說明的類似程序，但從1-(2-苯基乙基)哌啶-4-酮(代替1-boc-哌啶-4-酮)起始，獲得該標題化合物，為黃色固體(在四個步驟中產率15%)。

HPLC-MS(方法B1)：Ret，8.68min；ESI⁺-MS m/z，306.9(M+1)。

b)標題化合物。

將NaH(60%礦物油懸浮液，22mg，0.561mmol)添加到在步驟a中獲得的化合物(86mg，0.281mmol)在THF(5mL)中的0℃冷卻溶液中。允許該反應混合物達到室溫，在此溫度下攪拌10min，並且添加MeI(22mL，0.351mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌直到實現完全轉化(3h)。將該混合物傾入H₂O(5mL)中並且用EtOAc(4 x 10mL)萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄(無水)乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物(100mg)藉由SiO₂快速層析(5.5% MeOH/DCM)純化以給出油，將其用己烷(2mL)漿化，以給出該標題化合物，為灰白色固體(25mg，產率28%)。

HPLC-MS(方法B)：Ret，17.32min；ESI⁺-MS m/z，321.3(M+1)。

實例之合成

實例1. 2-甲基-1-(1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙-1-酮。

將乙醯氯(91mL，1.27mmol)添加到1'-(2-苯基乙基)-3,4二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶(中間體2C，300mg，0.98mmol)和K₂CO₃(405mg，2.93mmol)在ACN(15mL)中的溶液中。將該反應在室溫攪拌直到實現完全轉化(2.5h)。添加水，並將混合物用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速層析(3% MeOH/DCM)純化，以給出該標題化合物，為白色固體(283mg，產率83%)。

HPLC-MS(方法D)：Ret，16.83min；ESI⁺-MS m/z，349.0(M+1)。

實例2. 2-甲基-1-(1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)丙-1-酮

遵循在實例1中所使用的類似程序，但是使用異丁醯氯代替乙醯氯，獲得該標題化合物，為油(產率77%)。

HPLC-MS(方法B)：Ret，17.61min；ESI⁺-MS m/z，377.2(M+1)。

使用此方法使用合適起始材料用於實例3-7之製備：

實例8. 1-[1'-(2- 啉-4-基-乙基)-3,4-二氫-螺[異喹啉-1,4'哌啶]-2-基]-乙酮。

將乙醯氯(51μL，0.718mmol)添加到4-(2-(3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙基)啉(中間體2D，0.598mmol)和DIPEA(0.205mL，1.20mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫攪拌20h，傾入H₂O中並且用DCM進行萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由矽膠快速層析(8→10% MeOH/DCM)純化，以給出該標題化合物，為黃色的油(78mg，產率36%)。

HPLC-MS(方法C)：Ret，10.71min；ESI⁺-MS m/z，358.0(M+1)。

使用此方法從相應實例起始進行實例9-31之製備。

實例32. 1-(1'-(2-(苄氧基)乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙酮

將Ac₂O(39μL，4.1mmol)添加到1'-(2-(苄氧基)乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶](中間體2R 140mg，0.41mmol)和吡啶(33μL，4.1mmol)在DCM(3mL)中的溶液在，並且將該反應混合物回流過夜。將該混合物傾入NaHCO₃飽和水性溶液中並且將水層用DCM進行萃取。將合併的有機層用MgSO₄乾燥，過濾和濃縮。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(流動相：DCM/MeOH)純化，以給出該標題化合物(62mg，產率39%)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，3.86min；ESI⁺-MS m/z，379.2(M+1)。

使用此方法從相應實例起始進行實例33-37之製備。

實例38. N-(3-(2-(2-乙醯基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4’-哌啶]-1’-基)乙基)苯基)乙醯胺。

將乙醯氯(113mL，1.58mmol)添加到3-[2-(3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)-乙基]-苯胺(中間體2AS，51mg，0.143mmol)和DIPEA(82mL，0.48mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌5天，傾入NaHCO₃飽和水溶液(10mL)中並用DCM萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(2→5% MeOH/DCM)純化並且用己烷漿化，以產生標題化合物，為白色固體(40mg，產率69%)。

HPLC-MS(方法C)：Ret，12.67min；ESI⁺-MS m/z，406.1(M+1)。

實例39. 2-(2-乙醯基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)-1-苯基乙酸乙酯

遵循在實例8中說明的程序，但使用中間體2V作為起始材料以及2.2當量的乙醯氯，獲得該標題化合物。

HPLC-MS(方法F)：Ret，4.22min；ESI⁺-MS m/z，407.1(M+1)。

實例40. 1-(1'-(2-羥基-2-苯基乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙酮

將氫氧化鋰一水合物(25.7mg，0.61mmol)在水(1mL)中的溶液添加到2-(2-乙醯基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)-1-苯基乙酸乙酯(實例39，83mg，0.20mmol)在THF(1mL)中的溶液中。將該混合物在室溫攪拌過夜。將它用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用MgSO₄乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(流動相：具有漸增極性的MeOH/DCM混合物)純化，以給出該標題化合物(19mg，產率27%)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，3.66min；ESI+-MS m/z，365.1(M+1)。

實例41. 1-(1'-(2-羥乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙酮

a)2-(2-乙醯基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙酸乙酯。

遵循在實例8中說明的程序，使用中間體2AT作為起始材料，獲得該標題化合物。

HPLC-MS(方法F)：Ret，3.06min；ESI⁺-MS m/z，331.0(M+1)。

b)1-(1'-(2-羥乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙酮。

遵循在實例40中說明的程序，但使用在步驟a中獲得的化合物作為起始材料，獲得該標題化合物。

HPLC-MS(方法F)：Ret，2.33min；ESI⁺-MS m/z,289.0(M+1)。

實例42. 1-(1'-(2-(吡啶-2-基氧基)乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙酮

將在實例41中所獲得的化合物(55mg，0.19mmol)、Cs₂CO₃(93mg，0.28mmol)、CuI(1mg，0.009mmol)、紅菲咯啉(bethophenanthroline)(0.006mg，0.02mmol)和2-碘吡啶(0.035mL，0.19mmol)在乾甲苯(1mL)中的混合物在氬氣氣氛下在110℃加熱過夜。添加第二輪的試劑並且將該混合物再次在110℃攪拌過夜以使反應完成。將反應混合物冷卻至室溫，將其用EtOAc稀釋，矽膠墊過濾並且最後濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由C₁₈快速層析(流動相：梯度水性NH₄HCO₃(pH 8)至ACN)純化以給出該標題化合物(36mg，產率52%)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，3.53min；ESI⁺-MS m/z，366.2(M+1)。

使用此方法分別使用3-碘吡啶和4-碘吡啶代替2-碘吡啶用於實例43-44之製備：

實例45. 1N-(4-(2-(2-乙醯基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙基)吡啶-2-基)乙醯胺。

遵循在實例8中說明的程序，但使用中間體2AO作為起始材料和3當量的乙醯氯，獲得了N-乙醯基-N-(4-(2-(2-乙醯基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙基)吡啶-2-基)乙醯胺，為粗產物。在室溫將這種全乙醯化的化合物(43mg，096mmol)在THF(3mL)中的溶液用濃氨(0.02mL，0.29mmol)處理6h。將混合物用水和DCM進行稀釋。將合併的有機層用MgSO₄乾燥，過濾和濃縮。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(流動相：具有漸增極性的MeOH/DCM混合物)純化以給出該標題化合物(24mg，產率62%)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，3.11min；ESI+-MS m/z，407.2(M+1)。

實例46. 三級丁基2-(2-乙醯基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙基(甲基)胺基甲酸酯。

在室溫向實例37(181mg，0.47mmol)在乾DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(31mg，60wt%在礦物油中，0.71mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加碘甲烷(0.032mL，0.51mmol)，並且將所得懸浮液在室溫攪拌4h。添加另外的NaH(16mg，60wt%在礦物油中，0.35mmol) 和碘甲烷(0.01mL，0.17mmol)，並且將該反應混合物在室溫攪拌另外6h。緩慢添加水並且將它用DCM萃取三次。將有機相合併，用鹽水洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將殘餘物藉由C₁₈快速層析(流動相：梯度水性NH₄HCO₃(pH 8)至ACN)純化以給出該標題化合物(63mg，產率34%)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，4.06min；ESI+-MS m/z，402.2(M+1)。

實例47. 1-(1'-(2-(甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙酮。

將三氟乙酸(0.12mL，1.5mmol)添加到三級-丁基2-(2-乙醯基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙基(甲基)胺基甲酸酯(實例46，63mg，0.15mmol)在DCM(3mL)中的溶液在，並且將該反應混合物在室溫攪拌4h。將溶劑蒸發至乾燥以給出該標題化合物(118mg，定量產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，2.48min；ESI+-MS m/z，302.2(M+1)。

實例48. N-(2-(2-乙醯基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙基)-N-甲基苯甲醯胺。

於0℃將苯甲醯氯(0.025mL，0.19mmol)添加到1-(1'-(2-(甲基胺基)乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙酮(實例47，118mg，0.15mmol)和TEA(0.205mL，1.20mmol)在DCM(3mL)中的溶液中，並且將該反應混合物在室溫攪拌過夜。然後將它用NaHCO₃飽和溶液稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用MgSO₄乾燥，過濾和濃縮。將粗殘餘物藉由C₁₈快速層析(流動相：梯度水性NH₄HCO₃(pH 8)至ACN)純化以給出該標題化合物(13mg，產率21%)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，3.52min；ESI+-MS m/z，406.2(M+1)。

實例49. 2-乙醯基-1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-6-基乙酸酯。

將微波反應管填充1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-6-醇(中間體2AU，1.27g，3.9mmol)並溶解在乙酸酐(18mL)中。將反應混合物在120℃經受微波照射條件持續10分鐘。在冷卻至室溫之後，添加NaHCO₃水性飽和溶液並且將該反應混合物用DCM萃取三次。將合併的有機層用水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空下蒸發以產生標題化合物(1.37g，定量產率)

HPLC-MS(方法H)：Ret，1.77min；ESI⁺-MS m/z,：407.3(M+1)。

實例50. 1-(6-羥基-1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌 啶]-2-基)乙酮。

向2-乙醯基-1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-6-基乙酸酯(實例49，1.6g，4mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中添加K₂CO₃(613mg，4mmol)並且將該反應混合物在0℃下攪拌2小時。將溶劑蒸發至乾燥，並且將殘餘物在DCM和水中分配兩次。將合併的有機層用水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空下蒸發。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(梯度DCM至甲醇：DCM(85：15))純化以給出該標題化合物，為米色固體(967mg，67%)

HPLC-MS(方法H)：Ret，1.53min；ESI⁺-MS m/z,：365.3(M+1)。

實例51. 1-(6-氯-1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙酮。

a)2-乙醯基-1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-6-基三氟甲磺酸酯。

將1-(6-羥基-1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙酮(實例50，250mg，0.69mmol)和三乙胺(134mL，0.96mmol)在DCM(8mL)中溶液冷卻至0℃，並逐滴添加三氟甲磺醯氯(160mL，1.5mmol)。允許該溶液達到室溫並且攪拌過夜。將該反應混合物傾入水中並且分離各層。將水層另外用DCM萃取。將合併的有機部分用2N NaOH溶液進行洗滌，隨後用鹽水洗滌。將有機相用Na₂SO₄乾燥並去除溶劑以產生標題化合物，為粗油(334mg)，將其用於下一步驟而不進行進一步純化。

b)標題化合物。

在氬氣下將微波反應管填充在步驟a中獲得的化合物(70mg，0.14mmol)、Pd₂(dba)₃(5.1mg，0.006mmol)、tBuBrettPhos(5.5mg，0.011mol)、CsF(43mg，0.28mmol)以及甲苯(2mL)。將反應管密封並且在160℃經受微波照射條件持續1h。在冷卻至室溫之後，將溶劑在減壓下進行蒸發並且將粗產物借助乙酸乙酯直接吸收到矽膠上。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(梯度DCM至甲醇：DCM(90：10))純化，隨後藉由半製備型反相HPLC(X-橋C18，5mm，MeCN/NH₄HCO₃ 10mM，流速20mL/min，室溫)純化，以給出該標題化合物(2.5mg，5%)，為澄清的油。

HPLC-MS(方法H)：Ret，2.04min；ESI⁺-MS m/z,：383.1(M+1)。

實例52. 2-羥基-1-(1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙酮。

將BBr₃溶液(1.0M在DCM中，4.1mL，4.1mmol)添加到2-甲氧基-1-(1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙酮(實例5，155mg，0.409mmol)在DCM(10mL)中的-40℃冷卻溶液中。允許該反應混合物達到室溫並在此溫度攪拌18h。將反應混合物傾入H₂O中並用DCM萃取。將合併的有機層用NaHCO3飽和水溶液洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(DCM/MeOH/NH₄OH 97：3：1)純化並且用Et₂O漿化，以給出該標題化合物，為白色固體(100mg，產率67%)。

HPLC-MS(方法B)：Ret,13.98min；ESI⁺-MS m/z：365.2(M+1)。

實例53. 2-(甲基磺醯基)-1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

將甲磺醯氯(0.380mL，4.89mmol)添加到1'-(2-苯基乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶](中間體2C，150mg，0.489mmol)、DMAP(12mg，0.097mmol)和吡啶(0.395mL，4.89mmol)在DCE(15mL)中的懸浮液中。將該反應混合物升溫至70℃並在密封管中在此溫度攪拌4天。允許該反應混合物達到室溫，傾入H₂O中並用DCM萃取。將合併的有機層用檸檬酸的10%水溶液洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(AcOEt/MeOH/NH₄OH 95：5：1)以及製備型HPLC純化，以產生標題化合物，為淡棕色固體(17mg，產率9%)。

HPLC-MS(方法B)：Ret，15.05min；ESI⁺-MS m/z，385.1(M+1)。

實例54-62.

遵循類似於在製備中間體3C中所用之方法，但是使用合適的起始材料，獲得實例54-62：

實例63. 2-乙基-1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

將NaBH(OAc)₃(329mg，1.55mmol)、乙醛(87mL，1.55mmol)和AcOH(88mL，1.55mmol)添加到1'-(2-苯基乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶](中間體2C，238mg，0.776mmol)在DCE(3mL)中的溶液中。將該反應混合物藉由微波輻射進行加熱(120℃，2 x 45min)，允許達到室溫，傾入NaHCO₃飽和水溶液中並且用DCM萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(EtOAc/MeOH/NH₄OH 98：2：1→95：5：1)純化，以給出該標題化合物，為黃色的油(180mg，產率69%)。

HPLC-MS(方法B)：Ret，17.20min；ESI⁺-MS m/z，335.2(M+1)。

使用此方法使用2-噻唑甲醛代替乙醛用於實例64之製備：

實例65. 4-(2-(2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙基) 啉。

a)2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

將1'-苄基-2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶](中間體3C，1.04g，3.39mmol)添加到Pd(OH)₂(532mg，18.50% Pd，48.40% H₂O w/w，0.339mmol)和AcOH(19μL，0.339mmol)在MeOH(15mL)中的懸浮液中。將該懸浮液在H₂氣氛(氣囊)下攪拌19h。將反應混合物通過矽藻土過濾，用MeOH漂洗，並且濃縮。將所得的油藉由SiO₂快速層析(DCM/MeOH/NH₄OH 90：10：1→80：20：1)純化，以提供該標題化合物，為白色固體(705mg，產率96%)。

HPLC-MS(方法B)：Ret，10.63min；ESI⁺-MS m/z，217.0(M+1)。

b)4-(2-(2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙基) 啉。

向K₂CO₃(449mg，3.25mmol)和在步驟a中獲得的化合物(469mg，2.17mmol)在ACN(25mL)中的懸浮液中添加4-(2-氯乙基)啉(487mg，3.25mmol)。將該反應回流4.5h，並且將其冷卻至室溫。將該混合物傾入H₂O中並用EtOAc萃取水層。將合併的有機層用H₂O洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(DCM/MeOH/NH₄OH 95：5：1→90：10：1)純化，以給出該標題化合物，為白色固體(414mg，產率69%)。

HPLC-MS(方法D)：Ret，16.89min；ESI⁺-MS m/z，330.1(M+1)。

使用此方法使用適合的烷基化試劑用於實例66-112之製備。

*實例86. RMN-¹H：¹H-NMR(CDCl₃,250MHz)δ：8.11-8.06(m,2H,ArH)；7.58(d,J=8.0Hz,1H,ArH)；7.47(t,J=8.1Hz,1H,ArH)；7.34-7.05(m,4H,ArH)；3.19(t,J=6.4Hz,2H,CH2)；3.05-2.56(m,10H,CH₂)；2.31(s,3H,CH3)；2.07(m,4H,CH₂)。

*實例99和100.藉由手性製備型HPLC從實例98獲得：管柱：Chiralcel IC；溫度：環境；流速：10mL/min；流動相：正-庚烷/(EtOH+0.33% DEA) 70/30 v/v。

實例113. 1-(3-氟吡啶-4-基)-2-(2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙醇。

向3-氟-4-(環氧乙烷-2-基)吡啶(190mg，1.36mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶](在實例65合成步驟a中獲得的，300mg，1.38mmol)。將反應混合物回流過夜。然後添加另外的3-氟-4-(環氧乙烷-2-基)吡啶(546mg，2.82mmol)，並且將該反應混合物回流過夜。然後，將該混合物濃縮至乾燥並且將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(DCM/MeOH 100：0→90：10)純化，以給出該標題化合物(125mg，產率25%)

HPLC-MS(方法H)：Ret，1.70min；ESI⁺-MS m/z，356.2(M+1)。

使用此方法作為實例96-98的替代製備：

實例114. 2-(2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)乙酮。

a)2-(3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙酸乙酯。

將3,4-二氫-2H螺[異喹啉-1,4'-哌啶](在中間體2W合成步驟a中所獲得的，750mg，3.71mmol)、溴乙酸乙酯(0.35mL，3.16mmol)、DIPEA(1.4mL，7.9mmol)和碘化鈉(241mg，1.58mmol)在ACN(8mL)中的混合物在密封管中在80℃加熱24h。將它用水進行稀釋，並且用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾並濃縮。將該粗產物藉由SiO₂快速層析(流動相：具有漸增極性的MeOH/DCM混合物)純化以給出該標題化合物(343mg，產率45%)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，3.14min；ESI+-MS m/z，289.1(M+1)。

b)2-(2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙酸乙酯。

將甲醛(37%水性溶液，1.6mL，21.0mmol)添加到在步驟a中獲得的化合物(343mg，1.19mmol)在MeOH(10mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌22h，添加NaBH(OAc)₃(701mg，3.28mmol)並且將該混合物在室溫攪拌24h。在第二個反應循環添加另外的甲醛和NaBH(OAc)₃以使反應完全。將反應混合物緩慢地傾入NaHCO₃飽和水溶液中，濃縮出溶劑並將殘餘物用DCM稀釋。將該有機層用NaHCO₃飽和水性溶液、鹽水和 H₂O洗滌，經MgSO₄乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物藉由C₁₈快速層析(流動相：梯度水性NH₄HCO₃(pH 8)至ACN)純化以給出該標題化合物(150mg，產率41%)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，3.94min ESI⁺-MS；m/z，303.2(M+1)

c)2-(2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙酸。

將氫氧化鋰一水合物(62mg，1.49mmol)在水(2mL)中的溶液添加到在步驟b中獲得的化合物(150mg，0.50mmol)在THF(2mL)中的溶液裡。在室溫下攪拌混合物4h，將其用水稀釋，用1N HCl溶液將pH調節至5並將其用DCM萃取。將合併的有機層經MgSO₄乾燥，過濾並濃縮至乾燥以給出該標題化合物，為粗產物(136mg，定量產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，2.44min ESI⁺-MS；m/z，275.1(M+1)

d)標題化合物。

將HOBt(40mg，0.29mmol)、EDC.HCl(57Mg、0.29mmol)和N-甲基啉(0.14mL，1.24mmol)添加至在步驟c中獲得的化合物(68mg，0.25mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。將該混合物在室溫攪拌30分鐘，並且然後添加4-甲基哌啶(0.03mL，0.25mmol)並且將它在室溫攪拌過夜。將該反應混合物用NaHCO₃飽和水溶液進行稀釋，並且將它用EtOAc進行萃取。將合併的有機層用MgSO₄乾燥，過濾和濃縮。將殘餘物藉由C₁₈快速層析(流動相：梯度水性NH₄HCO₃(pH 8)至ACN)純化以給出2-(2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)乙酮(30mg，產率34%)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，4.36min ESI⁺-MS；m/z，356.2(M+1)

使用此方法用於藉由使在實例114c中獲得的化合物與適合的胺反應進行的實例115-116之製備：

實例117. 3-[2-(2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'基)-乙基]-苯胺。

遵循在中間體2AS中說明的類似程序，但從在實例85中獲得的化合物起始，獲得該標題化合物，為淡黃色固體(產率62%)。

HPLC-MS(方法B)：Ret，14.00min；ESI⁺-MS m/z，336.1(M+1)。

實例118. N-(3-(2-(2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙基)苯基)甲烷磺醯胺。

將甲磺醯氯(17mL，0.22mmol)添加到3-[2-(2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)-乙基]-苯胺(實例117，66mg，0.20mmol)在吡啶(0,70mL)中的0℃冷卻溶液中。允許該反應混合物達到室溫並在此溫度攪拌4h。將該混合物傾入NaHCO₃飽和水溶液中並用DCM萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(1→10% MeOH/DCM)純化並且用己烷漿化，以產生標題化合物，為黃色固體(38mg，產率47%)。

HPLC-MS(方法C)：Ret，14.28min；ESI⁺-MS m/z，414.0(M+1)。

實例119. N-(3-(2-(2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙基)苯基)乙醯胺。

遵循在實例38中說明的類似程序，但從在實例117中獲得的化合物起始，獲得該標題化合物，為白色固體(產率91%)。

HPLC-MS(方法C)：Ret，14.04min；ESI⁺-MS m/z，378.1(M+1)。

實例120. 2-(2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'- 基)-1-苯基-乙醇。

將苯乙烯氧化物(34mL，0.30mmol)添加到2-甲基-3,4-二氫-2H螺[異喹啉-1,4'-哌啶](在實例65合成步驟a中獲得的，65mg，0.30mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中。將該反應混合物升溫至115℃並在密封管中在此溫度攪拌16h。將其冷卻至室溫，將溶劑進行濃縮並且將殘餘物藉由SiO₂快速層析(DCM/MeOH/NH₄OH 98：2：1→90：10：1和EtOAc/己烷/NH₄OH 30：70：1→80：20：1)純化並且用己烷漿化，以給出該標題化合物，為白色固體(27mg，產率27%)。

HPLC-MS(方法C)：Ret，14.80min；ESI⁺-MS m/z：336.9(M+1)。

實例121. 2-甲基-1'-(2-(吡啶-4-基)乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

a)2-甲基-1'-(吡啶-4-基乙醯基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

遵循在合成中間體2W步驟a中說明的類似程序，但從在實例65a中獲得的化合物起始，獲得該標題化合物，為白色固體(產率63%)。

HPLC-MS(方法A)：Ret，8.29min；ESI⁺-MS m/z，336.2(M+1)。

b)標題化合物

遵循在合成中間體2W步驟c中說明的類似程序，但從在步驟a中獲得的化合物起始，獲得該標題化合物，為白色固體(產率74%)。

HPLC-MS(方法D)：Ret，15.63min；ESI⁺-MS m/z，322.0(M+1)。

實例122. 2-(2-甲氧基乙基)-1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

將LiAlH₄溶液(1.0M在THF中，0.6mL，0.60mmol)添加到2-甲氧基-1-(1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙酮(實例5，230mg，0.60mmol)在THF(10mL)中的-10℃冷卻溶液中。將該反應混合物在這個溫度攪拌5h，允許達到室溫並在此溫度攪拌15h。將反應混合物冷卻至0℃，添加H₂O(33mL)、NaOH(15%水性溶液，23mL)和H₂O(69mL)，並且將該懸浮液在0℃攪拌10min。將該混合物過濾並且用EtOAc漂洗。將濾液用H₂O進行洗滌並且將有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化並用Et₂O/己烷漿化，以給出該標題化合物，為膏狀固體(81mg，產率37%)。

HPLC-MS(方法B)：Ret,16.43min；ESI⁺-MS m/z，365.2(M+1)。

實例123. 2-(1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙醇。

將HBr(48%水性溶液，35mL，0.315mmol)添加到2-(2-甲氧基乙基)-1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶](實例122，23mg，0.063mmol)在H₂O(200mL)中的懸浮液中。將該反應混合物回流24h，允許達到室溫，並且濃縮。將該殘餘物傾入H₂O中並用DCM萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(DCM/MeOH/NH₄OH 95：5：1)純化並且用己烷漿化，以給出該標題化合物，為膏狀固體(12mg，產率50%)。

HPLC-MS(方法B)：Ret，13.85min；ESI⁺-MS m/z,：351.4(M+1)。

實例124. 2-(2-甲氧基乙基)-1’-(2-(吡啶-3-基)乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4’-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

a)2-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

將1'-苄基-2-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶](中間體3D，181mg，0.52mmol)添加到Pd(OH)₂(84mg，18.50% Pd，48.40% H₂O w/w， 0.052mmol)和AcOH(3μL，0.052mmol)在MeOH(10mL)中的懸浮液中。將該懸浮液在H₂氣氛(氣囊)下攪拌17h。將反應混合物通過矽藻土過濾，用MeOH漂洗，並且濃縮，以提供該標題化合物，為黃色油(248mg，定量產率)。

HPLC-MS(方法E)：Ret，7.88min；ESI⁺-MS m/z，260.8(M+1)。

b)標題化合物。

遵循在實例65b中說明的類似程序，但從在步驟a中獲得的化合物起始，獲得該標題化合物，為白色固體。

HPLC-MS(方法E)：Ret，8.80min；ESI⁺-MS m/z，366.3(M+1)。

實例125. 2-[1'-(2-吡啶-3-基-乙基)-3,4-二氫-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基]-乙醇。

遵循在實例123中說明的類似程序，但從在實例124中獲得的化合物起始，獲得該標題化合物，為白色固體(產率41%)。

HPLC-MS(方法E)：Ret，13.88min；ESI⁺-MS m/z，352.3(M+1)。

實例126. 2-(2-(2-羥乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮。

a)2-(3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙醇。

將2-(1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙醇(中間體3E，61mg，0.18mmol)添加到Pd(OH)₂(30mg，20% Pd，50% H₂O w/w)和2滴的AcOH在MeOH(2.5mL)中的懸浮液中。將該懸浮液在3巴的H₂下攪拌18h。將反應混合物通過矽藻土過濾，用MeOH漂洗，並且濃縮至乾燥，以提供該標題化合物(64mg，定量產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，2.39min；ESI⁺-MS m/z，247.2(M+1)。

b)標題化合物

將2-氯-1-(哌啶-1-基)乙酮(34mg，0.21mmol)添加到在步驟a中獲得的化合物(44mg，0.18mmol)、K₂CO₃(74mg，0.54mmol)和NaI(16mg，0.11mmol)在ACN(1mL)中的混合物中。將該反應混合物在N₂氣氛下在80℃攪拌過夜。在冷卻到室溫後，將其用水稀釋並用EtOAc進行萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾並濃縮。將該粗產物藉由SiO₂快速層析(流動相：具有漸增極性的MeOH/DCM混合物)純化以給出該標題化合物(31mg，47%產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，3.56min；ESI+-MS m/z，372.2(M+1)。

使用此方法，從在實例126a中獲得的化合物起始，並且使用適合的烷基化劑，用於實例127-129之製備。

實例130. 2-(1'-(2-(3-氟吡啶-4-基)乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙醇。

在密封管中，將2-(1'-苄基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙醇(實例126a，42mg，0.17mmol)溶解於2-甲氧基乙醇(1mL)中。添加DIPEA(90mL，0.51mmol)和3-氟-4-乙烯基吡啶(47mg，0.38mmol)並且將該反應混合物在120℃加熱過夜。將溶劑去除並且將粗產物藉由C₁₈快速層析(流動相：梯度水性NH₄HCO₃(pH 8)至ACN)純化並且然後藉由SiO₂快速層析(流動相：具有漸增極性的MeOH/DCM混合物)純化以給出該標題化合物(2.2mg，3%產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，3.30min；ESI⁺-MS m/z,：370.2(M+1)。

實例131. 2-甲基-1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-6-醇。

將HBr(1.8mL，33% AcOH溶液，31mmol)添加到6-甲氧基-2-甲基-1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶1(實例55，400mg，1.06mmol)在AcOH(6mL)中的溶液中並且將該反應混合物在150℃經受微波照射條件持續30min。在冷卻後，將溶劑在真空下進行蒸發，並且將殘餘物用NaHCO₃中和並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾並在真空中蒸發。將粗殘餘物藉由SiO₂快速層析(環己烷/AcOEt，85：15)純化以給出該標題化合物，為黃色固體(46mg，12%產率)

HPLC-MS(方法H)：Ret，1.68min；ESI⁺-MS m/z,：337.2(M+1)。

實例132. 2,2,2-三氟-1-(1'-苯乙基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙酮。

向1'-(2-苯基乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶(中間體2C，112mg，0.36mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(0.510mL，3.65mmol)和吡啶(0.300mL，3.65mmol)並且將該混合物回流24h。添加NaHCO₃的飽和溶液，並且將它用DCM進行萃取。將合併的有機層經MgSO₄乾燥，過濾並在真空下蒸發以給出該標題化合物(147mg，定量產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，5.25min；ESI⁺-MS m/z,：403.1(M+1)。

實例133. 1'-苯乙基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

遵循在實例122中說明的類似程序，但從在實例132中獲得的化合物(147mg，0.36mmol)起始，獲得該標題化合物(82mg，58%產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，5.54min；ESI+-MS m/z，389.2(M+1)。

實例134. 1- 啉代-2-(2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙酮。

a)2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

將1'-苄基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶](中間體3H，242mg，0.65mmol)添加到Pd(OH)₂(30mg，20% Pd，50% H₂O w/w)和1.25M HCl溶液(EtOH中)(1mL，1.30mmol)在MeOH(5mL)中的懸浮液中。將該懸浮液在3巴的H₂下攪拌18h。將反應混合物通過矽藻土過濾，用MeOH漂洗，並且濃縮至乾燥，以提供該標題化合物(181mg，78%產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，3.31min；ESI+-MS m/z，285.1(M+1)。

b)標題化合物。

遵循在實例126b中說明的類似程序，但從在步驟a中獲得的化合物(62mg，0.17mmol)和2-氯-1-啉代乙酮(30mL，0.21mmol)起始，獲得1-啉代-2-(2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙酮(26mg，36%產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，4.24min；ESI+-MS m/z，412.2(M+1)。

使用此方法，從在實例134步驟a中獲得的化合物起始，並且使用適合的烷基化劑，用於實例135-137之製備。

實例138. 1-(哌啶-1-基)-2-(2,4,4-三甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙酮。

a)2,4,4-三甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]。

遵循在實例65步驟a中說明的類似程序，但從中間體3K(147mg，0.44 mmol)起始，獲得該標題化合物(107mg，定量產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，3.22min；ESI⁺-MS m/z,：254.2(M+1)。

b)標題化合物。

遵循在實例65步驟b中說明的類似程序，但從在步驟a中獲得的化合物(107mg，0.44mmol)起始，獲得1-(哌啶-1-基)-2-(2,4,4-三甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙酮獲得(109mg，67%產率)。

HPLC-MS(方法F)：Ret，4.70min；ESI+-MS m/z，370.2(M+1)。

實例139. 1-(1'-苯乙基螺[異吲哚啉-1,4'-哌啶]-2-基)乙酮。

a)1'-(2-苯基乙基)-2,3-二氫螺[異吲哚-1,4'-哌啶]。

遵循在合成中間體2B中說明的類似程序，但從在中間體4C合成步驟a中所獲得的化合物起始，獲得該標題化合物，為灰白色固體(產率82%)。

HPLC-MS(方法B1)：Ret，8.51min；ESI⁺-MS m/z，293.1(M+1)。

b)標題化合物。

遵循在實例1中說明的類似程序，但從在步驟a中獲得的化合物起始，獲得該標題化合物，為灰白色固體(產率65%)。

HPLC-MS(方法B)：Ret，16.56min；ESI⁺-MS m/z，335.2(M+1)。

實例140. 2-甲基-1'-苯乙基螺[異吲哚啉-1,4'-哌啶]。

遵循在合成中間體3C中說明的類似程序，但從在實例139a中獲得的化合物起始，獲得該標題化合物，為黃色固體(產率53%)。

HPLC-MS(方法B)：Ret，16.57min；ESI⁺-MS m/z，307.2(M+1)。

可替代地，實例140的化合物可以藉由在針對製備中間體2B所描述的條件下還原中間體4C獲得。

實例141. 2-甲基-1'-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)螺[異吲哚啉-1,4'-哌啶]。

a)2-甲基-2,3-二氫螺[異吲哚-1,4'-哌啶]

遵循在中間體1D合成步驟a中說明的類似程序，但從中間體4B起始，獲得該標題化合物，為黃色的油(定量產率)。

HPLC-MS(方法B1)：Ret，13.06min；ESI⁺-MS m/z，203.1(M+1)。

b)標題化合物。

遵循在合成中間體3C中說明的類似程序，但從在步驟a中獲得的化合物起始，並且使用四氫-2H-哌喃-4-甲醛代替甲醛，獲得該標題化合物，為黃色的油(產率28%)。

HPLC-MS(方法D)：Ret，14.77min；ESI⁺-MS m/z，301.1(M+1)。

實例142. (R)-1-(3-氟吡啶-4-基)-2-(2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙醇和實例143. (S)-1-(3-氟吡啶-4-基)-2-(2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙醇

實例142和143. 藉由手性製備型HPLC從實例113獲得：管柱：Chiralcel IC；溫度：環境；流速：10mL/min；流動相：正-庚烷/(EtOH+0.33% DEA)90/10 v/v。

實例142. HPLC-MS(方法H)：Ret，1.75min；ESI⁺-MS m/z，356.3(M+1)。

實例143. HPLC-MS(方法H)：Ret，1.75min；ESI⁺-MS m/z，356.3(M+1)。

分別使用中間體2AV、2AK和2AW作為起始材料，根據本在實例63中說明的程序來製備實例144、145和146：

根據在實例65中說明的程序，使用步驟a中的中間體3L作為起始材料和步驟b中的適合的烷基化試劑，製備實例147至155。

根據在實例65步驟b所描述的烷基化程序，使用在實例141步驟a獲得的化合物作為起始材料和適合的烷基化試劑，來製備實例156和157。

實例158. N-乙基-1'-(2-(吡啶-4-基)乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-2-甲醯胺

將三乙胺(0.095mL，0.68mmol)和異氰酸乙酯(0.027mL，0.34mmol) 添加到1'-(2-(吡啶-4-基)乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶](中間體2W，70mg，0.23mmol)在DCM(2mL)中的溶液中(先前在0℃冷卻)。將反應在室溫下攪拌過夜。添加另外的三乙胺和異氰酸乙酯並且將該混合物在室溫下攪拌過夜。重複該程序直至完全轉化得以實現。然後將其濃縮至乾燥。將粗殘餘物藉由C₁₈快速層析(流動相：梯度水性NH₄HCO₃(pH 8)至乙腈)純化以給出該標題化合物，為白色固體(14mg，產率16%)。

HPLC-MS(方法I)：Ret，3.06min；ESI+-MS m/z，379.2(M+1)。

實例159. 1'-(2-(嘧啶-5-基)乙基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]

根據實例134中所述程序，製備該標題化合物。

HPLC-MS(方法F)：Ret，4.28min；ESI⁺-MS m/z，392.2(M+1)。

實例160. 2-(2-(2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶]-1'-基)乙基胺基)乙醇

在加工小瓶中，將2-甲基-3,4-二氫-2H-螺[異喹啉-1,4'-哌啶](在實例65 步驟a中獲得的化合物，268mg，1.23mmol)和2-(氮丙啶-1-基)乙醇(43μL，0.49mmol)溶解在二氯甲烷中。將該反應攪拌幾分鐘並且然後用氮氣流去除溶劑。添加Amberlyst(6mg)，將該小瓶用隔膜進行密封，並且使該反應混合物在100℃下經受微波輻射持續3h。在冷卻至室溫之後，將反應用二氯甲烷進行稀釋，並且添加NaHCO₃。分離各相並且另外用DCM萃取水相。然後將水相用NaOH溶液鹼化並且再用DCM萃取兩次。將合併的有機級分用硫酸鈉乾燥，過濾並且將溶劑去除以給出粗產物，將其在製備型HPLC(管柱X-橋C18，H2O+0.05%甲酸：ACN+0.05%甲酸從(98：2至5：95)，流速20ml/min，室溫)進行純化。

HPLC-MS(方法H)：Ret，1.23min；ESI⁺-MS m/z，304.2(M+1)。

結合至μ-類鴉片受體和σ1-受體實例表格：

生物學活性

藥理學研究

人σ ₁受體放射性配位基測定

為了研究測試化合物與人σ ₁受體的結合特性，使用了轉染的HEK-293膜和[³H](+)-噴他佐辛(pentazocine)(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)，NET-1056)(作為放射性配位基)。用7μg的膜懸浮液，5nM的[³H](+)-噴他佐辛，分別對於總結合和非特異性結合在緩衝液或10μM氟哌啶醇不存在或存在情況下，進行該測定。結合緩衝液包含pH 8的Tris-HCl 50mM。將各板在37℃下培養120分鐘。在培養期之後，然後將該反應混合物轉移到多篩選HTS(MultiScreen HTS)，FC板(密理博公司(Millipore))，過濾並且將各板用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗滌3次。將過濾器乾燥並且在MicroBeta閃爍計數器(帕金-埃爾默(Perkin-Elmer))中使用EcoScint液體閃爍混合物在大約40%效率計數。

人μ-類鴉片受體放射性配位基測定

為了研究測試化合物與人μ-類鴉片受體的結合特性，使用轉染的CHO-K1細胞膜和[³H]-DAMGO(帕金-埃爾默(Perkin-Elmer)，ES-542-C)(作為放射性配位基)。用20μg的膜懸浮液，1nM的[³H]-DAMGO，分別對於總結合和非特異性結合在緩衝液或10μM納洛酮不存在或存在的情況下，進行該測定。結合緩衝液包含pH 7.4的Tris-HCl 50mM、MgCl2 5mM。將各板在27℃下培養60分鐘。在培養期之後，然後將該反應混合物轉移到多篩選HTS，FC板(密理博公司(Millipore))，過濾並且將各板用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗滌3次。將過濾器乾燥並且在MicroBeta閃爍計數器(帕金-埃爾默(Perkin-Elmer))中使用EcoScint液體閃爍混合物在大約40%效率計數。

結果：

由於本發明旨在提供充當σ ₁受體和μ-類鴉片受體的雙配位基之化合物或一系列化學上相關的化合物，如下是極佳的具體實例，其中選擇充當σ ₁受體和μ-類鴉片受體的雙配位基之化合物，並且尤其是具有表示為針對兩種受體較佳的是<1000nM，更佳的是<500nM，甚至更佳的是<100nM的K_i之結合的化合物。

以下量表已被採用用於表示與σ ₁受體和μ-類鴉片受體的結合(表達為K_i)：+ K_i-μ和K_i-σ ₁兩者都>=500nM

++ 一個K_i<500nM而另一個K_i係>=500nM

+++ K_i-μ和K_i-σ ₁兩者都<500nM

++++ K_i-μ和K_i-σ ₁兩者都<100nM

在本申請中製備的所有化合物表現出與σ ₁受體和μ-類鴉片受體結合，特別顯示了以下結合結果：

Claims

一種具有通式(I)之化合物，其中n係0或1 R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的烷基雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、-C(O)R₆、-C(O)CH₂OR₆、-C(O)CH₂OC(O)R₆、-C(O)OR₆、-C(O)NR₆R_6'或-S(O)₂R₆；其中R₆和R_6'係獨立地選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的芳基或經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的環烷基或經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的雜環基以及經取代的或未經取代的烷基雜環基；R₂係氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、經取代的或未經取代的環烷基、經取代的或未經取代的芳基、經取代的或未經取代的雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基、經取代的或未經取代的烷基芳基或經取代的或未經取代的烷基雜環基；X係選自-CR_xR_x'-_、-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-、-CR_xR_x'O-、-CR_xRx_'NR₇C(O)-、-C(O)-、-CR_xR_x'C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR₇-、-CR_xR_x'C(O)NR₇-和-C(O)NR₇CR_xR_x'-；其中R₇係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基和Boc；R_x係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₁₄、-C(O)NR₁₄R_14'、-NR₁₄C(O)R_14'和-NR₁₄R_14'''；R_x'係選自氫、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；可替代地，如果X係-CR_xR_x'-，R_x和R_x'可與它們附接的碳原子一起形成經取代的或未經取代的雜環基、或經取代的或未經取代的環烷基；R₁₄、R_14'和R_14"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基以及未經取代的乙醯基；並且其中R_14'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；R₃係選自氫、鹵素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9'''、-NR₉C(O)R_9'、-NC(O)OR₉、 -NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9"、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9"、-OCOR₉和C(CH₃)₂OR₉；R_3'、R_3"和R_3'''係獨立地選自氫、鹵素、-R₉、-OR₉、-NO₂、-NR₉R_9'''、-NR₉C(O)R_9'、-NC(O)OR₉、-NR₉S(O)₂R_9'、-S(O)₂NR₉R_9'、-NR₉C(O)NR_9'R_9"、-SR₉、-S(O)R₉、-S(O)₂R₉、-CN、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-C(O)OR₉、-C(O)NR₉R_9'、-OCH₂CH₂OH、-NR₉S(O)₂NR_9'R_9"、-OCOR₉和C(CH₃)₂OR₉；其中R₉、R_9'和R_9"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基以及未經取代的乙醯基；並且其中R_9'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；R₄係選自氫、-OR₁₃、經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基、-C(O)OR₁₃、-C(O)NR₁₃R_13'、-NR₁₃C(O)R_13'、-NR₁₃R_13'''、-NC(O)OR₁₃和經取代的或未經取代的雜環基；R_4'係選自氫、或經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；其中R₁₃、R_13'和R_13"係獨立地選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基以及未經取代的C_2-6炔基；並且其中R_13'''係選自氫、未經取代的C_1-6烷基、未經取代的C_2-6烯基、未經取代的C_2-6炔基和-Boc；R₅和R_5'係獨立地選自氫、或經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基以及經取代的或未經取代的C_2-6炔基；其中該烷基芳基係藉由1至4個-CH₂-基團連接到另一個原子的芳基基團；視需要地處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物或非鏡像異構物中之一的形式，外消旋物的形式，或處於立體異構物中、較佳的是鏡像異構物及/或非鏡像異構物中的至少兩種的以任意混合比例的混合物之形式，或其相應的鹽或其相應的溶劑合物。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R₁係-C(O)R₆或-S(O)₂R₆。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基。
如申請專利範圍第1至3項所述之化合物，其中X係選自-CR_xR_x'NR₇-、-CR_xR_x'NR₇C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR₇-、-CH₂C(O)NR₇-、-CR_xR_x'O-以及-C(O)NR₇CRxR_x'。
如申請專利範圍第1至3項所述之化合物，其中X係-CR_xR_x'、-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-或CR_xR_x'O-，並且R₁係-C(O)R₆或-S(O)₂R₆。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X係-CR_xR_x'、-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-或CR_xR_x'O-，並且R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X係-CR_xR_x'、-CR_xOR_14'、-CR_xR_x'NR₇-或CR_xR_x'O-，並且 R₁係經取代的或未經取代的烷基芳基、經取代的或未經取代的烷基雜環基、經取代的或未經取代的烷基環烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X係-C(O)NR₇-，並且R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X係-C(O)-，R₁係經取代的或未經取代的C_1-6烷基、經取代的或未經取代的C_2-6烯基、經取代的或未經取代的C_2-6炔基，並且R₂係經取代的或未經取代的雜環基，其中該雜環基包含至少一個附接至X中的羰基基團的氮。
如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中R₁係-C(O)R₆或-S(O)₂R₆。
如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物，該化合物選自以下列表：
一種具有式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)之化合物之用途，其係用於製備具有式(I)之化合物，其中n、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄和R_4'係如前述申請專利範圍中定義的，並且P係保護基。
一種用於製備具有式(I)之化合物之方法，其中n、X、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄、R_4'、R₅和R_5'係如在前述申請專利範圍中定義的，所述方法包括 a)使用取決於試劑性質的不同條件，使具有式IX之化合物與具有式Xa-d之適合試劑反應，其中，n、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄和R_4'係如前述申請專利範圍中定義的，Xa係WCR₅R_5’XR₂，Xb係O=CR₅R_5’XR₂，Xc係CR₅R_5′=CR_xR₂，Xd係CR₅R_5′OCR_xR₂；並且W係離去基團，或b)在適合的溶劑中，在包括在室溫和回流溫度之間的適合溫度下，使具有式XII之化合物與還原劑反應，其中，n、X、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄和R_4'係如前述申請專利範圍中定義的，或c)使中間體XIV與Xa-d反應，隨後與VIIa-h反應，其中，n、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄和R_4'係如前述申請專利範圍中定義的，Xa係WCR₅R_5’XR₂，Xb係O=CR₅R_5’XR₂，Xc係CR₅R_5′=CR_xR₂，Xd係CR₅R_5′OCR_xR₂；VIIa係R₁=O，VIIb係R₁W，VIIc係R₆COW，VIId係(R₆CO)₂，VIIe係R₆SO₂W，VIIf係R₆NCO，VIIg係R₆NSO，VIIh係R₆COOW，並且W係離去基團，或d)藉由在適合的溶劑中，在包括在室溫和回流溫度之間的適合溫度下用還原劑進行還原，隨後在合適的條件下與VIIa-h反應來轉化中間體XV，或者在其中R₁係烷基的情況下，該步驟順序可以顛倒，並且可以藉由在合適的條件下使中間體XV與VIIb反應，隨後在適合的溶劑中，在包括在室溫和回流溫度之間的適合溫度下用還原劑進行還原來獲得化合物I，其中，n、X、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄、R_4'、R₅和R_5'係如前述申請專利範圍中定義的，VIIa係R₁=O，VIIb係R₁W，VIIc係R₆COW，VIId係(R₆CO)₂，VIIe係R₆SO₂W，VIIf係R₆NCO，VIIg係R₆NSO，VIIh係R₆COOW，並且 W係離去基團，或e)在R₃、R_3'、R_3"或R_3'''係供電子基團的情況下，還可以藉由以下來製備化合物I：在適合的溶劑中，在適合的溫度下，較佳的是包括在80℃和120℃之間的溫度下，使具有式VI之化合物與具有式XVI之化合物反應，隨後與VIIa-h反應，其中，n、R₁、R₂、R₃、R_3'、R_3"、R_3'''、R₄、R_4'、R₅和R_5'係如前述申請專利範圍中定義的，VIIa係R₁=O，VIIb係R₁W，VIIc係R₆COW，VIId係(R₆CO)₂，VIIe係R₆SO₂W，VIIf係R₆NCO，VIIg係R₆NSO，VIIh係R₆COOW，並且W係離去基團。
一種藥物組成物，該藥物組成物包括如申請專利範圍1至11中任一項所定義之化合物或其藥學上可接受之鹽以及藥學上可接受之載體、佐劑或媒介物。
一種如在申請專利範圍1至11任一項中所定義之化合物，用作藥劑，較佳的是用作用於治療疼痛尤其是中等到嚴重疼痛、內臟痛、慢性疼痛、癌性疼痛、偏頭痛、炎性疼痛、急性疼痛或神經性疼痛、觸摸痛或痛覺過敏之藥劑。