TW201622748A

TW201622748A - 用於治療贅瘤形成之治療組合及方法

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Publication number: TW201622748A
Application number: TW104137936A
Authority: TW
Inventors: 賽門霍林斯沃圖; 賽門Ｔ貝里
Original assignee: 梅迪繆思有限公司
Priority date: 2014-11-17
Filing date: 2015-11-17
Publication date: 2016-07-01
Also published as: HK1244681A1; EP3220951A1; WO2016079049A1; US20170320954A1

Abstract

本發明之特徵係CXCR2拮抗劑與查核點抑制劑(例如，抗CTLA-4抗體或抗PD-L1抗體)之組合及使用該組合以增強個體之抗腫瘤活性之方法。

Description

用於治療贅瘤形成之治療組合及方法

癌症仍係主要之全球健康負擔。雖然癌症治療取得進展，但仍存在高效且低毒治療之未滿足之醫療需求，尤其對於彼等患有抗現有治療之晚期疾病或癌症之病患。

已熟知免疫系統(特定言之，T細胞介導之細胞毒性)於腫瘤控制中之角色。越來越多證據表明T細胞控制處於疾病早期及晚期階段之癌症病患之腫瘤生長及存活。然而，腫瘤特異性T細胞反應難以於癌症病患中增加並維持。

透過細胞毒性T淋巴球抗原-4(CTLA-4、CD152)及程式化死亡配體1(PD-L1，亦稱為B7H-1或CD274)接收重要注意信號的兩種T細胞路徑。

CTLA4係表現於經活化之T細胞上並充當共抑制劑以在CD28介導之T細胞活化後之查核中保持T細胞反應。據信CTLA4調節原始及記憶T細胞在TCR接合後之早期活化的幅度(amplitude)並成為影響抗腫瘤免疫及自體免疫兩者之中央抑制路徑之一部分。CTLA4係僅表現於T細胞上且其配體CD80(B7.1)及CD86(B7.2)之表現主要限於抗原呈現細胞、T細胞及其他免疫介導細胞。已報告阻斷CTLA4信號傳遞路徑之拮抗性抗CTLA4抗體增強T細胞活化。一種此類抗體易普利姆瑪單抗(ipilimumab)在2011年被FDA批准用於治療轉移性黑色素瘤。另一抗CTLA4抗體曲力莫單抗(tremelimumab)在III階段試驗中經測試以用於治療晚期黑色素瘤，但相較於彼時之護理標準(替莫唑胺(temozolomide)或達卡巴嗪(dacarbazine))，未顯著增加病患之整體存活。

PD-L1亦係涉及控制T細胞活化之受體及配體之複雜系統的一部分。在正常組織中，PD-L1係表現於T細胞、B細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、間質幹細胞、骨髓衍生之肥胖細胞及各種非造血細胞上。其正常功能係透過與其兩種受體(程式化死亡1(亦稱為PD-1或CD279)及CD80(亦稱為B7-1或B7.1))之相互作用來調節T細胞活化與耐受之間之平衡。PD-L1亦藉由腫瘤表現及在多種位點處起作用以幫助腫瘤逃避宿主免疫系統之偵測及消除。PD-L1以高頻率表現於廣泛範圍之癌症中。在一些癌症中，PD-L1之表現已與下降之存活及不利之預後相關。阻斷PD-L1與其受體之間之相互作用之抗體可減輕PD-L1依賴性免疫抑制效應並增強活體外抗腫瘤T細胞之細胞毒性活性。MEDI4736係可阻斷PD-L1結合至PD-1及CD80受體之針對人類PD-L1的人類單株抗體。

骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)係骨髓細胞之異質群體，其由腫瘤分泌之生長因子所誘導。認為MDSC藉由抑制抗腫瘤免疫反應而於腫瘤免疫迴避中起重要作用。此外，亦認為MDSC增加血管生成及腫瘤侵襲。MDSC於其等表面表現CXCR2及最新證據表明CXCR2信號傳遞對腫瘤微環境中腫瘤細胞移位(trafficking)及MDSC擴增係必要的。

儘管過去十年間在開發對抗癌症及其他疾病之策略中取得顯著進展，但患有晚期、難治性及轉移性疾病之病患具有有限之臨床選擇。化學療法、輻射及高劑量化學療法具有劑量限制性。仍存在對具有更佳治療療效、更長臨床利益及經改善之安全態勢之新穎低毒方法及治療之實質性未滿足之需求，特別係對於患有抗現有治療之晚期疾病或癌症之病患。

如下文描述，本發明之特徵係CXCR2抑制劑與抗PD-L1抗體或抗CTLA4抗體之組合及使用該組合以增強個體之抗腫瘤活性之方法。

在一個態樣中，本發明大體上提供一種減少個體之腫瘤負擔之方法，該方法包括向個體投與CXCR2拮抗劑及選自由抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體組成之群之免疫調節劑。在另一態樣中，本發明提供一種增加個體之抗腫瘤免疫反應之方法，該方法包括向個體投與CXCR2拮抗劑及選自由抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體組成之群之免疫調節劑。在又另一態樣中，本發明提供一種治療個體之腫瘤之方法，該方法包括向個體投與CXCR2拮抗劑及選自由抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體組成之群之免疫調節劑。

在本文中本發明之上文態樣或任何其他態樣之各種實施例中，該CXCR2拮抗劑係AZD5069。在另一實施例中，該抗PD-L1抗體係MEDI4736。在又另一實施例中，該抗CTLA4抗體係曲力莫單抗或易普利姆瑪單抗。在其他實施例中，該抗CTLA4抗體係曲力莫單抗。在另一實施例中，該腫瘤係選自由以下組成之群：乳癌、激素介導之乳癌、三陰性乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、黑色素瘤、非小細胞癌、淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkin's)及非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏(Burkitt's)淋巴瘤及肉瘤。在其他實施例中，相較於單獨投與CXCR2拮抗劑、抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體中之任何一者，該方法導致整體存活之增加。在又另一實施例中，該方法誘導腫瘤特異性免疫反應。在一實施例中，該CXCR2拮抗劑係與抗PD-L1抗體組合投與。在另一實施例中，該CXCR2拮抗劑係AZD5069且該抗PD-L1抗體係MEDI4736。在又另一實施例中，該CXCR2拮抗劑係與抗CTLA-4抗體組合投與。在其他實施例中，該CXCR2拮抗劑係AZD5069且該抗 CTLA4抗體係曲力莫單抗。在其他實施例中，該CXCR2拮抗劑及該免疫調節劑係同時投與。在又另一實施例中，該CXCR2拮抗劑係在免疫調節劑前投與。在其他實施例中，該免疫調節劑係在該CXCR2拮抗劑前投與。在一實施例中，該個體係人類病患。

在另一態樣中，本發明係一種用於增加抗腫瘤活性之套組，該套組包含CXCR2拮抗劑及選自由抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體組成之群之免疫調節劑。在此態樣之一實施例中，該套組進一步包含用於在技術方案1之方法中使用該套組之說明書。在此態樣之另一實施例中，該CXCR2拮抗劑係AZD5069。在此態樣之又另一實施例中，該抗CTLA4抗體係曲力莫單抗。在其他實施例中，該抗PD-L1抗體係MEDI4736。在一實施例中，該抗PD-L1抗體係MEDI4736且該CXCR2拮抗劑係AZD5069。

定義

除非另作規定，否則本文使用之所有技術及科學術語具有熟習此發明所屬技術領域者通常瞭解之含義。下列參考文獻向熟習此項技術者提供此發明中所用術語之許多術語之一般定義：Singleton等人，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology(第2版，1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker編，1988)；The Glossary of Genetics，第5版，R.Rieger等人(編)，Springer Verlag(1991)；及Hale & Marham,The Harper Collins Dictionary of Biology(1991)。如本文使用，除非另作規定，否則下列術語具有下文歸於其等之含義。

「抗腫瘤活性」意謂減少或穩定腫瘤細胞之增殖或存活之任何生物活性。在一個實施例中，該抗腫瘤活性係抗腫瘤免疫反應。

「免疫調節劑」意謂增強免疫反應(例如，抗腫瘤免疫反應)之藥劑。本發明之例示性免疫調節劑包括抗體(諸如抗CTLA-4抗體、抗 PD-1抗體、抗PD-L1抗體及其片段)及蛋白(諸如GITR配體或OX40融合蛋白或其片段)。在一個實施例中，該免疫調節劑係免疫查核點抑制劑。

「PD-L1多肽」意謂具有與NCBI登錄號NP_001254635至少約85%胺基酸一致性且具有PD-1及CD80結合活性之多肽或其片段。

「PD-L1核酸分子」意謂編碼PD-L1多肽之聚核苷酸。例示性PD-L1核酸分子序列係提供於NCBI登錄號NM_001267706中。

「抗PD-L1抗體」意謂選擇性結合PD-L1多肽之抗體。例示性抗PD-L1抗體係描述在(例如)以引用之方式併入本文中之美國專利案第8,779,108號中。MEDI4736係例示性抗PD-L1抗體。另一抗PD-L1抗體係MPDL3280A(Roche)。

MEDI4736 VL

(SEQ ID NO：1)

MEDI4736 VH

(SEQ ID NO：2)

MEDI4736 VH CDR1

RYWMS(SEQ ID NO：3)

MEDI4736 VH CDR2

NIKQDGSEKYYVDSVKG(SEQ ID NO：4)

MEDI4736 VL CDR1

RASQRVSSSYLA(SEQ ID NO：5)

MEDI4736 VL CDR2

DASSRAT(SEQ ID NO：6)

MEDI4736 VL CDR3

QQYGSLPWT(SEQ ID NO：7)

「CTLA4多肽」意謂具有與基因庫登錄號AAL07473.1具有至少85%胺基酸序列一致性之多肽或其具有T細胞抑制活性之片段。下文提供AAL07473.1之序列：gi|15778586|gb|AAL07473.1|AF414120_1 CTLA4[智人]

(SEQ ID NO：8)

「CTLA4聚核苷酸」意謂編碼CTLA4多肽之聚核苷酸。例示性CTLA4聚核苷酸係提供在基因庫登錄號AAL07473中。

「抗CTLA4抗體」意謂選擇性結合CTLA4多肽之抗體。例示性抗CTLA4抗體係描述在(例如)以引用之方式併入本文中之美國專利案第6,682,736；7,109,003；7,123,281；7,411,057；7,824,679；8,143,379；7,807,797及8,491,895(其中曲力莫單抗係11.2.1)號中。曲力莫單抗係例示性抗CTLA4抗體。下文提供曲力莫單抗序列。

曲力莫單抗美國專利案第6,682,736號

(SEQ ID NO：9)

曲力莫單抗VH

(SEQ ID NO：10)

曲力莫單抗VH CDR1

GFTFSSYGMH(SEQ ID NO：11)

曲力莫單抗VH CDR2

VIWYDGSNKYYADSV(SEQ ID NO：12)

曲力莫單抗VH CDR3

DPRGATLYYYYYGMDV(SEQ ID NO：13)

曲力莫單抗VL CDR1

RASQSINSYLD(SEQ ID NO：14)

曲力莫單抗VL CDR2

AASSLQS(SEQ ID NO：15)

曲力莫單抗VL CDR3

QQYYSTPFT(SEQ ID NO：16)

「CXCR2拮抗劑」意謂一種減少CXCR2(亦稱為介白素8受體β(IL-8 RB))之活性之藥劑。特定言之，CXCR2拮抗劑可阻斷CXCR2受體回應於配體結合之信號傳遞活性。CXCR2拮抗劑之說明性實例係AZD5069(N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮雜環丁烷磺醯胺)。

如本發明中使用之術語「抗體」，係指免疫球蛋白或其片段或衍生物，且包括包含抗原結合位點之任何多肽(無論係試管內或活體內產生之多肽)。術語包括(但不限於)多株、單株、單特異性、多特異性、非特異性、人類化、單鏈、嵌合、合成、重組、融合、突變及接枝抗體。以本發明目的而言，除非藉由以術語「完整」修飾如在「完整抗體」中，否則術語「抗體」亦包括諸如Fab、F(ab')₂、Fv、 scFv、Fd、dAb之抗體片段及保留抗原結合功能(即，特異性結合(例如)CTLA-4、PD-1或PD-L1之能力)之其他抗體片段。通常，此類片段將包含抗原結合域。

術語「抗原結合域」、「抗原結合片段」及「結合片段」係指抗體分子之包含負責抗體與抗原之間之特異性結合之胺基酸之部分。例如，在抗原較大之情況下，該抗原結合域可僅結合至該抗原之一部分。該抗原分子負責與抗原結合域發生特異性相互作用之部分稱為「表位」或「抗原決定位」。抗原結合域通常包含抗體輕鏈可變區(V_L)及抗體重鏈可變區(V_H)，然而，不一定必須包含兩者。例如，所謂Fd抗體片段僅由V_H域組成，但仍保留完整抗體之一些抗原結合功能。

抗體之結合片段係藉由重組DNA技術或藉由完整抗體之酶促或化學裂解產生。結合片段包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fv及單鏈抗體。當瞭解除「雙特異性」或「雙功能性」抗體外之抗體之每個結合位點相同。以酶(木瓜酶)消化抗體產生兩個相同之抗原結合片段(亦稱為「Fab」片段及「Fc」片段)，其等不具有抗原結合活性但具有結晶之能力。以酶(胃蛋白酶)消化抗體產生F(ab')2片段，其中該抗體分子之兩臂保持連接且包含兩個抗原結合位點。該F(ab')2片段具有交聯抗原之能力。當本文使用「Fv」時，其係指抗體之保留抗原識別及抗原結合位點之最小片段。當本文使用「Fab」時，「Fab」係指抗體之包含輕鏈之恆定域及重鏈之CHI域之片段。

術語「mAb」係指單株抗體。本發明之抗體包含(但不限於)完整原始抗體、雙特異性抗體；嵌合抗體；Fab、Fab'、單鏈V區片段(scFv)、融合多肽及非習知抗體。

在本發明中，「包含(comprises、comprising)、含有(containing)及具有(having)」等可具有在美國專利法中所屬之含義且可意謂「包括 (includes、including)」等；「基本上由其組成(consisting essentially of或consists essentially)」同樣具有在美國專利法中所屬之含義且術語係開放性的，只要援引其之基礎或新穎特徵未被援引其之以外所存在的含義改變，則容許存在該援引其之以外的含義，但先前技術實施例不包括在內。

如本文使用，術語「測定」、「評定」、「分析」、「量測」及「偵測」係指定量及定性測定，及因此，術語「測定」於本文中可與「分析」、「量測」等交換使用。在希望定量測定之情況下，使用片語「測定(分析物)之量」等。在希望定性及/或定量測定之情況下，使用片語「測定(分析物)之水平」或「偵測」分析物。

「AZD5069」意謂N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮雜環丁烷磺醯胺，其係一種具有下列結構式之小化合物：。AZD5069係有效之CXCR2拮抗劑。

「參考」意謂比較標準。

「個體」意謂哺乳動物，包括(但不限於)人類或非人類哺乳動物(諸如牛、馬、犬、羊或貓)。

當瞭解本文提供之範圍係針對該範圍內之所有值之速記。例如，當瞭解1至50之範圍包括來自由以下各物組成之群之任何數字、數字組合或子範圍：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50。

如本文使用，術語「治療(treat、treating、treatment)」等係指減少或緩解疾病及/或與其相關之症狀。應瞭解，儘管未排除，但治療失調症不要求完全消除該失調症、病症或與其相關之症狀。

除非明確規定或自內文顯而易見，否則當瞭解如本文使用，術語「或」係包括性的。除非明確規定或自內文顯而易見，否則當瞭解如本文使用，術語「一」、「一個」及「該」係單數或複數。

除非明確規定或自內文顯而易見，否則當瞭解如本文使用，術語「約」在此項技術中之標準公差之範圍內，例如在平均值之2個標準偏差內。可瞭解約在規定值之10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%內。除非內文明確規定，否則以術語約修飾本文提供之所有數值。

對本文變量之任何定義中之化學基團之清單的援引包括該變量作為任何單一基團或所列基團之組合之定義。對本文變量或態樣之實施例之援引包括該實施例作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分之組合。

本文提供之任何組合物或方法可與本文提供之任何其他組合物及方法中之一或多者組合。

如下文描述，本發明之特徵係一種用CXCR2拮抗劑(例如，AZD5069；N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮雜環丁烷磺醯胺)與免疫調節劑(例如，抗PD-L1抗體或抗CTLA4抗體)之組合治療癌症病患之方法。

CXCR2拮抗劑

最新證據證實CXCR2+骨髓衍生之抑制細胞(MDSC)於腫瘤微環境中之擴增在腫瘤免疫逃避中起重要作用。當然，CXCR2信號傳遞之中斷已顯示消除MDSC腫瘤細胞移位(trafficking)。例如，參見Steven L.Highfill等人，Sci.Transl.Med.(2014)，第6卷，第237期，第237頁。熟習此項技術者已知本發明之CXCR2拮抗劑。大量CXCR2拮抗劑(包括N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮雜環丁烷磺醯胺)之製法係揭示於WO2006/024823、美國專利申請案第US2008096860號及美國專利案第7,838,675號中，該等案件以全文引用之方式併入本文中。

CXCR2拮抗劑之一個說明性實例係AZD5069，其係N-[2-[[(2,3-二氟苯基)甲基]硫基]-6-{[(1R,2S)-2,3-二羥基-1-甲基丙基]氧基}-4-嘧啶基]-1-氮雜環丁烷磺醯胺且具有下列結構：

CTLA4、PD-1及PD-L1

越來越多證據表明T細胞控制處於疾病早期及晚期階段之癌症病患之腫瘤生長及存活。然而，腫瘤特異性T細胞反應難以在癌症病患中增加並維持。

透過細胞毒性T淋巴球抗原-4(CTLA-4、CD152)及程式化死亡配體1(PD-L1，亦稱為B7H-1或CD274)接收顯著之注意信號之兩種T細胞調節路徑。

CTLA4係表現於經活化之T細胞上並充當共抑制劑以在CD28介導之T細胞活化後之查核中保持T細胞反應。據信CTLA4調節原始及記憶T細胞在TCR接合後之早期活化的幅度並成為影響影響抗腫瘤免疫及自體免疫兩者之中央抑制路徑之一部分。CTLA4係表現於T細胞上，且其配體CD80(B7.1)及CD86(B7.2)之表現主要限於抗原呈現之細胞、T細胞及其他免疫介導細胞。已報告阻斷CTLA4信號路徑之拮抗性抗CTLA4抗體增強T細胞活化。一種此類抗體(易普利姆瑪單抗)在2011年被FDA批准用於治療轉移性黑色素瘤。另一抗CTLA4抗體(曲力莫單抗)在III階段試驗中經測試以用於晚期黑色素瘤，但相較於彼時之護理標準(替莫唑胺或達卡巴嗪)，未顯著增加病患之整體存活。

PD-L1亦係涉及控制T細胞活化之受體及配體之複雜系統的一部分。在正常組織中，PD-L1係表現於T細胞、B細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、間質幹細胞、骨髓衍生之肥胖細胞及各種非造血細胞上。其正常功能係透過與其兩種受體(程式化死亡1(亦稱為PD-1或CD279)及CD80(亦稱為B7-1或B7.1))之相互作用來調節T細胞活化與耐受性之間之平衡。PD-L1亦藉由腫瘤表現及在多種位點處起作用以幫助腫瘤逃避宿主免疫系統之偵測及消除。PD-L1以高頻率表現於廣泛範圍之癌症中。在一些癌症中，PD-L1之表現已與下降之存活及不利之預後相關。阻斷PD-L1與其受體之間之相互作用之抗體可減輕PD-L1依賴性免疫抑制效應並增強活體外抗腫瘤T細胞之細胞毒性活性。

PD-1係最初於經歷活化誘導之細胞凋亡之T細胞系中識別之50-55kDa I型跨膜受體。PD-1係表現於T細胞、B細胞及巨噬細胞上。PD-1之配體係B7家族成員PD-L1(B7-H1)及PD-L2(B7-DC)。

PD-1係免疫球蛋白(Ig)超家族中之一員，其細胞外區域中含有單一Ig類V區。PD-1細胞質域含有兩個酪胺酸，小鼠PD-1中最接近膜之酪胺酸(VAYEEL(SEQ ID NO：17)位於ITIM(基於免疫受體酪胺酸之抑制模體(motif))內。PD-1上之ITIM之存在指示此分子藉由募集細胞質磷酸酯酶而起作用以減弱抗原受體信號傳遞。人類及鼠類PD-1蛋白共享約60%胺基酸一致性且具有保守的四個潛在N-醣化位點，及界定Ig-V域之殘基。圍繞羧基端酪胺酸(人類及小鼠中之TEYATI(SEQ ID NO：18))之細胞質區域中之ITIM及類ITIM之模體亦於人類與鼠類直系同源基因間保守。

PD-1係表現於經活化之T細胞、B細胞及單核球上。實驗資料暗示PD-1與其配體之相互作用下調中央及周邊免疫反應。特定言之，在PD-L1之存在下抑制野生型T細胞而非PD-1-缺失T細胞之增殖。此外，PD-1-缺失小鼠顯示自體免疫表現型。C57BL/6小鼠之PD-1缺失導致慢性進行性狼瘡樣腎絲球腎炎及關節炎。在Balb/c小鼠中，PD-1缺失導致因心臟組織特異性自反應抗體之存在所致之嚴重心肌症。

抗PD-1及抗PD-L1抗體

已描述抗PD-1抗體及其抗原結合片段(例如，參見以全文引用之方式併入本文中之美國專利案第7,488,802號)。LOPD180係例示性PD-1抗體。其他例示性抗體(包括MEDI0680)係揭示於以全文引用之方式併入本文中之US20140044738中。特異性結合並抑制PD-L1活性(例如，結合至PD-1及/或CD80)之抗體可用於增強抗腫瘤免疫反應。抗PD-L1抗體係此項技術中已知並描述於(例如)下列美國專利公開案中：對應於WO2007/005874之US20090055944(BMS/Medarex)；對應於WO01/14556之US2006/0153841(Dana Farber)；US2011/0271358(Dana Farber)；作為對應於WO2010/077634之美國專利案第8,217,149號發證之US2010/0203056(Genentech)；US2012/0039906(INSERM)；對應於WO2012/145493之US20140044738(Amplimmune)； US20100285039(John’s Hopkins University)；及美國專利案第8,779,108號(MEDI4736)，其各以引用之方式併入本文中。

MEDI4736係對PD-L1具有選擇性並阻斷PD-L1結合至PD-1及CD80受體之例示性抗PD-L1抗體。MEDI4736可減輕活體外人類T細胞活化之PD-L1介導之抑制並經由T細胞依賴性機制抑制異種移植模型中之腫瘤生長。

用於本文提供之方法中之關於MEDI4736(或其片段)之資訊可參見美國專利案第8,779,108號，該案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。MEDI4736之片段可結晶(Fc)域含有在IgG1重鏈之恆定域中之三重突變，其會減少結合至補體成分C1q及負責介導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)之Fcγ受體。

用於本文提供之方法中之MEDI4736及其抗原結合片段包含重鏈及輕鏈或重鏈可變區及輕鏈可變區。在一特定態樣中，用於本文提供之方法中之MEDI4736或其抗原結合片段包含輕鏈可變區及重鏈可變區。在一特定態樣中，用於本文提供之方法中之MEDI4736或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含本文於上文中顯示之經Kabat界定之CDR1、CDR2及CDR3序列，及其中該輕鏈可變區包含本文於上文中顯示之經Kabat界定之CDR1、CDR2及CDR3序列。一般技術者將可易於識別經Chothia、Abm界定或一般技術者已知的其他CDR定義。在一特定態樣中，用於本文提供之方法中之MEDI4736或其抗原結合片段包含2.14H9OPT抗體之可變重鏈及可變輕鏈CDR序列，如揭示於US 8,779,108號中，該案以全文引用之方式併入本文中。

抗CTLA4抗體

特異性結合CTLA4並抑制CTLA4活性之抗體可用於增強抗腫瘤免疫反應。用於本文提供之方法中之關於曲力莫單抗(或其抗原結合片段)之資訊可參見美國專利案第6,682,736號(其中將其稱為11.2.1)，該案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。曲力莫單抗(亦稱為CP-675,206、CP-675、CP-675206及替西木單抗(ticilimumab))係對CTLA4具有高度選擇性並阻斷CTLA4結合至CD80(B7.1)及CD86(B7.2)之人類IgG₂單株抗體。已顯示其導致活體外免疫活化及一些經曲力莫單抗治療之病患已顯示腫瘤消退。

用於本文提供之方法中之曲力莫單抗包含重鏈及輕鏈或重鏈可變區及輕鏈可變區。在一特定態樣中，用於本文提供之方法中之曲力莫單抗或其抗原結合片段包含輕鏈可變區(其包含本文於上文中顯示之胺基酸序列)及重鏈可變區(其包含本文於上文中顯示之胺基酸序列)。在一特定態樣中，用於本文提供之方法中之曲力莫單抗或其抗原結合片段包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中該重鏈可變區包含本文於上文中顯示之經Kabat界定之CDR1、CDR2及CDR3序列，及其中該輕鏈可變區包含本文於上文中顯示之經Kabat界定之CDR1、CDR2及CDR3序列。一般技術者將可易於識別經Chothia、Abm界定或一般技術者已知的其他CDR定義。在一特定態樣中，用於本文提供之方法中之曲力莫單抗或其抗原結合片段包含如揭示於US 6,682,736中之11.2.1抗體之可變重鏈及可變輕鏈CDR序列，該案以全文引用之方式併入本文中。

其他抗CTLA4抗體係描述(例如)於US 20070243184中。在一個實施例中，該抗CTLA-4抗體係易普利姆瑪單抗，亦稱為MDX-010；BMS-734016。

抗體

選擇性結合CTLA4、PD-1或PD-L1並抑制PD-1及/或PD-L1之結合或活化之抗體可用於本發明之方法中。

通常，抗體(例如)可使用傳統融合瘤技術(Kohler及Milstein (1975)Nature,256：495-499)、重組DNA方法(美國專利案第4,816,567號)或以抗體庫進行之噬菌體顯示(Clackson等人，(1991)Nature,352：624-628；Marks等人，(1991)J.Mol.Biol.,222：581-597)來製造。就其他抗體製造技術而言，亦參見Antibodies：A Laboratory Manual編，Harlow等人，Cold Spring Harbor Laboratory,1988。本發明不限於任何特定來源、起源種類、製造方法。

完整抗體(亦稱為免疫球蛋白)通常係四聚醣化蛋白質，其包括兩條各約25kDa之輕(L)鏈及兩條各約50kDa之重(H)鏈。抗體中發現兩種類型之輕鏈，指定為λ鏈及κ鏈。取決於重鏈之恆定域之胺基酸序列，免疫球蛋白可分為五個主要類別：A、D、E、G及M，且此等中之數種可進一步分為子類(同型)，例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。

不同類別之免疫球蛋白之子單元結構及三維組態係此項技術中熟知。回顧抗體結構，參見Harlow等人，同上。簡而言之，各輕鏈包括N端可變域(VL)及恆定域(CL)。各重鏈包括N端可變域(VH)、三或四個恆定域(CH)及鉸鏈區。最接近VH之CH域指定為CH1。VH及VL域由四個稱為框架區(FR1、FR2、FR3及FR4)之相對保守序列區組成，其等為三個稱為互補決定區(CDR)之高度可變序列區形成支架。CDR含有大多數負責與抗原特異性相互作用之殘基。該等三個CDR稱為CDR1、CDR2及CDR3。重鏈上之CDR成分稱為H1、H2及H3，而因此將輕鏈上之CDR成分稱為L1、L2及L3。CDR3及(特定言之)H3係抗原結合域內之分子多樣性之最大來源。H3(例如)可短至兩個胺基酸殘基或大於26。

Fab片段(抗原結合片段)由VH-CH1及VL-CL域經由恆定區之間之雙硫鍵共價連接來組成。為克服當共表現於宿主細胞中時Fv中非共價連接之VH及VL域之解離趨勢，可構築所謂之單鏈(sc)Fv片段 (scFv)。在scFv中，可撓性及足夠長之多肽將VH之C端連接至VL之N端或將VL之C端連接至VH之N端。最常見地，使用15-殘基(Gly4Ser)3肽(SEQ ID NO：19)作為連接子，但此項技術中亦已知其他連接子。

抗體多樣性係多種編碼可變區之生殖基因之組合性組裝及各種體細胞事件之結果。該等體細胞事件包括可變基因片段與多樣性(D)及連接(J)基因片段重組以製造完整VH區及可變及連接基因片段之重組以製造完整VL區。重組過程本身係不精確的，導致V(D)J接合處之胺基酸之損失或增加。此等多樣性機制發生於在抗原曝露前之發育B細胞中。抗原刺激後，B細胞中經表現之抗體基因經歷體細胞突變。

基於生殖基因片段之估算數量、此等片段之隨機重組及隨機VH-VL配對，可產生多達1.6×10⁷種不同抗體(Fundamental Immunology，第3版，Paul編，Raven Press,New York,N.Y.,1993)。當考量有助於抗體多樣性之其他過程(諸如體細胞突變)時，認為可潛在產生1×10¹⁰種以上不同抗體(Immunoglobulin Genes，第2版，Jonio等人編，Academic Press,San Diego,Calif.,1995)。因為許多過程涉及抗體多樣性，因此獨立產生之抗體極不可能在CDR中具有相同或甚至大體上類似之胺基酸序列。

本文提供例示性抗CTLA4、抗PD-L1及/或抗PD-1 CDR之序列。用於攜載CDR之結構通常係其中該CDR位於對應於天然生成VH及VL之CDR位置處之抗體重鏈或輕鏈或其之一部分。免疫球蛋白可變域之結構及位置可(例如)如描述於Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest,No.91-3242,National Institutes of Health Publications,Bethesda,Md.,1991中來測定。

本發明之抗體(例如，抗CTLA4、抗PD-L1及/或抗PD-1)可視需要包含抗體恆定區或其部分。例如，VL域可於其C端處附接至包括人類Cκ或Cλ鏈之抗體輕鏈恆定域。同樣地，基於VH域之特異性抗原結合域可附接衍生自任何抗體同位素(例如，IgG、IgA、IgE及IgM)及該等同位素子類別(其等包括但不限於IgG1及IgG4)中之任何一者之免疫球蛋白重鏈之全部或部分。

一般技術者將知曉本發明之抗體可用以偵測、量測及抑制稍微不同於CTLA4、PD-L1及PD-1之蛋白。預期該等抗體仍保留結合特異性，只要該目標蛋白包含與至少100、80、60、40或20個本文描述之連續胺基酸之任何序列至少約60%、70%、80%、90%、95%或更多一致性的序列。藉由標準比對演算法測定一致性百分率，諸如(例如)描述於Altshul等人，(1990)J.Mol.Biol.,215：403-410中之Basic Local Alignment Tool(BLAST)；Needleman等人，(1970)J.Mol.Biol.,48：444-453之演算法或Meyers等人，(1988)Comput.Appl.Biosci.,4：11-17之演算法。

除序列同源分析外，可實施表位繪圖(例如，參見Epitope Mapping Protocols，Morris編，Humana Press,1996)及二級及三級結構分析以識別由揭示之抗體及其等與抗原之錯合物假定之特定3D結構。此類方法包括(但不限於)X射線晶體法(Engstom(1974)Biochem.Exp.Biol.,11：7-13)及本發明揭示之抗體之虛擬再現之電腦建模(Fletterick等人，(1986)Computer Graphics and Molecular Modeling,in Current Communications in Molecular Biology,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,N.Y.)。

衍生物

本發明之抗體(例如，抗CTLA4、抗PD-L1及/或抗PD-1)可包括此等保留特異性結合其目標之能力之序列的變體。此類變體可由熟習技工使用此項技術中熟知之技術衍生自此等抗體之序列。例如，可於FR及/或CDR中製造胺基酸置換、刪除或添加。雖然通常設計FR中之變化以改良該抗體之穩定性及免疫原性，但通常設計CDR中之變化以增加抗體對其目標之親和力。FR之變體亦包括天然生成免疫球蛋白異型。可藉由涉及改變CDR及測試對其目標之親和力抗體之例行技術經驗地測定此類親和力增加之變化。例如，可在揭示之CDR中之任何一者中製造保守胺基酸置換。可根據描述於Antibody Engineering，第2版，Oxford University Press，Borrebaeck編，1995中之方法製造各種改變。此等包括(但不限於)藉由編碼序列中功能等效之胺基酸殘基之不同密碼子之置換而改變(因此產生「無聲」變化)之核苷酸序列。例如，非極性胺基酸包括丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、色胺酸及甲硫胺酸。極性中性胺基酸包括甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、天冬醯胺酸及麩醯胺酸。帶正電(鹼性)之胺基酸包括精胺酸、離胺酸及組胺酸。帶負電(酸性)之胺基酸包括天冬胺酸及麩胺酸。

可藉由此項技術中熟知之各種技術製造本發明之抗體之衍生物及類似物，該等技術包括重組及合成方法(Maniatis(1990)Molecular Cloning,A Laboratory Manual，第2版，Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor,N.Y.及Bodansky等人，(1995)The Practice of Peptide Synthesis，第2版，Spring Verlag,Berlin,Germany)。

在一個實施例中，一種製造本發明之VH域之胺基酸序列變體之VH域的方法包括以下步驟：於本發明揭示之VH域之胺基酸序列中添加、刪除、置換或插入一或多個胺基酸，視需要組合VH域從而具有一或多種VL域，及測試VH域或VH/VL組合或用於特異性結合至抗原之組合。可採用其中組合本文揭示之VL域之一或多種序列變體與一或多種VH域之類似方法。

Stemmer(Nature(1994)370：389-391)亦揭示類似混組或組合性技術，Stemmer描述與β-內醯胺酶基因相關之技術，但觀察到該方法可用於產生抗體。

在其他實施例中，技術人員可使用一或多種選定VH及/或VL基因之隨機突變誘發產生攜載一或多種衍生自本文揭示之序列之序列的新穎VH或VL域。Gram等人，(Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.(1992)89：3576-3580)描述一種此類技術(易誤PCR)。

可使用之另一方法係直接突變誘發VH或VL基因之CDR。藉由Barbas等人，(Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.(1994)91：3809-3813)及Schier等人，(J.Mol.Biol.(1996)263：551-567)揭示此類技術。

同樣地，可將一或多個或全部三個CDR接枝於VH或VL域之全庫中，然後對其篩選對CTLA4、PD-1或PD-L1具有特異性之抗原結合片段。

一部分免疫球蛋白可變域將包含大體上如本文所列之CDR中之至少一者及(視需要)來自如本文所列之scFv片段之介入框架區。該部分可包括FR1及FR4中之一者或兩者之至少約50%，該50%係FR1之C端50%及FR4之N端50%。可變域之實質部分之N端或C端末端之額外殘基可係彼等非通常與天然生成可變域相關者。例如，藉由重組DNA技術構築抗體可導致由經引入以促進選殖或其他操作步驟之連接子編碼之N端或C端殘基的引入。其他操作步驟包括引入連接子以將可變域連接至包括如下文將進一步詳細討論之免疫球蛋白重鏈恆定區、其他可變域(例如，在雙抗體之製造中)或蛋白標記之其他蛋白序列。

熟習技工將知曉本發明之抗體可包含含有僅來自VL或VH域之單一CDR之抗原結合片段。單鏈特異性結合域中之任何一者可用以篩選可形成可(例如)結合至CTLA4、PD-L1及PD-1中之兩者之兩域特異性抗原結合片段之互補域。

本文描述之本發明之抗體(例如，抗PD-L1及/或抗PD1)可連接至另一功能分子，例如，另一肽或蛋白質(白蛋白、另一抗體等)。例如，該等抗體可藉由化學交聯或藉由重組方法連接。該等抗體亦可以美國專利案第4,640,835；4,496,689；4,301,144；4,670,417；4,791,192或4,179,337號中所述之方式連接至各種非蛋白聚合物(例如，聚乙二醇、聚丙二醇或聚氧伸烷基)中之一者。該等抗體可藉由共價結合至聚合物來化學修飾，(例如)以增加其循環半衰期。附接該等抗體之例示性聚合物及方法亦顯示於美國專利案第4,766,106；4,179,337；4,495,285及4,609,546號中。

該等揭示之抗體亦可經改變以具有不同於原始模式之醣化模式。例如，可刪除一或多個醣部分及/或向原始抗體添加一或多個醣化位點。向本發明揭示之抗體添加醣化位點可藉由改變胺基酸序列以含有此項技術中已知的醣化位點一致序列來完成。增加抗體上之醣部分之數量之其他方式係藉由醣苷與抗體之胺基酸殘基之化學或酶促偶合。此類方法係描述於WO 87/05330及Aplin等人，(1981)CRC Crit.Rev.Biochem.,22：259-306中。該等抗體之任何醣部分之移除可以化學或酶促方式來完成，例如，如藉由Hakimuddin等人，(1987)Arch.Biochem.Biophys.,259：52；及Edge等人，(1981)Anal.Biochem.,118：131及藉由Thotakura等人，(1987)Meth.Enzymol.,138：350描述。該等抗體亦可用可偵測或功能標記來標誌。可偵測標記包括諸如131I或99Tc之放射性同位素標記，其亦可使用習知化學法附接至抗體。可偵測標記亦包括酶標記(諸如山葵過氧化酶或鹼性磷酸酯酶)。可偵測標記進一步包括化學部分(諸如生物素)，其可經由結合至特異性同源可偵測部分(例如，經標記之抗生物素蛋白)來偵測。

其中CDR序列僅無實質性不同於彼等本文所列者之抗體包含於本發明之範圍內。通常，胺基酸經具有類似電荷、疏水性或立體化學特性之相關胺基酸置換。此類置換將在一般技工之技術範圍內。不同於在CDR中，可在FR中作出更多實質性變化而未不利地影響抗體之結合性質。對FR作出之變化包括(但不限於)人類化非人類衍生或改造之對抗原接觸或穩定化結合位點係重要的某些框架殘基，例如，變化恆定區之類別或子類別；變化可改變諸如Fc受體結合之效應子功能之特異性胺基酸殘基，例如，如描述於美國專利案第5,624,821及5,648,260號及Lund等人，(1991)J.Immun.147：2657-2662及Morgan等人，(1995)Immunology 86：319-324中；或變化衍生恆定區之種類。

熟習此項技術者將咸知上文描述之修飾係非完全詳細的，及熟習技工根據本發明之教義將明瞭許多其他修飾。

共治療

使用本發明之組合(諸如如本文提供之CXCR2拮抗劑(例如，AZD5069)及抗CTLA-4抗體或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段之組合)治療患有實體腫瘤之病患可導致累加效應或協同效應。如本文使用，術語「協同」係指治療之組合(例如，CXCR2拮抗劑與抗PD-L1抗體或抗CTLA4抗體或其抗原結合片段之組合)相較於單一治療之累加效應更有效。

治療之組合(例如，CXCR2拮抗劑及抗CTLA-4抗體、或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段之組合)之協同效應允許向患有實體腫瘤之病患使用較低劑量之一或多種治療藥劑及/或頻率較低地投與該等治療藥劑。向病患使用較低劑量之治療藥劑及/或頻率較低地投與該等治療之能力會減弱與向個體投與該等治療相關之毒性而不減弱該等治療於治療實體腫瘤中之效力。此外，協同效應可導致治療藥劑於實體腫瘤之管理、治療或緩解中之效力。治療藥劑之組合之協同效應可避免或減少與任何一種單一治療之使用相關之不利或非所欲副作用。

在共治療中，CXCR2拮抗劑及抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段可視需要包括於同一醫藥組合物中，或可包括於不同醫藥組合物中。在此後一種情況下，包含CXCR2拮抗劑之醫藥組合物適用於在投與包含抗CTLA-4抗體或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段之醫藥組合物之前、同時或之後投與。在某些實例中，該CXCR2拮抗劑係與在不同組合物中之抗CTLA-4抗體或抗PD-L1抗體或其抗原結合片段時間上重疊地投與。MEDI4736或其抗原結合片段及曲力莫單抗或其抗原結合片段可僅一次或偶爾投與，但仍可向病患提供益處。在其他態樣中，向該病患投與額外之後續劑量。後續劑量可取決於病患之年齡、體重、臨床評定、腫瘤負荷及/或其他因素(包括主治醫師之診斷)而以各種時間間隔投與。

本文提供之方法可減少或阻滯腫瘤生長。在一些態樣中，該減少或阻滯可係統計上顯著。腫瘤生長之減少可藉由與處於基線之病患腫瘤之生長比較，相對於預期腫瘤生長；相對於基於大病患群體之預期腫瘤生長或相對於對照組群體之腫瘤生長，來量測腫。在其他實施例中，本發明之方法增加存活。

套組

本發明提供用於增強抗腫瘤活性之套組。在一個實施例中，該套組包括呈單位劑型之含有有效量之CXCR2拮抗劑及抗CTLA4抗體及抗PD-L1抗體中之一或多者之治療組合物。

在一些實施例中，該套組包含含有治療組合物之無菌容器；此類容器可係此項技術中已知的盒、安瓶、瓶、小瓶、管、袋、郵袋、泡鼓包裝或其他合適之容器形式。此類容器可由塑膠、玻璃、層壓紙、金屬箔或其他適用於裝納藥劑之材料製成。

若需要，則該套組進一步包含用於投與本發明之治療組合之說明書。在特定實施例中，該等說明書包括以下中之至少一者：治療藥劑之描述；用於增強抗腫瘤活性之劑量時間表及投與；注意事項；警告資訊；適用症；禁忌症(counter-indication)；過劑量資訊；不良反應；動物藥理學；臨床研究及/或參考文獻。該等說明書可直接印刷於容器(當存在時)上，或作為標籤施覆於容器上，或作為單獨紙張、小冊子、卡片或檔夾提供於容器內或與容器一起提供。

除非另有指示，否則本發明之實務採用熟習技工已知範圍內之分子生物學(包括重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學及免疫學之習知技術。此類技術已充分解釋於以下參考文獻中，諸如「Molecular Cloning：A Laboratory Manual」，第二版(Sambrook,1989)；「Oligonucleotide Synthesis」(Gait,1984)；「Animal Cell Culture」(Freshney,1987)；「Methods in Enzymology」「Handbook of Experimental Immunology」(Weir,1996)；「Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells」(Miller及Calos,1987)；「Current Protocols in Molecular Biology」(Ausubel,1987)；「PCR：The Polymerase Chain Reaction」,(Mullis,1994)；「Current Protocols in Immunology」(Coligan,1991)。此等技術可適用於製造本發明之聚核苷酸及多肽，且因此可考慮使用該等技術創作或實施本發明。將於下文部分中詳細討論對特定實施例特別有用之技術。

提出下列實例以便於向一般技術者提供如何製造及使用本發明之分析、篩選及治療方法之完整揭示內容及描述，且非旨在限制本發明者視為其等發明之範圍。

實例

實例1：CXCR2拮抗劑與查核點抑制劑之組合之抗腫瘤效應。

為測試CXCR2拮抗劑可加強免疫調節劑之抗腫瘤效應之假設，在預防性抗腫瘤研究中，以變化劑量之CXCR2單獨及與小鼠抗PD-L1及抗CTLA-4抗體組合投藥攜載腫瘤之Balb/C小鼠。

小鼠同基因腫瘤細胞憑藉以10%胎牛血清補充之RPMI生長。細胞生長於單層培養物中，藉由胰蛋白酶消化法收獲，並將其等皮下植入6-8週大雌性Balb/C(CT26)、C57/B16(MCA205)或4-6週無胸腺雌性裸小鼠(Harlan,Indianapolis,IN)之右脅腹中。就小鼠腫瘤模型而言，使用27號針(27-gauge needle)將5 x 10⁵個細胞植入右脅腹中。包括抗PD-L1、抗CTLA-4及小鼠IgG2b對照組；及大鼠IgG2a同型對照抗體之抗體係由MedImmune(Gaithersburg,MD)製造。抗體係根據體重(10mL/kg)經由腹腔內注射給藥。CXCR2拮抗劑係經由經口投與給藥。在一些研究中，同型對照組係以大鼠IgG2a及小鼠IgG2b之混合物(cocktail)形式投與給小鼠。在治療初期，藉由腫瘤體積或藉由體重隨機化小鼠。如基於優良統計實務(Good Statistical Practice)分析測定，每組中之動物數量在每組10-12隻動物之範圍內。每週兩次收集腫瘤及體重量測值兩者並使用方程式(L x W²)/2計算腫瘤體積，其中L及W分別係指長度及寬度大小。誤差桿計算為平均值之標準誤差。每日監測小鼠之一般健康情況並根據針對人類治療及實驗室動物護理之AAALAC及MedImmune IACUC指導方針實施所有實驗。使用對數秩測試使用GraphPad Prism進行Kaplan-Meier統計分析。

實例2：AZD5069及MEDI4736之抗腫瘤效應。

要求此研究中之個體為患有抗標準治療或不存在標準治療之晚期惡性黑色素瘤、腎臟細胞癌(RCC)、非小細胞肺癌(NSCLC)或結腸直腸癌(CRC)之18歲或更大者。該研究之劑量擴增階段中之個體將係患有抗標準治療或不存在標準治療之晚期惡性黑色素瘤、NSCLC或CRC之成人。劑量擴增階段中之其他個體患有NSCLC(鱗狀細胞癌)、肝細胞癌(HCC)、三陰性乳癌(TNBC)、胰臟癌、GI癌、黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤或頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)。該等癌症必須經組織學或細胞學證實。要求該等個體具有0或1之東部腫瘤協作組(ECOG)狀態及適當之器官及骨髓功能。適當之器官及骨髓功能係定義為：血紅素>或=9g/dL；絕對嗜中性球計數>或=1,500/mm³；淋巴球計數>或=800/mm³；血小板計數>或=100,000/mm³；天門冬胺酸轉胺酶(AST) 及丙胺酸轉胺酶(ALT)<或=2.5 X正常機構上限(ULN)；膽紅素<或=1.5 X ULN(除在個體患有記錄或疑似吉伯特氏病(Gilbert's disease)之情況下)；肌酸酐廓清率>或=50mL/min，藉由用於測定肌酸酐廓清率之Cockcroft-Gault方程式或藉由24小時尿液收集測定。

若病患患有活性自體免疫疾病、先前抗PD1或抗PD-L1治療或先前嚴重或持久性免疫相關不良事件(irAE)，則其等不可參加本次研究。不允許個體接受針對癌症之任何同時化學治療、免疫治療、生物或激素治療，但將容許同時使用針對非癌症相關病症之激素(例如，用於糖尿病之胰島素及激素替代治療)。

該研究係階段I之首次於人類中之劑量逐步增加及劑量擴增研究，其中經由靜脈內輸注向癌症病患投與各種劑量之MEDI4736與各種劑量之AZD5069之組合。AZD5069係作為10mg、40mg或60mg之單位劑量丸劑每日投與。MEDI4736係以Q2W、Q3W及Q4W以3mg/kg、10mg/kg或15mg/kg靜脈內投與。可能之劑量組合係：(10mg AZD5069；3mg/kg MEDI4736)；(10mg AZD5069；10mg/kg MEDI4736)；(10mg AZD5069；15mg/kg MEDI4736)；(40mg AZD5069；3mg/kg MEDI4736)；(40mg AZD5069；10mg/kg MEDI4736)；(40mg AZD5069；15mg/kg MEDI4736)；(60mg AZD5069；3mg/kg MEDI4736)；(60mg AZD5069；10mg/kg MEDI4736)；(60mg AZD5069；15mg/kg MEDI4736)。

其他實施例

自前文描述，將明瞭可對本文描述之本發明作出各種改變及修飾以使其適用於各種用途及條件。此類實施例亦係在隨附申請專利範圍之範圍內。

本文之變量之任何定義中之元素清單之列舉包括該變量作為任何單一元素或所列元素之組合(或子組合)之定義。本文之實施例之列舉包括作為該實施例作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分之組合。

此說明書中提及之所有專利案及公開案均以引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同已特定地及個別地將各個獨立之專利案及公開案以引用之方式併入一般。

<110> 英商梅迪繆思有限公司

<120> 用於治療贅瘤形成之治療組合及方法

<130> B7AZ-200TW1

<140>

<141>

<150> 62/080,491

<151> 2014-11-17

<160> 19

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

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<212> PRT

<213> 人造序列

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<223> 人造序列之描述：合成多肽

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<400> 6

<210> 7

<211> 9

<212> PRT

<213> 人造序列

<220>

<223> 人造序列之描述：合成肽

<400> 7

<210> 8

<211> 223

<212> PRT

<213> 智人

<400> 8

<210> 9

<211> 139

<212> PRT

<213> 人造序列

<220>

<223> 人造序列之描述：合成多肽

<400> 9

<210> 10

<211> 167

<212> PRT

<213> 人造序列

<220>

<223> 人造序列之描述：合成多肽

<400> 10

<210> 11

<211> 10

<212> PRT

<213> 人造序列

<220>

<223> 人造序列之描述：合成肽

<400> 11

<210> 12

<211> 15

<212> PRT

<213> 人造序列

<220>

<223> 人造序列之描述：合成肽

<400> 12

<210> 13

<211> 16

<212> PRT

<213> 人造序列

<220>

<223> 人造序列之描述：合成肽

<400> 13

<210> 14

<211> 11

<212> PRT

<213> 人造序列

<220>

<223> 人造序列之描述：合成肽

<400> 14

<210> 15

<211> 7

<212> PRT

<213> 人造序列

<220>

<223> 人造序列之描述：合成肽

<400> 15

<210> 16

<211> 9

<212> PRT

<213> 人造序列

<220>

<223> 人造序列之描述：合成肽

<400> 16

<210> 17

<211> 6

<212> PRT

<213> 小鼠物種

<400> 17

<210> 18

<211> 6

<212> PRT

<213> 未知

<220>

<223> 未知之描述：類人類或小鼠ITIM之模體

<400> 18

<210> 19

<211> 15

<212> PRT

<213> 人造序列

<220>

<223> 人造序列之描述：合成肽

<400> 19

Claims

一種CXCR2拮抗劑之用途，其用於製造用於減少個體中腫瘤負擔之藥劑，其中該藥劑係與選自由抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體組成之群之免疫調節劑組合使用。
一種CXCR2拮抗劑之用途，其用於製造用於增加個體中抗腫瘤免疫反應之藥劑，其中該藥劑係與選自由抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體組成之群之免疫調節劑組合使用。
一種CXCR2拮抗劑之用途，其用於製造用於治療個體中腫瘤之藥劑，其中該藥劑係與選自由抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體組成之群之免疫調節劑組合使用。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該免疫調節劑係抗PD-L1抗體。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該免疫調節劑係抗CTLA4抗體。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該CXCR2拮抗劑係AZD5069。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗PD-L1抗體係MEDI4736。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該抗CTLA4抗體係曲力莫單抗(tremelimumab)或易普利姆瑪單抗(ipilimumab)。
如請求項8之用途，其中該抗CTLA4抗體係曲力莫單抗。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該腫瘤係選自由以下組成之群：乳癌、激素介導之乳癌、三陰性乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、肺癌、黑色素瘤、非小細胞癌、淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkin's)及非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏(Burkitt's)淋巴瘤及肉瘤。
如請求項1至3中任一項之用途，其中相較於單獨投與CXCR2拮抗劑、抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體中之任何一者，該藥劑導致整體存活之增加。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該藥劑誘導腫瘤特異性免疫反應。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該CXCR2拮抗劑係與抗PD-L1抗體組合投與。
如請求項13之用途，其中該CXCR2拮抗劑係AZD5069，且該抗PD-L1抗體係MEDI4736。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該CXCR2拮抗劑係與抗CTLA-4抗體組合投與。
如請求項15之用途，其中該CXCR2拮抗劑係AZD5069，且該抗CTLA4抗體係曲力莫單抗。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該CXCR2拮抗劑及該免疫調節劑係同時投與。
如請求項1至3中任一項之用途，其中CXCR2拮抗劑係在該免疫調節劑前投與。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該免疫調節劑係在該CXCR2拮抗劑前投與。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該個體係人類病患。
一種用於增加抗腫瘤活性之套組，該套組包含CXCR2拮抗劑及選自由抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體組成之群之免疫調節劑。
如請求項21之套組，其中該套組進一步包含用於在向個體投與CXCR2拮抗劑及選自由抗PD-L1抗體及抗CTLA4抗體組成之群之免疫調節劑之方法中使用該套組之說明書。
如請求項21之套組，其中該CXCR2拮抗劑係AZD5069。
如請求項21之套組，其中該抗CTLA4抗體係曲力莫單抗。
如請求項21之套組，其中該抗PD-L1抗體係MEDI4736。
如請求項21之套組，其中該抗PD-L1抗體係MEDI4736，且該CXCR2拮抗劑係AZD5069。