TW201400147A

TW201400147A - 固態製劑

Info

Publication number: TW201400147A
Application number: TW102119724A
Authority: TW
Inventors: 高原麻衣子; 山根育郎; 御前雅文
Original assignee: 武田藥品工業股份有限公司
Priority date: 2012-06-05
Filing date: 2013-06-04
Publication date: 2014-01-01
Also published as: UY34847A; WO2013183784A1; US20170007607A1; AR092843A1; KR102145641B1; US9486411B2; JP2015518815A; JP6122879B2; US20150141447A1; US9757377B2; TWI580444B; KR20150021544A; CA2874820A1; CA2874820C; CN104519874A; EP2854772A1; CN104519874B

Abstract

本發明提供一種具有優異之崩解性質與保存安定性之固態製劑。本發明係有關一種固態製劑，其包含(1)2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈(化合物(A))或其鹽類，(2)醣類，與(3)硬脂基富馬酸鈉。此外，本發明係有關一種固態製劑，其在裸錠部份中包含(1)化合物(A)或其鹽類，(2)醣類，與(3)硬脂酸或滑石。

Description

固態製劑

本發明係有關一種固態製劑，其包含2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈(本說明書中有時候簡稱“化合物(A)”)或其鹽類。

化合物(A)係一種如下式代表之化合物：

已有報告指出化合物(A)或其鹽類為二肽基肽酶(DPP-IV)之抑制劑，該酶會分解似升糖素肽-1(GLP-1，其係提高胰島素分泌之激素)(專利文獻1)。

此外，亦有報告提供一種方法，其包括對患者一週一次投與1至250mg化合物(A)或其鹽類(專利文獻2、3)、化合物(A)之結晶多形體(專利文獻4、5)、及化合物(A)之製劑(專利案文獻6、7)。基於自行投藥之容易度，建議經口投與化合物(A)與其鹽，因此需要錠劑，特定言之係一週一次投藥劑型之錠劑。

希望一週一次之投藥劑型可以改善患者之藥物順應性(drug compliance)，其中需要對患者提供比例如，一天一次劑量更高劑量之化合物(A)或其鹽類。由於包含高劑量化合物(A)或其鹽類之固態製劑會增加其尺寸，因此反而會降低患者之藥物順應性，尤其是對於有吞嚥困難之幼兒與老年人患者。

文獻列表專利案文獻

專利文獻1：US2005/0261271

專利文獻2：US2007/0060530

專利文獻3：US2008/0287476

專利文獻4：US2008/0227798

專利文獻5：US2008/0280931

專利文獻6：WO2008/114800

專利文獻7：WO2011/013639

因此，需要發展一種具有高含量化合物(A)或其鹽類之小型化固態製劑，以作為讓患者有高度藥物順應性之醫藥產品。

本發明者已進行各種不同高含量化合物(A)或其鹽類之小型化固態製劑之研究，且發現該製劑與崩解性不良及保存安定性下降有關(在高濕度下保存後會延遲溶解與延遲崩解)。此等不良之崩解性與下降之保存安定性降低固態製劑在胃中之崩解性質與溶解性質，減少身體之活性成份吸收量，及降低藥效。因此本發明之目的在於提供一種具有高含量化合物(A)或其鹽類之小型化固態製劑，其不會展現不良崩解性與下降之保存安定性。

本發明者已深入研究，試圖解決上述問題，並利用醣類與硬脂基富馬酸鈉成功縮小高含量化合物(A)或其鹽類之固態製劑之尺寸，且進一步發現可提供具有優異之崩解性質與保存安定性之固態製劑，而完成本發明。

據此，本發明係如下述者。

[1]一種固態製劑，其包含(1)2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其鹽類，(2)醣類與(3)硬脂基富馬酸鈉

(下文中有時候簡稱為本發明固態製劑)。

[2]如上述[1]之固態製劑，其中該醣類為甘露糖醇。

[3]如上述[1]或[2]之固態製劑，其中2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其鹽類之含量為50至60wt%。

[4]如上述[1]、[2]或[3]之固態製劑，其進一步包含結晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉與羥丙基纖維素。

[5]一種固態製劑，其在裸錠部份中包含 (1)2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其鹽類，(2)醣類與(3)硬脂酸或滑石。

(下文中有時候簡稱為本發明固態製劑P)。

[6]如上述[5]之固態製劑，其中該醣類為甘露糖醇。

[7]如上述[5]或[6]之固態製劑，其中2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其鹽類之含量為50至60wt%。

根據本發明，係提供一種具有優異之崩解性質與保存安定性之固態製劑，其包含高含量(50至60wt%)之化合物(A)或其鹽類作為活性成份。本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P即使長期(例如：2週)保存在高溫(例如：60℃)與高濕度(例如：75% RH)下，仍具有優異之溶解性質。

此外，本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P即使長期(例如：2週)保存在高溫(例如：60℃)與高濕度(例如：75% RH)下，仍具有優異之崩解性質。

本發明詳細說明如下。

化合物(A)或其鹽類可依已知方法製造，例如：WO2007/035629所述之方法或其類似方法。

化合物(A)之鹽類包括醫藥上可接受之鹽，如：與無機酸形成之鹽、與有機酸形成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸形成之鹽等。

與無機酸形成之鹽之較佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所形成之鹽。

與有機酸形成之鹽之較佳實例包括與苯甲酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等所形成之鹽。

與鹼性胺基酸形成之鹽之較佳實例包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等所形成之鹽。與酸性胺基酸形成之鹽之較佳實例包括與天冬胺酸、麩胺酸等所形成之鹽。

化合物(A)之鹽之較佳實例包括與三氟乙酸、琥珀酸、鹽酸等所形成之鹽。其中以化合物(A)之琥珀酸鹽較佳，以化合物(A)之單琥珀酸鹽更佳。

化合物(A)或其鹽類中以化合物(A)之琥珀酸鹽較佳。

化合物(A)可為溶劑合物(例如：水合物)或非溶劑合物(例如：非水合物)。

化合物(A)可標記同位素(例如：³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I)。

此外，其中¹H已轉化成²H(D)之氘化化合物亦包括在化合物(A)中。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P中之化合物(A)或其鹽類含量為50至60wt%，更佳為52至56wt%之化合物(A)(游離型)。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P包含醣類。本發明所使用醣類實例包括糖醇與糖。

糖醇實例包括甘露糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇、木糖醇等，以甘露糖醇較佳。

糖類實例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、蔗糖、海藻糖及類似物，以乳糖較佳。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P中之醣類以糖醇較佳，且以甘露糖醇特別佳。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P之醣類含量通常為1至30wt%，較佳係2至20wt%，更佳為3至10wt%。

本發明固態製劑包含硬脂基富馬酸鈉。

本發明固態製劑中之硬脂基富馬酸鈉含量通常為0.3至7wt%，較佳係0.5至5wt%，更佳為1.0至3.0wt%。

本發明固態製劑較佳為一種固態製劑，其在裸錠部份中包含(1)2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其鹽類，(2)醣類與(3)硬脂基富馬酸鈉。

本發明固態製劑更較佳係一種固態製劑，其在裸錠部份中包含(1)2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其鹽類，(2)甘露糖醇與(3)硬脂基富馬酸鈉。

本說明書中，裸錠(素錠)意指在化合物(A)或其鹽類中添加添加劑(群)，如：賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等，並混合及壓錠該混合物後所得之錠劑。

本發明中，裸錠不同於膜衣錠之處在於裸錠未包覆膜衣。此時，包覆膜衣係指使用不包含活性成份之包衣層包覆裸錠之表面。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P中除了上述組份外，尚可包含醫藥上可接受之載劑，只要其不會抑制本發明之效果即可。可使用傳統作為製劑材料之各種不同有機或無機載劑物質作為醫藥上可接受之載劑。可添加適量載劑作為例如：賦形劑、黏合劑、崩解劑、助滑劑(glidant)、潤滑劑、著色劑、pH調整劑、界面活性劑、安定劑、酸化劑、調味劑、包衣基質或包衣添加劑。

賦形劑實例包括結晶纖維素、澱粉類，如：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉、米澱粉、部份糊化澱粉、預糊化澱粉、多孔澱粉等；輕質無水矽酸、糊精、羧甲基澱粉、明膠、氧化鎂、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、碳酸鈣與硫酸鈣，且以結晶纖維素更佳。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P中之賦形劑含量較佳為1至30wt%，更佳為2至15wt%。

黏合劑僅需用於乾式或濕式造粒法及直接壓錠法期間，作為可以黏合顆粒之添加劑，可述及例如：羥丙基纖維素[例如：等級：L、SL、SSL(商標名稱)；Nippon Soda Co.,Ltd.]、羥丙基甲基纖維素[例如：羥丙基甲基纖維素(hypromellose)2910、TC-5(等級：MW、E、EW、R、RW)(商標名稱)；Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.]、聚維酮(povidone)(聚乙烯吡咯啶酮)、共聚維酮(copolyvidone)等。以羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚維酮較佳，且以羥丙基纖維素更佳。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P中之黏合劑含量較佳為0.5至15wt%，更佳為1至10wt%。

崩解劑實例包括羧甲基纖維素、羧甲基鈣纖維素、羧甲基鈉澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉[例如：Ac-Di-Sol(商標名稱)；Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.]、交聯聚維酮(crospovidone)、低取代羥丙基纖維素、羥丙基澱粉等，更佳為交聯羧甲基纖維素鈉。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P中之崩解劑含量較佳為1至30wt%，更佳為2至20wt%。

助滑劑實例包括滑石、輕質無水矽酸、水合二氧化矽與偏矽酸鎂鋁。

潤滑劑實例包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、脂肪酸之蔗糖酯、滑石、蠟類、DL-白胺酸、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、聚乙二醇(macrogol)6000及輕質無水矽酸。

著色劑之較佳實例包括食用色素，如：食用色素黃色5號、食用色素紅色2號、食用色素藍色2號等；食用色澱(food lake colors)、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵等。

pH調整劑之較佳實例包括檸檬酸與其鹽、磷酸與其鹽、碳酸與其鹽、酒石酸與其鹽、富馬酸與其鹽、乙酸與其鹽、胺基酸與其鹽等。

界面活性劑之較佳實例包括月桂基硫酸鈉、聚山梨酸酯(polysorbate)80、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇等。

安定劑之較佳實例包括琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸、乙酸、酸性胺基酸(例如：麩胺酸、天冬胺酸)、此等酸類之無機鹽類(例如：鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽)、此等酸類與無機鹼(例如：銨)形成之鹽類、此等酸類與有機鹼(例如：葡甲胺(meglumine))形成之鹽類、此等酸類與鹼性胺基酸(例如：精胺酸、離胺酸、鳥胺酸)形成之鹽類、其水合物、其溶劑合物等。

酸化劑之較佳實例包括抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。

調味劑之較佳實例包括薄荷醇、薄荷油、檸檬油、香草精等。

包衣基質之較佳實例包括糖衣基質、水溶性膜衣基質、腸溶性膜衣基質、持續釋放性膜衣基質等。

可使用例如：純化蔗糖作為糖衣基質。再者，可組合使用選自下列之一或兩種：滑石、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、普魯蘭多糖(pullulan)、巴西棕櫚蠟等。

水溶性膜衣基質實例包括纖維素聚合物，如：羥丙基纖維素[例如：等級：L、SL、SL-T、SSL(商標名稱)；Nippon Soda Co.、Ltd.]、羥丙基甲基纖維素[例如：羥丙基甲基纖維素(hypromellose)2910、TC-5(等級：MW、E、EW、R、RW)(商標名稱)；Shin-Etsu Chemical Co.、Ltd.]、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成性聚合物，如：聚乙烯酸醛二乙基胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商標名稱)]、聚乙烯吡咯啶酮等；多醣類，如：普魯蘭多糖(pullulan)等；等等。

腸溶性膜衣基質實例包括纖維素聚合物，如：羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯酞酸酯等；丙烯酸聚合物，如：甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商標名稱)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商標名稱)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商標名稱)]等；天然產物，如：蟲膠等；等等。

持續釋放性膜衣基質實例包括纖維素聚合物，如：乙基纖維素等；丙烯酸聚合物，如：甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商標名稱)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE(商標名稱)] 等；等等。

包衣添加劑之較佳實例包括遮光劑，如：氧化鈦等；助滑劑，如：滑石等；著色劑，如：紅色氧化鐵、黃色氧化鐵等；增塑劑，如：聚乙二醇(macrogol)6000、檸檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酸酯等；有機酸類，如：檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸等；等等。

上述添加劑可為其中兩種或更多種依適當比例形成之混合物。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P較佳係進一步包含結晶纖維素，以達製劑之最佳物化性質(例如：可製造性、錠劑崩解性質、錠劑硬度)。

當本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P包含結晶纖維素時，固態製劑中之結晶纖維素含量通常為1至30wt%，較佳係2至15wt%，更佳為3至10wt%。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P較佳係進一步包含交聯羧甲基纖維素鈉，以達製劑之最佳物化性質(例如：可製造性、錠劑崩解性質、錠劑硬度)。

當本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P包含交聯羧甲基纖維素鈉時，固態製劑中之交聯羧甲基纖維素鈉含量通常為1至30wt%，較佳係2至20wt%，更佳為5至15wt%。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P較佳係進一步包含羥丙基纖維素，以達製劑之最佳物化性質(例如：可製造性、錠劑崩解性質、錠劑硬度)。

當本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P包含羥丙基纖維素時，固態製劑中之羥丙基纖維素含量通常為0.5至15wt%，較佳係1至10wt%，更佳為2至5wt%。

本發明固態製劑較佳為下列製劑。

[固態製劑1]

一種固態製劑，其包含(1)化合物(A)或其鹽類，(2)糖醇(較佳為甘露糖醇)，(3)硬脂基富馬酸鈉，(4)賦形劑(較佳為結晶纖維素)，(5)崩解劑(較佳為交聯羧甲基纖維素鈉)與(6)黏合劑(較佳為羥丙基纖維素)。

[固態製劑2]

一種固態製劑，其包含(1)化合物(A)或其鹽類，(2)甘露糖醇，(3)硬脂基富馬酸鈉，(4)結晶纖維素，(5)交聯羧甲基纖維素鈉與(6)羥丙基纖維素。

[固態製劑3]

一種固態製劑，其包含(1)化合物(A)或其鹽類，(2)糖醇(較佳為甘露糖醇)， (3)硬脂基富馬酸鈉，(4)賦形劑(較佳為結晶纖維素)，(5)崩解劑(較佳為交聯羧甲基纖維素鈉)與(6)黏合劑(較佳為羥丙基纖維素)，其中化合物(A)或其鹽類之含量為50至60wt%(較佳係52至56wt%)之(游離型)化合物(A)。

此外，本發明提供一種固態製劑P，其係一種在裸錠部份中包含下列成份之固態製劑：(1)2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其鹽類，(2)醣類與(3)硬脂酸或滑石。

當本發明之固態製劑P包含硬脂酸時，固態製劑P中之硬脂酸含量通常為0.3至7wt%，較佳係0.5至5wt%，更佳為1.0至3.0wt%。

當本發明之固態製劑P包含滑石時，固態製劑P中之滑石含量通常為0.3至7wt%，較佳係0.5至5wt%，更佳為1.0至3.0wt%。

本發明之固態製劑P較佳為下列製劑。

[固態製劑P-1A]

一種固態製劑，其在裸錠部份中包含(1)化合物(A)或其鹽類，(2)糖醇(較佳為甘露糖醇)，(3)硬脂酸， (4)賦形劑(較佳為結晶纖維素)，(5)崩解劑(較佳為交聯羧甲基纖維素鈉)與(6)黏合劑(較佳為羥丙基纖維素)。

[固態製劑P-2A]

一種固態製劑，其在裸錠部份中包含(1)化合物(A)或其鹽類，(2)甘露糖醇，(3)硬脂酸，(4)結晶纖維素，(5)交聯羧甲基纖維素鈉與(6)羥丙基纖維素。

[固態製劑P-1B]

一種固態製劑，其在裸錠部份中包含(1)化合物(A)或其鹽類，(2)糖醇(較佳為甘露糖醇)，(3)滑石，(4)賦形劑(較佳為結晶纖維素)，(5)崩解劑(較佳為交聯羧甲基纖維素鈉)與(6)黏合劑(較佳為羥丙基纖維素)。

[固態製劑P-2B]

一種固態製劑，其在裸錠部份中包含(1)化合物(A)或其鹽類，(2)甘露糖醇，(3)滑石， (4)結晶纖維素，(5)交聯羧甲基纖維素鈉與(6)羥丙基纖維素。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P之劑型實例包括粒劑、錠劑(例如：裸錠、膜衣錠)等。其中以錠劑較佳。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P可採用製藥領域中傳統使用之方法製造。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P可特別採用適當組合操作法製造，如：造粒、混合、壓錠(壓縮模製)、包衣等方法。

造粒法係採用例如：造粒機進行，如：高剪切造粒機、流化床造粒機、乾式造粒機或其類似物。

混合法可採用例如：混合機進行，如：V-型混合機、轉鼓混合物或其類似物。

壓錠(壓縮模製)係採用衝壓法進行，其係使用例如：單衝頭壓錠機、旋轉壓錠機等，一般於壓力0.3至35kN/cm²下進行。

包衣法係採用例如：膜衣裝置，使用上述包衣基質與包衣添加劑一起進行。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P較佳係包覆膜衣，以改善投藥容易度、硬度等等。

用於膜衣之包衣基質與包衣添加劑之較佳實例包括彼等類似上述添加劑所使用者。

當本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P包覆膜衣時，膜衣層之形成比例為每100份重量比之固態製劑一般為1至10份重量比，較佳係2至6份重量比。

明確言之，本發明之固態製劑可依據下列製造步驟製造。下列製造步驟中每種起始材料之使用量應可在最終所得固態製劑中達到上述含量。

由化合物(A)或其鹽類與醣類共同與其他添加劑(例如：賦形劑、黏合劑、崩解劑)混合，必要時於適當混合機中進行，且使用黏合劑水溶液(例如：羥丙基纖維素及類似物)將混合物造粒，並於需要時過篩。在所得過篩粉末中添加硬脂基富馬酸鈉與崩解劑(例如：交聯羧甲基纖維素鈉等)，混合物依需要經過模製與乾燥，以產生本發明之固態製劑。再者，若需要時，可噴灑膜衣溶液，形成膜衣錠。混合與造粒法可使用例如：流化床乾燥機造粒機等進行。模製法可採用例如：旋轉壓錠機進行壓錠。

本發明之固態製劑P可以製造本發明之固態製劑之類似方法進行，但其中改用硬脂酸或滑石替代硬脂基富馬酸鈉。

膜衣錠之製法為例如：利用包膜衣機等噴灑膜衣劑之水溶液(例如：膜衣基質(如：羥丙基甲基纖維素(hypromellose)2910等)、增塑劑(如：聚乙二醇(macrogol)6000等)與染料(如：氧化鈦、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵等)之混合物)，以包覆依上述方法所得之裸錠。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P 較佳係採用流化床造粒法製造。由流化床造粒法製造之固態製劑(特定言之錠劑)展現顯著之本發明效力。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P較佳係包含較佳為75至100wt%，更佳為80至98wt%，進一步較佳係85至95wt%顆粒(例如：由上述造粒法所得之顆粒)之錠劑。

本文中“顆粒”意指幾乎相同大小與形狀之粒子，其可由呈粉末、塊狀、溶液、熔融液體等之起始材料採用濕式造粒法、乾式造粒法、加熱造粒法(較佳為乾式造粒法)等造粒製得。

顆粒之一般粒度為不小於1000μm之粒子不超過20%，不超過150μm之粒子不超過65%(當使用16M篩網時，留在篩網上之粒子不超過20%；當使用100M篩網時，通過篩網之粒子不超過65%)，較佳係不小於1000μm之粒子不超過5%，不超過150μm之粒子不超過55%(留在16M篩網上之粒子不超過5%；通過100M篩網之粒子不超過55%)。此時，粒度為例如：當通過標準篩網後，測量殘留在篩網上之顆粒重量所得之數值。

顆粒可能在製成本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P之製劑製程(例如：壓錠步驟)期間呈不同大小與形狀。

每單位劑型(例如：每錠)之本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P重量通常為50至500mg，較佳係70至350mg，更佳為80至200mg。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P具有作為醫藥之優異效果，且特別是對二肽基肽酶(DPP-IV)展現優異之抑制活性。由於本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P之毒性低，副作用較少，因此適用於預防及治療哺乳動物(例如：人類、牛、馬、豬、狗、貓、猴、小鼠、大鼠，特定言之人類)之例如：糖尿病[例如：第1型糖尿病、第2型糖尿病、第1.5型糖尿病(LADA(潛伏性成人自體免疫糖尿病))、妊娠性糖尿病、胰島素分泌異常之糖尿病、肥胖型糖尿病、IGT(葡萄糖耐受性異常)、IFG(空腹葡萄糖異常)、IFG(空腹血糖異常)]、糖尿病性併發症[例如：神經病變、腎病變、視網膜病變、白內障、大血管病變、動脈粥樣硬化症、骨質減少症、滲透過快糖尿病性昏迷、感染(例如：呼吸道感染、尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口乾症、聽覺過敏、腦血管病變、周邊血管循環病變]、肥胖、高血脂症(例如：高血三酸甘油脂、高血膽固醇、低血HDL、餐後高血脂症)、動脈粥樣硬化(例如：動脈硬化)、高血壓、心肌梗塞、狹心症、腦血管病變(例如：腦梗塞、腦中風)、胰島素抗性症候群、X症候群、代謝障礙症候群等。

此外，本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P亦適用於二次預防上述各種不同疾病(例如：二次預防心血管事件，如：心肌梗塞等)或壓制其進展[例如：壓制異常葡萄糖耐受性進展成糖尿病；壓制糖尿病進展成糖尿病性併發症(較佳係糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、動脈粥樣硬化症)]。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P可對哺乳動物安全地經口投藥。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P之劑量僅需包含有效量之化合物(A)或其鹽類作為醫藥活性成份。例如：以超過一天之間隔(例如：每3天至1週一次)投與成人(體重60kg)時，其每個投藥單位之化合物(A)游離型有效量通常為1mg至500mg，較佳係1mg至400mg，更佳為25mg至250mg，進一步較佳係50mg至200mg。例如：當一劑化合物(A)或其鹽類為50mg化合物(A)游離型時，本發明可提供每錠總重量在100mg內之固態製劑。

由於本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P包含高劑量之化合物(A)或其鹽類且具有容易投藥之尺寸，因此適合投與高劑量之化合物(A)或其鹽類。例如：本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P較佳係以超過一天(較佳為一週一次)之間隔投藥，且可提供每3天至2週一次之投藥劑型(較佳為每週一次之投藥劑型)。

雖然本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P之尺寸會隨固態製劑之形狀而定(圓形、囊形、橢圓形，等等)，但只要患者容易服用，其可呈任何形狀。例如：當固態製劑呈橢圓形時，該固態製劑之主軸尺寸較佳為不小於6mm且不超過13mm，更佳為不小於7mm且不超過12mm。當固態製劑呈圓形時，固態製劑之直徑較佳為不小於4mm且不超過9mm，更佳為不小於5mm且不超過8mm。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P之特別佳明確實例包括“每錠包含50mg化合物(A)(游離型)之含化合物(A)或其鹽類之固態製劑”；“每錠包含100mg化合物(A)(游離型)之含化合物(A)或其鹽類之固態製劑”；及“每錠包含200mg化合物(A)(游離型)之含化合物(A)或其鹽類之固態製劑”。

本發明之固態製劑及本發明之固態製劑P可與一或多種不同醫藥組合使用(下文中有時候簡稱為“併用藥物”)。

併用藥物之明確實例包括一或多種選自下列之藥物：糖尿病治療劑、糖尿病性併發症治療劑、高血脂症治療劑、降血壓劑、抗肥胖劑、利尿劑、抗血栓劑等。

糖尿病之治療劑實例包括：胰島素製劑(例如：自牛或豬之胰臟中萃取之動物胰島素製劑；採用大腸桿菌(EscherichiColi)或酵母經過遺傳工程合成之人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素之片段或衍生物(例如：INS-1)、口服胰島素製劑)、胰島素敏化劑(例如：皮格塔松(pioglitazone)或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、洛格塔松(rosiglitazone)或其鹽(較佳為馬來酸鹽)、美塔利索(metaglidasen)、AMG-131、巴格列酮(balaglitazone)、 MBX-2044、利弗塔松(rivoglitazone)、阿格列紮(aleglitazar)、奇格列紮(chiglitazar)、樂利塔松(lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、說明於WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或WO2008/099794中之化合物)、α-糖苷酶抑制劑(例如：弗格布斯(voglibose)、阿卡布斯(acarbose)、米格利特(miglitol)、恩格利特(emiglitate))、雙胍類(例如：二甲雙胍(metformin)、丁雙胍(buformin)或其鹽類(例如：鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、促胰島素分泌劑[磺醯脲(例如：特本醯胺(tolbutamide)、格本醯胺(glibenclamide)、格賽(gliclazide)、氯丙醯胺(chlorpropamide)、特賽醯胺(tolazamide)、乙醯己醯胺(acetohexamide)、糖普醯胺(glyclopyramide)、格皮理得(glimepiride)、格比賽得(glipizide)、格佈唑(glybuzole))、拉普格林奈(repaglinide)、納格奈(nateglide)、米格奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物]、二肽基肽酶IV抑制劑(例如：阿格列汀(alogliptin)或其鹽類(較佳係苯甲酸鹽)、維格利平(vildagliptin)、西塔利平(sitagliptin)、賽格利平(saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104)、β 3促效劑(例如：N-5984)、GPR40促效劑(例如：法格利芬(fasiglifam)或其水合物、說明於WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931之化合物)、GLP-1受體促效劑(例如：GLP-1、GLP-1MR劑、利拉魯肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、艾格利肽(albiglutide))、澱粉狀蛋白質促效劑(例如：普利肽(pramlintide))、磷酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如：釩酸鈉)、糖質新生作用抑制劑(例如：肝醣磷酸酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、胰增血糖素拮抗劑、FBP酶抑制劑)、SGLT2(鈉-葡萄糖共運輸體2)抑制劑(例如：達格列嗪(depagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、利莫格列嗪(remogliflozin)、ASP1941)、SGLT1抑制劑、11 β-羥基類固醇去氫酶抑制劑(例如：BVT-3498、INCB-13739)、脂聯素或其促效劑、IKK抑制劑(例如：AS-2868)、改善瘦體素抗性之藥物、生長抑素受體促效劑、葡萄糖激酶活化劑(例如：吡格列汀(piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、說明於WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428或WO2008/156757之化合物)、GIP(葡萄糖-依賴性親胰島素肽)、GPR119促效劑(例如：PSN821)、FGF21、FGF類似物等。

糖尿病併發症之治療劑實例包括醛糖還原酶抑制劑(例如：特洛抑制劑(tolrestat)、依帕抑制劑(epalrestat)、索普抑制劑(zopolrestat)、菲達抑制劑(fidarestat)、CT-112、阮利斯特(ranirestat)(AS-3201)、利多司他(lidorestat))、趨神經因子與其促進藥物(例如：NGF、NT-3、BDNF、神經營養素製造/分泌促進劑，其說明於 WO01/14372(例如：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑)、說明於WO2004/039365之化合物)、PKC抑制劑(例如：洛新斯靈(ruboxistaurin)甲磺酸鹽)、AGE抑制劑(例如：ALT946、N-苯醯甲基噻唑鎓溴化物(ALT766)、EXO-226、吡哚靈(pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine))、GABA受體促效劑(例如：加巴噴汀(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin))、血清素與正腎上腺素再吸收抑制劑(例如：度洛西汀(duloxetine))、鈉通道抑制劑(例如：拉克醯胺(lacosamide))、活性氧清除劑(例如：硫辛酸)、腦血管鬆弛劑(例如：特普瑞(tiapride)、美樂汀(mexiletine))、生長抑素受體促效劑(例如：BIM23190)、細胞凋亡訊號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑等。

高血脂症治療劑實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如：普瓦抑制素(pravastatin)、辛瓦抑制素(simvastatin)、洛瓦抑制素(lovastatin)、亞特瓦抑制素(atorvastatin)、弗瓦抑制素(fluvastatin)、斯瓦抑制素(rosuvastatin)、皮特抑制素(pitavastatin)或其鹽類(例如：鈉鹽、鈣鹽))、鯊烯合成酶抑制劑(例如：說明於WO97/10224之化合物，例如：N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并吖呯-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)、袪脂抑制劑(fibrate)化合物(例如：苯袪脂抑制劑(bezafibrate)、克洛袪脂抑制劑(clofibrate)、辛弗袪脂抑制劑(simfibrate)、克諾袪脂抑制劑(clinofibrate))、陰離子交換樹脂(例如：消膽胺，等等)、普羅布考(probucol)、菸酸藥物(例如：尼克莫(nicomol)、尼賽特洛(niceritrol)、尼斯本(niaspan))、二十五碳酸乙酯、植物固醇(例如：大豆固醇、γ-穀維素)、膽固醇吸收抑制劑(例如：益適純(Zetia))、CETP抑制劑(例如：達塞曲匹(dalcetrapib)、安塞達匹(anacetrapib))、ω-3脂肪酸製劑(例如：ω-3-酸乙酯90)等。

抗高血壓劑實例包括血管收縮素轉化酵素抑制劑(例如：卡特利(captopril)、安拉普(enalapril)、狄拉普(delapril)，等等)、血管收縮素II拮抗劑(例如：坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、咯斯丹(losartan)、咯斯丹鉀、抑普斯丹(eprosartan)、法斯丹(valsartan)、特美斯丹(telmisartan)、抑斯丹(irbesartan)、塔索斯丹(tasosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、艾利沙坦(azilsartan)、艾利沙坦酯(azilsartan medoxomil)等)、鈣拮抗劑(例如：曼得平(manidipine)、吩得平(nifedipine)、默得平(amlodipine)、抑得平(efonidipine)、尼克得平(nicardipine)、西尼地平(cilnidipine)等)、β阻斷劑(例如：美托洛爾(metoprolol)、壓平樂(atenolol)、心得安(propranolol)、卡菲蒂樂(carvedilol)、心得樂(pindolol)等)、可樂定(clonidine)等。

抗肥胖劑實例包括單胺吸收抑制劑(例如：吩特明(phentermine)、希特胺(sibutramine)、麻辛得(mazindol)、弗歐辛(fluoxetine)、特弗辛(tesofensine))、血清素2C受體促效劑(例如：樂卡色林(lorcaserin))、血清素 6受體拮抗劑、組織胺H3受體拮抗劑、GABA調控劑(例如：妥泰(topiramate))、神經肽Y拮抗劑(例如：韋利貝特(velneperit))、類大麻酚受體拮抗劑(例如：利莫納班(rimonabant)、塔拉那班(taranabant))、飢餓素拮抗劑、飢餓素受體拮抗劑、飢餓素醯化酶抑制劑、類鴉片受體拮抗劑(例如：GSK-1521498)、食慾素受體拮抗劑、黑皮質素4受體促效劑、11 β-羥基類固醇去氫酶抑制劑(例如：AZD-4017)、胰脂酶抑制劑(例如：羅氏鮮(orlistat)、新利司他(cetilistat))、β 3促效劑(例如：N-5984)、二醯基甘油醯基轉移酶1(DGAT1)抑制劑、乙醯基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、硬脂醯基-CoA脫飽和酶抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白質抑制劑(例如：R-256918)、鈉-葡萄糖共轉運體抑制劑(例如：JNJ-28431754、利莫格列嗪(remogliflozin))、NF κ B抑制劑(例如：HE-3286)、PPAR促效劑(例如：GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如：釩酸鈉、曲度奎明(trodusquemine))、GPR119促效劑(例如：PSN-821)、葡糖激酶活化劑(例如：AZD-1656)、瘦體素、瘦體素衍生物(例如：美曲普汀(metreleptin))、CNTF(睫狀神經營養因子)、BDNF(腦部衍生之神經營養因子)、膽囊收縮素促效劑、升糖素樣肽-1(GLP-1)製劑(例如：自牛或豬之胰臟中萃取之動物GLP-1製劑；採用大腸桿菌或酵母經過遺傳工程合成之GLP-1製劑；GLP-1之片段或衍生物(例如：艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide))、澱粉狀蛋白質製劑(例如：普利肽(pramlintide)、AC-2307)、神經肽Y促效劑(例如：PYY3-36、PYY3-36之衍生物、奧尼匹肽(obinepitide)、TM-30339、TM-30335)、調酸素製劑：FGF21製劑(例如：自牛或豬之胰臟中萃取之動物FGF21製劑；採用大腸桿菌或酵母經過遺傳工程合成之人類FGF21製劑；FGF21之片段或衍生物)、食慾抑制劑(例如：P-57)等。

利尿劑實例包括黃嘌呤素衍生物(例如：可可鹼水楊酸鈉、可可鹼水楊酸鈣，等等)、噻類製劑(例如：乙噻(ethiazide)、環戊噻(cyclopenthiazide)、三氯甲基噻(trichloromethyazide)、氫氯噻(hydrochlorothiazide)、氫氟噻(hydroflumethiazide)、苯甲基氫氯噻(benzylhydrochlorothiazide)、戊氟噻(penflutizide)、聚噻(polythiazide)、甲基氯噻(methyclothiazide)，等等)、抗醛固酮製劑(例如：螺旋內酯固醇(spironolactone)、胺苯蝶啶(triamterene)，等等)、碳酸脫水酶抑制劑(例如：乙醯唑醯胺(acetazolamide)，等等)、氯苯磺醯胺製劑(例如：氯塔酮(chlortalidone)、美弗賽(mefruside)、印達醯胺(indapamide)，等等)、唑噻醯胺(azosemide)、異色普(isosorbid)、伊塔酸(etacrynic acid)、普丹奈(piretanide)、布丹奈(bumetanide)、弗色胺(furosemide)等。

抗血栓劑實例包括肝素(例如：肝素鈉、肝素鈣、依諾肝素(enoxaparin)鈉、達普林(dalteparin)鈉)、丙酮苄羥香豆素(warfarin)(例如：丙酮苄羥香豆素鉀)、抗凝血酶藥物(例如：亞拉格本(aragatroban)、達比加群 (dabigatran))、FXa抑制劑(例如：利伐沙班(rivaroxaban))、阿哌沙班(apixaban)、依杜沙班(edoxaban)、YM150、說明於WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823或WO2005/113504之化合物)、溶血栓劑(例如：尿激酶、組織型纖維蛋白溶酶原激活劑(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、奈普激酶(nateplase)、蒙普激酶(monteplase)、本米激酶(pamiteplase))、血小板凝集抑制劑(例如：狄克啶(ticlopidine)鹽酸鹽、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西咯唑(cilostazol)、二十五碳酸乙酯、布拉斯特鈉(beraprost sodium)、沙普格(sarpogrelate)鹽酸鹽)等。

上述併用藥物中，以胰島素敏化劑(較佳係皮格塔松(pioglitazone)鹽酸鹽)、胰島素製劑、α-葡糖激酶抑制劑(較佳係弗格布斯(voglibose)、阿卡布斯(acarbose))、雙胍類(較佳係二甲雙胍(metformin)鹽酸鹽)、磺醯脲類(較佳係格皮理得(glimepiride))等較佳。

當本發明之固態製劑或本發明之固態製劑P與併用藥物組合使用時，其等之投藥時間沒有限制，且可以同時投予投藥對象或可在不同時間投予投藥對象。

此外，本發明之固態製劑或本發明之固態製劑P及併用藥物可呈分開製劑投予投藥對象或可呈包含本發明之固態製劑或本發明之固態製劑P與併用藥物之單一製劑投予投藥對象。

併用藥物之劑量可依據各藥物之臨床使用劑量適當決定。此外，本發明之固態製劑或本發明之固態製劑P與併用藥物之混合比例可依據投藥對象、投藥途徑、目標疾病、病況、組合等適當決定。例如：當投藥對象為人類時，該併用藥物之使用量可為每1份重量比本發明之固態製劑或本發明之固態製劑P使用0.01至100份重量比。

依此方式使用併用藥物可提供優異效果，如：1)加強化合物(A)(或其鹽)或併用藥物之作用的效果(醫藥作用之協同效果)，2)降低化合物(A)(或其鹽)或併用藥物之使用劑量的效果(使醫藥劑量比投與單一藥物時減少的效果)，3)降低化合物(A)(或其鹽)或併用藥物之二次作用的效果等。

實施例

本發明以下列實施例、比較例與實驗例更詳細說明，該等實施例未構成限制。

下列實施例、比較例與實驗例之醫藥調配物中，使用符合第16版日本藥典(the Japanese Pharmacopoeia 16th edition)、日本藥方書(the Japanese Pharmaceutical Codex)或日本醫藥賦形劑(Japanese Pharmaceutical excipients)2003之產品作為添加劑。

實施例1

具有表1所示調配物之膜衣錠(13800錠)係採用下列方法製得。在流化床乾燥機造粒機(FD-5S，Powrex Corporation)中，取化合物(A)之琥珀酸鹽、甘露糖醇、結晶纖維素與交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均勻混合，在混合物上噴灑羥丙基纖維素之水溶液(HPC等級L，Nippon Soda Co.,Ltd.)，形成顆粒，並在其中乾燥。顆粒經過造粒機(Power Mill P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)過篩，產生過篩後之粉末。在過篩後之粉末中添加交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)與硬脂基富馬酸鈉，於摻和機中混合(Tumbler 15L，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)，產生供壓錠用之顆粒。顆粒利用旋轉式壓錠機(Correct 12HUK，Kikusui Seisakusho Ltd.)，使用10.8×5.4mm衝頭進行壓錠，產生裸錠(180mg)。在羥丙基甲基纖維素(hypromellose)2910與聚乙二醇(macrogol)6000之水溶液中分散氧化鈦與紅色氧化鐵，產生膜衣溶液。於包膜衣機(DRIACOATER DRC500，Powrex Corporation)中，將上述包衣溶液噴灑在上述裸錠上，產生含化合物(A)琥珀酸鹽之膜衣錠，每錠包含100mg化合物(A)(游離型)。

實施例2

具有表2所示調配物之裸錠(30錠)係採用下列方法製得。在流化床乾燥機造粒機(FD-WSG-30，Powrex Corporation)中，依據表2之調配物，取化合物(A)之琥珀酸鹽、甘露糖醇、結晶纖維素與交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均勻混合，在混合物上噴灑羥丙基纖維素之水溶液(HPC等級L， Nippon Soda Co.,Ltd.)，形成顆粒，並在其中乾燥。顆粒經過造粒機(Power Mill P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)過篩，產生過篩後之粉末。在過篩後之粉末中添加交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)與硬脂基富馬酸鈉，於瓶中混合，產生供壓錠用之顆粒。顆粒採用桌上型壓錠機(HANDTAB200，Ichihashi Seiki Co.,Ltd.)，使用10.8×5.4mm衝頭進行壓錠，產生含化合物(A)琥珀酸鹽之裸錠(質量180mg)，每錠包含100mg化合物(A)(游離型)。

實施例3

具有如下表3所示調配物之裸錠(30錠)係採用下列方法製得。在流化床乾燥機造粒機(FD-WSG-30， Powrex Corporation)中，依據表3之調配物，取化合物(A)之琥珀酸鹽、甘露糖醇、結晶纖維素與交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均勻混合，在混合物上噴灑羥丙基纖維素之水溶液(HPC等級L，Nippon Soda Co.,Ltd.)，形成顆粒，並在其中乾燥。顆粒經過造粒機(Power Mill P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)過篩，產生過篩後之粉末。在過篩後之粉末中添加交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)與硬脂酸，於瓶中混合，產生供壓錠用之顆粒。顆粒採用桌上型壓錠機(HANDTAB200，Ichihashi Seiki Co.,Ltd.)，使用10.8×5.4mm衝頭進行壓錠，產生含化合物(A)琥珀酸鹽之裸錠(質量180mg)，每錠包含100mg化合物(A)(游離型)。

實施例4

具有表4所示調配物之裸錠(30錠)係採用下列方法製得。在流化床乾燥機造粒機(FD-WSG-30，Powrex Corporation)中，依據表4之調配物，取化合物(A)之琥珀酸鹽、甘露糖醇、結晶纖維素與交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均勻混合，在混合物上噴灑羥丙基纖維素之水溶液(HPC等級L，Nippon Soda Co.,Ltd.)，形成顆粒，並在其中乾燥。顆粒經過造粒機(Power Mill P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)過篩，產生過篩後之粉末。在過篩後之粉末中添加交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)與滑石，於瓶中混合，產生供壓錠用之顆粒。顆粒採用桌上型壓錠機(HANDTAB200,Ichihashi Seiki Co.,Ltd.)，使用10.8×5.4mm衝頭進行壓錠，產生含化合物(A)琥珀酸鹽之裸錠(質量180mg)，每錠包含100mg化合物(A)(游離型)。

比較例1

具有表5所示調配物之膜衣錠(555錠)係採用下列方法製得。在流化床乾燥機造粒機(LAB-1,Powrex Corporation)中，取化合物(A)之琥珀酸鹽、甘露糖醇、結晶纖維素與交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均勻混合，在混合物上噴灑羥丙基纖維素之水溶液(HPC等級L，Nippon Soda Co.,Ltd.)，形成顆粒，並在其中乾燥。所得顆粒經過篩網(16M)過篩，產生過篩後之粉末。在過篩後之粉末中添加交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)與硬脂酸鎂，於袋子中混合，產生供壓錠用之顆粒。顆粒利用旋轉式壓錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)，使用10.8×5.4mm衝頭進行壓錠，產生裸錠(180mg)。取含OPADRY白色(Colorcon Japan,LLC：包含羥丙基甲基纖維素2910、聚乙二醇6000與氧化鈦)與OPADRY紅色(Colorcon Japan,LLC；包含羥丙基甲基纖維素2910、聚乙二醇6000、氧化鈦與紅色氧化鐵)之水性分散液製成膜衣溶液。在包膜衣機(DRIACOATER DRC200，Powrex Corporation)中，將上述包衣溶液噴灑在上述裸錠上，產生含化合物(A)之琥珀酸鹽之膜衣錠，每錠包含100mg化合物(A)(游離型)。

比較例2

具有表6所示調配物之裸錠(30錠)係採用下列方法製得。在流化床乾燥機造粒機(FD-WSG-30，Powrex Corporation)中，依據表6之調配物，取化合物(A)之琥珀酸鹽、甘露糖醇、結晶纖維素與交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均勻混合，在混合物上噴灑羥丙基纖維素之水溶液(HPC等級L，Nippon Soda Co.,Ltd.)，形成顆粒，並在其中乾燥。顆粒經過造粒機(Power Mill P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)過篩，產生過篩後之粉末。在過篩後之粉末中添加交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)與硬脂酸鎂，於瓶中混合，產生供壓錠用之顆粒。顆粒採用桌上型壓錠機(HANDTAB200，Ichihashi Seiki Co.,Ltd.)，使用10.8×5.4mm衝頭進行壓錠，產生含化合物(A)琥珀酸鹽之裸錠(質量180mg)，每錠包含100mg化合物(A)(游離型)。

比較例3

具有表7所示調配物之裸錠(30錠)係採用下列方法製得。在流化床乾燥機造粒機(FD-WSG-30，Powrex Corporation)中，依據表7之調配物，取化合物(A)之琥珀酸鹽、甘露糖醇、結晶纖維素與交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均勻混合，在混合物上噴灑羥丙基纖維素之水溶液(HPC等級L，Nippon Soda Co.,Ltd.)，形成顆粒，並在其中乾燥。顆粒經過造粒機(Power Mill P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)過篩，產生過篩後之粉末。在過篩後之粉末中添加交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)與硬脂酸鈣，於瓶中混合，產生供壓錠用之顆粒。顆粒採用桌上型壓錠機(HANDTAB200，Ichihashi Seiki Co.,Ltd.)，使用10.8×5.4mm衝頭進行壓錠，產生含化合物(A)琥珀酸鹽之裸錠(質量180mg)，每錠包含100mg化合物(A)(游離型)。

比較例4

具有表8所示調配物之裸錠(30錠)係採用下列方法製得。在流化床乾燥機造粒機(FD-WSG-30，Powrex Corporation)中，依據表8之調配物，取化合物(A)之琥珀酸鹽、甘露糖醇、結晶纖維素與交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均勻混合，在混合物上噴灑羥丙基纖維素之水溶液(HPC等級L，Nippon Soda Co.,Ltd.)，形成顆粒，並在其中乾燥。顆粒經過造粒機(Power Mill P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)過篩，產生過篩後之粉末。在過篩後之粉末中添加交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)與脂肪酸之蔗糖酯，於瓶中混合，產生供壓錠用之顆粒。顆粒採用桌上型壓錠機(HANDTAB200，Ichihashi Seiki Co.,Ltd.)，使用10.8×5.4mm衝頭進行壓錠，產生含化合物(A)琥珀酸鹽之裸錠(質量180mg)，每錠包含100mg化合物(A)(游離型)。

比較例5

具有表9所示調配物之裸錠(30錠)係採用下列方法製得。在流化床乾燥機造粒機(FD-WSG-30，Powrex Corporation)中，依據表9之調配物，取化合物(A) 之琥珀酸鹽、甘露糖醇、結晶纖維素與交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)均勻混合，在混合物上噴灑羥丙基纖維素之水溶液(HPC等級L，Nippon Soda Co.,Ltd.)，形成顆粒，並在其中乾燥。顆粒經過造粒機(Power Mill P-3，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)過篩，產生過篩後之粉末。在過篩後之粉末中添加交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol，Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)與甘油脂肪酸酯(COMPRITOL 888ATO)，於瓶中混合，產生供壓錠用之顆粒。顆粒採用桌上型壓錠機(HANDTAB200，Ichihashi Seiki Co.,Ltd.)，使用10.8×5.4mm衝頭進行壓錠，產生含化合物(A)琥珀酸鹽之裸錠(質量180mg)，每錠包含100mg化合物(A)(游離型)。

實驗例1

取實例1與對照實例1之膜衣錠於75% RH之濕度條件下調適，置入玻璃瓶中，保存在60℃下2週，依據日本藥典槳式法(the Japanese Pharmacopoeia Paddle Method)(50rpm，37℃，日本藥典溶解試驗之第二液體900mL，n=3)測定化合物(A)之溶解性質。其結果示於表10。表中數值分別顯示3個膜衣錠之平均溶解比例。

如表10所示，比較例1之膜衣錠顯示化合物(A)在保存前與保存後之間之延遲溶解性。反之，實施例1之膜衣錠中之化合物(A)在保存前與保存後之間之溶解性幾乎沒有出現變化且保持安定。

實驗例2

實施例1與比較例1之膜衣錠於75% RH之濕度條件下調適，置入玻璃瓶中，保存在60℃下2週，依據日本藥典崩解試驗法(37℃，水，n=6)測定膜衣錠之崩解性質。其結果示於表11。表中數值分別顯示6個膜衣錠之平均崩解時間。

如表11所示，比較例1之膜衣錠在保存前與保存後之間顯示延遲崩解。反之，實施例1之膜衣錠在保存前與保存後之間之崩解性質幾乎沒有出現變化且保持安定。

實驗例3

取實施例2至4與比較例2至5之錠劑於75% RH之濕度條件下調適，置入玻璃瓶中，保存在60℃下2週，依據日本藥典槳式法(the Japanese Pharmacopoeia Paddle Method)(50rpm，37℃，日本藥典溶解試驗之第二液體900mL，n=3)測定化合物(A)之溶解性質。其結果示於表12與13。表中數值分別顯示3個錠劑之平均溶解比例。

如表12與13所示，比較例2至5之錠劑顯示化合物(A)在保存前與保存後之間之延遲溶解性。反之，實施例2至4之錠劑中之化合物(A)在保存前與保存後之間之溶解性幾乎沒有出現變化且保持安定。

實驗例4

取實施例2至4與比較例2至5之錠劑於75% RH之濕度條件下調適，置入玻璃瓶中，保存在60℃下2週，依據日本藥典崩解試驗法(37℃，水，n=6)測定膜衣錠之崩解性質。其結果示於表14與15。表中數值分別顯示6個錠劑之平均崩解時間。

如表14與15所示，比較例2至5之錠劑在保存前與保存後之間顯示延遲崩解。反之，實施例2至4之錠劑在保存前與保存後之間之崩解性質幾乎沒有出現變化且保持安定。

工業應用性

根據本發明，可提供一種固態製劑，其包含高含量(不低於50wt%)之2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其鹽類作為活性成份，且具有優異之崩解性質與保存安定性。

本申請案係依據在日本申請之專利申請案案號2012-128360，其揭示內容已以引用之方式併入本文中。

Claims

一種固態製劑，其包含(1)2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其鹽類，(2)醣類與(3)硬脂基富馬酸鈉。
如申請專利範圍第1項所述之固態製劑，其中該醣類為甘露糖醇。
如申請專利範圍第1項所述之固態製劑，其中2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其鹽類之含量為50至60wt%。
如申請專利範圍第1項所述之固態製劑，其進一步包含結晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉與羥丙基纖維素。
一種固態製劑，其在裸錠部份中包含(1)2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其鹽類，(2)醣類與(3)硬脂酸或滑石。
如申請專利範圍第5項所述之固態製劑，其中該醣類為甘露糖醇。
如申請專利範圍第5項所述之固態製劑，其中2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其鹽類之含量為50至 60wt%。