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TW201418256A - Ｎ１／ｎ２-內醯胺乙醯輔酶ａ羧酶抑制劑類 - Google Patents

Ｎ１／ｎ２-內醯胺乙醯輔酶ａ羧酶抑制劑類 Download PDF

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TW201418256A
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Abstract

本發明提供一種式(I)之化合物，□或其醫藥上可接受的鹽，其中G為□R1、R2和R3係如本文所述；其醫藥組成物及其於治療動物之藉由抑制乙醯輔酶A羧酶所調節的疾病、病況或病症之用途。

Description

N1/N2-內醯胺乙醯輔酶A羧酶抑制劑類
本發明關於作為乙醯輔酶A羧酶(類)之抑制劑類的經取代之吡唑並螺酮化合物類及其於治療藉由抑制乙醯輔酶A羧酶(類)所調節的疾病、病況或病症之用途。
乙醯輔酶A羧酶類(ACC)為在大多數物種中發現之酵素家族且與經由催化從乙醯輔酶A產生丙二醯基-CoA之脂肪酸合成和代謝有關。在哺乳動物中，已確定二種ACC酵素之同型異構物。ACC1(其以高含量表現於脂質合成組織(諸如脂肪和肝臟)中)控制長鏈脂肪酸的生物合成中的第一關鍵步驟。如果乙醯輔酶A不被羧化以形成丙二醯基-CoA時，其係使用檸檬酸循環(Krebs cycle)代謝。ACC2(肝臟ACC的次要組分但在心臟和骨骼肌肉中的主要同型異構物)催化在粒腺體之胞質表面產生丙二醯基-CoA，且藉由抑制肉鹼棕櫚醯基轉移酶調節多少脂肪酸被利用於β-氧化中。因此，藉由增加脂肪酸利用和藉由預防重生脂肪酸合成之增加，ACC抑制劑(ACC-I)之慢 性投予也可消耗肝臟和脂肪組織甘油三酯(TG)儲存在消耗高或低脂飲食之肥胖者體內，從而導致體脂肪的選擇性損耗。
Abu-Etheiga等人進行之研究顯示ACC2在控制脂肪酸氧化扮演不可或缺的角色，且由此，其將提供在治療抗肥胖和肥胖相關的疾病(諸如第2型糖尿病)之標的。參見Abu-Etheiga,L.，等人，“Acetyl-CoA carboxylase 2 mutant mice are protected against obesity and diabetes induced by high-fat/high-carbohydrate diets”PNAS，100(18)10207-10212(2003)。也參見Choi,C.S.，等人，“Continuous fat oxidation in acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice increases total energy expenditure,reduces fat mass,and improves insulin sensitivity”PNAS，104(42)16480-16485(2007)。
肝脂質累積引起肝臟胰島素抗性且導致第2型糖尿病之發病愈趨明確。Salvage等人，證明ACC1和ACC2兩者都涉及調節肝細胞中的脂肪氧化，而ACC1(大鼠肝臟中的主要同型異構物)為脂肪酸合成的唯一調節劑。此外，在其模型中，需要二種同型異構物之組合減少以顯著地降低肝臟的丙二醯基-CoA含量、增加餵食狀態的脂肪氧化、減少脂質累積和改良胰島素活體內作用。因此，顯示肝臟ACC1和ACC2抑制劑類可用於治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和肝臟胰島素抗性。參見，Savage,D.B.，等人，“Reversal of diet-induced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisense oligonucleotide inhibitors of acetyl-CoA carboxylases 1 and 2”J Clin Invest doi：10.1172/JCI27300。也參見，Oh,W.，等人，“Glucose and fat metabolism in adipose tissue of acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice”PNAS，102(5)1384-1389(2005)。
因此，有需要包含ACC1及/或ACC2抑制劑類之醫藥以藉由抑制脂肪酸合成和藉由增加脂肪酸氧化來治療肥胖和肥胖相關疾病(諸如，NAFLD和第2型糖尿病)。
發明概述
本發明係關於具有式(I)結構之化合物類 其中G為 R1為(C1-C6)烷基或(C3-C5)環烷基；R2為苯基、萘基、5至12員雜芳基或8至12員稠合雜環芳基；其中各R2基係隨意地經一至三個獨立地選自(C1-C3)烷基、 (C1-C3)烷氧基、鹵基和CONH2之取代基取代；及R3為氫或(C1-C3)烷基；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明一較佳實施態樣為式(I)之化合物類，其中R1為異丙基或三級丁基；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明另一較佳實施態樣為式(I)之化合物類，其中R2為苯並咪唑基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、吲唑基、喹啉基或異喹啉基，該R2為隨意地經一至二個獨立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基及鹵基之取代基單或二取代；或其醫藥上可接受的鹽。本發明又另一較佳實施態樣為式(I)之化合物類，其中R2為吲唑基、苯並咪唑基或1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶基，該R2係隨意地經一至二個甲基、甲氧基或氯基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明另一較佳實施態樣為選自1’-異丙基-1-(2-甲基-1H-苯並〔d〕咪唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-異丙基-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-異丙基-1-(1H-吡咯並〔2,3-b〕吡啶-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；及1’-異丙基-1-(1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-6-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮之化合物；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明另一較佳實施態樣為選自1’-異丙基-1-(1-甲 基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-異丙基-1-(1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-2-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；及1’-異丙基-1-(1H-吡唑並〔4,3-b〕吡啶-6-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮之化合物；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明另一較佳實施態樣為選自1-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-異丙基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(1H-吲唑-5-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-三級丁基-1-(1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-三級丁基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；及1’-三級丁基-1-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮之化合物；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明另一較佳實施態樣為選自1-(7-氯-1H-吲唑-5-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4- c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-異丙基-1-(4-甲氧基-1H-吲唑-6-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(7-乙基-1H-吲唑-5-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(3-乙基-1H-吲唑-5-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；及1’-異丙基-1-(3-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮之化合物；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明另一較佳實施態樣為選自1-(1H-吲唑-5-羰基)-2’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮；2’-三級丁基-1-(1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮；2’-異丙基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮；1-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-羰基)-2’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮；2’-三級丁基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮；2’-三級丁基-1-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮；及2’-異丙基-1-(2-甲基-1H-苯並〔d〕咪唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮之化合物；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明另一較佳實施態樣為選自1’-異丙基-1-(喹啉-3-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-異丙基-1-(喹啉-6-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-異丙基-1-(異喹啉-6-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-異丙基-1-(異喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；及1’-異丙基-1-(喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮之化合物；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明另一實施態樣為式(I)之化合物， 或其醫藥上可接受的鹽；其中G為 R1為(C1-C6)烷基或(C3-C5)環烷基；R2為苯基；萘基；5至12員雜芳基或8至12員稠合雜環芳基；其中各R2基係隨意地經一至三個獨立地選自(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基、氰基、CONR4R5、NR4R5或3至7員雜環基之取代基取代，其中該(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或、(C1-C6)烷氧基係隨意地經1至5個氟基取代；R3為氫或(C1-C3)烷基；及R4和R5在每次出現時係獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C3)烷氧基-(C1-C6)烷基或3至7員雜環基；其中該(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或(C1-C3)烷氧基-(C1-C6)烷基係隨意地經1至5個氟基取代。
本發明又另一實施態樣為式(I)之化合物，其中G為 R1為異丙基或三級丁基；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明另一實施態樣為式(I)之化合物，其中R2為苯並咪唑基、苯並三唑基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹啉基或異喹啉基，該R2為隨意地經一至二個獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基或NR4R5之取代基取代，其中該(C1-C6)烷基 或(C1-C6)烷氧基係隨意地經1至5個氟基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明另一實施態樣為式(I)之化合物，其中R2為吲唑基、吲哚基、苯並咪唑基或1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶基，該R2係隨意獨立地經一至二個甲基、甲氧基、NH2、NHCH3或氯基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明又另一較佳實施態樣為式(I)之化合物，其中R2為喹啉基或異喹啉基，該R2係隨意獨立地經一至二個甲基、甲氧基、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、NHCH2CF3或氯基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明一較佳實施態樣為一種選自的化合物：1-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-羰基)-1’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-羰基)-2’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(6-甲氧基喹啉-3-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(1-甲氧基異喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(3-氯-7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(2-甲氧基喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑 並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(2-胺基喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(5-甲氧基喹啉-3-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(2-胺基-1H-苯並〔d〕咪唑-5-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(2-(甲胺基)喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(1-(甲胺基)異喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(3-氯-1H-吲哚-6-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(3-氯-1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-6-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(2-(甲胺基)喹啉-7-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(1-(2,2,2-三氟乙胺基)喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；及1-(1-(乙胺基)異喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；或其醫藥上可接受的鹽。
本發明另一態樣為一種醫藥組成物，其包含如任一實施態樣中所述之式(I)化合物之量；或其醫藥上可接受 的鹽及醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。較佳地，組成物包含治療有效量的本發明化合物。組成物也可包含至少一種額外藥劑。較佳藥劑包括抗糖尿病劑及/或抗肥胖劑。
在本發明又另一態樣為一種治療哺乳動物中藉由抑制乙醯輔酶A羧酶(類)所調介之疾病、病況或病症之方法，其包括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或其組成物投予至需要該治療的哺乳動物(較佳為人類)之步驟。
由乙醯輔酶A羧酶類抑制劑類調介之疾病、病症或病況包括第II型糖尿病和糖尿病相關的疾病，諸如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝臟胰島素抗性、高血糖、代謝症候群、葡萄糖耐量受損、糖尿病神經病變、糖尿病腎病變、糖尿病視網膜病變、肥胖、異常血脂症、高血壓、高胰島素血症和胰島素抗性症候群。較佳疾病、病症或病況包括第II型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝臟胰島素抗性、高血糖、葡萄糖耐量受損、肥胖和胰島素抗性症候群。更佳為第II型糖尿病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝臟胰島素抗性、高血糖、和肥胖。最佳為第II型糖尿病。
一較佳實施態樣為一種治療(例如延遲病程或發作)動物之第2型糖尿病和糖尿病相關的病症之方法，其包含將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或其組成物投予至需要該治療的動物之步驟。
另一較佳實施態樣為一種治療動物之肥胖和肥胖相關的病症之方法，其包含將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或其組成物投予至需要該治療的動物之步驟。
又另一較佳實施態樣為一種治療動物之非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性之方法，其包含將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或其組成物投予至需要該治療的動物之步驟。
本發明之化合物類可與其他藥劑類(特別是，下文中所述之抗肥胖和抗糖尿病劑類)組合投予。組合治療可以下列投予(a)單一醫藥組成物，其包含本發明之化合物、至少一種本文中所述之另外藥劑和醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑；或(b)二種分開的醫藥組成物，其包含(i)第一種組成物，其包含本發明化合物和醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑、和(ii)第二種組成物，其包含至少一種本文中所述之另外藥劑和醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。醫藥組成物類可同時地或連續地且以任何順序投予。
發明之詳細說明 定義
詞句“治療有效量”表示本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽之量，該量：(i)治療或預防特定疾病、病況或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或病症中 之一或多種徵候，或(iii)預防或延遲本文中所述之特定疾病、病況或病症中之一或多種徵候的發作。
術語“動物”係指人類(男性或女性)、陪伴動物(例如，狗、貓和馬)、食物來源動物、動物園動物、水生動物、鳥類及其他類似的動物物種。“食用動物”係指食物來源動物，諸如牛、豬、羊及家禽。
詞句“醫藥上可接受”係指示物質或組成物必須與其他成分(包含調配物)及/或欲以其治療之哺乳類在化學上及/或毒物學上可相容。
術語“治療(treating、treat或treatment)”包含預防性(亦即防預性)及舒減性治療二者。
術語“調節(modulated或modulating或modulate(s))”如使用於本文中除非另有說明，否則係指以本發明化合物類抑制乙醯輔酶A羧酶(ACC)酵素(類)。
術語“調媒(mediated或mediating或mediate(s))“如使用於本文中除非另有說明，否則係指藉由抑制乙醯輔酶A羧酶(ACC)酵素(類)來(i)治療或預防特定疾病、病況或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或病症中之一或多種徵候，或(iii)預防或延遲本文中所述之特定疾病、病況或病症中之一或多種徵候的發作。
術語“本發明化合物類”(除非另有具體指明)係指式(I)化合物類及化合物類的任何醫藥上可接受的鹽類，以及所有的立體異構物(包括非鏡像異構物和鏡像異構 物)、互變異構物、構形異構物及同位素標記之化合物類。本發明化合物類的水合物類及溶劑合物類被認為是本發明的組成，其中化合物分別與水或溶劑結合。
術語“(C1-C6)烷基”和“(C1-C3)烷基”為指定碳數之烷基基團，分別地從一至六或一至三個碳原子，其可為直鏈或支鏈。例如，術語“(C1-C3)烷基”具有從一至三個碳且由甲基、乙基、正丙基和異丙基組成。
術語“(C3-C7)環烷基”表示具有三至七個碳原子之環烷基基團且由環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基組成。術語“鹵基”表示氟基、氯基、溴基或碘基。術語“(C6-C10)芳基”表示由六至十個碳原子組成之芳族碳環基團諸如苯基或萘基。
術語“5至12員雜芳基”表示包含至少一個選自氮、氧和硫之雜原子的五至十二員芳族基團。如使用於本文中“5至12員雜芳基”基團之連接點係在基團的碳原子上。“5至12員雜芳基”基團可為單環或雙環。雙環雜芳基之較佳實施態樣包括但不限於下列環系統之基團：
術語“8至12員稠雜環芳基”表示8至12員環系統，其中非芳族雜環係稠合至芳基環。如使用於本文中“8至12員稠雜環芳基”基團之連接點係在該基團的碳原子上。術語“3至7員雜環基”表示三至七員飽和環，其中一至三個原子為獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。“3至7員雜環基”基團的例子包括但不限制於基團諸如吖環丙基、四氫吖唉基、吡咯啶基、哌啶基、環氧乙烷基、氧呾基、四氫呋喃基、四氫-2H-哌喃基、四氫-2H-噻喃基、哌基、嗎福林基及硫嗎福林基。對於特定基團若適當的話，“3至7員雜環基”之連接點可在碳或氮原子上。
本發明化合物類可以包括類似於該等化學技術中熟知的方法(特別是根據本文中所包含之說明)的合成途徑合成。起始原料通常可取自商業來源，諸如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)或使用該等熟諳此技術者熟知的方法輕易地製得(例如，以一般描述於Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-19，Wiley，New York(1967-1999 ed.)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie.4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括附錄中的方法(亦可經由Beilstein線上資料庫取得)製得)。
為了說明，下述反應流程提供用於合成本發明化合物 類以及關鍵中間物類的可能途徑。關於個別反應步驟的更詳細說明，參見下述實例段。該等熟諳此技術者應理解可使用其他的合成途徑合成本發明化合物類。雖然特定起始原料及試劑描述於流程中且討論於下文中，但是可輕易地以其他起始原料及試劑取代，以提供各種衍生物類及/或反應條件。此外，許多以下述方法製得的化合物類可根據本揭示內容使用該等熟諳此技術者熟知的習知化學進一步修正。
在本發明化合物類的製備作用中，可能需要保護中間物類的遠端官能性(例如，一級或二級胺)。對於該等保護作用的需求將視遠端官能性的性質及製備方法的條件而改變。適當胺基-保護基(NH-Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、三級丁氧羰基(BOC)、苯甲氧羰基(CBz)及9-茀基亞甲氧羰基(Fmoc)。同樣地，“羥基-保護基”係指阻斷或保護羥基官能性之羥基的取代基。適當羥基保護基(O-Pg)包括(例如)烯丙基、乙醯基、矽烷基、苯甲基、對-甲氧基苯甲基、三苯甲基、等等。對於該等保護作用的需求由熟諳此技術者輕易地決定。關於保護基及彼等用途的一般說明，參見T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
下列反應流程(反應流程I至反應流程V)提供用以製備式(I)化合物類之代表性步驟。應了解這些反應流程係以非限制的方式被解釋且所述方法之合理變化可用以製備式(I)之化合物類。
反應流程I概述一可用以提供具有式Ia之本發明N1內醯胺ACC抑制劑化合物類的一般步驟，其中R1為(C1-C6)烷基或(C3-C5)環烷基和R2為苯基、萘基、5至12員雜芳基或8至12員稠合雜環芳基；其中各R2基係隨意地經一至三個獨立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基和CONH2之取代基取代。
根據流程I，式XIa之化合物可藉由使2-氰基-3-乙氧基丙烯酸甲酯與適當烷肼(R1NHNH2)在鹼(諸如碳酸鉀)及溶劑存在下反應而形成。例如，式XIa之化合物可藉由形成使2-氰基-3-乙氧基丙烯酸甲酯與適當烷肼(R1NHNH2)在鹼(“K2CO3”)存在下、在回流乙醇中、於約20℃至約80℃下之溫度下反應經約2至24小時而形成，以提供所要環化化合物。
式Xa之化合物可藉由使用亞硝酸物諸如異戊基亞硝 酸酯、亞硝酸鈉或亞硝酸三級丁酯及溴化物來源諸如在乙腈中之溴化銅(II)、於約20℃至約80℃下之溫度下經約2至約18小時將式XIa之芳基胺轉化成芳基溴，以提供式Xa之化合物。
然後，式IXa之化合物可藉由用還原劑諸如氫化二異丁基鋁(“DIBAL”)或氫化鋰鋁(“LAH”)在非質子溶劑諸如四氫呋喃(“THF”)、甲苯或二乙基醚中、於約0℃至約80℃之溫度下處理式Xa之酯經約1至約12小時而製得。
式VIa之化合物可藉由下列形成：首先使式IXa之化合物與溴化劑(諸如三溴化磷(“PBr3”)或四溴化碳和三苯膦的混合物)、於約-20℃至約60℃之溫度下反應經約30至約120分鐘而形成式VIIIa之化合物。然後使式VIIIa之化合物與式VIIa之經保護哌啶衍生化合物在強鹼諸如雙(三甲矽基)胺化鋰(“LiHMDS”)或二異丙胺鋰(“LDA”)存在下、在非質子溶劑(諸如THF、甲苯或二乙基醚)中、於約-78℃至約20℃之溫度下反應經約1至約18小時。Pg基團表示適當胺保護基團且較佳為N-三級丁氧羰基(“BOC”)或苯甲氧羰基(“Cbz”)。
然後，式VIa之化合物接著藉由用強水性鹼(諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉)於約0℃至約100℃之溫度下水解酯基團經約1至約18小時而脫保護，形成包含式Va之化合物的羧酸。
式IVa之異氰酸酯化合物然後可藉由使式Va之羧酸 與疊氮磷酸二苯酯(“DPPA”)在鹼(諸如三乙胺(“Et3N”)或二異丙基乙基胺)存在下、於約60℃至約120℃之溫度下反應經約1至約12小時而形成。式(IIIa)之內醯胺化合物然後可藉由使用烷基鋰(諸如正丁基鋰(“n-BuLi”)或三級丁基鋰(“t-BuLi”)於約-78℃至約0℃之溫度下經約5至約120分鐘之異氰酸酯(式IVa)的環化作用而形成。
式(IIIa)之內醯胺化合物然後可使用取決於已經使用之保護基Pg的標準方法脫保護以提供式(IIa)之游離螺哌啶衍生物。例如，當Pg表示BOC時，則可使用標準強酸脫保護條件(諸如在二噁烷中之4N鹽酸或在適當溶劑諸如二氯甲烷中之三氟乙酸)以除去BOC基團。當Pg表示Cbz時，利用鈀碳在乙醇中氫化或在鈀碳存在下於乙醇或乙酸乙酯中用氫來源(諸如甲酸銨或1-甲基-1,4-環己二烯)之處理可用以進行脫保護。
式(IIa)之螺哌啶衍生物然後可藉由使用標準方法醯化以提供式(Ia)之化合物。例如，然後可使用與所要羧酸(R2CO2H)之標準肽偶合反應形成化合物(Ia)。例如，螺哌啶中間物(IIa)和羧酸(R2CO2H)可藉由形成活化羧酸酯而偶合，諸如藉由使羧酸(R2CO2H)與肽偶合試劑(諸如O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(“HATU”)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(“EDC‧HCl”)、在活化劑(諸如羥基苯並三唑(“HOBt”))存在下或不存在下及 在適當鹼(諸如N,N-二異丙基乙胺(“DIEA”)、三乙胺或N-甲基嗎福林(“NMM”))存在下、在適當溶劑(諸如THF及/或DMF、二甲基乙醯胺(“DMA”)或二氯甲烷)中接觸且然後使活化羧酸酯與螺哌啶衍生物(IIa)接觸而形成式(Ia)之化合物。
反應流程II概述一可用以提供具有式Ib之本發明N2內醯胺ACC抑制劑化合物類的一般步驟，其中R1為(C1-C6)烷基或(C3-C5)環烷基和R2為苯基、萘基、5至12員雜芳基或8至12員稠合雜環芳基；其中各R2基係隨意地經一至三個獨立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基和CONH2之取代基取代。
根據流程II，使用一級或二級鹵烷(諸如碘甲烷、碘乙烷、1-溴丙烷、1-碘丙烷、2-溴丙烷、2-碘丙烷、1-碘丁烷、2-碘丁烷、1-碘-2-甲基丙烷或1-(溴甲基)環丙烷)將式XIb之吡唑化合物烷轉化至式X之化合物可在 鹼諸如碳酸銫(“Cs2CO3”)或碳酸鉀(“K2CO3”)及溶劑諸如二甲基甲醯胺(“DMF”)存在下、於約20℃至約100℃之溫度下進行經約1至約12小時。
然後，式IXb之化合物可藉由在非質子溶劑(諸如THF、甲苯或二乙基醚)中、於約-78℃至約60℃之溫度下用還原劑(諸如DIBAL或LAH)處理式Xb經約1至約12小時而製備。
式VIb之化合物可藉由下列形成：首先使式IXb之化合物與溴化劑(諸如PBr3或四溴化碳和三苯膦的混合物)、於約-20℃至約60℃之溫度下反應經約30至約120分鐘而形成式VIIIb之化合物。然後使用強鹼諸如雙(三甲矽)醯胺化鋰(“LiHMDS”)或二異丙胺鋰(“LDA”)使式VIIIb之化合物與式VIIb之經保護哌啶衍生化合物在非質子溶劑(諸如THF、甲苯或二乙基醚)中、於約-78℃至約20℃之溫度下反應經約1至約18小時。Pg基團表示適當胺保護基團且較佳為BOC或Cbz。
其次，式VIb之化合物然後藉由用強水性鹼(諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉)於約0℃至約100℃之溫度下水解酯基團經約1至約18小時而脫保護，形成包含式Vb之化合物的羧酸。式IVb之異氰酸酯化合物然後可藉由使式Vb之羧酸與DPPA在鹼(諸如Et3N或二異丙基乙基胺)存在下、於約60℃至約120℃之溫度下反應經約1至約12小時而形成。
式IIIb之內醯胺化合物然後可藉由使用烷基鋰(諸如 n-BuLi或t-BuLi)於約-78℃至約0℃之溫度下經約5至約120分鐘的異氰酸酯(式IVb)之環化作用而形成。
式(IIIb)之內醯胺化合物然後可使用取決於已經使用之保護基Pg的標準方法脫保護以提供式(IIb)之游離螺哌啶衍生物。例如，當Pg表示BOC時，則可使用標準強酸脫保護條件(諸如在二噁烷中之4N鹽酸或在適當溶劑諸如二氯甲烷中之三氟乙酸)以除去BOC基團。當Pg表示Cbz時，利用鈀碳在乙醇中氫化或在鈀碳存在下於乙醇或乙酸乙酯中用氫來源諸如甲酸銨或1-甲基-1,4-環己二烯之處理可用以進行脫保護。
式(IIb)之螺哌啶衍生物然後可藉由使用標準方法醯化以提供式(Ib)之化合物。例如，接著可使用與所要羧酸(R2CO2H)之標準肽偶合反應形成化合物(Ib)。例如，螺哌啶中間物(IIb)和羧酸(R2CO2H)可藉由形成活化羧酸酯而偶合，諸如藉由使羧酸(R2CO2H)與肽偶合試劑(諸如HATU或EDC‧HCl)、在活化劑(諸如HOBt)存在下或不存在下及在適當鹼(諸如DIEA或NMM)存在下、在適當溶劑(諸如THF及/或DMF、DMA或二氯甲烷)中接觸且然後使活化羧酸酯與螺哌啶衍生物(IIb)接觸而形成式(Ib)之化合物。
反應流程III概述一可用以提供具有式Ic之本發明N2內醯胺ACC抑制劑化合物類的一般步驟，其中R1為(C1-C6)烷基或(C3-C5)環烷基和R2為苯基、萘基、5至12員雜芳基或8至12員稠合雜環芳基；其中各R2基 係隨意地經一至三個獨立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基和CONH2之取代基取代。
式IVc之內醯胺化合物可藉由使用強鹼(諸如2,2,6,6-四甲基哌啶鋰(“LTMP”)或2,2,6,6-四甲基哌啶鎂)、於約-78℃至約0℃之溫度下經約30分鐘至約6小時的異氰酸酯(式IVa)之環化作用而形成。
式(IVc)之內醯胺化合物，當Pg表示BOC時，則可藉由在鹼(諸如Et3N)存在下、利用鈀碳、在乙醇中之氫化作用或在鹼(諸如Et3N)及鈀碳存在下、在乙醇或乙酸乙酯中、於約20℃至約100℃之溫度下用氫來源(諸如甲酸銨或1-甲基-1,4-環己二烯)處理經約30分鐘至約6小時而脫鹵化以提供式(IIIc)之內醯胺化合物。
式(IIIc)之內醯胺化合物，當Pg表示BOC時，則可使用標準強酸脫保護條件(諸如在二噁烷中之4N鹽酸或在適當溶劑諸如二氯甲烷中之三氟乙酸)脫保護而除去BOC基團，以提供式(IIc)之游離螺哌啶衍生物。
式(IVc)之內醯胺化合物，當Pg表示Cbz時，可藉 由利用鈀碳在乙醇中之氫化作用或在鈀碳存在下於乙醇或乙酸乙酯中用氫來源(諸如甲酸銨或1-甲基-1,4-環己二烯)之處理同時地脫鹵化或脫保護。
式(IIc)之螺哌啶衍生物然後可藉由使用標準方法醯化以提供式(Ic)之化合物。例如，接著可使用與所要羧酸(R2CO2H)之標準肽偶合反應形成化合物(Ic)。例如，螺哌啶中間物(IIc)和羧酸(R2CO2H)可藉由形成活化羧酸酯而偶合，諸如藉由使羧酸(R2CO2H)與肽偶合試劑(諸如HATU或EDC‧HCl)、在活化劑(諸如HOBt)存在下或不存在下及在適當鹼(諸如DIEA、三乙胺或NMM)存在下、在適當溶劑(諸如THF及/或DMF、DMA或二氯甲烷)中接觸且然後使活化羧酸酯與螺哌啶衍生物(IIc)接觸而形成式(Ic)之化合物。
反應流程IV概述可用以提供具有式Id之本發明N2內醯胺ACC抑制劑化合物類的一般步驟，其中R1為(C1-C6)烷基或(C3-C5)環烷基和R2為苯基、萘基、5至12員雜芳基或8至12員稠合雜環芳基；其中各R2基係隨意地經一至三個獨立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基和CONH2之取代基取代。
式IIId之內醯胺化合物可藉由式IVc之溴化物與烷基或烯基三丁基錫烷(諸如甲基三-正丁基錫烷或乙烯基三-正丁基錫烷或烯丙基三-正丁基錫烷)或三烷基硼氧烴三聚物(諸如三甲基硼氧烴三聚物或三乙烯基硼氧烴三聚物)在鈀觸媒諸如肆(三苯膦)鈀(0)或前觸媒(precatalyst)及配位體組合諸如乙酸鈀(II)及2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(“SPhos”)存在下及在鹼(諸如碳酸鉀)存在下或不存在下、在質子溶劑(諸如乙醇或三級戊醇)或非質子溶劑(諸如四氫呋喃或二甲基甲醯胺)中、於約20℃至約100℃之溫度下經約2小時至約18小時或在微波加熱下、於約100℃至約150℃之溫度下經約5分鐘至約60分鐘的鈀催化之交叉偶合而形成。若使用烯基三烷基錫烷或烯基硼氧烴三聚物以安裝R3基團，則所產生之烯烴的還原作用可藉由利用鈀碳、在乙醇中之氫化作用或在鈀碳存在下、在乙醇或乙酸乙酯中用氫來源(諸如甲酸銨或1-甲基-1,4-環己二烯)之處理而產生。
然後可使用視已經使用之保護基Pg而定的標準方法 將式(IIId)之內醯胺化合物脫保護以提供式(IId)之游離螺哌啶衍生物。例如，當Pg表示BOC時，標準強酸脫保護條件(諸如在二噁烷中之4N鹽酸或在適當溶劑諸如二氯甲烷中之三氟乙酸)可用以除去BOC基團。當Pg表示Cbz時，利用鈀碳在乙醇中之氫化作用或在鈀碳存在下、於乙醇或乙酸乙酯中用氫來源(諸如甲酸銨或1-甲基-1,4-環己二烯)之處理可用以進行脫保護。
式(IId)之螺哌啶衍生物然後可藉由使用標準方法醯化以提供式(Id)之化合物。例如，接著可使用與所要羧酸(R2CO2H)之標準肽偶合反應形成化合物(Id)。例如，螺哌啶中間物(IId)和羧酸(R2CO2H)可藉由形成活化羧酸酯而偶合，諸如藉由使羧酸(R2CO2H)與肽偶合試劑(諸如HATU或EDC‧HCl)在活化劑(諸如HOBt)存在下或不存在下及在適當鹼(諸如DIEA、三乙胺或NMM)存在下、在適當溶劑(諸如THF及/或DMF、DMA或二氯甲烷)中接觸且然後使活化羧酸酯與螺哌啶衍生物(IId)接觸而形成式(Id)之化合物。
反應流程V概述可用以提供具有式Id之本發明N2內醯胺ACC抑制劑化合物類的一般步驟，其中R1為(C1-C6)烷基或(C3-C5)環烷基；及R2為苯基、萘基、5至12員雜芳基或8至12員稠合雜環芳基；其中各R2基係隨意地經一至三個獨立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基和CONH2之取代基取代。
根據流程V，式XIe之化合物可藉由式XIIIe之酮基酯化合物與適當式XIIe烷肼鹽酸鹽(諸如三級丁肼鹽酸鹽)在三級胺鹼(諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙基胺)存在下、在極性質子溶劑(諸如乙醇)中、於約20℃至約100℃之溫度下經約1至約12小時之縮合作用製備。
式Xe之化合物可藉由用(氯亞甲基)二甲基氯化銨(Vilsmeier鹽，Sigma-Aidrich，cat # 280909)在非質子溶劑(諸如二甲基甲醯胺或甲苯或1,2-二氯乙烷)中、於約0℃至約120℃之溫度下處理式XIe之化合物經約1至12小時而製備。
式IXe之化合物可藉由在質子溶劑(諸如甲醇或乙醇)中於約0℃至約60℃之溫度下用還原劑(諸如硼氫化鈉)處理式Xe之醛經約1至約6小時而製備。
式VIe之化合物可藉由下列形成：首先使IXe之化合物與溴化劑(諸如三溴化磷(“PBr3”)或四溴化碳和三苯膦的混合物)於約-20℃至約60℃之溫度下反應經約30至 約120分鐘而形成式VIIIe之化合物。然後使式VIIIe之化合物與式VIIa之經保護4-氰基哌啶衍生化合物在強鹼諸如雙(三甲矽)醯胺化鋰(“LiHMDS”)或二異丙胺鋰(“LDA”)存在下、在非質子溶劑(諸如四氫呋喃(“THF”)、甲苯或二乙基醚)中、於約-78℃至約20℃之溫度下反應經約1至約18小時。Pg基團表示適當胺保護基團且較佳為N-三級丁氧羰基(“BOC”)或苯甲氧羰基(“Cbz”)。
式Ve之醯胺化合物可藉由使式VIe之腈化合物進行水解條件(諸如水性氫氧化鹼(諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉)及溶劑(諸如甲醇或乙醇或四氫呋喃)於約20℃至約100℃之溫度下經約1至12小時)而製備。或者可使用過氧化物錯合物(諸如尿素-過氧化氫)與水性氫氧化鹼(諸如氫氧化鈉)組合在溶劑(諸如甲醇或乙醇)中、於約0℃至約60℃之溫度下經約1至12小時。
式Ve之醯胺化合物重排成式IVe之異氰酸酯化合物可藉由用試劑諸如(雙(三氟乙醯氧)碘)苯在無機鹼(諸如碳酸氫鈉)存在下、在溶劑(諸如乙腈)中、於約20℃至約60℃之溫度下處理經約1至6小時來進行。
式IVe之異氰酸酯化合物轉化至式IIIe之內醯胺化合物可藉由首先在水性氫氧化鹼(諸如氫氧化鈉或氫氧化鋰)中、在溶劑(諸如甲醇或四氫呋喃)中水解異氰酸酯而進行。所產生之胺然後可用醯胺偶合劑諸如1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺或2-(7-氮雜-1H-苯並三唑- 1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽與烷胺鹼諸如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺在溶劑(諸如二氯甲烷或二甲基甲醯胺)中、於約0℃至約60℃之溫度下處理經約1至24小時以產生化合物式IIIe之內醯胺。
接著，可使用取決於已經使用之保護基Pg的標準方法將(IIIe)之內醯胺化合物脫保護以提供式(IIe)之游離螺哌啶衍生物。例如，當Pg表示三級丁氧羰基(BOC)時，標準強酸脫保護條件(諸如在二噁烷中之4N鹽酸或在適當溶劑諸如二氯甲烷中之三氟乙酸)可用以除去BOC基團。當Pg表示苯甲氧羰基(Cbz)時，利用鈀碳在乙醇中之氫化作用或在鈀碳存在下於乙醇或乙酸乙酯中用氫來源諸如甲酸銨或1-甲基-1,4-環己二烯之處理可用以進行脫保護。
式(IIe)之螺哌啶衍生物然後可藉由使用標準方法醯化以提供式(Ie)之化合物。例如，接著可使用與所要羧酸(R2CO2H)之標準肽偶合反應形成化合物(Ie)。例如，螺哌啶中間物(IIe)和羧酸(R2CO2H)可藉由形成活化羧酸酯而偶合，諸如藉由使羧酸(R2CO2H)與肽偶合試劑(諸如HATU或EDC‧HCl)、在活化劑(諸如HOBt)存在下或不存在下及在適當鹼(諸如DIEA、NMM)存在下、在適當溶劑(諸如THF及/或DMF、DMA或二氯甲烷)中接觸且然後使活化羧酸酯與螺哌啶衍生物(IIe)接觸而形成式(Ie)之化合物。
本發明化合物類可以本身或以其醫藥可接受的鹽類之 形式被分離和使用。根據本發明，具有多個鹼性氮原子之化合物類可與改變當量數("eq.")之酸形成鹽類。從業者應了解所有該等鹽類在本發明的範圍內。
關於本發明化合物類之醫藥上可接受的鹽類如使用於本文中包括化合物之醫藥上可接受的無機和有機鹽類。這些鹽類可在化合物的最後單離和純化期間就地製得，或可分別地使其化合物與適當有機或無機酸反應及單離出如此形成的鹽而製得。代表性的鹽類包括但不限於氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、丙二酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、六氟磷酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽(lactobionate)和月桂基磺酸鹽等等。這些也可包括以鹼金屬和鹼土金屬為主的陽離子，諸如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等等為主的陽離子，以及呈無毒性的銨、四級銨和胺陽離子，包括但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等等。對於另外的例子，參見例如Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
本發明化合物類可以一種以上之晶形存在。式(I)化合物類及其鹽類(包括溶劑合物類和水合物類)之多形體形成本發明的部份且可藉由在不同條件下結晶本發明化 合物製得。例如，針對再結晶使用不同溶劑或不同溶劑的混合物；在不同溫度下結晶；各種冷卻的模式；在結晶期間範圍從非常快的到非常慢的冷卻。多形體也可藉由加熱或熔化本發明之化合物，接著逐漸或快速的冷卻而獲得。多形體之存在可以固態探針核磁共振(solid probe NMR)光譜法、紅外線(IR)光譜法、微差掃描熱量法、粉末X-射線繞射或該等其他技術測定。
本發明亦包括經同位素標記之化合物類，其與該等以式(I)描述之化合物相同，但事實上一或多個原子被具有原子量或質量數與自然中經常發現之原子量或質量數不同的原子置換。可併入本發明化合物類的同位素之例子包括氫、碳、氮、氧、硫和氟之同位素，分別諸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、36Cl、125I、129I、和18F。某些經同位素標記之本發明化合物類(例如，該等其中併入放射性同位素諸如3H和14C者)可用於藥物及/或受質組織分佈分析。氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素為特佳，因為彼等容易製備及可偵測性。再者，以較重的同位素(諸如氘，亦即2H)取代可供給由較大的代謝安定性所產生的某些治療優勢(例如，增加活體內半衰期或減少劑量需求)，而因此在一些狀況中為較佳。經同位素標記之本發明化合物類通常可藉由以經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑進行流程中及/或下述實例中所揭示之步驟而製得。
本發明化合物類可包含掌性中心。這些化合物類可以 鏡像異構物之混合物類或以純鏡像異構物存在。在化合物包括掌性中心之情況下，該化合物類可藉由熟習該項技術者已知的方法解析成純鏡像異構物，例如藉由形成可被分離之非鏡像異構物鹽類，例如，藉由結晶；形成可被分離之立體異構物衍生物或錯合物，例如，藉由結晶、氣液或液相層析；一鏡像異構物與鏡像異構物-特異性試劑的選擇性反應，例如酵素酯化作用；或於對掌性環境之氣-液或液相層析，例如在對掌性支撐體例如具有結合對掌性配位基之矽石上或在對掌性溶劑存在下。應了解在所要立體異構物藉由上述分離步驟之一者轉化成另一化學實體之情形，需要進一步步驟以釋出所要的鏡像異構形式。或者，特定立體異構物可藉由使用光學活性起始原料、藉由使用光學活性試劑、反應物、觸媒或溶劑的不對稱合成法或藉由不對稱轉變將一種立體異構物轉化成另一種立體異構物而合成。
本發明化合物類可以可被分離之不同穩定構形存在。由於繞不對稱單鍵之受限旋轉的扭轉不對稱，例如因為位阻或環張力，可允許不同構形異構物的分離。本發明化合物類進一步包括式(I)之化合物類的各構形異構物及其混合物類。
本發明化合物類可用於治療藉由抑制乙醯輔酶A羧酶(類)(特別是ACC1和ACC2)所調節之疾病、病況及/或病症。本發明另一實施態樣為一種醫藥組成物，其包含治療有效量之本發明化合物及醫藥上可接受的賦形劑、稀 釋劑或載劑。本發明之化合物類(包括文中所使用之組成物及方法)亦可用於製造用於本文中所述之治療應用的藥物。
典型的調配物係藉由混合本發明化合物與載劑、稀釋劑或賦形劑而製得。適當載劑、稀釋劑及賦形劑為熟諳此技術者所眾所周知的且包括諸如碳水化合物類、蠟類、水溶性及/或泡脹性聚合物類、親水性或疏水性材料類、明膠類、油類、溶劑類、水等等之材料類。所使用的特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視欲施用本發明化合物的方式及目的而定。溶劑通常係根據熟諳此技術者認可為對欲投予之哺乳類是安全的溶劑(GRAS)予以選擇。通常，安全溶劑為無毒水性溶劑(諸如水)及其他可溶於水或與水可混溶之無毒溶劑。適當水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、安定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、助滑劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香料、調味劑及其他提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組成物)精美外觀或有助於製造醫藥產品(亦即使用於藥物之製備)的已知添加劑。
調配物可使用習知溶解和混合步驟製備。例如，在一或多種上述賦形劑之存在下，將大量藥物(即本發明化合物或該化合物之安定形式(即與環糊精或其他已知錯合劑之錯合物))溶於適當溶劑中。不良水溶性化合物類之溶 解率可藉由使用噴霧乾燥分散液提高，諸如該等Takeuchi,H.，等人描述於“Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug(tolbutamide)by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants”J.Pharm.Pharmacol.，39，769-773(1987)；和EP0901786 B1(US2002/009494)中者，以引用方式併入本文中。通常將本發明化合物調配成醫藥劑型，以提供一種易於控制的藥物劑量並為患者提供精美且易於處理的產品。
醫藥組成物亦包括本發明化合物類的溶劑合物及水合物。術語“溶劑合物”係指以式(I)表示之化合物(包括其醫藥上可接受之鹽類)與一或多個溶劑分子的分子複合物。該等溶劑分子為該等常用於醫藥技術者，已知其對接受者無害，例如水、乙醇、乙二醇等等。術語“水合物”係指其中溶劑分子為水的複合物。溶劑合物類及/或水合物類較佳地以結晶形式存在。其他溶劑可用作為製備更希望的溶劑合物類的中間溶劑合物類，諸如甲醇、甲基三級丁醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁快二醇等等。
用於施予之醫藥組成物(或調配物)可視投予藥物所使用的方法而以各種方式包裝。通常，用於配給之物件包括醫藥調配物以適當形式存放於其中的容器。適當容器為該等熟諳此技術者所眾所周知的且包括諸如瓶子(塑膠和玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒等等之材料。容器 亦可包括防篡改組件(tamper-proof assemblage)，以防止輕率獲取包裝內容物。另外，說明容器內容物的標籤存放在容器上。標籤亦可包括適當警語。
本發明進一步提供一種治療動物之藉由抑制乙醯輔酶A羧酶(類)而調節之疾病、病況及/或病症的方法，其包括以治療有效量之本發明化合物或包含有效量之本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑之醫藥組成物投予至需要該等治療之動物。該方法特別可用於治療從抑制乙醯輔酶A羧酶(類)獲利的疾病、病況及/或病症。
本發明一態樣係為肥胖症及肥胖症相關的病症(例如，過重、體重增加或體重維持)之治療。
肥胖及過重通常係由身體質量指數(BMI)來定義，其與總體脂肪量有關且估計疾病的相關風險。BMI係以體重(公斤)除以身高(公尺)的平方(kg/m2)來計算。過重典型地經定義為25-29.9kg/m2之BMI，而肥胖典型地經定義為30kg/m2之BMI。參見例如National Heart,Lung,and Blood Institute,Clinical Guidelines on the Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults,The Evidence Report,Washington,DC：U.S.Department of Health and Human Services,NIH publication no.98-4083(1998)。
本發明另一態樣係用於糖尿病或糖尿病相關的病症(包括第1型(胰島素依賴性糖尿病，亦稱為“IDDM”) 和第2型(非胰島素依賴性糖尿病，亦稱為“NIDDM”)糖尿病、受損之葡萄糖耐受性、胰島素抗性、高血糖症及糖尿病併發症(諸如動脈粥樣硬化症、冠狀動脈心臟病、中風、末梢血管病、腎病變、高血壓、神經病變及視網膜病變))的治療(例如延遲病程或發作)。
本發明又另一態樣為肥胖共病，諸如代謝症候群之治療。代謝症候群包括諸如異常血脂症、高血壓、胰島素抗性、糖尿病(例如，第2型糖尿病)、冠狀動脈疾病及心臟衰竭之疾病、病況或病症。關於代謝症候群的更詳細資料，參見，例如Zimmet,P.Z.等人，“The Metabolic Syndrome：Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth-Where Dose the International Diabetes Federation Stand？,”Diabetes & Endocrinology,7(2).(2005)；及Alberti,K.G.等人，“The Metabolic Syndrome-A New Worldwide Definition”,Lancet,366,1059-62(2005)。較佳地，相較於不含藥物的媒液對照組，投予本發明化合物類提供在統計學上顯著(p<0.05)減低的至少一種心血管疾病風險因子，諸如降低血漿瘦素、C-反應性蛋白質(CRP)及/或膽固醇。投予本發明化合物類亦可提供在統計學上顯著(p<0.05)減低的葡萄糖血清量。
在本發明的另一態樣中為非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和肝臟胰島素抗性之治療。
對於一具有約100公斤體重之正常成人，每公斤體重從約0.001毫克至約10毫克範圍之劑量通常是足夠的， 較佳係從約0.01毫克/公斤至約5.0毫克/公斤，更佳係約0.01毫克/公斤至約1毫克/公斤。然而，視被治療個體之年齡與體重、所欲投予路徑、被投予之特定化合物等等而可能需要在一般劑量範圍內之一些變動性。對特定病患之劑量範圍與最適宜劑量之測定係充份在一般熟諳該具有本揭示內容利益的技術者之能力範圍內。亦指出的是，本發明化合物類可被使用於持續釋放、控制釋放及延遲釋放調配物中，該等形式亦為一般技術人士所習知的。
本發明化合物也可與其它藥劑結合使用於治療本文中所述之疾病、病況及/或病症。因此，也提供治療方法，其包括投予與其它藥劑組合的本發明化合物類。可與本發明化合物組合使用之適當藥劑包括抗肥胖劑(包括食慾抑制劑)、抗糖尿病劑、抗高血糖劑、降脂劑及抗高血壓劑。
可與本發明化合物類合併之適當降脂劑包括(例如)該等WO 2011005611之第30頁第20行至第31頁第30行中所述者。該等降脂劑包括膽汁酸螯合劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HMG-輔酶A合成酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、醯基輔酶A-膽固醇醯基轉化酶(ACAT)抑制劑、CETP抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、PPARα促效劑、FXR受體調節劑、LXR受體調節劑、脂蛋白合成抑制劑、腎素血管收縮素(angiotensisn)系統抑制劑、PPARδ部分促效劑、膽汁酸再吸收抑制劑、PPARγ促效劑、三酸甘油酯合成抑制劑、微粒體三酸甘油酯輸送抑制劑、轉錄 調節劑、鯊烯環氧酶抑制劑、低密度脂蛋白受體誘發劑、血小板聚集抑制劑、5-LO或FLAP抑制劑、菸鹼酸鉻(niacin bound chromium)和其他影響脂質組成之藥劑。
可與本發明化合物類合併之適當抗高血壓劑包括(例如)該等WO 2011005611之第31頁第31行至第32頁第18行中所述者。抗高血壓劑包括利尿劑、β-腎上腺素阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、內皮素拮抗劑、血管舒張劑、血管收縮素II受體拮抗劑、α/β腎上腺素阻斷劑、α1阻斷劑、α2促效劑、醛固酮抑制劑、礦物性皮質素受體抑制劑、腎素抑制劑和血管生成素-2-結合劑。
適當抗糖尿病劑包括乙醯輔酶A羧酶-(ACC)抑制劑諸如該等WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555及WO2008065508中所述者、二醯基甘油O-醯基轉移酶1(DGAT-1)抑制劑，諸如該等WO09016462或WO2010086820中所述者、AZD7687或LCQ908、二醯基甘油O-醯基轉移酶2(DGAT-2)抑制劑、單醯基甘油O-醯基轉移酶抑制劑類、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、AMPK活化劑、磺醯脲(例如，乙醯苯磺醯環己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲 (tolazamide)及甲苯磺丁脲(tolbutamide))、美格替耐(meglitinide)、α-澱粉酶抑制劑(例如，澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)及AL-3688)、α-葡萄糖苷水解酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acarbose))、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如，脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、帕地黴素-Q(pradimicin-Q)、和沙司他丁(salbostatin))、PPARγ促效劑(例如，巴拉格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊格列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)和曲格列酮(troglitazone))、PPARα/γ促效劑(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、雙胍(例如二甲雙胍(metformin))、類升糖素肽1(GLP-1)調節劑諸如促效劑(例如，艾生丁(exendin)-3和艾生丁-4)、利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)(Byetta®)、阿必魯肽(albiglutide)、塔司普魯肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、達拉魯肽(dulaglutide)、司美魯肽(semaglutide)、NN-9924、TTP-054、蛋白質酪胺酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑(例如措杜奎明(trodusquemine)、西替歐醛(hyrtiosal)萃取物及由 Zhang，S.等人，Drug Discovery Today，12(9/10)，373-381(2007)所揭示之化合物)、SIRT-1抑制劑(例如白藥蘆醇(resveratrol)、GSK2245840或GSK184072)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑(例如於WO2005116014中者、西他列汀(sitagliptin)、維達列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)和沙克列汀(saxagliptin))、胰島素促分泌素、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基-端激酶(JNK)抑制劑、葡萄糖激酶活化劑(GKa)(諸如該等WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482中所述者)、TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001、胰島素、胰島素擬似物、肝糖磷酸化酶抑制劑(例如GSK1362885)、VPAC2受體促效劑、SGLT2抑制劑類，諸如該等E.C.Chao等人，Nature Reviews Drug Discovery 9，551-559(2010年7月)中所述者，包括多巴弗井(dapagliflozin)、肯那弗井(canagliflozin)、BI-10733、托否弗井(tofogliflozin)(CSG452)、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626及LX4211以及該等WO2010023594中所述者，升糖素受體調節劑諸如該等Demong,D.E.等人Annual Reports在Medicinal Chemistry 2008，43，119-137中所述者、GPR119調節劑，特別是促效劑，諸如該等WO2010140092、 WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones,R.M.等人在Medicinal Chemistry 2009，44，149-170中所述者(例如，MBX-2982、GSK1292263、APD597及PSN821)、FGF21衍生物或類似物諸如該等Kharitonenkov,A.等人，Current Opinion in Investigational Drugs 2009，10(4)359-364中所述者、TGR5(也稱為GPBAR1)受體調節劑，特別是促效劑，諸如該等Zhong,M.,Current Topics in Medicinal Chemistry，2010，10(4)，386-396中所述者及INT777，GPR40促效劑，諸如該等Medina,J.C.,Annual Reports in Medicinal Chemistry，2008，43，75-85中所述者，包括但不限制於TAK-875、GPR120調節劑，特別是促效劑、高親和性菸鹼酸受體(HM74A)活化劑、及SGLT1抑制劑類，諸如GSK1614235。可與本發明化合物合併之抗糖尿病劑的進一步代表名單可發現於例如WO2011005611之第28頁第35行至第30頁第19行。較佳抗糖尿病劑為二甲雙胍和DPP-IV抑制劑(例如西他列汀、維達列汀、阿格列汀、度格列汀、利拉利汀和沙克列汀)。其他抗糖尿病劑可以包括肉鹼棕櫚醯轉移酶酵素類之抑制劑或調節劑、果糖1,6-二磷酸酶的抑制劑類、醛醣還原酶的抑制劑類、礦物性皮質素受體抑制劑類、TORC2的抑制劑類、CCR2及/或CCR5的抑制劑類、PKC異構體(例如PKCα、PKCβ、PKCγ)的抑制劑類、脂肪酸合成酶的抑制劑類、絲胺酸棕櫚醯轉移酶的抑制劑類； GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3的調節劑、視黃醇結合蛋白質4、醣皮質素受體、生長激素抑制素(somatostain)受體(例如SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5)、PDHK2或PDHK4的抑制劑類或調節劑類、MAP4K4的抑制劑類、包括IL1β之IL1家族的調節劑、RXRα的調節劑。除此之外適當抗糖尿病劑包括Carpino,P.A.,Goodwin,B.Expert Opin.Ther.Pat，2010，20(12)，1627-51所列機制。
適當抗肥胖劑類(其一些也可充當抗糖尿病藥物)包括11β-羥基類固醇去氫酶-1(11β-HSD型1)抑制劑、硬脂醯基-輔酶A去飽和酶-1(SCD-1)抑制劑、MCR-4促效劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)促效劑、單胺再攝取抑制劑類(諸如西布曲明(sibutramine))、擬交感劑、β3腎上腺素促效劑、多巴胺促效劑(諸如溴隱亭(bromocriptine))、促黑激素類似物、5HT2c促效劑、黑色素聚集激素拮抗劑、瘦素(OB蛋白質)、瘦素類似物、瘦素促效劑、甘丙胺素拮抗劑、脂肪酶抑制劑類(諸如四氫利潑斯汀(tetrahydrolipstatin)，亦即奧利司他(orlistat))、減食慾劑(諸如鈴蟾素(bombesin)促效劑)、神經肽-Y拮抗劑(例如NPY Y5拮抗劑諸如韋利貝特(velneperit))、PYY3-36(包括其類似物)、BRS3調節劑、類鴉片受體亞型之混合拮抗劑、擬甲狀腺劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、醣皮質素促效劑或拮抗劑、食慾素拮抗劑、類升糖素肽-1促效劑、睫狀神經營養因子(諸如 Axokine TM，可得自Regeneron醫藥公司，Tarrytown，NY與Procter & Gamble公司，Cincinnati，OH)、人類刺鼠相關蛋白質(AGRP)抑制劑類、組織胺3拮抗劑或逆促效劑、神經激素U促效劑、MTP/ApoB抑制劑類(例如腸-選擇性MTP抑制劑，諸如地洛他派(dirlotapide))、JTT130、優斯他派(Usistapide)、SLx4090)、類阿片拮抗劑、mu類鴉片受體調節劑，包括但不限制於GSK1521498、MetAp2抑制劑類，包括但不限制於ZGN-433、在升糖素、GIP和GLP1受體之2或多個具有混合調節活性之藥劑(諸如MAR-701或ZP2929)、正腎上腺素轉運子抑制劑類、大麻素-1-受體拮抗劑/逆促效劑、腦腸肽促效劑/拮抗劑、酸調節素(oxyntomodulin)和類似物、單胺吸收抑制劑類(諸如但不限制於特索芬辛(tesofensine))、食慾素拮抗劑、組合劑(諸如安非他酮(bupropion)加唑尼沙胺(zonisamide)、普蘭林肽(pramlintide)加美曲普汀(metreleptin)、安非他酮加納曲酮(naltrexone)、芬特明(phentermine)加托吡酯(topiramate))、等等。
用於本發明組合方面的較佳抗肥胖劑包括腸選擇性MTP抑制劑(例如地洛他派、米瑞他匹(mitratapide)和英普他派(implitapide)、R56918(CAS號403987)和CAS號913541-47-6)、CCKa促效劑(例如，PCT公開第WO 2005/116034號或US公開第2005-0267100 A1號中所述之N-苯甲基-2-〔4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-側氧- 1-苯基-4,5-二氫-2,3,6,10b-四氮雜-苯並〔e〕薁-6-基〕-N-異丙基-乙醯胺)、5HT2c促效劑(例如，洛卡色林(lorcaserin))、MCR4促效劑(例如，US 6,818,658中所述之化合物類)、脂肪酶抑制劑(例如，西替利司他(Cetilistat))、PYY3-36(如使用在本文中“PYY3-36”包括類似物(諸如聚乙二醇化(peglated)PYY3-36，例如該等US公開第2006/0178501號中所述者)、類鴉片拮抗劑(例如納曲酮)、油醯雌酮(oleoyl-estrone)(CAS號180003-17-2)、奧尼匹肽(obinepitide)(TM30338)、普蘭林肽(Symlin®)、特索芬(NS2330)、瘦素、溴隱亭、奧利司他、AOD-9604(CAS號221231-10-3)和西布曲明。較佳地，可投予本發明化合物類及組合療法並結合運動及合理的飲食。
所有列舉的美國專利和刊物(包括所有實例中所參考的技術通報)以其全文引用之方式合併於本文中。
本文中下述實例只用於說明目的。本文中所反映之組成物、方法和各種參數只是意欲例示本發明的各種方面和實施態樣，且不意欲以任何方式限制本主張發明之範圍。
下述製備係使用於下列實例中所舉例說明之化合物類的合成。
使用下列商業上可得之起始原料製備下述實例中所述之化合物：3-碘-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(Anichem LLC， North Brunswick，NJ)、(1R,5S)-8-(三級丁氧羰基)-8-二吖雙環〔3.2.1〕辛烷-3-甲酸(AstaTech,Inc.，Bristol，PA)、6-溴異喹啉-3-胺(Ark Pharm,Inc.，Libertyville，IL)、3-羥-1H-吲唑-5-甲酸(Aces Pharma,Inc.，Branford，CT)、喹啉-7-甲酸乙酯(ASW MedChem,Inc.，New Brunswick，NJ)、7-溴異喹啉-1(2H)-酮(Alfa Aesar，Ward Hill，MA)、3-側氧-2,3-二氫-1H-吲唑-6-甲酸(ASW MedChem,Inc.，New Brunswick，NJ)、5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吲唑(J&W PharmLab LLC，Levittown，PA)、6-溴異喹啉-1(2H)-酮(Anichem LLC，North Brunswick，NJ)、1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-6-甲酸甲酯(ACS Scientific Inc.，Metuchen，NJ)、4-溴-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(Oakwood Products,Inc.，West Columbia，SC)、7-溴-3-氯異喹啉(Allichem LLC,Baltimore，MD)、7-溴異喹啉-3-胺(Allichem LLC，Baltimore，MD)、6-溴異喹啉-3-醇(Ark Pharm,Inc.，Libertyville，IL)、1H-吡咯並〔2,3-b〕吡啶-5-甲酸(ASDI Inc.，Newark，DE)、1-氯異喹啉-7-甲酸(American Custom Chemicals Corp.，San Diego，CA)、3,7-二甲基-1H-吲唑-5-甲酸(Annker Organics Co.Ltd.，Wuhan，China)、7-甲基-1H-吲唑-5-甲酸(J&W PharmLab LLC，Levittown，PA)、2-甲基-2H-吲唑-5-甲酸(Bepharm Ltd.，Shanghai，China)、1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-6-甲酸(Sinova Inc.，Bethesda， MD)、7-氯-1H-吲唑-5-甲酸(Annker Organics Co.Ltd.，Wuhan，China)、4-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸(ASW MedChem Inc.，New Brunswick，NJ)、1-甲基-1H-吲唑-5-甲酸(J&W PharmLab LLC，Levittown，PA)、7-乙基-1H-吲唑-5-甲酸(Annker Organics Co，Ltd.，Wuhan，China)、3-乙基-IH-吲唑-5-甲酸(Allichem LLC，Baltimore，MD)、3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸(Ark Pharm Inc.，Libertyville，IL)、1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-2-甲酸(Aces Pharma Inc.，Branford，CT)、喹啉-3-甲酸(Beta Pharma Inc.，Branford，CT)、喹啉-7-甲酸(Ark Pharm Inc.，Libertyville，IL)、異喹啉-6-甲酸(Ark Pharm Inc.，Libertyville，IL)、異喹啉-7-甲酸(indofine Chemical Company Inc.，Hillsborough，NJ)、6-甲氧基喹啉-3-甲酸(Princeton Biomolecular Research Inc.，Monmouth Junction，NJ)、4-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(Aurora Fine Chemicals LLC，San Diego，CA)、2-胺基喹啉-6-甲酸(Princeton Biomolecular Research Inc.，Monmouth Junction，NJ)、8-甲氧基喹啉-3-甲酸(BioBlocks Inc.，San Diego，CA)、2-胺基喹啉-7-甲酸(Princeton Biomolecular Research Inc.，Monmouth Junction，NJ)、2-甲基-1H-苯並〔d〕咪唑-5-甲酸(Acros Organics，Geel，Belgium)、1H-吲唑-5-甲酸(Sigma Aldrich，St.Louis，MO)、喹啉-6-甲酸(Acros Organics，Geel， Belgium)、6-甲氧基-2-萘甲酸(Sigma Aldrich，St.Louis，MO)、1H-吲唑-6-甲酸(Sigma Aldrich，St.Louis，MO)、1H-苯並〔d〕〔1,2,3〕三唑-5-甲酸(Sigma Aldrich，St.Louis，MO)、3,4-二胺基-5-氯苯甲酸(Princeton BioMolecular Research，Inc.，Monmouth Junction，NJ)、7-溴-1-氯異喹啉(Alfa Aesar，Ward Hill，MA)7-溴喹啉(Anichem LLC，North Brunswick，NJ)。
下列羧酸類(彼等係用以製備下述實例中所述之化合物)係藉由先前公開的方法製備：3,7-二甲基-1H-吲唑-5-甲酸(PCT公開號WO2009144554)、7-甲基-1H-吲唑-5-甲酸(PCT公開號WO2009144554)、7-甲氧基-2-萘甲酸(PCT公開號WO2003018586)、5-甲氧基-2-萘甲酸(PCT公開號WO2003072578)、4,8-二甲氧基喹啉-2-甲酸(PCT公開號WO2007011809)、3-氯-7-甲基-1H-吲唑-5-甲酸(PCT公開號WO2009144554)、3-氯-1H-吲唑-5-甲酸(PCT公開號WO2009144554)、8-甲氧基-2-萘甲酸(PCT公開號WO2003072578)、3-氯-1H-吲哚-5-甲酸(PCT公開號WO2008065508)、3-氯-1H-吲哚-6-甲酸(PCT公開號WO2008065508)、7-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸(WO2009144554)、4,8-二甲氧基喹啉-2-甲酸(PCT公開號WO2007011809)。
實例
下述化合物類和中間物類係使用Chemdraw Ultra所提供之命名規約(11.0.1版(CambridgeSoft Corp.,Cambridge Massachusetts))命名。Chemdraw Ultra所提供之命名規約(11.0.1版)為此項技術中眾所周知的且咸信Chemdraw Ultra所提供之命名規約(11.0.1版)一般與IUPAC(國際純粹與應用化學聯合會)推薦之有機化學的命名法和CAS索引規則命名相稱。除非另有說明，否則所有反應劑係商業購得。下文中所有列舉的參考資料以引用之方式合併。
快速層析係根據Still等人所述之方法(J.Org.Chem.，1978，43，2923)實施。
本文中所討論之所有Biotage®純化係使用包含KP-SIL矽石(40-63微米，60埃)(Biotage AB；Uppsala，Sweden)之Biotage® SNAP管柱實施。
本文中所討論之所有CombiFlash®純化係使用利用填充RediSep®矽石管柱之CombiFlash® Companion系統(Teledyne Isco；Lincoln,Nebraska)實施。
質譜係記錄於Waters(Waters Corp.；Milford,MA)Micromass Platform II光譜儀。除非另有說明，否則質譜係記錄於Waters(Milford，MA)Micromass Platform II光譜儀。
質子NMR化學位移係以距四甲矽烷之低磁場的每百萬份之份數給予且記錄於Varian Unity 300、400或500MHz(百萬赫)光譜儀(Varian Inc.；Palo Alto，CA)。 NMR化學位移係以距四甲矽烷(用於質子)或氟三氯甲烷(用於氟)之低磁場的每百萬份之份數給予。
使用下列方法測量HPLC滯留時間：方法A：管柱：Waters Atlantis dC18 4.6x50毫米，5微米；流動相A：在水中之0.05%TFA(v/v)；流動相B：在乙腈中之0.05%TFA(v/v)；梯度：在4.0分鐘內95%A/5%B線性至5%A/95%B，固定於5%A/95%B至5.0分鐘；流率：2.0毫升/分鐘。方法B：管柱：Waters XBridge C18 4.6x50毫米，5微米；流動相A：在水中之0.03%NH4OH(v/v)；流動相B：在乙腈中之0.03%NH4OH(v/v)；梯度：在4.0分鐘內95%A/5%B線性至5%A/95%B，固定於5%A/95%B至5.0分鐘；流率：2.0毫升/分鐘。
下述製備係使用於下列實例中所例示之化合物類的合成。
中間物類及起始原料類的製備
羧酸中間物類係商業上購得、如下所述製備、如PCT公開號WO 2009/144554中所述製備、使用該等此項技術中眾所周知的的製法製備或以與上述用於其他羧酸中間物類之路徑類似的方式製備。
中間物1； 1’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮鹽酸鹽
步驟1.5-溴-1-三級丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將溴化銅(II)(720毫克，3.19毫莫耳)及異戊基亞硝酸酯(0.56毫升，4.15毫莫耳)加至5-胺基-1-三級丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(674毫克，3.19毫莫耳，Li等人，J.Heterocycl.Chem,2007，44，749)在乙腈(20毫升)中的溶液。將金色懸浮液在45℃下加熱2小時及然後冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100毫升)稀釋並用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)、水(50毫升)及鹽水(50毫升)洗滌。將有機相經過硫酸鈉乾燥，過濾和在減壓下濃縮。藉由快速層析法(5-40%乙酸乙酯/庚烷類，10克矽凝膠)純化所產生的殘餘物以產生685毫克的呈透明油質之5-溴-1-三級丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。+APCI(M+H)275.0；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.87(s,1H)，4.32(q,J=7.0Hz,2H)，1.77(s,9H)，1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：(5-溴-1-三級丁基-1H-吡唑-4-基)甲醇
將5-溴-1-三級丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(685毫克，2.49毫莫耳)在THF(20毫升)中的溶液冷卻至-78℃並用氫化二異丁基鋁(7.47毫升，7.47毫莫耳，1MTHF)逐滴處理。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘及然後加熱至室溫經18小時。將混合物用乙酸乙酯(10毫升)終止反應並攪拌15分鐘。然後將混合物用飽和若歇耳鹽水溶液(25毫升)處理並在室溫下攪拌1小時。將混合物用乙酸乙酯稀釋(100毫升)並用水(100毫升)洗滌。將有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。藉由快速層析法(10-80%乙酸乙酯/庚烷梯度，25克矽凝膠)純化殘餘物以產生460毫克的呈透明油質之(5-溴-1-三級丁基-1H-吡唑-4-基)甲醇。+APCI(M+H)233.1,(M+2+H)235.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.51(s,1H)，4.53(d,2H)，1.74(s,9H)，1.55(t,J=5.8Hz,1H)。
步驟3：5-溴-4-(溴甲基)-1-三級丁基-1H-吡唑
將(5-溴-1-三級丁基-1H-吡唑-4-基)甲醇(460毫克，1.97毫莫耳)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液冷卻 至0℃及然後用溴化磷(III)(0.37毫升，3.46毫莫耳)逐滴處理5分鐘。將混合物在0℃下攪拌30分鐘及然後在室溫下攪拌1小時。將混合物用水(50毫升)緩慢終止反應，攪拌30分鐘，及然後用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮以產生362毫克的呈透明油質之5-溴-4-(溴甲基)-1-三級丁基-1H-吡唑。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.54(s,1H)，4.39(s,2H)，1.74(s,9H)。
步驟4：4-((5-溴-1-三級丁基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯
將哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(0.37毫升，1.47毫莫耳)在THF(15毫升)中的溶液冷卻至-78℃及然後用雙(三甲矽)醯胺化鋰(1.48毫升，1.48毫莫耳，1M甲苯)逐滴處理。將反應在-78℃下攪拌15分鐘，加熱至0℃經30分鐘及然後冷卻回至-78℃。添加5-溴-4-(溴甲基)-1-三級丁基-1H-吡唑(335毫克，1.13毫莫耳)在THF(10毫升)中的溶液，將混合物在-78℃下攪拌1小時，及然後使在室溫下攪拌18小時。將反應用飽 和氯化銨水溶液(20毫升)終止反應，在室溫下攪拌30分鐘，用水(50毫升)稀釋並用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將有機層合併，經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。藉由快速層析法(5-40%乙酸乙酯/庚烷，25克矽凝膠)純化所產生的殘餘物以產生256毫克的呈透明油質之4-((5-溴-1-三級丁基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯。+ESI(M+H)474.2,(M+2+H)476.2；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.20(s,1H)，4.16(q,J=7.2Hz,2H)，3.93(br.s.,2H)，2.84(m,2H)，2.66(s,2H)，2.10(d,J=12.5Hz,2H)，1.72(s,9H)，1.45(m,11H)，1.25(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟5：4-((5-溴-1-三級丁基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-甲酸
將2.5M NaOH水溶液(5毫升)加至4-((5-溴-1-三級丁基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(256毫克，0.54毫莫耳)在甲醇(15毫升)中的溶液，並將所產生的混合物在回流下加熱18小時。將混合物冷卻至室溫並在減壓下除去甲醇。將所產生的漿料溶解在25毫升水中，用1N HCl水溶液酸化，及然後用 乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併之有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮以產生241毫克的呈無色固體之4-((5-溴-1-三級丁基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-甲酸。+APCI(M+H)444.2,(M+2+H)446.2；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.35(s,1H)，3.95(br.s.,2H)，2.92(br.s.,2H)，2.71(s,2H)，2.08(d,J=12.9Hz,2H)，1.73(s,9H)，1.50(m,11H)。
步驟6：4-((5-溴-1-三級丁基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-異氰酸基哌啶-1-甲酸三級丁酯
將三乙胺(91微升，0.65毫莫耳)及疊氮磷酸二苯酯(0.14毫升，0.65毫莫耳)加至4-((5-溴-1-三級丁基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(241毫克，0.54毫莫耳)在甲苯(10毫升)中的溶液。將混合物在120℃下加熱3小時，將反應冷卻並在減壓下除去揮發物。藉由快速層析法(25克矽石，7-60%乙酸乙酯/庚烷梯度)純化所產生的油以產生225毫克的呈透明油質之4-((5-溴-1-三級丁基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-異氰酸基哌啶-1-甲酸三級丁酯。+APCI(M+H) 385.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.40(s,1H)，4.03(br.s.,2H)，2.97(br.t,J=12.3,12.3Hz,2H)，2.70(s,2H)，1.74(s,9H)，1.67(m,2H)，1.62(m,2H)，1.46(s,9H)。
步驟7：1’-三級丁基-7’-側氧-1’,4’,6’,7’-四氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-1-甲酸三級丁酯
將4-((5-溴-1-三級丁基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-異氰酸基哌啶-1-甲酸三級丁酯(225毫克，0.51毫莫耳)在THF(10毫升)中的溶液冷卻至-78℃並經2分鐘逐滴添加三級丁基鋰(0.6毫升，在戊烷中之1.7M)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，加熱至0℃，及然後用飽和NH4Cl水溶液(20毫升)終止反應。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，用水(25毫升)稀釋、及然後用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併之有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。藉由快速層析法(12-100%乙酸乙酯/庚烷，10克矽凝膠)純化殘餘物以產生137毫克的呈無色固體之1’-三級丁基-7’-側氧-1’,4’,6’,7’-四氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-1-甲酸三級丁酯。+ESI(M-tBu)307.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.74(s,1H)，7.30(s,1H)，3.51(m,2H)，3.20(m,2H)， 2.79(s,2H)，1.64(s,9H)，1.56(t,J=5.8Hz,4H)，1.38(s,9H)。
步驟8；1’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮鹽酸鹽
將在二噁烷中之4N HCl(2毫升)加至1’-三級丁基-7’-側氧-1’,4’,6’,7’-四氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-1-甲酸三級丁酯(137毫克，0.39毫莫耳)在乙酸乙酯(4毫升)中的溶液。在室溫下攪拌1小時之後，在減壓下除去揮發物及從庚烷磨碎(10毫升)所產生的無色固體以產生112毫克的呈無色固體之標題化合物。+APCI(M+H)263.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.84(m,2H)，8.00(s,1H)，7.29(s,1H)，3.13(d,J=6.1Hz,2H)，3.03(br.s.,2H)，2.78(s,2H)，1.76(m,4H)，1.60(s,9H)。
中間物2：如下製備下示1-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮。
步驟1：5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲酸酯
將2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(84.4克，0.50莫耳)、異丙肼鹽酸鹽(55.2克，0.50莫耳)及碳酸鉀(68.8克，0.50莫耳)在90%乙醇/甲醇(1.5升)中之混合物在回流下加熱16小時。然後在真空中除去溶劑並添加水及乙酸乙酯。將混合物分離且將有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中除去溶劑以產生5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(92.4克，94%)。+ESI(M+H)198.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.63(s,1H)，4.97(br.s.,2H)，4.28(q,2H)，4.18(m,1H)，1.45(d,6H)，1.31(t,3H)。
步驟2：5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲酸酯
在氬氣下於室溫將溴化銅(II)(182.6克，0.82莫耳)加至5-胺基-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(107.5克，0.55莫耳)在乙腈(1升)中的混合物。將混合物加熱至50℃及逐滴添加亞硝酸異戊酯(109.8毫升，0.82莫耳)(觀察到放熱且溫度升高到65℃)。將反應在50℃下攪拌2小時，然後將混合物冷卻至室溫並倒進2M HCl 中，攪拌15分鐘及然後用乙酸乙酯萃取二次。將有機層合併，用鹽水及然後飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中除去溶劑以產生5-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(163克，定量的)，其使用於下個步驟中而沒有進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.97(s,1H)，4.77(m,1H)，4.28(q,2H)，1.35(t,3H)，0.90(d,6H)。
步驟3：(5-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲醇
在氬氣下於0℃將硼烷-DMS(140毫升，1.50莫耳)加至5-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(163克，0.50莫耳)在2-甲基四氫呋喃(400毫升)中的溶液(加入50毫升後泡騰停止)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘及然後加熱至70℃經2小時，及然後回流17小時。添加額外部分的硼烷DMS(40毫升)且將混合物在回流下攪拌另3小時。將混合物冷卻至室溫，然後逐漸加到冰冷甲醇(500毫升)並攪拌，經30分鐘期間。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加2M氫氧化鈉水溶液(1.5升)。分離該等層並用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取水層。將有機層合併，用鹽水(500毫升)洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾及在真空中除去溶劑。藉由乾式快速層析法 (在庚烷中之0-50%乙酸乙酯)純化粗製產物以產生(5-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲醇(70.8克，65%經歷二步驟)。+ESI(M+H)220.9；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.52(s,1H)，4.67(m,1H)，4.47(s,2H)，2.59(br.s.,1H)，1.41(s,6H)。
步驟4：5-溴-4-(溴甲基)-1-異丙基-1H-吡唑
在0℃下將PBr3(6.5毫升，68.5毫莫耳)加至(5-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲醇(10.0克，45.7毫莫耳)在二氯甲烷(200毫升)中的攪拌溶液。添加完成之後，使混合物加熱至室溫並攪拌3小時。將混合物倒進冰冷卻水(300毫升)、振動，分離，且然後用冰冷卻水(2×100毫升)及然後鹽水(100毫升)洗滌二次，用硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中除去溶劑以產生5-溴-4-(溴甲基)-1-異丙基-1H-吡唑(12.2克，95%)。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：7.58(s,1H)，4.64(m,1H)，4.35(s,2H)，1.43(d,6H)。
步驟5：4-((5-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯
在氬氣下於-78℃將在四氫呋喃中的1M LiHMDS(57毫升，56.3毫莫耳)逐滴加至哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(14.5克，56.3毫莫耳)在2-甲基四氫呋喃(120毫升)中的攪拌溶液。20分鐘之後，添加在2-甲基四氫呋喃(10毫升)中之5-溴-4-(溴甲基)-1-異丙基-1H-吡唑(12.2克，43.3毫莫耳)。使混合物加熱至室溫並攪拌18小時。用水(200毫升)稀釋混合物且分離混合物。將有機相用10%檸檬酸溶液(2×100毫升)、然後鹽水(100毫升)洗滌、經過硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中除去溶劑。藉由急驟管柱層析(在庚烷中之10-30%乙酸乙酯)純化粗製產物以產生4-((5-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(9.3克)。也從管柱分離者為7.1克起始酯及所要產物之混合部分。此與1當量的氫氧化鈉在90%乙醇/甲醇中於室溫下一起攪拌2小時。在真空中除去溶劑及添加乙酸乙酯(100毫升)。將混合物用2N氫氧化鈉(2×50毫升)及然後鹽水(100毫升)洗滌、經過硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中除去溶劑以產生4-((5-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯之第二收穫物(5.1克)。合併產率為14.4克(72%)。+ESI (M+H)404.0；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：4.62(m,1H)，4.12(q,2H)，3.90(br.s.,2H)，2.82(m,2H)，2.63(s,2H)，2.08(d,2H)，1.66(m,2H)，1.42(s,9H)，1.21(t,3H)。
步驟6：4-((5-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-甲酸
將氫氧化鋰(1.52克，36.2毫莫耳)加至4-((5-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(14.5克，31.6毫莫耳)在甲醇(50毫升)中的溶液且將混合物在80℃下攪拌18小時。添加另一部分的氫氧化鋰(2.55克，63.3毫莫耳)且將混合物在劇烈回流下加熱3小時，冷卻至室溫，在真空中除去溶劑。將殘餘物用乙酸乙酯洗滌，過濾，及保存濾液。將固體溶解在2N氫氧化鈉水溶液(40毫升)中及然後用10%檸檬酸溶液酸化至pH 5。將水溶液用乙酸乙酯(3×40毫升)萃取，將有機層合併，經過硫酸鎂乾燥，過濾且然後與原濾液組合。在減壓下從濾液除去溶劑及藉由急驟管柱層析(乙酸乙酯/庚烷類)純化所產生之殘餘物以提供呈無色固體之4-((5-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)- 1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(10.1克，74%)。+ESI(M+H)429.9；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：7.41(s,1H)，4.64(m,1H)，3.94(m,2H)，2.95(m,2H)，2.68(m,2H)，2.09(m,2H)，1.47(m,17H)。
步驟7：4-((5-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-異氰酸基哌啶-1-甲酸三級丁酯
將4-((5-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(三級丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(2.54克，5.9毫莫耳)、疊氮磷酸二苯酯(1.79克，6.5毫莫耳)及三乙胺(0.91毫升，6.5毫莫耳)在甲苯(15毫升)中的混合物在回流下加熱3小時。然後將混合物冷卻至室溫及在真空中除去溶劑。藉由管柱層析純化粗製產物以產生4-((5-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-異氰酸基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.8克，100%)。1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：7.47(s,1H)，4.68(m,1H)，3.99(m,2H)，2.95(m,2H)，2.67(s,2H)，1.62(m,4H)，1.45(m,15H)。
步驟8：1’-異丙基-7’-側氧-1’,4’,6’,7’-四氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-1-甲酸三級丁酯
在氬氣下於-78℃將三級丁基鋰(在己烷中之1.7M，4.3毫升，7.2毫莫耳)加至4-((5-溴-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-異氰酸基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.4克，3.3毫莫耳)在2-甲基四氫呋喃(10毫升)中的混合物。添加完成之後，使混合物加熱至室溫並攪拌18小時。將混合物用水(10毫升)終止反應及然後用乙酸乙酯(20毫升)稀釋。分離該等層且將有機層用鹽水(10毫升)洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾及在真空中除去溶劑。藉由急驟管柱層析純化粗製產物以產生1’-異丙基-7’-側氧-1’,4’,6’,7’-四氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-1-甲酸三級丁酯(0.77克，67%)。+ESI(M+H)374.1；1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：7.34(s,1H)，6.35(s,1H)，5.45(m,1H)，3.57(m,2H)，3.42(m,2H)，2.79(s,2H)，1.70(m,4H)，1.45(m,15H)。
步驟9：1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮
將在二噁烷中之4N HCl(2毫升)加至1’-異丙基- 7’-側氧-1’,4’,6’,7’-四氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-1-甲酸三級丁酯(100毫克，0.29毫莫耳)在4毫升乙酸乙酯中的溶液。在室溫下攪拌30分鐘之後，添加甲醇(1毫升)且將所產生的溶液在室溫下攪拌5小時。在減壓下除去揮發物及所產生的無色固體與1：1乙腈/二氯甲烷一起研磨以產生71毫克的呈無色固體之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,δ)：8.72(br.s.,2H)，8.05(s,1H)，7.37(s,1H)，5.36(m,1H)，3.15(m,2H)，3.05(m,2H)，2.78(s,2H)，1.78(m,4H)，1.33(d,J=6.6Hz,6H)。
中間物3：如下製備下示2’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮鹽酸鹽。
步驟1：3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將碳酸銫(3.87克，11.9毫莫耳)及2-碘丙烷(0.89毫升，8.90毫莫耳)加至3-碘吡唑-4-甲酸乙酯(1.58克，5.94毫莫耳，Truong；等人Bioorg.Med Chem.Lett，19，4920(2009))在20毫升N,N-二甲基甲醯胺 中的溶液。將混合物在60℃下攪拌2小時及然後冷卻至周圍溫度。將反應混合物用150毫升水稀釋並用2×100毫升二乙基醚萃取。將合併之有機物用50毫升鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。藉由快速層析法(7-60%乙酸乙酯/庚烷梯度，50克矽石)純化所產生的油以產生340毫克的呈透明油質之5-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，其在靜時結晶及740毫克的呈透明油質之3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。5-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：+APCI(M+H)309.0；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.05(s,1H)4.82(spt,J=6.6Hz,1H)4.33(q,J=7.2Hz,2H)1.50(d,J=6.6Hz,6H)1.37(t,J=7.1Hz,3H)。3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-1-甲酸乙酯：+APCI(M+H)309.0；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.84(s,1H)4.52(spt,J=6.7Hz,1H)4.32(q,J=7.1Hz,2H)1.52(d,J=6.6Hz,6H)1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲醇
將3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(740毫克，2.40毫莫耳)在四氫呋喃(20毫升)中的溶液冷卻至-78℃並用氫化二異丁基鋁(在甲苯中之1.5M，0.8毫升，7.21毫莫耳)逐滴處理。將混合物在-78℃下攪拌1小時 及然後加熱至室溫經2小時。用10毫升乙酸乙酯將混合物終止反應，攪拌15分鐘，及然後用25毫升若歇耳鹽飽和水溶液處理。在室溫下攪拌另外1小時之後，將混合物用50毫升乙酸乙酯稀釋並用100毫升水洗滌。用另外50毫升乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。然後藉由快速層析法(12-100%乙酸乙酯/庚烷類，25克矽凝膠)純化殘餘物以產生630毫克的呈透明油質之(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲醇。+APCI(M+H)266.8；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.37(s,1H)，4.49(m,3H)，1.67(t,J=5.9Hz,1H)，1.50(s,6H)。
步驟3：4-(溴甲基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑
將(3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲醇(0.63克，2.37毫莫耳)在20毫升二氯甲烷中的溶液冷卻至0℃。將溴化磷(III)(0.67毫升，7.10毫莫耳)加至該溶液且將混合物在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下1小時，及然後用50毫升水終止反應並在室溫下攪拌15分鐘。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液處理並用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併之有機層用鹽水(50毫升)洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。藉由快速層析法(10-80%乙酸乙 酯/庚烷類，25克矽凝膠)純化殘餘物以產生400毫克的呈無色固體之4-(溴甲基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑。+APCI(M+H)329.0；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.42(s,1H)，4.47(spt,J=6.7Hz,1H)，4.35(s,2H)，1.50(d,J=6.6Hz,6H)。
步驟4：4-((3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯
在乾燥100毫升圓底燒瓶中在氮氣下將哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(0.54毫升，2.11毫莫耳)在四氫呋喃(15毫升)中的溶液冷卻至-78℃及然後用雙(三甲矽)醯胺化鋰(1M甲苯，2.13毫升，2.13毫莫耳)處理。在-78℃下攪拌45分鐘之後，添加呈在10毫升四氫呋喃中之懸浮液的4-(溴甲基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑(535毫克，1.63毫莫耳)。將混合物在-78℃下攪拌1小時及然後使在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用20毫升飽和氯化銨水溶液終止反應，在室溫下攪拌30分鐘，用50毫升水稀釋及然後用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併之有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。藉由快速層析法(10-80%乙酸乙酯/庚烷類，25克矽凝膠)純化殘 餘物以產生呈透明油質之4-((3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(645毫克)。+ESI(M-tBu)450.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.02(s,3H)，4.44(spt,J=6.6Hz,1H)，4.17(m,2H)，3.92(m,2H)，2.86(m,2H)，2.62(s,2H)，2.08(m,2H)，1.46(m,17H)，1.25(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟5：1-(三級丁氧羰基)-4-((3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸
將2N NaOH(5毫升)加至4-((3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(455毫克，0.9毫莫耳)在甲醇(20毫升)中的溶液。在室溫下攪拌18小時之後，在減壓下除去甲醇及將所產生的漿料溶解在20毫升水中，用2N HCl酸化並用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。將合併之有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮以產生呈無色固體之1-(三級丁氧羰基)-4-((3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸(430毫克)。-APCI(M-H)476.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.11(s,1H)，4.45(dquin,J=13.4, 6.7Hz,1H)，3.95(br.s.,2H)，2.91(m,2H)，2.69(s,2H)，2.08(m,2H)，1.47(m,8H)。
步驟6：4-((3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-異氰酸基哌啶-1-甲酸三級丁酯
將三乙胺(0.15毫升，1.08毫莫耳)及疊氮磷酸二苯酯(0.24毫升，1.08毫莫耳)加至1-(三級丁氧羰基)-4-((3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-甲酸(430毫克，0.90毫莫耳)在甲苯(10毫升)中的溶液。將混合物在120℃下加熱3小時，在減壓下除去揮發物及藉由快速層析法(7-60%乙酸乙酯/庚烷類，25克矽凝膠)純化所產生的油以產生呈透明油質之4-((3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-異氰酸基哌啶-1-甲酸三級丁酯(280毫克)。FT-IR(cm-1)：2253；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.27(s,1H)，4.50(m,1H)，4.03(br.s.,2H)，2.97(br.s.,2H)，2.65(s,2H)，1.65(m,4H)，1.50(s,6H)，1.47(s,9H)。
步驟7：2’-異丙基-7’-側氧-2’,4’,6’,7’-四氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-1-甲酸三級丁酯
將三級丁基鋰(0.7毫升，在戊烷中之1.7M)逐滴加至4-((3-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-異氰酸基哌啶-1-甲酸三級丁酯(280毫克，0.59毫莫耳)在四氫呋喃(10毫升)中的-78℃溶液，在-78℃下攪拌30分鐘之後，將混合物加熱至0℃，用20毫升飽和氯化銨水溶液終止反應，並在室溫下攪拌另外30分鐘。將反應混合物用25毫升水稀釋並用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併之有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。然後藉由快速層析法(12-100%乙酸乙酯/庚烷類，10克矽凝膠)純化殘餘物以產生呈無色固體之2’-異丙基-7’-側氧-2’,4’,6’,7’-四氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-1-甲酸三級丁酯(130毫克)。+ESI(M+H)349.1；1H NMR(500MHz,CDCl3,δ)：7.28(s,1H)，5.78(s,1H)，4.57(spt,J=6.6Hz,1H)，3.59(m,2H)，3.37(m,2H)，2.82(s,2H)，1.74(m,4H)，1.55(d,J=6.6Hz,6H)，1.47(s,9H)。
步驟8：2’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮鹽酸鹽
將在1,4-二噁烷中之4M鹽酸(2毫升)加至2’-異丙基-7’-側氧-2’,4’,6’,7’-四氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4- c〕吡啶〕-1-甲酸三級丁酯(130毫克，0.37毫莫耳在乙酸乙酯(5毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，在減壓下除去揮發物及所產生的殘餘物與10毫升庚烷一起研磨。在減壓下乾燥固體以產生呈灰白色固體之2’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮鹽酸鹽(105毫克)。+ESI(M+H)249.1；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6,δ)：7.91(s,1H)7.69(s,1H)4.48-4.62(m,1H)3.02-3.28(m,4H)2.78(s,2H)1.74-1.89(m,4H)1.41(d,J=6.59Hz,6H)。
中間物4：如下製備下示2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮鹽酸鹽。
步驟1； 2-(2-三級丁基亞肼基)丙酸(E)-乙酯
將三級丁肼鹽酸鹽(21.7克，174毫莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(33.4毫升，192毫莫耳)加至丙酮酸乙酯(20.22克，174.1毫莫耳)在乙醇(150毫升)中的溶液。在回流下攪拌18小時之後，將反應冷卻並在減壓下除去揮發物。將所產生的金色油質溶解在300毫升乙酸乙 酯中並用200毫升水及300毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮以產生呈透明淡黃色油質之2-(2-三級丁基亞肼基)丙酸(E)-乙酯(23.1克)。+APCI(M+H)187.3；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：5.51(br.s.,1H)，4.25(q,J=7.2Hz,2H)，1.89(s,3H)，1.32(t,J=7.1Hz,3H)，1.28(s,9H)。
步驟2：1-三級丁基-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將(氯亞甲基)二甲基氯化銨(Vilsmeier鹽，34.0克，252毫莫耳)以單一部分加至2-(2-三級丁基亞肼基)丙酸(E)-乙酯(22.9克，123毫莫耳)在甲苯(300毫升)中的黃橙色溶液。將懸浮液在室溫下攪拌3小時，慢慢地變成甲苯在濃橙色油質上之二相混合物。將反應混合物冷卻至0℃並用飽和碳酸氫鈉水溶液慢慢地中和。分離該等層並用另外的乙酸乙酯(2×200毫升)萃取水層。將有機層合併，用200毫升鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮以產生呈棕橙色油之1-三級丁基-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(18.6克)，其在靜置時固化。+APCI(M+H)225.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：10.37(s,1H)，8.14(s,1H)，4.48(q,J=7.0Hz, 2H)，1.65(s,9H)，1.44(t,3H)。
步驟3：1-三級丁基-4-(羥甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將硼氫化鈉(0.97克，25.6毫莫耳)以一整個部分加至1-三級丁基-4-甲醯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.87克，12.8毫莫耳)在乙醇(50毫升)中的溶液。在室溫下攪拌30分鐘之後，將混合物用1N鹽酸水溶液(100毫升)終止反應，攪拌15分鐘，及然後用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。將混合物用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，然後將合併之有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮以產生呈透明油質之1-三級丁基-4-(羥甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.57克)。+APCI(M+Na)249.2；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.49(s,1H)，4.65(d,J=6.8Hz,2H)，4.43(q,J=7.2Hz,2H)，3.62(t,J=6,9Hz,1H)，1.59(s,9H)，1.41(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟4：4-(溴甲基)-1-三級丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
將三溴化磷(4.91毫升，51.7毫莫耳)加至1-三級 丁基-4-(羥甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.9克，17.24毫莫耳)在二氯甲烷(120毫升)中的0℃溶液，及將所產生的混合物在0℃下攪拌30分鐘及然後在室溫下1小時。將混合物用50毫升水終止反應，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，攪拌30分鐘，及然後用二氯甲烷(2×150毫升)萃取。將合併之有機物用100毫升鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。藉由快速層析法(7-60%乙酸乙酯/庚烷類，50克矽凝膠)純化所產生之殘餘物，以產生呈透明油質之4-(溴甲基)-1-三級丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(4.12克)。+APCI(M+H)289.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.61(s,1H)，4.70(s,2H)，4.41(q,J=7.2Hz,2H)，1.60(s,9H)，1.40(t,3H)。
步驟5：4-((1-三級丁基-3-(乙氧羰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氰基哌啶-1-甲酸三級丁酯
將雙(三甲矽)醯胺化鋰(4.76毫升，在四氫呋喃中之1M)加至4-氰基哌啶-1-甲酸酯哌啶三級丁酯(1.0克，4.76毫莫耳)在四氫呋喃(20毫升)的-78℃溶液。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，加熱至0℃經30分鐘及然後冷卻至-78℃。然後逐滴添加4-(溴甲基)-1-三級丁 基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.38克，4.76毫莫耳)在四氫呋喃中的溶液。在-78℃下攪拌30分鐘之後，使混合物加熱至室溫並攪拌另外18小時。用飽和氯化銨水溶液(50毫升)終止反應反應混合物，攪拌30分鐘，用水(50毫升)稀釋及然後用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將有機層合併，經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。藉由快速層析法(7-60%乙酸乙酯/庚烷類，100克矽凝膠)純化殘餘物以產生呈透明油質之4-((1-三級丁基-3-(乙氧羰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氰基哌啶-1-甲酸三級丁酯(455毫克)。+APCI(M+H)419.3；1H NMR(500MHz,CDCl3,δ)：7.68(s,1H)，4.40(q,J=7.2Hz,2H)，4.13(br.s.,2H)，3.17(s,2H)，2.97(br.s.,2H)，1.81(d,J=13.2Hz,2H)，1.63(s,9H)，1.56(m,2H)，1.46(s,9H)，1.41(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟6：4-((1-(三級丁氧羰基)-4-胺甲醯基哌啶-4-基)甲基)-1-三級丁基-1H-吡唑-3-甲酸
將尿素-過氧化氫(1.05克，10.9毫莫耳)在1M氫氧化鈉水溶液(10.9毫升)中的溶液逐滴加至4-((1-三級丁基-3-(乙氧羰基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-氰基哌 啶-1-甲酸三級丁酯(455毫克，1.09毫莫耳在甲醇(11毫升)中)的0℃溶液。在室溫下攪拌18小時之後，在減壓下除去揮發物及將所產生的漿料溶解在水(50毫升)中、用2N鹽酸水溶液酸化並用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併之有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮以產生呈無色固體之4-((1-(三級丁氧羰基)-4-胺甲醯基哌啶-4-基)甲基)-1-三級丁基-1H-吡唑-3-甲酸(418毫克)。-APCI(M-H)407.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：12.33(br.s.,1H)，7.47(s,1H)，7.11(br.s.,1H)，6.99(s,1H)，3.59(d,J=13.3Hz,2H)，2.89(s,2H)，2.77(m,2H)，1.84(m,2H)，1.44(s,9H)，1.31(s,9H)，1.16(m,2H)。
步驟7：4-((1-(三級丁氧羰基)-4-異氰酸基哌啶-4-基)甲基)-1-三級丁基-1H-吡唑-3-甲酸
將碳酸氫鈉(319毫克，3.80毫莫耳)及雙(三氟乙醯氧基)氧碘苯(632毫克，1.42毫莫耳)加至4-((1-(三級丁氧羰基)-4-胺甲醯基哌啶-4-基)甲基)-1-三級丁基-1H-吡唑-3-甲酸(388毫克，0.95毫莫耳)在乙腈(20毫升)中的懸浮液。將混合物在室溫下攪拌90分 鐘，用50毫升水稀釋，用1N鹽酸水溶液酸化，及然後用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併之有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。藉由快速層析法(1-10%甲醇/二氯甲烷，25克矽凝膠)純化所產生之殘餘物以產生呈無色固體之4-((1-(三級丁氧羰基)-4-異氰酸基哌啶-4-基)甲基)-1-三級丁基-1H-吡唑-3-甲酸(172毫克)。-APCI(M-H)405.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：12.52(br.s.,1H)，7.82(s,1H)，3.83(br.s.,2H)，3.03(s,2H)，2.82(br.s.,2H)，1.49(m,13H)，1.36(m,9H)。
步驟8：2’-三級丁基-7’-側氧-2’,4’,6’,7’-四氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-1-甲酸三級丁酯
將4-((1-(三級丁氧羰基)-4-異氰酸基哌啶-4-基)甲基)-1-三級丁基-1H-吡唑-3-甲酸(180毫克，0.44毫莫耳)在四氫呋喃(5毫升)中的溶液用2N氫氧化鈉水溶液(0.664毫升，1.33毫莫耳)處理。將混合物在室溫下攪拌3小時，在旋轉蒸發器上除去四氫呋喃和水並將所產生的無色固體成漿於在乙腈(10毫升)中及然後濃縮至乾。從乙腈(10毫升)之研磨重複二次以上。將所產生的無色固體溶解在二氯甲烷(10毫升)中並用(3- (二甲胺基)丙基)乙基碳二亞胺鹽酸鹽(170毫克，0.89毫莫耳)處理。將混合物在室溫下攪拌18小時及然後用二氯甲烷(50毫升)稀釋並用水(30毫升)洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。然後藉由快速層析法(30-100%乙酸乙酯/庚烷類，10克矽凝膠)純化殘餘物以產生呈無色固體之2’-三級丁基-7’-側氧-2’,4’,6’,7’-四氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-1-甲酸三級丁酯(70毫克)。+ESI(M+H)363.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：7.68(s,1H)，7.57(s,1H)，3.47(m,2H)，3.20(m,2H)，2.73(s,2H)，1.53(t,J=5.7Hz,4H)，1.49(s,9H)，1.36(s,9H)。
步驟9：標題化合物，2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮鹽酸鹽
將在1,4-二噁烷中之4M鹽酸(2毫升)加至2’-三級丁基-7’-側氧-2’,4’,6’,7’-四氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-1-甲酸三級丁酯(70毫克，0.19毫莫耳)在乙酸乙酯(5毫升)中的溶液且將混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下除去揮發物及從庚烷類(10毫升)磨碎所產生的無色固體並在減壓下乾燥以產生呈灰白色固體之2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮鹽酸鹽(56毫克)。+ESI(M+H)263.1；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ)：8.72(m,2H)，7.92(s,1H)，7.75(s,1H)，3.20(br.s, 2H)，3.09(br.s.,2H)，2.78(s,2H)，1.79(m,4H)，1.48(s,9H)。
中間物5：如下製備下示2’-三級戊基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮：
步驟1：3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將亞硝酸異戊酯(12毫升，86毫莫耳)緩慢加至3-胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.0克，32毫莫耳)和溴化銅(II)(7.2克，32毫莫耳)在乙腈(65毫升)中的0℃溶液。將反應加熱至50℃並攪拌過夜。將反應冷卻至室溫並用1N鹽酸水溶液(150毫升)終止反應。用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取混合物。將合併之有機物用水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮以產生呈棕色油質之標題化合物，其在真空下過夜部分固化(7.1克，100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.78(br.s.,1H)，8.10(br.s.,1H)，4.33(q,J=7.22Hz,2H)，1.36(m,3H)。
步驟2：(3-溴-1-三級戊基-1H-吡唑-4-基)甲醇
將濃硫酸(0.45毫升，4.8毫莫耳)加至3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.0克，4.6毫莫耳)及三級戊醇(3.0毫升，27毫莫耳)的混合物。將反應加熱至100℃經2.5小時。然後將反應冷卻至室溫並留置攪拌過夜。將反應用乙酸乙酯稀釋並用水洗滌。將有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮以產生呈粗製棕色油之3-溴-1-三級戊基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.3克)。
將此粗製產物(1.3克)溶解在四氫呋喃(24毫升)中並冷卻至-78℃。緩慢添加氫化二異丁基鋁的溶液(在甲苯中之1.5M，9.0毫升，160毫莫耳)，且將反應在-78℃下攪拌1小時。然後使反應加熱至室溫並攪拌另2小時。用乙酸乙酯(20毫升)及若歇耳鹽飽和水溶液(20毫升)稀釋反應。將混合物在室溫下攪拌過夜。分離該等層並用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生呈淡黃色油質之標題化合物(685毫克，62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.45(s,1H)，4.51(s,2H)，1.86(q,J=7.41Hz,2H)，1.66(s,1H)，1.51(s,6H)，0.69(m,3H)。
步驟3：3-溴-4-(氯甲基)-1-三級戊基-1H-吡唑
將(3-溴-1-三級戊基-1H-吡唑-4-基)甲醇(675毫克，2.73毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液冷卻至0℃。添加三乙胺(0.53毫升，3.8毫莫耳)及甲磺醯氯(0.28毫升，3.6毫莫耳)。將反應在0℃下攪拌15分鐘，然後加熱至室溫並攪拌1.5小時。將反應用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮以產生呈透明油質之標題化合物(725毫克，100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.48(s,1H)，4.47(s,2H)，1.86(q,J=7.48Hz,2H)，1.52(s,6H)，0.69(m,3H)。
步驟4：3-溴-4-(碘甲基)-1-三級戊基-1H-吡唑
將碘化鈉(4.09克，27.3毫莫耳)加至3-溴-4-(氯甲基)-1-三級戊基-1H-吡唑(725毫克，2.73毫莫耳)在丙酮(25毫升)中的溶液。將反應在回流下加熱2小時，然後冷卻至室溫並攪拌過夜。在真空中除去溶劑並將殘餘物分溶在乙酸乙酯及水之間。將有機層用飽和硫代硫酸鈉水溶液及鹽水洗滌。將有機物經過硫酸鈉乾燥，過 濾，和濃縮以產生呈棕色油質之標題化合物(824毫克，85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.47(s,1H)，4.26(s,2H)，1.83(q,J=7.41Hz,2H)，1.50(s,6H)，0.67(t,J=7.51Hz,3H)。
步驟5：2’-三級戊基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮
標題化合物係藉由一種類似於中間物3步驟4-8中所述之方法，使用3-溴-4-(碘甲基)-1-三級戊基-1H-吡唑製備。+ESI(M+H)277.3；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：7.67(s,1H)，3.22-3.37(m,4H)，2.93(s,2H)，1.92(q,J=7.61Hz,2H)，1.88-2.05(m,4H)，1.57(s,6H)，0.67(t,J=7.41Hz,3H)。
中間物6：如下製備下示2’-環丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮：
步驟1：3-溴-1-環丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00克，4.56毫莫耳)、溴環丁烷(0.65毫升，6.9毫莫耳)、和碳酸銫(2.97克，9.13毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中的混合物加熱至60℃並攪拌過夜。將反應冷卻至室溫及分溶在1：1庚烷類/乙酸乙酯及水之間。再次用1：1庚烷類/乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析之純化產生呈無色油質之二種產物位置異構物(regioisomer)。
5-溴-1-環丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(230毫克，18%)：+ESI(M+H+1)275.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.98(s,1H)，4.98(m,1H)，4.30(q,J=7.02Hz,2H)，2.61-2.74(m,2H)，2.43(m,2H)，1.84-1.95(m,2H)，1.34(m,3H)。
3-溴-1-環丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(570毫克，46%)：+ESI(M+H+1)275.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.87(s,1H)，4.69(m,1H)，4.29(q,J=7.22Hz,2H)，2.41-2.61(m,4H)，1.78-1.98(m,2H)，1.34(m,3H)。
步驟2：(3-溴-1-環丁基-1H-吡唑-4-基)甲醇
將3-溴-1-環丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(565毫克，2.07毫莫耳)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液冷卻至-78℃。緩慢添加氫化二異丁基鋁(4.13毫升，6.02毫莫耳，在甲苯中之1.5M)並將反應在-78℃下攪拌1小時。然後使反應加熱至室溫並攪拌另2小時。用乙酸乙酯(20毫升)及若歇耳鹽飽和水溶液(20毫升)稀釋反應。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物進一步用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用乙酸乙酯萃取水層且將合併之有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮以產生呈無色油質之標題化合物(478毫克，100%)。+APCI(M+H+1)233.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.40(s,1H)，4.62-4.71(m,1H)，4.51(s,2H)，2.39-2.59(m,4H)，1.74-1.92(m,3H)。
步驟3：2’-環丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮
標題化合物係藉由一種類似於中間物5步驟3-5中所述之方法，使用(3-溴-1-環丁基-1H-吡唑-4-基)甲醇製備。+ESI(M+H)261.3；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：7.62(s,1H)，4.84-4.92(m,1H)，3.21-3.36(m, 4H)，2.93(s,2H)，2.50-2.63(m,2H)，2.40-2.50(m,2H)，1.82-2.05(m,6H)。
中間物7：如下製備下示2’-三級丁基-4’,6’-二氫-8-氮雜螺〔雙〔3.2.1〕辛烷-3,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮鹽酸鹽：
步驟1：3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將3-胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(860.0毫克，5.54毫莫耳)溶解在乙酸(5毫升)及水(5毫升)中。添加碘化鉀(921毫克，5.54毫莫耳)並攪拌混合物直到所有固體溶解。然後逐滴添加亞硝酸鈉(386毫克，5.54毫莫耳)在水(2毫升)中的溶液。當攪拌由於沉澱的形成而受阻時，將反應在室溫下攪拌2分鐘。添加另外的水(5毫升)並使反應攪拌過夜。在減壓下除去乙酸。將棕色殘餘物溶解在飽和碳酸氫鈉水溶液中並用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取。將合併之有機物用飽和硫代硫酸鈉水溶液(50毫升)洗滌、經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析(10-80%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生 呈白色固體之標題化合物(863毫克，59%)。+APCI(M+H)267.2；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：12.63(br.s.,1H)，8.13(s,1H)，4.34(q,J=7.0Hz,2H)，1.38(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟2：1-三級丁基-3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將硫酸(0.40毫升，4.18毫莫耳，18M)加至3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.10克，3.91毫莫耳)在三級丁醇(5毫升的溶液)中。將反應加熱至100℃並攪拌3小時。將反應冷卻至室溫並用乙酸乙酯(100毫升)及水(25毫升)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調整至8，分離該等層且將有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析(7-60%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生2種區域異構物產物。
1-三級丁基-5-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.91(s,1H)，4.32(q,J=7.2Hz,2H)，1.83(s,9H)，1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
呈透明油質之1-三級丁基-3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(976毫克，73%)：+APCI(M+H)323.3；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.90(s,1H)，4.31(q, J=7.0Hz,2H)，1.59(s,9H)，1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3：1-三級丁基-3-碘-4-(碘甲基)-1H-吡唑
標題化合物係藉由一種類似於中間物5步驟2-4中所述之方法，使用1-三級丁基-3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯製備。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.49(s,1H)，4.25(s,2H)，1.56(s,9H)。
步驟4：8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷-3,8-二甲酸(1R,5S)-8-三級丁酯3-甲酯
將碳酸鉀(541毫克，3.92毫莫耳)及碘甲烷(0.18毫升，2.94毫莫耳)加至(1R,5S)-8-(三級丁氧羰基)-8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷-3-甲酸(500毫克，1.96毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中的溶液。將反應在室溫下攪拌18小時。將反應用乙酸乙酯(50毫升)及庚烷類(50毫升)稀釋、及然後用水(100毫升)及鹽水(50毫升)洗滌。將有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析之純化產生呈透明油質之標題化 合物(486毫克，92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：4.17-4.29(m,2H)，3.65(s,3H)，2.75-2.86(m,1H)，1.93-2.01(m,2H)，1.79-1.92(m,2H)，1.67-1.76(m,2H)，1.58-1.66(m,2H)，1.45(s,9H)。
步驟5：2’-三級丁基-4’,6’-二氫-8-雙環螺〔雙環〔3.2.1〕辛烷-3,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮鹽酸鹽
標題化合物係藉由一種類似於中間物3步驟4-8中所述之方法，使用8-氮雜雙環〔3.2.1〕辛烷-3,8-二甲酸(1R,5S)-8-三級丁酯3-甲酯及1-三級丁基-3-碘-4-(碘甲基)-1H-吡唑)製備。+ESI(M+H)289.2；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：7.69(s,1H)，4.03-4.10(m,2H)，2.74(s,2H)，2.39-2.46(m,2H)，2.10-2.25(m,6H)，1.59(s,9H)。
中間物8：如下製備下示1H-吡唑並〔4,3-b〕吡啶-6-甲酸：
步驟1：2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯
在0℃下將丙二酸二乙酯(19.26毫升，127毫莫耳)加至氫化鈉(5.08克，127毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(75毫升)中的懸浮液。然後將溶液在周圍溫度下攪拌30分鐘及逐滴添加5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(30克，127毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(75毫升)中的溶液。然後在冷卻至周圍溫度之前，將深棕色混合物在100℃下攪拌2小時及在0℃下用氯化銨的飽和溶液(500毫升)終止反應。將混合物用乙酸乙酯(3×500毫升)萃取且將合併之有機物經過硫酸鎂乾燥及過濾。在真空中除去溶劑以產生深棕色油，其藉由急驟管柱層析(10%乙酸乙酯/己烷)純化以提供呈棕色固體之2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(31.8克，69%)。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.86(s,1H)，8.61(s,1H)，5.44(s,1H)，4.29(q,4H)，1.27(t,6H)。
步驟2：5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶
將2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(31.8克，88毫莫耳)在鹽酸水溶液(6M，1.4升中)的混合物在回流下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度並在0℃下非常慢地加至碳酸氫鈉水溶液之飽和水溶液(4升)。然後將混合物用二氯甲烷(7升)萃取，經過硫酸鎂乾燥及在真空中除去溶劑以產生呈橙色油之5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(13.8克，72%)，其在靜置時固化。1HNMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.78(s,1H)，8.43(s,1H)，2.79(s,3H)。
步驟3：5-溴-2-甲基吡啶-3-胺
在40℃下將鐵粉(20克)(分批而避免傾倒)接著濃縮鹽酸水溶液(5毫升)加至5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(13.8克，63.9毫莫耳)在工業甲醇酒精(330毫升)中的溶液。將深棕色混合物在回流下劇烈攪拌2小時及然後冷卻及經過矽藻土®過濾(其用1升工業甲醇酒精洗滌)。然後在真空中除去溶劑及將殘餘物溶解在乙酸乙酯(200毫升)中並用碳酸氫鈉之飽和水溶液(200毫升)洗滌，經過硫酸鎂乾燥及在真空中除去溶劑以產生呈橙色固體之5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(10.7克，90%)。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.91(s,1H)，7.00(s,1H)， 3.75(br.s.,2H)，2.25(s,3H)。
步驟4：N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)乙醯胺
在0℃下將乙酐(12毫升，126.5毫莫耳)接著三乙胺(22毫升，158毫莫耳)加至5-溴-2-甲基吡啶-3-胺(10.7克，57.5毫莫耳)在二氯甲烷(575毫升)中的溶液。使混合物加熱至周圍溫度並攪拌18小時，此時添加另一當量的乙酐(6毫升，63毫莫耳)。將混合物在周圍溫度下攪拌另72小時。用碳酸氫鈉(500毫升)的飽和水溶液終止反應反應混合物及將有機相用飽和氯化鈉水溶液(500毫升)洗滌，經過硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮以產生棕色固體。此固體與在己烷中之30%乙酸乙酯一起研磨以產生呈灰白色固體之N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(8.28克，63%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.31(s,1H)，8.18(s,1H)，2.43(s,3H)，2.18(s,3H)。
步驟5：6-溴-1H-吡唑並〔4,3-b〕吡啶
將乙酸鉀(4.32克，43.6毫莫耳)、乙酸(2.5毫升，43.6毫莫耳)及接著乙酐(6.86毫升，72.6毫莫耳)在周圍溫度下加至N-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(8.28克，36毫莫耳)在氯仿(550毫升)中的溶液。在加熱至40℃之前將混合物在周圍溫度下攪拌15分鐘。然後添加逐滴異戊基亞硝酸酯。然後將反應攪拌在60℃下經48小時。將反應混合物在0℃下慢慢地倒進碳酸氫鈉之飽和溶液(500毫升)。保留有機相且用二氯甲烷(500毫升)萃取水層。然後將合併之有機物濃縮至棕色油，將其溶解在甲醇(500毫升)中。在0℃下添加氫氧化鈉水溶液(2M，500毫升)及在真空中除去甲醇之前將混合物在周圍溫度下攪拌1小時。然後用乙酸乙酯萃取水性混合物(3×500毫升)。將合併之有機物經過硫酸鎂乾燥，過濾，及在真空中除去溶劑以產生呈淺棕色固體之6-溴-1H-吡唑並〔4,3-b〕吡啶(5.5克，77%)。1HNMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.55(s,1H)，8.24(s,1H)，8.21(s,1H)。
步驟6：1H-吡唑並〔4,3-b〕吡啶-6-甲酸甲酯
將三乙胺(22毫升，156毫莫耳)、2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘(1.98克，3.07毫莫耳)及二氯化鈀(1.23克，6.98毫莫耳)加至6-溴-1H-吡唑並〔4,3-b〕 吡啶(5.5克，27.9毫莫耳)在甲醇(125毫升)及乙腈(75毫升)中的溶液。將混合物放在20巴的一氧化碳下，加熱至100℃，並劇烈攪拌18小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度及在真空中除去溶劑之前經過矽藻土®過濾以產生棕色油。然後藉由急驟管柱層析(50%乙酸乙酯/己烷類)純化此粗製油以產生呈淡黃色固體之1H-吡唑並〔4,3-b〕吡啶-6-甲酸甲酯(4.52克，92%)。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ)：10.56(s,1H)，9.23(s,1H)，8.35(s,1H)，8.40(s,1H)，4.01(s,3H)。
步驟7：1H-吡唑並〔4,3-b〕吡啶-6-甲酸
在0℃下將氫氧化鈉水溶液(2M，64毫升，128毫莫耳)逐滴加至1H-吡唑並〔4,3-b〕吡啶-6-甲酸甲酯(3.52克，20毫莫耳)在甲醇(250毫升)及水(190毫升)中的溶液。然後使懸浮液加熱至周圍溫度並攪拌18小時。然後在真空中除去甲醇並用乙酸乙酯(250毫升)萃取水性混合物。用2N鹽酸水溶液(70毫升)酸化(至pH 5-6)水層。然後過濾沉澱出來的乳狀固體並在乾燥器中乾燥以產生標題化合物(0.675克，21%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,δ)：8.97(s,1H)，8.45(s,1H)，8.39(s,1H)。
中間物9：如下製備下示3-胺甲醯基-1H-吲唑-5-甲酸：
步驟1：3-氰基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
將3-碘-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(30.7克，102毫莫耳)、氰化鋅(20.3克，173毫莫耳)、鋅粉(4.05克，61.9毫莫耳)、〔1,1’雙(二苯膦基)二茂鐵〕-二氯化鈀(II)(與二氯甲烷之錯合物)(12克，15毫莫耳)和碘化銅(I)(19.7克，103毫莫耳)合併於1升圓底燒瓶中。添加N,N-二甲基乙醯胺(500毫升)並用氮沖洗反應混合物經10分鐘。將反應加熱至120℃經1小時。將反應冷卻至室溫並用乙酸乙酯(1升)稀釋並使攪拌20分鐘。將反應混合物通過矽藻土塞過濾，用500毫升乙酸乙酯沖洗。將濾液加至飽和氯化銨及濃氫氧化銨的溶液(2升)(藉由將氫氧化銨加至氯化銨之飽和水溶液直到pH=8而製得)且將二相溶液劇烈攪拌1小時。所產生之乳液經過小矽藻土墊過濾。分離該等層及將水層用乙酸乙酯(1100毫升)萃取另二次、每次所產生之乳液經過矽藻土過濾。將合併之有機層用水(2×900毫升)及鹽水(900毫升)洗滌、經過硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮。將甲醇(100毫升)加至粗製產物且將混合物攪拌20分鐘。 過濾出所產生之沉澱物並用甲醇(10毫升)洗滌。濃縮濾液以產生呈固體之標題化合物(13.2克，65%)。-ESI(M-H)200.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.43-8.45(m,1H)，8.05(dd,J=8.8,1.6Hz,1H)，7.85(dd,J=8.9,0.9Hz,1H)，3.88(s,3H)。
步驟2：3-胺甲醯基-1H-吲唑-5-甲酸
將3-氰基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(50.0克，249毫莫耳)在甲醇中(1升)的懸浮液冷卻至10℃。逐滴添加過氧化氫脲(241克，2.49莫耳)在氫氧化鈉(1升的2.5N)及水(100毫升)中的溶液，保持內部溫度低於25℃。當添加完成後，移除冰浴並使反應在室溫下攪拌16小時。藉由HPLC觀察到小量未反應保持起始原料。將反應冷卻至15℃及分批添加額外過氧化氫脲(50克)。注意到劇烈起泡。使反應攪拌另2小時。將粗製反應過濾以除去存在之固體並濃縮濾液以除去甲醇。在冰浴中冷卻殘留溶液且逐滴添加6N鹽酸(420毫升)以調整pH至4。將溶液攪拌20分鐘並藉由過濾收集所產生之棕褐色固體及乾燥以產生57.2克的粗製產物。將乙腈(700毫升)及二氯甲烷(700毫升)加至粗製產物且將混合物在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集固體，用1：1乙腈：二氯甲烷(400毫升)洗滌及乾燥以產生呈棕褐色固體之標題化合物(39.5克，77%)。+ESI(M+H)206.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：13.81(s,1H)，12.85(br. s.,1H)，8.82(d,J=0.8Hz,1H)，7.93(dd,J=8.8,1.6Hz,1H)，7.79-7.85(m,1H)，7.64(d,J=8.6Hz,1H)，7.44(s,1H)。
中間物10：如下製備下示3-氰基-1H-吲唑-5-甲酸：
將3-氰基-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(500毫克，2.5毫莫耳)溶解在甲醇(12毫升)中及添加2N氫氧化鋰水溶液(3.7毫升，7毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物以除去甲醇並用1N鹽酸水溶液將殘餘物酸化至pH=4。藉由過濾收集所產生之黃色沉澱物，用水洗滌，及在真空烘箱中乾燥以提供標題化合物(445毫克，96%)。-ESI(M-H)186.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：13.17(br.s.,1H)，8.42(s,1H)，8.05(dd,J=8.8,1.6Hz,1H)，7.83(d,1H)。
中間物11：如下製備下示3-氰基-1H-吲唑-6-甲酸：
步驟1：1H-吲唑-6-甲酸甲酯
將碳酸鈉(2.06克，19.4毫莫耳)、接著碘甲烷(2.75克，1.21毫升，19.4毫莫耳)逐滴加至1H-吲唑-6-甲酸(3.00克，18.5毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(46毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒進半飽和碳酸氫鈉中並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和在真空中濃縮以提棕色油。藉由急驟管柱層析(12-100%乙酸乙酯/庚烷類)純化此殘餘物以提供呈黃色固體之1H-吲唑-6-甲酸甲酯(2.95克，90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：10.40(br.s.,1H)，8.26(s,1H)，8.13(s,1H)，7.84(d,J=8.4Hz,1H)，7.79(d,J=8.4Hz,1H)，3.96(s,3H)。
步驟2：3-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
將氫氧化鉀(840毫克，3.05毫莫耳)接著碘(1.54克，5.9毫莫耳)加至1H-吲唑-6-甲酸甲酯(865毫克，4.91毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(12毫升)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌3小時。添加硫酸氫鈉(30毫升的5%水溶液)且將混合物用乙酸乙酯萃取二次。將 合併之有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和在真空中濃縮。經由急驟管柱層析(5-65%乙酸乙酯/庚烷類)純化殘餘物以提供呈無色固體之3-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.16克，78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：13.84(s,1H)，8.13(s,1H)，7.72(d,J=8.4Hz,1H)，7.54(d,J=8.6Hz,1H)，3.87(s,3H)。
步驟3：3-氰基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
用氮將3-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(3.0克，9.9毫莫耳)、鋅粉(400毫克，6.11毫莫耳)、氰化鋅(2.0克，17.0毫莫耳)、〔1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵〕-二氯化鈀(II)(與二氯甲烷之錯合物)(1.15克，1.41毫莫耳)和碘化銅(I)(1.90克，9.97毫莫耳)在二甲基乙醯胺(55毫升)中的混合物沖洗15分鐘。將混合物在120℃下攪拌15小時。將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯(250毫升)稀釋、及經過矽藻土過濾，用乙酸乙酯(100毫升)沖洗。將~400毫升的氯化銨的飽和水溶液和濃氫氧化銨的溶液(藉由將氫氧化銨加至氯化銨的飽和水溶液直到pH=8而製得)加至濾液。將混合物攪拌1小時。然後分離該等層。將有機層用水及鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾和在真空中濃縮。將甲醇(40毫升)加 至殘餘物且將混合物攪拌過夜。將混合物過濾及在真空中乾燥固體以產生呈棕褐色固體之3-氰基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.47克，73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：13.40(br.s.,1H)，8.25(s,1H)，7.94(d,J=8.6Hz,1H)，7.83(d,J=8.4Hz,1H)，3.88(s,3H)。。
步驟4：3-氰基-1H-吲唑-6-甲酸
將2N氫氧化鋰水溶液(16毫升，32毫莫耳)加至3-氰基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.47克，7.31毫莫耳)在甲醇(36毫升)及四氫呋喃(20毫升)中的溶液。將反應加熱至50℃經72小時。將反應冷卻至室溫和濃縮。用水稀釋殘餘物並用1N鹽酸水溶液將pH調整至4。過濾出所產生之沉澱物，用水沖洗，及在真空下乾燥以提供呈棕褐色固體之標題化合物(500毫克，37%)。+ESI(M+H)188.2。
中間物12：如下製備下示1-甲氧基異喹啉-7-甲酸：
步驟1：7-溴-1-甲氧基異喹啉
將7-溴-1-氯異喹啉(570毫克，2.4毫莫耳)與甲醇(10毫升)及甲醇鈉(在甲醇中之25重量%，1.5毫升，24毫莫耳)合併在微波小瓶中。將小瓶密封及在微波爐中加熱至130℃經3小時。濃縮反應。將粗製殘餘物溶解在乙酸乙酯中並用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用熱乙酸乙酯將水層萃取二次。將合併之有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮以產生標題化合物(520毫克，93%)。+ESI(M+H+1)240.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.25-8.28(m,1H)，8.04(d,J=5.9Hz,1H)，7.86-7.89(m,2H)，7.40(dd,J=6.0,0.9Hz,1H)，4.03(s,3H)。
步驟2：1-甲氧基異喹啉-7-甲酸甲酯
將乙酸鈉(517毫克，6.30毫莫耳)及〔1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵〕-二氯化鈀(II)(與二氯甲烷之錯合物)(257毫克，0.315毫莫耳)加至7-溴-1-甲氧基異喹啉(520毫克，2.2毫莫耳)在甲醇(30毫升)中的溶液。將混合物抽空並用氮回填三次。然後將反應容器加壓至25psi一氧化碳。將反應加熱至70℃並攪拌20小時。將反應過濾，用甲醇沖洗。濃縮濾液。將所產生之殘餘物溶解在二氯甲烷中及過濾其餘固體。濃縮濾液及藉由急驟管柱層析(0-100%乙酸乙酯/庚烷類)純化以產生呈白色 固體之標題化合物(443毫克，93%)。+ESI(M+H)218.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.77(d,J=0.8Hz,1H)，8.20(dd,J=8.6,1.8Hz,1H)，8.13(d,J=5.9Hz,1H)，8.00(d,J=8.6Hz,1H)，7.46(d,J=5.9Hz,1H)，4.08(s,3H)，3.90(s,3H)。
步驟3：1-甲氧基異喹啉-7-甲酸
將2N氫氧化鋰水溶液(20毫升)加至1-甲氧基異喹啉-7-甲酸甲酯(443毫克，2.04毫莫耳)在甲醇(10毫升)中的溶液。將反應在室溫下攪拌24小時。用1N鹽酸水溶液及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離該等層並用乙酸乙酯將水層萃取二次以上。將合併之有機物用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮以提供呈固體之標題化合物(414毫克，100%)。+ESI(M+H)204.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：13.24(s,1H)，8.76(d,J=0.8Hz,1H)，8.18(dd,J=8.6,1.8Hz,1H)，8.11(d,J=5.9Hz,1H)，7.97(d,J=8.4Hz,1H)，7.45(d,J=5.9Hz,1H)，4.07(s,3H)。
中間物13：如下製備下示3-胺基異喹啉-6-甲酸：
標題化合物係藉由一種類似於中間物12步驟2-3中所述之方法，使用6-溴異喹啉-3-胺製備。+ESI(M+H) 189.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：13.15(br.s.,1H)，8.94(s,1H)，8.20(s,1H)，7.91(m,1H)，7.62-7.59(m,1H)，6.78(s,1H)，6.14(s,2H)。
中間物14：如下製備下示3-胺基-1H-吲唑-5-甲酸：
將肼水合物(0.89毫升，17.8毫莫耳)加至3-氰基-4-氟苯甲酸(980.0毫克，5.94毫莫耳)在乙醇(6毫升)中的溶液。將反應在回流下加熱3小時。將反應冷卻至室溫並在減壓下除去乙醇。將所產生的黃色油溶解在水(50毫升)中並用1N氫氧化鈉水溶液(5毫升)鹼化。用乙酸乙酯(25毫升)將溶液洗滌一次。用6N鹽酸水溶液將水層酸化至pH=3並使在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集所產生之沉澱物及在真空下乾燥以產生呈粉紅色固體之標題化合物(612毫克，48%)。+ESI(M+H)178.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.42-8.47(m,1H)，7.76(dd,J=8.8,1.6Hz,1H)，7.21(d,J=8.8Hz,1H)。
中間物15：如下製備下示3-胺基-1H-吲唑-6-甲酸：
將肼單水合物(0.5毫升，10毫莫耳)加至4-氰基-3-氟苯甲酸(500毫克，3.0毫莫耳)在正丁醇(9毫升)中的溶液。將反應加熱至110℃過夜。將反應冷卻至室溫及藉由過濾收集沉澱物。然後將固體溶解在1N氫氧化鈉水溶液(2毫升)中並用乙酸乙酯萃取(2 x)。用1N鹽酸水溶液將水層酸化至pH=4。藉由過濾收集所產生之沉澱物及在真空下乾燥以提供呈紅色固體之標題化合物(140毫克，26%)。+ESI(M+H)178.2；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：7.99-8.01(m,1H)，7.73(dd,J=8.4,0.8Hz,1H)，7.61(dd,J=8.5,1.3Hz,1H)。
中間物16：如下製備下示2-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲酸：
步驟1：3-羥-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
將3-羥-1H-吲唑-5-甲酸(1.5克，8.4毫莫耳)懸浮在甲醇(17毫升)中。添加濃鹽酸(3.11毫升，101毫莫耳)且將反應加熱至100℃經6小時。濃縮反應以提供標題化合物(1.60克，99%)。+ESI(M+H)193.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：12.00(br.s.,1H)， 8.35(s,1H)，7.83(dd,J=8.9,1.7Hz,1H)，7.33(dd,J=8.9,0.7Hz,1H)，3.82(s,3H)。
步驟2：3-羥-1H-吲唑-1,5-二甲酸1-乙酯5-甲酯
將3-羥-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(1.60克，8.33毫莫耳)懸浮在吡啶(10毫升)中。慢慢地添加氯甲酸乙酯(0.90毫升，9.3毫莫耳)且將反應在室溫下攪拌1小時。添加另外的氯甲酸乙酯(0.30毫升，3.1毫莫耳)且將反應另攪拌30分鐘。將反應倒進水(65毫升)中且在冰箱中冷卻3小時。藉由過濾收集棕色固體，用水沖洗，及在真空下乾燥以產生標題化合物(1,75克，80%)。+ESI(M+H)265.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.56(s,1H)，8.29(d,J=7.8Hz,1H)，8.13(br.s.,1H)，4.59(q,J=7.0Hz,2H)，3.97(s,3H)，1.56(t,J=7.0Hz,3H)。
步驟3：2-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吲唑-1,5-二甲酸1-乙酯5-甲酯
將3-羥-1H-吲唑-1,5-二甲酸1-乙酯5-甲酯(1.75克，6.62毫莫耳)懸浮在丙酮(85毫升)中。添加碳酸銫(2.27克，6.95毫莫耳)及碘甲烷(1.3毫升，20毫莫耳)且將反應在回流下攪拌22小時。將反應濃縮至乾且將殘餘物分溶在二氯甲烷(60毫升)及水(100毫升)之間。分離該等層且再次用二氯甲烷(60毫升)萃取水層。將合併之有機物經過硫酸鎂乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析(7-60%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生二種區域異構物產物。
呈白色固體之3-甲氧基-1H-吲唑-1,5-二甲酸1-乙酯5-甲酯(590毫克，32%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.41(dd,J=1.6,0.8Hz,1H)，8.22(dd,J=9.2,3.5Hz,1H)，8.14(d,J=9.2Hz,1H)，4.57(q,J=7.1Hz,2H)，4.20(s,3H)，3.95(s,3H)，1.51(t,J=7.1Hz,3H)。
呈黃色固體之2-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吲唑-1,5-二甲酸1-乙酯5-甲酯(699毫克，38%)。+ESI(M+H)279.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.56(dd,J=1.8,0.6Hz,1H)，8.30(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)，7.93(d,J=8.8Hz,1H)，4.50(q,J=7.0Hz,2H)，3.94(s,3H)，3.67(s,3H)，1.48(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟4：2-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吲唑-5-甲酸
將2-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吲唑-1,5-二甲酸1-乙 酯5-甲酯(300毫克，1.08毫莫耳)溶解在乙醇(4毫升)中。添加氫氧化鉀(485毫克，8.62毫莫耳)且將反應在室溫下攪拌1.5小時。LCMS顯示反應不完全。然後添加氫氧化鉀(10毫升，10毫莫耳，1.0M)的水溶液，且將反應加熱至65℃經2小時。將反應冷卻至室溫和濃縮。將所產生之橙色固體溶解在水中並用1N鹽酸水溶液酸化。藉由過濾收集沉澱物及在真空下乾燥以產生呈白色固體之標題化合物(158毫克，76%)。+ESI(M+H)193.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：12.75(br.s.,1H)，11.06(s,1H)，8.15(s,1H)，7.99(dd,J=8.7,1.5Hz,1H)，7.28(d,J=8.6Hz,1H)，3.37(s,3H)。
中間物17：如下製備下示3-甲氧基-1H-吲唑-5-甲酸：
標題化合物係藉由一種類似於中間物16中所述之方法，使用3-甲氧基-1H-吲唑-1,5-二甲酸1-乙酯5-甲酯製備，在步驟3中區域異構物產物形成。+ESI(M+H)193.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：12.65(br.s.,1H)，12.26(s,1H)，8.18(s,1H)，7.86(dd,J=8.9,1.5Hz,1H)，7.38(d,J=8.8Hz,1H)，3.99(s,3H)。
中間物18：如下製備下示7-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸：
步驟1：7-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯
將碘甲烷(32微升，0.51毫莫耳)加至7-羥-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯(WO2009144554)(100毫克，0.34毫莫耳)及碳酸鉀(95.1毫克，0.68毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)中的混合物。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應用水稀釋並用乙酸乙酯(4x)萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮以產生呈黃色油之標題化合物(105毫克，100%)。+ESI(M+1-THP)221.2；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.07-8.10(m,2H)，7.43(d,J=0.98Hz,1H)，6.24(dd,J=10.24,2.44Hz,1H)，4.38(q,J=7.15Hz,2H)，4.08(dt,J=11.56,2.02Hz,1H)，4.04(s,3H)，3.70-3.78(m,1H)，2.54-2.66(m,1H)，2.09-2.19(m,1H)，2.01-2.08(m,1H)，1.71-1.83(m,2H)，1.55-1.64(m,1H)，1.41(t,J=7.12Hz,3H)。
步驟2：7-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸
將1N氫氧化鋰水溶液(0.67毫升，0.67毫莫耳)加至7-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸乙酯(102毫克，0.33毫莫耳)在四氫呋喃(2毫升)中的溶液。將反應在室溫下攪拌過夜。LCMS顯示反應不完全。添加另外的氫氧化鋰(0.35毫升，2M，0.7毫莫耳)且將反應加熱至40℃經1小時。然後將反應留置在室溫下攪拌70小時。在真空中除去四氫呋喃並用1N鹽酸水溶液將殘餘物酸化至pH=4。用乙酸乙酯萃取溶液(3x)。將合併之有機物用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮以產生呈固體之標題化合物(84毫克，91%)。(M+1-THP)193.2；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.18(d,J=1.37Hz,1H)，8.12(s,1H)，7.46(d,J=1.17Hz,1H)，6.26(dd,J=10.15,2.54Hz,1H)，4.07-4.12(m,1H)，4.06(s,3H)，3.65-3.81(m,1H)，2.54-2.72(m,1H)，2.10-2.22(m,1H)，2.01-2.10(m,1H)，1.71-1.85(m,2H)，1.57-1.67(m,1H)。
中間物19：如下製備下示2-甲氧基喹啉-7-甲酸：
步驟1：7-(乙氧羰基)喹啉1-氧化物
將過乙酸(2.13毫升，10.1毫莫耳，在乙酸中之32重量%)加至喹啉-7-甲酸乙酯(1.02克，5.05毫莫耳)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液。將反應在室溫下攪拌過夜。將反應分溶在水及二氯甲烷之間。分離該等層並用二氯甲烷(4x)萃取水層。將合併之有機物用水及鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮。從庚烷類及乙酸乙酯濃縮固體數次，然後在真空下乾燥以產生呈黃色固體之標題化合物(1.01克，92%)。+ESI(M+H)218.2；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.40(s,1H)，8.65(d,J=6.05Hz,1H)，8.27(dd,J=8.58,1.56Hz,1H)，7.95(d,J=8.39Hz,1H)，7.82(d,J=8.58Hz,1H)，7.42(dd,J=8.49,6.15Hz,1H)，4.47(q,J=7.02Hz,2H)，1.45(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：2-甲氧基喹啉-7-甲酸乙酯
將三乙胺(0.19毫升，1.4毫莫耳)加至7-(乙氧羰基)喹啉1-氧化物(150毫克，0.69毫莫耳)及甲苯-4-磺醯氯(171毫克，0.89毫莫耳)在甲醇(5毫升)中的0℃溶液。將反應在室溫下攪拌過夜。LCMS顯示反應不完 全。添加另外的三乙胺(0.05毫升)且將反應攪拌另4小時。濃縮反應及將殘餘物分溶在乙酸乙酯及飽和碳酸鈉水溶液之間。分離該等層並將用乙酸乙酯水層萃取二次以上。將合併之有機物用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析(0-40%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生淡黃色固體標題化合物(130毫克，81%)。+ESI(M+H)232.2；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.49-8.60(m,1H)，7.95-8.05(m,2H)，7.75(d,J=8.19Hz,1H)，6.98(d,J=8.78Hz,1H)，4.43(q,J=7.22Hz,2H)，4.08(s,3H)，1.43(t,J=7.12Hz,3H)。
步驟3：2-甲氧基喹啉-7-甲酸
將2N氫氧化鋰水溶液(0.81毫升，1.6毫莫耳)加至2-甲氧基喹啉-7-甲酸乙酯(125毫克，0.54毫莫耳)在四氫呋喃(1.5毫升)中的溶液。將反應在室溫下攪拌65小時。在真空中除去四氫呋喃並用1N鹽酸水溶液將殘餘物酸化至pH=4。將混合物用水稀釋並藉由過濾收集所產生之沉澱物及在真空下乾燥以產生呈白色固體之標題化合物(106毫克，96%)。+ESI(M+H)204.2；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.64(d,J=1.37Hz,1H)，8.01-8.04(m,1H)，8.01(s,1H)，7.79(d,J=8.58Hz,1H)，7.01(d,J=8.78Hz,1H)，4.09(s,3H)。
中間物20：如下製備下示2-(甲胺基)喹啉-6-甲酸：
步驟1：喹啉-6-甲酸乙酯
將濃硫酸(2毫升)加至喹啉-6-甲酸(2.8克，16毫莫耳)在乙醇(100毫升)中的溶液。將反應加熱至回流過夜。蒸發溶劑以產生棕色殘餘物，其溶解在乙酸乙酯(150毫升)中。將混合物用水(2×30毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×30毫升)、及鹽水(2×30毫升)洗滌。將有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮至油。藉由急驟管柱層析之純化產生呈棕色固體之標題化合物(2.0克，81%)。
步驟2：6-(乙氧羰基)喹啉1-氧化物
將間-氯過氧苯甲酸(4.9克，0.024莫耳)分批加至在二氯甲烷(120毫升)中之喹啉-6-甲酸乙酯(3.2克，16毫莫耳)。將反應在室溫下攪拌4小時。將反應用二氯甲烷稀釋並用飽和碳酸鈉水溶液(3×30毫升)及鹽水 (2×40毫升)洗滌。將有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析之純化產生呈棕色固體之標題化合物(2.45克，71%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.81-8.79(d,1H)，8.62(s,2H)，8.35-8.33(d,1H)，7.87-7.85(d,1H)，7.39(s,1H)，4.49-4.44(q,2H)，1.47-1.43(t,3H)。
步驟3：2-(甲胺基)喹啉-6-甲酸乙酯
將三氟甲磺酸酸酐(1.92毫升，11.4毫莫耳)逐滴加至6-(乙氧羰基)喹啉1-氧化物(2.25克，10.4毫莫耳)在二氯甲烷(150毫升)中的-70℃溶液。將混合物在-70℃下攪拌5分鐘。然後逐滴添加甲胺在四氫呋喃中的溶液(31毫升，62毫莫耳，2M)。將混合物在-70℃下攪拌5分鐘。用水(20毫升)將反應終止反應。分離該等層並用二氯甲烷(3×30毫升)萃取水層。將合併之有機物用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析之純化產生呈黃色固體之標題化合物(850毫克，35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.33(d,1H)，8.16-8.13(m,1H)，7.90-7.87(d,1H)，7.70-7.67(d,1H)，6.68(d,1H)，5.30(br.s.,1H)，4.43-4.38(q,2H)，3.13-3.12(d,3H)，1.44-1.40(m, 3H)。
步驟4：2-(甲胺基)異喹啉-6-甲酸
將氫氧化鈉水溶液(4毫升，8毫莫耳，2N)加至2-(甲胺基)喹啉-6-甲酸乙酯(850毫克，3.7毫莫耳)在乙醇(10毫升)中的溶液。將反應加熱至50℃過夜。在真空中除去乙醇並用1N鹽酸水溶液將殘餘物酸化至pH=5。藉由過濾收集所產生之沉澱物並在真空下乾燥以產生呈黃色固體之標題化合物(710毫克，96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.26(d,1H)，7.96-7.93(m,2H)，7.50(d,1H)，7.43(d,1H)，6.81(d,1H)，2.91(d,3H)。
中間物21：如下製備下示7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-甲酸：
步驟1：4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)苯胺
經30分鐘將N-溴丁二醯亞胺(3.0克，17毫莫耳)以小部分加至2-甲基-6-(三氟甲基)苯胺(3.0克，17毫莫耳)在乙腈(85毫升)中之室溫溶液。使反應攪拌1 小時。將反應倒進水/鹽水混合物中並用乙酸乙酯萃取(3x)。將合併之有機物經過硫酸鎂乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析(0-40%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生呈棕色油之標題化合物(4.13克，95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.42(d,J=2.34Hz,1H)，7.31(s,1H)，2.17(s,3H)。
步驟2：5-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑
將乙酸鉀(10.2克，104毫莫耳)分批加至4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)苯胺(3.3克，13毫莫耳)在甲苯(65毫升)和冰醋酸(11.2毫升，195毫莫耳)中的溶液。15分鐘之後大量沉澱物已形成，妨礙反應之攪拌。用乙酸(10毫升)稀釋反應。然後逐滴添加亞硝酸異戊酯(1.92毫升，14.3毫莫耳)且將反應在室溫下攪拌3小時。添加另外亞硝酸異戊酯(0.5毫升，3.7毫莫耳)且將反應留置攪拌15小時。將反應用水(100毫升)稀釋並攪拌1.5小時。將溶液分溶在乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離該等層及將有機物用鹽水洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析(5-50%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生呈黃色粉末之標題化合物(1.78克，52%)。-ESI(M-H+1)264.9；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.13(s,1H)，8.09-8.11(m,1H)，7.76 (dd,J=1.66,0.88Hz,1H)。
步驟3：7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
將〔1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵〕-二氯化鈀(II)(與二氯甲烷之錯合物)(45.7毫克，0.056毫莫耳)、5-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑(100毫克，0.38毫莫耳)、三乙胺(105微升，0.752毫莫耳)、及甲醇(2毫升)加至密封管。將該管加蓋和將一氧化碳通過5分鐘。然後將反應加熱至70℃經5小時。將反應冷卻至室溫及留置攪拌2天。將反應濃縮及藉由急驟管柱層析(0-50%乙酸乙酯/庚烷類)純化以產生呈白色粉末之標題化合物(64毫克，69%)。-ESI(M-H)243.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.72(s,1H)，8.37(s,1H)，8.28(s,1H)，3.98(s,3H)。
步驟4：7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-甲酸
將1N氫氧化鋰水溶液(0.76毫升，0.76毫莫耳)加至7-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(62毫克，0.25毫莫耳)在甲醇(2毫升)及四氫呋喃(2毫升)中的溶液。將反應加熱至60℃經17小時。將反應濃縮且將殘餘物用水稀釋並用1N鹽酸水溶液酸化至pH=3。用二氯甲烷 萃取溶液(3x)。將合併之有機物用鹽水洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾，和濃縮以產生呈灰白色粉末之標題化合物(17毫克，29%)。+ESI(M+H)231.1。
中間物22：如下製備下示3-(甲胺基)異喹啉-6-甲酸：
步驟1：6-溴-N-甲基異喹啉-3-胺
將N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙醛(2毫升)加至6-溴異喹啉-3-胺(50.0毫克，2.6毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中的溶液。將反應容器密封並在Biotage Smith合成器微波爐中加熱至110℃經20分鐘。然後將三乙醯氧基硼氫化鈉(59毫克，0.28毫莫耳)加至反應混合物。將小瓶密封及再次在Biotage Smith合成器微波爐上加熱至110℃經10分鐘。濃縮反應。將殘餘物溶解在乙酸乙酯(50毫升)中並用鹽水洗滌(2×20毫升)。將有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析之純化產生呈白色固體之標題化合物(23毫克，43%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.76(s,1H)，7.74(s,1H)，7.61(d,1H)，7.28(d,1H)，6.40(s,1H)，5.09-5.07(m,1H)，2.97(s,3H)。
步驟2：3-(甲胺基)異喹啉-6-甲酸
3-(甲胺基)異喹啉-6-甲酸甲酯係藉由類似於中間物21的步驟3所述之方法，使用6-溴-N-甲基異喹啉-3-胺製備。將水(5毫升)、甲醇(5毫升)、及氫氧化鋰單水合物(300毫克，7毫莫耳)加至粗製材料(580毫克，2.7毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應濃縮且用1N鹽酸水溶液將殘餘物酸化至pH=5。將產生之殘餘物在真空下乾燥及藉由逆向HPLC純化以產生呈白色固體之標題化合物(512毫克，89%)。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.81(s,1H)，8.23(s,1H)，7.80(d,1H)，7.72(d,1H)，6.70(s,1H)，2.93(s,3H)。
中間物23：如下製備下示2-(甲胺基)喹啉-7-甲酸：
標題化合物係藉由類似於中間物20的步驟3-4中所述之方法，使用7-(乙氧羰基)喹啉1-氧化物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.08(s,1H)，7.90(d,1H)，7.71-7.62(m,2H)，7.21(s,1H)，6.84(d,1H)，2.91(d,3H)。
中間物24：如下製備下示5-甲氧基喹啉-3-甲酸：
使用氫氧化鋰水溶液將5-甲氧基喹啉-3-甲酸甲酯皂化(Organic and Biomolecular Chemistry，7(12)、2612-2618；2009)。+ESI(M+H)203.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：9.30(d,1H)，9.03(d,1H)，7.84-7.80(m,1H)，7.66(d,1H)，7.15(d,1H)，4.04(s,3H)。
中間物25：如下製備下示2-(甲胺基)-1H-苯並〔d〕咪唑-5-甲酸：
步驟1：2-(甲胺基)-1H-苯並〔d〕咪唑-5-甲酸甲酯
將3,4-二胺基苯甲酸(15克，0.09莫耳)及異硫氰基甲烷(6.6克，0.09莫耳)的混合物溶解在四氫呋喃(90毫升)中。將反應在回流下加熱3小時且然後濃縮。將殘餘物倒進冰水中。將所產生之沉澱物過濾，用水洗滌，及在真空下乾燥以產生4-胺基-3-(3-甲基硫脲基)苯甲酸甲酯(12.0克，56%)。
將乙醇(200毫升)、接著碘甲烷(35.5克，0.25莫耳)加至固體(12克，0.05莫耳)。將反應加熱至回流並攪拌過夜。濃縮反應並用氫氧化銨鹼化殘餘物。藉由過濾收集固體並用水洗滌，藉由管柱層析(9-25%乙酸乙酯/石油醚)之純化產生呈黃色固體之標題化合物(2.9克，28%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.37(s,1H)，7.92-7.96(m,1H)，7.51(d,J=8.4Hz,1H)，3.93(s,3H)，2.81(s,3H)。
步驟2：2-(甲胺基)-1H-苯並〔d〕咪唑-5-甲酸
將3N鹽酸水溶液(14毫升，42毫莫耳)加至2-(甲胺基)-1H-苯並〔d〕咪唑-5-甲酸甲酯(2.9克，14毫莫耳)且將反應在回流下攪拌過夜。將反應濃縮以產生呈黃色固體之標題化合物(2.4克，90%)。1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：7.96-8.00(m,2H)，7.40(d,J=8.4Hz,1H)，3.10(s,3H)。
中間物26：如下製備下示2-胺基-1H-苯並〔d〕咪唑-5-甲酸：
將溴化氰的溶液(5.0毫升，在乙腈中之5M，25毫莫耳)加至3,4-二胺基苯甲酸甲酯(3.0克，18毫莫耳)在水(50毫升)中的混合物。將反應在室溫下攪拌過 夜。將氨水(20毫升)及乙酸乙酯(100毫升)加至反應混合物及分離該等層。將有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮。將2N鹽酸水溶液(18毫升，36.0毫莫耳)加至粗製殘餘物且將混合物在回流下加熱過夜。將反應濃縮以產生標題化合物(2.90克，97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.75(s,2H)，7.84(s,1H)，7.77(dd,J=1.2,8.4Hz,1H)，7.38(d,J=8.4Hz,1H)。
中間物27：如下製備下示1-(4-甲氧基苯甲基胺基)異喹啉-7-甲酸：
步驟1：1-側氧-1,2-二氫異喹啉-7-甲酸
將氰化銅(56克，0.63莫耳)加至7-溴異喹啉-1(2H)-酮(70克，0.31莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(1升)中的懸浮液。將反應加熱至180℃經2小時。將反應冷卻至室溫並用水(1升)稀釋。用乙酸乙酯萃取溶液(3x)。將有機物經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮以產生 粗製1-側氧-1,2-二氫異喹啉-7-甲腈(37克)。將此粗製材料溶解在乙醇(500毫升)中並添加1N氫氧化鈉水溶液(400毫升)。將混合物加熱至回流並攪拌2小時。將反應冷卻至室溫並用1N鹽酸水溶液將pH調整至~2。藉由過濾收集固體，用水沖洗，及在真空下乾燥以產生呈灰白色固體之標題化合物(35克，85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：13.15(br.s.,1H)，11.49(s,1H)，8.75(s,1H)，8.17-8.14(m,1H)，7.75(d,1H)，7.34-7.29(m,1H)，6.62(d,1H)。
步驟2：1-氯異喹啉-7-羰基氯
將氧氯化磷(74毫升，793毫莫耳)加至1-側氧-1,2-二氫異喹啉-7-甲酸(3.0克，20毫莫耳)。將反應加熱至90℃經5小時。將反應濃縮至乾。將材料溶解在二氯甲烷(250毫升)及飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)中。分離該等層並用二氯甲烷(100毫升)萃取水層。將合併之有機物經過硫酸鎂乾燥，過濾，和濃縮以產生呈黃色固體之標題化合物(3.0克，80%)+ESI(M+H)227.1；。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.18-9.22(m,1H)，8.44(d,J=5.7Hz,1H)，8.32(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)，7.95(d,J=8.8Hz,1H)，7.68(d,J=5.7Hz,1H)。
步驟3：1-氯異喹啉-7-甲酸乙酯
將1-氯異喹啉-7-碳基氯(3.02克，13.4毫莫耳)溶解在四氫呋喃(135毫升)中且冷卻至0℃。添加乙醇(6.1毫升，94毫莫耳)及三乙胺(2.05毫升，14.7毫莫耳)。使反應加熱至室溫並攪拌2小時。將反應混合物分溶在乙酸乙酯(500毫升)及飽和碳酸氫鈉水溶液(250毫升)之間。將有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾，和濃縮以產生呈黃色固體之標題化合物(3.0克，96%)。+ESI(M+H)236.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：9.06(s,1H)，8.30-8.39(m,2H)，7.89(d,J=8.6Hz,1H)，7.63(d,J=5.7Hz,1H)，4.48(q,J=7.1Hz,2H)，1.46(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟4：1-(4-甲氧基苯甲基胺基)異喹啉-7-甲酸乙酯
將4-甲氧基-苯甲胺(4.6毫升，35毫莫耳)及碳酸鉀(5.14克，37.2毫莫耳)加至1-氯異喹啉-7-甲酸乙酯(548毫克，2.32毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(9.3毫 升)中的溶液。將反應加熱至70℃並攪拌過夜。將反應冷卻至室溫並用乙酸乙酯和水稀釋。分離該等層及將水層用乙酸乙酯萃取二次。將合併之有機物用水及鹽水洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析(0-35%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生呈綠色油之標題化合物(430毫克，55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.49(s,1H)，8.16(dd,J=8.6,1.6Hz,1H)，8.09(d,J=5.9Hz,1H)，7.69(d,J=8.6Hz,1H)，7.33-7.40(m,2H)，6.96(d,J=5.9Hz,1H)，6.87-6.93(m,2H)，5.67(br.s.,1H)，4.76(d,J=5.1Hz,2H)，4.41(q,J=7.2Hz,2H)，3.81(s,3H)，1.37-1.43(m,3H)。
步驟5：1-(4-甲氧基苯甲基胺基)異喹啉-7-甲酸
將6N氫氧化鈉水溶液(1.1毫升，6.4毫莫耳)加至1-(4-甲氧基苯甲基胺基)異喹啉-7-甲酸乙酯(430毫克，1.28毫莫耳)在甲醇(8.5毫升)中的溶液。將反應在室溫下攪拌過夜。濃縮反應。將殘餘物溶解在水中並用1N鹽酸水溶液酸化直到沉澱物形成。藉由過濾收集固體及在真空下乾燥以產生呈黃色固體之標題化合物(328毫克，83%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.92(s,1H)，8.30(t,J=5.8Hz,1H)，8.06(dd,J=8.4,1.4Hz,1H)，7.88(d,J=5.7Hz,1H)，7.69(d,J=8.6Hz,1H)，7.24-7.31(m,2H)，6.88(d,J=5.7Hz,1H)，6.79-6.85(m,2H)，4.62(d,J=5.9Hz,2H)，3.67(s, 3H)。
中間物28：如下製備下示3-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸：
步驟1：3-羥-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
將3-側氧-2,3-二氫-1H-吲唑-6-甲酸(1.5克，8.4毫莫耳)懸浮在甲醇(17毫升)中。添加濃鹽酸(3.1毫升，101毫莫耳)且將反應加熱至回流經24小時。將反應濃縮以產生標題化合物(1.6克，100%)。+ESI(M+H)193.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：11.98(br.s.,1H)，7.89(s,1H)，7.72(d,J=8.6Hz,1H)，7.50(dd,J=8.5,1.3Hz,1H)，3.85(s,3H)。
步驟2：3-羥-1H-吲唑-1,6-二甲酸1-乙酯6-甲酯
將3-羥-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.6克，8.3毫莫耳)懸浮在吡啶(10毫升)中。慢慢地添加氯甲酸乙酯(1.0 毫升，10毫莫耳)且使反應在室溫下攪拌2小時。將反應倒進水(65毫升)中並在冰箱中冷卻4小時。藉由過濾收集所產生之棕色沉澱物，用水沖洗，及在真空下乾燥以產生呈米色固體之標題化合物(1.35克，61%)。+ESI(M+H)265.0；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.80(d,J=6.0Hz,1H)，8.01(dd,J=8.2,1.2Hz,1H)，7.88(d,J=8.6Hz,1H)，4.60(q,J=7.0Hz,2H)，3.98(s,3H)，1.57(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3：3-甲氧基-1H-吲唑-1,6-二甲酸1-乙酯6-甲酯
將3-羥-1H-吲唑-1,6-二甲酸1-乙酯6-甲酯(1.35克，5.11毫莫耳)懸浮在丙酮(65毫升)中。添加碳酸銫(1.75克，5.36毫莫耳)及碘甲烷(1.0毫升，15毫莫耳)且將反應加熱至回流經23小時。將反應濃縮至乾。將殘餘物溶解在二氯甲烷(100毫升)及水(100毫升)中。分離該等層及再次用二氯甲烷萃取水層。將合併之有機物經過硫酸鎂乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析之純化產生二種區域異構物產物。
呈白色固體之3-甲氧基-1H-吲唑-1,6-二甲酸1-乙酯6-甲酯(444毫克，31%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.78(s,1H)，7.96(dd,J=8.2,1.4Hz,1H)，7.70 (dd,J=8.2,0.8Hz,1H)，4.57(q,J=7.2Hz,2H)，4.19(s,3H)，3.96(s,3H)，1.51(t,J=7.1Hz,3H)。
呈黃色固體之2-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吲唑-1,6-二甲酸1-乙酯6-甲酯(514毫克，36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.56(s,1H)，8.00(m,1H)，7.92(d,J=8.6Hz,1H)，4.49(q,J=7.2Hz,2H)，3.97(s,3H)，3.69(s,3H)，1.49(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟4：3-甲氧基-1H-吲唑-6-甲酸
將3-甲氧基-1H-吲唑-1,6-二甲酸1-乙酯6-甲酯(444毫克，1.60毫莫耳)懸浮在乙醇(5毫升)中。添加氫氧化鉀的水溶液(16毫升，16毫莫耳，1M)且將反應加熱至65℃並攪拌1.5小時。將反應冷卻至室溫和濃縮。將殘餘物溶解在水中並用1N鹽酸水溶液將溶液酸化直到沉澱物形成，藉由過濾收集固體，用水沖洗，及在真空下乾燥以產生呈橙色固體之標題化合物(232毫克，76%)。+ESI(M+H)193.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：12.22(s,1H)，7.90-7.94(m,1H)，7.64(d,J=8.4Hz,1H)，7.53(dd,J=8.4,1.4Hz,1H)，3.99(s,3H)。
中間物29：如下製備下示3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-甲酸：
標題化合物係藉由類似於中間物21的步驟3-4中所述之方法，使用5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吲唑製備。+ESI(M+H)231.1。
中間物30：如下製備下示1-(4-甲氧基苯甲基胺基)異喹啉-6-甲酸：
步驟1：1-側氧-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸
用2MPa的一氧化碳加壓6-溴異喹啉-1(2H)-酮(30克，0.134莫耳)、三乙胺(17.6克，0.174莫耳)、氯化鈀(II)(0.24克，1.34毫莫耳)及2,2’-雙(二苯膦基)-1,1’-聯苯(0.84克，1.34毫莫耳)在甲醇(300毫升)中的混合物。將反應加熱至100℃並攪拌12小時。將反應混合物經過矽藻土過濾和濃縮。用水洗滌殘餘物並在真空下乾燥固體以產生呈黃色固體之粗製1-側氧-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸甲酯(23.8克，95.2%)。用四氫呋喃(200毫升)及水(200毫升)稀釋固體。將氫氧 化鋰(16.8克，0.4莫耳)加至此混合物且將反應在室溫下攪拌4小時。用乙酸乙酯洗滌反應混合物(3x)並將這些洗滌液丟棄。用4N鹽酸水溶液將水層酸化至pH=5。藉由過濾收集所產生之沉澱物及在真空下乾燥以產生呈黃色固體之標題化合物(11.3克，49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：11.48(s,1H)，8.24(d,2H)，7.93(d,1H)，7.22(d,1H)，6.68(d,1H)。
步驟2：1-(4-甲氧基苯甲基胺基)異喹啉-6-甲酸
標題化合物係藉由類似於中間物27的步驟2-5中所述之方法，使用1-側氧-1,2-二氫異喹啉-6-甲酸製備。+ESI(M+H)309.2；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.37(d,J=1.56Hz,1H)，8.34(d,J=8.78Hz,1H)，8.12(dd,J=8.68,1.66Hz,1H)，7.67(d,J=6.44Hz,1H)，7.29-7.36(m,2H)，7.15(d,J=6.24Hz,1H)，6.86-6.93(m,2H)，4.73(s,2H)，3.76(s,3H)。
中間物31：如下製備下示1-(甲胺基)異喹啉-7-甲酸：
步驟1：1-(甲胺基)異喹啉-7-甲酸乙酯
將甲胺在四氫呋喃中的溶液(30毫升，60毫莫耳，2M)加至在密封管中的1-氯異喹啉-7-甲酸乙酯(在中間物27之步驟3中形成)(705毫克，2.99毫莫耳)。將反應加熱至60℃並攪拌過夜。LCMS指示反應不完全。添加額外甲胺(10毫升，20毫莫耳，在THF中之2M)且將反應加熱至60℃經另18小時。將反應冷卻至室溫和濃縮。將殘餘物分溶在水及二氯甲烷之間。將有機層經過硫酸鎂乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析(25-65%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生呈黃色油之標題化合物(584毫克，85%)，其在靜置時固化。+ESI(M+H)231.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.83-8.94(m,1H)，8.07(dd,J=8.58,1.56Hz,1H)，7.99(d,J=5.85Hz,1H)，7.89(d,J=4.49Hz,1H)，7.77(d,J=8.58Hz,1H)，6.92(d,J=5.07Hz,1H)，4.38(q,J=7.02Hz,2H)，2.97(d,J=4.49Hz,3H)，1.38(t,J=7.12Hz,3H)。
步驟2：1-(甲胺基)異喹啉-7-甲酸
標題化合物係藉由類似於中間物19的步驟3中所述之方法，使用1-(甲胺基)異喹啉-7-甲酸乙酯製備。+ESI(M+H)203.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：13.03(br.s.,1H)，8.87(s,1H)，8.06(dd,J=8.51,1.47Hz,1H)，7.97(d,J=5.67Hz,1H)，7.85(d,J=4.50Hz,1H)，7.75(d,J=8.41Hz,1H)，6.91(d, J=5.87Hz,1H)，2.95(d,J=4.50Hz,3H)。
中間物32：如下製備下示3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-甲酸：
步驟1：1-(4-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙醇
將三甲矽基三氟甲烷(0.77毫升，4.9毫莫耳)歷5分鐘逐滴加至4-溴-2-氟苯甲醛(1.00克，4.93毫莫耳)在四氫呋喃(50毫升)中的0℃溶液。將反應在0℃下攪拌10分鐘。然後緩慢添加四丁基氟化銨(0.49毫升，0.49毫莫耳，在四氫呋喃中之1M)且使反應逐漸加熱至室溫及攪拌3天。濃縮反應並將殘餘物溶解在二氯甲烷中。將溶液用1N鹽酸水溶液洗滌一次並用鹽水洗滌一次。將有機物經過硫酸鎂乾燥，過濾，和濃縮。藉由管柱層析(0-50%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生呈透明油質之標題化合物(1.0克，75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.48(d,J=7.61Hz,1H)，7.39(d,J=1.76Hz,1H)，7.29(dd,J=9.56,1.95Hz,1H)，5.33-5.40(m,1H)，2.70(d,J=5.46Hz,1H)。
步驟2：1-(4-溴-2-氟苯基-2,2,2-三氟乙酮
將2-碘氧基苯甲酸(2.28克，7.97毫莫耳)加至1-(4-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙醇(1.09克，3.99毫莫耳)在乙酸乙酯(30毫升)中的溶液。將反應加熱至回流過夜。將反應冷卻至室溫並用庚烷類(30毫升)稀釋。將混合物經過矽藻土過濾並濃縮濾液以產生呈淡黃色油之標題化合物(1.03克，95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.44(dd,J=10.15,1.56Hz,1H)，7.48(m,1H)，7.76(m,1H)。
步驟3：6-溴-3-(三氟甲基)-1H-吲唑
將肼水合物(3.5毫升，45毫莫耳)加至1-(4-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮(1.00克，3.69毫莫耳)在1-丁醇(15毫升)中的溶液。將反應加熱至回流經5小時，然後冷卻至室溫及留置攪拌過夜。將反應用水(50毫升)稀釋並用乙酸乙酯萃取(3x)。將合併之有機物用鹽水洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析(0-50%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生呈灰白色固體 之標題化合物(310毫克，32%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.42(dd,J=8.58,1.56Hz,1H)，7.72(d,J=8.58Hz,1H)，7.75(dd,J=1.56,0.78Hz,1H)。
步驟4：3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-甲酸
標題化合物係藉由類似於中間物21的步驟3-4中所述之方法，使用6-溴-3-(三氟甲基)-1H-吲唑製備。-ESI(M-H)229.1。
中間物33：如下製備下示2-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吲唑-6-甲酸：
將1N氫氧化鉀水溶液(18.5毫升，18.5毫莫耳)加至2-甲基-3-側氧-2,3-二氫-1H-吲唑-1,6-二甲酸1-乙酯6-甲酯(在中間物28的步驟3中形成)(514毫克，1.85毫莫耳)在乙醇(6毫升)中的懸浮液。將反應加熱至65℃經1.5小時。將反應冷卻至室溫和濃縮至乾。將殘餘物溶解在水中並用1N鹽酸水溶液酸化直到沉澱物形成。藉由過濾收集固體及在真空下乾燥以產生呈棕色固體之標題化合物(196毫克，55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：13.12(br.s.,1H)，10.61(br.s.,1H)，7.76(s,1H)，7.70(d,J=8.2Hz,1H)，7.60 (dd,J=8.2,1.2Hz,1H)，3.38(s,3H)。
中間物34：如下製備下示3-氯-1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-6-甲酸：
步驟1：3-氯-1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-6-甲酸甲酯
將N-氯丁二醯亞胺(895毫克，5.96毫莫耳)加至1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-6-甲酸甲酯(1.00克，5.68毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(15毫升)中的0℃溶液。使反應逐步升溫至室溫並攪拌過夜。將反應用水(125毫升)稀釋並攪拌20分鐘。藉由過濾收集所產生之固體，用水洗滌，及在真空下乾燥以產生呈橙色粉末之標題化合物(1.11克，93%)。+ESI(M+H)211.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：11.99(br.s.,1H)，8.92(d,J=2.0Hz,1H)，8.31(d,J=1.8Hz,1H)，8.08(d,J=3.1Hz,1H)，3.88(s,3H)。
步驟2：3-氯-1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-6-甲酸
將3-氯-1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-6-甲酸甲酯(1.10克，5.22毫莫耳)懸浮在1,4-二噁烷(25毫升)中及添 加6N鹽酸水溶液(8.7毫升)。使反應在室溫下攪拌過夜。然後將反應濃縮以產生標題化合物(1.2克，100%)。+ESI(M+H)197.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：12.50(br.s.,1H)，8.92(d,J=1.6Hz,1H)，8.46(br.s.,1H)，8.19(br.s.,1H)。
中間物35：如下製備下示3-(甲胺基)-1H-吲唑-6-甲酸：
步驟1：4-溴-2-氟-N-甲基硫代苯甲醯胺
將4-溴-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(500毫克，2毫莫耳)及勞森(Lawesson)試劑(872毫克，2.16毫莫耳)在甲苯(10毫升)中的混合物加熱至100℃並攪拌4小時。將反應冷卻至室溫，用甲苯稀釋，並過濾。濃縮濾液及殘餘物藉由急驟管柱層析(0-20%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生呈黃色固體之標題化合物(520毫克，97%)。+ESI(M+H+1)250.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.09(t,J=8.58Hz,1H)，8.03(br.s.,1H)，7.35(dd,J=8.19,2.15Hz,1H)，7.27(dd,J=11.41,1.85Hz, 1H)，3.36(dd,J=4.88,0.78Hz,3H)。
步驟2：6-溴-N-甲基-1H-吲唑-3-胺
將無水肼(0.25毫升，8.1毫莫耳)加至4-溴-2-氟-N-甲基硫代苯甲醯胺(200毫克，0.8毫莫耳)在二甲亞碸(2.5毫升)中的溶液。將反應加熱至100℃並攪拌2小時。將反應冷卻至室溫並用乙酸乙酯和水稀釋。分離該等層並用乙酸乙酯(3x)萃取水層。將合併之有機物用飽和碳酸鈉水溶液及鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析(20-100%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生呈白色固體之標題化合物(98毫克，54%)。+ESI(M+H+1)228.0；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：7.52(d,J=8.58Hz,1H)，7.43(s,1H)，7.04(d,J=8.39Hz,1H)，2.94(s,3H)。
步驟3：3-(甲胺基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯
標題化合物係藉由類似於中間物12的步驟2中所述之方法，使用6-溴-N-甲基-1H-吲唑-3-胺製備。+ESI(M+H)206.2；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：7.95 (t,J=1.17Hz,1H)，7.67(dd,J=8.39,0.78Hz,1H)，7.55(dd,J=8.49,1.27Hz,1H)，3.90(s,3H)，2.96(s,3H)。
步驟4：3-(甲胺基)-1H-吲唑-6-甲酸
將3N鹽酸水溶液(0.2毫升，0.6毫莫耳)加至3-(甲胺基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(30.0毫克，0.15毫莫耳)在1,4-二噁烷(0.2毫升)中的溶液。將混合物加熱至100℃經2小時。將反應濃縮並在真空下乾燥以產生呈棕褐色固體之標題化合物(33毫克，99%)。+ESI(M+H)192.1；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.09(s,1H)，7.98(dd,J=8.58,0.78Hz,1H)，7.85(dd,J=8.58,1.37Hz,1H)，3.12(s,3H)。
中間物36：如下製備下示3-甲氧基異喹啉-7-甲酸：
步驟1：7-溴-3-甲氧基異喹啉
將7-溴-3-氯異喹啉(100毫克，0.4毫莫耳)及甲醇鈉(113毫克，2.1毫莫耳)在二甘二甲醚(1毫升)中的混合物加熱至150℃經1小時。將反應冷卻至室溫並用甲苯和水稀釋。分離該等層及用甲苯萃取水層(3x)。將合 併之有機物用水及鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮至油。將該油在真空下乾燥過夜以產生呈黃色固體之標題化合物(83毫克，85%)。+ESI(M+H+1)240.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.87(s,1H)，8.01-8.05(m,1H)，7.58-7.64(m,1H)，7.53-7.58(m,1H)，6.97(s,1H)，4.02(s,3H)。
步驟2：3-甲氧基異喹啉-7-甲酸
標題化合物係藉由類似於中間物21的步驟3-4中所述之方法，使用7-溴-3-甲氧基異喹啉製備。+ESI(M+H)204.2；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：9.08(s,1H)，8.71(s,1H)，8.14(dd,J=8.78,1.56Hz,1H)，7.83(d,J=8.78Hz,1H)，7.17(s,1H)，4.02(s,3H)。
中間物37：如下製備下示1-(甲胺基)異喹啉-6-甲酸：
步驟1：1-氯異喹啉-6-甲酸乙酯
標題化合物係藉由類似於中間物27的步驟1-3中所 述之方法，使用6-溴異喹啉-1(2H)-酮製備。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.56(d,J=1.6Hz,1H)，8.38(d,J=8.8Hz,1H)，8.34(d,J=5.7Hz,1H)，8.25(dd,J=8.8,1.6Hz,1H)，7.70(d,J=6.0Hz,1H)，4.47(q,J=7.0Hz,2H)，1.45(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟2：1-(甲胺基)異喹啉-6-甲酸乙酯
標題化合物係藉由類似於中間物31的步驟1中所述之方法，使用1-氯異喹啉-6-甲酸乙酯製備。+ESI(M+H)231.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.39(s,1H)，8.06-8.14(m,2H)，8.00(d,J=5.9Hz,1H)，7.02(d,J=6.0Hz,1H)，4.44(q,J=7.3Hz,2H)，3.25(d,J=4.7Hz,3H)，1.43(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3：1-(甲胺基)異喹啉-6-甲酸
將1N氫氧化鉀水溶液(6.5毫升，6.5毫莫耳)加至1-(甲胺基)異喹啉-6-甲酸乙酯(150毫克，0.65毫莫耳)在乙醇中(2.5毫升)的懸浮液。將反應加熱至65℃經1.5小時。將反應冷卻至室溫且濃縮至乾。將固體溶解在水中並將溶液用1N HCl酸化。將混合物濃縮。將固體 溶解在水(50毫升)中並用2-丁醇(50毫升)萃取二次。將合併之有機物用鹽水(20毫升)洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾，和濃縮以產生呈白色固體之標題化合物(95毫克，72%)。+ESI(M+H)203.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：13.07(br.s.,1H)，10.25(d,J=4.9Hz,1H)，8.74(d,J=8.8Hz,1H)，8.51(s,1H)，8.15(dd,J=8.6,1.8Hz,1H)，7.67(d,J=6.8Hz,1H)，7.35(d,J=7.0Hz,1H)，3.15(d,J=4.7Hz,3H)。
中間物38：1-甲氧基異喹啉-6-甲酸
藉由將鈉金屬(870毫克，37毫莫耳)慢慢加至甲醇(25毫升)中並攪拌製備甲醇鈉的溶液。全部鈉金屬已反應之後，將此溶液加至1-氯異喹啉-6-甲酸乙酯(440毫克，1.9毫莫耳)。將所產生之懸浮液加熱至回流並攪拌3天。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物分溶在水及乙酸乙酯之間。分離該等層並將水層用1N鹽酸水溶液酸化直到沉澱物形成。藉由過濾收集固體及在真空下乾燥以產生呈白色固體之標題化合物(294毫克，78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.50(d,J=1.2Hz,1H)，8.23(d,J=8.8Hz,1H)，8.02-8.10(m,2H)， 7.54(d,J=6.0Hz,1H)，4.05(s,3H)。
中間物39：如下製備下示3-(甲胺基)-1H-吲唑-5-甲酸：
步驟1：5-溴-2-氟-N-甲基苯甲醯胺
將草醯氯(0.16毫升，1.8毫莫耳)，接著1滴的N,N-二甲基甲醯胺加至5-溴-2-氟苯甲酸(200毫克，0.91毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物。將反應在室溫下攪拌1.5小時。將反應濃縮並將所產生之殘餘物溶解在二氯甲烷(3毫升)中且冷卻至0℃。添加甲胺(2.3毫升，5毫莫耳，在四氫呋喃中之2M)且使反應在0℃下攪拌30分鐘。用水終止反應反應且濃縮混合物。用水稀釋殘餘物及過濾所產生之固體，用水沖洗，及在真空下乾燥以產生呈白色固體之標題化合物(196.6毫克，93%)。+ESI(M+H+1)234.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)；8.22(dd,J=6.83,2.73Hz,1H)，7.55(ddd,J=8.68,4.49,2.63Hz,1H)，7.00(dd,J=11.32,8.58Hz,1H)，6.67(br.s.,1H)，3.02(dd,J=4.88,1.17Hz,3H)。
步驟2：5-溴-2-氟-N-甲基硫代苯甲醯胺
將5-溴-2-氟-N-甲基苯甲醯胺(500毫克，2毫莫耳)及勞森試劑(872毫克，2.16毫莫耳)在甲苯(10毫升)中的混合物加熱至100℃並攪拌3.5小時。將反應冷卻至室溫，用甲苯稀釋，及過濾。濃縮濾液及藉由急驟管柱層析(0-20%乙酸乙酯/庚烷類)純化以產生呈黃色油之標題化合物(494毫克，92%)，其在靜置時固化。+ESI(M+H+1)250.1；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.20(dd,J=6.93,2.63Hz,1H)，8.06(br.s.,1H)，7.47(ddd,J=8.73,4.44,2.63Hz,1H)，6.95(dd,J=11.12,8.78Hz,1H)，3.32(dd,J=4.88,0.78Hz,3H)。
步驟3：5-溴-N-甲基-1H-吲唑-3-胺
將5-溴-2-氟-N-甲基硫代苯甲醯胺(480毫克，1.9毫莫耳)及無水肼(0.61毫升，19毫莫耳)在二甲亞碸(6毫升)中的混合物加熱至80℃並攪拌1小時。將溫度增加至100℃且將反應攪拌40分鐘。將溫度進一步增加至 130℃且將反應另攪拌45分鐘。將反應冷卻至室溫並用乙酸乙酯及鹽水稀釋。分離該等層並用乙酸乙酯萃取(4x)水層。將合併之有機物用水及鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮。藉由急驟管柱層析(20-70%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生呈白色固體之標題化合物(103毫克，233%)。+ESI(M+H+1)228.0；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：7.78(dd,J=1.85,0.68Hz,1H)，7.29-7.40(m,1H)，7.17(dd,J=8.88,0.68Hz,1H)，2.94(s,3H)。
步驟4：3-(甲胺基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯
標題化合物係藉由類似於中間物21的步驟3中所述之方法，使用5-溴-N-甲基-1H-吲唑-3-胺)製備。+ESI(M+H)206.2；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.44(dd,J=1.56,0.78Hz,1H)，7.92(dd,J=8.78,1.56Hz,1H)，7.26(dd,J=8.78,0.78Hz,1H)，3.88(s,3H)，2.96(s,3H)。
步驟5：3-(甲胺基)-1H-吲唑-5-甲酸
將3-(甲胺基)-1H-吲唑-5-甲酸甲酯(60.0毫克，0.29毫莫耳)溶解在1,4-二噁烷(0.5毫升)中。添加3N 鹽酸水溶液(0.3毫升，0.9毫莫耳)且將反應加熱至100℃經11.5小時。移除熱且將反應留置在室溫下攪拌過夜。將反應濃縮以產生呈棕褐色固體之標題化合物(63毫克，95%)。+ESI(M+H)192.1；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.61(d,J=0.78Hz,1H)，8.19(dd,J=8.80,1.57Hz,1H)，7.38(d,J=8.80Hz,1H)，3.02(s,3H)。
中間物40：如下製備下示3-胺基異喹啉-7-甲酸：
標題化合物係藉由類似於中間物21的步驟3-4中所述之方法，使用7-溴異喹啉-3-胺製備。+ESI(M+H)189.2；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.87(s,1H)，8.52(d,J=0.78Hz,1H)，7.98(dd,J=8.78,1.76Hz,1H)，7.54(d,J=8.78Hz,1H)，6.77(s,1H)。
中間物41：如下製備下示3-(甲胺基)異喹啉-7-甲酸：
步驟1：7-溴-N-甲基異喹啉-3-胺
將7-溴-3-氯異喹啉(100毫克，0.4毫莫耳)、甲胺鹽酸鹽(139毫克，2.06毫莫耳)及碳酸鉀(456毫克，3.30毫莫耳)在1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(1毫升)中的混合物加熱至150℃並攪拌60小時。添加額外甲胺鹽酸鹽(100毫克，1.5毫莫耳)及碳酸鉀(200毫克，1.4毫莫耳)及繼續加熱另40小時。將反應冷卻至室溫並用水稀釋。將混合物攪拌30分鐘。過濾出所產生之固體，用水沖洗及在真空下乾燥。藉由急驟管柱層析(10-30%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生呈淡黃色固體之標題化合物(82毫克)。-APCI(M-H+1)237.8；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.70(s,1H)，7.84(d,J=1.95Hz,1H)，7.48(dd,J=8.97,2.15Hz,1H)，7.38(d,J=8.97Hz,1H)，6.39(s,1H)，2.92(s,3H)。
步驟2：3-(甲胺基)異喹啉-7-甲酸
標題化合物係藉由類似於中間物21的步驟3-4中所述之方法，使用7-溴-N-甲基異喹啉-3-胺)製備。+ESI(M+H)203.1；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：8.87(s,1H)，8.51(s,1H)，7.98(dd,J=8.88,1.66Hz,1H)，7.58(d,J=8.78Hz,1H)，6.60(s,1H)，2.93(s,3H)。
中間物42：如下製備下示3-氯-1H-吡咯並〔2,3-b〕吡啶5-甲酸：
將1H-吡咯並〔2,3-b〕吡啶-5-甲酸(250毫克，1.5毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中的懸浮液加熱至40℃。添加N-氯丁二醯亞胺(243毫克，1.62毫莫耳)且將混合物在55℃下攪拌5小時。將反應冷卻至室溫且留置攪拌2天。將混合物用水(20毫升)稀釋並攪拌過夜。藉由過濾收集所產生之固體並乾燥以產生標題化合物(161毫克，55%)。+ESI(M+H)197.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：13.08(br.s.,1H)，12.39(br.s.,1H)，8.86(d,J=1.8Hz,1H)，8.40(d,J=1.2Hz,1H)，7.84(d,J=2.5Hz,1H)。
中間物43：如下製備下示6-溴-3-甲氧基異喹啉：
將6-溴異喹啉-3-醇(606毫克，2.70毫莫耳)、碳酸銀(1.5克，5.3毫莫耳)、及N,N-二甲基甲醯胺(12毫升)的混合物在室溫下攪拌16分鐘。添加碘甲烷(186微升，2.97毫莫耳)且將反應留置攪拌18小時。將反應用甲醇稀釋並經過矽藻土過濾。濃縮濾液及藉由急驟管柱 層析純化以產生標題化合物(90毫克，14%)。+ESI(M+H+1)240.0；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.91(s,1H)，7.86(d,J=1.8Hz,1H)，7.73(d,J=8.8Hz,1H)，7.43(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)，6.90(s,1H)，4.02(s,3H)。
中間物44：如下製備下示2-氯喹啉-7-甲酸：
步驟1：2-氯喹啉-7-甲酸乙酯
將氧氯化磷(1.94毫升，20.7毫莫耳)加至7-(乙氧羰基)喹啉1-氧化物(450毫克，2.07毫莫耳)在二氯乙烷(15毫升)中的溶液。將反應加熱至50℃經3小時。然後將反應冷卻至室溫及緩慢地倒進200毫升的水，並攪拌。使混合物攪拌1小時及然後用1N氫氧化鉀水溶液中和。用二氯甲烷萃取混合物(3x)。將萃取物用鹽水洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾，和濃縮。藉由管柱層析(0-20%乙酸乙酯/庚烷類)之純化產生呈白色固體之標題化合物(254毫克，52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.70-8.79(m,1H)，8.13-8.18(m,2H)，7.87(d,J=8.39Hz,1H)，7.47(d,J=8.58Hz,1H)，4.44(q,J=7.02Hz,2H)，1.43(t,J=7.12Hz,3H)。
步驟2：2-氯喹啉-7-甲酸
將1N氫氧化鋰水溶液(7毫升，7毫莫耳)加至2-氯喹啉-7-甲酸乙酯(800毫克，3.4毫莫耳)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液。將反應在室溫下攪拌過夜。濃縮反應並將殘餘物用水稀釋且用1N鹽酸水溶液酸化。藉由過濾收集所產生之沉澱物並在真空下乾燥以產生呈白色粉末之標題化合物(648毫克，92%)。+ESI(M+H)208.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：13.43(s,1H)，8.53(d,J=8.7Hz,1H)，8.44-8.45(m,1H)，8.14(d,J=8.4Hz,1H)，8.07-8.11(m,1H)，7.70(d,J=8.5Hz,1H)。
中間物44：如下製備下示2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹啉-7-甲酸：
步驟1：喹啉-7-甲酸甲酯
標題化合物係藉由類似於中間物21的步驟3中所述之方法，使用7-溴喹啉作為起始原料製備。
步驟2：如下製備下示7-(甲氧羰基)喹啉1-氧化物：
將過乙酸(39.9毫升，190毫莫耳，在乙酸中之32%)加至喹啉-7-甲酸甲酯(17.8克，94.87毫莫耳)在二氯甲烷中(315毫升)的溶液。將反應在室溫下攪拌過夜。添加過乙酸(10毫升，48毫莫耳，在乙酸中之32%)且將混合物攪拌5小時。用碳酸氫鈉水溶液的飽和溶液稀釋反應混合物。將水層萃取於二氯甲烷(2×1升)中。將萃取物合併，經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓下濃縮。藉由快速層析法(在二氯甲烷中之2-15%甲醇)之純化產生呈黃色固體之標題化合物(17.4克，90%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d,δ)：9.41(1H,s)，8.56(1H,dd,J=6.0,0.8Hz)，8.24(1H,dd,J=8.5,1.7Hz)，7.93(1H,d,J=8.6Hz)，7.75(1H,d,J=8.6Hz)，7.39(1H,dd,J=8.6,6.0Hz)，4.01(3H,s)。
步驟3：如下製備下示2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹啉-7-甲酸甲酯：
經45分鐘期間將4-甲基苯磺酸酐(964毫克，2.95毫莫耳)在0℃下分批加至7-(甲氧羰基)喹啉1-氧化物(200毫克，0.984毫莫耳)及2,2,2-三氟乙胺(292毫克，0.295毫莫耳)的溶液。使反應升溫至室溫並攪拌過 夜。將反應用二氯甲烷稀釋並用氯化銨的飽和溶液洗滌。將水層萃取於二氯甲烷(1 x)中。將有機層合併並用鹽水洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓下濃縮。藉由快速層析法之純化產生標題化合物(172毫克，62%)。+ESI(M+H)285.1。
步驟4：2-((2,2,2-三氟乙基)胺基)喹啉-7-甲酸
在室溫下將氫氧化鋰水溶液(1.82毫升，1.82毫莫耳，1M溶液)加至2-((2,2,2-三氟乙基))胺基)喹啉-7-甲酸甲酯(172毫克，0.605毫莫耳)在四氫呋喃(5毫升)中的溶液。將反應攪拌2.5天。在減壓下除去溶劑並用1N鹽酸水溶液酸化殘餘物。將所產生之沉澱物過濾及乾燥以產生標題化合物(65毫克，40%)。+ESI(M+H)271.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：4.31-4.41(m,2H)7.01(d,J=8.87Hz,1H)7.69-7.80(m,2H)8.06(d,J=8.66Hz,1H)8.14(s,1H)13.03(bs,1H)。
中間物45：如下製備下示2-((2,2-二氟丙基)胺基)喹啉-7-甲酸：
標題化合物係藉由一種類似於中間物44所述之方法，使用2,2-二氟乙胺替代2,2,2-三氟乙胺)製備。+ESI(M+H)267.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：1.63(t,J=19.02Hz,3H)3.89-3.99(m,2H)6.97(d,J=8.97Hz,1H)7.54(t,1H)7.62-7.68(m,1H)7.71(d,J=8.19Hz,1H)7.96(d,J=9.10Hz,1H)8.06-8.09(m,1H)12.95(bs,1H)。
中間物46：如下製備下示7-氯-1H-苯並〔d〕〔1,2,3〕三唑-5-甲酸：
在0℃下將水(2毫升)加至3,4-二胺基-5-氯苯甲酸(125毫克，0.67毫莫耳)在濃縮硫酸(0.45毫升)中的溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。將混合物留置攪拌過夜。將反應用水稀釋及過濾所產生之沉澱物以產生呈棕色固體之標題化合物(124毫克，94%)。+APCI(M+H)198.0；1H NMR(400MHz，甲醇-d 4,δ)：8.53(d,J=1.2Hz,1H)，8.10(d,J=1.0Hz,1H)。
實例1：1’-異丙基-1-(2-甲基-1H-苯並〔d〕咪唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮
將1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1H)-酮鹽酸鹽(42毫克，0.13毫莫耳)、三乙胺(0.01毫升，0.07毫莫耳)及(1H-7-氮雜苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(54.8毫克，0.144毫莫耳)加至2-甲基-1H-苯並〔d〕咪唑-5-甲酸(42毫克，0.13毫莫耳)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，及將所產生的固體溶解在乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉洗滌及經過硫酸鈉乾燥，過濾，和在真空中濃縮。將殘餘物溶解在二甲亞碸(1毫升)中及藉由逆向HPLC純化(管柱：Waters XBridge C18 19x100，5微米；流動相A：在水中之0.03%NH4OH(v/v)；流動相B：在乙腈中之0.03%NH4OH(v/v)；梯度：在8.5分鐘內90%A/10%B線性至0%A/100%B，固定於0%A/100%B經10.0分鐘；流速：25毫升/分鐘。+ESI(M+H)407.2；HPLC滯留時間1.74分鐘(方法A)。
實例2：1-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮
將三乙胺(0.75毫升，5.4毫莫耳)、4-二甲胺基吡啶(33毫克，0.37毫莫耳)及1-丙烷磷酸環酐(0.52毫升，1.74毫莫耳，在乙酸乙酯中之50%溶液)加至1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮鹽酸鹽(中間物2，430毫克，1.3毫莫耳)及3,7-二甲基-1H-吲唑-5-甲酸(306毫克，1.6毫莫耳)在二甲基甲醯胺(2毫升)中的溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，溶解在乙酸乙酯中並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮至固體。經由急驟管柱層析(0-15%甲醇/二氯甲烷)純化固體以提供玻璃狀固體。將玻璃狀固體在乙酸乙酯中攪拌16小時及藉由真空過濾收集所產生之固體以提供呈白色固體之所要產物(138毫克)。+ESI(M+H)421.0；1H NMR(400MHz,CD3OD,δ)：7.65(s,1H)7.42(s,1H)7.21(s,1H)5.50(m,1H)3.95(br.s.,1H)3.50-3.62(br.s.,3H)2.97(s,2H)2.56(m,6H)1.83(br.s.,4H)1.44(d,6H)。
實例3：1’-異丙基-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮
將1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺(37毫克，0.19毫莫耳)及1-羥苯並三唑(26毫克，0.19毫莫耳)N,N-二異丙基乙胺(84微升，0.48毫莫耳)加至2-甲基-2H-吲唑-5-甲酸(28毫克，0.16毫莫耳)在無水二甲基甲醯胺中的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘及然後添加1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮鹽酸鹽(中間物2，30毫克，0.12毫莫耳)且將反應攪拌16小時。將混合物倒進冷卻水中及藉由真空過濾收集所產生之沉澱物。從二乙基醚磨碎所得固體以提供1’-異丙基-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮(25毫克)。+ESI(M+H)407.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ)：8.41(s,1H)，7.85(s,1H)，7.75(s,1H)，7.63(d,1H)，7.40(s,1H)，7.20(s,1H)，5.40(m,1H)，4.18(s,3H)，3.60(br.s.,4H)，2.85(s,2H)，1.70(br.s.,4H)，1.35(d,6H)。
下表1中所列之化合物類係使用類似於上述用於合成實例1-3的化合物類之步驟、使用商業上可得、使用此項技術中眾所周知的製備而製得或以類似於上述其他中間物 類之路徑的方式製得之適當起始原料製備。下列化合物類初步分離成游離鹼且可轉化成用於測試之醫藥上可接受的鹽。
下表2中所列之化合物類係使用類似於上述用於合成實例1-3的化合物類之步驟、使用商業上可得、使用此項技術中眾所周知的製備而製得或以類似於上述其他中間物類之路徑的方式製得之適當起始原料製備。下列化合物類初步分離成游離鹼且可轉化成用於測試之醫藥上可接受的鹽。
實例99：2’-三級丁基-1-(7-甲氧基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮
將三乙胺(0.05毫升，0.37毫莫耳)加至2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮鹽酸鹽(中間物4，25毫克，0.075毫莫耳)及7-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-甲酸(中間物18，25毫克，0.090毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺(0.4毫升)中的混合物。將混合物攪拌5分鐘。然後添加1-丙烷磷酸環酐(0.09毫升，0.1毫莫耳，在乙酸 乙酯中之50%溶液)且將反應在室溫下攪拌過夜。將反應用水稀釋並用乙酸乙酯萃取(3x)。將合併之有機層用鹽水洗滌，經過硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮至黃色膠狀物。將鹽酸(0.19毫升，0.75毫莫耳，在二噁烷之4M)加至此粗製材料。將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應。藉由逆向HPLC之純化產生標題化合物(3.4毫克，10%)。+ESI(M+H)437.3；HPLC滯留時間2.12分鐘(方法A)。
實例100：1-(1-胺基異喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮
步驟1：2’-三級丁基-1-(1-(4-甲氧基苯甲基胺基)異喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮
標題化合物係藉由類似於實例3中所述之方法，使用 2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮鹽酸鹽(中間物4)及1-(4-甲氧基苯甲基胺基)異喹啉-7-甲酸(中間物27)製備。+ESI(M+H)553.5。
步驟2：1-(1-胺基異喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮
將大茴香醚(8.3微升，0.076毫莫耳)加至2’-三級丁基-1-(1-(4-甲氧基苯甲基胺基)異喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮(28毫克，0.051毫莫耳)在三氟乙酸(0.51毫升)中的溶液。將反應加熱至65℃並攪拌19小時。濃縮反應。藉由逆向HPLC之純化產生標題化合物(7.1毫克，32%)。+ESI(M+H)433.2；HPLC滯留時間1.79分鐘(方法A)。
實例101：1-(1-胺基異喹啉-6-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮
標題化合物係藉由一種類似於實例100中所述之方法，在步驟1中使用1-(4-甲氧基苯甲胺基)異喹啉-6-甲酸(中間物30)製備。+ESI(M+H)433.2；HPLC滯 留時間1.82分鐘(方法A)。
實例102：2’-三級丁基-1-(3-甲氧基異喹啉-6-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮
將2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮鹽酸鹽(中間物4，244毫克，0.727毫莫耳)及乙酸鈉(130毫克，1.5毫莫耳)加至6-溴-3-甲氧基異喹啉(中間物43，89.9毫克，0.378毫莫耳)在1,4-二噁烷(6毫升)中的溶液。將氮氣氣泡通過混合物經15分鐘。然後添加〔1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵〕-二氯鈀(II)(與二氯甲烷之錯合物)(102毫克，0.125毫莫耳)、將反應容器加蓋及通入一氧化碳氣體經5分鐘。然後將反應加熱至80℃經18小時。將反應冷卻至室溫並用乙酸乙酯稀釋。將混合物通過矽藻土過濾及濃縮濾液。藉由逆向HPLC之純化產生標題化合物。+ESI(M+H)448.1；HPLC滯留時間2.26分鐘(方法A)。
實例103：2’-三級丁基-1-(1-(二甲胺基)異喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’ (2’H)-酮 步驟1：2’-三級丁基-1-(1-氯異喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮
標題化合物係藉由一種類似於實例2所述之方法，使用2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮鹽酸鹽(中間物4)及1-氯異喹啉-7-甲酸，並省略4-二甲胺基吡啶製備。+ESI(M+H)452.3；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.37(s,1H)，8.32(d,J=5.7Hz,1H)，7.89(d,J=8.4Hz,1H)，7.75-7.79(m,1H)，7.62(d,J=5.7Hz,1H)，7.39(s,1H)，6.42(s,1H)，3.43-3.73(m,4H)，2.87(s,2H)，1.64-2.01(m,4H)，1.61(s,9H)。
步驟2：2’-三級丁基-1-(1-(二甲胺基)異喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮
將二甲胺在甲醇中的溶液(1.75毫升，3.50毫莫耳，2M)加至2’-三級丁基-1-(1-氯異喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮(158毫克，0.350毫莫耳)。將反應密封且將混合物加熱至60℃並攪拌65小時。將反應冷卻至室溫和濃縮。藉 由急驟管柱層析(1-15%甲醇/二氯甲烷)之純化產生呈白色固體之標題化合物(99毫克，61%)。+APCI(M+H)461.4；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.16-8.20(m,1H)，8.12(d,J=5.9Hz,1H)，7.75(d,J=8.2Hz,1H)，7.58-7.64(m,1H)，7.37(s,1H)，7.14(d,J=5.9Hz,1H)，6.00(br.s.,1H)，3.40-3.71(m,4H)，3.10-3.28(m,6H)，2.85(s,2H)，1.64-1.99(m,4H)，1.60(s,9H)。
實例104：2’-三級丁基-1-(2-氯喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮
標題化合物係藉由一種類似於實例3中所述之方法，使用2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮鹽酸鹽(中間物4)及2-氯喹啉-7-甲酸(中間物44)製備。+ESI(M+H)452.3；1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.12(d,J=8.2Hz,1H)，7.98(br.s.,1H)，7.88(dd,J=8.4Hz,1H)，7.61(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)，7.44(d,J=8.6Hz,1H)，7.39(s,1H)，5.91(br.s.,1H)，4.06-4.22(m,1H)，3.38-3.64(m,3H)，2.85(br.s.,2H)，1.67-1.97(m,4H)，1.61(s,9H)。
實例105：2’-三級丁基-1-(2-(二甲胺基)喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮
將二甲胺在四氫呋喃中的溶液(2.2毫升，4.4毫莫耳，2.0M)加至2’-三級丁基-1-(2-氯喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮(100毫克，0.2毫莫耳)。將反應容器密封且將混合物加熱至70℃經15小時。將反應冷卻至室溫並濃縮。藉由逆向HPLC之純化產生標題化合物(25毫克，25%)。+ESI(M+H)461.2；HPLC滯留時間1.96分鐘(方法A)。
下表3中所列之化合物類係使用類似於上述用於合成實例105之步驟、使用商業上可得、使用此項技術中眾所周知的製備而製得或以類似於上述其他中間物類之路徑的方式製得之適當起始原料製備。下列化合物類初步分離成游離鹼且可轉化成用於測試之醫藥上可接受的鹽。
下表4中所列之化合物類係使用類似於上述用於合成實例1-3的化合物類之步驟、使用商業上可得、使用此項技術中眾所周知的製備而製得或以類似於上述其他中間物類之路徑的方式製得之適當起始原料製備。下列化合物類初步分離成游離鹼且可轉化成用於測試之醫藥上可接受的鹽。
下表5中所列之化合物類係使用類似於上述合成實例103之步驟、使用商業上可得、使用此項技術中眾所周知 的製備而製得或以類似於上述其他中間物類之路徑的方式製得之適當起始原料製備。下列化合物類初步分離成游離鹼且可轉化成用於測試之醫藥上可接受的鹽。
實例123：2’-(三級丁基)-1-(1-(三級丁胺基)異喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮
步驟1：1-氯異喹啉-7-甲酸
將n-BuLi(3.96毫升，9.9毫莫耳，在己烷類中之2.5M)加至7-溴-1-氯異喹啉(2.000克，8.247毫莫耳)在THF(12毫升)及二乙基醚(12毫升)中之冷卻至-78℃的懸浮液。攪拌五分鐘及然後用針通入一氧化碳同時排氣大約一分鐘。將反應混合物加熱至0℃及添加15毫升的1N氫氧化鈉水溶液。將混合物用二乙基醚稀釋，攪拌18小時。將有機及水層分離並用1N氫氧化鈉水溶液及水洗滌有機物。合併水性部分且用1N鹽酸水溶液酸化至pH 4。藉由過濾收集所產生之固體並乾燥以產生標題化合物(1.252克，73%)。+ESI(M+H)208.1 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d ppm 13.58(br.s.,1H)8.86(m,1H)8.43(d,J=5.67Hz,1H)8.33(dd,J=8.61,1.57Hz,1H)8.19(d,J=8.41Hz,1H)8.01(dd,1H)。
步驟2：2’-(三級丁基)-1-(1-(三級丁胺基)異喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮
將三級丁胺(0.254毫升，2.41毫莫耳)加至1-氯異喹啉-7-甲酸(100毫克，0.482毫莫耳)、RuPhos(6.5毫克，0.014毫莫耳)、BrettPhos(11.2毫克，0.014毫莫耳)及三級丁醇鈉(70.2毫克，0.723毫莫耳)在二噁烷(0.5毫升)中的懸浮液。密封容器及將混合物加熱至110℃並攪拌過夜。將反應冷卻至室溫及添加雙三甲矽基醯胺鋰(0.136毫升，0.723毫莫耳)。將反應混合物加熱至110℃且留置攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫及通過矽藻土過濾並用甲醇沖洗。在減壓下濃縮濾液及添加1N氫氧化鈉水溶液(1毫升)。分溶在乙酸乙酯及水和1N氫氧化鈉水溶液的混合物之間。分離該等層並將水層酸化至pH 4。將水層萃取於乙酸乙酯中。將萃取物經過硫酸鎂乾燥，過濾和在減壓下濃縮以獲得1-(三級丁胺基)異喹啉-7-甲酸。
將三乙胺(0.07毫升，0.50毫莫耳)加至1-(三級丁胺基)異喹啉-7-甲酸(24.7毫克，0.101毫莫耳)及2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮鹽酸鹽(33.9毫克，0.101毫莫耳)在N,N-二甲基甲醯胺中(1毫升)的懸浮液。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。然後添加1-丙烷磷酸環酐(0.07毫升，0.12毫莫耳，在乙酸乙酯中之50%溶液)及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去N,N-二甲基甲醯胺及藉由逆向HPLC純化殘餘物以產生2’-(三級丁基)-1-(1-(三級丁胺基)異喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺 〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮(6.1毫克，24%)。+ESI(m+H)489.3；HPLC滯留時間2.94分鐘(方法B)。
下表6中所列之化合物類係使用類似於上述用於合成實例1-3的化合物類之步驟、使用商業上可得、使用此項技術中眾所周知的製備而製得或以類似於上述其他中間物類之路徑的方式製得之適當起始原料製備。下列化合物類初步分離成游離鹼且可轉化成用於測試之醫藥上可接受的鹽。
藥理數據 生物實驗計劃
本發明化合物類於治療動物(特別是哺乳動物(例如，人))疾病(諸如本文中所詳述者)之利用性可以一般技術人士習知的分析(包括下述試管內和活體內分析)證明其活性。該等分析也提供藉以本發明化合物之活性可 與其他已知化合物類之活性相比較的方法。
ACC1和ACC2之活性的直接抑制
本發明化合物之ACC抑制活性係以根據標準步驟之方法證明。例如使用重組人類ACC1(rhACC1)和重組人類ACC2(rhACC2)之製劑測定式(1)化合物之ACC活性的直接抑制。可使用於分析中的重組人類ACC1和ACC2之代表序列分別地以SEQ識別碼1和SEQ識別碼2顯示。
〔1〕rhACC1的製備。將二升的用包含全長人類ACC1 cDNA之重組桿狀病毒感染的SF9細胞懸浮在冰冷卻之細胞溶解緩衝液(25mM Tris，pH 7.5；150mM NaCl；10%甘油；5mM咪唑(EMD Bioscience；Gibbstown，NJ)；2mM TCEP(BioVectra；Charlottetown，加拿大)；Benzonase核酸酶(10000U/100克細胞漿；Novagen；Madison，WI)；無EDTA-蛋白酶抑制劑混合物(cocktail)(1錠/50毫升；Roche Diagnostics；Mannheim，德國)中。藉由3週期的冷凍-解凍將細胞溶解且以40,000Xg離心40分鐘(4℃)。將上清液直接裝入HisTrap FF粗製管柱(GE Healthcare；Piscataway，NJ)中並用咪唑梯度多至0.5M溶析經20管柱體積(CV)。收集包含ACC1之部分且用25mM Tris、pH 7.5、2mM TCEP、10%甘油稀釋1：5且直接裝入CaptoQ(GE Healthcare)管柱且用NaCl梯度最 多至1M溶析經20 CV’s。藉由用λ磷酸酯酶(100U/10μM目標蛋白質；New England Biolabs；Beverly，MA)在4℃下培養14小時，從經純化之ACC1除去磷酸酯基；添加岡田酸(okadaic acid)(1μM最終濃度；Roche Diagnostics)以抑制磷酸酯酶。藉由在4℃下透析6小時將經純化之ACC1交換於25mM Tris、pH 7.5，2mM TCEP、10%甘油、0.5M NaCl中。製備等分試樣且冷凍於-80℃。
〔2〕rhACC1抑制之測量。hACC1係在使用Transcreener ADP檢測FP分析套組(Bellbrook Labs，Madison，Wisconsin)之Costar #3676(Costar，Cambridge，MA)384-孔板中使用用於50μM ATP反應之製造者所推薦的條件分析。分析之最終條件為50mM HEPES、pH 7.2、10mM MgCl2、7.5mM檸檬酸三鉀、2mM DTT，0.1毫克/毫升BSA、30μM乙醯輔酶A、50μM ATP和10mM KHCO3。通常，10微升反應係在25℃下進行120分鐘，並添加10微升Transcreener停止與檢測緩衝劑且將組合物在室溫下另培養1小時。數據在使用620激發Cy5 FP一般雙鏡、620激發Cy5 FP濾器、688發射(S)和688(P)發射濾器之Envision螢光讀計(PerkinElmer)上獲得。
〔3〕rhACC2的製備。人類ACC2抑制係使用經純化重組人類ACC2(hrACC2)測量。簡單地說，從劍橋生物科技有限公司(Cambridge Bioscience Limited)購得 ACC2之全長Cytomax殖株且定序和次選殖到PCDNA5 FRT TO-TOPO(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。藉由四環黴素誘導將ACC2表現於在CHO細胞中並收獲於5升之具有麩醯胺、生物素、潮黴素和殺稻瘟素(blasticidin)之DMEM/F12與1微克/毫升四環黴素中(Invitrogen，Carlsbad，CA)。然後將包含ACC2之培養基施用於Softlink Soft Release Avidin管柱(Promega，Madison，Wisconsin)並用5mM生物素溶析。溶析4毫克之ACC2，於0.05毫克/毫升之濃度(以A280測定)，具95%之評估純度(以A280測定)。在50mM Tris、200mM NaCl、4mM DTT、2mM EDTA和5%甘油中透析經純化之ACC2。將收集之蛋白質冷凍和儲存於-80℃，且融解時活性沒有損失。對於ACC2活性之測量和ACC2抑制之評估，將測試化合物類溶解在DMSO中並以具有1%之最終DMSO濃度的5x備料(stock)加至rhACC2酵素。
〔4〕人類ACC2抑制之測量。hACC2係在使用Transcreener ADP檢測FP分析套組(Bellbrook Labs，Madison，Wisconsin)之Costar #3676(Costar，Cambridge，MA)384-孔板中使用用於50uM ATP反應之製造者所推薦的條件分析。分析之最終條件為50mM HEPES、pH 7.2、5mM MgCl2、5mM檸檬酸三鉀、2mM DTT，0.1毫克/毫升BSA、30μM乙醯-輔酶A、50μM ATP和8mM KHCO3。通常，10微升反應係在25℃下進 行50分鐘，並添加10微升Transcreener停止與檢測緩衝劑並將組合物在室溫下另培養1小時。數據在使用620激發Cy5 FP一般雙鏡、620激發Cy5 FP濾器、688發射(S)和688(P)發射濾器之Envision螢光讀計(PerkinElmer)上獲得。
關於上述實例中所例示之式(I)化合物類，使用上述重組hACC1和重組hACC2 Transcreener分析之結果係概述在下表中。
序列表1提供可使用於Transcreener試管內分析之重組人類ACC1之序列(SEQ.識別碼1)。
序列表2提供可使用於Transcreener試管內分析之重組人類ACC2之序列(SEQ.識別碼2)。
實驗動物的ACC抑制之急性活體內評估
本發明化合物類之ACC抑制活性係可藉由評估其減少來自治療動物之肝臟和肌肉組織中的丙二醯基-輔酶A含量之能力而活體內確定。
實驗動物中的丙二醯基-輔酶A生產抑制之測量可使用下列方法測定。
在此方法中，在研究之前將維持於任意採食標準飼料 和水的雄Sprague-Dawley大鼠(225-275克)隨機化。在實驗開始之前使動物餵食或禁食18小時。二小時進入光週期，將動物口服劑量5毫升/公斤之體積，(0.5%甲基纖維素；媒液)或適當化合物(製備於媒液中)。包括餵食媒液對照組以測定基線組織丙二醯基-輔酶A含量，而包括禁食動物以測定禁食對丙二醯基-輔酶A含量之影響。投予化合物一小時之後，以CO2使動物窒息且移除組織。明確地說，藉由心臟穿刺收集血液且放進包含EDTA(BD Biosciences,NJ)之BD Microtainer管中，混合並放在冰上。將血漿用於測定藥物暴露。移出肝臟和四頭肌，立刻凍結夾緊，包裝在箔紙中並儲存在液態氮中。
在液態N2下將組織粉末化以確定取樣之均勻性。在FastPrep FP120(Thermo Scientific，速度=5.5；經45秒)中用5體積10%三羧酸在Lysing Matrix A(MP Biomedicals,PN 6910)中從組織(150-200毫克)萃取丙二醯基-輔酶A。以15000xg離心30分鐘(Eppendorf Centrifuge 5402)之後從細胞碎屑移出包含丙二醯基-輔酶A之上清液。將樣品穩定冷凍在-80℃直到分析完成。
肝臟和肌肉組織中之丙二醯基輔酶A含量的分析可使用下列方法評估。
該方法利用下列材料：丙二醯基-輔酶A四鋰鹽和丙二醯基-13C3-輔酶A三鋰鹽，其購自Isotec(Miamisburg，OH，USA)、過氯酸鈉(Sigma，目錄號410241)、三氯乙酸(ACROS，目錄號42145)、磷酸 (J.T.Baker，目錄號0260-01)、甲酸銨(Fluka，目錄號17843)、甲醇(HPLC等級，J.T.Baker，目錄號9093-33)和水(HPLC等級，J.T.Baker，4218-03)用來製造所需的移動相。Strata-X線上固相萃取管柱，25微米，20毫米x 2.0毫米I.D(目錄號00M-S033-B0-CB)係得自Phenomenex(Torrance，CA，USA)。SunFire C18逆相管柱，3.5微米，100毫米x 3.0毫米I.D.(目錄號186002543)購自Waters公司(Milford，MA，USA)。
此方法可利用下列設備進行。使用Agilent 1100二元泵、Agilent 1100四元泵和二個Valco Cheminert 6-通口二位置閥之二維層析。樣品係經由具有保持於10℃之Peltier冷卻堆疊和20微升取樣回路之LEAP HTC PAL自動取樣器引入。用於自動取樣器之針洗液為用於洗滌1的10%三氯乙酸之水溶液(w/v)和用於洗滌2的90：10甲醇：水。分析型管柱(Sunfire)使用MicroTech Scientific Micro-LC管柱烘箱維持在35℃。溶析液係在具有渦輪離子噴霧之ABI Sciex API3000三重四極子質譜儀上分析。
二維層析係使用線上固相萃取和逆相層析之清楚梯度溶析條件平行實施。方法的一般設計為致使第一維被利用於樣品清除和感興趣之分析物的擷取，接著用於來自第一維之溶析簡單結合在第二維上的二個維度。隨後不結合該等維度以允許來自用於定量之第二維的分析物之梯度溶析而同時地按順序製備用於下個樣品之第一維。當二維簡單結合時，在第一維中移動相之流動與在第二維上之分析物 溶析逆向，允許最佳的峰寬、峰形和溶析時間。
HPLC系統之第一維利用Phenomenex strata-X線上固相萃取管柱和移動相由溶劑A之100mM過氯酸鈉/0.1%(v/v)磷酸和溶劑B之甲醇組成。
HPLC系統之第二維利用Waters SunFire C18逆相管柱和移動相由溶劑A之100mM甲酸銨和溶劑B之甲醇組成。梯度的開始條件維持2分鐘和此時間期間將分析物轉移到分析管柱。重要的是開始條件於足夠強度以從線上SPE管柱溶析分析物而將其保持在分析性的。然後，在洗滌和再平衡步驟之前於4.5分鐘內將梯度線性增加至74.5%A。
質譜法當與HPLC相結合時可為一種用於以複雜矩陣(complex matrices)定量測定但仍受到干擾和抑制的分析物之高選擇性但敏感的方法。藉由結合二維HPLC與質譜儀，這些干擾被顯著減少。此外，藉由利用三重四極子質量光譜儀之多重反應監測(MRM)特徵，信號雜訊比被顯著改良。
對於此分析，質譜儀以2250V具TurboIonSpray電壓的正離子模式操作。將霧化氣體加熱至450℃。將去簇電位(DP)、聚焦電位(FP)和碰撞能量(CE)分別地設定於60、340和42V。四極子1(Q1)解析度調至單位解析度且四極子3(Q3)設定於低。CAD氣設定於8。監測之MRM轉變，對於丙二醯基輔酶A為：854.1→347.0m/z(L.Gao等人(2007)J.Chromatogr.B 853，303- 313)；和對於丙二醯基-13C3-輔酶A為：857.1→350.0m/z與200ms之駐留時間。接近分析物之預期溶析時間將溶析液轉移到質譜儀，不然將其轉移至廢料以幫助保護來源和改良使用儀器的耐久性。使用分析家軟體(Applied Biosystems)將所產生之層析圖積分。從三氯乙酸之10%水溶液製得之標準曲線計算丙二醯基輔酶A之組織濃度。
將包含用於定量組織萃取物中之丙二醯基-輔酶A之標準曲線的樣品係製備於10%(w/v)三氯乙酸(TCA)中且範圍從0.01至1皮莫耳/微升。將丙二醯基-13C3-輔酶A(0.4皮莫耳/微升之最後濃度)加至各標準曲線成份且樣品作為內標準物。
製備六個分析內品質對照組；三個從禁食動物製備之集中萃取物和三個從餵食動物製造之集中萃取物。這些以獨立樣品摻入0、0.1或0.3皮莫耳/微升12C-丙二醯基-輔酶A以及丙二醯基-13C3-輔酶A(0.4皮莫耳/微升)進行。各分析內品質對照組包含85%之組織萃取物水溶液及以內標準物(0.4皮莫耳/微升)和12C-丙二醯基-輔酶A貢獻之殘留部分。分析內對照組包括在各操作中；它們由四頭肌(quadriceps)之一禁食和一餵食集中樣品及/或肝臟之一禁食和一餵食集中樣品所組成。所有該等對照組摻入丙二醯基-13C3-輔酶A(0.4皮莫耳/微升)。
在此申請案中所所列舉之所有刊物(包括但不限制於頒發專利、專利申請案、及期刊文章)各以其全文引用之方式式合併於本文中。
雖然本發明已參考所揭示之實施態樣說明於上，但熟習該項技術者將易於了解：所詳述之具體試驗只用於說明本發明。應了解可在不偏離發明的精神下進行各種修改。因此，本發明只受限於下列申請專利範圍。
<110> 輝瑞股份有限公司(Pfizer Inc)
<120> N1/N2-內醯胺乙醯輔酶A羧酶抑制劑類
<140>
<141> 2011-10-26
<150> US 61/531,744
<151> 2011-09-07
<150> US 61/408,127
<151> 2010-10-29
<160> 2
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 2356
<212> PRT
<213> 人
<400> 1
<210> 2
<211> 2458
<212> PRT
<213> 人
<400> 2

Claims (36)

  1. 一種式(I)之化合物， 或其醫藥上可接受的鹽；其中G為 R1為(C1-C6)烷基或(C3-C5)環烷基；R2為苯基；萘基；5至12員雜芳基或8至12員稠合雜環芳基；其中各R2基係隨意地經一至三個獨立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵基和CONH2之取代基取代；且R3為氫或(C1-C3)烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為異丙基或三級丁基；或其醫藥上可接受的鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為苯並咪唑基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、吲唑基、喹啉基或異喹啉基，該R2係隨意獨立地經一至二個獨立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基及鹵基之取代基單或二 取代；或其醫藥上可接受的鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R2為吲唑基、苯並咪唑基或1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶基，該R2係隨意獨立地經一至二個甲基、甲氧基或氯基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
  5. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R2為喹啉基或異喹啉基，該R2係隨意獨立地經一至二個甲基、甲氧基或氯基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
  6. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R3為氫。
  7. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R2為 其中各R2係隨意獨立地經一至二個獨立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基及鹵基之取代基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
  8. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R2為 其中各R2係隨意地經一或二個獨立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基及鹵基之取代基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
  9. 一種化合物，其係選自：1’-異丙基-1-(2-甲基-1H-苯並〔d〕咪唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-異丙基-1-(2-甲基-2H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-異丙基-1-(1H-吡咯並〔2,3-b〕吡啶-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；及1’-異丙基-1-(1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-6-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；或其醫藥上可接受的鹽。
  10. 一種化合物，其係選自： 1’-異丙基-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(4,8-二甲氧基喹啉-2-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-異丙基-1-(1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-2-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；及1’-異丙基-1-(1H-吡唑並〔4,3-b〕吡啶-6-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；或其醫藥上可接受的鹽。
  11. 一種化合物，其係選自：1-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-異丙基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(1H-吲唑-5-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-三級丁基-1-(1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-三級丁基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；及1’-三級丁基-1-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮； 或其醫藥上可接受的鹽。
  12. 一種化合物，其係選自：1-(7-氯-1H-吲唑-5-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-異丙基-1-(4-甲氧基-1H-吲唑-6-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(7-乙基-1H-吲唑-5-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(3-乙基-1H-吲唑-5-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；及1’-異丙基-1-(3-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；或其醫藥上可接受的鹽。
  13. 一種化合物，其係選自：1-(1H-吲唑-5-羰基)-2’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮；2’-三級丁基-1-(1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮；2’-異丙基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮；1-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-羰基)-2’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮；2’-三級丁基-1-(7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮； 2’-三級丁基-1-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮；及2’-異丙基-1-(2-甲基-1H-苯並〔d〕咪唑-5-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(2’H)-酮；或其醫藥上可接受的鹽。
  14. 一種化合物，其係選自：1’-異丙基-1-(喹啉-3-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-異丙基-1-(喹啉-6-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-異丙基-1-(異喹啉-6-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1’-異丙基-1-(異喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；及1’-異丙基-1-(喹啉-7-羰基)-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；或其醫藥上可接受的鹽。
  15. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之治療有效量的化合物或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
  16. 如申請專利範圍第15項之組成物，另包含至少一種額外抗糖尿病劑。
  17. 如申請專利範圍第16項之組成物，其中該抗糖 尿病劑係選自：二甲雙胍(metformin)、乙醯苯磺醯環己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)、阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、帕地黴素-Q(pradimicin-Q)、沙司他丁(salbostatin)、巴格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊格列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、艾生丁(exendin)-3、艾生丁-4、措杜奎明(trodusquemine)、白蔾蘆醇(reservatrol)、西替歐醛(hyrtiosal)萃取物、西他列汀(sitagliptin)、維達列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、及沙克列汀(saxagliptin)。
  18. 一種如申請專利範圍第1項之化合物在製造供治療動物之第2型糖尿病、糖尿病相關病症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性的藥物之用途。
  19. 一種如申請專利範圍第15項之醫藥組成物在製 造供治療動物之第2型糖尿病、糖尿病相關病症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性的藥物之用途。
  20. 一種用於治療動物之藉由抑制乙醯輔酶A羧酶所調節的疾病、病況或病症之套組，其包含兩個分開的醫藥組成物，該等醫藥組成物包含：(i)第一組成物，其包含治療有效量的如申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑；及(ii)第二組成物，其包含至少一種選自抗肥胖劑或抗糖尿病劑之額外藥劑及醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑；其中該藉由抑制乙醯輔酶A羧酶所調節的疾病、病況或病症係選自：肥胖、肥胖相關病症、第2型糖尿病、糖尿病相關病症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及肝臟胰島素抗性。
  21. 如申請專利範圍第20項之套組，其中該抗肥胖劑係選自：地洛他派(dirlotapide)、米瑞他匹(mitratapide)、英普他派(implitapide)、洛卡色林(lorcaserin)、西替利司他(cetilistat)、PYY3-36、納曲酮(naltrexone)、油醯雌酮(oleoyl-estrone)、奧尼匹肽(obinepitide)、普蘭林肽(pramlintide)、特索芬辛(tesofensine)、瘦素、利拉魯肽(liraglutide)、溴隱亭(bromocriptine)、 奧利司他(orlistat)、艾希拿太(exenatide)及西布曲明(sibutramine)；且該抗糖尿病劑係選自：二甲雙胍(metformin)、乙醯苯磺醯環己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)、阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、帕地黴素-Q(pradimicin-Q)、沙司他丁(salbostatin)、巴格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊格列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、艾生丁(exendin)-3、艾生丁-4、措杜奎明(trodusquemine)、白蔾蘆醇(reservatrol)、西替歐醛(hyrtiosal)萃取物、西他列汀(sitagliptin)、維達列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、及沙克列汀(saxagliptin)。
  22. 一種如申請專利範圍第1項之化合物在製造供治療藉由抑制乙醯輔酶A羧酶所調節的疾病、病況或病症的 藥物之用途。
  23. 一種式(I)之化合物， 或其醫藥上可接受的鹽；其中G為 R1為(C1-C6)烷基或(C3-C5)環烷基；R2為苯基；萘基；5至12員雜芳基或8至12員稠合雜環芳基；其中各R2基係隨意地經一至三個獨立地選自(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基、氰基、CONR4R5、NR4R5或3至7員雜環基之取代基取代，其中該(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或(C1-C6)烷氧基係隨意地經1至5個氟基取代；R3為氫或(C1-C3)烷基；且 R4和R5在每次出現時係獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C1-C3)烷氧基-(C1-C6)烷基或3至7員雜環基；其中該(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基或(C1-C3)烷氧基-(C1-C6)烷基係隨意地經1至5個氟基取代。
  24. 如申請專利範圍第23項之化合物，其中G為 R1為異丙基或三級丁基；或其醫藥上可接受的鹽。
  25. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中R2為苯並咪唑基、苯並三唑基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹啉基或異喹啉基，該R2為隨意地經一至二個獨立地選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵基或NR4R5之取代基取代，其中該(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基係隨意地經1至5個氟基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中R2為吲唑基、吲哚基、苯並咪唑基或1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶基，該R2係隨意獨立地經一至二個甲基、甲氧基、NH2、NHCH3或氯基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
  27. 如申請專利範圍第25項之化合物，其中R2為喹啉基或異喹啉基，該R2係隨意獨立地經一至二個甲基、 甲氧基、NH2、NHCH3、NHCH2CH3、NHCH2CF3或氯基取代；或其醫藥上可接受的鹽。
  28. 如申請專利範圍第24項之化合物，其係選自：1-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-羰基)-1’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(3,7-二甲基-1H-吲唑-5-羰基)-2’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(6-甲氧基喹啉-3-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(1-甲氧基異喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(3-氯-7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(2-甲氧基喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(2-胺基喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(5-甲氧基喹啉-3-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(2-胺基-1H-苯並〔d〕咪唑-5-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’ (1’H)-酮；1-(2-(甲胺基)喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(1-(甲胺基)異喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(3-氯-1H-吲哚-6-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(3-氯-1H-吡咯並〔3,2-b〕吡啶-6-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(2-(甲胺基)喹啉-7-羰基)-1’-異丙基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；1-(1-(2,2,2-三氟乙胺基)喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；及1-(1-(乙胺基)異喹啉-7-羰基)-2’-三級丁基-4’,6’-二氫螺〔哌啶-4,5’-吡唑並〔3,4-c〕吡啶〕-7’(1’H)-酮；或其醫藥上可接受的鹽。
  29. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如申請專利範圍第23項之化合物或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。
  30. 如申請專利範圍第29項之組成物，其另包含至少一種額外抗糖尿病劑。
  31. 如申請專利範圍第30項之組成物，其中該抗糖 尿病劑係選自：二甲雙胍(metformin)、乙醯苯磺醯環己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列苯脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)、阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、帕地黴素-Q(pradimicin-Q)、沙司他丁(salbostatin)、巴格列酮(balaglitazone)、環格列酮(ciglitazone)、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊格列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、艾生丁(exendin)-3、艾生丁-4、措杜奎明(trodusquemine)、白蔾蘆醇(reservatrol)、GSK2245840、GSK184072、西替歐醛(hyrtiosal)萃取物、西他列汀(sitagliptin)、維達列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、沙克列汀(saxagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)、ACC抑制劑、DGAT-1抑制劑、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制劑、AMPK活化劑、美格替耐(meglitinide)、澱粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁 (trestatin)、AL-3688、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB-219994、利拉魯肽(liraglutide)、阿必魯肽(albiglutide)、艾塞那肽(exenatide)、阿必魯肽(albiglutide)、塔司普魯肽(taspoglutide)、利西那肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、達拉魯肽(dulaglutide)、司美魯肽(semaglutide)、NN-9924、胰島素促分泌素、脂肪酸氧化抑制劑、A2拮抗劑、c-jun胺基-端激酶(JNK)抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、胰島素、胰島素擬似物、肝糖磷酸化酶抑制劑、VPAC2受體促效劑、SGLT2抑制劑、升糖素受體調節劑、礦物性皮質素受體抑制劑、FGF21衍生物類或類似物、TGR5受體調節劑、GPR119調節劑、GPR40促效劑、GPR120調節劑、高親和性菸鹼酸受體(HM74A)活化劑、及SGLT1抑制劑。
  32. 一種如申請專利範圍第23項之化合物在製造供治療動物之第2型糖尿病、糖尿病相關病症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性的藥物之用途。
  33. 一種如申請專利範圍第29項之醫藥組成物在製造供治療動物之第2型糖尿病、糖尿病相關病症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝臟胰島素抗性的藥物之用途。
  34. 一種用於治療動物之藉由抑制乙醯輔酶A羧酶所調節的疾病、病況或病症之套組，其包含兩個分開的醫藥 組成物，該等醫藥組成物包含：(iii)第一組成物，其包含治療有效量的如申請專利範圍第23項之化合物及醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑；及(iv)第二組成物，其包含至少一種選自抗肥胖劑或抗糖尿病劑之額外藥劑及醫藥上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑；其中該藉由抑制乙醯輔酶A羧酶所調節的疾病、病況或病症係選自：肥胖、肥胖相關病症、第2型糖尿病、糖尿病相關病症、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)及肝臟胰島素抗性。
  35. 如申請專利範圍第34項之套組，其中該抗肥胖劑係選自：地洛他派(dirlotapide)、米瑞他匹(mitratapide)、英普他派(implitapide)、R56918(CAS號403987)、CAS號913541-47-6、洛卡色林(lorcaserin)、西替利司他(Cetilistat)、PYY3-36、納曲酮(naltrexone)、油醯雌酮(oleoyl-estrone)、奧尼匹肽(obinepitide)、普蘭林肽(pramlintide)、特索芬辛(tesofensine)、瘦素、利拉魯肽(liraglutide)、溴隱亭(bromocriptine)、奧利司他(orlistat)、AOD-9604(CAS號221231-10-3)和西布曲明(sibutramine)、11β-羥基類固醇去氫酶-1(11β-HSD型1)抑制劑、硬脂醯基-輔酶A去飽和酶-1(SCD-1)抑制劑、MCR-4促效劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)促效劑、擬交感劑、β3腎上 腺素促效劑、促黑激素類似物、5HT2c促效劑、黑色素聚集激素拮抗劑、瘦素、瘦素類似物、瘦素促效劑、甘丙胺素拮抗劑、減食慾劑、神經肽-Y拮抗劑、PYY3-36或其類似物、擬甲狀腺劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、醣皮質素促效劑或拮抗劑、食慾素拮抗劑、類升糖素肽-1促效劑、睫狀神經營養因子、人類刺鼠相關蛋白質(AGRP)抑制劑、組織胺3拮抗劑或逆促效劑、神經激素U促效劑、地洛他派(dirlotapide)、JTT130、優斯他派(Usistapide)、SLx4090、MTP/ApoB抑制劑、mu類鴉片受體調節劑、MetAp2抑制劑、MAR-701、ZP2929、食慾素拮抗劑、安非他酮(bupropion)加唑尼沙胺(zonisamide)的組合、普蘭林肽加美曲普汀(metreleptin)的組合、安非他酮加納曲酮的組合、和芬特明(phentermine)加托吡酯(topiramate)的組合。
  36. 一種如申請專利範圍第23項之化合物在製造供治療藉由抑制乙醯輔酶A羧酶所調節的疾病、病況或病症的藥物之用途。
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