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TW201431570A - 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片 - Google Patents

用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片 Download PDF

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TW201431570A
TW201431570A TW102139313A TW102139313A TW201431570A TW 201431570 A TW201431570 A TW 201431570A TW 102139313 A TW102139313 A TW 102139313A TW 102139313 A TW102139313 A TW 102139313A TW 201431570 A TW201431570 A TW 201431570A
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Taiwan
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rotigotine
transdermal therapeutic
weight
reservoir
therapeutic system
Prior art date
Application number
TW102139313A
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English (en)
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Willi Cawello
Aurelia Lappert
Kristina Kassner
Hans-Michael Wolff
Walter Mueller
Johannes Leonhard
Markus Emgenbroich
Original Assignee
Ucb Pharma Gmbh
Lohmann Therapie Syst Lts
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Publication date
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Abstract

本發明關於經皮治療系統，其包含(a)背襯層，(b)含有羅替戈汀(rotigotine)作為活性成分之以溶劑為底質的自黏性基質層，及(c)剝離襯墊，其中該自黏性基質層之塗層重量為約75-400克/米2且包含含有約9-25重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)的儲集層，本發明關於包含本發明之二種經皮治療系統的套組以及用於製備本發明之經皮治療系統的方法。此外，本發明關於包含羅替戈汀作為活性成分之經皮治療系統於治療患有帕金森氏症、帕金森氏疊加症候群、抑鬱症、纖維肌痛(fibromyalgia)及不寧腿症候群(restless leg syndrome)之患者的用途，及包含羅替戈汀作為活性成分之經皮治療系統於治療或預防多巴胺能神經元損失或認知障礙之用途，其係經由每週一次或兩次經皮投服羅替戈汀來達成，其中該經皮治療系統包含背襯層、含有羅替戈汀之以溶劑為底質的自黏性基質層，以及剝離襯墊，且經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少3天。

Description

用於經皮投服羅替戈汀(Rotigotine)之多天式貼片
本發明關於新穎之多天式經皮治療系統(TTS)，其係經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少3天，且高達至少7天。
羅替戈汀為化合物(-)-5,6,7,8-四氫-6-〔丙基-〔2-(2-噻吩基)乙基〕-胺基〕-1-萘酚之國際非專利藥品名稱(INN)，其具有下示之結構
羅替戈汀以兩種不同的多晶態，多晶型I和晶型Ⅱ存在，此二種多晶型可藉由彼等之熔點、紅外線(IR)光譜學、固態核磁共振(SSNMR)、或拉曼(Raman)光譜學以及差示掃描量熱法(DSC)和X-射線粉末衍射(XRD) 區分。羅替戈汀之兩種多晶型的不同物理化學特性描述於，例如WO 2009/068520中。
羅替戈汀為結構上類似多巴胺，且具有類似之受體變化形廓(profile)，但受體親和力較高之非二氫麥角鹼類(non-ergolinic)多巴胺D1/D2/D3受體激動劑。
相對於其他非二氫麥角鹼類多巴胺激動劑，羅替戈汀具有顯著之D1活性，此活性可能促成較强之生理作用。
相對於二氫麥角鹼類化合物，羅替戈汀對5 HT2B受體之親和力非常低，因而引起纖維化之風險低。
在非多巴胺能受體上之作用(諸如5-HT1A激動作用和A2B拮抗作用)可能促成其它有益的作用，諸如抗運動障礙活性、神經保護活性及抗抑鬱作用。
羅替戈汀被揭露可作為用於治療罹患帕金森氏病(描述於WO 2002/089777中)、帕金森氏疊加症候群(描述於WO 2005/092331中)、抑鬱症(描述於WO 2005/009424中)和不寧腿症候群(描述於WO 2003/092677中)之患者以及用於治療或預防多巴胺能神經元損失(描述於WO 2005/063237中)的活性劑。
已知之含有羅替戈汀的醫藥組成物包含單日、以溶劑為底質之經皮治療系統(TTS)(描述於WO 99/49852中)、長效型(描述於WO 02/15903中)、離子電滲療法裝置(描述於WO 2004/050083中)及鼻內調和物(描述於WO 2005/063236中)。
WO 2004/012721中描述經皮治療系統(TTS)，其從 熱熔融黏合劑製備之自黏性層中含有羅替戈汀。WO 2004/012721中所提供之經皮治療系統係用於單日或多天施用，且可容許在體外皮膚滲透模型中連續釋出羅替戈汀，例如多達至少7天。
與WO 2004/012721中之熱熔融黏合劑為基礎的經皮治療系統相比較，從先前技藝中得知之以溶劑為底質的經皮治療系統在負載其具有羅替戈汀之自黏性層方面的容量有限。
因此，目前為止，製備可用於持續釋出羅替戈汀3或更多天之以溶劑為底質的經皮治療系統是不可能的。
因此，本發明之目的係提供包含羅替戈汀之以溶劑為底質的經皮治療系統，該羅替戈汀的量能在施用後持續投予治療上有效量之羅替戈汀至少3天，且高達至少7天。
本發明係基於研發用於經皮治療系統之以溶劑為底質的自黏性基質，其含有能在施用一次對應之經皮治療系統後經皮投予治療上有效量之羅替戈汀至少3天，且高達至少7天之增量的羅替戈汀，其中該經皮治療系統就尺寸，厚度和皮膚耐受性而言符合方便施用的需求並可以很容易地，且以高成本效益之方式製備。
此外，令人驚訝地，據發現，藉由本發明之經皮治療系統持續投予治療上有效量之羅替戈汀至少3天，且高達至少7天所需的羅替戈汀總量低於該對應數目之從先前技 藝得知的單日、以溶劑為底質之經皮治療系統所需的預期/計算量。
因此，於第一觀點中，本發明提供經皮治療系統，其包含(a)背襯層，(b)含有羅替戈汀作為活性成分之以溶劑為底質的自黏性基質層，及(c)剝離襯墊，其中該自黏性基質層之塗層重量為約75-400克/米2並包含含有約9-25重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)的儲集層。
於進一步之實施例中，該經皮治療系統包含(a)背襯層，(b)含有羅替戈汀作為活性成分之以溶劑為底質的自黏性基質層，及(c)剝離襯墊，其中該自黏性基質層之塗層重量為約100-400克/米2並包含含有約9-20重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)的儲集層。
除非另外指明，在本申請案之背景中，術語“約”應指各別數字+/-10%。
於一實施例中，該經皮治療系統之自黏性基質層進一步包含含有濃度為約0-10重量%之羅替戈汀(按該皮膚黏合層之重量計)的皮膚黏合層，且該皮膚黏合層係被提供 在儲集層與剝離襯墊之間，並具有較該儲集層之羅替戈汀濃度為低的羅替戈汀濃度。
於進一步之實施例中，該經皮治療系統之儲集層之塗層重量為約75-300克/米2，較佳為約75-200克/米2，更佳為約100-150克/米2並含有約9-25重量%之羅替戈汀，較佳為約18重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)。
於進一步之實施例中，該經皮治療系統之儲集層的塗層重量為約75-200克/米2，較佳為約100-150克/米2並含有約9-25重量%之羅替戈汀，較佳為約18重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)，且該皮膚黏合層之塗層重量為約10-150克/米2。
於較佳之實施例中，該經皮治療系統之皮膚黏合層的塗層重量為約15-120克/米2並含有約5-10重量%之羅替戈汀(按該皮膚黏合層之重量計)。
於進一步之較佳實施例中，該經皮治療系統之皮膚黏合層的塗層重量為約15-50克/米2並含有約0-5重量%之羅替戈汀(按該皮膚黏合層之重量計)。
於進一步之實施例中，該經皮系統含有約10-32毫克羅替戈汀/10厘米2自黏性基質層表面，較佳為約27毫克羅替戈汀/10厘米2自黏性基質層表面。
於較佳之實施例中，該經皮治療系統之儲集層或儲集層和皮膚黏合層(若其含有羅替戈汀)進一步含有聚乙烯吡咯啶酮，且在各別層中之羅替戈汀對聚乙烯吡咯啶酮的 重量比為9：2至9：5，較佳為9：3至9：5，或其倍數。
於進一步之較佳實施例中，該經皮治療系統之儲集層及(若存在時)皮膚黏合層各含有至少一種，較佳為兩種，耐胺之聚矽氧壓敏黏合劑。
於進一步之實施例中，該經皮治療系統係經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少3-7天。
於較佳之實施例中，該經皮治療系統係經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少7天。
與每日施用之習知經皮治療系統相比較，本發明之多天式經皮治療系統具有容許減少施用頻率的優點。這對於罹患嚴重之多巴胺能疾病(如帕金森氏症)之患者特別有利，因為這些患者常經歷運動性殘疾，而難以頻繁地操作和投服經皮貼片。同時，在長期貼片用藥期間，欲以貼片治療之皮膚施用部位的數量減少。用藥間隔延長(例如從1天到至少3天，或甚至至少7天)可將在選定用來重複投服貼片的皮膚施用部位處之與重複從患者皮膚剝離貼片相關的皮膚損傷潛在風險降至最低。此外，個體間和個體內不同的滯後時間對羅替戈汀吸收的影響(此在低皮膚滲透性之情況中可能與每日更換含羅替戈汀的貼片有關，且其可能引起該羅替戈汀之血漿水準發生治療上不欲有之波動)可藉由本發明之多天式貼片排除。最後，以用於數天投服一次(例如每週投服一次或兩次)的貼片取代每日投服之貼片可藉由節省材料和製造時間而有助於減少各別藥 物的成本。
於第二觀點中，本發明提供包含本發明之兩種經皮治療系統的套組，其中該兩種經皮治療系統可能具有相同或不同之羅替戈汀含量。於一實施例中，該套組之兩種經皮治療系統具有不同之羅替戈汀含量，且其中之一係經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少3天，而另一種係經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少4天。於一較佳之實施例中，該套組之兩種經皮治療系統具有相同之羅替戈汀含量，且其各自經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少4天。
於第三觀點中，本發明提供用於製備本發明之經皮治療系統的方法。
本發明中，該製備方法涉及使用由非質子性極性溶劑和質子性極性溶劑所組成之溶劑系統。
於一實施例中，該製備方法涉及使用由比例為2：1至9：1之非質子性極性溶劑和質子性極性溶劑所組成之溶劑系統。
於一較佳之實施例中，該溶劑系統係由羧酸酯和脂族醇所組成。於一更佳之實施例中，該溶劑系統係由醋酸乙酯和乙醇所組成。於特佳之實施例中，該溶劑系統係由比例為2：1至6：1之醋酸乙酯和乙醇所組成。
於另一實施例中，該製備方法涉及使用由比例為1.5：1至1：1.5之庚烷和乙醇所組成之溶劑系統。
於另一較佳之實施例中，該製備方法係在室溫下進 行，且係將羅替戈汀分成兩部分添加入溶劑系統中。當以兩部分添加羅替戈汀時，一部分係在添加聚乙烯吡咯啶酮之前添加，另一部分係在添加聚乙烯吡咯啶酮之後添加。
於另一較佳之實施例中，該製備方法係在室溫下進行，且係將一整份之羅替戈汀總量與聚乙烯吡咯啶酮溶液一起添加。
於另一較佳之實施例中係先將聚乙烯吡咯啶酮溶解在該溶劑系統和黏合劑混合物中，然後在室溫下將羅替戈汀添加在此預溶液中。
於進一步之較佳實施例中，本發明之製備方法中係使用羅替戈汀之多晶型Ⅱ作為起始物質。
於進一步之觀點中，本發明提供包含羅替戈汀作為活性成分之經皮治療系統以用於治療患有帕金森氏症、帕金森氏疊加症候群、抑鬱症、纖維肌痛及不寧腿症候群之患者，並藉由每週一次或兩次經皮投服羅替戈汀來治療或預防多巴胺能神經元損失、或治療或預防認知障礙，其中該經皮治療系統包含背襯層、含有羅替戈汀之以溶劑為底質的自黏性基質層，及剝離襯墊，且經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少3天。
於一實施例中，用於上述用途之經皮治療系統係每週投服一次，且經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少7天。
於進一步之實施例中用於上述用途之經皮治療系統係每週投服二次，且該每週投服之二種經皮治療系統具有相 同或不同之羅替戈汀含量，並同時經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少7天。
於一實施例中，用於上述用途之每週投服的兩種經皮治療系統具有相同之羅替戈汀含量。
於另一實施例中，用於上述用途之每週投服的兩種經皮治療系統具有不同之羅替戈汀含量，且其中之一係經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少3天，而另一經皮治療系統係經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少4天。
於進一步之實施例中，該用於上述用途之經皮治療系統的自黏性基質層之塗層重量為約75-400克/米2，且其包含含有約9-25重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)的儲集層。
於另一實施例中，該用於上述用途之經皮治療系統的自黏性基質層之塗層重量為約100-400克/米2，且其包含含有約9-20重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)的儲集層。
於進一步之實施例中，該用於上述用途之經皮治療系統的自黏性基質層進一步包含含有濃度為約0-10重量%之羅替戈汀(按該皮膚黏合層之重量計)的皮膚黏合層，且該皮膚黏合層係被提供在儲集層與剝離襯墊之間，並具有較儲集層之羅替戈汀濃度為低的羅替戈汀濃度。
於較佳之實施例中，該用於上述用途之經皮治療系統的皮膚黏合層的塗層重量不超過儲集層之塗層重量。
於進一步之實施例中，該用於上述用途之經皮治療系統包含約10-32毫克羅替戈汀/10厘米2自黏性基質層表面，較佳為約27毫克羅替戈汀/10厘米2自黏性基質層表面。
於較佳之實施例中，該經皮治療系統之儲集層或儲集層和皮膚黏合層(若其含有羅替戈汀)進一步含有聚(N-乙烯基-2-吡咯啶酮)(此處縮寫成聚乙烯吡咯啶酮或PVP)，且在各別層中該羅替戈汀對聚乙烯吡咯啶酮之重量比為9：2至9：5，較佳為9：3至9：5，或其倍數。
於進一步之較佳實施例中，該用於上述用途之經皮治療系統的儲集層及(若存在時)皮膚黏合層各含有至少一種，較佳為兩種，耐胺之聚矽氧壓敏黏合劑。
第1圖顯示用於製備本發明之含有羅替戈汀的多天式貼片之方法的流程圖，其係使用由比例為5：1之醋酸乙酯和乙醇所組成的溶劑系統，且涉及在加熱下將羅替戈汀一整份加入其中。
第2a圖顯示用於製備本發明之含有羅替戈汀的多天式貼片之方法的流程圖，其係使用由比例為5：1之醋酸乙酯和乙醇所組成的溶劑系統，且涉及在室溫，不加熱之條件下將羅替戈汀分成兩部分加入其中，一部分係在添加PVP之前添加，另一部分係在PVP之後添加。
第2b圖顯示用於製備本發明之含有羅替戈汀的多天 式貼片之方法的流程圖，其係使用由醋酸乙酯和乙醇所組成的溶劑系統，且涉及在室溫，不加熱之條件下將羅替戈汀一整份加入PVP溶液和聚矽氧黏合劑混合物中。
第3圖顯示用於製備本發明之含有羅替戈汀的多天式貼片之方法的流程圖，其係使用由比例為1：1.5之庚烷和乙醇所組成的溶劑系統。
第4a圖顯示投服一個實例1之4日單層TTS(治療A)後在4天之間的羅替戈汀血漿濃度時間變化曲線與每日投服比較實例1中之四個1日貼片(治療B)的比較(n=12)。
第4b圖顯示在投服一個實例1之4日單層TTS(治療A，n=12)及一個實例2之7日雙層TTS(治療C，n=16)後的羅替戈汀血漿濃度時間變化曲線。
第5a圖顯示在研究1中單次投服實例1之4日單層TTS後取得之在4天之間的個別羅替戈汀血漿濃度比與每日施用一次比較實例1的1日貼片四天之比較(n=12)。
第5b圖顯示在研究2中單次投服實例2之7日雙層TTS後取得之在7天之間的個別羅替戈汀血漿濃度比與每日施用一次比較實例1的1日貼片七天之比較(n=16)。
第6圖顯示實例2之7日雙層TTS的膜滲透變化曲線。
第7圖顯示實例2之7日雙層TTS的膜滲透變化曲 線與實例6之7日雙層TTS的比較。
第8圖顯示實例2之7日雙層TTS及實例4之7日單層TTS的累積滲透變化曲線與比較實例2之1日TTS的比較。
第9圖顯示來自包含皮膚黏合層之實例2之7日雙層TTS的羅替戈汀之累積釋出(Q)與不含皮膚黏合層之實例3之7日單層TTS的比較。
第10圖顯示可能之多天式貼片變體的示意圖。
於第一觀點中本發明提供經皮治療系統，其包含(a)背襯層，(b)含有羅替戈汀作為活性成分之以溶劑為底質的自黏性基質層，及(c)剝離襯墊，其中該自黏性基質層之塗層重量為約75-400克/米2，且其包含含有約9-25重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)的儲集層。
於本發明之進一步的實施例中，該經皮治療系統包含(a)背襯層，(b)含有羅替戈汀作為活性成分之以溶劑為底質的自黏性基質層，及(c)剝離襯墊，其中該自黏性基質層之塗層重量為約100-400克/米2， 且其包含含有約9-20重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)的儲集層。
如本文所使用之術語“經皮治療系統”(TTS)係指在其中心部分具有連續自黏性基質層之基質型貼片。這類貼片係由背襯層、自黏性基質層及剝離襯墊(其係在使用前被移除)所組成。於本申請案中，術語“經皮治療系統”、“TTS”及“貼片”以同等效力使用，以描述本發明之經皮治療系統。
如本文所使用之用來描述本發明之經皮治療系統的自黏性基質層之術語“以溶劑為底質”意指在本發明之經皮治療系統的製造過程期間，羅替戈汀及該自黏性基質層之其它組分係溶解或分散在有機溶劑中並在其中混合。
如本文所使用之術語“自黏性基質層”係描述如第10圖中所示之含有黏合劑之各層(例如儲集層、皮膚黏合層和含有羅替戈汀之皮膚黏合層及彼等之所有組合)的總和。在僅含有一儲集層之經皮治療系統的情況中，此儲集層代表該自黏性基質層。
所使用之術語“剝離襯墊”係與保護箔或薄片同義。
此與熱熔融製造過程相反，在熱熔融製造過程期間，該經皮治療系統之自黏性基質層的組分係在熱熔融之狀態中，無任何溶劑存在下混合。適合用於熱熔融製造過程的黏合劑在160℃之溫度下顯現出不超過60帕．秒、不超過80帕．秒、不超過100帕．秒、不超過120帕．秒，或最多150帕．秒之動態黏度。根據所使用之黏合劑在160℃下之 動態黏度，在熱熔融製造過程期間可能需要以合適的方式加入軟化劑(諸如蠟、聚矽氧油、甘油、甘油與脂肪酸或多元醇之縮合物、或醋酸月桂酯，或者，尤其是甘油單月桂酸酯、醋酸月桂酯，式R-C(O)-OR'之蠟、烷基甲基矽氧烷蠟、矽氧烷化之聚醚蠟、有機蠟或甘油)以調整該黏合劑之黏度，尤其是聚矽氧黏合劑。
適合用於製備無任何添加劑之本發明的經皮治療系統之以溶劑為底質的自黏性基質層的聚矽氧黏合劑在160℃之溫度下顯現出高於150帕．秒之動態黏度，因此，需要添加軟化劑以適合用於熱熔融製造過程。
因此，於一實施例中，本發明之經皮治療系統的以溶劑為底質之自黏性基質層不含有在160℃之溫度下動態黏度不超過60帕．秒、不超過80帕．秒、不超過100帕．秒、不超過120帕．秒，或最多150帕．秒的黏合劑。
於另一實施例中，用於製備本發明之經皮治療系統的以溶劑為底質的自黏性基質層之黏合劑不含有在加入黏合劑後會降低該黏合劑之黏度使其在160℃之溫度下不超過60帕．秒、不超過80帕．秒、不超過100帕．秒、不超過120帕．秒，或最多150帕．秒的軟化劑。該軟化劑可以選自以下群組：蠟、聚矽氧油、甘油、甘油與脂肪酸或多元醇之縮合物，及醋酸月桂酯，或者，尤其是，其可選自以下群組：甘油單月桂酸酯、醋酸月桂酯、式R-C(O)-OR'之蠟、烷基甲基矽氧烷蠟、矽氧烷化之聚醚蠟、有機蠟及甘油。
包含以溶劑為底質的自黏性基質層之本發明的經皮治療系統及藉由熱熔融製造過程取得之經皮治療系統的特徵在於不同的物理化學性質，諸如不同的藥物釋出性能，即使該各別之經皮治療系統的定性和定量組成物完全相同。
在黏合劑中添加一或多種軟化劑將會降低熱熔融狀態之黏合劑的動態黏度，但同時亦將會降低該據此製備之最終TTS的自黏性基質層之結合力，而由於該黏合劑層之冷流增加，從而導致結構完整性喪失。此限制可藉由該導向本發明之經皮治療系統的以溶劑為底質之製造過程來避免。
本發明之經皮治療系統的背襯層對該自黏性基質層之組分而言為惰性。其為對羅替戈汀而言不可滲透之膜。這類膜可能由聚酯、聚醯胺、聚乙烯、聚丙烯、聚胺酯、聚氯乙烯或上述物質之組合所組成。這些膜可能或可能不經塗層，例如以鋁膜、或以鋁蒸汽、或以聚矽氧層塗層。該背襯層之厚度可能在10和100微米之間，較佳為在15和40微米之間。
於一實施例中，該自黏性基質層係由固態分散體形成，該固態分散體係由分散劑和與該分散劑不相溶混之分散相所組成。
該固態分散體之分散劑可為任何固態或半固態半滲透聚合物或共聚物。該分散劑應提供該固態分散體足夠之活性和穩定性，及釋出足夠的羅替戈汀。通常，此聚合物將為壓敏黏合劑(PSA)，或這類黏合劑之混合物。
形成本發明之經皮治療系統的自黏性基質層之固態分散體包含作為分散劑之黏合劑或黏合劑混合物和羅替戈汀，以及分散相之聚乙烯吡咯啶酮。
於一較佳之實施例中，本發明之經皮治療系統的自黏性基質層含有約10-32毫克羅替戈汀/10厘米2自黏性基質層表面，較佳為約13.5毫克或約27毫克羅替戈汀/10厘米2自黏性基質層表面。
較佳地，本發明之經皮治療系統的自黏性基質層含有約6-25重量%，較佳為約9-25重量%，更佳為約9-20重量%，且最佳為約9或約18重量%的羅替戈汀(按該自黏性基質層之重量計)。
於一實施例中，該自黏性基質層包含儲集層。該儲集層代表基質層，且係由根據前述之固態分散體形成。於一較佳之實施例中，該自黏性基質層僅包含一個儲集層，且不含有任何額外之基質層，即，於一較佳之實施例中，該自黏性基質層代表“單層”基質。
於另一實施例中，該自黏性基質層可能含有一個以上之儲集層，例如2、3、4或5個儲集層。
該儲集層含有約9-25重量%，較佳為約9-20重量%，且最佳為約9或約18重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)。
該儲集層之塗層重量為約75-400克/米2，較佳為約100-400克/米2，更佳為約75-300克/米2，更佳為約75-200克/米2，再更佳為100-150克/米2，且最佳為150克/ 米2。
於進一步之實施例中，該經皮治療系統之儲集層的塗層重量為約75-300克/米2，較佳為約75-200克/米2，更佳為約100-150克/米2，且最佳為150克/米2，並含有約9-25重量%之羅替戈汀，較佳為約9-20重量%之羅替戈汀，且最佳為約9或約18重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)。
於另一實施例中，該經皮治療系統之儲集層的塗層重量為約75-300克/米2，較佳為約75-200克/米2，更佳為約100-150克/米2，且最佳為150克/米2，並含有約9-25重量%之羅替戈汀(較佳為約9-20重量%之羅替戈汀，且最佳為約9或約18重量%之羅替戈汀)(按該儲集層之重量計)，以及其塗層重量為約10-150克/米2之皮膚黏合層。
於進一步之實施例中，該自黏性基質層進一步包含皮膚黏合層。類似於該儲集層，該皮膚黏合層代表基質層，且宜由根據前述之固態分散體形成。該皮膚黏合層係被提供在儲集層與剝離襯墊之間。於一實施例中，該皮膚黏合層不包含活性成分，即，無羅替戈汀。於另一實施例中，該皮膚黏合層包含羅替戈汀。
於一較佳之實施例中，該自黏性基質層包含儲集層及皮膚黏合層，且不含有任何額外之基質層，即，於一較佳之實施例中，該自黏性基質層代表“雙層”基質。
該皮膚黏合層避免儲集層與皮膚直接接觸，在一些實 施例中，該儲集層含有高濃度之羅替戈汀，這可能會引起局部的皮膚刺激，或可能因高藥物負載而顯示出皮膚密合性下降。因此，該皮膚黏合層或者不含有羅替戈汀，或者，若該皮膚黏合層包含羅替戈汀時，若該儲集層之羅替戈汀濃度超過9重量%，則該皮膚黏合層具有較儲集層低之羅替戈汀濃度。例如，從每日施用具有僅包含儲集層(其含有9重量%之羅替戈汀和4重量%之PVP)之自黏性基質層(即“單層”基質層)的TTS得到之結果顯示出皮膚耐受性良好。因此，各別儲集層之組成物亦代表本發明之經皮治療系統的自黏性雙層基質之皮膚黏合層的合理組成物。因此，於一較佳之實施例中，該自黏性基質層係由一或多個儲集層及皮膚黏合層建立，其中該羅替戈汀/PVP濃度係從皮膚朝向背襯層增加，以提供足夠之皮膚耐受性、足夠之皮膚黏合層黏性及儲集層中之高藥物濃度。再者，適當地調整該儲集層及皮膚黏合層中之羅替戈汀/PVP含量可容許修改藥物釋出之起點及本發明之經皮治療系統在體內的釋出變化曲線。
皮膚黏合層含有濃度為約0-10重量%之羅替戈汀，較佳為約0-9重量%，且最佳為約6-9重量%(按該皮膚黏合層之重量計)，並具有較儲集層低之羅替戈汀濃度。
由於皮膚黏合層中之羅替戈汀的濃度較低，包含儲集層和皮膚黏合層之本發明的經皮治療系統代表一種梯度系統，其特徵為羅替戈汀濃度在投服時係從與患者之皮膚接觸的皮膚黏合層表面朝向儲集層和背襯層增加。
皮膚黏合層之塗層重量為約10-150克/米2，較佳為約15-120克/米2，例如約15-50克/米2或約50-100克/米2。
於一較佳之實施例中，該皮膚黏合層之塗層重量不超過該儲集層之塗層重量。
於進一步之較佳實施例中，該儲集層之塗層重量為約75-200克/米2，較佳為約100-150克/米2，且更佳為約150克/米2，並含有約18重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)。
於另一較佳之實施例中，該儲集層之塗層重量為約75-200克/米2，較佳為約100-150克/米2，且更佳為約150克/米2，並含有約18重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)，且該皮膚黏合層之塗層重量為約10-150克/米2。
於另一較佳之實施例中，該儲集層和皮膚黏合層具有相同的塗層重量。例如，該儲集層和皮膚黏合層可能各具有100克/米2或150克/米2之塗層重量。
於另一較佳實施例中，該皮膚黏合層之塗層重量為約15-120克/米2，並含有約5-10重量%之羅替戈汀(按該皮膚黏合層之重量計)。
於另一較佳實施例中，該皮膚黏合層之塗層重量為約15-50克/米2，且含有約0-5重量%之羅替戈汀(按該皮膚黏合層之重量計)。
本文所使用之與皮膚黏合層或儲集層或自黏性基質層關連的術語“塗層重量”係指除去溶劑後，除了儲集層和 剝離襯墊外各單獨層之每一面積單位的質量或各單獨層之總和。在這方面，塗層重量與面積重量同義。
下列表1A顯示出本發明之經皮治療系統的自黏性基質層之特佳實施例。
具有根據上表之實施例1之自黏性基質層的TTS容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少4天，即，其代表4日貼片。
具有根據上表之實施例2、3、4、5或6之自黏性基質層的TTS容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少7天，即，其代表7日貼片。
本文所使用之與用來描述經皮投服治療上有效量之羅 替戈汀的持續時間之各別天數關連的術語“至少”意指投服用於該各別天數或更長時間之羅替戈汀。例如，“至少7天”意指投服用於7天或更長時間之治療上有效量的羅替戈汀。
本文所使用之術語“投服治療上有效量之羅替戈汀”係指調整罹患欲以羅替戈汀治療之疾病的患者體內之羅替戈汀血漿濃度，其落在用於治療各別疾病之羅替戈汀的治療窗內。例如，在治療帕金森氏病時，經由投服治療上有效量之羅替戈汀可將維持期之羅替戈汀的血漿濃度調整在約0.2和1.2毫微克/毫升之間，且在治療RLS時，經由投服治療有效量之羅替戈汀可將維持期之羅替戈汀的血漿濃度調整在約0.1和0.5毫微克/毫升之間。
本申請者之市售的含有羅替戈汀的Neupro®貼片容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀1天，且含有4.5毫克/10厘米2之羅替戈汀。基於此背景，可以計算出4日貼片需要18.0毫克之羅替戈汀理論量，7日貼片需要31.5毫克之羅替戈汀理論量。
然而，令人驚訝地，據發現，在本發明之TTS中，約13.5毫克之羅替戈汀量即足以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀4天，而本發明之TTS中，約27.0毫克之羅替戈汀量即足以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀7天。
表1B顯示關於修改儲集層之塗層重量及在儲集層內之羅替戈汀含量(以重量%計)的組合以取得用於1至7 天施用期的治療有效量之羅替戈汀之概述。
在根據第10圖之包含含有羅替戈汀的皮膚黏合層之梯度貼片的情況中，儲集層中所需之羅替戈汀量可藉由皮膚黏合層中之羅替戈汀量來減少，以取得所需之治療上有效量。
即，在本發明之經皮治療系統中次加性增加羅替戈汀之總含量可導致藥物在至少3天，且高達至少7天之施用期間內體內藥物釋出變化曲線達到目標所定之恆定。與每日投服從先前技藝得知之貼片相比較，此點可容許每週投服兩次或每週投服一次根據本發明之貼片時節省約一個每日羅替戈汀劑量及相關之貨物成本。
較佳地，本發明中所使用之黏合劑對患者之皮膚而言在藥學上可接受的意義上應為生物相容的、無致敏性，且 無刺激性。特別適合用於本發明之黏合劑應進一步符合以下要求： 1. 在正常的溫度變化下，在存有濕氣或出汗時可保留黏合劑和共同黏合劑之性能，及2. 與羅替戈汀及其它賦形劑有良好的相容性。
雖然本發明中可使用不同類型之壓敏黏合劑，較佳為使用同時具有低藥物吸收性和低吸水性之親脂性黏合劑。較佳地，該黏合劑具有較羅替戈汀所具者低之溶解度參數。這類較佳之壓敏黏合劑為耐胺之聚矽氧壓敏黏合劑。
本文所使用之術語“耐胺”意指該被表徵為耐胺黏合劑之各別黏合劑不會以任何方式與羅替戈汀之三級胺基團發生反應。
於一實施例中，該分散劑包含至少一種聚矽氧壓敏黏合劑，且較佳為至少一種高黏性與至少一種中等黏性之聚矽氧壓敏黏合劑的混合物。
於一較佳之實施例中，本發明之經皮治療系統的儲集層及(若存在時)皮膚黏合層各含有至少一種，較佳為兩種，耐胺之聚矽氧壓敏黏合劑，最佳為至少一種高黏性與至少一種中等黏性之聚矽氧壓敏黏合劑的混合物。
特佳之壓敏聚矽氧黏合劑為形成可溶性縮聚之聚二甲基矽氧烷(PDMS)/樹脂網狀結構的黏合劑類型，其中該羥基係經，例如三甲基矽烷基(TMS)基團封端。此種黏合劑中較佳者為由道康寧(Dow Corning)公司製造之BIO-PSA聚矽氧壓敏黏合劑，特別是該7-4201和7-4301 性質以及該7-4202和7-4302性質。
於另一實施例中，上述聚矽氧黏合劑與其他聚矽氧黏合劑之摻合物或共聚物，或其他選自以下群組之壓敏黏合劑可用於製備本發明之經皮治療系統的儲集層及(若存在時)皮膚黏合層：苯乙烯類聚合物、聚異丁烯，或彼等之混合物，及以丙烯酸酯為底質之非水性聚合物黏合劑。合適之苯乙烯類聚合物為，例如苯乙烯類三嵌段共聚物，諸如苯乙烯-乙烯-苯乙烯(SES)，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯(S-EB-S)、苯乙烯-乙烯/丁烯/丙烯-苯乙烯(S-EBP-S)、苯乙烯-異戊二烯/丁二烯-苯乙烯(S-IB-S)、或彼等之混合物，其可選擇地與苯乙烯二嵌段共聚物，諸如苯乙烯-乙烯(SE)、苯乙烯-丁二烯(SB)、苯乙烯-異戊二烯(SI)、苯乙烯-乙烯/丁二烯-苯乙烯(SE-BS)、苯乙烯-乙烯/丙烯(S-EP)、或彼等之混合物組合。較佳地，合適之以丙烯酸酯為底質之聚合物黏合劑包含下列單體中之至少兩者：丙烯酸、丙烯醯胺、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羥乙酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸縮水甘油酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯醯胺、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、醋酸乙烯酯或乙烯吡咯啶酮。
於一較佳之實施例中，該儲集層及皮膚黏合層均以相同之黏合劑為底質。例如，該儲集層及皮膚黏合層可同時 含有一或多種耐胺之聚矽氧壓敏黏合劑。同樣地，若儲集層中使用任一上述之摻合物或共聚物作為黏合劑，較佳地，該皮膚黏合層亦以此種摻合物或共聚物為底質。
黏性被定義為使黏合劑在輕微的壓力下與另一種物質表面短暫接觸時與該表面形成聯結之性能(見，例如“Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using an Inverted Probe Machine”，ASTM D2979-71(1982)；H.F.Hammond在D.Satas“Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology”(1989)，第2版，第4章，Van Nostrand Reinhold，紐約，第38頁中)。
中等黏性之聚矽氧壓敏黏合劑表示與另一種物質表面之直接聯結較高黏性聚矽氧黏合劑弱。
用於本發明之聚矽氧壓敏黏合劑的特定黏性值可，例如藉由道康寧公司之Corporate測試方法(CTM)0991測定。
用於本發明之特佳的壓敏聚矽氧黏合劑之樹脂/聚合物比為用於中等黏性黏合劑之59-61/41-39，而高黏性黏合劑方面為54-56/46-44。熟習本技藝之人士己知膠帶和流變性能顯著受到樹脂/聚合物比之影響(K.L.Ulman and R.P.Sweet "The Correlation of Tape Properties and Rheology"(1998)，宣傳手冊，美國道康寧公司)。
包含含有聚矽氧與樹脂之高黏性和中等黏性聚矽氧型壓敏黏合劑的摻合物之利處在於其提供良好附著力和小冷流之間的最佳平衡。基於太軟之固態分散體的過量冷流是 不利的，因為其可能會導致施用部位之TTS之自黏性基質層的結構完整性喪失，結果導致聚矽氧殘質黏在患者的皮膚或衣服上。
較佳地，在這些摻合物中之高黏性對中等黏性聚矽氧壓敏黏合劑的重量比為約1：1。然而，這並不排除採用任何其他重量比。
上述7-4201/7-4202(中等黏性)和7-4301/7-4302性質(高黏性)之混合物證明對製備本發明之經皮治療系統的自黏性基質層特別有用。在這類混合物中，整體樹脂/聚合物比較佳為56-58/44-42。
為了製備本發明之經皮治療系統的自黏性基質層，將所採用之聚矽氧黏合劑溶解在有機溶劑中。因此，本發明之經皮治療系統代表如上述中定義之以溶劑為底質的經皮治療系統，且與藉由熱熔融過程取得之經皮治療系統不同。在製備自黏性基質層之過程中，最後將有機溶劑蒸發。
適合用於製備本發明之經皮治療系統的有機溶劑為烷烴、羧酸酯、醇類和酮類，例如庚烷、醋酸乙酯、乙醇和丙酮，及彼等之混合物。
於較佳之實施例中係使用庚烷和乙醇之混合物作為有機溶劑，且在特佳之實施例中係使用醋酸乙酯和乙醇之混合物作為有機溶劑。
該代表形成自黏性基質層之固態分散體的分散劑之固態或半固態半滲透性聚合物必須滿足下列要求：
1. 對游離鹼形式之羅替戈汀具足夠溶解性和滲透性。
2. 對質子化形式之羅替戈汀具抗滲性。
於一實施例中，羅替戈汀(不含穩定劑)在分散劑中之溶解度為約5重量%或更低，而於另一實施例中為約3重量%或更低。再於另一實施例中，羅替戈汀(不含穩定劑)在分散劑中之溶解度為約2重量%或更低，而於另一實施例中為約0.1重量%或更低。
該固態分散體之分散相包含非結晶型羅替戈汀和穩定劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)，及可選擇之其他藥學上可接受之賦形劑，諸如滲透增進劑和抗氧化劑。
聚乙烯吡咯啶酮能夠藉由防止羅替戈汀結晶化來穩定非結晶型羅替戈汀之固態分散體。於一實施例中，該穩定劑係選自聚乙烯吡咯啶酮，而於較佳之實施例中係選自水溶性聚乙烯吡咯啶酮。聚乙烯吡咯啶酮和醋酸乙烯酯之共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油和脂肪酸酯、或乙烯和醋酸乙烯酯之共聚物亦被認為可能適合這種用途。
聚乙烯吡咯啶酮(PVP)為從單體N-乙烯吡咯啶酮製成之聚合物。其增加聚矽氧黏合劑之黏合力。聚乙烯吡咯啶酮之分子量可在2000-2,500,000道耳吞(克/莫耳)(以重量平均值表示)的範圍內，於一實施例中係在700,000至1,500,000道耳吞之範圍內，於另一實施例中係在1,000,000至1,500,000道耳吞之範圍內。各種等級之PVP商品可從，例如德國路德維希港BASF Aktiengesellchaft取得，例如商品名為Kollidon。例如，下列等級之Kollidon為PVP之水溶形式：K-12 PF(分子量=2,000-3,000)；K-17 PF(分子量=7,000-11,000)；K-25(分子量=28,000-34,000)；K-30(分子量=44,000-54,000)和K-90F(分子量=1,000,000-1,500,000)。於一較佳之實施例中，聚乙烯吡咯啶酮之分子量係在28,000至1,500,000道耳吞(克/莫耳)之範圍內。特佳者為Kollidon等級K-25、K-30和K-90F。
該分散相中之羅替戈汀對聚乙烯吡咯啶酮的重量比為9：2至9：5，較佳為9：3至9：5，且特佳為9：4或其倍數。本發明之背景中所使用之術語“其倍數”意指以羅替戈汀對聚乙烯吡咯啶酮之重量比，例如9：4為基礎，18：8或27：12，等之重量比亦包含在內。
於一較佳之實施例中，本發明之經皮治療系統的自黏性基質層包含儲集層，且該儲集層含有羅替戈汀和聚乙烯吡咯啶酮，而該儲集層中之羅替戈汀對聚乙烯吡咯啶酮的重量比為9：2至9：5，較佳為9：3至9：5，且特佳為9：4或其倍數。
於另一較佳之實施例中，本發明之經皮治療系統的自黏性基質層包含儲集層和皮膚黏合層，且該儲集層和皮膚黏合層(若其含有羅替戈汀時)進一步含有聚乙烯吡咯啶酮，而各別層中之羅替戈汀對聚乙烯吡咯啶酮的重量比為9：2至9：5，較佳為9：3至9：5，且特佳為9：4或其倍數。
羅替戈汀對聚乙烯吡咯啶酮之重量比從9：2降至9：4顯示出可提供該對應之單日經皮治療系統良好的物理穩定性(見，WO 2011/076879)。具有較高之每一平方厘米的羅替戈汀/PVP負載之本發明的多天式經皮治療系統亦可顯示相等之穩定化效果。
合適之滲透增進劑可選自以下群組：脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醯胺、甘油或其脂肪酸酯、N-甲基吡咯啶酮、萜烯，諸如檸檬烯、〔α〕-蒎烯、〔α〕-萜品醇、香芹酮、香芹醇、氧化檸檬烯、氧化蒎烯、1,8-桉油醇，最佳者為棕櫚酸抗壞血酸酯。於一較佳之實施例中，本揭露內容之TTS不含有滲透增進劑。
合適之抗氧化劑為偏亞硫酸氫鈉(sodium metabisulfite)、棕櫚酸抗壞血酸酯及DL-α生育酚。
於本發明之一實施例中，相關於該自黏性基質層的總重量，該固態分散體之水含量少於1.0重量%，且於另一實施例中係少於0.5重量%。於一實施例中，該自黏性基質層基本上不含水，即，在製造過程中不使用水，或者在製造過程中盡可能完全除去水。
於特佳之實施例中，該自黏性基質不含顆粒，其可吸收TTS/皮膚界面上之羅替戈汀鹽類。可吸收TTS/皮膚界面上之羅替戈汀鹽類之顆粒的實例包括二氧化矽。可吸收羅替戈汀鹽類的這類顆粒可代表該藥物之游離鹼形式的擴散屏障，且可能導致形成通道，誘導出該自黏性基質對質子化形式之羅替戈汀的可滲透性，這是不利的。
較佳地，該TTS含有少於1重量%之無機矽酸鹽，最佳為其完全不含無機矽酸鹽。
在使用前不久，即，在TTS與患者皮膚接觸前不久將剝離襯墊移除。該剝離襯墊可能由聚酯、聚乙烯或聚丙烯所組成，其可能會或可能未經塗覆，例如以鋁膜、或鋁蒸汽、或含氟聚合物、或以聚矽氧層塗覆。通常，這類剝離襯墊之厚度範圍在50和150微米之間。
為了協助在希望施用TTS時去除剝離襯墊，該剝離襯墊可能包含具有重疊邊緣之分離的剝離襯墊，類似於大多數傳統膏藥所使用的那種。
於一實施例中，本發明之經皮治療系統具有5-50平方厘米之基底表面積，較佳為5-40平方厘米，諸如，例如5平方厘米、10平方厘米、15平方厘米、20平方厘米、30平方厘米或40平方厘米。如本文所使用之術語“基底表面積”係指在投服時與患者皮膚接觸的自黏性基質層的表面。
在本發明之背景中及本申請案之申請專利範圍中對羅替戈汀的任何引用係指游離鹼形式之羅替戈汀。然而，在一些情況中，羅替戈汀製劑中可能包含微量之鹽酸羅替戈汀，但這些微量通常不超過5重量%(按該游離鹼之量計)。更佳地，該鹽酸鹽雜質之含量應少於2重量%，更佳為少於1重量%，最佳為本發明中所使用之羅替戈汀含有少於0.1重量%或完全不含鹽酸鹽雜質。
可能採取以減少鹽形式之羅替戈汀量的進一步步驟為 在製備固態分散體前將固態形式之游離鹼形式的羅替戈汀分離出。或者，可在製造固態分散體的過程中經由將羅替戈汀之酸加成鹽中和而在原位產生羅替戈汀之游離鹼。
熟習本技藝之人士將會理解羅替戈汀以各種立體異構體型存在。因此，亦應當理解除了S-對映異構體(即，羅替戈汀)外，本發明中可使用R-對映異構體或不同立體異構體之混合物。因此，可能使用羅替戈汀之S-或R-對映異構體、或外消旋物、或任何其他對映異構體混合物。最佳地，使用純S-對映異構體，即，羅替戈汀。
在形成本發明之經皮治療系統的自黏性基質層之固態分散體的分散相中，羅替戈汀係以非結晶型存在。
於一實施例中，該羅替戈汀之非結晶型為無定形羅替戈汀。
用於製備本發明的經皮治療系統的羅替戈汀起始物質係以兩種不同的多晶態，多晶型I和多晶型Ⅱ存在。羅替戈汀之多晶型Ⅱ描述於WO 2009/068520中，並具有至少一種以下特徵：至少在下列°2θ角(±0.2)之一包含一個峰值的X-射線粉末衍射光譜：12.04、13.68、17.72和/或19.01(以Cu-Kα放射照射測量(1.54060Å))；在以下波數(±3公分-1)處包含至少一個峰值的拉曼(Raman)光譜：226.2、297.0、363.9、737.3、847.3、1018.7和/或1354.3；以10℃/分鐘之加熱速度測量，差示掃描量熱法 (DSC)峰值之Tonset在97℃±2℃；和/或熔點為97℃±2℃。
於一較佳之實施例中係使用羅替戈汀之多晶型Ⅱ作為用於製備本發明之經皮治療系統的起始物質。
雖不欲受限於理論，咸信該游離羅替戈汀係成分子狀地分散在形成本發明之經皮治療系統的自黏性基質層的固態分散體之分散劑中，且非結晶型之羅替戈汀係經由形成內相或微儲集體可逆式地與PVP聯結。
於一實施例中，該羅替戈汀之非結晶型為無定形之羅替戈汀。穩定之固態藥物分散體的一種優點為其可顯著地減少通常由藥物在適合經皮投遞之聚合物中的低溶解度造成之限制。
本文所使用之術語“微儲集體”應該被理解為由羅替戈汀和聚乙烯吡咯啶酮之混合物所組成之粒狀、空間上和功能上分隔的隔室，其被分散(為分散相)在如上文中所定義之固態分散體的分散劑中。本文所使用之術語“微儲集體”應進一步被理解為分散在聚合物基質中之無定形微球，且可根據其儲集層功能，藉由其高載藥量與周圍之外相區分。
於一實施例中，該固態分散體之每平方厘米表面含有103至109之微儲集體，於另一實施例中其每平方厘米表面含有106至109之微儲集體。這進一步說明本發明之微儲集體的非常小或“微”觀外表。
該微儲集體之最大直徑小於固態分散體之厚度，較佳 地，至多為該固態分散體厚度之85%，特佳為該固態分散體厚度之5至74%。對50微米之示例性固態分散體的厚度而言，這相當於該微儲集體之最大直徑在較佳為至多約40至45微米之範圍內。
本文所使用之術語“最大直徑”應該被理解為該微儲集體在最大維度(x維度、y維度或z維度)中之直徑。熟習本技藝之人士清楚明白在球體直徑的情況中，該最大直徑相當於微儲集體之直徑。然而，在微儲集體之形狀不是球體的情況中(即，具有不同的幾何形式)，該x維度、y維度或z維度的變化可能很大。
於本發明之一特佳的實施例中，該分佈在固態分散體中之含有羅替戈汀的微儲集體的平均直徑係在該固態分散體厚度之1至40%的範圍內(再更佳者為1至20%)。對50微米之固態分散體的示例性厚度而言，這相當於該微儲集體的平均直徑在較佳為0.5至20微米之範圍內。
本文所使用之術語“平均直徑”的定義為所有微儲集體之x、y、z-平均直徑的平均值。目標顆粒尺寸可藉由該固態分散體之固體含量及黏度來調整。
該微儲集體之最大和平均直徑，以及該固態分散體之每一表面積的微儲集體數量可依下述測定：以光學顯微鏡(配備DS Camera Head DS-5M型相機之Leica DM/RBE型顯微鏡)檢查該固態分散體之表面。藉由入射偏振光分析，使用放大200倍之顯微鏡進行測量。圖像分析係使用軟體Nikon LuciaG，5.30版進行，可產生每個樣本之平均 直徑及最大直徑。
於一較佳之實施例中，羅替戈汀和聚乙烯吡咯啶酮係在大量微儲集體中包含在本發明之經皮治療系統中。
由於羅替戈汀和聚乙烯吡咯啶酮係以不同的微儲集體形式存在於本發明之經皮治療系統的自黏性基質層中，在儲存期間，該自黏性基質層內之羅替戈汀保持均勻分佈不變。即，本發明之經皮治療系統的特點為貯存穩定性質非常良好。
本發明之經皮治療系統含有羅替戈汀作為活性成分。羅替戈汀為多巴胺D1/D2/D3-受體激動劑，因此，本發明之經皮治療系統可用於治療對多巴胺受體激動劑之作用具感受性的疾病。
尤其是，本發明之經皮治療系統可用於治療罹患帕金森氏症、帕金森氏疊加症候群、抑鬱症、纖維肌痛及不寧腿症候群之患者。此外，本發明之經皮治療系統可用於治療或預防多巴胺能神經元損失或認知障礙。
使用含有羅替戈汀作為活性成分之以溶劑為底質的經皮治療系統來治療上述疾病，尤其是治療帕金森氏症及治療不寧腿症候群係從先前技藝中得知。此種治療通常為永久性治療，在此期間係每日投服單日經皮治療系統。尤其是，永久性治療涉及在患者身體的某個位置施用一種，或有時多種經皮治療系統，在穿戴一天後去除各別貼片並在患者身體的另一處施用一或多個新貼片。
相反地，本發明之多天式，以溶劑為底質的經皮治療 系統係經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少3-7天，包括至少3天、至少4天、至少5天、至少6和至少7天。亦即，在上述疾病之永久性治療中，藉由本發明之經皮治療系統可減少投服之頻率和貼片之投服數量，從而就增進患者的舒適性及增加服從性來改善治療。此外，由於本發明之多天式，以溶劑為底質的經皮治療系統的特殊構造，其皮膚耐受性與來自先前技藝之單日，以溶劑為底質的經皮治療系統之皮膚耐受性相當。
藉由本發明的經皮治療系統來經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少3-7天係經由選擇該自黏性基質層之適當組成物來達成。如上述，尤其是，這包括適當地調整該塗層重量、羅替戈汀之含量，及可選擇地提供皮膚黏合層。
於一較佳之實施例中，本發明之經皮治療系統係經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少3天、至少4天、或至少7天。
最佳地，本發明之經皮治療系統係經調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少7天。
根據各別組成物，本發明之多天式，以溶劑為底質的經皮治療系統可在以下的給藥方案中施用：
如前述，本發明之貼片通常係在慢性治療中施用，因此，較佳地應該在大約相同的時間投服，例如在早晨或傍晚之幾乎同一時刻。當按照表2中所示之給藥方案施用本發明之貼片時，此點尤其適用。
於特佳之實施例中係每週在預定的日子投服一個容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀7天的本發明貼片(即，7日貼片)，相當於每週投服一次本發明之經皮治療系統。
於另一較佳之實施例中係每週投服一個3日貼片及一個4日貼片，或兩個3.5日貼片，或者特佳為兩個4日貼片，相當於每週投服二次本發明之經皮治療系統。與投服 一個3日貼片及一個4日貼片、兩個3.5日貼片、或兩個4日貼片無關，該各別貼片係在每週兩個預定日，每一個第3天及第4天、或每一個第4天及第3天投服。
因此，於第二觀點中，本發明亦提供包含本發明之兩種經皮治療系統的套組，其中該兩種經皮治療系統可能具有相同或不同之羅替戈汀含量。於一實施例中，該套組之兩種經皮治療系統具有不同的羅替戈汀含量，且其中之一係經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少3天，而另一種係經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少4天。於一較佳之實施例中，該套組之兩種經皮治療系統具有相同之羅替戈汀含量，且經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少4天。
於第三觀點中，本發明提供用於製備本文所描述之經皮治療系統的方法。
本發明之製備方法包含製備形成該自黏性基質層之含有羅替戈汀的固態分散體(即，該儲集層)及可選擇地，該皮膚黏合層(若其含有羅替戈汀)，可選擇地製備不含羅替戈汀之皮膚黏合層、塗層、乾燥或冷卻，並層壓以取得大塊產品，將所得之層壓片經由切割轉變成貼片並包裝之。
製備不含羅替戈汀之皮膚黏合劑層涉及製備具有一或多種黏合劑之溶液，將此溶液塗層在剝離襯墊上並將所產生之層疊片乾燥。
塗層、乾燥和層疊，以及將所得之層疊片經由切割轉 變成分隔之貼片和包裝為眾所周知之製備經皮治療系統的步驟，且這些步驟可依先前技藝中之描述進行。可以參考，例如國際專利申請案WO 99/49852中該示例貼片之製備方法的詳細描述。
含有羅替戈汀之本發明經皮治療系統的自黏性層之固態分散體可根據第1-3圖之流程圖中所描述的方法之一製備。
其中描述之製備方法涉及兩種不同的溶劑系統，一種係由醋酸乙酯和乙醇(例如以5：1之比例)所組成，另一種係由庚烷和乙醇(例如以1：1.5之比例)所組成。
第1-3圖中所顯示之不同製備方法間的比較透露出由醋酸乙酯和乙醇(例如以5：1之比例)所組成的溶劑系統可顯著減少納入/溶解PVP所需的時間，從而減少製備最終貼片的時間。此時間上的減少係基於意外發現PVP在非質子性極性溶劑醋酸乙酯中之溶解度可藉由羅替戈汀提高一個量級。此外，為了在本發明之經皮治療系統的自黏性基質層中納入高達約18重量%之高羅替戈汀濃度，需要由非質子性極性溶劑和質子性極性溶劑所組成的溶劑系統，如由醋酸乙酯和乙醇(例如以2：1至5：1之比例)組成的溶劑系統。
因此，於一較佳之實施例中，本發明之製備方法涉及使用由比例為2：1至9：1之非質子性極性溶劑和質子性極性溶劑所組成的溶劑系統。於一更佳之實施例中，本發明之製備方法涉及使用由比例為2：1至6：1(較佳之比 例為2：1至5：1，更佳之比例為3：1至5：1，特佳之比例為3：1或5：1)之非質子性極性溶劑和質子性極性溶劑所組成的溶劑系統。
於一更佳之實施例中，本發明之製備方法涉及使用由羧酸酯和脂族醇所組成的溶劑系統。於特佳之實施例中，本發明之製備方法涉及使用由比例為2：1至9：1之醋酸乙酯和乙醇所組成的溶劑系統。於更佳之實施例中，本發明之製備方法涉及使用由比例為2：1至6：1(較佳之比例為2：1至5：1，更佳之比例為3：1至5：1，特佳之比例為3：1或5：1)之醋酸乙酯和乙醇所組成的溶劑系統。
在醋酸乙酯中添加小部分之乙醇可在以醋酸乙酯為底質之聚矽氧黏合劑溶液中形成羅替戈汀/PVP液滴，並容許羅替戈汀/PVP共軛物在室溫下均勻地分散在該聚矽氧黏合劑溶液中。
如第2a和2b圖中所示，因此，本發明之製備方法可以在室溫下進行，無需加熱。當如此做時，該方法可能涉及(i)將羅替戈汀分成兩部分添加，一部分在聚乙烯吡咯啶酮之前，而另一部分在聚乙烯吡咯啶酮之後加入在溶劑系統中製備之聚矽氧黏合劑和抗氧化劑的混合物中(參見第2a圖)，或(ii)將一整份羅替戈汀與聚乙烯吡咯啶酮的混合物加入在溶劑系統中製備之聚矽氧黏合劑和抗氧化劑的混合物中，或(iii)將一整份羅替戈汀加入PVP溶液及聚矽氧黏合劑混合物中(參見第2b圖)。
因此，於另一較佳之實施例中，本發明之製備方法係在室溫下進行，並涉及將羅替戈汀分成兩部分添加，一部分在聚乙烯吡咯啶酮之前，而另一部分在聚乙烯吡咯啶酮之後加入，或者，於另一較佳之實施例中係涉及將羅替戈汀在一個步驟中加入，並使用聚乙烯吡咯啶酮和聚矽氧黏合劑混合物
當在聚乙烯吡咯啶酮之前將羅替戈汀一整份加入時，適度加熱至約40℃可能是有用的(第1圖)。然而，這對減少隨後在室溫下進行之納入/溶解PVP所需的時間並沒有任何影響。
於本發明之另一個實施例中，用於製備經皮治療系統(其包含(a)背襯層，(b)含有羅替戈汀作為活性成分之以溶劑為底質的自黏性基質層，及(c)剝離襯墊)的方法包含以下步驟i)將聚乙烯吡咯啶酮加入羧酸酯與脂族醇(較佳為醋酸乙酯和乙醇)之混合物中，ii)將偏亞硫酸氫鈉溶液加入步驟i之混合物中，iii)將生育酚及棕櫚酸抗壞血酸酯加入步驟ii之混合物中，iv)將步驟iii之混合物與在羧酸酯(較佳為醋酸乙酯)中之聚矽氧黏合劑的混合物組合，v)將羅替戈汀加入步驟iv之組合物中，vi)將步驟v之混合物塗覆在基板(較佳為該剝離襯墊)上，並移除溶劑以取得儲集層，從而形成以溶劑為底 質的自黏性基質層，vii)將覆蓋層(較佳為背襯層)疊層在來自步驟vi之儲集層上，及viii)將來自步驟vii之疊層片打孔製成個別之經皮治療系統。
於進一步之實施例中，本發明之製備方法涉及使用由比例為1.5：1至1：1.5(更佳之比例為1.4：1，特佳之比例為1：1.5)之庚烷和乙醇所組成的溶劑系統。第3圖中顯示一種本發明之製備方法，其中係使用由比例為1：1.5之庚烷和乙醇所組成的溶劑系統。
藉由本發明之製備方法取得之最終貼片中的水含量通常足夠低，如此在製備貼片的過程中不必要蒸發水。通常，在新製備之貼片中的水含量低於約2重量%。
因此，於一實施例中，本發明之經皮治療系統中的水含量低於約2重量%，較佳為低於約1重量%，且更佳為低於約0.6重量%。
為了製備本發明之經皮治療系統，可採用羅替戈汀之兩種結晶型(即，多晶型I或多晶型Ⅱ)的任一種作為起始物質。
於一較佳之實施例中係使用羅替戈汀之多晶型Ⅱ作為起始物質來製備本發明之經皮治療系統。
根據上述之給藥方案，於另一觀點中，本發明提供包含羅替戈汀作為活性成分之經皮治療系統以藉由每週一次或兩次經皮投服羅替戈汀來治療罹患帕金森氏症、帕金森 氏疊加症候群、抑鬱症、纖維肌痛和不寧腿症候群之患者，及治療或預防多巴胺能神經元損失或中風後之認知障礙，其中該經皮治療系統包含背襯層、含有羅替戈汀之以溶劑為底質的自黏性基質層和剝離襯墊，並經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少3天。
前文中所描述之用於本發明之經皮治療系統的所有觀點、實施例和較佳之實施例，以及彼等之組合亦適用於用於根據本發明前述觀點之含有羅替戈汀的經皮治療系統。
本發明及執行本發明之最佳模式將更詳細地解釋於下列非限制性實例中。
實例1
4日單層TTS，其包含具有150克/米2之塗層重量的儲集層，且含有9重量%之羅替戈汀及2重量%之PVP；該製備方法所使用之溶劑系統：庚烷/乙醇(1.4：1(重量/重量))
在持續攪拌下將18.44公斤之聚矽氧黏合劑7-4301(73重量%，在庚烷中)與下列組分混合，直至取得均勻之分散體：1. 2.44公斤之乙醇溶液，其含有25重量%之聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon F 90)、0.11重量%之偏亞硫酸氫鈉水溶液(10重量%)、0.25重量%之棕櫚酸抗壞血酸酯及0.62重量%之DL-α-生育酚；2. 9.131公斤經由溶解羅替戈汀之多晶型I所取得 之含有2.724公斤羅替戈汀的乙醇溶液；3. 18.43公斤之聚矽氧黏合劑7-4201(73重量%，在庚烷中)；及4. 1.579公斤庚烷。
為了製造該自黏性基質層，將所取得之分散體塗層在合適之剝離襯墊(例如ScotchpakTM9744)上並在乾燥烤箱中，在高達80℃之溫度下，持續除去溶劑，以取得含有乾燥藥物之基質，其塗層重量為150克/米2。然後，將聚酯型背襯箔(其內表面上被聚矽氧化，且相對之表面上經鋁蒸汽塗層)疊層在乾燥的基質層上。
最後，將所得之疊層打孔製成大小為10厘米2之個別貼片並在氮氣流下密封在小袋中。
實例2
7日雙層TTS，其包含(a)儲集層，其塗層重量為150克/米2，且含有18重量%羅替戈汀和4重量%PVP，及(b)皮膚黏合層，其不含有羅替戈汀，且塗層重量為18克/米2；該製備方法所使用之溶劑系統：庚烷/乙醇(1.4：1(重量/重量))
儲集層基質之製備方法(步驟1)
在持續攪拌下將9.66公斤之聚矽氧黏合劑7-4301(73重量%，在庚烷中)與下列組分混合，直至取得均勻之分散體： 1. 2.90公斤之乙醇溶液，其含有25重量%之聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon F 90)、0.11重量%之偏亞硫酸氫鈉水溶液(10重量%)、0.25重量%之棕櫚酸抗壞血酸酯及0.62重量%之DL-α-生育酚；2. 6.98公斤經由溶解羅替戈汀之多晶型I所取得之含有3.26公斤羅替戈汀的乙醇溶液；3. 9.66公斤之聚矽氧黏合劑7-4201(73重量%，在庚烷中)；及4. 0.82公斤庚烷。
及膚黏合層之製備方法(步驟2)
將11.51公斤之聚矽氧黏合劑7-4301(73重量%，在庚烷中)與7.67公斤之聚矽氧黏合劑7-4201(73重量%，在庚烷中)及0.82公斤庚烷混合。然後，將黏合劑溶液塗層在合適之聚酯剝離襯墊(例如ScotchpakTM 9744)上，使塗層重量至多為18克/米2。在乾燥烤箱中，在高達80℃(±3℃)之溫度下，持續除去溶劑，以取得塗層重量為18克/米2之乾燥黏合劑膜。
最終TTS之製備方法(步驟3)
將步驟1中取得之分散體塗層在兩片合適之聚酯剝離襯墊(例如ScotchpakTM9744)上以取得兩個含有藥物之儲集層，其各自之塗層重量為75克/米2。將經塗層之剝離襯墊片放置在乾燥烤箱中並在高達80℃(±3℃)之溫 度下乾燥，以取得兩片乾燥之黏合膜，其各自之塗層重量為75克/米2。在將欲疊層之第一儲集層的表面移除剝離襯墊後，將(1)聚酯型背襯箔(其內表面上被聚矽氧化，且相對之表面經鋁蒸汽塗層)，(2)含藥物之第二乾燥儲集層疊層在含藥物之第一乾燥儲集層上，以取得其塗層重量為150克/米2之含藥物的儲集層。
之後，去除剝離襯墊後，將含藥物之儲集層疊層在皮膚黏合層上，以取得由背襯箔、其塗層重量為150克/米2之含羅替戈汀的儲集層、其塗層重量為18克/米2之皮膚黏合層及剝離襯墊所組成之疊層。將整個疊層在高達80℃(±3℃)之溫度下乾燥。最後，將完整之疊層打孔製成大小為10厘米2之個別貼片並密封在小袋中。
比較實例1
單日單層TTS，其包含具有50克/米2之塗層重量的儲集層並含有9重量%之羅替戈汀及2重量%之PVP；該製備方法所使用之溶劑系統：庚烷/乙醇(1.4：1(重量/重量))
根據實例1中所描述之方法製造比較實例1之貼片，但以50克/米2之塗層重量取代150克/米2。
實例1和實例2，以及比較實例1之貼片的組成物描述於表3中。
體內藥物吸收試驗
為了監測使用實例1和2，以及比較實例1之經皮治療系統時由人類皮膚吸收之羅替戈汀，分別進行兩個經過4天(研究1)和7天(研究2)之試驗性生物利用度 (BA)研究。
研究1
在單一部位、開放標籤、隨機化之交叉試驗中比較在健康男性受試者中單次施用一個實例1之TTS 4天與每日施用一次比較實例1之TTS 4天來評估該兩種不同之貼片調和物的藥代動力學。受試者以隨機順序(A-B或B-A)接受一個實例1貼片4天(治療A)或連續4天接受4個比較實例1之單一貼片(治療B)。藉由液相色層分析法和質譜法分析12名受試者之個別羅替戈汀血漿濃度。定量下限(LOQ)為0.01毫微克/毫升。
研究2
在單一部位、開放標籤、隨機化之交叉試驗中比較在健康男性受試者中單次施用一個實例2之TTS 7天與每日施用一次比較實例1之TTS 7天來評估該兩種不同之貼片調和物的藥代動力學。受試者以隨機順序(C-D或D-C)接受一個實例2貼片7天(治療C)或連續7天接受7個比較實例1之單一貼片(治療D)。藉由液相色層分析法和質譜法分析16名受試者之個別羅替戈汀血漿濃度。定量下限(LOQ)為0.01毫微克/毫升。
此外，藉由經驗證之HPLC法測定在研究1中施用後留在貼片中之殘餘藥物含量。從這些數據可藉由貼片之聲稱的藥物含量與從皮膚移除後之平均含量之間的差異來估 計由貼片釋放到皮膚施用部位之平均表觀劑量。
根據Wagner-Nelson法(Malcom Rowland,Thomas N.Tozer(Eds.)"Estimation of Adsorption Kinetics from Plasma Concentration Data" in Clinical Phamacokinetics,pp.480-483,Williams & Wilkins,1995)，從血漿濃度數據計算活體內藥物吸收；100%=4天後測得之吸收率。
結果-血漿濃度時間變化曲線(profile)
第4a圖中描繪研究1中所測得之治療A和B的血漿濃度時間變化曲線。結果發現投服依實例1之描述製造的單一4日貼片與每日投服比較實例1之單日貼片4天為生物等效的。
在研究2中發現投服依實例2之描述製造的單一7日貼片(治療C)與每日投服比較實例1之單日貼片7天(治療D)幾乎為生物等效的，雖然藉由實例2之7日貼片僅投服27毫克之羅替戈汀，而非藉由7個比較實例1之單日貼片所投服之7x4.5毫克(即31.5毫克)羅替戈汀。也就是說，與治療D相比較，治療C之期間內可節省一個4.5毫克之羅替戈汀每日劑量。
當藉由表觀劑量正常化時，AUC和Cmax值顯示出超生物利用度，即，AUC為120%，且Cmax為126%之明顯較大的生物利用度。
當根據7個單日貼片之羅替戈汀含量來調整7日貼片之羅替戈汀含量時，受試者/患者將因此接受較根據投服 單日貼片時之羅替戈汀的生物利用度所預期者多約20%之羅替戈汀。
第4b圖中描繪研究1中所測得之實例1的4日貼片和研究2中所測得之實例2的7日貼片之血漿濃度時間變化曲線。
經由比較在4天和7天之間單次施用和每日施用一次貼片時在一天之內的平均血漿濃度之變化，明顯可知實例1和實例2之多天式貼片的平均血漿濃度之特徵為其在24小時之期間內的平均波動較經由每日投服一次比較實例1之貼片的平均血漿濃度來得少。亦即，由於除去一個貼片並連續在另一個皮膚施用部位上施用新貼片，每日投服比較實例1之貼片顯然會導致較大的變化。
因此，單次投服實例1和實例2之多天式貼片後4天和7天，及每日投服比較實例1之單日貼片4天或7天後在更換比較實例1之單日貼片時所測得之個別血漿濃度的結果發現在大多數情況中，實例1和2之多天式貼片始終較高。因此，如第5a和5b圖中所示，在大多數受試者中，在4日治療之期間及7日治療之期間，實例1之貼片對比較實例1之貼片，及實例2之貼片對比較實例1之貼片的羅替戈汀血漿濃度比超過1。
結果-表觀劑量測定
表4a中顯示根據各別貼片中之標稱羅替戈汀的含量所計算之在BA研究1中釋放到皮膚之平均表觀藥物劑量 及平均藥物消耗速率。所施用之總劑量，即，所施用之貼片的標稱羅替戈汀含量，及與4個比較實例1之單日貼片相比較時，由實例1之多天式貼片節省之平均藥物量顯示於表4b中。
儘管實例1之TTS所投遞之平均表觀劑量較低，其與在4天之間每日施用比較實例1之4個貼片的生物等效性可得到證明。此觀察指出每日投服單日TTS所需之藥物較在同樣期間單次投服一個多天式貼片以取得生物等效 性羅替戈汀血漿濃度所需之藥物多。從表4a中所顯示之兩種生物等效性藥物之間的平均表觀劑量中之差異得知，每天投服一次單日貼片在穩定狀態時所需之平均額外羅替戈汀藥物可估計為約0.4毫克/10厘米2/天。
耐受性及皮膚黏合性
在BA研究1和2中，實例1和2以及比較實例1之貼片一般而言耐受性良好。所有貼片在任一治療期間之皮膚耐受性和黏合性均良好。
令人驚訝地，與每天投服一次比較實例1之單日貼片相比較，單次投服實例1和實例2的多天式貼片的整體不利影響之發生率較低。因此，試驗性BA研究未並指出與每天投服傳統之單日經皮治療系統相比較，本發明之多天式經皮治療系統有任何與耐受性相關之劣勢。
塗層重量為150克/米2的實例1之多天式貼片及塗層重量為168克/米2的實例2之多天式貼片在體內的良好黏合性與在體外觀察到之良好的剝離黏合性相一致。
實例3
7日雙層TTS，其包含(a)塗層重量為150克/米2，且含有18重量%羅替戈汀和8重量%PVP之儲集層，及(b)皮膚黏合層，其不包含羅替戈汀，且塗層重量為18克/米2；該製備方法所使用之溶劑系統：醋酸乙酯/乙醇(5：1(重量/重量))
儲集層基質之製備方法(步驟1)
將0.061克DL-α-生育酚、0.024克棕櫚酸抗壞血酸酯和0.020克偏亞硫酸氫鈉水溶液(10重量%)與6.0克無水乙醇混合以取得澄清溶液。
將38.0克聚矽氧黏合劑7-4202(59.1重量%，在醋酸乙酯中)和36.9克聚矽氧黏合劑7-4302(60.9重量%，在醋酸乙酯中)加入所得之抗氧化劑溶液中，並在400rpm下攪拌。約10分鐘後，一邊攪拌，一邊加入11.0克之羅替戈汀的多晶型Ⅱ。將混合物加熱至高達40℃，並在400rpm下攪拌，直至取得均勻之分散體。之後，將4.9克聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon 90F)添加在此混合物中，並一邊攪拌。將混合物在600rpm下攪拌，直至取得均勻之分散體。
皮膚黏合層之製備方法(步驟2)
將33.84克聚矽氧黏合劑7-4202(59.1重量%，在醋酸乙酯中)與49.26克聚矽氧黏合劑7-4302(60.9重量%，在醋酸乙酯中)混合。然後，將黏合劑溶液塗層在合適之聚酯剝離襯墊(例如ScotchpakTM 9744)上，使塗層重量至多為18克/米2。將經塗層之剝離襯墊置於乾燥烤箱中並在50℃下乾燥約30分鐘，再在115℃乾燥約10分鐘。
最終TTS之製備方法(步驟3)
將步驟1中取得之分散體塗層在兩片合適之聚酯剝離襯墊(例如ScotchpakTM9744)上以取得兩個含有藥物之儲集層，其各自之塗層重量為75克/米2。將經塗層之剝離襯墊片放置在乾燥烤箱中並在50℃下乾燥約30分鐘，再在115℃乾燥約10分鐘。在將欲疊層之第一儲集層的表面移除剝離襯墊後，將(1)聚酯型背襯箔，及(2)含藥物之第二儲集層疊層在含藥物之第一乾燥儲集層上，以取得其塗層重量為150克/米2之含藥物的儲集層。
僅具有(1)聚酯型背襯箔之疊層僅產生一個含有藥物之儲集層，其塗層重量為75克/米2，這導致具有示例性3.5天之較短施用時間的經皮治療系統。
之後，去除其剝離襯墊後，將含藥物之儲集層疊層在皮膚黏合層上，以取得由背襯箔、其塗層重量為150克/米2之含羅替戈汀的儲集層、其塗層重量為18克/米2之皮膚黏合層及剝離襯墊所組成之疊層。將整個疊層在115℃之溫度下乾燥約10分鐘。最後，將完整之疊層打孔製成大小為10厘米2之個別貼片並密封在小袋中。
實例4
7日單層TTS，其包含塗層重量為150克/米2，且含有18重量%羅替戈汀和8重量%PVP之儲集層；該製備方法所使用之溶劑系統：醋酸乙酯/乙醇(5：1(重量/重量))
根據實例3中描述之方法製造實例4之貼片，但不添加皮膚黏合層。
實例5
7日單層TTS，其包含塗層重量為300克/米2，且含有9重量%羅替戈汀和4重量%PVP之儲集層；該製備方法所使用之溶劑系統：醋酸乙酯/乙醇(5：1(重量/重量))
儲集層基質之製備方法(步驟1)
將0.030克DL-α-生育酚、0.012克棕櫚酸抗壞血酸酯和0.010克偏亞硫酸氫鈉水溶液(10重量%)與7.1克無水乙醇混合以取得澄清溶液。
將44.7克聚矽氧黏合劑7-4202(59.1重量%，在醋酸乙酯中)和43.4克聚矽氧黏合劑7-4302(60.9重量%，在醋酸乙酯中)加入上述之抗氧化劑溶液，並在400rpm下攪拌。約10分鐘後，一邊攪拌，一邊加入5.5克之羅替戈汀的多晶型Ⅱ。將混合物加熱至高達40℃，並在400rpm下攪拌，直至取得均勻之分散體。之後，將2.4克聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon 90F)添加在此混合物中，並一邊攪拌。將混合物在600rpm下攪拌，直至取得均勻之分散體。
最終TTS之製備方法(步驟2)
將步驟1中取得之分散體塗層在四片合適之聚酯剝離襯墊(例如ScotchpakTM9744)上以取得四個含有藥物之儲集層，其各自之塗層重量為75克/米2。將經塗層之剝離襯墊片放置在乾燥烤箱中並在50℃下乾燥約30分鐘，再在115℃乾燥約10分鐘。從各別儲集層之欲疊層的表面移除剝離襯墊後，將聚酯型背襯箔疊層在含藥物之第一乾燥儲集層的一側上，並連續將3個剩餘之含藥物的儲集層疊層在另一側，以取得由背襯箔、其塗層重量為300克/米2之含羅替戈汀的儲集層及剝離襯墊所組成之疊層。將整個疊層在115℃之溫度下乾燥約10分鐘。最後，將完整之疊層打孔製成大小為10厘米2之個別貼片並密封在小袋中。
實例6
7日單層TTS，其包含塗層重量為300克/米2，且含有9重量%羅替戈汀和4重量%PVP之儲集層；該製備方法所使用之溶劑系統：庚烷/乙醇(1：1.5(重量/重量))
儲集層基質之製備方法(步驟1)
將5.5克之羅替戈汀的多晶型Ⅱ加入19.0克PVP的乙醇溶液(其含有12.8重量%之聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon 90F)、0.06重量%之偏亞硫酸氫鈉水溶液(10重量%)、0.06重量%之棕櫚酸抗壞血酸酯及0.16重 量%之DL-α-生育酚)中。將該混合物在60℃下攪拌1.5小時。然後，加入36.0克之聚矽氧黏合劑7-4201(73.6重量%，在庚烷中)及36.1克之聚矽氧黏合劑7-4301(73.3重量%，在庚烷中)，在不加熱下攪拌該混合物，直至取得均勻之分散體。
最終TTS之製備方法(步驟2)
根據實例5之步驟2中所描述之方法製造實例6之最終貼片。
實例7
7日雙層TTS，其包含(a)儲集層，其塗層重量為100克/米2，且含有18重量%羅替戈汀和8重量%PVP，及(b)皮膚黏合層，其塗層重量為100克/米2，且含有9重量%羅替戈汀和4重量%PVP(“梯度系統”)；該製備方法所使用之溶劑系統：醋酸乙酯/乙醇(5：1(重量/重量))
儲集層基質之製備方法(步驟1)
根據實例3之步驟1中所描述之方法製造儲集層。
及膚黏合層之製備方法(步驟2)
根據實例5之步驟1中所描述之用於製造儲集層基質的方法製造皮膚黏合層。
最終TTS之製備方法(步驟3)
根據實例3之步驟3中所描述的方法製造實例7之最終貼片，但各儲集層僅使用一個塗層步驟，且該含有藥物之皮膚黏合層造成該兩個儲集層的塗層重量各為100克/米2。
實例8
7日單層TTS，其包含塗層重量為150克/米2，且含有18重量%羅替戈汀和8重量%PVP之儲集層；該製備方法所使用之溶劑系統：醋酸乙酯/乙醇(5：1(重量/重量))；在不加熱的情況下協肋羅替戈汀和PVP溶解；將羅替戈汀分成2部分，在添加PVP之前和之後分別加入其中。
儲集層基質之製備方法(步驟1)
將0.061克DL-α-生育酚、0.024克棕櫚酸抗壞血酸酯和0.020克偏亞硫酸氫鈉水溶液(10重量%)與6.0克無水乙醇混合以取得澄清溶液。
將38.0克聚矽氧黏合劑7-4202(59.1重量%，在醋酸乙酯中)和36.9克聚矽氧黏合劑7-4302(60.9重量%，在醋酸乙酯中)加入所得之抗氧化劑溶液中，並在400rpm下攪拌。約10分鐘後，一邊在400rpm下攪拌，一邊加入5.0克羅替戈汀的多晶型Ⅱ，直至取得均勻之分 散體(約15分鐘)。然後，將4.9克聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon 90F)添加在此混合物中，並一邊在600rpm下攪拌此混合物，直至取得均勻之分散體(約45分鐘)。然後，將6.0克之羅替戈汀的多晶型Ⅱ加入混合物中，並一邊在600rpm下攪拌此混合物，直至取得均勻之分散體(約60分鐘)。
最終TTS之製備方法(步驟2)
根據實例3之步驟3中所描述的方法製造實例8之最終貼片，但不添加皮膚黏合層。
實例9
7日單層TTS，其包含塗層重量為150克/米2，且含有18重量%羅替戈汀和8重量%PVP之儲集層；該製備方法所使用之溶劑系統：醋酸乙酯/乙醇(3：1(重量/重量))。
儲集層基質之製備方法(步驟1)
將35.6克之聚矽氧黏合劑7-4202(59.1重量%，在醋酸乙酯中)和34.6克之聚矽氧黏合劑7-4302(60.9重量%，在醋酸乙酯中)加入19.6克PVP之乙醇溶液(其含有23.5重量%之聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon 90F)、0.12重量%之偏亞硫酸氫鈉水溶液(10重量%)、0.12重量%之棕櫚酸抗壞血酸酯、和0.29重量%之DL-α-生育 酚、及21.4重量%之醋酸乙酯)中並立刻攪拌。然後，將10.3克羅替戈汀之多晶型Ⅱ加入該混合物中並一邊攪拌。攪拌該最終混合物直至取得均勻的分散體。
最終TTS之製備方法(步驟2)
根據實例3之步驟3中所描述的方法製造實例9之最終貼片，但不添加皮膚黏合層。
取代各具有塗層重量為75克/米2之經塗層的儲集層及將兩個經塗層之儲集層疊層在一起來取得最終為150克/米2之塗層重量，僅一個儲集層的塗層具有150克/米2之塗層重量亦是可能的。
比較實例2
單日單層TTS，其包含塗層重量為50克/米2，且含有9重量%羅替戈汀和4重量%PVP之儲集層；該製備方法所使用之溶劑系統：庚烷/乙醇(1.4：1(重量/重量))
比較實例2相當於比較實例1，但使用羅替戈汀之多晶型Ⅱ，而不使用羅替戈汀之多晶型I作為起始物質，且增加之PVP含量造成羅替戈汀對PVP之重量比為9：4。
比較實例3
7日單層TTS，其包含塗層重量為150克/米2，且含有18重量%羅替戈汀和8重量%PVP之儲集層；該製備方 法所使用之溶劑系統：庚烷/乙醇(1：1.5(重量/重量))
儲集層基質之製備方法(步驟1)
將11.0克羅替戈汀之多晶型Ⅱ和7.9克乙醇加入21.5克PVP之乙醇溶液(其含有22.7重量%之聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon 90F)、0.1重量%之偏亞硫酸氫鈉水溶液(10重量%)、0.1重量%之棕櫚酸抗壞血酸酯及0.3重量%之DL-α-生育酚)中。將該混合物在60℃下攪拌1.5小時。然後，加入30.5克之聚矽氧黏合劑7-4201(73.6重量%，在庚烷中)及30.7克之聚矽氧黏合劑7-4301(73.3重量%，在庚烷中)，在不加熱下攪拌該混合物，直至取得均勻之分散體。
最終TTS之製備方法(步驟2)
根據實例3之步驟3中所描述的方法製造比較實例2之最終貼片，但不添加皮膚黏合層。
實例3-9及比較實例2和3之各別組成物概述於表5中。
表6中顯示形成代表性實例貼片之含有藥物的自黏性基質層之分散體的組成物和選定之物理性質。根據實例3及比較實例3中所描述的方法製備該分散體並在將其疊層之前及在乾燥步驟中蒸發溶劑之前，在液體狀態下進行研究。本文所描述之經皮治療系統的自黏性基質層代表在聚矽氧黏合劑基質中之羅替戈汀/PVP液滴的分散體，因此可被視為非水性乳劑。從表6中所示之數據可清楚明白相對於庚烷/乙醇溶劑混合物，使用醋酸乙酯/乙醇溶劑混合物可產生物理上穩定之乳劑，亦可在乳液之內相和外相中產生高濃度的羅替戈汀(參見實例3與比較實例3之比較)。
令人驚訝地，羅替戈汀被發現可將PVP在醋酸乙酯中之溶解度提高一個量級。亦即，羅替戈汀顯然在非質子性極性溶劑，諸如醋酸乙酯中作為PVP之助溶劑。這表 示羅替戈汀與PVP聚合物形成加合物，且透露出一方面在兩極性有機溶劑中及另一方面在庚烷/乙醇混合物中有不同的溶解度。此外，在醋酸乙酯中加入一小部分乙醇可在以醋酸乙酯為底質之聚矽氧黏合劑溶液中形成羅替戈汀/PVP液滴，並使羅替戈汀/PVP共軛物在室溫下均勻地分散在聚矽氧黏合劑溶液中。
藥物穿越乙烯醋酸乙烯酯(EVA)膜之體外滲透試驗
使用51微米厚之膜(其係由具有9%醋酸乙烯酯之乙烯醋酸乙烯酯(EVA)共聚物所組成(CoTranTM膜，3M))及美國藥典(USP)中所描述之Paddle over Disk裝置，在一段延長的期間藉由膜滲透試驗來評估體外藥物釋出。使用磷酸鹽緩衝液pH 4.5作為受體介質(900毫升；32℃；50rpm)。使用經過驗證之UV光度法或HPLC法定期測定藥物滲透入受體介質之速率。
體外藥物釋出試驗
在與所描述之用於藥物滲透試驗的相同條件下進行藥物釋出試驗，但在各別TTS之釋出表面和受體介質之間不放置EVA膜。定期使用經過驗證之HPLC法測定釋入受體介質中之藥物累計量。
結果-體外藥物滲透穿越EVA膜
第6圖描述以實例3之樣本貼片進行EVA膜試驗的 結果。
數據顯示實例3之TTS在7天之間固定的藥物滲透變化曲線，在整個測試期間並無任何顯著下降。
第7圖描述以實例3和7之樣本貼片進行EVA膜試驗的結果。
數據顯示實例3之TTS和實例7之TTS在7天之間固定，且彼此相當之藥物滲透變化曲線，在整個測試期間並無任何顯著下降。
與包含該不含有羅替戈汀之皮膚黏合層的實例3之TTS相比較，實例7之TTS(即，梯度系統)的初始通量較高。亦即，根據實例7之梯度系統提供稍微增加在施用後不久之藥物吸收的可能性。
第8圖中描繪實例3之7日雙層TTS、實例5之7日單層TTS和比較例2之1日TTS的累積滲透變化曲線。
這些數據證明TTS之功能壽命時間的延長可藉由以下方式達成：(a)將該自黏性基質層之厚度/塗層重量從50增加至300克/米2(實例5)，但不改變從比較實例2得知之羅替戈汀對PVP之9：4重量%，或(b)藉由包含儲集層(其塗層重量為150克/米2，且含有重量比為18：8之羅替戈汀和PVP)和皮膚黏合層(其塗層重量為18克/米2，且不含羅替戈汀)之雙層自黏性基質。
結果-體外藥物釋入受體介質中
第9圖中描繪從實例3之7日雙層TTS和實例4之7 日單層TTS累積釋出之羅替戈汀(Q)。實例3和4二者之貼片包含具有完全相同之組成物的儲集層，且僅差別在實例3之貼片進一步包含不含有羅替戈汀之皮膚黏合層。
數據顯示從實例3和4二者之貼片中釋出藥物係依循典型之時間動力學的平方根，直到藥物消耗速率超過80%以上(相關於該儲集層之總藥物含量)。回歸線之斜率非常相似，釋出起點僅被其塗層重量為18克/米2之實例3之貼片的皮膚黏合層稍微延遲。亦即，黏合性能及藥物釋出之初始爆發可根據藥物安全性的需求藉由皮膚黏合層，在不損害對應之TTS的釋出性能下進行調整。

Claims (37)

  1. 一種經皮治療系統，其包含(a)背襯層，(b)含有羅替戈汀作為活性成分之以溶劑為底質的自黏性基質層，及(c)剝離襯墊，其中該自黏性基質層之塗層重量為約75-400克/米2並包含含有約9-25重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)的儲集層。
  2. 如申請專利範圍第1項之經皮治療系統，其包含(a)背襯層，(b)含有羅替戈汀作為活性成分之以溶劑為底質的自黏性基質層，及(c)剝離襯墊，其中該自黏性基質層之塗層重量為約100-400克/米2並包含含有約9-20重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)的儲集層。
  3. 如申請專利範圍第1-2項中任一項之經皮治療系統，其中該自黏性基質層進一步包含含有濃度為約0-10重量%之羅替戈汀(按該皮膚黏合層之重量計)的皮膚黏合層，且其中該皮膚黏合層係被提供在儲集層與剝離襯墊之間，並具有較儲集層之濃度低的羅替戈汀濃度。
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項之經皮治療系統，其中該儲集層之塗層重量為約75-300克/米2，較佳 為約75-200克/米2，更佳為約100-150克/米2並含有約18重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)。
  5. 如申請專利範圍第4項之經皮治療系統，其中該儲集層之塗層重量為約75-300克/米2，較佳為約75-200克/米2，更佳為約100-150克/米2並含有約18重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)，且該皮膚黏合層之塗層重量為約10-150克/米2。
  6. 如申請專利範圍第5項之經皮治療系統，其中該皮膚黏合層之塗層重量為約15-120克/米2並含有約5-10重量%之羅替戈汀(按該皮膚黏合層之重量計)。
  7. 如申請專利範圍第5項之經皮治療系統，其中該皮膚黏合層之塗層重量為約15-50克/米2並含有約0-5重量%之羅替戈汀(按該皮膚黏合層之重量計)。
  8. 如申請專利範圍第1-7項中任一項之經皮治療系統，其中該經皮系統含有約10-32毫克羅替戈汀/10厘米2自黏性基質層表面，較佳為約27毫克羅替戈汀/10厘米2自黏性基質層表面。
  9. 如申請專利範圍第1-8項中任一項之經皮治療系統，其中該儲集層或儲集層和皮膚黏合層(若其含有羅替戈汀)進一步含有聚乙烯吡咯啶酮，且在各別層中之羅替戈汀對聚乙烯吡咯啶酮的重量比為9：2至9：5，較佳為9：3至9：5，或其倍數。
  10. 如申請專利範圍第1-9項中任一項之經皮治療系統，其中該儲集層及(若存在時)該皮膚黏合層各含有至 少一種，較佳為兩種，耐胺之聚矽氧壓敏黏合劑。
  11. 如申請專利範圍第1-10項中任一項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少3-7天。
  12. 如申請專利範圍第11項之經皮治療系統，其中該經皮治療系統經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少7天。
  13. 一種套組，其包含如申請專利範圍第1-12項中任一項之經皮治療系統，其中該兩種經皮治療系統具有相同或不同之羅替戈汀含量。
  14. 如申請專利範圍第13項之套組，其中該二種經皮治療系統具有相同之羅替戈汀含量且其各自經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少4天。
  15. 一種用於製備如申請專利範圍第1-12項中任一項之經皮治療系統的方法。
  16. 如申請專利範圍第15項之製備方法，其中係使用由比例為2：1至9：1之非質子性極性溶劑和質子性極性溶劑所組成之溶劑系統。
  17. 如申請專利範圍第15或16項之製備方法，其中係使用由比例為2：1至6：1之非質子性極性溶劑和質子性極性溶劑所組成之溶劑系統，較佳之比例為2：1至5：1，更佳之比例為3：1至5：1，特佳之比例為3：1或5：1。
  18. 如申請專利範圍第15至17項中任一項之製備方 法，其中係使用由羧酸酯和脂族醇所組成之溶劑系統。
  19. 如申請專利範圍第15至18項中任一項之製備方法，其中係使用由醋酸乙酯和乙醇所組成之溶劑系統。
  20. 如申請專利範圍第15至19項中任一項之製備方法，其中係使用由比例為2：1至6：1之醋酸乙酯和乙醇所組成之溶劑系統，較佳之比例為2：1至5：1，更佳之比例為3：1至5：1，特佳之比例為3：1或5：1。
  21. 如申請專利範圍第15至20項中任一項之製備方法，其中該方法係在室溫下進行且羅替戈汀係以兩部分添加，一部分在添加聚乙烯吡咯啶酮之前添加，另一部分係在添加聚乙烯吡咯啶酮之後添加。
  22. 如申請專利範圍第15至21項中任一項之製備方法，其中該方法係在室溫下進行且羅替戈汀係以一整份添加在聚乙烯吡咯啶酮溶液和聚矽氧黏合劑混合物中。
  23. 如申請專利範圍第15至22項中任一項之方法，其中係使用羅替戈汀之多形型Ⅱ作為起始物質。
  24. 如申請專利範圍第15項之製備方法，其中係使用由比例為1.5：1至1：1.5之庚烷和乙醇所組成之溶劑系統。
  25. 一種包含羅替戈汀作為活性成分之經皮治療系統，其藉由每週一次或兩次經皮投服羅替戈汀而用於治療罹患帕金森氏症、帕金森氏疊加症候群、抑鬱症、焦慮、AHDS、纖維肌痛(fibromyalgia)、不寧腿症候群(restless leg syndrome)之患者，並用於治療或預防多巴 胺能神經元損失，或治療或預防認知障礙、癡呆症、路易氏體病(lewy body)，其中該經皮治療系統包含背襯層、以溶劑為底質之含有羅替戈汀的自黏性基質層及剝離襯墊，且經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少3天。
  26. 如申請專利範圍第25項之用途中的經皮治療系統，其中該經皮治療系統係每週投服一次，且經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少7天。
  27. 如申請專利範圍第25項之用途的經皮治療系統，其中該經皮治療系統係每週投服二次，且其中該每週投服之二種經皮治療系統具有相同或不同之羅替戈汀含量並同時經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少7天。
  28. 如申請專利範圍第27項之用途的經皮治療系統，其中該每週投服之二種經皮治療系統具有相同之羅替戈汀含量。
  29. 如申請專利範圍第27項之用途的經皮治療系統，其中該每週投服之二種經皮治療系統具有不同之羅替戈汀含量，且其中之一係經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少3天，而另一經皮治療系統係經過調整以容許經皮投服治療上有效量之羅替戈汀至少4天。
  30. 如申請專利範圍第25-29項中任一項之用途的經皮治療系統，其中該自黏性基質層之塗層重量為約75-400克/米2並包含含有約9-25重量%之羅替戈汀(按該儲集 層之重量計)的儲集層。
  31. 如申請專利範圍第25-30項中任一項之用途的經皮治療系統，其中該自黏性基質層之塗層重量為約100-400克/米2並包含含有約9-20重量%之羅替戈汀(按該儲集層之重量計)的儲集層。
  32. 如申請專利範圍第30-31項中任一項之用途的經皮治療系統，其中該自黏性基質層進一步包含含有濃度為約0-10重量%之羅替戈汀(按該皮膚黏合層之重量計)的皮膚黏合層，且其中該皮膚黏合層被提供在儲集層與剝離襯墊之間，並具有較儲集層所具者低之羅替戈汀濃度。
  33. 如申請專利範圍第30-32項中任一項之用途的經皮治療系統，其中該皮膚黏合層之塗層重量不超過該儲集層之塗層重量。
  34. 如申請專利範圍第25-33項中任一項之用途的經皮治療系統，其中該經皮治療系統含有約10-32毫克羅替戈汀/10厘米2自黏性基質層表面，較佳為約27毫克羅替戈汀/10厘米2自黏性基質層表面。
  35. 如申請專利範圍第30-34項中任一項之用途的經皮治療系統，其中若其包含羅替戈汀，則該儲集層或該儲集層和皮膚黏合層進一步含有聚乙烯吡咯啶酮，且在各別層中之羅替戈汀對聚乙烯吡咯啶酮的重量比為9：2至9：5，較佳為9：3至9：5，或其倍數。
  36. 如申請專利範圍第30-35項中任一項之用途的經皮治療系統，其中該儲集層及(若存在時)該皮膚黏合層 各含有至少一種，較佳為兩種，耐胺之聚矽氧壓敏黏合劑。
  37. 一種用於製備如申請專利範圍第1-12項中任一項之經皮治療系統的方法，該經皮治療系統包含(a)背襯層，(b)含有羅替戈汀作為活性成分之以溶劑為底質的自黏性基質層，及(c)剝離襯墊，該方法包含以下步驟ix)將聚乙烯吡咯啶酮加入羧酸酯與脂族醇(較佳為醋酸乙酯和乙醇)之混合物中，x)將偏亞硫酸氫鈉(sodium metabisulfite)溶液加入步驟i之混合物中，xi)將生育酚及抗壞血酸棕櫚酸酯加入步驟ii之混合物中，xii)將步驟iii之混合物與在羧酸酯(較佳為醋酸乙酯)中之聚矽氧黏合劑的混合物組合，xiii)將羅替戈汀加入步驟iv之組合物中，xiv)將步驟v之混合物塗覆在基板(較佳為該剝離襯墊)上，並移除溶劑以取得儲集層，從而形成以溶劑為底質的自黏性基質層，xv)將覆蓋層(較佳為背襯層)層疊在來自步驟vi之儲集層上，及xvi)將來自步驟vii之疊層打孔製成個別之經皮 治療系統。
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