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TW201441223A - 吡啶酮並嗎啡喃類似物及其對類鴉片受體之生物活性 - Google Patents

吡啶酮並嗎啡喃類似物及其對類鴉片受體之生物活性 Download PDF

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TW201441223A TW102146080A TW102146080A TW201441223A TW 201441223 A TW201441223 A TW 201441223A TW 102146080 A TW102146080 A TW 102146080A TW 102146080 A TW102146080 A TW 102146080A TW 201441223 A TW201441223 A TW 201441223A
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Abstract

本案係關於式I-A化合物□及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中□、R1a、R2a、R3a、R4和Za為如說明書中所定義者。本發明亦關於式I-A化合物於治療對一或多種類鴉片受體之調節有應答之失調症的用途或作為合成中間體之用途。本發明的某些化合物對治療疼痛特別有用。

Description

吡啶酮並嗎啡喃類似物及其對類鴉片受體之生物活性
本案為藥物化學之領域。本案關於新穎吡啶酮並嗎啡喃類似物及含有這些化合物的一或多者之藥學組成物。本案亦關於製備吡啶酮並嗎啡喃類似物之方法及其用途。
疼痛是患者就醫和治療最常見的症狀。雖然急性疼痛通常是自限性的，然而慢性疼痛可以持續3個月或更長的時間，並導致患者的性格、生活習性、功能能力和生活的整體品質的顯著變化(K.M.Foley,Pain、in Cecil Textbook of Medicine 100-107,J.C.Bennett and F.Plum eds.,20th ed.1996)。
疼痛在傳統上係藉由投予任一種非類鴉片止痛劑(如乙醯基水楊酸、三水楊酸膽鹼鎂、乙醯胺酚、布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、二氟尼柳(diflunisal)或萘普生(naproxen))、或類鴉片止痛劑(如嗎啡、氫嗎啡酮(hydromorphone)、美沙酮 (methadone)、左啡諾(levorphanol)、芬太尼(fentanyl)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、或丁丙諾啡(buprenorphine))。
直到最近，有類鴉片受體在中樞神經系統(CNS)中分為3種主要類型的證據，其每一類型具有亞型受體。這些受體的類型被稱為μ、δ和κ。因為鴉片劑對這些受體具有高親和力，然而非屬體內內源性，接著持續研究以鑑定和分離這些受體的內源性配體。這些配體分別被鑑定為內啡肽(endorphins)、腦啡肽(enkephalins)、和強啡肽(dynorphins)。額外的實驗已導致像類鴉片受體(ORL-1)之受體的確認，該(ORL-1)受體對已知的類鴉片受體類型具有高度的同源性。當這個最近發現的受體未表現出藥理同源性，該受體僅基於結構性理由被分類成類鴉片受體。最初被證明的是，對μ、δ和κ受體具有高親和力之非選擇性配體對ORL-1受體具有低親和力。此特性連同其內源性配體尚未被發現的事實，導致ORL-1受體被指定為“孤兒受體”。
卡帕(κ)類鴉片受體激動劑已經被評價為用於治療疼痛之現存之止痛劑的替代者。中央穿透κ激動劑在基底、發炎性和神經性疼痛的常規臨床前試驗產生止痛效果(antinociceptive effects)(Vanderah等，J.Pharmacol.Exp.Ther.310：326-333(2004)；Negus等，Psychopharmacology(Berl)210：149-159(2010))。然而，中央穿透κ激動劑亦可產生非所欲之副作用，例如 鎮靜劑和致精神錯亂劑的效果(Pande等，Clin.Neuropharmacol.19：92-97(1996)：Pande等，Clin.Neuropharmacol.19：451-456(1996)；和Wadenberg,CNS Drug Rev.9：187-198(2003))。
不容易穿過血-腦屏障之類鴉片受體激動劑在全身性投予之後會被周邊性限制而會不足性分配至中樞神經系統。此類化合物將會保留藉由在周邊類鴉片受體(如周邊κ-類鴉片受體)作用而產生致無痛覺(analgesia)的能力，但其產生中樞媒介之副作用的效力會降低。
對藉由作用在類鴉片受體上而有作用之有效的止痛劑是有需求的。對藉由作用在周邊類鴉片受體而有作用之止痛劑亦是有需求的。對藉由作用在中樞類鴉片受體而有作用之止痛劑亦是有需求的。對藉由作用在κ-類鴉片受體而有作用之止痛劑亦是有需求的。對藉由作用在周邊κ-類鴉片受體而有作用之止痛劑亦是有需求的。
於一方面中，本案提供下面式I-A至X-A和I-IX所示之化合物及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，文中通稱為“本發明化合物”(各自獨立地於下文中稱為“本發明化合物”)。
於另一方面中，本案提供本發明化合物作為合成中間體之用途。
於另一方面中，本案提供本發明化合物作為 一或多種類鴉片受體之調節劑的用途。詳言之，本案提供本發明化合物作為μ、δ、κ、和/或ORL-1類鴉片受體之調節劑的用途，且特別是μ和/或κ類鴉片受體之調節劑的用途。
於另一方面中，本案提供治療或預防患者對一或多種類鴉片受體之調節有應答之失調症的方法，包括將有效量之本發明化合物投予至患者。
於另一方面中，本案提供本發明化合物之下述用途：作為止痛劑以治療預防疼痛；作為藥物以治療或預防酒精或藥物成癮之戒斷；或作為藥物以治療或預防成癮性失調症；或作為藥物以治療搔癢症；或作為藥物以治療或預防便祕；或作為藥物以治療或預防腹瀉(疼痛、酒精戒斷、藥物戒斷、成癮性失調症、搔癢性皮炎、便祕、和腹瀉之每一者為“病況”)。
本發明另外提供治療或預防病況之方法，包括將治療有效量之本發明化合物投予至需要彼之患者。於某些具體實施態樣中，病況為疼痛(包括急性疼痛、慢性疼痛(其包括但不限於：神經性疼痛、手術後性疼痛、和發炎性疼痛)、和手術性疼痛)。本發明化合物對治療或預防慢性疼痛是特別有用的。
於另一方面中，本案提供藥學組成物，包括治療有效量之本發明化合物和一或多種藥學上可接受之載劑。此組成物對治療或預防患者之病況是有用的。
於另一方面中，本案提供本發明化合物以用 於治療或預防對一或多種類鴉片受體之調節有應答之失調症。較佳地，該失調症對μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體之調節有應答，或對其之組合之調節有應答。
於另一方面中，本案提供調節需要該調節之患者之一或多種類鴉片受體的方法，包括將調節量之本發明化合物投予至該患者。
於另一方面中，本案提供本發明化合物以用於治療或預防需要該治療或預防之患者的一或多種病況。
於另一方面中，本案提供本發明化合物以用於治療或預防患者之疼痛，例如急性疼痛、慢性疼痛(其包括但不限於：神經性疼痛、手術後性疼痛、和發炎性疼痛)、或手術性疼痛。
於另一方面中，本案提供本發明化合物以用於調節患者之一或多種類鴉片受體。
於另一方面中，本案提供本發明化合物之用途，係用於製造藥物以治療或預防對一或多種類鴉片受體之調節有應答之失調症。
於另一方面中，本案提供本發明化合物之用途，係用於製造藥物以調節患者之一或多種類鴉片受體。較佳地，μ-或κ-類鴉片受體被調節，或μ-和κ-類鴉片受體兩者皆被調節。
於另一方面中，本案提供本發明化合物以作為藥物。
於另一方面中，本案提供本發明化合物之用 途，係用於製造藥物以治療或預防患者之病況。
於另一方面中，本案提供本發明化合物之用途，係用於製造藥物以治療或預防患者之疼痛，例如急性疼痛、慢性疼痛、或手術性疼痛。
於另一方面中，本案提供含有本發明化合物之藥學組成物以用於治療或預防對一或多種類鴉片受體之調節有應答之失調症。
本發明另外提供製備藥學組成物之方法，其包括摻混本發明化合物和藥學上可接受之載劑以形成藥學組成物。
於另一方面中，本發明提供本發明之放射性標記化合物，特別是本發明之1H、11C和14C放射性標記化合物，和此類化合物作為放射性配體以在篩選試驗中偵測至類鴉片受體的結合。
於另一方面中，本發明提供用於篩選能結合至類鴉片受體之候選化合物的方法，包括a)將固定濃度之本發明之放射性標記化合物在允許放射性標記化合物結合至受體之條件下引至受體以形成複合物；b)以候選化合物滴定複合物；和c)測定候選化合物至受體的結合。
於另外方面中，本發明係關於套組，包括含有有效量之本發明化合物的無菌容器和供治療用途用之用法說明書。
於另外方面中，本發明提供製造本發明化合物之方法。
本案的額外具體實施態樣和優點將部分地被描述於下面的說明書中和將源自說明書，或可以藉由實施本案而獲知。本案的具體實施態樣和優點將藉由使用所附之申請專利範圍中特別指明之要素和組合而被實現和獲得。
應當理解的是，前面的概述和下面的詳細描述皆只是示範性和解釋性，而非將本發明限制在所主張之申請專利範圍。
本發明的某些化合物對調節來自一或多種(不論是中樞或周邊，或兩者)之類鴉片受體(μ、δ、κ、ORL-1)之藥效動力學應答是有用的。藥效動力學應答可歸因於刺激(激動)或抑制(拮抗)一或多種受體的化合物。本發明的某些化合物可拮抗一種類鴉片受體且同時亦激動一或多種其它受體。具有激動劑活性之本發明化合物可為完全或部分激動劑。
本發明的一方面係建基於使用本發明的某些化合物作為合成中間體。
於一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A所示之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中：R1a為氫、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺基羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯基氧基或炔基氧基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代；或-O-PG，其中PG為羥基保護基；R2a為(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基、或(雜芳基烷氧基)羰基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、 和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代；R3a為氫、羥基、或鹵基；或烷氧基、烷基胺基、或二烷基胺基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代；為單鍵或雙鍵；R4係不存在、氫或烷基；Y為C(=O)或COR4a；其中R4a為氫或烷基；先決條件為1)當R4為氫或烷基時，則為單鍵，且Y為C(=O)；和2)當R4係不存在時，則為雙鍵，且Y為COR4a；Za為-C(=O)R5a，其中R5a係選自由下列所組成之群組：(a)OH；(b)隨意地經取代之烷氧基；(c)-NR6aR7a；(d)隨意地經取代之芳基； (e)隨意地經取代之雜芳基；(f)隨意地經取代之環烷基；(g)隨意地經取代之環烯基(h)隨意地經取代之雜環基；(i)隨意地經取代之芳基烷基；(j)隨意地經取代之雜芳基烷基；(k)隨意地經取代之(環烷基)烷基；(l)隨意地經取代之(環烯基)烷基；和(m)隨意地經取代之(雜環基)烷基；其中該隨意地經取代之環烷基和隨意地經取代之環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環；和其中R6a為氫或烷基；R7a係選自由下列所組成之群組：氫、隨意地經取代之羧基烷基、隨意地經取代之(烷氧基羰基)烷基、隨意地經取代之(羧醯胺基)烷基、羥基烷基、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、和雜芳基烷基，其中該環烷基和環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環；和其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基，和該環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代；或R6a和R7a與彼所連接之氮原子一起形成隨意地經取代之雜環基；和 每一個R8a獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A所示之化合物、及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中為單鍵，R4為氫或烷基，和Y為C(=O)。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A所示之化合物、及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中為雙鍵，R4係不存在，Y為COR4a，和R4a為氫或烷基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A所示之化合物、及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中為單鍵；R4為氫或烷基；Y為C(=O)；R5a係選自由下列所組成之群組：(a)OH；(b)隨意地經取代之烷氧基；和(c)-NR6aR7a；其中R6a為氫或烷基；R7a係選自由下列所組成之群組：氫、隨意地經取代之羧基烷基、隨意地經取代之(烷氧基羰基)烷基、隨意地經取代之(羧醯胺基)烷基、和羥基烷基；和 每一個R8a獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基；和R1a、R2a、R3a、和R4為如與式I-A有關之定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I所示之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類或溶劑合物，其中：R1為氫、OH、鹵基、氰基、羧基、或胺基羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯基氧基或炔基氧基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8基團取代；或-O-PG，其中PG為羥基保護基；R2為(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環 基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基、或(雜芳基烷氧基)羰基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8基團取代；R3為氫、OH、或鹵基；或烷氧基、烷基胺基、或二烷基胺基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8基團取代；R4為氫或烷基；Z為-C(=O)R5，其中R5係選自由下列所組成之群組：(a)OH；(b)隨意地經取代之烷氧基；和(c)-NR6R7，其中R6為氫或烷基； R7為氫、隨意地經取代之羧基烷基、隨意地經取代之(烷氧基羰基)烷基、隨意地經取代之(羧醯胺基)烷基、或羥基烷基；或R6和R7與彼所連接之氮原子一起形成隨意地經取代之雜環基；和每一個R8獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式II-A所示之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R1a、R2a、R3a、R4、和Za為如針對式I-A所定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式II所示之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R1-R4和Z為如針對式I所定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式 III-A所示之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R1a、R2a、R3a、R4、和Za為如針對式I-A所定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式III所示之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R1-R4和Z為如針對式I所定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式IV-A所示之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R1a、R2a、R3a、R4、和Za為如針對式I-A所定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式IV所示之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R1-R4和Z為如針對式I所定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式V-A所示之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R1a、R2a、R3a、R4、和Za為如針對式I-A所定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式V所示之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R1-R4和Z為如針對式I所定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式VI-A所示之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R1a、R2a、R3a、R4、和Za為如針對式I-A所定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式VI所示之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R1-R4和Z為如針對式I所定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式VII-A所示之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R1a、R2a、R3a、R4、和Za為如針對式I-A所定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式VII所示之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R1-R4和Z為如針對式I所定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式VIII-A所示之化合物： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R1a、R2a、R3a、R4、和Za為如針對式I-A所定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、或VIII-A(統稱為“式I-A至VIII-A”)中任一者之化合物，其中R1a為H、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺基羰基(即，-C(=O)NH2)。在另一具體實施態樣中，R1a為羥基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中R1為H、OH、鹵基、氰基、羧基、或胺基羰基(即，-C(=O)NH2)。在另一具體實施態樣中，R1為OH。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R1a為烷基、烯 基、炔基、烷氧基、烯基氧基、或炔基氧基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R1a為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、或C2-6炔基氧基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、5-或6-員雜環基、C3-7環烷基、和C3-7環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。有用的R8a基團包括羥基、鹵基、C1-6烷基、鹵基(C1-6)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、和C1-6烷氧基羰基，和較佳地羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵基(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式 I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R1a為C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、或C2-6炔基氧基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R1a為未經取代之C1-6烷氧基、未經取代之C2-6烯基氧基、或未經取代之C2-6炔基氧基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R1a為未經取代之甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、異丁氧基、或二級丁基，和有利地R1a為未經取代之甲氧基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R1a為未經取代之乙烯氧基、丙烯氧基、異丙烯氧基、丁烯氧基、或二級丁烯氧基。在另一具體實施態樣中，R1a為未經取代之乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、或2-丁炔氧基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中R1為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯基氧基、或炔基氧基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列 所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8基團取代。在另一具體實施態樣中，R1為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、或C2-6炔基氧基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、5-或6-員雜環基、C3-7環烷基、和C3-7環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8基團取代。有用的R8基團包括羥基、C1-6烷基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、和C1-6烷氧基羰基，和較佳地羥基、C1-4烷基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。在另一具體實施態樣中，R1為C1-6烷氧基、C2-6烯基氧基、或C2-6炔基氧基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。在另一具體實施態樣中，R1為 未經取代之C1-6烷氧基、未經取代之C2-6烯基氧基、或未經取代之C2-6炔基氧基。在另一具體實施態樣中，R1為未經取代之甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、異丁氧基、或二級丁基，和有利地R1為未經取代之甲氧基。在另一具體實施態樣中，R1為未經取代之乙烯氧基、丙烯氧基、異丙烯氧基、丁烯氧基、或二級丁烯氧基。在另一具體實施態樣中，R1為未經取代之乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、或2-丁炔氧基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R1a為未經取代之C1-6烷氧基或羥基，和較佳地未經取代之C1-4烷氧基或羥基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中R1為未經取代之C1-6烷氧基或OH，且較佳地未經取代之C1-4烷氧基或OH。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R2a為氫或羧醯胺基。在本發明之此方面中，較佳地R2a為氫、-CONH2、-CON(H)C1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、或-CON(H)Ph，和更佳地R2a為氫。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中R2為氫或羧醯胺基。在本發明之此方面中，較佳地R2為氫、-CONH2、-CON(H)C1-4烷基、-CON(C1-4烷基)2、或-CON(H)Ph，和更佳地R2為 氫。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R2a為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基、或(雜芳基烷氧基)羰基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R2a為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、5-或6-員雜環基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、C3-7環烷基(C1-4)烷基、C3-7環烯基(C1-4)烷基、5-或6-員雜環基(C1-4)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、5-或6-員雜芳基(C1-4)烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基(C1-4)烷氧基羰基、或5-或6-員雜芳基(C1-4)烷氧基羰基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-6烷基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺 基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、5-或6-員雜環基、C3-7環烷基、和C3-7環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。有用的R8a基團為該等上述與R1a有關者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R2a為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、5-或6-員雜環基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、C3-7(環烷基)(C1-4)烷基、C3-7(環烯基)(C1-4)烷基、5-或6-員雜環基(C1-4)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、5-或6-員雜芳基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基(C1-4)烷氧基羰基、或5-或6-員雜芳基(C1-4)烷氧基羰基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基，和較佳地隨意地經1或2個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、甲基、乙基、鹵基、三氟甲基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式 I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R2a為未經取代之C1-6烷基，和較佳地未經取代之C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、或三級丁基，和更佳地甲基或乙基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R2a為C3-7(環烷基)(C1-4)烷基或C3-7(環烯基)(C1-4)烷基，和特別地C3-7(環烷基)(C1-4)烷基，例如環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基，和較佳地隨意地經1或2個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、甲基、乙基、鹵基、三氟甲基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基。較佳地，R2a為未經取代之環丙基(C1-4)烷基。在另一具體實施態樣中，R2a為未經取代之環己基(C1-4)烷基，例如環己基甲基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R2a為未經取代之(環丙基)甲基、2-(環丙基)乙基或3-(環丙基)丙基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R2a為C1-6烷基，和較佳地C1-4烷基，經1、2、或3個選自由下列所組成之群組的取代基取代：鹵基(例如氟)、鹵基(C1-4)烷基(例如，三氟(C1-2)烷基)、苯基、和雜環(例如四氫哌喃基)。在本發明之此方面中之一具體實施態樣中，R2a為苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、四氫哌喃-4-基甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、或2,2-二氟乙基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R2a為C2-6烯基，和較佳地C2-4烯基，其為未經取代或經1、2、或3個選自由下列所組成之群組的取代基取代：C1-4烷基(例如甲基)、鹵基(例如氟)、鹵基(C1-4)烷基(例如，三氟(C1-2)烷基)、苯基、和雜環基(例如四氫哌喃基)。在本發明之此方面中之一具體實施態樣中，R2a為3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基丁-3-烯基、或4-苯基丁-2-烯基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中R2為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基、或(雜芳基烷氧基)羰基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之 群組：羥基、烷基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8基團取代。於一具體實施態樣中，R2為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、5-或6-員雜環基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、C3-7環烷基(C1-4)烷基、C3-7環烯基(C1-4)烷基、5-或6-員雜環基(C1-4)烷基、芳基(C1-4)烷基、5-或6-員雜芳基(C1-4)烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基(C1-4)烷氧基羰基、或5-或6-員雜芳基(C1-4)烷氧基羰基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-6烷基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、5-或6-員雜環基、C3-7環烷基、和C3-7環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8基團取代。有用的R8基團為該等上述與R1有關者。在另一具體實施態樣中，R2為C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、5-或6-員雜環基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、C3-7(環烷基)(C1-4)烷基、C3-7(環烯基)(C1-4)烷基、5-或6-員雜環基(C1-4)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、5-或6-員雜芳基(C1-4)烷基、C1-4烷基羰 基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基(C1-4)烷氧基羰基、或5-或6-員雜芳基(C1-4)烷氧基羰基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基，和較佳地隨意地經1或2個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、甲基、乙基、鹵基、三氟甲基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基。
在另一具體實施態樣中，R2為C3-7(環烷基)(C1-4)烷基或C3-7(環烯基)(C1-4)烷基，和特別地C3-7(環烷基)(C1-4)烷基，例如環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基，和較佳地隨意地經1或2個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、甲基、乙基、鹵基、三氟甲基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、羧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、和乙氧基羰基。較佳地，R2為未經取代之環丙基(C1-4)烷基。在另一具體實施態樣中，R2為未經取代之 (環丙基)甲基、2-(環丙基)乙基或3-(環丙基)丙基。
在另一具體實施態樣中，R2為未經取代之C1-6烷基，和較佳地未經取代之C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、或三級丁基，和更佳地甲基或乙基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R3a為氫。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中R3為氫。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R3a為羥基或鹵基。在另一具體實施態樣中，R3a為羥基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中R3為OH或鹵基。在另一具體實施態樣中，R3為OH。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R3a為烷氧基、烷基胺基、或二烷基胺基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a 基團取代。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R3a為C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、或二(C1-6)烷基胺基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、5-或6-員雜環基、C3-7環烷基、和C3-7環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。有用的R8a基團為該等上述與R1a有關者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R3a為未經取代之C1-6烷氧基或經1、2、或3個取代基取代之C1-6烷氧基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中R3為烷氧基、烷基胺基、或二烷基胺基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷 基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8基團取代。在另一具體實施態樣中，R3為C1-6烷氧基、C1-6烷基胺基、或二(C1-6)烷基胺基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、5-或6-員雜環基、C3-7環烷基、和C3-7環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8基團取代。有用的R8基團為該等上述與R1有關者。在另一具體實施態樣中，R3為未經取代之C1-6烷氧基或經1、2、或3個取代基取代之C1-6烷氧基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A和I-VII中任一式之化合物，其中R4為氫。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A和I-VII中任一式之化合物，其中R4為烷基，較佳地C1-6烷基，和更佳地C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、或三級丁基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式 I-A化合物，其中R4係不存在，和R4a為氫或烷基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為OH。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中R5為OH。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為隨意地經取代之烷氧基。在本發明之此方面中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為未經取代之C1-6烷氧基或經1、2、或3個取代基取代之C1-6烷氧基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。在另一具體實施態樣中，R5a為未經取代之C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、或三級丁氧基，或經1、2、或3個取代基取代之C1-4烷氧基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。於一具體實施態樣中，R5a為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、或三級丁氧基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中R5為隨意地經取代之烷氧基。在本發明之此方面中，本發明化合物為式I-VII中任 一式之化合物，其中R5為未經取代之C1-6烷氧基或經1、2、或3個取代基取代之C1-6烷氧基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。在另一具體實施態樣中，R5為未經取代之C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、或三級丁氧基，或經1、2、或3個取代基取代之C1-4烷氧基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。於一具體實施態樣中，R5為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、或三級丁氧基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫或烷基；和R7a係選自由下列所組成之群組：氫、隨意地經取代之羧基烷基、隨意地經取代之(烷氧基羰基)烷基、隨意地經取代之(羧醯胺基)烷基、羥基烷基、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、和雜芳基烷基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基，和該環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式 I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫，和R7a為如與式I-A有關之定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為烷基，和較佳地C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、或3-甲基丁基)，和R7a為如與式I-A有關之定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫或烷基，和較佳地C1-6烷基，和R7a為氫。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a和R7a皆為氫。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a和R7a各自獨立地為烷基，例如C1-6烷基(例如，甲基或乙基)。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫或烷基，和R7a係選自由下列所組成之群組：隨意地經取代之羧基烷基、隨意地經取代之(烷氧基羰基)烷基、隨意地經取代之(羧醯胺基)烷基、和羥基烷基。羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、和(羧醯胺基)烷基基團中之隨意的取代基，典型地1、2、或3個獨立 地所選取之取代基，被連接至R7a基團的烷基部分。本發明之此方面中之有用的隨意的取代基係選自由下列所組成之群組：羥基、羧基、胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、SH、烷硫基、胍、芳基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：烷基、羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。於一具體實施態樣中，該隨意的取代基係選自自由下列所組成之群組：羥基、羧基、胺基、胺基羰基、C1-6烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、SH、C1-6烷硫基、胍、C6-12芳基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、5-至10-員雜環基、和5-至10-員雜芳基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：C1-6烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、和C1-6烷氧基羰基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫或烷基，和R7a係選自由下列所組成之群組：未經取代之羧基烷基、未經取代之(烷氧基羰基)烷基、未經取代之(羧醯胺基)烷基、和羥基烷基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式 I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫或烷基，和R7a係選自由下列所組成之群組：羧基烷基、(烷氧基羰基)烷基、和(羧醯胺基)烷基，其任一者在烷基部分經1或2個取代基取代，該取代基獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、羧基、胺基、胺基羰基、C1-4烷基胺基羰基、二(C1-4)烷基胺基羰基、SH、C1-4烷硫基、胍、C6-10芳基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、5-或6-員雜環基、和5-或6-員雜芳基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1或2個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫或烷基，和R7a係選自由下列所組成之群組：環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、和雜芳基烷基，其中該環烷基和環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環；和其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。於一具體實施態樣中，R7a係選自由下列所組成之群組：C3-7環烷基、C3-7環烯基、3-至7-員雜環基、C6-14芳基、5-至10-員雜芳基、(C3-7環烷基)(C1-6) 烷基、(C3-7環烯基)(C1-6)烷基、(3-至7-員雜環)(C1-6)烷基、C6-14芳基(C1-6)烷基、和(5-至10-員雜芳基)(C1-6)烷基，其中該環烷基和環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環；和其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。在另一具體實施態樣中，R7a係選自由下列所組成之群組：C3-6環烷基、C3-6環烯基、5-或6-員雜環基、C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、(C3-6環烷基)(C1-4)烷基、(C3-6環烯基)(C1-4)烷基、(5-或6-員雜環基)(C1-4)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、和(5-或6-員雜芳基)(C1-4)烷基，其中該環烷基和環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環；和其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。在另一具體實施態樣中，R7a係選自由下列所組成之群組：稠合至苯基環之C3-6環烷基和C3-6環烯基，例如2,3-二氫-1H-茚-1-基。合適的R8a基團為該等所述之與R1a有關者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫或烷基，和R7a係選自由下列所組成之群組：環己基、環己基甲基、環己基乙基、苯基、苯甲基、苯乙基、和2,3-二氫-1H-茚-1-基，其任一者隨意地經1、2、或3個獨立地所選取之R8a基團取代。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式 I-VII中任一式之化合物，其中R5為-NR6R7，其中R6為氫或烷基；和R7為氫、隨意地經取代之羧基烷基、隨意地經取代之(烷氧基羰基)烷基、隨意地經取代之(羧醯胺基)烷基、或羥基烷基。隨意的取代基，典型地1、2、或3個取代基，被連接至R7基團的烷基部分。本發明之此方面中之有用的隨意的取代基係選自由下列所組成之群組：羥基、羧基、胺基、胺基羰基、烷基胺基羰基、二烷基胺基羰基、SH、烷硫基、胍、芳基、環烷基、環烯基、雜環基和雜芳基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。較佳地，該隨意的取代基係選自自由下列所組成之群組：羥基、羧基、胺基、胺基羰基、C1-6烷基胺基羰基、二(C1-6)烷基胺基羰基、SH、C1-6烷硫基、胍、C6-12芳基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、5-至10-員雜環基、和5-至10-員雜芳基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-6)烷基、胺基、C1-6烷基胺基、二(C1-6)烷基胺基、羧基、C1-6烷氧基、和C1-6烷氧基羰基。更較佳地，R7的烷基部分經1或2個隨意的取代基取代，該取代基係選自由下列所組成之群組：羥基、羧基、胺基、胺基羰基、C1-4烷基胺基羰 基、二(C1-4)烷基胺基羰基、SH、C1-4烷硫基、胍、C6-10芳基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、5-或6-員雜環基、和5-或6-員雜芳基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1或2個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
在本發明之此方面中之一具體實施態樣中，R6為氫或C1-6烷基，和R7為氫。在另一具體實施態樣中，R6和R7皆為氫。
在另一具體實施態樣中，Za係選自由下列所組成之群組：，，和，其中R8a為如上與式I-A有關之定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中Za係選自由下列所組成之群組：
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中Z係選自由下列所組成之群組：，，和。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為-NR6aR7a，R6a為氫或C1-6烷基，和R7a為隨意地經取代之羧基(C1-6)烷基、隨意地經取代之(C1-6烷氧基羰基)(C1-6)烷基、或隨意地經取代之(羧醯胺基)(C1-6)烷基，和較佳地R7a為隨意地經取代之羧基(C1-6)烷基、隨意地經取代之(C1-4烷氧基羰基)(C1-6)烷基、或隨意地經取代之(羧醯胺基)(C1-6)烷基。在本發明之此方面中，較佳地R7a為-CHR9a-C(=O)-Z1a，其中R9a係選自由下列所組成之群組：氫、烷基、羥基烷基、羧基烷基、胺基烷基、(胺基羰基)烷基、(烷基胺基羰基)烷基、(二烷基胺基羰基)烷基、巰基烷基、 (烷硫基)烷基、胍基烷基、芳基烷基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、和(雜芳基)烷基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基；和Z1a為OR10a或NR11aR12a，其中R10a為氫或烷基；和R11a和R12a各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基。
典型地，R9a係選自由下列所組成之群組：氫、C1-6烷基、單羥基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基、(胺基羰基)(C1-6)烷基、(C1-4烷基胺基羰基)(C1-6)烷基、(二(C1-4)烷基胺基羰基)(C1-6)烷基、巰基(C1-6)烷基、(C1-4烷硫基)(C1-6)烷基、胍基(C1-6)烷基、C6-12芳基(C1-6)烷基、(C3-7環烷基)(C1-6)烷基、(C3-7環烯基)(C1-6)烷基、(5-或6-員雜環基)(C1-6)烷基、和(5-或6-員雜芳基)(C1-6)烷基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵基(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基 、和C1-4烷氧基羰基。在另一具體實施態樣中，R9a係選自由下列所組成之群組：C1-4烷基、單羥基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷基、胺基(C1-4)烷基、(胺基羰基)(C1-4)烷基、(C1-2烷基胺基羰基)(C1-4)烷基、(二(C1-2)烷基胺基羰基)(C1-4)烷基、巰基(C1-4)烷基、(C1-2烷硫基)(C1-4)烷基、胍基(C1-4)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、(C3-6環烷基)(C1-4)烷基、(C3-6環烯基)(C1-4)烷基、(5-或6-員雜環基)(C1-4)烷基、和(5-或6-員雜芳基)(C1-4)烷基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、C1-2烷基、鹵基(C1-2)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-2烷基胺基、二(C1-2)烷基胺基、羧基、C1-2烷氧基、和C1-2烷氧基羰基。在另一具體實施態樣中，R9a係選自由下列所組成之群組：C1-4烷基、羧基(C1-4)烷基、(胺基羰基)(C1-4)烷基、(C1-2烷基胺基羰基)(C1-4)烷基、(二(C1-2)烷基胺基羰基)(C1-4)烷基、苯基(C1-4)烷基、(C3-6環烷基)(C1-4)烷基、(C3-6環烯基)(C1-4)烷基、(5-或6-員雜環基)(C1-4)烷基(例如啉-4-基(C1-4)烷基)、和(5-或6-員雜芳基)(C1-4)烷基(例如四唑基(C1-4)烷基(1H-四唑-1-基或1H-四唑-5-基)和吡啶基(C1-4)烷基(吡啶-2-基(C1-4)烷基、吡啶-3-基(C1-4)烷基或吡啶-4-基(C1-4)烷基)，其中該苯基、環烷基、環烯基 、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、C1-2烷基、鹵基(C1-2)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-2烷基胺基、二(C1-2)烷基胺基、羧基、C1-2烷氧基、和C1-2烷氧基羰基。在另一具體實施態樣中，R9a係選自由下列所組成之群組：C1-4烷基、(胺基羰基)(C1-2)烷基、和苯基(C1-2)烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、三級丁基、胺基羰基甲基、和苯甲基。
於一具體實施態樣中，Z1a為OR10a，其中R10a為氫或烷基，較佳地氫或C1-6烷基，和更佳地R10a為氫或C1-4烷基。在另一具體實施態樣中，Z1a為OH。在另一具體實施態樣中，Z1a為OCH3或OC2H5。
在另一具體實施態樣中，Z1a為NR11aR12a，其中R11a和R12a各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基，和較佳地各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和C1-6烷基，和更佳地各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和C1-4烷基。在另一具體實施態樣中，Z1a為NH2。在另一具體實施態樣中，Z1a為N(H)CH3、N(H)C2H5、或N(CH3)2。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中R5為-NR6R7，R6為氫或C1-6烷基，和R7為隨意地經取代之羧基(C1-6)烷基、隨意地經取代之(C1-6烷氧基羰基)(C1-6)烷基、或隨意地經取代之(羧醯胺基)(C1-6)烷基，和較佳地R7為隨 意地經取代之羧基(C1-6)烷基、隨意地經取代之(C1-4烷氧基羰基)(C1-6)烷基、或隨意地經取代之(羧醯胺基)(C1-6)烷基。在本發明之此方面中，較佳地R7為-CHR9-C(=O)-Z1，其中R9係選自由下列所組成之群組：氫、烷基、羥基烷基、羧基烷基、胺基烷基、(胺基羰基)烷基、(烷基胺基羰基)烷基、(二烷基胺基羰基)烷基、巰基烷基、(烷硫基)烷基、胍基烷基、芳基烷基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、和(雜芳基)烷基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基；和Z1為OR10或NR11R12，其中R10為氫或烷基；和R11和R12各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基。
典型地，R9係選自由下列所組成之群組：氫、C1-6烷基、單羥基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基、(胺基羰基)(C1-6)烷基、(C1-4烷基胺基羰基)(C1-6)烷基、(二(C1-4)烷基胺基羰基)(C1-6)烷基、巰基(C1-6)烷基、(C1-4烷硫基)(C1-6)烷基、胍基(C1-6)烷基、C6-12芳基(C1-6)烷基、( C3-7環烷基)(C1-6)烷基、(C3-7環烯基)(C1-6)烷基、(5-或6-員雜環基)(C1-6)烷基、和(5-或6-員雜芳基)(C1-6)烷基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。在另一具體實施態樣中，R9係選自由下列所組成之群組：C1-4烷基、單羥基(C1-4)烷基、羧基(C1-4)烷基、胺基(C1-4)烷基、(胺基羰基)(C1-4)烷基、(C1-2烷基胺基羰基)(C1-4)烷基、(二(C1-2)烷基胺基羰基)(C1-4)烷基、巰基(C1-4)烷基、(C1-2烷硫基)(C1-4)烷基、胍基(C1-4)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基、(C3-6環烷基)(C1-4)烷基、(C3-6環烯基)(C1-4)烷基、(5-或6-員雜環基)(C1-4)烷基、和(5-或6-員雜芳基)(C1-4)烷基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、胺基、C1-2烷基胺基、二(C1-2)烷基胺基、羧基、C1-2烷氧基、和C1-2烷氧基羰基。在另一具體實施態樣中，R9係選自由下列所組成之群組：C1-4烷基、羧基(C1-4)烷基、(胺基羰基)(C1-4)烷基、(C1-2烷基胺基羰基)(C1-4)烷基、(二(C1-2)烷基胺基羰基)(C1-4)烷基、苯基(C1-4)烷基、(C3-6環烷基)( C1-4)烷基、(C3-6環烯基)(C1-4)烷基、(5-或6-員雜環基)(C1-4)烷基(例如啉-4-基(C1-4)烷基)、和(5-或6-員雜芳基)(C1-4)烷基(例如四唑基(C1-4)烷基(1H-四唑-1-基或1H-四唑-5-基)和吡啶基(C1-4)烷基(吡啶-2-基(C1-4)烷基、吡啶-3-基(C1-4)烷基或吡啶-4-基(C1-4)烷基)，其中該苯基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、胺基、C1-2烷基胺基、二(C1-2)烷基胺基、羧基、C1-2烷氧基、和C1-2烷氧基羰基。在另一具體實施態樣中，R9係選自由下列所組成之群組：C1-4烷基、(胺基羰基)(C1-2)烷基、和苯基(C1-2)烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、三級丁基、胺基羰基甲基、和苯甲基。
於一具體實施態樣中，Z1為OR10，其中R10為氫或烷基，較佳地氫或C1-6烷基，和更佳地R10為氫或C1-4烷基。在另一具體實施態樣中，Z1為OH。在另一具體實施態樣中，Z1為OCH3或OC2H5.
在另一具體實施態樣中，Z1為NR11R12，其中R11和R12各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基，和較佳地各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和C1-6烷基，和更佳地各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和C1-4烷基。在另一具體實施態樣中，Z1為NH2。在另一具體實施態樣中，Z1為N(H)CH3、N(H)C2H5、或 N(CH3)2。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式IA-VIII-A中任一式之化合物，其中Za係選自由下列所組成之群組：
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中Z係選自由下列所組成之群組：
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為-NR6aR7a，R6a為氫或C1-6烷基，和R7a為羥基烷基。在此具體實施態樣中，R7a較佳地為單羥基(C1-4)烷基或二羥基(C1-4)烷基。有利地，R7a為1,2-二羥基乙基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中R5為-NR6R7，R6為氫或C1-6烷基，和R7為羥基烷基。在此具體實施態樣中，R7較佳地為單羥基(C1-4)烷基或二羥基(C1-4)烷基。有利地，R7為1,2-二羥基乙基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為-NR6aR7a，及R6a和R7a與彼所連接之氮原子一起形成隨意地經取代之雜環基。在另一具體實施態樣中，隨意地經取代之雜環 基為隨意地經取代之5-或6-員雜環。在本發明之此方面中，有用的雜環包括未經取代或經取代之5-或6-員雜環，其包含1-2個氮原子和隨意地1或2個其它雜原子。於一具體實施態樣中，雜環為經取代或未經取代之5-員雜環，其包含1個氮原子，例如經取代或未經取代之吡咯啶-1-基。在另一具體實施態樣中，雜環為經取代或未經取代之6-員雜環，其包含1個氮原子和1個選自氧或硫之雜原子，例如，經取代或未經取代之啉基、硫代啉基、和二側氧基硫代啉基(dioxidothiomorpholinyl)。在另一具體實施態樣中，隨意地經取代之雜環基為隨意地經取代之雙環系統。在此方面中，合適的雜環包括未經取代或經取代之7-10員雙環系統，其包含1-2個氮原子和隨意地1或2個其它雜原子，例如，異吲哚啉-2-基和氮雙環[3.2.1]辛-8-基。合適的隨意的取代基包括羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵基(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、胺基羰基、(C1-4烷基胺基)羰基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
在另一具體實施態樣中，R6a和R7a與彼所連接之氮原子一起形成，其中R13a為氫、胺基羰基或(C1-4烷基胺基)羰基；和較佳地R13a為氫、胺基羰基、(甲基胺基)羰基或(乙基胺基)羰基。
在另一具體實施態樣中，R6a和R7a與彼所連接之氮原子一起形成，其中R8a為如上與式I-A有關之定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中Za係選自由下列所組成之群組：
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中R5為-NR6R7，及R6和R7與彼所連接之氮原子一起形成隨意地經取代之雜環基，且較佳地隨意地經取代之5-或6-員雜環。有用的雜環包括未經取代或經取代之5-或6-員雜環，其包含1-2個氮原子，且較佳地經取代之5-員雜環，其包含1個氮原子。合適的隨意的取代基包括羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、胺基羰基、(C1-4烷基胺基)羰基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷 氧基羰基。於一具體實施態樣中，R6a和R7a與彼所連接之氮原子一起形成，其中R13為胺基羰基或(C1-4烷基胺基)羰基；和較佳地R13為胺基羰基、(甲基胺基)羰基或(乙基胺基)羰基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中Z係選自由下列所組成之群組：，，和。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a係選自由下列所組成之群組：芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基烷基、雜芳基烷基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、和(雜環基)烷基，其任一者隨意地經取代；和其中該環烷基或環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環。於一具體實施態樣中，R5a係選自由下列所組成之群組：C6-14芳基、5-至10-員雜芳基、C3-7環烷基、C3-7環烯基、3-至7-員雜環基、C6-14芳基(C1-6)烷基、和(5-至10-員雜芳基)(C1-6)烷基、(C3-7環烷基)(C1-6)烷基、(C3-7環烯基)(C1-6)烷基、(3-至7-員雜環)(C1-6)烷基，其中該環烷基和環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環；和其中該芳基、雜芳基、 環烷基、環烯基、和雜環基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。在另一具體實施態樣中，R5a係選自由下列所組成之群組：C6-10芳基、5-或6-員雜芳基、C3-6環烷基、C3-6環烯基、5-或6-員雜環基、C6-10芳基(C1-4)烷基、和(5-或6-員雜芳基)(C1-4)烷基、(C3-6環烷基)(C1-4)烷基、(C3-6環烯基)(C1-4)烷基、和(5-或6-員雜環基)(C1-4)烷基，其中該環烷基和環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環；和其中該芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、和雜環基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。合適的R8a基團為該等所述之與R1a有關者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R5a為未經取代之苯基或經1、2、或3個取代基取代之苯基，該取代基各 自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中Za為
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R1a為羥基或未經取代之C1-6烷氧基；R2a為環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基；R3a為氫；和R4為氫或甲基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中R1為OH或未經取代之C1-6烷氧基；R2為環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環 戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基；R3為氫；和R4為氫。
本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R2a為未經取代之環丙基(C1-4)烷基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，和特別地式III-A之化合物，其中R1a為羥基或未經取代之C1-6烷氧基；R2a為未經取代之C1-4烷基、或環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基；R3a為氫或OH；和R4為氫。在此具體實施態樣中，R2a較佳地為未經取代之環丙基(C1-4)烷基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A中任一式之化合物，其中R1a為羥基或未經取代之C1-6烷氧基；R2a為經1、2、或3個取代基取代之C1-6烷基(較佳地C1-4烷基)，該取代基獨立地選自由下 列所組成之群組：鹵基(例如氟)、鹵基(C1-4)烷基(例如，三氟(C1-2)烷基)、苯基、和雜環基(例如四氫哌喃基)；未經取代之C2-6烯基(較佳地C2-4烯基)；或經1、2、或3個取代基取代之C2-6烯基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：C1-4烷基(例如甲基)、鹵基(例如氟)、鹵基(C1-4)烷基(例如，三氟(C1-2)烷基)、苯基、和雜環基(例如四氫哌喃基)；R3a為氫或羥基；和R4為氫。
本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，其中R2為未經取代之環丙基(C1-4)烷基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VII中任一式之化合物，和特別地式III之化合物，其中R1為OH或未經取代之C1-6烷氧基；R2為未經取代之C1-4烷基、或環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基；R3為氫或OH；和R4為氫。在此具體實施態樣中，R2較佳地為未經取代之環丙基(C1-4)烷基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A化合物，其中R2a為(環丙基)甲基，和R4為氫，由式X-A所示： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R14為H或隨意地經1或2個取代基取代之C1-6烷基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基，和R3a為氫或OH，和Z2a係選自由下列所組成之群組： 其中R15a為氫、C1-4烷基或-(C1-4)烷基-C(=O)NH2，R16a係選自由下列所組成之群組：氫、C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基、和胺基羰基，和R8a為如針對式I-A所定義者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I化合物，其中R2為(環丙基)甲基，和R4為氫，由式VIII所示： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R14為H或隨意地經1或2個取代基取代之C1-6烷基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基，和R3為氫或OH，和Z2係選自由下列所組成之群組： 其中R15為C1-4烷基或-(C1-4)烷基-C(=O)NH2，和R16係選自由下列所組成之群組：C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基、和胺基羰基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物包括： ，及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物包括： 及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物包括： ，，和，及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物包括： ，及其藥學上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A至VIII-A和X-A中任一式之化合物，其中R1a為-O-PG，其中PG為羥基保護基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-A化合物，由式IX-A所示： 其中R2a、R3a和Za為如針對式I-A所定義者。R2a、R3a和Za的合適和較佳定義為該等上面針對式I-A至VIII-A中任一式所述者。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物為式I-VIII中任一式之化合物，其中R1為-O-PG，其中PG為羥基保護基。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物式I化合物，由式IX所示：
其中R2、R3和Z為如針對式I所定義者。R2、R3和Z的合適和較佳定義為該等上面針對式I-VII中任一式所述者。
PG的合適羥基保護基為已知，且包括，例如，Wuts,P.G.M.& Greene,T.W.,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,4rd Ed.,pp.16-430(J.Wiley & Sons,2007)所揭示之任何合適的羥基保護基，其整體藉由引用而被併入文中。如文中所使用之術語“羥基保護基”意指阻斷(即，保護)羥基官能性之基團，當反應在分子之其它官能基或部分上進行時。熟悉該項技術者將熟悉保護基的選擇、連接和切斷，且將察知許多不同的保護基為該技術所周知的，一個保護基或另一個保護基的相配性取決於所計畫之特定合成流程。合適的羥基保護基一般能使用不會干擾標的化合物之其它部分的溫和反應條件而選擇性地被引入和移除。這些保護基可在合宜的階段使用該技術所周知之方法予以引入或移除。此類基團的化學性質、其引入和移除的方法為該技術所周知且可見於，例如，上面之Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.。額外的羥基保護基可見於，例如，U.S.專利案案號5,952,495、U.S.專利申請案公開案號2008/0312411、 WO 2006/035195、和WO 98/02033，其整體藉由引用而被併入文中。合適的羥基保護基包括甲氧基甲基、四氫哌喃基、三級丁基、烯丙基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基、乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基、苯甲基(Bn)、和對甲氧基苯甲基基團。
鑑於本案，下述對熟悉該項技術者而言將會是顯而易見的：-O-PG定義中所包括之某些基團與R1的其它定義重疊，例如甲氧基、三級丁氧基等等，而因此本發明之某些具有R1基團之化合物可具有如文中所述之藥學上活性，該R1基團包括充當羥基保護基之基團。
於一具體實施態樣中，羥基保護基PG係選自由下列所組成之群組：烷基、芳基烷基、雜環基、(雜環基)烷基、醯基、矽基、和碳酸酯，其任一者隨意地經取代。
在另一具體實施態樣中，羥基保護基PG為烷基基團，典型地隨意地經取代之C1-6烷基基團，和合適地未經取代之甲基或三級丁基。
在另一具體實施態樣中，羥基保護基PG為芳基烷基基團。合適的芳基烷基基團包括，例如，未經取代之苯甲基基團、經取代之苯甲基基團，例如對甲氧基苯甲基、和萘基甲基。
在另一具體實施態樣中，羥基保護基PG為雜環基基團，例如未經取代之四氫哌喃基或隨意地經取代之四氫哌喃基。
在另一具體實施態樣中，羥基保護基PG為(雜環基)烷基基團。合適的(雜環基)烷基基團包括，例如，4-啉基(C1-4)烷基基團，例如，2-(4-啉基)乙基。
在另一具體實施態樣中，羥基保護基PG為矽基基團。如文中所使用之術語"矽基"意指具有下面結構之基團：，其中R17、R18、和R19各自獨立地選自由下列所組成之群組：烷基、環烷基、芳基、(環烷基)烷基、或芳基烷基，其任一者隨意地經取代。於一具體實施態樣中，矽基基團為三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基、或三異丙基矽基。
在另一具體實施態樣中，羥基保護基PG為醯基基團。如文中所使用之術語“醯基”意指下面結構：，其中R20為烷基、環烷基、芳基、(環烷基)烷基、或芳基烷基，其任一者隨意地經取代。醯基基團可為，例如，C1-4烷基羰基(例如，乙醯基)、芳基羰基(例如，苯甲醯基)、4-側氧基戊醯基、或三甲基乙醯基。在另一具體實施態樣中，醯基基團為苯甲醯基。
在另一具體實施態樣中，羥基保護基為碳酸酯基團。如文中所使用之術語"碳酸酯"意指下面結構： ，其中R21為烷基、烯基、環烷基、芳基、(環烷基)烷基、或芳基烷基，其任一者隨意地經取代。典型地，R21為C1-10烷基(例如，2,4-二甲基戊-3-基)、C2-6烯基(例如，乙烯基或丙-2-烯基，即，烯丙基)、C3-12環烷基(例如，金剛烷基)、苯基、或苯甲基。於一具體實施態樣中，碳酸酯為(苯甲基氧基)羰基。
本發明亦關於本發明化合物之製造。據此，本發明係關於製備式I-A至VII-A和X-A中任一式之化合物的方法，其包括使合適的嗎啡喃酮，例如，式XI-A化合物 和較佳地式XII-A化合物 其中R1a、R2a、R3a為如上所定義， 與N,N-二甲基甲醯胺縮醛反應以形成中間體，和使該中間體與，其中Ra為隨意地經取代之烷基，反應以得到式I-A化合物，其中R4為氫，和Za為
於一具體實施態樣中，Ra為隨意地經1、2、或3個取代基取代之C1-4烷基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。在另一具體實施態樣中，Ra為未經取代之C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、或三級丁氧基，或經1、2、或3個取代基取代之C1-4烷氧基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。於一具體實施態樣中，R為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、或三級丁氧基。
與N,N-二甲基甲醯胺縮醛(DMF-二甲基縮醛)的反應典型地在高溫(例如，在迴流溫度)下實施。與隨意地經取代之氰基乙酸烷基酯的反應在溶劑(較佳地醇類，例如，MeOH)的存在下和在高溫，和較佳地在迴流溫度下實施。
於一具體實施態樣中，R2a為環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺 基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。在另一具體實施態樣中，R2a為未經取代之C1-4烷基。在另一具體實施態樣中，R1a為OH或C1-4烷氧基。在另一具體實施態樣中，R3a為H或OH。
本發明亦關於本發明化合物的製造。據此，本發明係關於製備式I-VIII中任一式之化合物的方法，其包括使合適的嗎啡喃酮，例如，式X化合物 和較佳地式XI化合物 其中R1-R3為如上所定義，與N,N-二甲基甲醯胺縮醛反應以形成中間體，和 使該中間體與，其中R為隨意地經取代之烷基，反應以得到式I化合物，其中R4為氫，和Z為
於一具體實施態樣中，R為隨意地經1、2、或3個取代基取代之C1-4烷基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。在 另一具體實施態樣中，R為未經取代之C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、或三級丁氧基，或經1、2、或3個取代基取代之C1-4烷氧基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。於一具體實施態樣中，R為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、或三級丁氧基。
與N,N-二甲基甲醯胺縮醛(DMF-二甲基縮醛)的反應典型地在高溫(例如，在迴流溫度)下實施。與隨意地經取代之氰基乙酸烷基酯的反應在溶劑(較佳地醇類，例如，MeOH)的存在下和在高溫，和較佳地在迴流溫度下實施。
於一具體實施態樣中，R2為環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。在另一具體實施態樣中，R2為未經取代之C1-4烷基。在另一具體實施態樣中，R1為OH或C1-4烷氧基。在另一具體實施態樣中，R3為H或OH。
於一方面中，將本案引至下面特定具體實施態樣： 具體實施態樣1：式I-A化合物： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R1a為氫、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺基羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯基氧基或炔基氧基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代；或-O-PG，其中PG為羥基保護基；R2a為(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基、或(雜芳基烷氧基)羰基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、 烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代；R3a為氫、羥基、或鹵基；或烷氧基、烷基胺基、或二烷基胺基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代；為單鍵或雙鍵；R4係不存在、氫或烷基；Y為C(=O)或COR4a；其中R4a為氫或烷基；先決條件為1)當R4為氫或烷基時，則為單鍵，且Y為C(=O)；及2)當R4係不存在時，則為雙鍵，且Y為COR4a；Za為-C(=O)R5a，其中R5a係選自由下列所組成之群組：(a)OH；(b)隨意地經取代之烷氧基；(c)-NR6aR7a； (d)隨意地經取代之芳基；(e)隨意地經取代之雜芳基；(f)隨意地經取代之環烷基；(g)隨意地經取代之環烯基(h)隨意地經取代之雜環基；(i)隨意地經取代之芳基烷基；(j)隨意地經取代之雜芳基烷基；(k)隨意地經取代之(環烷基)烷基；(l)隨意地經取代之(環烯基)烷基；和(m)隨意地經取代之(雜環基)烷基；其中該隨意地經取代之環烷基和隨意地經取代之環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環；和其中R6a為氫或烷基；R7a係選自由下列所組成之群組：氫、隨意地經取代之羧基烷基、隨意地經取代之(烷氧基羰基)烷基、隨意地經取代之(羧醯胺基)烷基、羥基烷基、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、和雜芳基烷基，其中該環烷基和環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環；和其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基，和該環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代；或R6a和R7a與彼所連接之氮原子一起形成隨意地經取代之雜環基；和 每一個R8a獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。
具體實施態樣2：具體實施態樣1之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為單鍵，R4為氫或烷基，和Y為C(=O)。
具體實施態樣3：具體實施態樣2之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為氫、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺基羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯基氧基或炔基氧基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代；或-O-PG，其中PG為羥基保護基；R2a為(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基、或(雜芳基烷氧基)羰基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取 代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代；R3a為氫、羥基、或鹵基；或烷氧基、烷基胺基、或二烷基胺基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代；R5a係選自由下列所組成之群組：(a)OH；(b)隨意地經取代之烷氧基；和(c)-NR6aR7a；其中R6a為氫或烷基；R7a係選自由下列所組成之群組：氫、隨意地經取代之羧基烷基、隨意地經取代之(烷氧基羰基)烷基、隨意地經取代之(羧醯胺基)烷基、和羥基烷基；和每一個R8a獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。
具體實施態樣4：具體實施態樣1至3中任一者之化合物，其具有式II-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
具體實施態樣5：具體實施態樣1至4中任一者之化合物，其具有式III-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
具體實施態樣6：具體實施態樣1至4中任一者之化合物，其具有式IV-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
具體實施態樣7：具體實施態樣1至3中任一者之化合物，其具有式V-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
具體實施態樣8：具體實施態樣1至3和7中任一者之化合物，其具有式VI-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
具體實施態樣9：具體實施態樣1至3和7中任一者之化合物，其具有式VII-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
具體實施態樣10之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為雙鍵，R4係不存在，Y為COR4a，和R4a為氫或烷基。
具體實施態樣11：具體實施態樣1或10之化合物，其具有式VIII-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
具體實施態樣12：具體實施態樣1至11中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為氫、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺基羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯基氧基或炔基氧基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。
具體實施態樣13：具體實施態樣1至12中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為羥基或未經取代之C1-6烷氧基。
具體實施態樣14：具體實施態樣1至12中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為C1-4烷氧基。
具體實施態樣15：具體實施態樣1至12中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為羥基或甲氧基。
具體實施態樣16：具體實施態樣1至11中 任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為-O-PG。
具體實施態樣17：具體實施態樣16之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中PG係選自由下列所組成之群組：烷基、芳基烷基、雜環基、(雜環基)烷基、醯基、矽基、和碳酸酯，其任一者隨意地經取代。
具體實施態樣18：具體實施態樣17之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中PG係選自由下列所組成之群組：烷基、芳基烷基、雜環基、(雜環基)烷基、苯甲醯基、(苯甲基氧基)羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、和矽基，其任一者隨意地經取代。
具體實施態樣19：具體實施態樣18之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中PG係選自由下列所組成之群組：甲基、三級丁基、隨意地經取代之苯甲基、隨意地經取代之苯甲醯基、乙醯基、三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基、和三異丙基矽基。
具體實施態樣20：具體實施態樣1至19中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2a為氫或羧醯胺基。
具體實施態樣21：具體實施態樣1至19中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2a為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、 芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基、或(雜芳基烷氧基)羰基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。
具體實施態樣22：具體實施態樣21之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2a為C3-7(環烷基)(C1-4)烷基或C3-7(環烯基)(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
具體實施態樣23：具體實施態樣21之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2a為未經取代之C1-4烷基、或環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
具體實施態樣24：具體實施態樣21之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2a為甲基、環丙基亞甲基、苯基亞甲基、2-苯基乙基、2,2,2-三氟乙基、或2-氟乙基。
具體實施態樣25：具體實施態樣1至24中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3a為氫。
具體實施態樣26：具體實施態樣1至24中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3a為羥基。
具體實施態樣27：具體實施態樣1至24中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3a為未經取代之C1-6烷氧基或經1、2、或3個取代基取代之C1-6烷氧基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
具體實施態樣28：具體實施態樣1至9和12至27中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為氫。
具體實施態樣29：具體實施態樣1至9和12至27中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-4烷基。
具體實施態樣30：具體實施態樣1和10至 27中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4係不存在，和R4a為氫或烷基。
具體實施態樣31：具體實施態樣1至30中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為OH。
具體實施態樣32：具體實施態樣1至30中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為隨意地經取代之烷氧基。
具體實施態樣33：具體實施態樣32之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為未經取代之C1-6烷氧基或經1、2、或3個取代基取代之C1-6烷氧基，該取代基獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。
具體實施態樣34：具體實施態樣32之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為未經取代之甲氧基。
具體實施態樣35：具體實施態樣1至30中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫或烷基；和R7a係選自由下列所組成之群組：氫、隨意地經取代之羧基烷基、隨意地經取代之(烷氧基羰基)烷基、隨意地經取代之(羧醯胺基)烷基、羥基烷基、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、 (雜環基)烷基、芳基烷基、和雜芳基烷基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基，和該環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。
具體實施態樣36：具體實施態樣1至30和35中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫或C1-6烷基，和R7a為氫。
具體實施態樣37：具體實施態樣1至30和35中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a和R7a各自獨立地為烷基。
具體實施態樣38：具體實施態樣1至30和35中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a和R7a各自為氫。
具體實施態樣39：具體實施態樣1至30和35中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫或烷基，和R7a係選自由下列所組成之群組：隨意地經取代之羧基烷基、隨意地經取代之(烷氧基羰基)烷基、隨意地經取代之(羧醯胺基)烷基、和羥基烷基。
具體實施態樣40：具體實施態樣1至30和35中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫或烷基，和R7a係 選自由下列所組成之群組：環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、和雜芳基烷基，其中該環烷基和環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環；和其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。
具體實施態樣41：具體實施態樣1至30、35和40中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，R6a為氫或C1-6烷基，和R7a為隨意地經取代之羧基(C1-6)烷基、隨意地經取代之(C1-6烷氧基羰基)(C1-6)烷基、或隨意地經取代之(羧醯胺基)(C1-6)烷基。
具體實施態樣42：具體實施態樣41之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R7a為-CHR9a-C(=O)-Z1a，其中R9a係選自由下列所組成之群組：氫、烷基、羥基烷基、羧基烷基、胺基烷基、(胺基羰基)烷基、(烷基胺基羰基)烷基、(二烷基胺基羰基)烷基、巰基烷基、(烷硫基)烷基、胍基烷基、芳基烷基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、和(雜芳基)烷基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧 基、烷氧基、和烷氧基羰基；和Z1a為OR10a或NR11aR12a，其中R10a為氫或烷基；和R11a和R12a各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基。
具體實施態樣43：具體實施態樣42之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R9a係選自由下列所組成之群組：氫、C1-6烷基、單羥基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基、(胺基羰基)(C1-6)烷基、(C1-4烷基胺基羰基)(C1-6)烷基、(二(C1-4)烷基胺基羰基)(C1-6)烷基、巰基(C1-6)烷基、(C1-4烷硫基)(C1-6)烷基、胍基(C1-6)烷基、C6-12芳基(C1-6)烷基、(C3-7環烷基)(C1-6)烷基、(C3-7環烯基)(C1-6)烷基、(5-或6-員雜環基)(C1-6)烷基、和(5-或6-員雜芳基)(C1-6)烷基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵基(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
具體實施態樣44：具體實施態樣42之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R9a係選自由下列所組成之群組：氫、甲基、異丙基、和胺基羰基甲基。
具體實施態樣45：具體實施態樣42至44之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z1a為OR10a，其中R10a為氫或C1-4烷基。
具體實施態樣46：具體實施態樣42至44之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z1a為NR11aR12a，其中R11a和R12a各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和C1-4烷基。
具體實施態樣47：具體實施態樣1至30和35中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，R6a為氫或C1-6烷基，和R7a為羥基烷基。
具體實施態樣48：具體實施態樣37之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R7a為1,2-二羥基乙基。
具體實施態樣49：具體實施態樣1至30和35中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，及R6a和R7a與氮原子一起形成隨意地經取代之雜環基。
具體實施態樣50：具體實施態樣49之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R6a和R7a與彼所連接之氮原子一起形成隨意地經取代之5-或6-員雜環。
具體實施態樣51：具體實施態樣49之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R6a和R7a 與氮原子一起形成隨意地經取代之7-10員雙環系統。
具體實施態樣52：具體實施態樣49之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R6a和R7a與氮原子一起形成隨意地經取代之吡咯啶、哌啶、啉、1,1-二側氧基硫代啉(dioxothiomorpholinyl)、或異吲哚啉。
具體實施態樣53：具體實施態樣1至30中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a係選自由下列所組成之群組：隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之環烯基、隨意地經取代之雜環基基、隨意地經取代之芳基烷基、隨意地經取代之雜芳基烷基、隨意地經取代之(環烷基)烷基、隨意地經取代之(環烯基)烷基、和隨意地經取代之(雜環基)烷基，其中該環烷基或環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環。
具體實施態樣54：具體實施態樣53之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為未經取代之苯基或經1、2、或3個取代基取代之苯基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立地選自R8a基團取代。
具體實施態樣55：具體實施態樣1至30中 任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Za係選自由下列所組成之群組：
具體實施態樣56：具體實施態樣1至30中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Za係選自由下列所組成之群組：
具體實施態樣57：具體實施態樣56之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為羥基或未經取代之C1-6烷氧基；R2a為環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基；R3a為氫；和R4為氫或甲基。
具體實施態樣58：具體實施態樣1至57中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2a為未經取代之環丙基(C1-4)烷基。
具體實施態樣59：具體實施態樣1至9中任 一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為羥基或未經取代之C1-6烷氧基；R2a為未經取代之C1-4烷基、或環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基；R3a為氫或OH；和R4為氫。
具體實施態樣60：具體實施態樣1至9中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為羥基或未經取代之C1-6烷氧基；R2a為經1、2、或3個取代基取代之C1-6烷基，該取代基獨立地選自由下列所組成之群組：鹵基、鹵基(C1-4)烷基、苯基、和雜環基；未經取代之C2-6烯基；或經1、2、或3個取代基取代之C2-6烯基，該取代基獨立地選自由下列所組成之群組：C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、苯基、和雜環基；R3a為氫或羥基；和R4為氫。
具體實施態樣61：具體實施態樣1至9中任一者之化合物，其具有式X-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R14為H或隨意地經1或2個取代基取代之C1-6烷基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基，和R3a為氫或OH，和Z2a係選自由下列所組成之群組： 其中R15a為氫、C1-4烷基或-(C1-4)烷基-C(=O)NH2，R16a係選自由下列所組成之群組：氫、C1-4烷基、羥基、 鹵基、鹵基(C1-2)烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基、和胺基羰基。
具體實施態樣62：具體實施態樣1或2之化合物，其係選自由下列所組成之群組： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
具體實施態樣63：具體實施態樣3之化合物，其係選自由下列所組成之群組： ，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
具體實施態樣64：具體實施態樣3之化合物，其係選自由下列所組成之群組：，，和 ，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
具體實施態樣65：具體實施態樣3之化合物，其係選自由下列所組成之群組： ，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
具體實施態樣66：具體實施態樣1至65中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，和一或多種藥學上可接受之載劑。
具體實施態樣67：治療或預防患者對一或多種類鴉片受體之調節有應答之失調症的方法，包括將有效 量之具體實施態樣1至65中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物投予至需要此治療或預防之患者。
具體實施態樣68：具體實施態樣67的方法，其中該失調症對該μ-類鴉片受體或該κ-類鴉片受體之調節有應答，或對其組合之調節有應答。
具體實施態樣69：具體實施態樣68的方法，其中該失調症對該κ-類鴉片受體之調節有應答。
具體實施態樣70：具體實施態樣68的方法，其中該失調症為疼痛。
具體實施態樣71：治療或預防患者之疼痛、便祕、腹瀉、搔癢性皮炎、成癮性失調症、酒精成癮的戒斷或藥物成癮的戒斷的方法，其包括將有效量之具體實施態樣1至65中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物投予至需要此治療或預防之患者。
具體實施態樣72：具體實施態樣71的方法，其中該方法係治療疼痛。
具體實施態樣73：具體實施態樣72的方法，其中該疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或手術性疼痛。
具體實施態樣74：具體實施態樣73的方法，其中該疼痛為慢性疼痛。
具體實施態樣75：具體實施態樣74的方法，其中該慢性疼痛為神經性疼痛、手術後性疼痛、或發炎性疼痛。
具體實施態樣76：一種調節患者之一或多種類鴉片受體的方法，其包括將有效量之具體實施態樣1至65中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物投予至患者。
具體實施態樣77：具體實施態樣76的方法，其中該μ-或κ-類鴉片受體被調節，或該μ-和κ-類鴉片受體兩者皆被調節。
具體實施態樣78：具體實施態樣1至65中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物係用於治療或預防患者對一或多種類鴉片受體之調節有應答的失調症。
具體實施態樣79：具體實施態樣78之化合物，其中該失調症對該μ-類鴉片受體或該κ-類鴉片受體之調節有應答，或對其組合之調節有應答。
具體實施態樣80：具體實施態樣78或79之化合物，其中該失調症對該κ-類鴉片受體之調節有應答。
具體實施態樣81：具體實施態樣78至80中任一者之化合物，其中該失調症為疼痛。
具體實施態樣82：具體實施態樣1至65中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物係用於治療或預防患者之疼痛、便祕、腹瀉、搔癢性皮炎、成癮性失調症、酒精成癮的戒斷或藥物成癮的戒斷。
具體實施態樣83：具體實施態樣82之化合物，其中該用途為疼痛的治療或預防。
具體實施態樣84：具體實施態樣83之化合物，其中該疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或手術性疼痛。
具體實施態樣85：具體實施態樣84之化合物，其中該慢性疼痛為神經性疼痛、手術後性疼痛、或發炎性疼痛。
具體實施態樣86：具體實施態樣1至65中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物係用於調節患者之一或多種類鴉片受體。
具體實施態樣87：具體實施態樣86之化合物，其中該μ-或κ-類鴉片受體被調節，或該μ-和κ-受體兩者皆被調節。
具體實施態樣88：具體實施態樣1至65中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用於治療或預防對一或多種類鴉片受體之調節有應答之失調症的藥物。
具體實施態樣89：具體實施態樣88之用途，其中該失調症對μ-類鴉片受體或該κ-類鴉片受體之調節有應答，或對該μ-類鴉片和該κ-類鴉片受體兩者之調節有應答。
具體實施態樣90：具體實施態樣89之用途，其中該失調症對該κ-類鴉片受體之調節有應答。
具體實施態樣91：具體實施態樣88至90中任一者之用途，其中該失調症為疼痛。
具體實施態樣92：具體實施態樣1至65中任 一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用於治療或預防患者之疼痛、便祕、腹瀉、搔癢性皮炎、成癮性失調症、酒精成癮的戒斷或藥物成癮的戒斷之藥物。
具體實施態樣93：具體實施態樣92之用途，其中該用途為疼痛的治療或預防。
具體實施態樣94：具體實施態樣93之用途，其中該疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或手術性疼痛。
具體實施態樣95：具體實施態樣94之用途，其中該慢性疼痛為神經性疼痛、手術後性疼痛、或發炎性疼痛。
具體實施態樣96：具體實施態樣1至65中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用於調節一或多種類鴉片受體之藥物。
具體實施態樣97：具體實施態樣96之用途，其中該μ-或κ-類鴉片受體被調節，或該μ-和κ-類鴉片受體兩者皆被調節。
具體實施態樣98：具體實施態樣1至65中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係作為藥物。
具體實施態樣99：藥學組成物，其包括具體實施態樣1至65中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，和藥學上可接受之載劑。
具體實施態樣100：具體實施態樣1至65 中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物為3H、11C、或14C放射性標記的。
具體實施態樣101：一種使用具體實施態樣100之放射性標記的化合物以篩選能結合至類鴉片受體之候選化合物的方法，包括a)將固定濃度之放射性標記的化合物引至受體以形成複合物；b)用候選化合物滴定該複合物；和c)測定該候選化合物至該受體的結合。
具體實施態樣102：製備藥學組成物的方法，其包括使治療有效量之具體實施態樣1至65中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物與藥學上可接受之載劑摻混。
具體實施態樣103：套組，其包括含有有效量之具體實施態樣1至65中任一者之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物的無菌容器，和供治療用途用之用法說明書。
具體實施態樣104：製備具體實施態樣1之化合物的方法，其中為單鍵，R4為氫或烷基，和Y為C(=O)，其包括使式XI-A化合物 其中R1a、R2a、R3a為如具體實施態樣1中所定義者，與N,N-二甲基甲醯胺縮醛反應以形成中間體，和使該中間體與，其中Ra為隨意地經取代之烷 基，反應以得到式I-A化合物，其中R4為氫，為單鍵，Y為C(=O)，和Za為。
具體實施態樣105：具體實施態樣104的方法，其中Ra為隨意地經1、2、或3個取代基取代之C1-4烷基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。
具體實施態樣106：具體實施態樣104或105的方法，其中R2a為未經取代之C1-4烷基、或環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
具體實施態樣107：具體實施態樣104至106中任一者的方法，其中R1a為OH或C1-4烷氧基。
具體實施態樣108：具體實施態樣104至107中任一者的方法，其中R3a為H或OH。
連接至芳基、苯基和雜芳基環之隨意的取代基各自代替存在於該芳基、苯基或雜芳基環上任何位置的氫原子。
有用的鹵基或鹵素基團包括氟、氯、溴和碘。
有用的烷基基團係選自直鏈和支鏈之C1-10烷基基團。典型的C1-10烷基基團包括甲基(Me)、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、和正癸基、異丙基、二級丁基、三級丁基、異丁基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,2-二甲基己基、1,3-二甲基己基、3,3-二甲基己基、1,2-二甲基庚基、1,3-二甲基庚基、和3,3-二甲基庚基等等。於一具體實施態樣中，有用的烷基基團係選自直鏈C1-6烷基基團和支鏈C3-6烷基基團。典型的C1-6烷基基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、異丁基、戊基、3-戊基、己基等等。於一具體實施態樣中，有用的烷基基團係選自直鏈C2-6烷基基團和支鏈C3-6烷基基團。典型的C2-6烷基基團包括乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、異丁基、戊基、3-戊基、己基等等。於一具體實施態樣中，有用的烷基基團係選自直鏈C1-4烷基基團和支鏈C3-4烷基基團。典型的C1-4烷基基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、和異丁基。
有用的烯基基團係選自直鏈和支鏈之C2-6烯基基團，較佳地為C2-4烯基。典型的C2-6烯基基團包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、二級丁烯基、戊烯基、和己烯基。典型的C2-4烯基基團包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、和二級丁烯基。
有用的炔基基團係選自直鏈和支鏈之C2-6炔基基團，較佳地為C2-4炔基。典型的C2-6炔基基團包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基、和己炔基基團。典型的C2-4炔基基團包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、和2-丁炔基基團。
有用的鹵基烷基基團包括上述C1-10烷基基團中任一者，且較佳地為C1-6烷基基團，且較佳地為上述C1-4烷基基團中任一者，係經一或多個氟、氯、溴或碘原子取代(例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、和三氯甲基基團)。
有用的羥基烷基基團包括上述C1-10烷基基團中任一者，較佳地上述C1-6烷基基團中任一者，且更佳地上述C1-4烷基基團中任一者，係經一或多個羥基基團取代，例如，單羥基烷基和二羥基烷基基團(例如，羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、羥基戊基、和羥基己基基團，和特別是羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、2-羥基丙基、2-羥基丙-2-基、3-羥基丙基、2,3-二羥基丙基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2- 羥基-1-甲基丙基、和1,3-二羥基丙-2-基)。於一具體實施態樣中，該單羥基烷基為單羥基(C1-4)烷基。於一具體實施態樣中，該二羥基烷基為二羥基(C1-4)烷基。
有用的環烷基基團係選自包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、和12個碳原子或指定碳數目之1、2、或3環的飽和環狀烴基團(即，C3-C12環烷基)。 於一具體實施態樣中，該環烷基具有1或2個環。在另一具體實施態樣中，該環烷基為C3-C8環烷基。在另一具體實施態樣中，該環烷基為C3-7環烷基。在另一具體實施態樣中，該環烷基為C3-6環烷基。示範性的環烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降莰基、十氫萘、和金剛烷基。
有用的環烯基基團係選自包括具有4、5、6、7、8、9、10、11、和12個碳原子或指定碳數目之1、2、或3環的部分不飽和(即，含有1或2個雙鍵)環烴基團(即，C4-C12環烯基)。於一具體實施態樣中，該環烯基具有1或2個環。在另一具體實施態樣中，該環烯基為C3-C8環烯基。在另一具體實施態樣中，該環烯基為C3-C7環烯基。在另一具體實施態樣中，該環烯基為C3-C6環烯基。於一具體實施態樣中，該環烯基基團包含1個雙鍵。示範性的含有1個雙鍵之環烯基基團包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基、和環癸烯基。在另一具體實施態樣中，該環烯基基團包含2個雙鍵。較佳地，該含2個雙鍵之環烯基基團具有5、 6、7、8、9、10、11、或12個碳原子(即，C5-C12環二烯基)。示範性的具有2個雙鍵之環烯基基團包括環戊二烯基、環己二烯基、環庚二烯基、環辛二烯基和環癸二烯基。
有用的烷氧基基團包括經上述C1-10烷基基團中之一者取代之氧(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、戊基氧基、己基氧基、庚基氧基、辛基氧基、壬基氧基和癸基氧基)，較佳地經C1-6烷基基團中之一者取代之氧，且更佳地經C1-4烷基基團中之一者取代之氧。
有用的烯基氧基基團包括經上述C2-6烯基基團中之一者取代之氧，且較佳地經上述C2-4烯基基團中之一者取代之氧(例如，乙烯基氧基、丙烯基氧基、異丙烯基氧基、丁烯基氧基、二級丁烯基氧基、戊烯基氧基、和己烯基氧基)。
有用的炔基氧基基團包括經上述C2-6炔基基團中之一者取代之氧，較佳地經上述C2-4炔基基團中之一者取代之氧(例如，乙炔基氧基、丙炔基氧基、丁炔基氧基、2-丁炔基氧基、戊炔基氧基、和己炔基氧基)。
有用的烷氧基烷基基團包括經上述烷氧基基團中任一者取代之上述C1-10烷基基團中任一者，且較佳地經上述烷氧基基團中任一者取代之上述C1-6烷基基團中任一者(例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙 基、4-乙氧基丁基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、2-丙氧基乙基、3-丙氧基丙基、丁氧基甲基、三級丁氧基甲基、異丁氧基甲基、二級丁基甲基、和戊基氧基甲基)。
有用的鹵基烷氧基基團包括經上述C1-10鹵基烷基基團中之一者取代之氧，且較佳地經上述C1-6鹵基烷基基團中之一者取代之氧(例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、和2,2,2-三氟乙氧基)。
有用的(環烷基)烷基基團包括經上述環烷基基團中任一者取代之上述C1-10烷基基團中任一者，且較佳地經上述環烷基基團中任一者取代之上述C1-6烷基基團中任一者(例如，(環丙基)甲基、2-(環丙基)乙基、(環丙基)丙基、(環丁基)甲基、(環戊基)甲基、和(環己基)甲基)。
有用的(環烯基)烷基基團包括經上述環烯基基團中任一者取代之上述C1-10烷基基團中任一者，較佳地經上述環烯基基團中任一者取代之上述C1-6烷基基團中任一者(例如，(環丁烯基)甲基、2-(環丁烯基)乙基、(環丁烯基)丙基、(環戊烯基)甲基、(環己烯基)甲基、和(環戊二烯基)甲基)。
有用的芳基基團為C6-14芳基，特別是C6-10芳基。典型的C6-14芳基基團包括苯基(Ph)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯基、伸聯苯基、和茀基基團，更佳地苯基、萘基、和聯苯基基團。
有用的芳基氧基基團包括經上述芳基基團中 之一者取代之氧(例如，苯氧基)。
有用的芳基烷基基團包括經上述芳基基團中任一者取代之上述C1-10烷基基團中任一者，且較佳地經上述芳基基團中任一者取代之上述C1-6烷基基團中任一者(例如，苯甲基和苯乙基)。
有用的芳基烯基基團包括經上述芳基基團中任一者取代之上述C2-6烯基基團中任一者(例如，苯基乙烯基)。
有用的芳基炔基基團包括經上述芳基基團中任一者取代之上述C2-6炔基基團中任一者(例如，苯基乙炔基)。
有用的芳烷基氧基或芳基烷氧基基團包括經上述芳基烷基基團中之一者取代之氧(例如，苯甲基氧基)。
有用的(芳基烷氧基)羰基基團包括經上述芳基烷氧基基團中任一者取代之羰基(例如，(苯甲基氧基)羰基)。
如文中所使用之術語"雜芳基"或"雜芳香族"意指具有5至14個環原子且含有碳原子和1、2、或3個氧、氮或硫雜原子、或4個氮原子之基團，其中環結構(cyclic array)分享6、10或14個π電子。於一具體實施態樣中，該雜芳基基團為5-至10-員雜芳基基團。雜芳基基團的實例包括噻吩基、苯並[b]噻吩基、萘並[2,3-b]噻吩基、噻嗯基、呋喃基、苯並呋喃基、哌喃基、異苯並呋 喃基、苯並唑基、烯基、基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、呔基、啶基、啉基、喹唑啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡基、噻唑基、異噻唑基、啡噻唑基、異唑基、呋呫基、和啡基。典型的雜芳基基團包括噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基和1H-咪唑-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基和四唑-5-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基、和噻唑-5-基)、異噻唑基(例如，異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、和異噻唑-5-基)、唑基(例如，唑-2-基、唑-4-基、和唑-5-基)和異唑基(例如，異唑-3-基、異唑-4-基、和異唑-5-基)。5-員雜芳基可包含至多4個雜原子。6-員雜芳基可包含至多3個雜原子。每一雜原子獨立地選自氮、氧和硫。
有用的雜芳基烷基基團包括經上述雜芳基基團中任一者取代之上述C1-10烷基基團中任一者(例如， (噻吩-2-基)甲基、2-呋喃基甲基、(吡咯-1-基)甲基、和2-(1H-吡咯-2-基)乙基)。
有用的雜芳基烷氧基基團包括經上述雜芳基基團中之一者取代之氧。
有用的(雜芳基烷氧基)羰基基團包括經上述雜芳基烷氧基基團中任一者取代羰基基團。
術語“雜環基(heterocyclic)”和“雜環基(heterocyclo)”於文中係用於意指飽和或部分不飽和之3-7員單環、或7-10員雙環系統，其係由碳原子和1至4個獨立地選自O、N、和S之雜原子所組成，其中該氮和硫雜原子可隨意地被氧化，該氮可隨意地被四級化，和包括上面所定義之雜環中任一者被稠合之苯環之任何雙環基團，且其中該雜環可在碳原子或氮原子上經取代，若得到的化合物為穩定。於一具體實施態樣中，該3-至7-員單環雜環為飽和或不飽和的非芳香族環。3-員雜環可包括至多1個雜原子，4-員雜環可包括至多2個雜原子，5-員雜環可包括至多4個雜原子，6-員雜環可包括至多4個雜原子，及7-員雜環可包括至多5個雜原子。每一雜原子獨立地選自氮，其可被四級化；氧；和硫，包括亞碸和碸。3-至7-員雜環可經由氮或碳原子而被連接。7-至10-員雙環雜環包括1至4個雜原子，係獨立地選自氮，其可被四級化；氧；和硫，包括亞碸和碸。7-至10-員雙環雜環可經由氮或碳原子而被連接。雜環的實例包括但不限於：吡咯啶基、哌啶基、哌基、啉基、咪唑啉基、吡唑啶基、 四氫呋喃基、唑啶基、2-側氧基唑啶基、四氫噻吩基、咪唑啶基、六氫嘧啶基、和苯並二氮呯。
有用的(雜環基)烷基基團包括經上述雜環基團中任一者取代之上述C1-10烷基基團中任一者，且較佳地上述C1-6烷基基團中任一者(例如，(吡咯啶-2-基)甲基、(吡咯啶-1-基)甲基、(哌啶-1-基)甲基、(啉-4-基)甲基、(2-側氧基唑啶-4-基)甲基、2-(2-側氧基唑啶-4-基)乙基、(2-側氧基-咪唑啶-1-基)甲基、(2-側氧基-咪唑啶-1-基)乙基、和(2-側氧基-咪唑啶-1-基)丙基)。
如文中所使用，術語“胺基”或“胺基基團”意指-NH2。
有用的胺基烷基基團包括係經一或多種胺基基團取代之上述C1-10烷基基團中任一者，且較佳地上述C1-6烷基基團中任一者。
有用的烷基胺基和二烷基胺基基團分別為-NHR22和-NR22R23，其中R22和R23各自獨立地選自C1-10烷基基團。
如文中所使用，術語“胺基羰基”意指-C(=O)NH2。
有用的(胺基羰基)烷基基團包括係經一或多種胺基羰基基團取代之上述C1-10烷基基團中任一者，且較佳地上述C1-6烷基基團中任一者。
有用的烷基羰基基團包括係經上述C1-10烷基 基團中任一者取代之羰基基團，即，-C(=O)。
有用的烷氧基羰基基團包括經上述烷氧基基團中任一者取代之羰基基團(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、異丁氧基羰基、二級丁基羰基、和戊基氧基羰基)。
有用的(烷氧基羰基)烷基基團包括經上述烷氧基羰基基團中任一者取代之上述C1-10烷基基團中任一者，且較佳地上述C1-6烷基基團中任一者。
有用的芳基羰基基團包括經上述芳基基團中任一者取代之羰基基團(例如，苯甲醯基)。
有用的烷基羰基氧基或醯基氧基基團包括經上述烷基羰基基團中之一者取代之氧。
有用的烷基羰基胺基或醯基胺基基團包括連接至胺基氮之上述烷基羰基基團中任一者，例如甲基羰基胺基。
如文中所使用，術語“羧醯胺基”意指式-C(=O)NR24R25之基團，其中R24和R25各自獨立地為氫、隨意地經取代之C1-10烷基、或隨意地經取代之芳基。示範性的羧醯胺基基團包括-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2、和-CON(H)Ph。
有用的(羧醯胺基)烷基基團為經上述羧醯胺基基團中任一者取代之上述C1-10基團中任一者，且較佳地上述C1-6烷基基團中任一者。
有用的烷基胺基羰基和二烷基胺基羰基基團為上述羧醯胺基基團中任一者，其中R24為H，而R25為C1-10烷基，或其中R24和R25各自分別獨立地為選自C1-10烷基基團。
有用的(烷基胺基羰基)烷基基團包括經上述烷基胺基羰基基團中任一者取代之上述C1-10烷基基團中任一者，且較佳地上述C1-6烷基基團中任一者。
有用的(二烷基胺基羰基)烷基基團包括經上述二烷基胺基羰基基團中任一者取代之上述C1-10烷基基團中任一者，且較佳地上述C1-6烷基基團中任一者。
如文中所使用，術語“磺醯胺基”意指式-SO2NR26R27之基團，其中R26和R27各自獨立地為氫、隨意地經取代之C1-10烷基、或隨意地經取代之芳基。示範性的磺醯胺基基團包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3和-SO2N(H)Ph。
如文中所使用，術語“巰基”意指-SH。
有用的巰基烷基基團包括經-SH基團取代之上述C1-10烷基基團中任一者，且較佳地上述C1-6烷基基團中任一者。
有用的烷硫基基團包括經上述C1-10烷基基團中之一者取代之硫(例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、三級丁硫基、異丁硫基、二級丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、壬硫基和癸硫基)，且較佳地C1-6烷基基團中之一者取代之硫。
有用的(烷硫基)烷基基團包括經一或多個上述烷硫基基團取代之上述C1-10烷基基團中任一者，且較佳地上述C1-6烷基基團中任一者(例如，甲硫基甲基、甲硫基乙基、甲硫基丙基、甲硫基丁基、乙硫基甲基、2-乙硫基乙基、3-乙硫基丙基、4-乙硫基丁基、丙硫基甲基、異丙硫基甲基、2-丙硫基乙基、3-丙硫基丙基、丁硫基甲基、三級丁硫基甲基、異丁硫基甲基、二級丁硫基甲基、和戊硫基甲基)。
如文中所使用，術語“羧基”意指-COOH。
有用的羧基烷基基團包括經-COOH取代之上述C1-10烷基基團中任一者，且較佳地上述C1-6烷基基團中任一者。
如文中所使用，術語“羥基”意指-OH。
如文中所使用，術語“氰基”意指-CN。
如文中所使用，術語“硝基”意指-NO2。
如文中所使用，術語“脲基”意指-NH-C(=O)-NH2。
如文中所使用，術語“疊氮基”意指-N3。
術語“胍基”意指-NH(NH=)CNH2。
有用的胍基烷基基團包括經-NH(NH=)CNH2取代之上述C1-10烷基基團中任一者，較佳地上述C1-6烷基基團中任一者。
如文中所使用之術語“周遭溫度”意指周圍的溫度。室內周遭溫度與室溫相同，其為從約20℃至約25 ℃。
與所測量之數量有關之如文中所使用之術語“約”意指在該所測量之數量的正規變化，如熟悉該項技術者進行測量和運用與測量標的和測量設備的準確性相稱的一些程度上的變化所期望的。典型地，術語“約"包括所述數值±10%。因此，“約10”意指9至11。
如文中所使用，術語“隨意地經取代”意指可為未經取代或經取代之基團。
如文中所使用，術語“隨意地稠合至苯基環”意指可具有經稠合之苯基環的基團或可不具有經稠合之苯基環的基團。
如文中所使用，措辭“該環烷基或環烯基環的兩個相鄰碳原子被稠合至苯基環”意指上述環烷基和環烯基基團中任一者具有經稠合之苯基環的基團。此基團包括，例如，和。
在隨意地經取代之基團上的隨意取代基當沒有另外指明時則包括一或多個基團，典型地1、2、或3個獨立地選自由下列所組成之群組中的基團：上述之鹵基、鹵基(C1-6)烷基、芳基、雜環基、環烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、環烷基(C1-6)烷基、雜環( C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、胺基、脲、氰基、烷基羰基胺基、羥基、巰基、烷基羰基氧基、芳基氧基、芳(C1-6)烷基氧基、羧醯胺基、磺醯胺基、疊氮基、C1-6烷氧基、鹵基(C1-6)烷氧基、羧基、胺基羰基、(=O)、和巰基(C1-6)烷基基團。較佳的隨意取代基包括鹵基、鹵基(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵基(C1-6)烷氧基、和胺基。
本發明化合物包含所揭示之式I-A至I-A至X-A和I-IX之化合物的全部鹽類。本發明較佳地包括所揭示之化合物之全部無毒性之藥學上可接受之鹽類。藥學上可接受之加成鹽類的實例包括無機和有機酸加成鹽類和鹼性鹽類。藥學上可接受之鹽類包括但不限於：金屬鹽類如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽和諸如此類者；鹼土金屬鹽類如鈣鹽、鎂鹽和諸如此類者；有機胺鹽類如三乙基胺鹽、吡啶鹽、2-甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苯甲基乙二胺鹽和諸如此類者；無機酸鹽類如氫氯酸、氫溴酸、磷酸鹽、硫酸鹽和諸如此類者；有機酸鹽類如檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽和諸如此類者；磺酸鹽類如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和諸如此類者；和胺基酸鹽類如精胺酸鹽、天冬醯胺酸鹽、麩胺酸鹽和諸如此類 者。
酸加成鹽類可藉由混合本發明之特定化合物的溶液和藥學上可接受之無毒性酸如氫氯酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸、或諸如此類者的溶液而形成。鹼性鹽類可藉由混合本發明化合物的溶液和藥學上可接受之無毒性鹼如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉和諸如此類者的溶液而形成。
本發明化合物亦包含所揭示之式I-A至I-A至X-A和I-IX化合物中任一者的溶劑合物。溶劑合物典型地不會顯著地改變化合物的生理活性或毒性，且其本身可充當藥理等效物。如文中所使用之術語“溶劑合物”為本發明化合物與溶劑分子之組合、物理結合和/或溶劑合作用，例如二溶劑合物、單溶劑合物或半溶劑合物，其中溶劑分子對本發明化合物之比例分別為約2：1、約1：1或約1：2。此物理結合涉及不同程度的離子和共價鍵結，包括氫鍵結。於某些情況中，可單離溶劑合物，例如當一或多種溶劑分子被併入至結晶固體物的晶格內。因此，“溶劑合物”包含溶液相和可單離之溶劑合物兩者。本發明化合物可能以與藥學上可接受之溶劑如水、甲醇、乙醇、和諸如此類者之溶劑合形式存在，且所想要的是，本發明包括式I-A至I-A至X-A和I-IX中任一者之化合物的溶劑合形式和未溶劑合形式兩者。一種類型的溶劑合物為水合物。“水合物”係關於溶劑分子為水之溶劑合物的特定次 群組。溶劑合物典型地可充當藥理等效物。溶劑合物的製備為該技術所周知的。參見，例如，M.Caira等，J.Pharmaceut.Sci.,93(3)：601-611(2004)，其描述氟可那唑(fluconazole)與乙酸乙酯和與水之溶劑合物的製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物、和諸如此類者的類似製備被E.C.van Tonder等描述，AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1)：Article 12(2004),and A.L.Bingham等，Chem.Commun.：603-604(2001)。製備溶劑合物的典型、非限制性方法將包含使式I-A至I-A至X-A和I-IX中任一者之化合物在所欲之溶劑(有機溶劑、水、或其混合物)和在約20℃至約25℃之上的溫度溶解，接著以足以形成晶體之速率冷卻溶液，和藉由已知方法單離晶體，例如，過濾。分析技術如紅外光譜術可用於確認溶劑於溶劑合物之晶體中的存在。
本發明化合物可被同位素標誌(即，放射性標記)。可被併入至所揭示之化合物的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl，且較佳地為3H、11C、和14C。鑑於本案，本發明化合物的同位素標誌可藉由該技術所周知之方法予以製備。例如，本發明的氚化化合物可藉由用氚進行催化性脫鹵反應而將氚引至特定化合物而予以製備。此方法可包括使本發明化合物之合適的經鹵素取代的前驅物與氚在適當的觸媒如Pd/C的存在下和在鹼的存在下反應。用於製 備氚化化合物之其它合適方法可見於Filer,Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compound(Part A),Chapter 6(1987)。14C-標誌化合物可藉由使用具有14C碳之起始物而予以製備。
本發明化合物的同位素標誌及其藥學上可接受之鹽類或溶劑合物可作為放射性配體以測試化合物至類鴉片受體的結合。例如，本發明之放射性標記化合物可用於描繪測試或候選化合物至受體的特異性結合。利用此放射性標記化合物結合試驗可以提供一種替代動物之試管內測試以評估化學結構-活性關係。例如，受體試驗可在競爭試驗中在本發明之放射性標記化合物的固定濃度和測試化合物的增加濃度下進行。在非限制性具體實施態樣中，本發明提供一種用於篩選能結合至類鴉片受體之候選化合物的方法，包括a)在允許放射性標記化合物結合至受體以形成複合物之條件下，將固定濃度的本發明之放射性標記化合物引至受體；b)以候選化合物滴定複合物；和c)測定該候選化合物至該受體的結合。
文中所揭示之一些化合物可包含一或多個不對稱中心和可因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物、和其它立體異構物形式，例如差向異構物。本發明欲包含全部可能形式及其消旋和解析形式和其混合物的用途。鑑於本案，個別的鏡像異構物可根據熟悉該項技術者所周知之方法而予以分離。當文中所述之化合物包含烯烴雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有說明，所想要的是，其包括 E和Z幾何異構體。同樣地，本發明欲包含全部互變異構體。
如文中所使用，術語"立體異構物"是個別分子的差異只在其原子的空間位向的該個別分子之全部異構物的通用術語。其包括鏡像異構物和具有多於一個掌性中心之化合物不互為鏡像的異構物(非鏡像異構物)。
術語“掌性中心”意指連接四個不同基團的碳原子。
術語“差向異構物”意指非鏡像異構物，其只在各自分子實體內所存有之兩個或更多個四面體立體中心的一者具有相對組態。
術語“立體中心”為帶有基團之原子，使得任何兩個基團的互換導致立體異構物。
術語“鏡像異構物”和“鏡像異構物性”意指無法重疊其鏡像且因此是光學活性的分子，其中該鏡像異構物在一個方向旋轉偏振光的平面，而其鏡像化合物在相對方向旋轉偏振光的平面。
術語“消旋”意指等量之鏡像異構物的混合物，且該混合物不具光學活性。
術語“解析”意指分子的兩個鏡像異構物形式中之一者的分離或濃縮或耗乏。
術語“一(a或an)”意指一或多個(種)。
術語“治療(treating或treatment)”意指投予治療的量、方式、或模式以有效地改善病況、症狀、或與 病症相關的參數或防止病症的進展至統計學上顯著的程度或熟悉該項技術者可偵測到的程度。有效量、方式、或模式可以根據受試者而變化，且可進行調整以適應患者。
開放式術語如“包含、包括、含有(include,including,contain，或containing)”和諸如此類者意指“包含、包括、含有(comprising)”。
如文中所使用，結合至受體且模仿內源性配體之調節作用的化合物被定義為“激動劑”。結合至受體且只部分有效作為激動劑之化合物被定義為“部分激動劑”。 結合至受體但未產生調節作用而是阻斷配體結合至受體之化合物被定義為“拮抗劑”。(Ross and Kenakin,“Ch.2：Pharmacodynamics：Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect”,pp.31-32,in Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics,10th Ed.(J.G.Hardman,L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman eds.,2001))。
於某些具體實施態樣中，本發明化合物為一或多個μ、δ和/或κ類鴉片受體的激動劑。於某些非限制性具體實施態樣中，本發明化合物比目前可用止痛的類鴉片化合物產生較少的副作用和/或不太嚴重的副作用，當投予產生相同程度之致無痛覺和/或抗痛覺過敏的劑量時。於某些具體實施態樣中，本發明化合物為ORL-1類鴉片受體的激動劑。
於某些具體實施態樣中，本發明化合物可與 至少一種其它治療劑組合使用。其它治療劑可為但不限於：μ-類鴉片激動劑、非類鴉片止痛劑、非類固醇抗發炎劑、Cox-II抑制劑、止吐劑、β-腎上腺素能阻斷劑、抗痙攣劑、抗憂鬱劑、Ca2+-通道阻斷劑、抗癌劑、或其混合物。
本發明化合物有力地結合至μ和/或κ和/或δ和/或ORL-1類鴉片受體。本發明化合物可為μ和/或κ和/或δ和/或ORL-1類鴉片受體的調節劑，且因此本發明化合物可用於/被投予以治療、改善、或預防疼痛。
於一些具體實施態樣中，本發明化合物為一或多種類鴉片受體的拮抗劑。在另一具體實施態樣中，本發明化合物為μ和/或κ類鴉片受體的拮抗劑。
於一些具體實施態樣中，本發明化合物為一或多種類鴉片受體的部分激動劑。在另一具體實施態樣中，本發明化合物為μ和/或κ類鴉片受體的部分激動劑。
於另一具體實施態樣中，本發明化合物為一或多種類鴉片受體的激動劑。在另一具體實施態樣中，本發明化合物為μ和/或κ類鴉片受體的激動劑。
於一些具體實施態樣中，本發明化合物具有下面兩者：(i)ORL-1受體的拮抗劑活性；和(ii)一或多種的μ、δ和/或κ受體的激動劑活性。於另一具體實施態樣中，本發明化合物具有下面兩者：(i)ORL-1受 體的拮抗劑活性；和(ii)μ受體的激動劑活性。於另一具體實施態樣中，本發明化合物具有下面兩者：(i)μ受體的拮抗劑活性；和(ii)κ受體的激動劑活性。於另一具體實施態樣中，本發明化合物具有：(i)ORL-1受體的拮抗劑活性；(ii)μ受體的拮抗劑活性；和(iii)κ受體的激動劑活性。於另一具體實施態樣中，本發明化合物具有：(i)μ受體的拮抗劑活性；(ii)κ受體的激動劑活性；和(iii)δ受體的拮抗劑活性。
為μ-類鴉片受體的拮抗劑或κ-類鴉片受體的激動劑或兩者之本發明化合物可用於/被投予以治療或改善便祕。為μ-類鴉片受體的激動劑之本發明化合物可用於/被投予以治療或改善腹瀉。
本發明化合物可用於治療或預防急性、慢性疼痛(其包括但不限於：神經性疼痛、手術後性疼痛、和發炎性疼痛)、或手術性疼痛。可使用本發明化合物治療或預防之疼痛的實例包括但不限於：癌症疼痛、神經性疼痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、胰臟疼痛、絞痛、手術後疼痛、頭痛、肌肉痛、關節炎疼痛、和與牙周病有關的疼痛，包括牙齦炎和牙周炎。
急性疼痛包括但不限於：圍手術期疼痛(perioperative pain)、手術後性疼痛、創傷後疼痛、與急性疾病相關的疼痛、和與診斷過程、骨科操作、和心肌梗塞相關的疼痛。圍手術期環境條件(perioperative setting)內的急性疼痛包括由於預先存在之疾病、手術過 程(例如，與排液管、胸部或鼻胃管有關)、或併發症、或與疾病相關和過程相關來源之組合的疼痛。
慢性疼痛包括但不限於：發炎性疼痛、手術後性疼痛、癌症疼痛、與轉移性癌症相關的骨關節炎疼痛、三叉神經痛、急性皰疹和皰疹後神經痛、糖尿病神經病變、灼痛、臂叢神經撕脫傷(brachial plexus avulsion)、枕骨神經痛、反射交感性失養症、纖維肌痛、痛風、幻痛、燒傷疼痛、和其它形式的神經痛、神經病性、和自發性疼痛綜合症。
本發明化合物可用於治療或預防患者之與發炎或發炎性疾病有關的疼痛。當身體組織有發炎時，其可為局部性發炎性反應或全身性發炎，會出現此疼痛。例如，本發明化合物可用於治療或預防與發炎性疾病有關的疼痛，包括但不限於：器官移植排斥；來自器官移植的復氧損傷(參見Grupp等，J.Mol,Cell Cardiol.31：297-303(1999))，包括但不限於：心、肺、肝、或腎的移植；關節的慢性發炎性疾病，包括關節炎、類風濕性關節炎、與骨蝕(bone resoprtion)增加有關的骨關節炎和骨疾病；發炎性腸疾病，例如迴腸炎、潰瘍性結腸炎、Barrett氏症候群、和克隆氏病；發炎性肺病，例如氣喘、成人呼吸窘迫症候群、和慢性阻塞性氣道疾病；眼睛的發炎性疾病，包括角膜營養失調症、砂眼、蟠尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼內炎；牙齦的慢性發炎性疾病，包括牙齦炎和牙周炎；結核病；麻瘋；腎的發炎性疾病， 包括尿毒症的併發症、腎小球腎炎和腎病；皮膚的發炎性疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癬和濕疹；中樞神經系統的發炎性疾病，包括神經系統的慢性脫髓鞘疾病、多發性硬化症、與AIDS有關的神經退化和阿茲海默症、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森症、亨廷頓氏症、肌萎縮性側索硬化和病毒性或自身免疫性腦炎；自身免疫性疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病併發症，包括但不限於：糖尿病性白內障、青光眼、視網膜病、腎病(如微量白蛋白尿和進行性糖尿病腎病)、腳的壞疽、冠狀動脈粥樣硬化動脈疾病，周圍動脈疾病，非酮症高血糖-高滲性昏迷，足部潰瘍，關節問題，和皮膚或黏膜併發症(如感染，脛斑，念珠菌感染或糖尿病脂性漸進壞死)、免疫複合體性血管炎和全身性紅斑狼瘡(SLE)；心臟的發炎性疾病，例如心肌病、缺血性心臟疾病的高膽固醇血症、和動脈粥樣硬化；及各種可以有顯著炎性成分之其它疾病，包括妊娠毒血症、慢性肝衰竭、腦和脊髓創傷、和癌症。本發明化合物亦可以用於治療或預防與發炎性疾病有關的疼痛，該發炎性疾病可以，例如，為身體的全身性發炎、例如由革蘭氏陽性或革蘭氏陰性休克、失血性或過敏性休克、或癌症化療以回應前發炎性細胞激素所引起的休克，例如，與發炎性細胞激素有關的休克。此休克可，例如，藉由被投予以治療癌症之化學治療劑所引起的。
本發明化合物可用於治療或預防與神經損傷有關的疼痛(即，神經性疼痛)。慢性神經性疼痛為具有 不明病因之異質性疾病狀態。於慢性疼痛中，疼痛可以藉由多種機制媒介。這類型的疼痛通常源自周邊或中樞神經組織的損傷。症候群包括與脊髓損傷有關的疼痛、多發性硬化症、皰疹後神經痛、三叉神經痛、幻痛、灼痛、和反射交感性失養症及下背疼痛。慢性疼痛不同於急性疼痛，因為慢性神經性疼痛患者遭受可描述為自發性疼痛、持續膚淺的燃燒和/或深部疼痛的異常疼痛感覺。疼痛可藉由熱-、冷-、和機械力痛覺過敏所引起的，或藉由熱-、冷-、和機械力異常性觸感痛(allodynia)而引起的。
慢性神經性疼痛可藉由周邊感覺神經的損傷或感染而引。其包括但不限於：來自下列之疼痛：周邊神經損傷、皰疹病毒感染、糖尿病、灼痛、神經叢撕脫傷、神經瘤、肢切斷術、和脈管炎。神經性疼痛亦可藉由來自下列之神經損傷而引起的：慢性酒精中毒、人類免疫缺陷病毒感染、甲狀腺功能低下、尿毒症、或維生素缺乏。中風(脊髓或腦)和脊髓損傷亦可引起神經性疼痛。癌症相關的神經性疼痛源自鄰近神經、腦、或脊髓的腫瘤生長壓迫。此外，包含化療和放射線治療的癌症治療可引起神經損傷。神經性疼痛包括但不限於：神經損傷所引起的疼痛，例如，糖尿病患者所遭受的疼痛。
本發明化合物可用於治療或預防與偏頭痛相關的疼痛，包括但不限於：無預兆偏頭痛(“普通型偏頭痛”)、有預兆偏頭痛(“經典偏頭痛”)、無頭痛之偏頭痛(migraine without headache)、基底偏頭痛、家族 性偏癱型偏頭痛、偏頭痛性梗塞，和具有延長預兆之偏頭痛。
本發明化合物亦可作為藥劑以治療酒精成癮的戒斷或藥物成癮的戒斷；可作為藥劑以治療或預防成癮性疾病；可作為藥劑以治療搔癢症；和用於治療或改善便祕和腹瀉。
本發明亦關於所定義之式I-A至VIII-A、X-A、和I-VIII中任一者所示之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，係用於製造藥物以治療罹患該失調症之患者之對調節一或多種類鴉片受體有應答之失調症(例如，上面所列示之失調症中任一者)。
再者，本發明係關於調節(特別是活化)需要彼之患者的一或多種類鴉片受體之方法，該方法包括將所定義之式I-A至VIII-A、X-A、和I-VIII中任一者所示之至少一種化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物投予至患者。
所定義之式I-A至VIII-A、X-A、和I-VIII中任一者所示之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，係用於製造藥物(特別是用於調節、活化需要彼之患者的一或多種類鴉片受體之藥物)。
化合物的合成
本發明化合物可使用熟悉該項技術者鑑於本案而已知之方法或可藉由下面流程圖所顯示之說明性方法 予以製備。下面實施例描述和說明合成的額外方法。
於流程圖1中，R1-R3、R6、和R7為如針對式I所定義者。R為如上所定義之隨意地經取代之烷基。當R1為-O-PG，使用該技術所周知之方法，例如，當PG為甲基基團時，可藉由與BBr3反應而進行去保護反應。
起始化合物A可被製備，例如，如描述於Hupp C.D.，等，Tetrahedron Letters 51：2359-2361(2010)and Ida Y.，等，Bioorganic & Medical Chemistry 20：949-961(2012)。
式IV化合物可類似地由上面化合物A中關於 R3的相對異構物開始製備，該相對異構物可被製備，例如，如描述於Polazzi J.O.，等，J.Med.Chem.23：174-179(1980)。
本發明化合物(其中R4為烷基)可被製備，例如，如描述於流程圖2。
於流程圖2中，R1-R3和Z為如針對式I所描述者，且R’為烷基。X為鹵素，例如氯或溴，而鹼可為，例如，鉀碳酸酯(K2CO3)。
流程圖1和2中所述化合物的相對異構物可由酮A'開始製備：
酮A'可依據該技術所述之方法予以製備，例如，US 2009/0156818、US 2009/0156820、和Hupp C.D.,et al.(supra)。據此，例如，酮A'(其中R1為OMe，而R2為環丙基甲基)可如流程圖3所述由CAS# 6080-33-7開始製備：
式I-A至I-A至X-A之化合物可依據流程圖1-3和上面所述之方法和下面流程圖4予以製備；
化合物I係藉由在合適的鹼如哌啶的存在下於合適的溶劑如CAN中以合適的芳基或雜芳基酮腈處理而轉換成化合物J。藉由熟悉該項技術者已知之適當的技術將化合物J去保護以提供化合物K(例如，Wuts,P.G. M.；Greene,T.W.,“Greene's Protective Gouprs in Organic Synthesis”,4th Ed.,J.Wiley & Sons,NY,2007)。
VIII-A化合物可如下面流程圖5所述予以製備：
化合物L係藉由在適於吡啶酮之O-烷基化反應對N-烷基化反應的條件下以合適的鹼和適當的烷基鹵化物處理而轉換成化合物M(參見，例如，Tieckelmann,H.J.，等，J.Org.Chem. 1967,32,4040)。
體外分析法操作程序
μ-類鴉片受體結合分析法流程 ：針對μ-類鴉片受體的放射配體劑量取代結合分析法，使用0.3nM[3H]-二丙諾啡(diprenorphine)(Perkin Elmer,Shelton,CT)、併以5mg膜蛋白/孔，於最終體積500μl之結合緩衝液(10mM MgCl2，1mM EDTA，5% DMSO，50mM HEPES，pH 7.4)中。反應係於未有或存有濃度增加的未標識之那若松(naloxone)下進行。所有反應皆在96深孔聚丙烯孔盤中於室溫下進行2小時。結合反應係藉由 使用96孔組織收集器(Perkin Elmer,Shelton,CT)快速過濾至預浸泡在0.5%聚伸乙亞胺的96孔Unifilter GF/C濾盤(Perkin Elmer,Shelton,CT)上而終止，接著以500μl冰冷之結合緩衝液進行三次過濾洗滌。接著將過濾盤在50℃下乾燥2-3小時。加入BetaScint閃爍混合液(Perkin Elmer,Shelton,CT)(50μl/孔)，且過濾盤係以1分鐘/孔、利用Packard Top-Count計數。數據係利用GraphPad PRISMTM v.3.0或更高版本(San Diego,Calif.)中的單點競爭曲線擬合函數或供單點競爭曲線擬合之自製函數予以分析。
μ-類鴉片受體結合數據 ：通常，Ki值越低，則本發明化合物於治療或預防疼痛或其它病況時越有效。典型上，本發明化合物於結合至μ-類鴉片受體展現Ki(nM)約為1000或更少。在一具體實施態樣中，本發明化合物於結合至μ-類鴉片受體展現Ki(nM)約為300或更少。在另一具體實施態樣中，本發明化合物於結合至μ-類鴉片受體展現Ki(nM)約為100或更少。在另一具體實施態樣中，本發明化合物於結合至μ-類鴉片受體展現Ki(nM)約為10或更少。在又另一具體實施態樣中，本發明化合物於結合至μ-類鴉片受體展現Ki(nM)約為1或更少。在又另一具體實施態樣中，本發明化合物於結合至μ-類鴉片受體展現Ki(nM)約為0.1或更少。
μ-類鴉片受體功能性分析法流程 ：[35S]GTPγS功能性分析法係使用新鮮解凍之μ-受體膜來進行，該μ- 受體膜係從HEK-293、CHO、或U-2 OS細胞背景中表現重組μ類鴉片受體之細胞株自製，或購自商業來源(Perkin Elmer,Shelton,CT；或DiscovRx,Fremont,CA)。分析法反應係藉由在冰上依序加入下列反應劑至結合緩衝液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH 7.4)來製備(所示為最終濃度)：膜蛋白(0.026mg/mL)、皂素(10mg/mL)、GDP(3mM)、及[35S]GTPγS(0.20nM；Perkin Elmer,Shelton,CT)。將已製備之膜溶液(190μl/孔)轉移至含有10μl、經製備於二甲亞碸(DMSO)中的20x激動劑[D-Ala2,N-甲基-Phe4 Gly-ol5]-腦素(DAMGO)濃儲液的96淺孔聚丙烯孔盤。將孔盤在約25℃下震盪溫育30分鐘。反應係藉由使用96孔組織收集器(Perkin Elmer,Shelton,CT)快速過濾至96孔Unifilter GF/B濾盤(Perkin Elmer,Shelton,CT)上而終止，接著以200μl冰冷洗滌緩衝液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH 7.4)過濾洗滌三次。接著將過濾盤在50℃下乾燥2-3小時。加入BetaScint閃爍混合液(Perkin Elmer,Shelton,CT)(50μl/孔)且過濾盤係以1分鐘/孔、利用Packard Top-Count計數。數據係利用GraphPad PRISM v.3.0中的s形劑量-反應曲線擬合函數或供非線性、s形劑量-反應曲線擬合之自製函數予以分析。
μ-類鴉片受體功能性數據 ：μ GTP EC50係化合物對μ-類鴉片受體提供最高反應的50%之化合物濃度。 本發明之某些化合物可展現μ GTP EC50(nM)約為20,000或更少；或約10,000或更少。在某些具體實施態樣中，本發明化合物展現μ GTP EC50(nM)約為5000或更少。在某些具體實施態樣中，本發明化合物展現μ GTP EC50(nM)約為2000或更少；或約1000或更少；或約100或更少；或約10或更少；或約1或更少；或約0.1或更少。
μ GTP Emax(%)係相對於藉由DAMGO(標準μ激動劑)所引發的效果下藉由化合物所引發之最大效果。通常，μ GTP Emax(%)值測量化合物治療或預防疼痛或其它病況的療效。典型上，本發明化合物展現μ GTP Emax(%)係大於約10%；或大於約20%。在某些實施態樣中，本發明化合物展現μ GTP Emax(%)係大於約50%；或大於約65%；或大於約75%；或大於約85%；或大於約100%。
κ-類鴉片受體結合分析法流程 ：來自表現重組人κ類鴉片受體(κ)的HEK-293細胞、CHO或U-2 OS細胞的膜係藉由於冰冷低張緩衝液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH 7.4)(10mL/10cm皿)中溶裂細胞並接著以組織研磨器/鐵氟龍杵均質化來製備。膜藉由在4℃下30,000x g離心15分鐘來收集，且將沉澱物於低張緩衝液中再懸浮至最終濃度為1-3mg/mL。使用BioRad蛋白質分析試劑、併以牛血清白蛋白作為標準品，測定蛋白質濃度。κ受體膜的分裝液儲於-80℃。
放射配體劑量取代分析法使用0.4nM[3H]- U69,593(GE Healthcare,Piscataway,NJ；40 Ci/mmole)、併以15μg膜蛋白(表現於HEK 293細胞中的重組κ類鴉片受體；自製)，於最終體積200μl之結合緩衝液(5% DMSO，50mM Trizma鹼，pH 7.4)中。非專一性結合於10μM未標識那若松或U69,593存在下來測定。所有反應皆在96孔聚丙烯孔盤中於約25℃的溫度下進行1小時。結合反應係藉由快速過濾至預浸泡在0.5%聚伸乙亞胺(Sigma)的96孔Unifilter GF/C濾盤(Perkin Elmer,Shelton,CT)上而終止。使用96孔組織收集器(Perkin Elmer,Shelton,CT)進行收集，接著以200μl冰冷之結合緩衝液過濾洗滌五次。接著將過濾盤在50℃下乾燥1-2小時。加入50μl/孔的閃爍混合液(Perkin Elmer,Shelton,CT)且過濾盤係以1分鐘/孔、於Packard Top-Count中計數。
κ-類鴉片受體結合數據： 在某些具體實施態樣中，本發明化合物展現對κ受體的Ki(nM)係約10,000或更多(為本發明之目的，其解讀為未結合至κ受體)。本發明之某些化合物對κ受體展現Ki(nM)約為20,000或更少。在某些具體實施態樣中，本發明化合物對κ受體展現Ki(nM)約為10,000或更少；或約為5000或更少；或約為1000或更少；或約為500或更少；或約為450或更少；或約為350或更少；或約為200或更少；或約為100或更少；或約為50或更少；或約為10或更少；或約為1或更少；或約為0.1或更少。
κ-類鴉片受體功能性分析法流程： 功能性[35S]GTPγS結合分析法的進行如下。κ類鴉片受體膜溶液藉由在冰上依序加入最終濃度為0.026μg/μl的κ膜蛋白(自製)、10μg/mL皂素、3μM的GDP及0.20nM的[35S]GTPγS至緩衝液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH 7.4)。將已製備之膜溶液(190μl/孔)轉移至含有10μl、經製備於DMSO中的20x激動劑濃儲液的96淺孔聚丙烯孔盤。將孔盤在約25℃的溫度下震盪溫育30分鐘。反應係藉由使用96孔組織收集器(Packard)快速過濾至96孔Unifilter GF/B濾盤(Perkin Elmer,Shelton,CT)上而終止，且接著以200μl冰冷結合緩衝液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH 7.4)過濾洗滌三次。接著將過濾盤在50℃下乾燥2-3小時。加入五十μl/孔的閃爍混合液(Perkin Elmer,Shelton,CT)且過濾盤係以1分鐘/孔、於Packard Top-Count中計數。
κ-類鴉片受體功能性數據 ：κ GTP EC50係化合物對κ受體提供最高反應的50%之化合物濃度。本發明之某些化合物展現κ GTP EC50(nM)約為20,000或更少以刺激κ類鴉片受體功能。在某些具體實施態樣中，本發明化合物展現κ GTP EC50(nM)約為10,000或更少；或約為5000或更少；或約為2000或更少；或約為1500或更少；或約為1000或更少；或約為600或更少；或約為100或更少；或約為50或更少；或約為25或更少；或約 為10或更少；或約為1或更少；或約為0.1或更少。
κ GTP Emax(%)係相對於藉由U69,593所引發的效果下藉由化合物所引發之最大效果。本發明之某些化合物展現κ GTP Emax(%)係大於約1%；或大於約5%；或大於約10%；或大於約20%。在某些具體實施態樣中，本發明化合物展現κ GTP Emax(%)係大於約50%；或大於約75%；或大於約90%；或大於約100%。
δ-類鴉片受體結合分析法流程 ：δ類鴉片受體結合分析法的進行如下。放射配體劑量取代分析法使用0.3nM[3H]-納屈吲哚(Naltrindole)(Perkin Elmer,Shelton,CT；33.0 Ci/mmole)、併以5μg膜蛋白(Perkin Elmer,Shelton,CT)，於最終體積500μl之結合緩衝液(5mM MgCl2，5% DMSO，50mM Trizma鹼，pH 7.4)中。非專一性結合於25μM未標識那若松存在下來測定。所有反應皆在96深孔聚丙烯孔盤中於約25℃的溫度下進行1小時。結合反應係藉由快速過濾至預浸泡在0.5%聚伸乙亞胺(Sigma)的96孔Unifilter GF/C濾盤(Perkin Elmer,Shelton,CT)上而終止。使用96孔組織收集器(Perkin Elmer,Shelton,CT)進行收集，接著以500μl冰冷之結合緩衝液過濾洗滌五次。接著將過濾盤在50℃下乾燥1-2小時。加入五十μl/孔的閃爍混合液(Perkin Elmer,Shelton,CT)且過濾盤係以1分鐘/孔、於Packard Top-Count中計數。
δ-類鴉片受體結合數據 ：在某些具體實施態樣 中，本發明化合物展現對δ受體的Ki(nM)係約10,000或更多(為本發明之目的，其解讀為未結合至δ受體)。本發明之某些化合物對δ受體展現Ki(nM)約為20,000或更少。在一具體實施態樣中，本發明化合物對δ受體展現Ki(nM)約為10,000或更少；或約9000或更少。在另一具體實施態樣中，本發明化合物展現對δ受體的Ki(nM)約為7500或更少；或約6500或更少；或約5000或更少；或約3000或更少；或約2500或更少。在另一具體實施態樣中，本發明化合物展現對δ受體的Ki(nM)約為1000或更少；或約500或更少；或約350或更少；或約250或更少；或約100或更少；或約10或更少。
δ-類鴉片受體功能性分析法流程 ：功能性[35S]GTPγS結合分析法的進行如下。δ類鴉片受體膜溶液藉由在冰上依序加入最終濃度為0.026μg/μl的δ膜蛋白(Perkin Elmer,Shelton,CT)、10μg/mL皂素、3μM的GDP及0.20nM的[35S]GTPγS至緩衝液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH 7.4)。將已製備之膜溶液(190μl/孔)轉移至含有10μl、經製備於DMSO中的20x激動劑濃儲液的96淺孔聚丙烯孔盤。將孔盤在約25℃的溫度下震盪溫育30分鐘。反應係藉由使用96孔組織收集器(Packard)快速過濾至96孔Unifilter GF/B濾盤(Perkin Elmer,Shelton,CT)上而終止，且接著以200μl冰冷結合緩衝液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH 7.4)過濾洗滌三次。接著將過濾盤在50℃下乾燥1-2 小時。加入五十μl/孔的閃爍混合液(Perkin Elmer,Shelton,CT)且過濾盤係以1分鐘/孔、於Packard Top-count中計數。
δ-類鴉片受體功能性數據 ：δ GTP EC50係化合物對δ受體提供最高反應的50%之化合物濃度。本發明之某些化合物展現δ GTP EC50(nM)約為20,000或更少；或約10,000或更少。在某些具體實施態樣中，本發明化合物展現δ GTP EC50(nM)約為3500或更少；約為1000或更少；或約500或更少；或約100或更少；或約90或更少；或約50或更少；或約25或更少；或約10或更少。
δ GTP Emax(%)係相對於藉由甲硫胺酸-腦素所引發的效果下藉由化合物所引發之最大效果。本發明之某些化合物展現δ GTP Emax(%)係大於約1%；或大於約5%；或大於約10%。在一具體實施態樣中，本發明化合物展現δ GTP Emax(%)係大於約30%。在另一具體實施態樣中，本發明化合物展現δ GTP Emax(%)係大於約50%；或大於約75%；或大於約90%。在另一具體實施態樣中，本發明化合物展現δ GTP Emax(%)係大於約100%。
ORL-1受體結合分析法流程： 來自表現人類鴉片受體樣受體(ORL-1)的重組株HEK-293細胞(Perkin Elmer,Shelton,CT)的膜係藉由於冰冷低張緩衝液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH 7.4)(10ml/10cm皿)中溶裂細胞並接著以組織研磨器/鐵氟龍杵均質化來製 備。膜藉由在4℃下30,000x g離心15分鐘來收集，且將沉澱物於低張緩衝液中再懸浮至最終濃度為1-3mg/ml。使用BioRad蛋白質分析試劑、併以牛血清白蛋白作為標準品，測定蛋白質濃度。ORL-1受體膜的分裝液儲於-80℃。
放射配體結合分析法(篩選及劑量取代)使用0.1nM[3H]-致痛素(nociceptin)(Perkin Elmer,Shelton,CT；87.7 Ci/mmole)、併以12μg膜蛋白於最終體積500μl之結合緩衝液(10mM MgCl2，1mM EDTA，5% DMSO，50mM HEPES，pH 7.4)中。非專一性結合於10nM未標識致痛素(American Peptide Company)存在下來測定。所有反應皆在96深孔聚丙烯孔盤中於室溫下進行1小時。結合反應係藉由快速過濾至預浸泡在0.5%聚伸乙亞胺(Sigma)的96孔Unifilter GF/C濾盤(Perkin Elmer,Shelton,CT)上而終止。使用96孔組織收集器(Perkin Elmer,Shelton,CT)進行收集，接著以500μl冰冷之結合緩衝液過濾洗滌三次。接著將過濾盤在50℃下乾燥2-3小時。加入50μl/孔的閃爍混合液(Perkin Elmer,Shelton,CT)且過濾盤係以1分鐘/孔、於Packard Top-Count中計數。來自篩選及劑量取代實驗之數據係分別利用Microsoft Excel及GraphPad PRISMTM v.3.0或更高版本中的曲線擬合函數或供單點競爭曲線擬合之自製函數予以分析。
ORL-1受體結合數據： 本發明之某些化合物具 有Ki(nM)約為5000或更少。在一具體實施態樣中，本發明之某些化合物具有Ki(nM)約為1000或更少。在一具體實施態樣中，本發明之某些化合物具有Ki(nM)約為500或更少。在其它具體實施態樣中，本發明化合物具有Ki(nM)約為300或更少；或約100或更少；或約50或更少；或約20或更少。又在其它具體實施態樣中，本發明化合物將具有Ki(nM)約為10或更少；或約1或更少；或約0.1或更少。
ORL-1受體功能性分析法流程： 來自表現人類鴉片受體樣(ORL-1)的重組株HEK-293細胞(Perkin Elmer,Shelton,CT)的膜可藉由於冰冷低張緩衝液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH 7.4)(10ml/10cm皿)中溶裂細胞並接著以組織研磨器/鐵氟龍杵均質化來製備。膜藉由在4℃下30,000x g離心15分鐘來收集，且將沉澱物於低張緩衝液中再懸浮至最終濃度為1-3mg/ml。使用BioRad蛋白質分析試劑、併以牛血清白蛋白作為標準品，測定蛋白質濃度。ORL-1受體膜的分裝液儲於-80℃。
功能性[35S]GTPγS結合分析法的進行如下。ORL-1膜溶液藉由在冰上依序加入最終濃度為0.026μg/μl的ORL-1膜蛋白、10μg/ml皂素、3μM的GDP及0.20nM的[35S]GTPγS至緩衝液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH 7.4)。將已製備之膜溶液(190μl/孔)轉移至含有10μl、經製備於DMSO中的 20x激動劑/致痛素濃儲液的96淺孔聚丙烯孔盤。將孔盤在室溫下震盪溫育30分鐘。反應係藉由使用96孔組織收集器(Packard)快速過濾至96孔Unifilter GF/B濾盤(Perkin Elmer,Shelton,CT)上而終止，且接著以200μl冰冷結合緩衝液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH 7.4)過濾洗滌三次。接著將過濾盤在50℃下乾燥2-3小時。加入五十μl/孔的閃爍混合液(Perkin Elmer,Shelton,CT)且過濾盤係以1分鐘/孔、於Packard Top-Count中計數。數據係利用GraphPad PRISM v.3.0或更高版本中的s形劑量-反應曲線擬合函數或供非線性、s形劑量-反應曲線擬合之自製函數予以分析。
ORL-1受體功能性數據： ORL-1 GTP EC50係化合物對ORL-1受體提供最高反應的50%之化合物濃度。在某些具體實施態樣中，具有高結合親合力(即低Ki值)的本發明化合物可具有ORL-1 GTP EC50(nM)大於約為10,000(即於治療濃度下不會刺激)。在某些具體實施態樣中，本發明化合物可具有ORL-1 GTP EC50(nM)約為20,000或更少。在一具體實施態樣中，本發明化合物可具有ORL-1 GTP EC50(nM)約為10,000或更少；或約5000或更少；或約1000或更少。在另外其它具體實施態樣中，本發明化合物可具有ORL-1 GTP EC50(nM)約為100或更少；或約10或更少；或約1或更少；或約0.1或更少。
ORL-1 GTP Emax(%)係相對於藉由致痛素 (標準ORL-1激動劑)所引發的效果下藉由化合物所引發之最大效果。在某些具體實施態樣中，本發明化合物可具有ORL-1 GTP Emax係少於10%(為本發明之目的，其解讀為在ORL-1受體具有拮抗劑活性)。本發明之某些化合物可具有ORL-1 GTP Emax(%)大於1%；或大於5%；或大於10%。在其它具體實施態樣中，本發明化合物可具有ORL-1 GTP Emax係大於20%；或大於50%；或大於75%；或大於88%；或大於100%。
針對疼痛的體內分析法
測試動物： 在實驗開始時，各實驗使用體重介於200-260g的大鼠。大鼠分組圈飼且隨時自由取用食物及飲水，惟口服本發明化合物前，於用藥前約16小時將食物移走。對照組作為經本發明化合物處理之大鼠的比較。對照組係投予本發明化合物的載劑。投予至對照組的載劑之體積係與投予至測試組的載劑及本發明化合物的體積相同。
急性疼痛： 為評估本發明化合物用於治療或預防急性疼痛的作用，可使用大鼠閃尾。以手將大鼠輕輕地箝制，並使用閃尾單元(Model 7360，可購自Ugo Basile,Italy)，將尾部暴露至自尖端5cm的點之集中束輻射熱。閃尾潛伏期定義為介於熱刺激開始及閃尾之間的間隔。於20秒內未反應的動物則自閃尾單元移出，且指定為退縮潛伏期為20秒。閃尾潛伏期於將投予本發明之 化合物前(處理前)、投予後1、3、及5小時測量。數據以閃尾潛伏期表示，且最大可能效果(% MPE)(即20秒)之百分率係計算如下：
大鼠閃尾測試係描述於F.E.D'Amour等人，"A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J.Pharmacol.Exp.Ther.72：74-79(1941)。
為評估本發明化合物用於治療或預防急性疼痛的作用，亦可使用大鼠熱板測試。使用由透明塑膠玻璃圓筒及溫度維持在48-52℃的加熱金屬台面組成的熱板儀(Model 7280，可購自Ugo Basile,Italy)測試大鼠。將大鼠置於熱板儀上圓筒中最長期間為30秒，直至大鼠呈現避害(nocifensive)行為(行為終點)為止，在該時間將大鼠自熱板移走，並記錄反應潛伏期。熱板潛伏期於將投予本發明化合物前(處理前)、投予後1、3、及5小時測量。避害行為終點定義如下列任一者：1)縮掌，持續抬起或甩動或舔拭；2)足部交替抬起；3)自測試裝置逃離或試圖自測試裝置逃離；或4)發聲。數據以反應潛伏期表示，且最大可能效果百分率如上文閃尾測試所述者計算。熱板測試係描述於G.Woolfe及A.D.MacDonald,J.Pharmacol.Exp.Ther.80：300-307(1944)。
發炎性疼痛： 為評估本發明化合物用於治療或預防發炎性疼痛的作用，可使用發炎性疼痛的完全佛朗 氏佐劑("FCA")模式。大鼠後掌的經FCA誘發之發炎與持續發炎性機械性痛覺過敏(hyperalgesia)發展有關，且提供臨床上可用的止痛劑之抗痛覺過敏作用的可靠預測(L.Bartho等人，"Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation," Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol.342：666-670(1990))。各動物的左後掌內注射投予50μL的50% FCA。注射FCA前(基期)及注射後24小時，藉由如下述之PWT評估動物對有害機械刺激的反應。接著，將大鼠單次注射投予1、3、或10mg/kg的本發明化合物；30mg/kg的選自希樂葆(Celebrex)、吲美酒辛(indomethacin)或萘普生(naproxen)之對照藥物；或載劑。對有害機械刺激的反應係於投予後1、3、5、及24小時後測定。針對各動物的痛覺過敏逆轉百分率係定義為：
神經病變疼痛： 為評估本發明化合物用於治療或預防急性疼痛的作用，可使用大鼠閃尾。
在Seltzer模式中，神經病變疼痛部分坐骨神經結紮模式係用於產生大鼠的神經病變痛覺過敏(Z.Seltzer等人，"A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury," Pain 43：205-218(1990))。左坐骨神經的部分結 紮係於異氟烷(isoflurane)/O2吸入麻醉下進行。於引致麻醉之後，將大白鼠之左大腿刮毛，並在高大腿層次下，經過小切口，使坐骨神經外露，且小心去除接近粗隆位置處之周圍結締組織，正好在後二頭半腱肌神經自共同坐骨神經分枝點之末梢。將7-0絲縫合線以3/8彎曲逆切微小針頭插入神經中，並緊密結紮，以致使神經厚度之背側1/3至½被固定在結紮線內。傷口以單一肌肉縫合線(4-0尼龍線(Vicryl))及vetbond組織膠封合。手術後，將傷口區域撒上抗生素粉。假手術處理大鼠經過相同手術程序，惟坐骨神經未予處理。手術後，將動物稱重並置於暖墊上直到牠們從麻醉恢復。接著將動物送回牠們的籠中，直到行為測試開始為止。如上所述，手術前(基期)、藥物即將投予前、及投予後1、3、及5小時，藉由測定PWT評估動物對有害機械刺激的反應。神經病變痛覺過敏的逆轉百分率係定義為：
在Chung模式中，係使用神經病變疼痛之脊髓神經連接模式，以在大鼠中產生機械性痛覺過敏、熱痛覺過敏及觸覺感覺異常。手術係於異氟烷/O2吸入麻醉下進行。於引致麻醉之後，製造一個3cm切口，並在L4-S2層次下，將左脊髓旁肌肉與棘突分離。將L6橫突以一對小骨鉗小心地移除，以目視方式確認L4-L6脊髓神經。將左L5(或L5與L6)脊髓神經分離，並以絲線緊密 結紮。確認完全止血，並使用不可吸收縫合線縫合傷口，譬如尼龍縫合線或不鏽鋼釘針。經假手術處理之大鼠經過相同手術程序，惟未操作脊髓神經。於手術後，將動物稱重，皮下(s.c.)注射投予生理食鹽水或林格氏乳酸酯，以抗生素粉末塗撒傷口區域，並使其持續在暖墊上，直到其自麻醉恢復為止。接著將動物送回牠們的籠中，直到行為測試開始為止。如上所述，手術前(基期)、即將投予本發明化合物前、及投予後1、3、及5小時，藉由測定PWT評估動物對有害機械刺激的反應。亦可如下文所述，評估動物對有害熱刺激或觸覺感覺異常。針對神經病變疼痛的Chung模式係描述於S.H.Kim,"An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain 50(3)：355-363(1992)。
對機械刺激之反應作為機械性痛覺過敏之評估： 足掌壓力檢測可用以評估機械性痛覺過敏。針對此分析法，對有害機械刺激之後掌縮回閾值(PWT)係使用痛覺缺失計(Model 7200，可購自Ugo Basile,Italy)測定，如C.Stein,"Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol.Biochem.and Behavior 31：451-455(1988)中所述。將大鼠輕輕地箝制，將其後掌置於小圓平台，並以分級方式點壓施於後掌的背表面。可施加至後掌之最大重量 係設定在250g，以足掌完全縮回作為終點。PWT係於各時點下，對各大白鼠測定一次，且僅測試受影響(同側；與損傷處為同側)之後掌，或測試同側及對側(未損傷；與損傷處相反側)後掌兩者。
對熱刺激反應作為熱痛覺過敏之評估： 足掌測試可用以評估熱痛覺過敏。針對此測試，依K.Hargreaves等人，"A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1)：77-88(1988)所述之技術，使用足掌試驗裝置(可購自Ugo Basile,Italy)測定有害熱刺激之後掌縮回潛伏期。最大暴露時間設定在32秒，以避免組織傷害，且自熱源之任何導引之足掌縮回係作為終點。三種潛伏期係在各時點下測定並平均。僅測試受影響(同側)之後掌，或測試同側及對側(未損傷)後掌兩者。
觸覺感覺異常之評估： 為評估觸覺感覺異常，將大鼠放置在具有金屬絲網地面之透明塑膠玻璃隔室中，並使其習慣至少15分鐘期間。於習慣後，將一系列von Frey單纖絲呈現至各大鼠受影響(同側)腳之掌表面。一系列von Frey單纖絲由六種直徑漸增之纖絲組成，最小直徑纖維係第一個呈現。以各纖絲進行五次試驗，其中各試驗係間隔大約2分鐘。各呈現係持續4-8秒期間，或直到觀察到痛覺縮回行為為止。退縮、足掌縮回或舔拭足掌均被認為是痛覺行為反應。
呼吸抑制的評估： 為評估呼吸抑制，準備植入股動脈插管的大鼠，經由股動脈插管而取得血液樣品。在藥物投予前及接著處理後1、3、5和24小時取得血液樣品。使用動脈血液氣體分析器處理血液樣品(例如IDEXX VetStat，配備呼吸/血液氣體測試匣)。相似的裝置是為血液氣體分析之標準工具(例如D.Torbati等人，Intensive Care Med.(26)：585-591(2000))。
胃蠕動矽評估： 經口胃管灌食動物10mL/kg體積之載劑、參考化合物或測試物。用藥後一小時，所有動物均餵以10mL/kg體積的碳粉食料溶液(5%非活性碳粉末於1%羧甲基纖維素水溶液中)。用藥後二小時(碳粉後1小時)，以二氧化碳吸入或異氟烷(isoflurane)過量的方式犧牲動物，及確認碳粉食料的傳送。小心地移出胃和小腸，分別置於已預浸泡過生理食鹽水的吸收墊表面上。測量幽門與碳粉食料前進的最遠處之間的距離，並與幽門與迴盲腸交接處之間的距離相比較。活性碳食料傳送係以在小腸中行進的長度之百分比表示。
藥學組成物
由於其活性，本發明化合物有利地用於人類和獸醫用藥。如上述，本發明化合物用於治療或預防需要彼之患者的病況。本發明化合物可投予至需要調節類鴉片受體之任何患者。如文中所使用之術語“患者”意指可感受本發明化合物之有利效果的任何動物。最重要的此類動物 是哺乳動物，例如，人類與伴侶動物，雖然本發明不欲受此限制。
當投予至患者，本發明化合物可以以作為組成物之成分方式投予，該組成物包含藥學上可接受之載劑或賦形劑。本發明化合物可透過任何合適的途徑投予，如由醫生決定。投予的方法可包括皮內、肌內、腹膜內、腸胃外、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、口服、舌下、頰、腦內、陰道內、透皮、透黏膜、直腸、透過吸入、或局部(特別是對耳、鼻、眼睛、或皮膚)。輸送可以為局部或全身。於某些具體實施態樣中，投予將導致本發明化合物釋放到血流中。
本發明之藥學組成物可以採取溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、顆粒、粉末、多微粒、膠囊、含有液體之膠囊、含有粉末之膠囊、含有多微粒之膠囊、菱形劑、緩釋製劑、栓劑、透皮貼劑、經黏膜薄膜、舌下錠劑或片、氣溶劑、噴霧劑、或適合使用之任何其它形式。於一具體實施態樣中，該組成物是錠劑形式。在另一具體實施態樣中，該組成物是膠囊形式(參見，例如，U.S.專利案案號5,698,155)。合適之藥學賦形劑的其它實例被描述於Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.,19th ed.1995)，藉由引用併入文中。
本發明之藥學組成物較佳地包含適當量之藥學上可接受之賦形劑以便提供一形式以適合投予至患者。 此一藥學賦形劑可以為稀釋劑、懸浮劑、增溶劑、黏合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、潤滑劑、和諸如此類者。藥學賦形劑可以是液體，例如水或油，包括石油、動物油、植物油、或合成來源的，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油、和諸如此類者。藥學賦形劑可以是鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠體二氧化矽、尿素、和諸如此類者。此外，可以使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑、和著色劑。於一具體實施態樣中，藥學上可接受之賦形劑為無菌，當投予至患者。水為特別有用的賦形劑，當本發明化合物被靜脈內投予。鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液亦可用作為液體賦形劑，特別是用於可注射溶液。合適之藥學賦形劑亦包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇、和諸如此類者。本發明組成物，若需要，亦可含有少量之潤濕劑或乳化劑、或pH緩衝劑。可用於調配口服劑型之藥學上可接受之載劑和賦形劑的具體實例被描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(1986)。
於某些具體實施態樣中，將本發明化合物配製成用於口服投予。待口服輸送之本發明化合物可以為例如錠劑、膠囊、軟膠囊、膠囊形片劑、菱形片、水性或油性溶液、懸浮液、顆粒、粉末、乳液、糖漿、或酏劑。當本發明化合物被併入至口服錠劑，此類錠劑可被壓縮，錠 劑研磨、腸溶包衣、糖包衣、薄膜包衣、多次壓縮或多次層化。
口服投予的本發明化合物可包含一或多種額外的藥劑諸如，例如，增甜劑如果糖、阿斯巴甜或糖精；風味劑如薄荷、冬青油、或櫻桃；著色劑；和防腐劑，和安定劑，以提供安定的、藥學上可口的劑型。用於製備固體口服劑型之技術和組成物被描述於Marcel Dekker,Inc 出版之Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman,Lachman和Schwartz,eds.,2nd ed.)。用於製備錠劑(壓縮和模製)、膠囊(硬和軟明膠)和丸之技術和組成物被描述於Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol,ed.,16th ed.,Mack Publishing,Easton,PA 1980)。液體口服劑型包括水性和非水性溶液、乳液、懸浮液、和從非冒泡顆粒復原溶液和/或懸浮液，隨意地含有一或多種合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、著色劑、風味劑、和諸如此類者。用於製備液體口服劑型之技術和組成物被描述於Marcel Dekker,Inc出版之Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems,(Lieberman,Rieger and Banker,eds.)。
當本發明化合物是藉由注射(例如，連續灌注或推注)而配製成用於腸胃外投予，該製劑可以為在油性或水性媒液中之懸浮液、溶液、或乳液的形式，且此類製劑可以進一步包含藥學上必要的添加劑如一或多種安定 劑、懸浮劑、分散劑、和諸如此類者。當本發明化合物是腸胃外注射，其可以是，例如，等張無菌溶液的形式。本發明化合物亦可以為用於復原成可注射製劑之粉末形式
於某些具體實施態樣中，本發明化合物被配製成用於靜脈內投予之藥物組成物。典型地，此類組成物包含無菌等張水性緩衝液。在有需要時，組成物亦可以包括增溶劑。用於靜脈內投予之本發明化合物可以隨意地包括局部麻醉劑如苯卡因(benzocaine)或普魯卡因(prilocaine)，以減輕注射部位的疼痛。一般而言，成分以個別或混合在一起以單位劑型形式被提供，例如，作為在指示活性劑之量的嚴密密封容器如安瓿或小袋中之乾燥凍乾粉末或無水濃縮物。當本發明化合物藉由注射而被投予時，其可以省掉，例如，含有無菌藥用等級之水或鹽水的注射瓶。當本發明化合物藉由注射投予時，可以提供用於注射之無菌水或鹽水的安瓿，使得成分可以在投予之前被混合。
當本發明化合物藉由吸入投予時，其可以配製成乾燥的氣溶膠、或水性或部分水性溶液。
在另一具體實施態樣中，本發明化合物可以在囊泡內，特別是脂質體內，予以輸送(參見Langer,Science 249：1527-1533(1990)；和Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 and 353-365(1989))。
於某些具體實施態樣中，本發明化合物係局 部投予。此可以藉由下述而達成：例如，在手術期間局部灌注、局部施用，例如，在手術後有關的傷口敷料、注射、導管、栓劑或灌腸劑、或植入物，該植入物為多孔性、非多孔的、或凝膠狀物質，包括膜，如矽膠(sialastic)膜、或纖維。
於某些具體實施態樣中，本發明化合物可以以立即釋出形式予以輸送。在其它具體實施態樣中，本發明化合物可以以受控釋出系統或持續釋出系統予以輸送。受控-或持續-釋出之藥學組成物，相較於其非受控-或非持續-釋出對應所達成之結果，可以具有改善藥物治療的共同目標。於一具體實施態樣中，受控-或持續-釋出組成物包含最少量之本發明化合物以最少時間治療或預防病況(或其症狀)。受控-或持續-釋出組成物的優點包括延長藥物的活性、減少用藥頻率、並增加順從性(compliance)。此外，受控制-或持續-釋出組成物可以有利地影響起效時間或其它特性，例如本發明化合物的血液濃度(blood level)，而因此能夠減少不良副作用的發生。
受控-或持續-釋出組成物最初可以立即釋放能迅速產生所欲之治療或預防效果之數量的本發明化合物，和逐步和連續地釋出其它量的本發明化合物，以使治療或預防效果的程度維持一段較長的時間。為了保持本發明化合物在體內的固定濃度，本發明化合物可以從劑型中以一速率釋出，以取代本發明化合物被代謝和從體內排出的 量。受控-或持續-釋出活性成分可以藉由各種條件來刺激，包括但不限於：pH變化、溫度變化、酶的濃度或可利用性、水的濃度或可利用性，或其它生理條件或化合物。
依據本發明，供使用之受控-釋出和持續-釋出裝置可選自該領域所周知者。實例包括但不限於：U.S.專利案案號：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,566中所述者，其每一者藉由引用而併入文中。此類劑型可用於提供一或多種活性成分的受控-或持續-釋出，係使用，例如，羥基丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、多微粒、脂質體、微球、或其組合，以提供不同比例之所欲的釋出量變曲線。鑑於本案，可以輕易地選擇該領域所周知的合適受控-或持續-釋出製劑，包括文中所述者，以與本發明之活性成分一起使用。亦參見Goodson,"Dental Applications"(pp.115-138)in Medical Applications of Controlled Release,Vol.2,Applications and Evaluation,R.S.Langer and D.L.Wise eds.,CRC Press(1984)。依據本發明，可以選擇Langer,Science 249：1527-1533(1990)中之評論中所討論之其它受控-或持續-釋出系統。於一具體實施態樣中，可以使用泵(Langer,Science 249：1527-1533(1990)；Sefton,CRC Crit.Ref. Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等，Surgery 88：507(1980)；和Saudek等，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一具體實施態樣中，可以使用聚合物材料(參見Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.,1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds.,1984)；Ranger and Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy等，Science 228：190(1985)；During等，Ann.Neurol.25：351(1989)；和Howard等，J.Neurosurg.71：105(1989))。更在另一具體實施態樣中，受控-或持續-釋出系統可以被放置在本發明化合物之標的的附近，例如，脊柱、腦、或胃腸道，因此只需要全身劑量的一部分。
當在錠劑或丸形式中，本發明之藥學組成物可以被塗覆以延遲在胃腸道內的崩解和吸收，從而提供在一段較長時間內的持續作用。圍繞滲透性活性驅動化合物的選擇性滲透膜亦適用於口服投予之組成物。在這些後面的平台上，來自圍繞膠囊之環境的流體被驅動化合物吸收，該驅動化合物透過孔溶脹以置換試劑或試劑組成物。相對於立即釋出製劑的尖峰量變曲線。這些輸送平台可以提供實質上0等級輸送量變曲線。亦可以使用延時材料如甘油單硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服組成物可以包括標準賦形劑如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖 維素、和鎂碳酸酯。
本發明之藥學組成物包括適於口服投予之單一單位劑型，例如但不限於：錠劑、膠囊、軟膠囊、和囊片，其被修改成受控-或持續-釋出。
有效治療或預防病況之本發明化合物的量可藉由標準臨床技術而予以決定。此外，可隨意地被利用試管內和/或體內試驗以幫助確定最佳劑量範圍。待使用的精確劑量亦將取決於，例如，投予途徑和待治療之病況的程度，和可根據從業者的判斷和/或每個患者的具體情況來決定。在給藥的變化可能依據下面典型的因素而發生：如正被治療之患者的體重、年齡、性別和身體狀況(例如，肝和腎功能)，待治療的苦惱、症狀的嚴重性、劑量間隔的頻率、任何有害副作用的存在、和所利用之特定化合物，除了其它事項之外。
合適的有效劑量範圍可從約0.01mg/kg患者體重/天至約3000mg/kg患者體重/天，雖然其典型地從約0.01mg/kg患者體重/天至約2500mg/kg患者體重/天或從約0.01mg/kg患者體重/天至約1000mg/kg患者體重/天。於一具體實施態樣中，有效劑量為約100mg/kg患者體重/天或較少。在另一具體實施態樣中，本發明化合物的有效劑量範圍從約0.01mg/kg患者體重/天至約100mg/kg患者體重/天，在另一具體實施態樣中，約0.02mg/kg患者體重/天至約50mg/kg患者體重/天，和在另一具體實施態樣中，約0.025mg/kg患者體重/天至約20mg/kg患者體重/ 天。
可以以單次劑量或分次劑量方式投予。於一具體實施態樣中，約每24小時投予有效劑量，直到病況被減輕。在另一具體實施態樣中，約每12小時投予有效劑量，直到病況被減輕。在另一具體實施態樣中，約每8小時投予有效劑量，直到病況被減輕。在另一具體實施態樣中，約每6小時投予有效劑量，直到病況被減輕。在另一具體實施態樣中，約每4小時投予有效劑量，直到病況被減輕。文中所述之有效劑量意指所投予之總量；那就是，如果投予多於一種本發明化合物，有效劑量對應於所投予之總量。
能表現μ-類鴉片受體之細胞與本發明化合物在試管內接觸，能有效抑制或活化細胞內之μ-類鴉片受體功能之數量範圍可以典型地從約10-12mol/L至約10-4mol/L、或從約10-12mol/L至約10-5mol/L、或從約10-12mol/L至約10-6mol/L、或從約10-12mol/L至約10-9mol/L之本發明化合物在藥學上可接受之載劑或賦形劑內之溶液或懸浮液。於一具體實施態樣中，含有本發明化合物之溶液或懸浮液的體積可以從約0.01μL至約1mL。在另一具體實施態樣中，溶液或懸浮液的體積可以為約200μL。
能表現δ-類鴉片受體之細胞與本發明化合物在試管內接觸，能有效抑制或活化細胞內之δ-類鴉片受體功能之數量範圍可以典型地從約10-12mol/L至約10-4 mol/L、或從約10-12mol/L至約10-5mol/L、或從約10-12mol/L至約10-6mol/L、或從約10-12mol/L至約10-9mol/L之本發明化合物在藥學上可接受之載劑或賦形劑內之溶液或懸浮液。於一具體實施態樣中，含有本發明化合物之溶液或懸浮液的體積可以從約0.01μL至約1mL。在另一具體實施態樣中，溶液或懸浮液的體積可以為約200μL。
能表現κ-類鴉片受體之細胞與本發明化合物在試管內接觸，能有效抑制或活化細胞內之κ-類鴉片受體功能之數量範圍可以典型地從約10-12mol/L至約10-4mol/L、或從約10-12mol/L至約10-5mol/L、或從約10-12mol/L至約10-6mol/L、或從約10-12mol/L至約10-9mol/L之本發明化合物在藥學上可接受之載劑或賦形劑內之溶液或懸浮液。於一具體實施態樣中，含有本發明化合物之溶液或懸浮液的體積可以從約0.01μL至約1mL。在另一具體實施態樣中，溶液或懸浮液的體積可以為約200μL。
能表現ORL-1受體之細胞與本發明化合物在試管內接觸，能有效抑制或活化細胞內之ORL-1受體功能之數量範圍可以典型地從約10-12mol/L至約10-4mol/L、或從約10-12mol/L至約10-5mol/L、或從約10-12mol/L至約10-6mol/L、或從約10-12mol/L至約10-9mol/L之本發明化合物在藥學上可接受之載劑或賦形劑內之溶液或懸浮液。於一具體實施態樣中，含有本發明化合 物之溶液或懸浮液的體積可以從約0.01μL至約1mL。在另一具體實施態樣中，溶液或懸浮液的體積可以為約200μL。
關於所欲之治療或預防活性，在使用於人類之前，本發明化合物可以在試管內或體內測定。動物模型系統可用於證明安全性和有效性。預期計某些本發明化合物之治療發炎性疼痛的ED50範圍從約0.5mg/kg至約20mg/kg。預期某些本發明化合物以不會引起呼吸抑制之劑量產生顯著的致無痛覺和/或抗痛覺過敏。與此相反，氧張力，氧飽和度和pH顯著下降，而碳二氧化物是從大鼠顯著增加，血液樣品中的給定的有效劑量的常規類鴉片秒，如嗎啡。相對地，在來自有給予有效劑量之常用類鴉片(如嗎啡)之大鼠之血液樣品中，氧張力、氧飽和度和pH顯著下降，而二氧化碳則顯著地增加。
根據本發明，用於治療或預防需要彼之患者之病況的方法，除了本發明化合物(即，第一種治療劑)，可以進一步包括將有效劑量之第二種治療劑共投予至患者。第二種治療劑的有效量可以是已知的或可以由醫生鑑於本案和公開的臨床研究而決定。在本發明一具體實施態樣中，將第二種治療劑投予至患者以用於治療病況(例如，疼痛)，本發明化合物(即，第一種治療劑)的最小有效量將小於其在未投予第二種治療劑之情況下的最小有效量。在此具體實施態樣中，本發明化合物和第二種治療劑可以相加地或協同地作用以治療或預防病況。或 者，第二種治療劑可用於治療或預防失調症，該失調症不同於正投予第一種治療劑所治療之病況，且該失調症可能是或可能不是如上文所定義之病況。於一具體實施態樣中，本發明化合物與第二治療劑以單一組成物方式同時投予，該組成物包括有效量之本發明化合物和有效量之第二種治療劑。或者，同時投予含有有效量之本發明化合物的組成物和含有有效量之第二種治療劑的第二種組成物。在另一具體實施態樣中，在投予有效量之第二種治療劑之前或之後，投予有效量之本發明化合物。在此具體實施態樣中，投予本發明化合物，而第二種治療劑發揮其治療效果，或投予第二種治療劑，而本發明化合物發揮其治療效果以治療或預防病況。
第二種治療劑可以為但不限於：類鴉片激動劑、非類鴉片止痛劑、非類固醇抗發炎劑、抗偏頭痛劑、Cox-IA抑制劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、止吐劑、β-腎上腺素能阻斷劑、抗痙攣劑、抗憂鬱劑、Ca2+-通道阻斷劑、抗癌症劑、治療或預防UI之藥劑、治療或預防焦慮之藥劑、治療或預防記憶失調症之藥劑、治療或預防肥胖之藥劑、治療或預防便祕之藥劑、治療或預防咳嗽之藥劑、治療或預防腹瀉之藥劑、治療或預防高血壓之藥劑、治療或預防癲癇之藥劑、治療或預防厭食/惡病質之藥劑、治療或預防藥物濫用之藥劑、治療或預防潰瘍之藥劑、治療或預防IBD之藥劑、治療或預防IBS之藥劑、治療或預防成癮失調症之藥劑、治療或預防帕金森氏症和帕金森綜合 徵之藥劑、治療或預防中風之藥劑、治療或預防之癲癇發作藥劑、治療或預防搔癢症之藥劑、治療或預防精神病之藥劑、治療或預防亨廷頓舞蹈病之藥劑、治療或預防ALS之藥劑、治療或預防認知障礙之藥劑、治療或預防偏頭痛之藥劑、治療、預防或抑制嘔吐之藥劑、治療或預防運動障礙之藥劑、治療或預防憂鬱之藥劑、或其任何混合物。
本發明之組成物係藉由包含摻混本發明化合物與藥學上可接受之載劑或賦形劑之方法予以製備。可以使用已知之摻混化合物(或衍生物)與藥學上可接受之載劑或賦形劑之方法完成摻混。於一具體實施態樣中，本發明化合物以有效量存在於組成物中。
本發明亦關於套組，其包括含有有效量之本發明化合物之無菌容器和治療使用之指示。
下列實施例是說明而非限制本發明之化合物、組成物和方法。臨床治療上一般所遇到的各種病況和參數的適當修改和調整，且該適當修改和調整鑑於本案對熟悉該項技術者而言是顯而易見的，並在本發明的精神和範圍內。
實例 實例1 (6R,6aS,12aR)-15-(環丙基甲基)-6a-羥基-2-甲氧基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基(epiminoethano))萘並[2,1-g]喹啉-9-羧酸甲基酯(2)
化合物1(2.514g,7.36mmol,1eq)在DMF-二甲基縮醛(20mL)中的混合物迴流受熱達3天。反應接著在真空中濃縮、用乙腈稀釋和再次在真空中濃縮成泡沫似的固體。此物質溶於MeOH(50mL)，和添加氰基乙酸甲基酯(1.95mL,22.1mmol,3eq)。混合物迴流受熱整夜接著在真空中濃縮成油狀物。殘留物在矽膠上用0-15%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液層析。產物部分在真空中蒸發成固體。固體用5mL MeOH研磨、過濾和用5mL MeOH輕洗。固體在真空下乾燥以提供標題化合物2，其為乳白色粉末(0.785g,1.74mmol,24%產率)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：11.94(s,1H)，7.64(s,1H)，7.05(d,J=8.6Hz,1H)，6.70(dd,J=8.3,2.4Hz,1H)，6.64(d,J=2.6Hz,1H)，4.69(s,1H)，3.66(s,3H)，3.65(s,3H)，3.16-3.10(m,2H)，3.06(d,J=18.9Hz,1H)，2.90-2.81(m,2H)，2.61-2.55(m,1H)，2.49-2.42(m,1H)，2.38-2.31(m,3H)，2.10-1.94(m,2H)，1.19-1.12(m,1H)，0.92-0.80(m,1H)，0.54-0.43(m,2H)，0.17-0.07(m,2H)。
LC/MS：m/z=451[M+H]+(計算值：450)。
起始化合物1係以如下述予以製備：例如，Hupp C.D.，等，Tetrahedron Letters 51：2359-2361(2010)。
實例2 (6R,6aR,12aS)-15-(環丙基甲基)-2-甲氧基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧酸甲基酯(3)
化合物3係依據實例1所述之程序自(4bS,8aR,9R)-11-(環丙基甲基)-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(環亞胺乙基)-菲-6(7H)-酮(CAS# 71968-38-2)而非(4bR,8aS,9R)-11-(環丙基甲基)-8a-羥基-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(環亞胺乙基)菲-6(7H)-酮(化合物1)予以製備。在矽膠上用0-25%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著用乙腈研磨以提供標題化合物3，其為粉紅色粉末。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：11.90(s,1H)，7.64(s,1H)，7.03(d,J=8.3Hz,1H)，6.68(dd,J=8.3,2.4Hz,1H)，6.65(d,J=2.2Hz,1H)，3.67-3.63(m,6H)，3.37-3.29(m,1H，與水之波峰重 疊)，3.25-3.20(m,1H)，2.88(d,J=18.6Hz,1H)，2.74-2.58(m,3H)，2.50-2.37(m,2H，與DMSO之波峰重疊)，2.32-2.24(m,1H)，2.24-2.17(m,1H)，2.10-2.00(m,1H)，1.99-1.90(m,1H)，1.80(dt,J=12.3,4.4Hz,1H)，1.39(d,J=12.3Hz,1H)，0.86-0.75(m,1H)，0.50-0.40(m,2H)，0.14-0.03(m,2H)。
LC/MS：m/z=435[M+H]+(計算值：434)。
起始化合物(4bS,8aR,9R)-11-(環丙基甲基)-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(環亞胺乙基)菲-6(7H)-酮係以如下述予以製備：例如，Ida Y.，等，Bioorganic & Medical Chemistry 20：949-961(2012)。
實例3 (6R,6aS,12aR)-15-(環丙基甲基)-6a-羥基-2-甲氧基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(4) (6R,6aS,12aR)-15-(環丙基甲基)-2,6a-二羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(5)
(a)化合物2(0.195g,0.433mmol,1eq)和7M NH3在MeOH(5mL,35mmol,81eq)中的混合物 在密封試管內和在50℃受熱達8天。冷卻至周遭溫度之後，所沈澱的固體被濾出和用~2mL MeOH輕洗。固體在真空下乾燥以提供標題化合物4，其為白色粉末(0.143g,0.328mmol,76%產率)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.23(s,1H)，9.03(d,J=4.4Hz,1H)，7.86(s,1H)，7.39(d,J=4.4Hz,1H)，7.05(d,J=8.6Hz,1H)，6.70(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)，6.65(d,J=2.4Hz,1H)，4.69(s,1H)，3.65(s,3H)，3.23-3.13(m,2H)，3.06(d,J=18.6Hz,1H)，2.94-2.83(m,2H)，2.62-2.49(m,2H，與DMSO之波峰重疊)，2.44-2.33(m,3H)，2.12-1.94(m,2H)，1.20-1.13(m,1H)，0.93-0.81(m,1H)，0.54-0.43(m,2H)，0.18-0.07(m,2H)。
LC/MS：m/z=436[M+H]+(計算值：435)。
(b)將化合物4(0.090g,0.207mmol,1eq)在DCM(5mL)中的混合物倒至密封試管內且以冰-鹽浴冷卻。添加純淨BBr3(0.08mL,0.83mmol,4eq)。使反應回暖至周遭溫度和攪拌整夜。反應用驟冷~4mL飽和NaHCO3溶液，且固體產物被濾出和用DCM及水輕洗。固體用0-60%乙腈的水溶液(兩者+0.1% TFA)逆相層析。產物部分被冷凍和凍乾以提供標題化合物5，其為TFA-鹽(乳白色粉末)(0.078g,0.146mmol,71%產率)。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)：8.08(s,1H)，7.08(d,J=8.3Hz,1H)，6.76-6.65(m,2H)，4.15-4.08(m,1H)，3.44-3.28(m,4H)3.16-3.06(m,2H)，3.04-2.95(m,1H)，2.88-2.76(m,2H)，2.72-2.61(m,1H)，2.58-2.45(m,1H)，1.56(d,J=13.8Hz,1H)，1.20-1.06(m,1H)，0.91-0.82(m,1H)，0.81-0.72(m,1H)，0.57-0.46(m,2H)。
LC/MS：m/z=422[M+H]+(計算值：421)。
實例4 (6R,6aR,12aS)-15-(環丙基甲基)-2-甲氧基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(6) (6R,6aR,12aS)-15-(環丙基甲基)-2-羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(7)
化合物6和7係以如實例3所述予以製備。
(a)化合物6係製自化合物3(於實例2中製造)而非化合物2。用甲醇研磨以提供標題化合物6，其為白色粉末。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.21(s,1H)，9.03(d,J=4.2Hz,1H)，7.87(s,1H)，7.40(d,J=3.9Hz,1H)，7.03(d,J=8.1Hz,1H)，6.71-6.64(m,2H)，3.65(s,3H)，3.39(d,J=17.5Hz,1H)，3.27-3.22(m,1H)，2.89(d,J=18.6Hz,1H)，2.77-2.66(m,2H)，2.66-2.59(m,1H)，2.59-2.51(m,1H)，2.45-2.37(m,1H)，2.33-2.18(m,2H)，2.16-2.04(m,1H)，2.01-1.90(m,1H)，1.82(dt,J=12.3,3.9Hz,1H)，1.41(d,J=12.3Hz,1H)，0.87-0.75(m,1H)，0.51-0.40(m,2H)，0.15-0.03(m,2H)。
LC/MS：m/z=420[M+H]+(計算值：419)。
(b)化合物7係製自化合物6，使用用於製備化合物5之實例3所述之程序。在矽膠上用0-50%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著用MeOH研磨提供化合物7，其為白色粉末。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.28(s,1H)，9.08(s,1H)，9.04(d,J=4.6Hz,1H)，7.88(s,1H)，7.40(d,J=4.6Hz,1H)，6.89(d,J=8.1Hz,1H)，6.55-6.47(m,2H)，3.33-3.27(m,1H，與水之波峰重疊)，3.25-3.19(m,1H)，2.84(d,J=18.4Hz,1H)，2.73-2.57(m,3H)，2.55-2.49(m,1H，與DMSO之波峰重疊)，2.44-2.36(m,1H)，2.32-2.24(m,1H)，2.23-2.07(m,2H)，2.02-1.91(m,1H)，1.80(dt,J=12.3,4.2Hz,1H)，1.38(d,J=11.8Hz, 1H)，0.87-0.75(m,1H)，0.51-0.40(m,2H)，0.15-0.03(m,2H)。
LC/MS：m/z=406[M+H]+(計算值：405)。
實例5 (6R,6aS,12aR)-15-(環丙基甲基)-6a-羥基-2-甲氧基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧酸(8) (6R,6aS,12aR)-15-(環丙基甲基)-2,6a-二羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧酸(9)
(a)於化合物2(0.779g,1.73mmol,1eq)在THF(10mL)和水(2mL)的混合物中添加LiOH‧H2O(0.084g,2.00mmol,1.16eq)。在3天之後，添加更多LiOH‧H2O(0.042g,1.00mmol,0.58eq)。5天之後，反應物在真空中濃縮成糊狀物。殘留物用10mL水研成乳狀懸浮液。其接著用3.0mL 1N HCl酸化成pH~5-6。固體被濾出和用2mL水輕洗3次。固體在真空下乾燥以提供標題化合物8，其為乳白色粉末(0.646g,1.48mmol,86%產率)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.94 (br s,1H)，7.91(s,1H)，7.08(d,J=8.3Hz,1H)，6.74(dd,J=8.3,2.2Hz,1H)，6.68(d,J=2.0Hz,1H)，5.17(br s,1H)，3.65(s,3H)，3.55-3.12(m,2H，與水之波峰重疊)，3.24-3.12(m,1H)，3.07-2.95(m,2H)，2.83-2.44(m,5H，與DMSO之波峰重疊)，2.25-2.08(m,2H)，1.36-1.22(m,1H)，1.01-0.88(m,1H)，0.63-0.46(m,2H)，0.30-0.14(m,2H)。
LC/MS：m/z=437[M+H]+(計算值：436)。
(b)將化合物8(0.101g,0.23mmol,1eq)在DCM(5mL)的混合物倒至密封試管內且以冰-鹽浴冷卻。添加純淨BBr3(0.09mL,0.93mmol,4eq)。使反應回暖至周遭溫度和攪拌整夜。添加額外量的純淨BBr3(0.03mL,0.31mmol,1.3eq)，及攪拌反應達額外的3.5小時。反應用~4mL飽和NaHCO3溶液驟冷，且固體產物被濾出和用DCM和水輕洗。固體用0-60%乙腈的水溶液(兩者+0.1% TFA)逆相層析。產物部分被冷凍和凍乾以提供標題化合物9，其為TFA鹽(為乳白色粉末)(0.069g,0.13mmol,56%產率)。
1H NMR δH(400MHz,CD3OD)：8.11(s,1H)，7.09(d,J=8.3Hz,1H)，6.75-6.70(m,2H)，4.17-4.10(m,1H)，3.44-3.33(m,4H)，3.22-3.07(m,2H)，3.05-2.96(m,1H)，2.92-2.77(m,2H)，2.76-2.67(m,1H)，2.53(dt,J=13.8,4.8Hz,1H)，1.63- 1.54(m,1H)，1.21-1.07(m,1H)，0.92-0.82(m,1H)，0.82-0.73(m,1H)，0.58-0.47(m,2H)。
LC/MS：m/z=423[M+H]+(計算值：422)。
實例6 (6R,6aR,12aS)-15-(環丙基甲基)-2-甲氧基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧酸(10) (6R,6aR,12aS)-15-(環丙基甲基)-2-羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧酸(11)
化合物10和11係以如實例5所述予以製備。
(a)化合物10係製自化合物3(於實例2中製造)而非化合物2。用水研磨以提供標題化合物10，其為淺棕褐色粉末。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.60(br s,1H)，7.88(s,1H)，7.05(d,J=8.3Hz,1H)，6.74-6.66(m,2H)，3.65(s,3H)，3.53-3.42(m,2H，與水之波峰重疊)，2.98(d,J=19.1Hz, 1H)，2.90-2.75(m,3H)，2.70-2.58(m,2H)，2.53-2.47(m,1H，與DMSO之波峰重疊)，2.40-2.31(m,1H)，2.24-2.05(m,2H)，1.90(dt,J=12.5,3.7Hz,1H)，1.51(d,J=12.7Hz,1H)，0.96-0.83(m,1H)，0.56-0.45(m,2H)，0.22-0.12(m,2H)。
LC/MS：m/z=421[M+H]+(計算值：420)。
(b)化合物11係依據實例5所述之程序製自化合物10。在矽膠上用0-50%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著用MeOH研磨以提供標題化合物11，其為淺棕褐色粉末。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.66(br s,1H)，9.14(s,1H)，7.88(s,1H)，6.91(d,J=8.1Hz.1H)，6.59-6.49(m,2H)，3.46-3.33(m,2H，與水之波峰重疊)，2.92(d,J=18.6Hz,1H)，2.86-2.71(m,3H)，2.67-2.54(m,2H)，2.50-2.41(m,1H，與DMSO之波峰重疊)，2.35-2.05(m,3H)，1.92-1.81(m,1H)，1.47(d,J=12.7Hz,1H)，0.93-0.81(m,1H)，0.55-0.44(m,2H)，0.22-0.09(m,2H)。
LC/MS：m/z=407[M+H]+(計算值：406)。
實例7 (6R,6aS,12aR)-N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-15-(環丙基甲基)-6a-羥基-2-甲氧基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺 (13) (6R,6aS,12aR)-N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-15-(環丙基甲基)-2,6a-二羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(14)
(a)於化合物8(0.250g,0.57mmol,1eq)在DMF(5mL)的混合物中添加甘胺酸甲基酯鹽酸鹽(0.077g,0.61mmol,1.1eq)、iPr2NEt(0.22mL,1.26mmol,2.2eq)和1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU；Sigma-Aldrich)(0.244g,0.64mmol,1.1eq)。5小時之後，添加更多甘胺酸甲基酯鹽酸鹽(0.080g,0.64mmol,1.1eq)、iPr2NEt(0.11mL,0.63mmol,1.1eq)和HATU(0.250g,0.66mmol,1.2eq)。攪拌整夜之後，添加更 多甘胺酸甲基酯鹽酸鹽(0.079g,0.63mmol,1.1eq)、iPr2NEt(0.11mL,0.63mmol,1.1eq)和HATU(0.244g,0.64mmol,1.1eq)。4小時之後，添加更多甘胺酸甲基酯鹽酸鹽(0.077g,0.61mmol,1.1eq)、iPr2NEt(0.11mL,0.63mmol,1.1eq)和HATU(0.249g,0.65mmol,1.1eq)。攪拌整夜之後，反應在真空中蒸發。殘留物溶於50mL DCM和用25mL水清洗2次和接著用10mL鹽水清洗1次。有機液用Na2SO4乾燥、過濾和在真空中蒸發。殘留物在矽膠上用0-100%丙酮的己烷溶液接著用0-25%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液層析。產物部分在真空中蒸發以提供化合物12，其為棕褐色固體(0.172g,0.34mmol,59%產率)。LC/MS：m/z=508[M+H]+(計算值：507)。
(b)化合物12(0.172g,0.34mmol,1eq)和7M NH3的混合物在MeOH(5mL,35mmol,103eq)中在密封管內於50℃受熱整夜。冷卻至周遭溫度之後，沈澱的固體物被濾出和用~1mL MeOH輕洗。濾液被蒸發掉一部份，且其形成另一批次的固體物。此固體物被濾出和用MeOH輕洗。最後，濾液被蒸發以提供第三批次的固體物，其亦被濾出和用MeOH輕洗。三批次的固體物被混合且在真空下乾燥，以提供標題化合物13，其為淺棕褐色粉末(0.116g,0.236mmol,70%產率)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.28(s,1H)，9.91(t,J=5.3Hz,1H)，7.85(s,1H)，7.38 (s,1H)，7.08-6.99(m,2H)，6.70(d,J=8.3Hz,1H)，6.65(s,1H)，4.70(s,1H)，3.85(d,J=5.3Hz,2H)，3.64(s,3H)，3.24-3.11(m,2H)，3.10-3.01(m,1H)，2.94-2.82(m,2H)，2.62-2.49(m,2H，與DMSO之波峰重疊)，2.45-2.31(m,3H)，2.12-1.93(m,2H)，1.25-1.13(m,1H)，0.93-0.80(m,1H)，0.54-0.42(m,2H)，0.17-0.06(m,2H)。
LC/MS：m/z=493[M+H]+(計算值：492)。
(c)化合物13(0.088g,0.18mmol,1eq)在DCM(5mL)中的混合物被倒至密封試管內且以冰-鹽浴冷卻。添加純淨BBr3(0.07mL,0.73mmol,4eq)。1小時之後，移開冰浴。接著，混合物在周遭溫度攪拌整夜。添加額外量的純淨BBr3(0.05mL,0.52mmol,3eq)，和反應再次攪拌整夜。反應用~1mL濃NH4OH在15mL MeOH中的混合物驟冷，接著在真空中濃縮。添加新鮮MeOH，且混合物再次在真空中濃縮。殘留物用0-60%乙腈的水溶液(兩者+0.1% TFA)逆相層析。產物部分被冷凍和凍乾以提供標題化合物14，其為TFA鹽(白色粉末)(0.037g,0.062mmol,35%產率)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.46(s,1H)，9.89(t,J=5.5Hz,1H)，9.40(s,1H)，9.05-8.94(m,1H)，7.89(s,1H)，7.41(s,1H)，7.05(s,1H)，6.99(d,J=8.3Hz,1H)，6.64(dd,J=8.3,2.2Hz,1H)，6.60(d,J=2.4Hz,1H)，6.25(s,1H)， 3.96(d,J=6.1Hz,1H)，3.86(d,J=5.3Hz,2H)，3.41-3.20(m,4H)，3.07-2.98(m,1H)，2.97-2.86(m,2H)，2.71-2.53(m,3H)，2.29(dt,J=13.1,4.4Hz,1H)，1.49-1.40(m,1H)，1.14-1.02(m,1H)，0.75-0.66(m,1H)，0.66-0.57(m,1H)，0.51-0.36(m,2H)。
LC/MS：m/z=479[M+H]+(計算值：478)。
實例8 (6R,6aS,12aR)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基丙-2-基)-15-(環丙基甲基)-2,6a-二羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(16)
(a)於化合物8(0.119g,0.273mmol,1 eq)和L-丙胺醯胺鹽酸鹽(0.071g,0.570mmol,2eq)在DMF(2mL)中的混合物中添加iPr2NEt(0.15mL,0.86mmol,3.2eq)和HATU(0.215g,0.565mmol,2eq)。攪拌整夜之後，反應在真空中蒸發。殘留物在矽膠上用0-50%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液層析。產物部分在真空中蒸發以提供化合物15，其為棕褐色-橙色粉末(0.099g,0.195mmol,72%產率)。LC/MS：m/z=507[M+H]+(計算值：506)。
(b)於化合物15(0.099g,0.195mmol,1eq)在DCM(5mL)中的混合物中添加1M BBr3的DCM溶液(0.60mL,0.60mmol,3eq)。6小時之後，添加額外的1M BBr3的DCM溶液(0.60mL,0.60mmol,3eq)。在周遭溫度攪拌整夜之後，反應混合物用3mL 2.5M NH4OH的MeOH溶液驟冷。固體鹽類被濾出，且濾液在真空中蒸發成殘留物。殘留物用0-40%乙腈的水溶液(兩者+0.1% TFA)逆相層析。產物部分被冷凍和凍乾以提供標題化合物，其為TFA鹽，其為乳白色粉末(0.068g,0.11mmol,57%產率)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.43(s,1H)，9.97(d,J=7.2Hz,1H)，9.39(s,1H)，9.04-8.94(m,1H)，7.88(s,1H)，7.46(s,1H)，7.03(s,1H)，6.99(d,J=8.6Hz,1H)，6.64(dd,J=8.3,2.2Hz,1H)，6.60(d,J=2.2Hz,1H)，6.24(s,1H)，4.39(p,J=7.2Hz,1H)，3.96(d,J=5.9Hz,1H)， 3.41-3.20(m,4H，與水之波峰重疊)，3.07-2.98(m,1H)，2.96-2.86(m,2H)，2.71-2.53(m,3H)，2.28(dt,J=13.4,4.2Hz,1H)，1.44(d,J=13.4Hz,1H)，1.26(d,J=7.0Hz,3H)，1.14-1.02(m,1H)，0.75-0.66(m,1H)，0.66-0.57(m,1H)，0.51-0.36(m,2H)。
LC/MS：m/z=493[M+H]+(計算值：492)。
實例9 (6R,6aS,12aR)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)-15-(環丙基甲基)-2,6a-二羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(17)
化合物17以類似於用於製備化合物16之實例8所述之方式予以製備，係使用L-苯基丙胺醯胺而非L-丙胺醯胺鹽酸鹽。藉由用0-40%乙腈的水溶液(兩者+0.1% TFA)逆相層析而純化以提供標題化合物17，其為TFA鹽(乳白色粉末)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.43(s,1H)，10.00(d,J=8.1Hz,1H)，9.39(s,1H)，9.03-8.94(m,1H)，7.82(s,1H)，7.50(s,1H)，7.26- 7.14(m,5H)，7.07(s,1H)，6.98(d,J=8.6Hz,1H)，6.64(dd,J=8.3,2.4Hz,1H)，6.59(d,J=2.4Hz,1H)，6.23(s,1H)，4.67-4.59(m,1H)，3.95(d,J=6.1Hz,1H)，3.40-3.18(m,4H，與水之波峰重疊)，3.12-2.97(m,2H)，2.95-2.82(m,3H)，2.66-2.53(m,3H)，2.28(dt,J=13.4,4.6Hz,1H)，1.44(d,J=12.7Hz,1H)，1.14-1.02(m,1H)，0.75-0.66(m,1H)，0.66-0.57(m,1H)，0.51-0.36(m,2H)。
LC/MS：m/z=569[M+H]+(計算值：568)。
實例10 (6R,6aS,12aR)-N-((S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-15-(環丙基甲基)-2,6a-二羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(18)
化合物18以類似於用於製備化合物16之實例8所述之方式予以製備，係使用L-亮胺醯胺鹽酸鹽而非L-丙胺醯胺鹽酸鹽。藉由用0-40%乙腈的水溶液(兩者+0.1% TFA)逆相層析而純化以提供標題化合物18，其為TFA鹽(為乳白色粉末)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.42(s, 1H)，9.90(d,J=8.3Hz,1H)，9.39(s,1H)，9.04-8.94(m,1H)，7.89(s,1H)，7.50(s,1H)，7.02-6.95(m,2H)，6.64(dd,J=8.3,2.4Hz,1H)，6.60(d,J=2.2Hz,1H)，6.23(s,1H)，4.48-4.40(m,1H)，3.96(d,J=5.9Hz,1H)，3.41-3.21(m,4H，與水之波峰重疊)，3.07-2.99(m,1H)，2.96-2.86(m,2H)，2.71-2.53(m,3H)，2.28(dt,J=13.6,4.6Hz,1H)，1.62-1.40(m,4H)，1.14-1.03(m,1H)，0.89(d,J=6.4Hz,3H)，0.86(d,J=5.9Hz,3H)，0.75-0.66(m,1H)，0.66-0.58(m,1H)，0.51-0.36(m,2H)。
LC/MS：m/z=535[M+H]+(計算值：534)。
實例11 (S)-1-((6R,6aS,12aR)-15-(環丙基甲基)-2,6a-二羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羰基)吡咯啶-2-羧醯胺(19)
化合物19以類似於用於製備化合物16之實例8所述之方式予以製備，係使用L-脯胺醯胺而非L-丙胺醯胺鹽酸鹽。藉由用0-40%乙腈的水溶液(兩者+0.1% TFA)逆相層析而純化以提供標題化合物19，其為TFA鹽(乳白色粉末)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：以構型異構物比為~4：1方式存在12.09(s,0.8H)，11.91(s,0.2H)，9.40(s,1H)，9.04-8.92(m,1H)，7.42(,0.8H)，7.33(s,0.2H)，7.19(s,0.8H)，7.10-6.94(m,2H)，6.76(s,0.2H)，6.68-6.56(m,2H)，6.22(s,1H)，4.43-4.37(m,0.2H)，4.32-4.24(m,0.8H)，3.99-3.90(m,1H)，3.47-3.09(m,6H，與水之波峰重疊)，3.07-2.96(m,1H)，2.96-2.80(m,2H)，2.69-2.48(m,3H，與DMSO之波峰重疊)，2.35-2.20(m,1H)，2.16-2.02(m,1H)，1.96-1.69(m,3H)，1.48-1.37(m,1H)，1.14-1.00(m,1H)，0.75-0.66(m,1H)，0.66-0.55(m,1H)，0.50-0.34(m,2H)。
LC/MS：m/z=519[M+H]+(計算值：518)。
實例12 (S)-2-((6R,6aS,12aR)-15-(環丙基甲基)-2,6a-二羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺基)丁二醯胺(20)
化合物20以類似於用於製備化合物16之實例8所述之方式予以製備，係使用L-精胺醯胺鹽酸鹽而非L-丙胺醯胺鹽酸鹽。藉由用0-40%乙腈的水溶液(兩 者+0.1% TFA)逆相層析而純化以提供標題化合物20，其為TFA鹽(乳白色粉末)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.40(s,1H)，9.98(d,J=7.9Hz,1H)，9.39(s,1H)，9.04-8.93(m,1H)，7.87(s,1H)，7.36(s,1H)，7.28(s,1H)，7.03-6.96(m,2H)，6.86(s1H)，6.64(dd,J=8.1,2.2Hz,1H)，6.60(d,J=2.2Hz,1H)，6.24(s,1H)，4.68-4.60(m,1H)，3.96(d,J=5.7Hz,1H)，3.42-3.20(m,4H，與水之波峰重疊)，3.07-2.98(m,1H)，2.95-2.86(m,2H)，2.71-2.53(m,3H)，2.53-2.42(m,2H，與DMSO之波峰重疊)，2.28(dt,J=13.4,4.6Hz,1H)，1.44(d,J=13.2Hz,1H)，1.14-1.02(m,1H)，0.75-0.66(m,1H)，0.66-0.57(m,1H)，0.51-0.36(m,2H)。
LC/MS：m/z=536[M+H]+(計算值：535)。
實例13 (6R,6aR,12aS)-N-(2-胺基-2-側氧基乙基)-15-(環丙基甲基)-2-羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(21) (6R,6aR,12aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基丙-2-基)-15-(環丙基甲基)-2-羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(22) (6R,6aR,12aS)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)-15-(環丙基甲基)-2-羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(23) (6R,6aR,12aS)-N-((S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-15-(環丙基甲基)-2-羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(24) (S)-1-((6R,6aR,12aS)-15-(環丙基甲基)-2-羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羰基)吡咯啶-2-羧醯胺(25) (S)-2-(6R,6aR,12aS)-15-(環丙基甲基)-2-羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺基)丁二醯胺(26)
依循用於製備化合物16之實例8所述之程序製備標題化合物，始自實例6所製備之化合物10而非化合物8。
(a)化合物21：
TFA鹽：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：以鹽之非鏡像異構物之比為~3：1方式存在12.41(s, 0.75H)，12.37(s,0.25H)，9.2-9.85(m,1H)，9.61(s,0.75H)，9.50(s,0.25H)，9.40-9.32(m,1H)，7.92-7.88(m,1H)，7.40(s,1H)，7.07-6.96(m,2H)，6.66-6.58(m,2H)，4.09-3.96(m,1H)，3.88-3.83(m,2H)，3.47-3.22(m,4H)，3.20-3.14(m,1H)，3.13-3.04(m,1H)，2.96-2.51(m,4H)，2.24-1.94(m,2H)，1.75(d,J=13.8Hz,0.75H)，1.53(d,J=13.8Hz,0.25H)，1.16-1.02(m,1H)，0.72-0.62(m,2H)，0.45-0.34(m,2H)。LC/MS：m/z=463[M+H]+(計算值：462)。
(b)化合物22：
TFA鹽：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：以鹽之非鏡像異構物之比為~3：1方式存在12.38(s,0.75H)，12.35(s,0.25H)，9.99-9.94(m,1H)，9.66(s,0.75H)，9.55(s,0.25H)，9.36(s,1H)，7.91-7.87(m,1H)，7.46(s,1H)，7.04-6.96(m,2H)，6.66-6.57(m,2H)，4.38(p,J=7.0Hz,1H)，4.09-3.95(m,1H)，3.47-3.22(m,4H)，3.20-3.14(m,1H)，3.13-3.04(m,1H)，2.95-2.52(m,4H)，2.24-1.95(m,2H)，1.74(d,J=13.4Hz,0.75H)，1.53(d, J=14.3Hz,0.25H)，1.26(d,J=7.0Hz,3H)，1.16-1.02(m,1H)，0.72-0.61(m,2H)，0.44-0.34(m,2H)。LC/MS：m/z=477[M+H]+(計算值：476).
(c)化合物23：
TFA鹽：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：以鹽之非鏡像異構物之比為~3：1方式存在12.37(s,0.75H)，12.34(s,0.25H)，10.02-9.95(m,1H)，9.60(s,0.75H)，9.50(s,0.25H)，9.35(s,1H)，7.85-7.81(m,1H)，7.49(s,1H)，7.26-7.14(m,5H)，7.05(s,1H)，7.03-6.95(m,1H)，6.65-6.57(m,2H)，4.66-4.57(m,1H)，4.08-3.94(m,1H)，3.46-3.21(m,4H)，3.20-3.13(m,1H)，3.12-3.01(m,2H)，2.93-2.47(m,5H)，2.21-1.94(m,2H)，1.74(d,J=14.3Hz,0.75H)，1.52(d,J=14.0Hz,0.25H)，1.15-1.01(m,1H)，0.71-0.61(m,2H)，0.43-0.33(m,2H)。LC/MS：m/z=553[M+H]+(計算值：552)。
(d)化合物24：
TFA鹽：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：以鹽之非鏡像異構物之比為~3：1方式存在12.40-12.30(m,1H)，9.93-9.84(m,1H)，9.56(s,0.75H)，9.47(s,0.25H)，9.35(s,1H)，7.92-7.86(m,1H)，7.49(s,1H)，7.04-6.93(m,2H)，6.66-6.57(m,2H)，4.48-4.38(m,1H)，4.09-3.94(m,1H)，3.48-3.21(m,4H)，3.20-3.13(m,1H)，3.13-3.01(m,1H)，2.95-2.42(m,4H)，2.25-1.93(m,2H)，1.75(d,J=12.7Hz,0.75H)，1.62-1.39(m,3.25H)，1.15-1.00(m,1H)，0.92-0.81(m,6H)，0.72-0.60(m,2H)，0.45-0.33(m,2H)。LC/MS,m/z=519[M+H]+(計算值：518)。
(e)化合物25：
TFA鹽：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：以混有構型異構物比為~3：1之鹽之非鏡像異構物之比為 ~3：1方式存在12.09-11.98(m,0.75H)，11.88-11.80(m,0.25H)，9.59(s,0.75H)，9.45(s,0.25H)，9.36(s,1H)，7.41(s,0.75H)，7.29(s,0.25H)，7.21-7.16(m,0.75H)，7.07(s,0.75H)，7.05-6.96(m1.25H)，6.86(s,0.19H)，6.80(s,0.06H)，6.68-6.59(m,2H)，4.35-4.25(m,1H)，4.09-3.94(m,1H)，3.49-3.21(m,6H)，3.19-3.13(m,1H)，3.13-3.02(m,1H)，2.91-2.40(m,4H)，2.29-1.93(m,3H)，1.92-1.69(m,3.75H)，1.56-1.47(m,0.25H)，1.16-1.01(m,1H)，0.72-0.60(m,2H)，0.44-0.34(m,2H)。LC/MS：m/z=503[M+H]+(計算值：502)。
(f)化合物26：
TFA鹽：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：以鹽之非鏡像異構物之比為~3：1方式存在12.35(s,0.75H)，12.32(s,0.25H)，9.98(d,J=7.9Hz,1H)，9.59(s,0.75H)，9.48(s,0.25H)，9.36(s,1H)，7.90-7.86(m,1H)，7.36(s,1H)，7.27(s,1H)，7.04-6.95(m,2H)，6.85(s,1H)，6.66-6.57(m,2H)，4.67(m,1H)，4.10-3.95(m,1H)，3.47-3.22(m,4H)，3.20-3.14(m,1H)，3.13-3.03(m, 1H)，2.95-2.43(m,6H)，2.24-1.94(m,2H)，1.75(d,J=13.6Hz,0.75H)，1.52(d,J=14.0Hz,0.25H)，1.16-1.02(m,1H)，0.72-0.61(m,2H)，0.44-0.33(m,2H)。LC/MS：m/z=520[M+H]+(計算值：519)。
實例14 (6R,6aS,12aR)-15-(甲基)-6a-羥基-2-甲氧基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧酸甲基酯(27)
化合物27係依據實例1所述之程序製自(4bR,8aS,9R)-11-甲基-8a-羥基-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(環亞胺乙基)菲-6(7H)-酮(CAS# 3442-60-2)而非(4bR,8aS,9R)-11-(環丙基甲基)-8a-羥基-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(環亞胺乙基)菲-6(7H)-酮(化合物1)。在矽膠上用0-25%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著用MeOH研磨以提供標題化合物27，其為淡粉紅色粉末。
1H NMR δH(600MHz,DMSO-d 6 )：11.91(s,1H)，7.64(s,1H)，7.07(d,J=8.4Hz,1H)，6.71 (d,J=8.4Hz,1H)，6.64(s,1H)，4.66(s,1H)，3.67-3.63(m,6H)，3.16-3.10(m,2H)，2.87-2.79(m,3H)，2.46(d,J=16.9Hz,1H)，2.37-2.30(m,5H)，2.07(dt,J=12.7,4.6Hz,1H)，1.99(t,J=11.4Hz,1H)，1.13(d,J=12.3Hz,1H)。LC/MS：m/z=411.2[M+H]+(計算值：410.5)。
起始化合物(4bR,8aS,9R)-11-(甲基)-8a-羥基-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(環亞胺乙基)菲-6(7H)-酮係以如下述予以製備，例如，Nagase,H.,等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20：6302-6305(2010)。
實例15 (6R,6aS,12aR)-15-(甲基)-6a-羥基-2-甲氧基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(28) (6R,6aS,12aR)-15-(甲基)-2,6a-二羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(29)
化合物28和29係以如實例3所述予以製 備。
(a)化合物28係製自化合物27(於實例14中製備)而非化合物2。冷卻反應混合物和接著濾液用MeOH輕洗以提供標題化合物28，其為灰白色粉末。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.22(s,1H)，9.03(d,J=4.4Hz,1H)，7.86(s,1H)，7.39(d,J=4.4Hz,1H)，7.07(d,J=8.4Hz,1H)，6.71(dd,J=8.4,2.2Hz,1H)，6.64(d,J=2.2Hz,1H)，4.67(s,1H)，3.65(s,3H)，3.22-3.10(m,2H)，2.90-2.82(m,3H)，2.54-2.48(m,1H，與DMSO重疊)，2.42-2.33(m,2H)，2.32(s,3H)，2.08(dt,J=12.7,4.8Hz,1H)，1.99(t,J=12.3Hz,1H)，1.14(d,J=12.3Hz,1H)。LC/MS：m/z=396.2[M+H]+(計算值：395.5)。
(b)化合物29係製自化合物28，使用用於製備化合物5之實例3所述之程序。在矽膠上用0-50%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著用MeOH研磨以提供標題化合物29，其為白色結晶狀粉末。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.30(s,1H)，9.13(s,1H)，9.04(d,J=4.2Hz,1H)，7.87(s,1H)，7.39(d,J=4.4Hz,1H)，6.93(d,J=7.9Hz,1H)，6.54-6.50(m,2H)，4.63(s,1H)，3.13-3.06(m,2H)，2.87-2.77(m,3H)，2.55-2.50(m,1H, DMSO overlap)，2.38-2.32(m,2H)，2.31(s,3H)，2.10-1.98(m,2H)，1.11(d,J=11.7Hz,1H)。LC/MS：m/z=382.2[M+H]+(計算值：381.4)。
實例16 (6R,6aS,12aR)-15-苯甲基-6a-羥基-2-甲氧基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧酸甲基酯(30)
化合物30係依據實例1所述之程序製自(4bR,8aS,9R)-11-苯甲基-8a-羥基-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(環亞胺乙基)菲-6(7H)-酮而非(4bR,8aS,9R)-11-(環丙基-甲基)-8a-羥基-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(環亞胺乙基)-菲-6(7H)-酮(化合物1)。在矽膠上用0-11%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著用MeOH溶液研磨以提供標題化合物30，其為桃色-棕褐色粉末。
1H NMR δH(600MHz,DMSO-d 6 )：11.92(s,1H)，7.61(s,1H)，7.45-7.39(m,2H)，7.37-7.30(m,2H)，7.29-7.23(m,1H)，7.09(d,J=8.6Hz,1H)，6.73(dd,J=8.4,2.6Hz,1H)，6.65(d,J=2.6Hz,1H)，4.66(s,1H)，3.72-3.59(m,8H)，3.24(d,J= 16.9Hz,1H)，3.14(d,J=17.6Hz,1H)，2.93-2.82(m,3H)，2.48-2.37(m,2H)，2.28(d,J=17.2Hz,1H)，2.12-2.00(m,2H)，1.21-1.10(m,1H))。
LC/MS：m/z=487[M+H]+(計算值：486)。
起始化合物(4bR,8aS,9R)-11-苯甲基-8a-羥基-3-甲氧基-8,8a,9,10-四氫-5H-9,4b-(環亞胺乙基)菲-6(7H)-酮係以如下述予以製備，例如，Nagase,H.，等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20：6302-6305(2010)。
實例17 (6R,6aS,12aR)-15-苯甲基-6a-羥基-2-甲氧基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(31)
化合物31係以類似於實例3所述用於製備化合物4之方式製自化合物30而非化合物2。用MeOH研磨以提供標題化合物31，其為乳白色粉末。
1H NMR δH(600MHz,DMSO-d 6 )：12.22(s,1H)，9.02(d,J=4.4Hz,1H)，7.84(s,1H)，7.45-7.40(m,2H)，7.38(d,J=4.4Hz,1H)，7.36-7.31(m, 2H)，7.29-7.23(m,1H)，7.10(d,J=8.4Hz,1H)，6.72(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)，6.65(d,J=2.4Hz，1H)，4.67(s,J=1H)，3.72-3.60(m,5H)，3.29-3.15(m,2H)，2.95-2.85(m,3H)，2.51-2.45(m,1H,部分與DMSO重疊)，2.43-2.30(m,2H)，2.13-2.02(m,2H)，1.22-1.11(m,1H)。
LC/MS,m/z=472[M+H]+(計算值：471)。
實例18 (6R,6aS,12aR)-6a-羥基-2-甲氧基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(32)
化合物31(4.553g,9.66mmol,1eq)在AcOH(50mL)中的混合物在Pearlman氏觸媒(0.473g)上在50氫化達2天。反應混合物透過矽藻土墊過濾和用MeOH輕洗。濾液被濃縮，用濃NH4OH(10mL)、MeOH(25mL)和DCM(25mL)處理和接著濃縮。在矽膠上用0-29%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著用MeOH溶液研磨以提供標題化合物32，其為白色粉末(3.061g,8.03mmol,83%產率)。
1H NMR δH(600MHz,DMSO-d 6 )：9.03(d,J=4.4Hz,1H)，7.84(s,1H)，7.38(d,J=4.4Hz,1H)，7.04(d,J=8.4Hz,1H)，6.71(dd,J=8.4,2.6Hz,1H)，6.64(d,J=12.4Hz,1H)，4.88(s,1H)，3.65(s,3H)，3.32-3.24(m,1H，部分與水重疊)，3.12(d,J=17.4Hz,1H)，3.00-2.86(m,3H)，2.59-2.49(m,1H，部分與DMSO重疊)，2.47-2.32(m,3H)，1.99(dt,J=12.5,5.1Hz,1H)，1.00(d,J=11.4Hz,1H)。
LC/MS,m/z=382[M+H]+(計算值：381)。
實例19 (6R,6aS,12aR)-2,6a-二羥基-10-側氧基-15-(2,2,2-三氟乙基)-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(34)
(a)於化合物32(0.272g,0.713mmol)的ACN(10mL)懸浮液中依序添加DIPEA(0.55mL,3.16 mmol)三氟甲磺酸和2,2,2-三氟乙基酯(0.51mL,3.54mmol)(Sigma-Aldrich)。反應混合物在80℃受熱達20小時、冷卻至室溫，和濾出固體以提供化合物33，其為乳白色粉末。LC/MS,m/z=464[M+H]+(計算值：463)。
(b)於化合物33(0.224g,0.483mmol)的DCM(10mL)懸浮液中添加1M BBr3的DCM溶液(1.94mL,1.94mmol)。在室溫攪拌達5小時之後，反應藉由添加5M NH3的MeOH溶液(1.75mL)而驟冷。反應混合物被濃縮和在矽膠上用0-25%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著用MeOH溶液研磨以提供標題化合物34，其為白色粉末。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.30(s,1H)，9.16(s,1H)，9.03(d,J=4.6Hz,1H)，7.87(s,1H)，7.38(d,J=4.4Hz,1H)，6.92(d,J=8.1Hz,1H)，6.57-6.51(m,2H)，4.42(s,1H)，3.50-3.36(m,1H)，3.34-3.20(m,1H，與水重疊)。3.14-2.94(m,4H)，2.86(d,J=17.8Hz,1H)，2.59-2.47(m,2H，與DMSO重疊)，2.46-2.34(m,2H)，2.13(dt,J=12.8,5.1Hz,1H)，1.08(d,J=12.5Hz,1H)。
LC/MS,m/z=450[M+H]+(計算值：449)。
實例20 (6R,6aS,12aR)-15-(2-氟乙基)-2,6a-二羥基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(35)
化合物35依據實例19所述之程序製自化合物32，使用1-溴-2-氟乙烷而非三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯。在矽膠上用0-25%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著用MeOH溶液研磨以提供標題化合物35，其為乳白色粉末。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.31(s,1H)，9.14(s,1H)，9.04(d,J=4.4Hz,1H)，7.87(s,1H)，7.39(d,J=4.4Hz,1H)，6.93(d,J=8.1Hz,1H)，6.56-6.50(m,2H)，4.62(t,J=5.1Hz,1H)，4.59(s,1H)，4.50(t,J=5.1Hz,1H)，3.15-3.01(m,2H)，2.98(d,J=6.4Hz,1H)，2.93-2.65(m,4H)，2.56-2.47(m,2H，與DMSO重疊)，2.37(d,J=16.9Hz,1H)，2.19-2.10(m,1H)，2.05(dt,J=12.5,4.6Hz,1H)，1.13(d,J=12.1Hz,1H)。
LC/MS,m/z=414[M+H]+(計算值：413)。
實例21 (6R,6aS,12aR)-2,6a-二羥基-10-側氧基-15-苯乙基- 6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(37)
(a)於化合物32(0.272g,0.713mmol)的DCM懸浮液(10mL)中依序添加苯基乙醛(0.11mL,0.940mmol)和NaBH(OAc)3(0.234g,1.104mmol)。在室溫攪拌達22小時之後，反應藉由添加2M Na2CO3水溶液(2mL)而驟冷。混合物被濃縮和懸浮於水。得到的固體物被過濾以提供化合物36，其為乳白色粉末。LC/MS,m/z=486[M+H]+(計算值：485)。
(b)於化合物36(0.340g,0.700mmol)的DCM懸浮液(10mL)中添加1M BBr3的DCM溶液(2.80mL,2.80mmol)。在室溫攪拌達5小時之後，反應藉由添加5M NH3的MeOH溶液(2.50mL)而驟冷。反應混合物被濃縮和在矽膠上用0-20%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著用MeOH溶液研磨以提供標題化合物37，其為灰白色粉末。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.29(s,1H)，9.13(s,1H)，9.03(d,J=4.4Hz,1H)，7.86(s,1H)，7.38(d,J=4.4Hz,1H)，7.32-7.22(m,4H)，7.21-7.15(m,1H)，6.92(d,J=8.1Hz,1H)，6.55-6.50(m,2H)，4.35(s,1H)，3.08(t,J=17.8Hz,2H)，2.94(d,J=6.4Hz,1H)，2.92-2.73(m,4H)，2.73-2.65(m,2H)，2.57(dd,J=11.0,4.0Hz,1H)，2.53-2.46(m,1H，與DMSO重疊)，2.33(d,J=16.9Hz,1H)，2.13-2.04(m,1H)，1.96(dt,J=12.5,4.6Hz,1H)，1.14(d,J=12.3Hz,1H)。
LC/MS,m/z=472[M+H]+(計算值：471)。
實例22 (6R,6aS,12aR)-2,6a-二羥基-11,15-二甲基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(39)
(a)於加壓管中之化合物32(0.763g,2.00 mmol)的ACN懸浮液(20mL)中逐滴添加K2CO3(0.834g,6.03mmol)和碘甲烷(0.25mL,4.02mmol)的CAN溶液(5mL)，歷經3分鐘。管被密封和在65℃受熱達24小時。反應混合物被冷卻至室溫、過濾，和濃縮濾液。殘留物在矽膠上用0-25%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著與溫MeOH一起音波振動處理。殘留物藉由逆相製備型HPLC(C18,0-60% 0.1% TFA的水溶液/0.1% TFA的CAN溶液)予以純化以提供化合物38，其為TFA鹽且為乳白色粉末。LC/MS,m/z=410[M+H]+(計算值：409)。
(b)於化合物38(0.072g,0.138mmol,TFA鹽)的DCM溶液(5mL)中添加1M BBr3的DCM溶液(0.55mL,0.55mmol)。在室溫攪拌達20小時之後，添加額外的1M BBr3的DCM溶液(0.14mL,0.14mmol)。在室溫攪拌額外的3小時之後，反應藉由添加5M NH3的MeOH溶液(0.75mL)而驟冷。反應混合物被濃縮和在矽膠上用0-20%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著用MeOH溶液研磨以提供標題化合物39，其為乳白色粉末。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：9.10(d,J=4.4Hz,1H)，9.03(s,1H)，7.86(s,1H)，7.44(d,J=4.4Hz,1H)，6.93(d,J=8.4Hz,1H)，6.62(d,J=2.2Hz,1H)，6.51(dd,J=8.1,2.2Hz,1H)，4.63(s,1H)，3.71(s,3H)，3.40(d,J=18.0Hz, 1H)，3.11(d,J=17.8Hz,1H)，2.91(d,J=18.0Hz,1H)，2.87-2.75(m,2H)，2.62(d,J=16.9Hz,1H)，2.43-2.34(m,2H)，2.33(s,3H)，2.17-1.98(m,2H)，1.25-1.18(m,1H)。
LC/MS,m/z=396[M+H]+(計算值：395)。
實例23 (6R,6aS,12aR)-6a-羥基-2-甲氧基-15-甲基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧酸(40)
於化合物27(於實例14製備)(4.859g,11.84mmol)在THF(50mL)和水(10mL)的懸浮液中添加LiOH‧H2O(0.839g,20.00mmol)。容器被密封，及反應在50℃受熱達2天且接著在60℃受熱達額外的一天。反應混合物被濃縮，且於殘留物中添加水(50mL)和1N HCl(20mL)。溶液透過玻璃過濾器過濾，且濾液被濃縮和在矽膠上用0-50%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著用ACN研磨以提供標題化合物40，其為淺棕褐色粉末。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：15.20 (br.s,1H)，12.23(very br.s,1H)，7.86(s,1H)，7.09(d,J=8.4Hz,1H)，6.73(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)，6.68(d,J=2.4Hz,1H)，5.13(br.s,1H)，3.65(s,3H)，3.32-3.16(m,2H，與水重疊)，3.09(br.s,1H)，3.03-2.90(m,2H)，2.65-2.50(m,3H，與DMSO重疊)，2.47(s,3H)，2.22-2.09(m,2H)，1.31-1.19(m,1H)。
LC/MS：m/z=397[M+H]+(計算值：396)。
實例24 (6R,6aS,12aR)-2,6a-二羥基-15-甲基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧酸(41)
於化合物40(0.397g,1.00mmol)的DMF懸浮液(2.0mL)中添加碘環己烷(1.30mL,10.1mmol)。混合物迴流受熱達8小時，接著藉由添加水(10mL)和2M Na2CO3水溶液(2.5mL)而驟冷。反應混合物被濃縮和在矽膠上用0-69%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著用MeOH溶液研磨以提供標題化合物41，其為乳白色粉末(0.208g,0.544mmol,54%產率)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：15.38(br s,1H)，12.38(very br.s,1H)，9.18(s,1H)，7.85(d,J=7.9Hz,1H)，6.58-6.51(m,2H)，5.02(br.s,1H)，3.23-3.12(m,2H)，3.03(br.s,1H)，2.99-2.84(m,2H)，2.63(d,J=17.2Hz,1H)，2.56-2.46(m,2H，與DMSO重疊)，2.45(s,3H)，2.21-2.07(m,2H)，1.27-1.15(m,2H)。
LC/MS：m/z=383.1[M+H]+(計算值：382.4)。
實例25 (6R,6aS,12aR)-N-(環己基甲基)-2,6a-二羥基-15-甲基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(44)
(a)於化合物40(0.252g,0.636mmol)的DMF懸浮液(5mL)中添加DIPEA(0.165mL,0.95mmol)和化合物42(0.099mL,0.76mmol)。添加 HATU(0.293g,0.77mmol)，和混合物在室溫攪拌達19小時。添加額外的化合物42(0.149mL,1.15mmol)、DIPEA(0.165mL,0.95mmol)和HATU(0.435g,1.14mmol)，和攪拌混合物達額外的3天。反應混合物被濃縮，添加ACN(10mL)，且再次濃縮混合物。殘留物在矽膠上用0-25%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化以提供化合物43，其為棕褐色固體(0.247g,0.503mmol,79%產率)。LC/MS：m/z=492[M+H]+(計算值：491.3)。
(b)於室溫之化合物43(0.244g,0.497mmol)的DCM溶液(10mL)中添加1M BBr3的DCM溶液(2.00mL,2.00mmol)。在室溫攪拌達20小時之後，反應藉由添加5M NH3的MeOH溶液(2.0mL)而驟冷。反應混合物被濃縮和在矽膠上用0-25%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著用MeOH溶液研磨和在真空下乾燥以提供以提供標題化合物44，其為乳白色粉末(0.153g,0.320mmol,65%產率)。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.32(br.s.,1H)，9.78(t,J=5.9Hz,1H)，9.12(s,1H)，7.87(s,1H)，6.93(d,J=8.1Hz,1H)，6.55-6.49(m,2H)，4.63(br.s.,1H)，3.18-3.02(m,4H)，2.89-2.74(m,3H)，2.57-2.50(m,1H，與DMSO重疊)，2.41-2.28(m,5H)，2.12-1.96(m,2H)，1.71-1.54(m,5H)，1.48-1.35(m,1H)，1.24-1.03(m, 4H)，0.97-0.83(m,2H)。
LC/MS：m/z=478.2[M+H]+(計算值：477.6)。
實例26 (6R,6aS,12aR)-N-苯甲基-2,6a-二羥基-15-甲基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(45) (6R,6aS,12aR)-2,6a-二羥基-N,N,15-三甲基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(46) (6R,6aS,12aR)-2,6a-二羥基-15-甲基-9-( 啉-4-羰基)-6a,7,11,12-四氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-10(6H)-酮(47) (6R,6aS,12aR)-2,6a-二羥基-15-甲基-9-(吡咯啶-1-羰基)-6a,7,11,12-四氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-10(6H)-酮(48) (6R,6aS,12aR)-2,6a-二羥基-N-iso戊基-15-甲基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(49) (6R,6aS,12R)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基丙-2-基)-2,6a-二羥基-15-甲基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2.1-g]喹啉-9-羧醯胺(50) (6R,6aS,12R)-N-((S)-1-胺基-1-側氧基-3-苯基丙-2- 基)-2,6a-二羥基-15-甲基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2.1-g]喹啉-9-羧醯胺(51) (6R,6aS,12R)-N-((S)-1-胺基-4-甲基-1-側氧基戊-2-基)-2,6a-二羥基-15-甲基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2.1-g]喹啉-9-羧醯胺(52) (S)-1-((6R,6aS,12R)-2,6a-二羥基-15-甲基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2.1-g]喹啉-9-羰基)吡咯啶-2-羧醯胺(53) (6R,6aS,12R)-N-苯甲基-15-(環丙基甲基)-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2.1-g]喹啉-9-羧醯胺(54) (6R,6aS,12R)-15-(環丙基甲基)-2-羥基-9-(吡咯啶-1-羰基)-6,6a,7,12-四氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2.1-g]喹啉-10(11H)-酮(55)
以類似於實例25所述之方式製備標題化合物：
(a)化合物45(TFA鹽)：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.49(s,1H)，10.08(t,J=6.1Hz,1H)，9.39(br.s.,1H)，9.23(br.s.,1H)，7.96(s,1H)，7.35-7.19(m,5H)，7.01(d,J=8.4Hz, 1H)，6.65(dd,J=8.3,2.3Hz,1H)，6.60(d,J=2.2Hz,1H)，6.18(s,1H)，4.57-4.41(m,2H)，3.67(d,J=6.4Hz,1H，與水重疊)，3.43-3.33(m,1H)，3.30-3.18(m,2H)，3.09-2.98(m,1H)，2.95-2.87(m,1H)，2.85(d,J=4.8Hz,3H)，2.72-2.52(m,3H)，2.25(td,J=13.8,4.6Hz,1H)，1.43(d,J=12.8Hz,1H)。LC/MS：m/z=472.2[M+H]+(計算值：471.6)。
(b)化合物46(TFA鹽)：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：11.87(br.s.,1H)，9.39(br.s.,1H)，9.21(br.s.,1H)，7.11(s,1H)，7.01(d,J=8.4Hz,1H)，6.69-6.59(m,2H)，6.13(s,1H)，3.64(d,J=6.4Hz,1H，與水重疊)，3.42-3.32(m,1H)，3.27-3.09(m,2H)，3.07-2.98(m,1H)，2.91-2.76(m，10H)，2.64-2.42(m,3H，與DMSO重疊)，2.24(td,J=13.7,4.7Hz,1H)，1.41(d,J=12.3Hz,1H)。LC/MS：m/z=410.2[M+H]+(計算值：409.5)。
(c)化合物47(TFA鹽)：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：11.90(br.s.,1H)，9.40(br.s.,1H)，9.21(br.s.,1H)，7.18(s,1H)，7.01(d,J=8.4Hz,1H)，6.69-6.59(m,2H)，6.13(s,1H)，3.65(d,J=6.4Hz,1H，與水重疊)，3.60-3.45(m,6H，與水重疊)，3.42-3.31(m,1H)，3.26-3.10(m,4H)，3.07-2.97(m,1H)，2.90-2.77(m,4H)，2.65-2.43(m,3H，與DMSO重疊)，2.24(td,J=13.6,4.6Hz,1H)， 1.41(d,J=12.8Hz,1H)。LC/MS：m/z=452.2[M+H]+(計算值：451.5)。
(d)化合物48(TFA鹽)：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：11.89(br.s.,1H)，9.39(br.s.,1H)，9.20(br.s.,1H)，7.14(s,1H)，7.01(d,J=8.4Hz,1H)，6.68-6.60(m,2H)，6.12(s,1H)，3.64(d,J=6.4Hz,1H)，3.42-3.29(m,3H)，3.29-3.09(m,4H)，3.07-2.97(m,1H)，2.89-2.77(m,4H)，2.64-2.42(m,3H)，2.24(td,J=13.7,4.7Hz,1H)，1.85-1.69(m,4H)，1.41(d,J=12.3Hz,1H)。LC/MS：m/z=436.2[M+H]+(計算值：435.5)。
(e)化合物49：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.32(br.s.,1H)，9.69(t,J=5.7Hz,1H)，9.12(s,1H)，7.87(s,1H)，6.93(d,J=8.1Hz,1H)，6.56-6.49(m,2H)，4.63(br.s.,1H)，3.30-3.22(m,2H)，3.15-3.03(m,2H)，2.89-2.74(m,3H)，2.58-2.50(m,1H，與DMSO重疊)，2.41-2.27(m,5H)，2.12-1.95(m,2H)，1.64-1.50(m,1H)，1.35(q,J=7.0Hz,2H)，1.11(d,J=10.6Hz,1H)，0.87(dd,J=6.6,0.7Hz,6H)。LC/MS：m/z=452.2[M+H]+(計算值：451.6)。
(f)化合物50(TFA鹽)：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.40(s,1H)，9.96(d,J=7.3Hz,1H)，9.38(s,1H)，9.22(br.s.,1H)，7.89(s, 1H)，7.45(s,1H)，7.04-6.97(m,2H)，6.64(dd,J=8.3,2.3Hz,1H)，6.60(d,J=2.2Hz,1H)，6.17(s,1H)，4.39(quin,J=7.0Hz,1H)，3.66(d,J=6.4Hz,1H，與水重疊)，3.42-3.33(m,1H，與水重疊)，3.30-3.18(m,2H)，3.09-2.99(m,1H)，2.94-2.81(m,4H)，2.70-2.53(m,3H)，2.25(td,J=13.7,4.7Hz,1H)，1.43(d,J=12.5Hz,1H)，1.26(d,J=6.8Hz,3H)。LC/MS：m/z=453.1[M+H]+(計算值：452.5)。
(g)化合物51(TFA鹽)：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.39(s,1H)，9.98(d,J=8.1Hz,1H)，9.37(s,1H)，9.21(br.s.,1H)，7.83(s,1H)，7.49(s,1H)，7.27-7.12(m,5H)，7.05(s,1H)，7.00(d,J=8.4Hz,1H)，6.63(dd,J=8.4,2.2Hz,1H)，6.59(d,J=2.2Hz,1H)，6.14(s,1H)，4.63(td,J=8.0,5.4Hz,1H)，3.65(d,J=6.6Hz,1H，與水重疊)，3.41-3.32(m,1H，與水重疊)，3.29-3.17(m,2H)，3.11-2.98(m,2H)，2.94-2.79(m,5H)，2.67-2.51(m,3H)，2.24(td,J=13.6,4.7Hz,1H)，1.43(d,J=12.5Hz,1H)。LC/MS：m/z=529.2[M+H]+(計算值：528.6)。
(h)化合物52(TFA鹽)：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.39(s,1H)，9.89(d,J=8.4Hz,1H)，9.38(s,1H)，9.21(br.s.,1H)，7.89(s,1H)，7.48(s,1H)，7.01(d,J=8.4Hz,1H)，6.97(s, 1H)，6.64(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)，6.60(d,J=2.2Hz,1H)，6.15(s,1H)，4.44(td,J=8.6,5.1Hz,1H)，3.67(d,J=6.4Hz,1H，與水重疊)，3.42-3.33(m,1H，與水重疊)，3.31-3.18(m,2H)，3.09-2.98(m,1H)，2.94-2.80(m,4H)，2.70-2.53(m,3H)，2.25(td,J=13.5,4.5Hz,1H)，1.63-1.38(m,4H)，0.93-0.82(m,6H)。LC/MS：m/z=495.3[M+H]+(計算值：494.6)。
(i)化合物53(TFA鹽)：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )物質以旋轉異構物比為~80/20之方式存在：12.05(s,0.8H)，11.87(s,0.2H)，9.38(br.s.,1H)，9.20(br.s.,1H)，7.41(br.s.,0.8H)，7.30(s,0.2H)，7.20(s,0.8H)，7.09-6.96(m,2H)，6.75(s,0.2H)，6.69-6.57(m,2H)，6.17-6.10(m,1H)，4.43-4.37(m,0.2H)，4.29(dd,J=8.7,3.4Hz,0.8H)，3.69-3.59(m,1H，與水重疊)，3.51-3.09(m,5H，與水重疊)，3.07-2.97(m,1H)，2.92-2.79(m,4H)，2.65-2.45(m,3H，與DMSO重疊)，2.31-2.18(m,1H)，2.16-2.03(m,1H)，1.96-1.68(m,3H)，1.47-1.35(m,1H)。LC/MS：m/z=479.2[M+H]+(計算值：478.5)。
(j)化合物54：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.36(s,1H)，10.11(t,J=5.9Hz,1H)，9.06(s,1H)，7.93(s,1H)，7.35-7.18(m,5H)，6.89(d,J=8.1Hz,1H)，6.57-6.47(m,2H)，4.55-4.41 (m,2H)，3.39-3.27(m,1H，與水重疊)，3.26-3.18(m,1H)，2.90-2.79(m,1H)，2.76-2.58(m,3H)，2.58-2.51(m,1H，與DMSO重疊)，2.46-2.36(m,1H)，2.34-2.24(m,1H)，2.23-2.09(m,2H)，1.98(t,J=11.2Hz,1H)，1.80(td,J=12.4,4.4Hz,1H)，1.38(d,J=12.3Hz,1H)，0.88-0.75(m,1H)，0.51-0.40(m,2H)，0.16-0.03(m,2H)。LC/MS：m/z=496.2[M+H]+(計算值：495.6)。
(k)化合物55：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：11.76(s,1H)，9.06(s,1H)，7.10(s,1H)，6.89(d,J=8.4Hz,1H)，6.56(d,J=2.2Hz,1H)，6.51(dd,J=8.3,2.3Hz,1H)，3.37-3.16(m,6H)，2.84(d,J=18.5Hz,1H)，2.70-2.55(m,3H)，2.45-2.35(m,2H)，2.32-2.23(m,1H)，2.19-2.11(m,1H)，2.11-1.91(m,2H)，1.85-1.69(m,5H)，1.36(d,J=12.1Hz,1H)，0.86-0.74(m,1H)，0.50-0.39(m,2H)，0.15-0.02(m,2H)。LC/MS：m/z=460.2[M+H]+(計算值：459.6)。
實例27 (6R,6aS,12R)-9-苯甲醯基-15-(環丙基甲基)-2,6a-二羥基-6,6a,7,12-四氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2.1-g]喹啉-10(11H)-酮(59)
(a)於化合物1(10.021g,26.5mmol)的Et2O懸浮液(100mL)中添加甲酸甲酯(3.60mL,58.4mmol)和NaOEt(7.946g,117mmol)。在室溫攪拌達1小時之後，反應藉由添加濃NH4OH水溶液(100mL)而驟冷。過濾混合物以提供化合物56，其為棕褐色粉末。LC/MS,m/z=370[M+H]+(計算值：369)。
(b)於加壓管內之化合物56(0.369g,1.00mmol)的ACN懸浮液(10mL)中添加化合物57(0.176g,1.212mmol)和哌啶(0.099mL,1.002mmol)。管被密封，及在65℃受熱達4天和在室溫受熱達4天。反應混合物被濃縮和在矽膠上用0-15%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化以提供化合物58，其為橙色粉末。LC/MS,m/z=497[M+H]+(計算值：496)。
(c)於化合物58(0.227g,0.457mmol)的DCM懸浮液(10mL)中添加1M BBr3的DCM溶液(1.83mL,1.83mmol)。在室溫攪拌達2小時之後，反應藉由添加5M NH3的MeOH溶液(1.5mL)而驟冷。反 應混合物被濃縮和在矽膠上用0-20%(10% NH4OH的MeOH溶液)的DCM溶液純化，接著用MeOH溶液研磨以提供標題化合物59，其為乳白色粉末。
1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：11.99(s,1H)，9.17(s,1H)，7.69-7.65(m,2H)，7.60-7.54(m,1H)，7.48-7.41(m,2H)，7.35(s,1H)，6.93(d,J=8.1Hz,1H)，6.58(d,J=2.2Hz,1H)，6.55(dd,J=8.1,2.2Hz,1H)，4.67(s,1H)，3.15-3.07(m,2H)，3.03(d,J=18.7Hz,1H)，2.90-2.77(m,2H)，2.62-2.56(m,1H)，2.56-2.49(m,1H，與DMSO重疊)，2.39-2.30(m,3H)，2.11-1.97(m,2H)，1.19-1.12(m,1H)，0.93-0.81(m,1H)，0.53-0.43(m,2H)，0.17-0.07(m,2H)。
LC/MS,m/z=483[M+H]+(計算值：482)
實例28 (6R,6aR,12aS)-15-(環丙基甲基)-9-(1,1-二氧化(dioxido)硫代 啉-4-羰基)-2-羥基-6,6a,7,12-四氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-10(11H)-酮(60) (6R,6aR,12aS)-15-(環丙基甲基)-2-羥基-N-((1R,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(61) (6R,6aR,12aS)-15-(環丙基甲基)-2-羥基-N-((1S,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(62) (6R,6aR,12aS)-N-環己基-15-(環丙基甲基)-2-羥基-N-甲基-10-側氧基-6,6a,7,10,11,12-六氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-9-羧醯胺(63) (6R,6aR,12aS)-15-(環丙基甲基)-2-羥基-9-(異吲哚啉-2-羰基)-6,6a,7,12-四氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-10(11H)-酮(64) (6R,6aR,12aS)-15-(環丙基甲基)-2-羥基-9-((1R,R,5S)-3-羥基-8-氮雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-6,6a,7,12-四氫-5H-6,12a-(環亞胺乙基)萘並[2,1-g]喹啉-10(11H)-酮(65)
以類似於實例25所述之方式製備標題化合物：
(a)化合物60：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：11.93(br.s.,1H)，9.09(s,1H)，7.23(s,1H)，6.90(d,J=8.4Hz,1H)，6.56(d,J=2.2Hz,1H)，6.51(dd,J=8.4,2.2Hz,1H)，4.03-3.83(m,2H)，3.61-3.50(m,2H)，3.29-3.17(m,4H)，3.17-3.07(m,2H)，2.85(d,J=18.5Hz,1H)，2.72-2.56(m,3H)，2.46-2.36(m,2H)，2.32-2.22(m,1H)，2.21-2.02(m,2H)，2.02-1.90(m,1H)，1.85-1.73(m,1H)，1.37(d,J=11.9Hz,1H)，0.87-0.75(m,1H)，0.50-0.40(m,2H)，0.15-0.03(m,2H)。LC/MS,m/z=524.3[M+H]+(計算值：523.6)。
化合物61：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.27(br.s.,1H)，10.20(d,J=8.4Hz,1H)，9.08(s,1H)，7.99(s,1H)，7.25-7.20(m,1H)，7.20-7.13(m,1H)，7.13-7.04(m,2H)，6.91(d,J=8.1Hz,1H)，6.58-6.48(m,2H)，5.35(dd,J=8.5,5.0Hz,1H)，5.20(d,J=4.4Hz,1H)，4.44(q,J=4.5Hz,1H)，3.39-3.28(m,1H，與水重疊)，3.28-3.19(m,1H)，3.08(dd,J=16.2,4.5Hz,1H)，2.92-2.75(m,2H)，2.75-2.52(m,4H)，2.47-2.36(m,1H)，2.35-2.11(m,3H)，2.05-1.92(m,1H)，1.88-1.75(m,1H)，1.39(d,J=11.7Hz,1H)，0.89-0.75(m,1H)，0.54-0.40(m,2H)，0.18-0.02(m,2H)。LC/MS,m/z=538.2[M+H]+(計算值：537.7)。
化合物62：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：12.27(br.s.,1H)，10.18(d,J=8.6Hz,1H)，9.07(s,1H)，7.98(s,1H)，7.27-7.07(m,4H)，6.90(d,J=8.1Hz,1H)，6.57-6.47(m,2H)，5.33(dd,J=8.4,4.8Hz,1H)，5.12(d,J=4.2Hz,1H)，4.40(q,J=4.2Hz,1H)，3.38-3.28(m,1H，與水重疊)，3.27-3.20(m,1H)，3.07(dd,J=16.2,4.5Hz,1H)，2.91-2.53(m,6H)，2.46-2.36(m,1H)，2.35-2.25(m,1H)，2.25-2.09(m,2H)，2.04-1.93(m,1H)，1.82(td,J=12.3,4.2Hz,1H)，1.39(d,J=12.1Hz,1H)，0.89-0.76(m,1H)，0.53-0.40(m,2H)，0.16-0.03(m,2H)。LC/MS,m/z=538.2[M+H]+(計算值：537.7)。
化合物63：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：以構型異構物比為1：1之方式存在11.78-11.62(m,1H)，9.09-9.02(m,1H)，7.00(d,J=12.1Hz,1H)，6.92-6.85(m,1H)，6.60-6.54(m,1H)，6.54-6.46(m,1H)，4.25-4.14(m,0.5H)，3.28-3.09(m,2.5H)，2.89-2.77(m,1H)，2.77-2.54(m,6H)，2.46-2.34(m,2H)，2.32-2.22(m,1H)，2.20-2.10(m,1H)，2.10-1.89(m,2H)，1.85-1.70(m,2H)，1.70-1.19(m,8H)，1.17-0.87(m,2H)，0.87-0.73(m,1H)，0.50-0.39(m,2H)，0.15-0.01(m,2H)。LC/MS,m/z=502.4[M+H]+(計算值：501.7)。
化合物64：1H NMR δH(400MHz,DMSO- d 6 )：11.92(s,1H)，9.11(s,1H)，7.39-7.32(m,1H)，7.31-7.20(m,4H)，6.90(d,J=8.1Hz,1H)，6.59(d,J=2.2Hz,1H)，6.52(dd,J=8.1,2.2Hz,1H)，4.77-4.65(m,4H)，3.31-3.17(m,2H)，2.85(d,J=18.3Hz,1H)，2.71-2.58(m,3H)，2.47-2.36(m,2H)，2.32-2.24(m,1H)，2.22-2.03(m,2H)，2.02-1.91(m,1H)，1.81(td,J=12.3,4.4Hz,1H)，1.38(d,J=12.1Hz,1H)，0.87-0.75(m,1H)，0.51-0.40(m,2H)，0.14-0.03(m,2H)。LC/MS,m/z=508.2[M+H]+(計算值：507.6)。
化合物65：1H NMR δH(400MHz,DMSO-d 6 )：11.69(br.s.,1H)，9.07(br.s.,1H)，7.09(d,J=4.6Hz,1H)，6.89(d,J=8.1Hz,1H)，6.57(s,1H)，6.51(d,J=7.9Hz,1H)，4.54(dd,J=6.4,2.2Hz,1H)，4.47-4.37(m,1H)，3.92-3.83(m,1H)，3.77-3.67(m,1H)，3.29-3.13(m,2H)，2.91-2.77(m,1H)，2.73-2.54(m,3H)，2.46-2.33(m,2H)，2.32-2.22(m,1H)，2.22-2.03(m,4H)，2.03-1.65(m,7H)，1.64-1.54(m,1H)，1.43-1.30(m,1H)，0.90-0.73(m,1H)，0.52-0.38(m,2H)，0.18-0.00(m,2)。LC/MS,m/z=516.3[M+H]+(計算值：515.6)。
實例29
下表提供本發明所例示之的結果化合物在 ORL-1、μ-、δ-和κ-類鴉片受體之結合和活性反應的功效。
於表1中，如上述測定本發明某些化合物對ORL-1、μ-、δ-和κ-類鴉片受體的結合親和力。
於表2中，針對功能試驗，使用HEK-293或CHO細胞如上述測定本發明某些化合物對μ-、δ-和κ-類鴉片受體的活性反應。
表1和2之試管內測試結果顯示：本發明的代表性化合物一般對類鴉片受體具有高結合親和力，且這些化合物活化這些受體成部分至完全激動劑。因此預期本發明化合物有益於治療病況，特別是疼痛，該病況對一或多種類鴉片受體的活化有反應。
實例30
下面表3提供，使用U-2 OS細胞如上述測定本發明某些化合物對μ-和κ-類鴉片受體的活性反應的結果。
表3之試管內測試結果顯示：本發明的代表性化合物活化這些受體成部分至完全激動劑。因此預期本發明化合物有益於治療病況，特別是疼痛，該病況對一或多種類鴉片受體的活化有反應。
現已完全描述本發明，熟悉該項技術者將理解：彼在不會影響本發明或其任何具體實施態樣之範圍下可在一寬廣和相等範圍之狀況、構想和其它參數內予以實 施。
熟悉該項技術者在考量文中所揭示之本發明的說明和實施下，本發明之其它具體實施態樣對是顯而易見的。預計說明書和實例僅被視為示範性的，下面申請專利範圍指出本發明的真實範圍和精神。
文中所引用之所有專利案、專利申請案和專利公開案皆藉由引用其整體而完全被併入文中。

Claims (96)

  1. 一種式I-A化合物， 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：R1a 為氫、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺基羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯基氧基或炔基氧基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立選擇之R8a基團取代；或-O-PG，其中PG為羥基保護基；R2a為(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基、或(雜芳基烷氧基)羰基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、 鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立選擇之R8a基團取代；R3a 為氫、羥基、或鹵基；或烷氧基、烷基胺基、或二烷基胺基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立選擇之R8a基團取代；為單鍵或雙鍵；R4係不存在、氫或烷基；Y為C(=O)或COR4a；其中R4a為氫或烷基；先決條件為1)當R4為氫或烷基時，則為單鍵且Y為C(=O)；和2)當R4係不存在時，則為雙鍵且Y為COR4a；Za為-C(=O)R5a，其中R5a係選自由下列所組成之群組：(a)OH；(b)隨意地經取代之烷氧基；(c)-NR6aR7a； (d)隨意地經取代之芳基；(e)隨意地經取代之雜芳基；(f)隨意地經取代之環烷基；(g)隨意地經取代之環烯基(h)隨意地經取代之雜環基；(i)隨意地經取代之芳基烷基；(j)隨意地經取代之雜芳基烷基；(k)隨意地經取代之(環烷基)烷基；(l)隨意地經取代之(環烯基)烷基；和(m)隨意地經取代之(雜環基)烷基；其中該隨意地經取代之環烷基和隨意地經取代之環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環；和其中R6a為氫或烷基；R7a 係選自由下列所組成之群組：氫、隨意地經取代之羧基烷基、隨意地經取代之(烷氧基羰基)烷基、隨意地經取代之(羧醯胺基)烷基、羥基烷基、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、和雜芳基烷基，其中該環烷基和環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環；且其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基，和該環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個獨立選擇之R8a基團取代；或R6a和R7a與彼所連接之氮原子一起形成隨意地經取代之雜環；和 每一個R8a獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為單鍵，R4為氫或烷基，且Y為C(=O)。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a 為氫、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺基羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯基氧基或炔基氧基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立選擇之R8a基團取代；或-O-PG，其中PG為羥基保護基；R2a為(a)氫或羧醯胺基；或(b)烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基、或(雜芳基烷氧基)羰基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取 代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立選擇之R8a基團取代；R3a 為氫、羥基、或鹵基；或烷氧基、烷基胺基、或二烷基胺基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立選擇之R8a基團取代；R5a係選自由下列所組成之群組：(a)OH；(b)隨意地經取代之烷氧基；和(c)-NR6aR7a；其中R6a為氫或烷基；R7a 係選自由下列所組成之群組：氫、隨意地經取代之羧基烷基、隨意地經取代之(烷氧基羰基)烷基、隨意地經取代之(羧醯胺基)烷基、和羥基烷基；和每一個R8a獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其具有式II-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其具有式III-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其具有式IV-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其具有式V-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其具有式VI-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其具有式VII-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中為雙鍵，R4係不存在，Y為COR4a，和R4a為氫或烷基。
  11. 如申請專利範圍第1或10項之化合物，其具有式VIII-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  12. 如申請專利範圍第1至3和10項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為氫、羥基、鹵基、氰基、羧基、或胺基羰基；或烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯基氧基或炔基氧基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立選擇之R8a基團取代。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為羥基或未經取代之C1-6烷氧基。
  14. 如申請專利範圍第12項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為C1-4烷氧基。
  15. 如申請專利範圍第12項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為羥基或甲氧基。
  16. 如申請專利範圍第1至3和10項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為-O-PG。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中PG係選自由下列所組成之群組：烷基、芳基烷基、雜環基、(雜環基)烷基、醯基、矽基、和碳酸酯，其任一者隨意地經取代。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中PG係選自由下列所組成之群組：烷基、芳基烷基、雜環基、(雜環基)烷基、苯甲醯基、(苯甲基氧基)羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、和矽基，其任一者隨意地經取代。
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中PG係選自由下列所組成之群組：甲基、三級丁基、隨意地經取代之苯甲基、隨意地經取代之苯甲醯基、乙醯基、三甲基矽基、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基、和三異丙基矽基。
  20. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2a為氫或羧醯胺基。
  21. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2a為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、(芳基烷氧基)羰基、或(雜芳基烷氧基)羰基，其任一者隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自 由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立選擇之R8a基團取代。
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2a為C3-7(環烷基)(C1-4)烷基或C3-7(環烯基)(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
  23. 如申請專利範圍第21項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2a為未經取代之C1-4烷基、或環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
  24. 如申請專利範圍第21項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2a為甲基、環丙基亞甲基、苯基亞甲基、2-苯基乙基、2,2,2-三氟乙基、或2-氟乙基。
  25. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3a為氫。
  26. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3a為羥基。
  27. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R3a為未經取代之C1-6烷氧基或經1、2、或3個取代基取代之C1-6烷氧基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
  28. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為氫。
  29. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4為C1-4烷基。
  30. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R4係不存在，且R4a為氫或烷基。
  31. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為OH。
  32. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為隨意地經取代之烷氧基。
  33. 如申請專利範圍第32項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為未經取代之C1-6烷氧基或經1、2、或3個取代基取代之C1-6烷氧基，該取代基獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。
  34. 如申請專利範圍第32項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為未經取代之甲氧基。
  35. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫或烷基；和R7a係選自由下列所組成之群組：氫、隨意地經取代之羧基烷基、隨意地經取代之(烷氧基羰基)烷基、隨意地經取代之(羧醯胺基)烷基、羥基烷基、烷基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、和雜芳基烷基，其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基，和該環烷基、環烯基、雜環基、芳基和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個獨立選擇之R8a基團取代。
  36. 如申請專利範圍第35項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫或C1-6烷基，和R7a為氫。
  37. 如申請專利範圍第35項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a 和R7a各自獨立地為烷基。
  38. 如申請專利範圍第35項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a和R7a各自為氫。
  39. 如申請專利範圍第35項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫或烷基，且烷基、隨意地經取代之(烷氧基羰基)烷基、隨意地經取代之(羧醯胺基)烷基、和羥基烷基。
  40. 如申請專利範圍第35項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，其中R6a為氫或烷基，且R7a係選自由下列所組成之群組：環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、芳基烷基、和雜芳基烷基，其中該環烷基和環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環；和其中該環烷基、環烯基、雜環基、芳基且雜芳基部分隨意地經1、2、或3個獨立選擇之R8a基團取代。
  41. 如申請專利範圍第40項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，R6a為氫或C1-6烷基，和R7a為隨意地經取代之羧基(C1-6)烷基、隨意地經取代之(C1-6烷氧基羰基)(C1-6)烷基、或隨意地經取代之(羧醯胺基)(C1-6)烷基。
  42. 如申請專利範圍第41項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R7a為-CHR9a-C(=O)-Z1a， 其中R9a 係選自由下列所組成之群組：氫、烷基、羥基烷基、羧基烷基、胺基烷基、(胺基羰基)烷基、(烷基胺基羰基)烷基、(二烷基胺基羰基)烷基、巰基烷基、(烷硫基)烷基、胍基烷基、芳基烷基、(環烷基)烷基、(環烯基)烷基、(雜環基)烷基、和(雜芳基)烷基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基；且Z1a為OR10a或NR11aR12a，其中R10a為氫或烷基；且R11a和R12a各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基。
  43. 如申請專利範圍第42項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R9a係選自由下列所組成之群組：氫、C1-6烷基、單羥基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、胺基(C1-6)烷基、(胺基羰基)(C1-6)烷基、(C1-4烷基胺基羰基)(C1-6)烷基、(二(C1-4)烷基胺基羰基)(C1-6)烷基、巰基(C1-6)烷基、(C1-4烷硫基)(C1-6)烷基、胍基(C1-6)烷基、C6-12芳基(C1-6)烷基、(C3-7環烷基)(C1-6)烷基、(C3-7環烯基)(C1-6)烷基、(5-或6-員雜環基)(C1-6)烷基、和(5-或6- 員雜芳基)(C1-6)烷基，其中該芳基、環烷基、環烯基、雜環基、和雜芳基部分隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、C1-4烷基、鹵基(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
  44. 如申請專利範圍第42項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R9a係選自由下列所組成之群組：氫、甲基、異丙基、和胺基羰基甲基。
  45. 如申請專利範圍第42項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z1a為OR10a，其中R10a為氫或C1-4烷基。
  46. 如申請專利範圍第42項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z1a為NR11aR12a，其中R11a和R12a各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和C1-4烷基。
  47. 如申請專利範圍第35項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，R6a為氫或C1-6烷基，且R7a為羥基烷基。
  48. 如申請專利範圍第47項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R7a為1,2-二羥基乙基。
  49. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為-NR6aR7a，且R6a和R7a與氮原子一起形成隨意地經取代之雜環。
  50. 如申請專利範圍第49項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R6a和R7a與彼所連接之氮原子一起形成隨意地經取代之5-或6-員雜環。
  51. 如申請專利範圍第49項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R6a和R7a與氮原子一起形成隨意地經取代之7-10員雙環系統。
  52. 如申請專利範圍第49項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R6a和R7a與氮原子一起形成隨意地經取代之吡咯啶、哌啶、啉、1,1-二側氧基硫代啉、或異吲哚啉。
  53. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a係選自由下列所組成之群組：隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之環烯基、隨意地經取代之雜環基、隨意地經取代之芳基烷基、隨意地經取代之雜芳基烷基、隨意地經取代之(環烷基)烷基、隨意地經取代之(環烯基)烷基、和隨意地經取代之(雜環基)烷基，其中該環烷基或環烯基環的兩個相鄰碳原子隨意地稠合至苯基環。
  54. 如申請專利範圍第53項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R5a為未經取代之苯基或經1、2、或3個取代基取代之苯基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、烷基、鹵基、鹵基烷基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、烷氧基羰 基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基，其中該芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、和環烯基隨意地經1、2、或3個獨立選擇之R8a基團取代。
  55. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Za係選自由下列所組成之群組：
  56. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Za係選自由下列所組成之群組：
  57. 如申請專利範圍第56項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為羥基或未經取代之C1-6烷氧基；R2a 為環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基；R3a為氫；且R4為氫或甲基。
  58. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R2a為未經取代之環丙基(C1-4)烷基。
  59. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為羥基或未經取代之C1-6烷氧基；R2a為未經取代之C1-4烷基、或環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、氰基、硝基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基；R3a為氫或OH；且R4為氫。
  60. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R1a為羥基或未經取代之C1-6烷氧基；R2a為經1、2、或3個取代基取代之C1-6烷基，該取代基獨立地選自由下列所組成之群組：鹵基、鹵基(C1-4)烷基、苯基、和雜環基；未經取代之C2-6烯基；或經1、2、或3個取代基取代之C2-6烯基，該取代基 獨立地選自由下列所組成之群組：C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、苯基、和雜環基；R3a為氫或羥基；且R4為氫。
  61. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其具有式X-A： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R14為H或隨意地經1或2個取代基取代之C1-6烷基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基，且R3a為氫或OH，而Z2a係選自由下列所組成之群組： 其中R15a為氫、C1-4烷基或-(C1-4)烷基-C(=O)NH2，R16a係選自由下列所組成之群組：氫、C1-4烷基、羥基、鹵基、鹵基(C1-2)烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基、和胺基羰基。
  62. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自由下列所組成之群組： 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  63. 如申請專利範圍第3項之化合物，其係選自由下列所組成之群組： 和，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  64. 如申請專利範圍第3項之化合物，其係選自由下列所組成之群組： ，和，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  65. 如申請專利範圍第3項之化合物，其係選自由下 列所組成之群組： ，和，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  66. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係應用於治療或預防患者之對一或多種類鴉片受體之調節有應答之失調症。
  67. 如申請專利範圍第66項之化合物，其中該失調症對該μ-類鴉片受體或該κ-類鴉片受體之調節有應答，或對其組合之調節有應答。
  68. 如申請專利範圍第66項之化合物，其中該失調症對該κ-類鴉片受體之調節有應答。
  69. 如申請專利範圍第66項之化合物，其中該失調症為疼痛。
  70. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係應用於治療或預防患者之疼痛、便祕、腹瀉、搔癢性皮炎、成癮性失調症、酒精成癮的戒斷或藥物成癮的戒斷。
  71. 如申請專利範圍第70項之化合物，其中該應用係用於治療或預防疼痛。
  72. 如申請專利範圍第71項之化合物，其中該疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或手術性疼痛。
  73. 如申請專利範圍第72項之化合物，其中該慢性疼痛為神經性疼痛、手術後性疼痛、或發炎性疼痛。
  74. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係應用於調節患者之一或多種類鴉片受體。
  75. 如申請專利範圍第74項之化合物，其中該μ-或κ-類鴉片受體被調節，或該μ-和κ-受體兩者皆被調節。
  76. 一種如申請專利範圍第1至65項中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用 於製造用於治療或預防對一或多種類鴉片受體之調節有應答之失調症之藥物。
  77. 如申請專利範圍第76項之用途，其中該失調症對該μ-類鴉片受體或κ-類鴉片受體、或該μ-類鴉片和κ-類鴉片受體兩者之調節有應答。
  78. 如申請專利範圍第77項之用途，其中該失調症對κ-類鴉片受體之調節有應答。
  79. 如申請專利範圍第76項之用途，其中該失調症為疼痛。
  80. 一種如申請專利範圍第1至65項中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用於治療或預防患者之疼痛、便祕、腹瀉、搔癢性皮炎、成癮性失調症、酒精成癮的戒斷或藥物成癮的戒斷的藥物。
  81. 如申請專利範圍第80項之用途，其中該用途係治療或預防疼痛。
  82. 如申請專利範圍第81項之用途，其中該疼痛為急性疼痛、慢性疼痛或手術性疼痛。
  83. 如申請專利範圍第82項之用途，其中該慢性疼痛為神經性疼痛、手術後性疼痛、或發炎性疼痛。
  84. 一種如申請專利範圍第1至65項中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用於調節一或多種類鴉片受體之藥物。
  85. 如申請專利範圍第84項之用途，其中該μ-或κ- 類鴉片受體被調節，或該μ-和κ-類鴉片受體兩者皆被調節。
  86. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用作為藥物。
  87. 一種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1至65項中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，和藥學上可接受之載劑。
  88. 如申請專利範圍第1至65項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該化合物為3H、11C、或14C放射性標記的。
  89. 一種使用如申請專利範圍第88項之放射性標記的化合物以篩選能結合至類鴉片受體之候選化合物的方法，包括a)將固定濃度的放射性標記的化合物引至該受體以形成複合物；b)以候選化合物滴定該複合物；和c)測定該候選化合物至該受體的結合。
  90. 一種製備藥學組成物的方法，其包括摻混治療有效量之如申請專利範圍第1至65項中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物，和藥學上可接受之載劑。
  91. 一種套組，包括含有有效量之如申請專利範圍第1至65項中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物之無菌容器，和供治療用途用之用法說明書。
  92. 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法，其中為單鍵，R4為氫或烷基，且Y為C(=O)，其 包括使式XI-A化合物 其中R1a、R2a、R3a為如申請專利範圍第1項中所定義者，與N,N-二甲基甲醯胺縮醛反應以形成中間體，和使該中間體與(其中Ra為隨意地經取代之烷基)反應以得到式I-A化合物，其中R4為氫，為單鍵，Y為C(=O)，且Za為。
  93. 如申請專利範圍第92項的方法，其中Ra為隨意地經1、2、或3個取代基取代之C1-4烷基，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、鹵基、鹵基烷基、氰基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、羧基、烷氧基、和烷氧基羰基。
  94. 如申請專利範圍第92或93項的方法，其中R2a為未經取代之C1-4烷基、或環丙基(C1-4)烷基、環丁基(C1-4)烷基、環戊基(C1-4)烷基、或環己基(C1-4)烷基，隨意地經1、2、或3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自由下列所組成之群組：羥基、C1-4烷基、鹵基、鹵基(C1-4)烷基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4)烷基胺基、羧基、C1-4烷氧基、和C1-4烷氧基羰基。
  95. 如申請專利範圍第92或93項中任一項的方法， 其中R1a為OH或C1-4烷氧基。
  96. 如申請專利範圍第92或93項中任一項的方法，其中R3a為H或OH。
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