TW201341380A - 磺醯胺衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
提供一種具有AMPA受體功能強化作用之化合物，且有用於作為憂鬱症、阿滋海默症、精神分裂症、注意力不足過動症(ADHD)及其類似者之預防或治療的藥物。式(I)所示之化合物或其鹽：□其中各符號如本說明書中之定義。
Description
本發明係有關磺醯胺衍生物，特別是具有AMPA(α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸)受體功能強化作用之磺醯胺衍生物。
麩胺酸為大部分大量存在於哺乳動物中樞神經系統之興奮性神經傳導物。麩胺酸在認知、情緒及運動功能調控上扮演重要角色，這些過程在精神疾病及神經病變中變得不穩定。麩胺酸受體分類為離子通道型受體及G蛋白聯結型受體，離子通道型受體再分類為α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體、N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體及紅藻胺酸(KA)受體。(非專利文件1)
AMPA受體為興奮性神經傳導物麩胺酸之一種受體，基於受體經AMPA選擇性活化而命名。AMPA受體由4個次單元(GluR1、GluR2、GluR3、GluR4)所構成。其包含同種次單元所構成之同聚肽型受體及異質次單元所構成之雜聚肽型受體。根據報告AMPA受體之生理性質因構成該受體之次單元而異。(非專利文件1、2、3)
已知AMPA受體之活化造成各種腦內作用(活化神經、強化神經塑性、強化神經新生及強化BDNF產生等)(非專利文件4、5、6、7)。因此，預期具有AMPA受體功能強化作用之化合物可做為藥
物而使用於預防或治療精神疾病、神經退化性疾病、記憶障礙及睡眠障礙等。(非專利文件8、9)
就具有AMPA受體功能強化作用之化合物而言，專利文件1揭露具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生物，其係以下列式表示：
專利文件2揭露具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生物，其係以下列式表示：
專利文件3揭露具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生物，其係以下列式表示：
專利文件4揭露具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生
物，其係以下列式表示：
專利文件5揭露具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生物，其係以下列式表示：
專利文件6揭露具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生物，其係以下列式表示：
專利文件7揭露具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生物，其係以下列式表示：
專利文件8揭露具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生物，其係以下列式表示：
專利文件9揭露具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生物，其係以下列式表示：
專利文件10揭露具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生物，其係以下列式表示：
專利文件11揭露具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生
物，其係以下列式表示：
專利文件12揭露具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生物，其係以下列式表示：
專利文件13揭露具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生物，其係以下列式表示：
專利文件14揭露具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生物，其係以下列式表示：
專利文件15揭露具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生物，其係以下列式表示：
然而，仍有需要開發具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生物。
[文件列表]
[專利文件]
專利文件1：WO2009/092712
專利文件2：WO2009/092713
專利文件3：WO2008/120093
專利文件4：WO2010/150192
專利文件5：WO2009/119088
專利文件6：US-B-2006/2765322
專利文件7：WO2006/015827
專利文件8：WO2006/015828
專利文件9：WO2006/015829
專利文件10：WO2007/090840
專利文件11：WO2007/090841
專利文件12：WO2008/073789
專利文件13：WO2008/113795
專利文件14：WO2009/080637
專利文件15：WO2010/041162
[非專利文件]
非專利文件1：Pharmacological Reviews, Vol.51, 7-61, 1999
非專利文件2：Neuropharmacology, Vol.34, 123-139, 1995
非專利文件3：Ann. Rev. Neurosci., Vol.25, 103-126, 2002
非專利文件4：Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 24:1098-1109
非專利文件5：Neuroscience 123(2004) 1011-1024
非專利文件6：Neuropharmacology 44(2003) 1013-1021
非專利文件7：Neuropharmacology 43(2002) 1-10
非專利文件8：CNS & Neurological Disorders-Drug Targets, Vol.7, 129-143, 2008
非專利文件9：Current Opinion in Drug Discovery and Development, Vol.9, 571-579, 2006
本發明之目的在提供具有AMPA受體功能強化作用之磺醯胺衍生物(AMPA受體功能強化劑(AMPA受體增強劑)；AMPA受體功能強化劑有時亦稱為AMPA受體正調變劑、AMPAkine、AMPA受體變構調變劑、AMPA受體正變構調變劑或AMPA受體之正變構活化劑)。
本發明者等人發現下列式(I)表示之化合物或其鹽(在本說明書中有時稱為化合物(I))具有AMPA受體功能強化作用，而進行進一步之研究，其導致本發明之完成。
據此，本發明提供下列者。
[1]式(I)表示之化合物或其鹽
其中R1為視需要經選自鹵素原子、C1-3烷氧基及C3-6環烷基之取代基取代之C1-6烷基；視需要經選自鹵素原子及C1-3烷氧基之取代基取代之C3-6環烷基；或視需要經C1-6烷基取代之胺基，而該C1-6烷基視需要經選自鹵素原子及C1-3烷氧基之取代基取代(該胺基之取代基可彼此結合而形成環胺基)，R2及R3係相同或不同及各為氫原子或C1-6烷基，X為-O-或-S-，環A為視需要經選自鹵素原子、C1-6烷基、醯基、側氧基及羥基之取代基取代之3-至8-員單環非芳香環，而該C1-6烷基視需要經選自鹵素原子及苯基之取代基取代；或為視需要經選自鹵素原子、C1-6烷基、醯基、側氧基及羥基之取代基取代之雙環7-或8-員飽和環，而該C1-6烷基視需要經鹵素原子取代，及環B為視需要經取代之3-至10-員環。
[2][1]之化合物或其鹽，其中環A為視需要再經取代之C3-6環烷、視需要再經取代之四氫呋喃環、視需要再經取代之四氫哌喃環、視需要再經取代之哌啶環、視需要再經取代之四氫噻喃環或視需要再經取代之8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷環。
[3][1]或[2]之化合物或其鹽，其中環A的取代基(等)係選自
(1)1至3個鹵素原子，(2)視需要經一個苯基取代之C1-6烷基，(3)經C1-6烷基取代之胺甲醯基，(4)C1-6烷基-羰基，(5)C1-6烷氧基-羰基，(6)側氧基，(7)羥基及(8)C1-6烷基磺醯基。
[4][1]至[3]中之任一種化合物或其鹽，其中環B為(1)視需要再經取代之苯環，(2)視需要再經取代之吡啶環，(3)視需要再經取代之C3-6環烷，(4)視需要再經取代之二氫茚環，(5)視需要再經取代之萘環，(6)視需要再經取代之克唏環，(7)視需要再經取代之吲哚環或(8)視需要再經取代之苯并噻唑環。
[5][1]至[3]中之任一種化合物或其鹽，其中環B為苯環。
[6][1]至[5]中之任一種化合物或其鹽，其中環B的取代基係選自(1)鹵素原子；(2)氰基；(3)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之C1-6烷基；(4)視需要經C1-6烷基或苯基取代之羥基(包含烷氧基)，而該C1-6
烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(5)視需要經1或2個選自C1-6烷基、C1-6烷基-羰基及苯基之取代基取代之胺基；(6)C3-6環烷基；(7)三環[3.3.1.1.3.7]癸基；(8)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之苯基；(9)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基及C1-6烷基之取代基取代之吡啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(10)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代之吡唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代，及該C1-6烷氧基視需要經1至3個鹵素原子取代；(11)視需要經C1-6烷基取代之咪唑基；(12)視需要經氰基取代之噻吩基；(13)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之嘧啶基；(14)經C1-6烷基取代之異噁唑基；(15)視需要經C1-6烷基取代之噁唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(16)視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷基之取代基取代之噻唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(17)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之哌啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(18)視需要經1至3個選自鹵素原子及側氧基之取代基取代之吡咯啶基；
(19)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之二氫吡啶基；(20)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之四氫嗒 基；(21)氧雜環丁基；(22)嗎啉基；(23)四氫哌喃基；(24)視需要經C1-6烷基取代之硫基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(25)C1-6烷基-羰基；(26)C1-6烷氧基-羰基；及(27)側氧基。
[7][1]至[6]中之任一種化合物或其鹽，其中R1為視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-3烷氧基之取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；或經C1-6烷基取代之胺基，R2及R3為氫原子，X為-O-，環A為C3-6環烷、四氫呋喃環、四氫哌喃環、哌啶環、四氫噻喃環或8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷環，各視需要經選自下列之1至3個取代基取代(1)1至3個鹵素原子；(2)視需要經一個苯基取代之C1-6烷基；(3)經C1-6烷基取代之胺甲醯基；(4)C1-6烷基-羰基；
(5)C1-6烷氧基-羰基；(6)側氧基；(7)羥基；及(8)C1-6烷基磺醯基，及環B環為苯環、C3-6環烷、二氫茚環、萘環、吡啶環、克唏環、吲哚環或苯并噻唑環，各視需要具有1至3個選自下列之取代基(1)鹵素原子；(2)氰基；(3)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之C1-6烷基；(4)視需要經C1-6烷基取代之羥基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子或苯基取代；(5)視需要經1或2個選自C1-6烷基、C1-6烷基-羰基及苯基之取代基取代之胺基；(6)C3-6環烷基；(7)三環[3.3.1.1.3.7]癸基；(8)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之苯基；(9)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基及C1-6烷基之取代基取代之吡啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(10)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代之吡唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代，及該C1-6烷氧基視需要經1至3個鹵素原子取代；(11)視需要經C1-6烷基取代之咪唑基；
(12)視需要經氰基取代之噻吩基；(13)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之嘧啶基；(14)經C1-6烷基取代之異噁唑基；(15)視需要經C1-6烷基取代之噁唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(16)視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷基之取代基取代之噻唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(17)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之哌啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(18)視需要經1至3個選自鹵素原子及側氧基之取代基取代之吡咯啶基；(19)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之二氫吡啶基；(20)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之四氫嗒 基；(21)氧雜環丁基；(22)嗎啉基；(23)四氫哌喃基；(24)視需要經C1-6烷基取代之硫基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(25)C1-6烷基-羰基；(26)C1-6烷氧基-羰基；及(27)側氧基。
[8][1]至[7]中之任一種化合物或其鹽，其中R1為視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；或經C1-6烷基取代之胺基，R2及R3為氫原子，X為-O-，環A為C3-6環烷、四氫哌喃環、哌啶環、四氫噻喃環或8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷環，各視需要經1至3個選自下列之取代基取代(1)1至3個鹵素原子，(2)C1-6烷基-羰基及(3)側氧基，及環B為具有1至3個選自下列之取代基之苯環(1)鹵素原子；(2)視需要經一個氰基取代之C1-6烷基；(3)經C1-6烷基取代之羥基，而該C1-6烷基經1至3個鹵素原子取代；(4)C3-6環烷基；(5)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基及C1-6烷基之取代基取代之吡啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(6)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基及C1-6烷基之取代基取代之吡唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(7)經1至3個C1-6烷基取代之咪唑基；(8)經1至3個鹵素原子取代之嘧啶基；(9)經一個C1-6烷基取代之異噁唑基；(10)視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷基之取代基取代之
噻唑基；(11)經一個側氧基取代之吡咯啶基；(12)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之二氫吡啶基；(13)氧雜環丁基；(14)四氫哌喃基；及(15)C1-6烷基-羰基。
[9]N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲烷磺醯胺或其鹽。
[10]N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯氧基}甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]乙烷磺醯胺或其鹽。
[11]N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-3-基]環丙烷磺醯胺或其鹽。
[12]包括[1]至[11]中之任一種化合物或其鹽之藥劑。
[13][12]之藥劑，其為AMPA受體功能強化劑。
[14][12]之藥劑，其為憂鬱症、阿滋海默症、精神分裂症或注意力不足過動症之預防性或治療性藥物。
[15]強化哺乳動物AMPA受體功能之方法，包括將有效量之[1]至[11]中之任一種化合物或其鹽給藥哺乳動物。
[16]防止或治療哺乳動物之憂鬱症、阿滋海默症、精神分裂症或注意力不足過動症之方法，包括將有效量之[1]至[11]中之任一種化合物或其鹽給藥哺乳動物。
[16A]防止或治療哺乳動物之憂鬱症之方法，包括將有效量之下列化合物或其鹽給藥哺乳動物：
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲烷磺醯胺、N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯氧基}甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]乙烷磺醯胺或N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-3-基]環丙烷磺醯胺。
[16B]防止或治療哺乳動物之阿滋海默症之方法，包括將有效量之下列化合物或其鹽給藥哺乳動物：N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲烷磺醯胺、N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯氧基}甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]乙烷磺醯胺或N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-3-基]環丙烷磺醯胺。
[16C]防止或治療哺乳動物之精神分裂症之方法，包括將有效量之下列化合物或其鹽給藥哺乳動物：N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲烷磺醯胺、N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯氧基}甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]乙烷磺醯胺或N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-3-基]環丙烷磺醯胺。
[16C']防止或治療哺乳動物之精神分裂症屬性症狀之方法，包括將有效量之下列化合物或其鹽給藥哺乳動物：
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲烷磺醯胺、N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯氧基}甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]乙烷磺醯胺或N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-3-基]環丙烷磺醯胺。
[16C"]防止或治療哺乳動物之精神分裂症陰性症狀之方法，包括將有效量之下列化合物或其鹽給藥哺乳動物：N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲烷磺醯胺、N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯氧基}甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]乙烷磺醯胺或N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-3-基]環丙烷磺醯胺。
[16C''']防止或治療哺乳動物之精神分裂症之認知功能障礙之方法，包括將有效量之下列化合物或其鹽給藥哺乳動物：N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲烷磺醯胺、N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯氧基}甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]乙烷磺醯胺或N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-3-基]環丙烷磺醯胺。
[16D]防止或治療哺乳動物之注意力不足過動症之方法，包括將有效量之下列化合物或其鹽給藥哺乳動物：
N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲烷磺醯胺、N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯氧基}甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]乙烷磺醯胺或N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-3-基]環丙烷磺醯胺。
[17]使用[1]至[11]中之任一種化合物或其鹽製造AMPA受體功能強化劑。
[18]使用[1]至[11]中之任一種化合物或其鹽製造憂鬱症、阿滋海默症、精神分裂症或注意力不足過動症之預防性或治療性藥物。
[19][1]至[11]中之任一種化合物或其鹽，其係使用於預防或治療憂鬱症、阿滋海默症、精神分裂症或注意力不足過動症。
根據本發明，可提供具有AMPA受體功能強化作用之化合物，其係適用為憂鬱症、阿滋海默症、精神分裂症及注意力不足過動症(ADHD)等之預防性或治療性藥物。
第1圖顯示化合物A及化合物B對甲基安非他命(MAP)誘發之高活動性之抑制。
以下詳細說明本發明。
本說明書中，根據化學領域之習知做法有時可能省略化學結構式中氫原子之指示。
本說明書中，除非另有說明，“鹵素原子”為，例如，氟、
氯、溴或碘。
本說明書中，除非另有說明，“視需要鹵化”或“鹵基”意指視需要具有一個或多個(如，1至3)鹵素原子作為取代基。
本說明書中，除非另有說明，“C1-6烷基”為，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基或己基。
本說明書中，除非另有說明，“C3-6環烷基”為，例如，環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
本說明書中，除非另有說明，“C1-3烷氧基”為，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。
本說明書中，除非另有說明，“醯基”為，例如，(1)甲醯基，(2)視需要具有取代基之烷基-羰基，(3)視需要具有取代基之烯基-羰基，(4)視需要具有取代基之炔基-羰基，(5)視需要具有取代基之環烷基-羰基，(6)視需要具有取代基之環烯基-羰基，(7)視需要具有取代基之芳基-羰基，(8)視需要具有取代基之雜環基-羰基，(9)羧基，(10)視需要具有取代基之烷氧基-羰基，(11)視需要具有取代基之烯氧基-羰基，(12)視需要具有取代基之炔氧基-羰基，(13)視需要具有取代基之環烷氧基-羰基，
(14)視需要具有取代基之環烯氧基-羰基，(15)視需要具有取代基之環炔氧基-羰基，(16)視需要具有取代基之芳氧基-羰基，(17)視需要具有取代基之雜環基-氧基-羰基，(18)視需要具有取代基之胺甲醯基，(19)視需要具有取代基之烷基-磺醯基，(20)視需要具有取代基之環烷基-磺醯基，(21)視需要具有取代基之芳基-磺醯基，(22)視需要具有取代基之雜環基-磺醯基，(23)視需要具有取代基之烷基-亞磺醯基，(24)視需要具有取代基之環烷基-亞磺醯基，(25)視需要具有取代基之芳基-亞磺醯基，(26)視需要具有取代基之雜環基-亞磺醯基等。
本說明書中，除非另有說明，“3-至8-員單環非芳香環”為，例如，“3-至8-員單環非芳香烴環”或“3-至8-員單環非芳香雜環”。
本說明書中，除非另有說明，“3-至8-員單環非芳香烴環”為，例如，具有3至8碳數之非芳香烴環諸如C3-8環烷、C5-8環烯、C5-8環二烯、具有5至8碳數之橋環烴等。
本說明書中，除非另有說明，“C3-8環烷”為，例如，環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷或環辛烷。
本說明書中，除非另有說明，“C5-8環烯”為，例如，環戊烯、環己烯、環庚烯或環辛烯。
本說明書中，除非另有說明，“C5-8環二烯”為，例如，環戊
二烯、環己二烯、環庚二烯或環辛二烯。
本說明書中，除非另有說明，“具有5至8碳數之橋環烴”為，例如，雙環[2.1.0]戊烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.1]庚-2-烯或三環[2.2.1.0]庚烷。
本說明書中，除非另有說明，“芳香族烴環”為，例如，具有6至14碳數之芳香族烴環，其具體例包含苯環、茚環、萘環、蒽環及菲環。
本說明書中，除非另有說明，“芳香族烴環”可為單環、雙環或三環。此外，雙環或三環“芳香族烴環”可為部分飽和(如，二氫茚環)。
本說明書中，除非另有說明，“雜環”為，例如，含有1至4個選自氮原子(N)、硫原子(S)或氧原子(O)之雜原子的3-至14-員雜環。
本說明書中，除非另有說明，“雜環”為，例如，非芳香雜環或芳香雜環。
本說明書中，除非另有說明，“非芳香雜環”為，例如，單環非芳香雜環或稠合非芳香雜環。
本說明書中，除非另有說明，“3至8-員單環非芳香雜環”為，例如，非芳香雜環諸如氧雜環丙烷環、氮雜環丁烷環、氧雜環丁烷環、硫雜環丁烷環、吡咯啶環、二氫呋喃環、四氫呋喃環、四氫噻吩環、咪唑啶環、噁唑啶環、異噁唑啉環、哌啶環、二氫哌喃環、四氫哌喃環、四氫噻喃環、嗎啉環、硫代嗎啉環、六氫吡 環、二氫噁 環、四氫噁 環、二氫嘧啶環、四氫嘧啶環、氮雜環庚烷環、氧雜環庚烷環、硫雜環庚烷環、氧雜氮雜環庚烷
環、硫雜氮雜環庚烷、氮雜環辛烷環、氧雜環辛烷環、硫雜環辛烷環、氧雜氮雜環辛烷環、硫雜氮雜環辛烷環等。
本說明書中，除非另有說明，“稠合非芳香雜環”為，例如，與選自具有3至8碳數之非芳香族烴環、苯環、單環非芳香雜環或5-至6-員芳香雜環之一個或兩個環稠合之單環非芳香雜環。其具體例包含雙環稠合非芳香雜環諸如二氫吲哚、二氫異吲哚、二氫苯并呋喃、二氫苯并二氧雜環己烯、二氫苯并二氧雜環庚烯、克唏、二氫喹啉、四氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、二氫呔
、四氫苯并氮雜環庚三烯等。
本說明書中，除非另有說明，“雙環7-至8-員飽和環”為，例如，藉由縮合選自上述“3-至8-員單環非芳香烴環”及“3-至8-員單環非芳香雜環”之兩個環而得到之雙環7-或8-員環。其具體例包含雙環[2.2.1]庚烷環、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷環、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷環、雙環[3.2.1]辛烷環、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷環及8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環等。
本說明書中，除非另有說明，“芳香雜環”為，例如，單環芳香雜環或稠合芳香雜環。
本說明書中，除非另有說明，“單環芳香雜環”為，例如，5-或6-員芳香雜環諸如呋喃環、噻吩環、吡咯環、噁唑環、異噁唑環、噻唑環、異噻唑環、咪唑環、吡唑環、1,2,3-噁二唑環、1,2,4-噁二唑環、1,3,4-噁二唑環、呋吖環、1,2,3-噻二唑環、1,2,4-噻二唑環、1,3,4-噻二唑環、1,2,3-三唑環、1,2,4-三唑環、四唑環、吡啶環、嗒 環、嘧啶環、吡 環、三 環等。
本說明書中，除非另有說明，“稠合芳香雜環”為，例如，
與選自苯環及5-至6-員芳香雜環之一個或兩個環稠合之單環芳香雜環。其具體例包含雙環稠合芳香雜環諸如喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹噁啉、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、吲哚、吲哚 、吲唑、吡咯并吡(如，1H-吡咯并[2,3-b]吡 、1H-吡咯并[2,3-b]吡 、吡咯并[1,2-a]吡 )、吡唑并吡啶(如，吡唑并[1,5-a]吡啶)、咪唑并吡啶(如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶)、三唑并吡啶(如，1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶)、咪唑并吡 (如，1H-咪唑并[4,5-b]吡 、咪唑并[1,2-a]吡 、咪唑并[1,5-a]吡 )、三唑并吡(如，[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 )、吡唑并吡啶(如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶)、吡唑并噻吩(如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩)及吡唑并三 (如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三 )等。
本說明書中，除非另有說明，“烯基”為，例如，C2-6烯基。
本說明書中，除非另有說明，“C2-6烯基”為，例如，乙烯基、1-丙烯-1-基、2-丙烯-1-基、異丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基或5-己烯-1-基。
本說明書中，除非另有說明，“炔基”為，例如，C2-6炔基。“C2-6炔基”之實例包含乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、4-戊炔-1-基及5-己炔-1-基。
本說明書中，除非另有說明，“C3-7環烷基-C2-6炔基”為，例如，環丙基乙炔基。
本說明書中，除非另有說明，“非芳香族環烴基”為，例如，
C3-7環烷基、C3-7環烯基、C4-10環二烯基或具有5至10碳數之橋接環烴基(如，三環[3.3.1.1.3.7]癸基)，各視需要與一個或多個(較佳1或2個)烴環稠合。
“烴環”的實例包含上述“3-至8-員單環非芳香族烴環”及上述“芳香族烴環”。
本說明書中，除非另有說明，“C3-7環烯基”為，例如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。
本說明書中，除非另有說明，“C4-10環二烯基”為，例如，環丁二烯基、環戊二烯基、環己二烯基、環庚二烯基、環辛二烯基、環壬二烯基或環癸二烯基。
本說明書中，除非另有說明，“芳香族環烴基”可為單環、雙環或三環。
本說明書中，除非另有說明，“芳香族環烴基”為，例如，C6-14芳基等。其具體例包含苯基、1-萘基、2-萘基、2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基及2-蒽基。
本說明書中，除非另有說明，“C7-16芳烷基”為，例如，苯甲基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、2-聯苯基甲基、3-聯苯基甲基或4-聯苯基甲基。
本說明書中，除非另有說明，“C6-14芳基-C2-6烯基”為，例如，苯乙烯基。
本說明書中，除非另有說明，“C1-7伸烷基”(即，C1-6烷二基)為，例如，亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、2-伸丁烯基、2-甲基四亞甲基、五亞甲基或六亞甲基。
本說明書中，除非另有說明，“C2-7伸烷基”為，例如，來自上述“C1-7伸烷基”之具有2至7碳數之伸烷基。“C1-3伸烷基”的實例包含來自上述“C1-7伸烷基”之具有1至3碳數之伸烷基。
本說明書中，除非另有說明，“C2-6伸烯基”為，例如，-CH=CH-、-CH=C(CH3)-、-C(CH3)=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C(CH3)2-CH=CH-、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH2-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-或-CH=C(C2H5)-。
本說明書中，除非另有說明，“C2-3伸烯基”為，例如，來自上述“C2-6伸烯基”之具有2至3碳數之伸烯基。
本說明書中，除非另有說明，“C2-6伸炔基”為，例如，-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH2-C≡C-CH(CH3)-或-CH2-C≡C-CH2-CH2-。
本說明書中，除非另有說明，“雜環基”(及取代基中之雜環部分)為，例如，非芳香雜環基或芳香雜環基(即，雜芳基)。
本說明書中，除非另有說明，“雜環基”可為單環、雙環或三環。
本說明書中，除非另有說明，“雜環基”為，例如，含有1至4個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子的3-至14-員雜環基等。
本說明書中，除非另有說明，“非芳香雜環基”可為飽和或不飽和。
本說明書中，除非另有說明，“非芳香雜環基”為，例如，3-至14-員非芳香雜環基。
本說明書中，除非另有說明，“3-至14-員非芳香雜環基”的
實例為，例如，含有1至4個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子的3-至6-員非芳香雜環基，其可與5-或6-員環稠合。
本說明書中，除非另有說明，“含有1至4個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子的3-至6-員非芳香雜環基”為，例如，四氫呋喃基、噁唑啶基、咪唑啉基(如，1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基)、氮丙啶基(如，1-氮丙啶基、2-氮丙啶基)、氮雜環丁烷基(如，1-氮雜環丁烷基、2-氮雜環丁烷基)、吡咯啶基(如，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基)、哌啶基(如，1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基)、氮雜環庚烷基(如，1-氮雜環庚烷基、2-氮雜環庚烷基、3-氮雜環庚烷基、4-氮雜環庚烷基)、氮雜環辛烷基(如，1-氮雜環辛烷基、2-氮雜環辛烷基、3-氮雜環辛烷基、4-氮雜環辛烷基)、哌 基(如，1,4-哌 -1-基、1,4-哌 -2-基)、二氮雜環庚三烯基(如，1,4-二氮雜環庚三烯-1-基、1,4-二氮雜環庚三烯-2-基、1,4-二氮雜環庚三烯-5-基、1,4-二氮雜環庚三烯-6-基)、二氮雜環辛烷基(如，1,4-二氮雜環辛烷-1-基、1,4-二氮雜環辛烷-2-基、1,4-二氮雜環辛烷-5-基、1,4-二氮雜環辛烷-6-基、1,5-二氮雜環辛烷-1-基、1,5-二氮雜環辛烷-2-基、1,5-二氮雜環辛烷-3-基)、四氫哌喃基(如，四氫哌喃-4-基)、嗎啉基(如，4-嗎啉基)、硫代嗎啉基(如，4-硫代嗎啉基)、2-噁唑啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基、二氫喹啉基或2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1-基。
本說明書中，除非另有說明，“5-或6-員環”為，例如，具有5或6碳數之烴環(如，環戊烷、環己烷、環戊烯、環己烯、環戊二烯、環己二烯、苯)或5-或6-員雜環。
本說明書中，除非另有說明，“5-或6-員雜環”為，例如，
上述5-或6-員“雜環”。
本說明書中，除非另有說明，“含有1至4個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子，與5-或6-員環稠合之3-至6-員非芳香雜環基”為，例如，2,3-二氫-1H-咪唑并[1,2-a]苯并咪唑-1-基。
本說明書中，除非另有說明，“芳香雜環基”為，例如，5-或6-員單環芳香雜環基或5-至10-員芳香稠合雜環基。
本說明書中，除非另有說明，“5-或6-員單環芳香雜環基”為，例如，含有1至4個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子的5-或6-員單環芳香雜環基，諸如吡咯基(如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基(如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、咪唑基(如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、異噁唑基(如，3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基)、噁唑基(如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、異噻唑基(如，3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、噻唑基(如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、三唑基(如，1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)、噁二唑基(如，1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基)、噻二唑基(如，1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基)、四唑基、吡啶基(如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嗒 基(如，3-嗒 基、4-嗒 基)、嘧啶基(如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、吡 基等。
本說明書中，除非另有說明，“5-至10-員芳香稠合雜環基”為，例如，含有1至4個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子的5-至10-員芳香稠合雜環基，諸如異吲哚基(如，1-異吲哚基、2-異吲哚基、3-異吲哚基、4-異吲哚基、5-異吲哚基、6-異吲哚基、
7-異吲哚基)、吲哚基(如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、苯并[b]呋喃基(如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并[c]呋喃基(如，1-苯并[c]呋喃基、4-苯并[c]呋喃基、5-苯并[c]呋喃基)、苯并[b]噻吩基(如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并[c]噻吩基(如，1-苯并[c]噻吩基、4-苯并[c]噻吩基、5-苯并[c]噻吩基)、吲唑基(如，1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(如，1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、1,2-苯并異噁唑基(如，1,2-苯并異噁唑-3-基、1,2-苯并異噁唑-4-基、1,2-苯并異噁唑-5-基、1,2-苯并異噁唑-6-基、1,2-苯并異噁唑-7-基)、苯并噁唑基(如，2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基)、1,2-苯并異噻唑基(如，1,2-苯并異噻唑-3-基、1,2-苯并異噻唑-4-基、1,2-苯并異噻唑-5-基、1,2-苯并異噻唑-6-基、1,2-苯并異噻唑-7-基)、苯并噻唑基(如，2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、異喹啉基(如，1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基)、喹啉基(如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、8-喹啉基)、噌啉基(如，3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、呔 基(如，1-呔 基、4-呔 基、5-呔 基、6-呔 基、7-呔 基、8-呔 基)、喹唑啉基(如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹噁啉基(如，2-喹噁啉
基、3-喹噁啉基、5-喹噁啉基、6-喹噁啉基、7-喹噁啉基、8-喹噁啉基)、吡唑并[1,5-a]吡啶基(如，吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基(如，咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基及咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)等。
本說明書中，除非另有說明，“C3-7環烷氧基”為，例如，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。
本說明書中，除非另有說明，“C6-14芳氧基”為，例如，苯氧基、1-萘基氧基或2-萘基氧基。
本說明書中，除非另有說明，“C7-16芳烷氧基”為，例如，苯甲氧基或苯乙氧基。
本說明書中，除非另有說明，“烷基-羰基氧基”為，例如，C1-6烷基-羰基氧基。
本說明書中，除非另有說明，“C1-6烷基-羰基氧基”為，例如，乙醯氧基或丙醯氧基。
本說明書中，除非另有說明，“烷氧基-羰基氧基”為，例如，C1-6烷氧基-羰基氧基。
本說明書中，除非另有說明，“C1-6烷氧基-羰基氧基”為，例如，甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基或丁氧羰基氧基。
本說明書中，除非另有說明，“單-烷基-胺甲醯氧基”為，例如，單-C1-6烷基-胺甲醯氧基。
本說明書中，除非另有說明，“單-C1-6烷基-胺甲醯氧基”為，例如，甲基胺甲醯氧基或乙基胺甲醯氧基。
本說明書中，除非另有說明，“二-烷基-胺甲醯氧基”為，例如，二-C1-6烷基-胺甲醯氧基。
本說明書中，除非另有說明，“二-C1-6烷基-胺甲醯氧基”為，例如，二甲基胺甲醯氧基或二乙基胺甲醯氧基。
本說明書中，除非另有說明，“C6-14芳基-羰基氧基”為，例如，苯甲醯氧基或萘基羰基氧基。
本說明書中，除非另有說明，“單-或二-C6-14芳基-胺甲醯氧基”為，例如，苯基胺甲醯氧基或萘基胺甲醯氧基。
本說明書中，除非另有說明，“雜環基-氧基”之雜環部分為，例如，與上述“雜環基”相似者。“雜環基-氧基”之具體例包含含有1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的3-至14-員雜環基-氧基。
本說明書中，除非另有說明，“芳香雜環基-氧基”之芳香雜環部分為，例如，與作為上述“雜環基”之例示之“芳香雜環基”相似者。“芳香雜環基-氧基”之具體例包含含有1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的5-至14-員芳香雜環基-氧基。
本說明書中，除非另有說明，“C1-6烷基磺醯氧基”為，例如，甲基磺醯氧基或乙基磺醯氧基。
本說明書中，除非另有說明，“鹵基C1-6烷基磺醯氧基”為，例如，鹵基甲基磺醯氧基或鹵基乙基磺醯氧基。
本說明書中，除非另有說明，“烷基硫基”為，例如，C1-6烷基硫基。
本說明書中，除非另有說明，“C1-6烷基硫基”為，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基或第三丁硫基。
本說明書中，除非另有說明，“C3-7環烷基硫基”為，例如，環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基或環己硫基。
本說明書中，除非另有說明，“C6-14芳基硫基”為，例如，苯基硫基、1-萘基硫基或2-萘基硫基。
本說明書中，除非另有說明，“C7-16芳烷基硫基”為，例如，苯甲基硫基或苯乙基硫基。
本說明書中，除非另有說明，“雜環基-硫基”之雜環部分為，例如，與上述“雜環基”相似者。“雜環基-硫基”之具體例包含含有1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的3-至14-員雜環基-硫基。
本說明書中，除非另有說明，“烷基-羰基”為，例如，C1-6烷基-羰基。
本說明書中，除非另有說明，“C1-6烷基-羰基”為，例如，乙醯基、丙醯基或三甲基乙醯基。
本說明書中，除非另有說明，“C3-7環烷基-羰基”為，例如，環丙基羰基、環戊基羰基或環己基羰基。
本說明書中，除非另有說明，“C6-14芳基-羰基”為，例如，苯甲醯基、1-萘甲醯基或2-萘甲醯基。
本說明書中，除非另有說明，“C7-16芳烷基-羰基”為，例如，苯基乙醯基或3-苯基丙醯基。
本說明書中，除非另有說明，“雜環基-羰基”之雜環部分
為，例如，與上述“雜環基”相似者。其具體例包含含有1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的3-至14-員雜環基-羰基。其更具體之實例包含吡啶-2-甲醯基、菸鹼醯基、異菸鹼醯基、2-噻吩甲醯基、3-噻吩甲醯基、2-呋喃甲醯基、3-呋喃甲醯基、1-嗎啉基羰基、4-硫代嗎啉基羰基、氮丙啶-1-基羰基、氮丙啶-2-基羰基、氮雜環丁烷-1-基羰基、氮雜環丁烷-2-基羰基、吡咯啶-1-基羰基、吡咯啶-2-基羰基、吡咯啶-3-基羰基、哌啶-1-基羰基、哌啶-2-基羰基、哌啶-3-基羰基、氮雜環庚烷-1-基羰基、氮雜環庚烷-2-基羰基、氮雜環庚烷-3-基羰基、氮雜環庚烷-4-基羰基、氮雜環辛烷-1-基羰基、氮雜環辛烷-2-基羰基、氮雜環辛烷-3-基羰基、氮雜環辛烷-4-基羰基、1,4-哌 -1-基羰基、1,4-哌 -2-基羰基、1,4-二氮雜環庚烷-1-基羰基、1,4-二氮雜環庚烷-2-基羰基、1,4-二氮雜環庚烷-5-基羰基、1,4-二氮雜環庚烷-6-基羰基、1,4-二氮雜環辛烷-1-基羰基、1,4-二氮雜環辛烷-2-基羰基、1,4-二氮雜環辛烷-5-基羰基、1,4-二氮雜環辛烷-6-基羰基、1,5-二氮雜環辛烷-1-基羰基、1,5-二氮雜環辛烷-2-基羰基及1,5-二氮雜環辛烷-3-基羰基。
本說明書中，除非另有說明，“視需要經酯化之羧基”為，例如，羧基、視需要經取代之烷氧基-羰基、視需要經取代之C6-14芳氧基-羰基、視需要經取代之C7-16芳烷氧基-羰基、視需要經取代之矽氧基-羰基(如，TMS-O-CO-、TES-O-CO-、TBS-O-CO-、TIPS-O-CO-、TBDPS-O-CO-)等。
本說明書中，除非另有說明，“烷氧基-羰基”為，例如，“C1-6烷氧基-羰基”。
本說明書中，除非另有說明，“C1-6烷氧基-羰基”為，例如，
甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或第三丁氧基羰基。
本說明書中，除非另有說明，“C6-14芳氧基-羰基”為，例如，苯氧基羰基。
本說明書中，除非另有說明，“C7-16芳烷氧基-羰基”為，例如，苯甲氧羰基或苯乙氧羰基。
本說明書中，除非另有說明，“烷基磺醯基”為，例如，C1-6烷基磺醯基。
本說明書中，除非另有說明，“C1-6烷基磺醯基”為，例如，甲基磺醯基或乙基磺醯基。
本說明書中，除非另有說明，“C3-7環烷基磺醯基”為，例如，環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基或環己基磺醯基。
本說明書中，除非另有說明，“C6-14芳基磺醯基”為，例如，苯基磺醯基、1-萘基磺醯基或2-萘基磺醯基。
本說明書中，除非另有說明，“雜環基-磺醯基”之雜環部分為，例如，與上述“雜環基”相似者。“雜環基-磺醯基”之具體例包含含有1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的3-至14-員雜環基-磺醯基。
本說明書中，除非另有說明，“烷基亞磺醯基”為，例如，C1-6烷基亞磺醯基。
本說明書中，除非另有說明，“C1-6烷基亞磺醯基”為，例如，甲基亞磺醯基或乙基亞磺醯基。
本說明書中，除非另有說明，“C3-7環烷基亞磺醯基”為，例如，環丙基亞磺醯基、環丁基亞磺醯基、環戊基亞磺醯基或環己基亞磺醯基。
本說明書中，除非另有說明，“C6-14芳基亞磺醯基”為，例如，苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基或2-萘基亞磺醯基。
本說明書中，除非另有說明，“雜環基-亞磺醯基”之雜環部分為，例如，與上述“雜環基”相似者。“雜環基-亞磺醯基”之具體例包含含有1至5個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的3-至14-員雜環基-亞磺醯基。
本說明書中，除非另有說明，“烷基-胺甲醯基”為，例如，單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基。
本說明書中，除非另有說明，“單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基”為，例如，甲基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基或丙基胺甲醯基。
本說明書中，除非另有說明，“單-或二-烷基胺基”為，例如，單-或二-C1-6烷基胺基。
本說明書中，除非另有說明，“單-或二-C1-6烷基胺基”為，例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基或二乙胺基。
本說明書中，除非另有說明，“環狀胺基”為，例如，含有1至2個氮原子之4-至9-員環狀胺基。其具體例包含氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、四氫噻唑基、異噁唑啶基、異四氫噻唑基、噁二唑啶基、四氫噻二唑基(thiadiazolidinyl)、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基等。
本說明書中，除非另有說明，“烷基-羰基胺基”為，例如，C1-6烷基-羰基胺基。
本說明書中，除非另有說明，“C1-6烷基-羰基胺基”為，例
如，乙醯胺基、丙醯胺基或三甲基乙醯胺基。
本說明書中，除非另有說明，“雜環基-胺基”之“雜環基”為，例如，與上述“雜環基”相似者。“雜環基-胺基”之實例包含2-吡啶基-胺基。
本說明書中，除非另有說明，“雜環基-羰基胺基”之“雜環基-羰基”為，例如，與上述“雜環基-羰基”相似者。“雜環基-羰基胺基”之實例包含吡啶基-羰基胺基。
本說明書中，除非另有說明，“雜環基-氧基羰基胺基”之“雜環基”為，例如，與上述“雜環基”相似者。“雜環基-氧基羰基胺基”之實例包含2-吡啶基-氧基羰基胺基。
本說明書中，除非另有說明，“雜環基-磺醯基胺基”之“雜環基”為，例如，與上述“雜環基”相似者。“雜環基-磺醯基胺基”之實例包含2-吡啶基-磺醯基胺基。
本說明書中，除非另有說明，“烷氧基-羰基胺基”為，例如，C1-6烷氧基-羰基胺基。
本說明書中，除非另有說明，“C1-6烷氧基-羰基胺基”為，例如，甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基、丙氧羰基胺基或丁氧羰基胺基。
本說明書中，除非另有說明，“烷基磺醯基胺基”為，例如，C1-6烷基磺醯基胺基。
本說明書中，除非另有說明，“C1-6烷基磺醯基胺基”為，例如，甲基磺醯基胺基或乙基磺醯基胺基。
本說明書中，除非另有說明，“單-或二-C3-7環烷基胺基”為，例如，環丙胺基、環戊胺基或環己胺基。
本說明書中，除非另有說明，“C3-7環烷基-羰基胺基”為，例如，環丙基羰基胺基、環戊基羰基胺基或環己基羰基胺基。
本說明書中，除非另有說明，“C3-7環烷氧基-羰基胺基”為，例如，環丙氧羰基胺基、環戊氧羰基胺基或環己氧羰基胺基。
本說明書中，除非另有說明，“C3-7環烷基磺醯基胺基”為，例如，環丙基磺醯基胺基、環戊基磺醯基胺基或環己基磺醯基胺基。
本說明書中，除非另有說明，“單-或二-C6-14芳胺基”為，例如，苯基胺基或二苯基胺基。
本說明書中，除非另有說明，“單-或二-C7-16芳烷基胺基”為，例如，苯甲基胺基。
本說明書中，除非另有說明，“C6-14芳基-羰基胺基”為，例如，苯甲醯胺基或萘甲醯胺基。
本說明書中，除非另有說明，“C6-14芳基磺醯基胺基”為，例如，苯基磺醯基胺基、2-萘基磺醯基胺基或1-萘基磺醯基胺基。
本說明書中，除非另有說明，“視需要經取代之羥基”為視需要經由下列者取代之羥基：視需要具有取代基之烷基(C1-6烷基)、視需要具有取代基之烯基(C2-6烯基)、視需要具有取代基之炔基(C2-6炔基)、視需要具有取代基之環烷基(C3-8環烷基)、視需要具有取代基之環烯基(C3-8環烯基)或視需要具有取代基之芳基(C6-10芳基)。
本說明書中，除非另有說明，“視需要具有取代基之胺甲醯基”為視需要具有1或2個選自下列者之取代基之胺甲醯基：視需要具有取代基之烷基(C1-6烷基)、視需要具有取代基之烯基(C2-6
烯基)、視需要具有取代基之炔基(C2-6炔基)、視需要具有取代基之環烷基(C3-8環烷基)、視需要具有取代基之環烯基(C3-8環烯基)及視需要具有取代基之芳基(C6-10芳基)。
本說明書中，除非另有說明，“3-至10-員環”為，例如，來自上述“烴環”及“雜環”之3-至10-員環。
本說明書中，除非另有說明，“視需要經取代之環基”之“環基”為，例如，上述“烴環”或“雜環”。
本說明書中，取代基群組A包含下列取代基(1)至(52)。
(1)鹵素原子
(2)硝基
(3)氰基
(4)視需要經酯化之羧基
(5)視需要經取代之烷基
(6)視需要經取代之烯基
(7)視需要經取代之炔基(如，視需要經取代之C3-7環烷基-C2-6炔基)
(8)視需要經取代之C3-7環烷基
(9)視需要經取代之C6-14芳基
(10)視需要經取代之C7-16芳烷基
(11)視需要經取代之C6-14芳基-C2-6烯基
(12)視需要經取代之雜環基
(13)羥基
(14)視需要經取代之烷氧基
(15)視需要經取代之C3-7環烷氧基
(16)視需要經取代之C6-14芳氧基
(17)視需要經取代之C7-16芳烷氧基
(18)視需要經取代之烷基-羰基氧基
(19)視需要經取代之烷氧基-羰基氧基
(20)視需要經取代之單-烷基-胺甲醯氧基
(21)視需要經取代之二-烷基-胺甲醯氧基
(22)視需要經取代之C6-14芳基-羰基氧基
(23)視需要經取代之單-或二-C6-14芳基-胺甲醯氧基
(24)視需要經取代之雜環基-氧基(如，視需要經取代之芳香雜環基-氧基)
(25)視需要經取代之C1-6烷基磺醯氧基(如，視需要經取代之鹵基C1-6烷基磺醯氧基)
(26)硫基(氫硫基)
(27)視需要經取代之烷基硫基
(28)視需要經取代之C3-7環烷基硫基
(29)視需要經取代之C6-14芳基硫基
(30)視需要經取代之C7-16芳烷基硫基
(31)視需要經取代之雜環基-硫基
(32)甲醯基
(33)視需要經取代之烷基-羰基
(34)視需要經取代之C3-7環烷基-羰基
(35)視需要經取代之C6-14芳基-羰基
(36)視需要經取代之C7-16芳烷基-羰基
(37)視需要經取代之雜環基-羰基
(38)視需要經取代之烷基磺醯基
(39)視需要經取代之C3-7環烷基磺醯基
(40)視需要經取代之C6-14芳基磺醯基
(41)視需要經取代之雜環基-磺醯基
(42)視需要經取代之烷基亞磺醯基
(43)視需要經取代之C3-7環烷基亞磺醯基
(44)視需要經取代之C6-14芳基亞磺醯基
(45)視需要經取代之雜環基-亞磺醯基
(46)磺基
(47)胺磺醯基
(48)胺亞磺醯基
(49)胺硫基(sulfenamoyl)
(50)硫代胺甲醯基
(51)視需要經取代之胺甲醯基[如，視需要經取代之烷基-胺甲醯基等]
(52)視需要經取代之胺基[如，胺基、視需要經取代之單-或二-烷基胺基、視需要經取代之單-或二-C3-7環烷基胺基、視需要經取代之單-或二-C6-14芳基胺基、視需要經取代之單-或二-C7-16芳烷基胺基、視需要經取代之雜環基-胺基、視需要經取代之C6-14芳基-羰基胺基、甲醯基胺基、
視需要經取代之烷基-羰基胺基(如，單-(C1-6烷基-羰基)-胺基)、視需要經取代之C3-7環烷基-羰基胺基、視需要經取代之雜環基-羰基胺基、視需要經取代之烷氧基-羰基胺基、視需要經取代之C3-7環烷氧基-羰基胺基、視需要經取代之雜環基-氧基羰基胺基、視需要經取代之胺甲醯基胺基、視需要經取代之烷基磺醯基胺基、視需要經取代之C3-7環烷基磺醯基胺基、視需要經取代之雜環基-磺醯基胺基、視需要經取代之C6-14芳基磺醯基胺基]
選自下述取代基群組B之取代基可提及作為下列取代基群組A中之取代基之分別取代基，該群組A中之取代基為：“視需要經取代之烷氧基-羰基”、“視需要經取代之烷基”、“視需要經取代之烯基”、“視需要經取代之炔基”、“視需要經取代之烷氧基”、“視需要經取代之烷基-羰基氧基”、“視需要經取代之烷氧基-羰基氧基”、“視需要經取代之單-烷基-胺甲醯氧基”、“視需要經取代之二-烷基-胺甲醯氧基”、“視需要經取代之烷基硫基”、“視需要經取代之烷基-羰基”、
“視需要經取代之烷基磺醯基基”、“視需要經取代之烷基亞磺醯基”、“視需要經取代之烷基-胺甲醯基”、“視需要經取代之單-或二-烷基胺基”、“視需要經取代之烷基-羰基胺基”、“視需要經取代之單-(C1-6烷基-羰基)-胺基”、“視需要經取代之烷氧基-羰基胺基”及“視需要經取代之烷基磺醯基胺基”。取代基數目為一個至最多個可取代之數目，更佳為1至3個，再更佳為1個。
此外，例如，選自下述取代基群組B及下述取代基群組B’之取代基可提及作為下列取代基群組A中之取代基之分別取代基，該群組A中之取代基為：“視需要經取代之C6-14芳氧基-羰基”、“視需要經取代之C7-16芳烷氧基-羰基”、“視需要經取代之C3-7環烷基-C2-6炔基”、“視需要經取代之C3-7環烷基”、“視需要經取代之C6-14芳基”“視需要經取代之C7-16芳烷基”、“視需要經取代之C6-14芳基-C2-6烯基”、“視需要經取代之雜環基”、“視需要經取代之C3-7環烷氧基”、“視需要經取代之C6-14芳氧基”、“視需要經取代之C7-16芳烷氧基”、“視需要經取代之C6-14芳基-羰基氧基”、
“視需要經取代之單-或二-C6-14芳基-胺甲醯氧基”、“視需要經取代之雜環基-氧基”、“視需要經取代之芳香雜環基-氧基”、“視需要經取代之C3-7環烷基硫基”、“視需要經取代之C6-14芳基硫基”、“視需要經取代之C7-16芳烷基硫基”、“視需要經取代之雜環基-硫基”、“視需要經取代之C3-7環烷基-羰基”、“視需要經取代之C6-14芳基-羰基”、“視需要經取代之C7-16芳烷基-羰基”、“視需要經取代之雜環基-羰基”、“視需要經取代之C3-7環烷基磺醯基”、“視需要經取代之C6-14芳基磺醯基”、“視需要經取代之雜環基-磺醯基”、“視需要經取代之C3-7環烷基亞磺醯基”、“視需要經取代之C6-14芳基亞磺醯基”、“視需要經取代之雜環基-亞磺醯基”、“視需要經取代之胺甲醯基”、“視需要經取代之胺基”、“視需要經取代之單-或二-C3-8環烷基胺基”、“視需要經取代之單-或二-C6-14芳基胺基”、“視需要經取代之單-或二-C7-16芳烷基胺基”、“視需要經取代之雜環基-胺基”、“視需要經取代之C6-14芳基-羰基胺基”、
“視需要經取代之C3-8環烷基-羰基胺基”、“視需要經取代之雜環基-羰基胺基”、“視需要經取代之C3-8環烷氧基-羰基胺基”、“視需要經取代之雜環基-氧基羰基胺基”、“視需要經取代之胺甲醯基胺基”、“視需要經取代之烷基磺醯基胺基”、“視需要經取代之C3-8環烷基磺醯基胺基”、“視需要經取代之雜環基-磺醯基胺基”及“視需要經取代之C6-14芳基磺醯基胺基”。取代基數目為一個至最多個可取代之數目，更佳為1至3個，再更佳為1個。
本說明書中，取代基群組B包含下列取代基(a)至(bb)。
(a)鹵素原子
(b)羥基
(c)硝基
(d)氰基
(e)視需要經取代之C6-14芳基[如，視需要經選自由下列者構成之群組之一個或多個(如，1至5個)取代基取代之C6-14芳基：鹵素原子、羥基、氰基、胺基、視需要經鹵化之C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6
烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等]
(f)視需要經取代之C6-14芳氧基[如，視需要經選自由下列者構成之群組之一個或多個(如，1至5個)取代基取代之C6-14芳氧基：鹵素原子、羥基、氰基、胺基、視需要經鹵化之C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等]
(g)視需要經取代之C7-16芳烷氧基[如，視需要經選自由下列者構成之群組之一個或多個(如，1至5個)取代基取代之C7-16芳烷氧基：鹵素原子、羥基、氰基、胺基、視需要經鹵化之C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等]
(h)視需要經取代之含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子等之雜原子的5-至10-員雜環基[如，含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的5-至10-員雜環基(如，吡唑基、吡咯烷酮-1-基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、N-吡咯啶基、1-哌啶基、4-
哌啶基、哌 基、1-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、氮雜環庚烷-1-基、氮雜環辛烷-1-基、氮雜環壬烷-1-基、3,4-二氫異喹啉-2-基)，而該5-至10-員雜環基視需要經一個或多個(如，1至5個)選自由下列者構成之群組之取代基取代：鹵素原子、羥基、氰基、胺基、視需要經鹵化之C1-6烷基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基及單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等]。
(i)視需要經取代之胺基[如，視需要經1至2個選自由各視需要經取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、雜環基及雜環基-烷基所構成之群組之取代基取代之胺基(“各視需要經取代之C1-6烷基、C2-6烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、雜環基及雜環基-烷基”之取代基的實例包含鹵素原子、羥基、氰基、胺基、視需要經鹵化之C1-6烷基(排除烷基及烯基之取代基)、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C3-7環烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C3-7環烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C3-7環烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C3-7環烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等。取代基之數目為
1個或多個(如，1至5個)。“雜環基-烷基”之“雜環基”及“雜環基-”之實例為類似於上述“雜環基”者。)]。
(j)C3-7環烷基
(k)視需要經取代之C1-6烷氧基[如，視需要經選自由下列者構成之群組之一個或多個(如，1至5個)取代基取代之C1-6烷氧基：鹵素原子、羥基、胺基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基、三甲基矽基(TMS)等]
(l)甲醯基
(m)C1-6烷基-羰基(如，乙醯基等)
(n)C3-7環烷基-羰基
(o)C6-14芳基-羰基
(p)C7-16芳烷基-羰基
(q)C1-6烷氧基-羰基
(r)C6-14芳氧基-羰基
(s)C7-16芳烷氧基-羰基
(t)C1-6烷基硫基
(u)C1-6烷基亞磺醯基
(v)C1-6烷基磺醯基
(w)胺甲醯基
(x)硫代胺甲醯基
(y)單-C1-6烷基-胺甲醯基(如，甲基胺甲醯基及乙基胺甲醯基等)
(z)二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及乙基甲基胺甲醯基等)
(aa)單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基(如，苯基胺甲醯基、1-萘基胺甲醯基及2-萘基胺甲醯基等)
(bb)含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的單-或二-5-至7-員雜環基-胺甲醯基(如，2-吡啶基胺甲醯基、3-吡啶基胺甲醯基、4-吡啶基胺甲醯基、2-噻吩基胺甲醯基、3-噻吩基胺甲醯基等)
本說明書中，取代基群組B'包括下列(a)至(c)中之取代基。
(a)視需要經取代之C1-6烷基[如，視需要經選自由下列者構成之群組之一個或多個(如，1至9個)取代基取代之C1-6烷基：鹵素原子、羥基、氰基、胺基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等]
(b)視需要經取代之C2-6烯基[如，視需要經選自由下列者構成之群組之一個或多個(如，1至5個)取代基取代之C2-6烯基：鹵素原子、羥基、氰基、胺基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、
C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等]
(c)視需要經取代之C2-6炔基[如，視需要經選自由下列者構成之群組之一個或多個(如，1至5個)取代基取代之C2-6炔基：鹵素原子、羥基、氰基、胺基、單-或二-C1-6烷基胺基、單-或二-C6-14芳胺基、單-或二-C7-16芳烷基胺基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、甲醯基、C1-6烷基-羰基、C3-7環烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基、C7-16芳烷氧基-羰基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、硫代胺甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺甲醯基、單-或二-C6-14芳基-胺甲醯基等]
本說明書中，取代基群組C包含下列(1)至(6)之取代基。
(1)側氧基
(2)亞胺基
(3)視需要經選自下列之取代基取代之亞胺基：視需要經取代之烷基、視需要經取代之C3-7環烷基、視需要經取代之C6-14芳基、視需要經取代之C7-16芳烷基、需要經取代之雜環基、羥基、視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之C3-7環烷氧基、視需要經取代之C6-14芳氧基、視需要經取代之C7-16芳烷氧基及視需要經取代之雜環基-氧基
(4)視需要經選自下列之1或2個取代基取代之亞甲基：視需要經取代之烷基、視需要經取代之C3-7環烷基、視需要經取代之C6-14芳基、視需要經取代之C7-16芳烷基及視需要經取代之雜環基
(5)視需要經取代之C3-7環亞烷基
(6)視需要經選自下列之一個或多個(如，1至3個)取代基取代之C2-7伸烷基：視需要經取代之烷基、視需要經取代之C3-7環烷基、視需要經取代之C6-14芳基、視需要經取代之C7-16芳烷基及視需要經取代之雜環基(當C2-7伸烷基係以碳原子上之二價基團存在時，換言之，當C2-7伸烷基取代上述碳原子上之兩個氫原子時，該C2-7伸烷基與上述碳原子一起形成C3-8環烷)
作為構成取代基群組C之取代基之取代基，“視需要經取代之烷基”、“視需要經取代之C3-7環烷基”、“視需要經取代之C6-14芳基”、“視需要經取代之C7-16芳烷基”、“視需要經取代之雜環基”、“視需要經取代之烷氧基”、“視需要經取代之C3-7環烷氧基”、“視需要經取代之C6-14芳氧基”、視需要經取代之C7-16芳烷氧基”及“視需要經取代之雜環基-氧基”之實例包含與敘述為構成取代基群組A之取代基相似之取代基。
此外，“視需要經取代之C3-7環亞烷基”之取代基之實例包含選自上述取代基群組B及上述取代基群組B'之取代基。取代基數目為一個至最多個可取代之數目，更佳為1至3個，更佳為1個。
以下詳細說明式(I)中各符號之定義。
R1為(1)視需要經選自鹵素原子、C1-3烷氧基及C3-6環烷基之取代基取
代之C1-6烷基；(2)視需要經選自鹵素原子及C1-3烷氧基之取代基取代之C3-6環烷基；或(3)視需要經C1-6烷基取代之胺基，而該C1-6烷基視需要經選自鹵素原子及C1-3烷氧基之取代基取代(胺基上之取代基可彼此鍵結而形成環狀胺基)。
R1之“C1-6烷基”較佳為甲基、乙基或異丙基。
R1之“C1-6烷基”可經1至6個(較佳1至3個，更佳1或2個)選自鹵素原子、C1-3烷氧基及C3-6環烷基之取代基取代，較佳，C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)視需要經1至3個(特別是，1或2個)選自鹵素原子(如，氟原子、氯原子)及C1-3烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代。當取代基數目為2或更多時，分別的取代基可為相同或不同。
R1之“C3-6環烷基”較佳為環丙基或環丁基。
R1之“C3-6環烷基”可經1至5個(較佳1至3個，更佳1至2個)選自鹵素原子及C1-3烷氧基之取代基取代，而較佳為未經取代之C3-6環烷基(如，環丙基)。當取代基數目為2或更多時，分別的取代基可為相同或不同。
R1之“胺基”可經C1-6烷基單-或二-取代，而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個，更佳1至2個)選自鹵素原子及C1-3烷氧基之取代基取代(當取代基數目為2或更多時，分別的取代基可為相同或不同。)，及較佳為經C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基)單-或二-取代之胺基。當胺基經C1-6烷基二-取代時，該C1-6烷基可為相同或不同。
替代地，R1之“胺基”可為狀環胺基(如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、四氫噻唑基、異噁唑啶基、異四氫噻唑基、噁二唑啶基、四氫噻二唑基、7-氮雜雙環[2.2.1]庚基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛基等)而其中胺基上之取代基(即，C1-6烷基)係鍵結的。
R1較佳為(1)視需要經1至6個(特別是，1至3個)選自鹵素原子(如，氟原子)及C1-3烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)；(2)C3-6環烷基(如，環丙基、環丁基)；或(3)經C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基)單-或二-取代之胺基，更佳為(1)甲基、乙基、異丙基、氯甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧乙基；(2)環丙基；或(3)甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、二甲基胺基。
R2及R3係相同或不同而各為氫原子或C1-6烷基。
R2及R3較佳各為氫原子。
X為-O-或-S-。
就X而言，-O-為較佳。
環A為(1)視需要經選自鹵素原子、C1-6烷基、醯基、側氧基及羥基之取代基取代之3-至8-員單環非芳香環，而該C1-6烷基視需要經選自鹵素原子及苯基之取代基取代；或
(2)視需要經選自鹵素原子、C1-6烷基、醯基、側氧基及羥基之取代基取代之雙環7-或8-員飽和環，而該C1-6烷基視需要經鹵素原子取代。
較佳為環A為(1)視需要經選自鹵素原子、C1-6烷基、醯基、側氧基及羥基之取代基取代之3-至8-員單環非芳香環，而該C1-6烷基視需要經選自鹵素原子及苯基之取代基取代。
環A之“3-至8-員單環非芳香環”之實例包含“3-至8-員單環非芳香族烴環”及“3-至8-員單環非芳香雜環”。作為“3-至8-員單環非芳香族烴環”，C3-8環烷為較佳，及C3-6環烷(如，環丙烷、環丁烷、環戊烷及環己烷)為更佳。作為“3-至8-員單環非芳香雜環”，氮雜環丁烷環、氧雜環丁烷環、硫雜環丁烷環、吡咯啶環、二氫呋喃環、四氫呋喃環、四氫噻吩環、咪唑啶環、噁唑啶環、異噁唑環、哌啶環、二氫哌喃環、四氫哌喃環、四氫噻喃環、嗎啉環、硫代嗎啉環、哌 環、二氫噁 環、四氫噁 環、二氫嘧啶環、四氫嘧啶環、氮雜環庚烷環、氧雜環庚烷環、硫雜環庚烷環、氧雜氮雜環庚烷環、硫雜氮雜環庚烷環、氮雜環辛烷環、氧雜環辛烷環、硫雜環辛烷環、氧雜氮雜環辛烷環及硫雜氮雜環辛烷環為較佳，及四氫呋喃環、四氫哌喃環及哌啶環為更佳。
環A之“3-至8-員單環非芳香環”可經1至5個(較佳1至3個，更佳1或2個)選自鹵素原子(如，氟原子)、C1-6烷基(如，甲基、乙基)、醯基(如，烷基羰基、烷氧基羰基、烷基胺甲醯基、烷基磺醯基)、側氧基及羥基之取代基取代，而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個，更佳1或2個)選自鹵素原子及苯基之
取代基取代，而較佳為視需要經1至3個(特別是，1或2個)選自鹵素原子(如，氟原子)、側氧基及羥基之取代基取代之3-至8-員單環非芳香族烴環(特別是，環丙烷、環丁烷、環戊烷及環己烷)或視需要經1至3個(特別是，1或2個)選自視需要經苯基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)、烷基羰基(如，甲基羰基)、烷氧基羰基(如，甲氧羰基)、烷基胺甲醯基(如，乙基胺甲醯基)、烷基磺醯基(如，甲基磺醯基)及側氧基之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環(特別是，四氫呋喃環、四氫哌喃環及哌啶環)。當取代基數目為2或更多時，分別的取代基可為相同或不同。
作為環A之“視需要經選自鹵素原子、C1-6烷基、醯基、側氧基及羥基之取代基取代之3-至8-員單環非芳香環，而該C1-6烷基視需要經選自鹵素原子及苯基之取代基取代”，下列之環為特別佳。
作為環A之“雙環7-或8-員飽和環”，下列環為較佳。
環A之“雙環7-或8-員飽和環”可經1至5個(較佳1至3個，更佳1至2個)選自鹵素原子(如，氟原子、氯原子)、C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)、醯基(如，甲醯基、乙醯基、丙醯基)、
側氧基及羥基之取代基取代，而該C1-6烷基視需要經鹵素原子(如，氟原子、氯原子)取代，而較佳為上述視需要經1至3個(特別是，1或2個)選自鹵素原子及視需要經取代之C1-6烷基之取代基取代之三環(特別是，雙環[2.2.1]庚烷環、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷環、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷環、雙環[3.2.1]辛烷環、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷環、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環)。當取代基數目為2或更多時，分別的取代基可為相同或不同。
依照環A上取代基之立體化學(相對組態)，較佳為
環B為視需要經取代之3-至10-員環。
環B之“視需要經取代之3-至10-員環”之“3-至10-員環”的實例包含“C3-8環烷”、6-至10-員“芳香族烴環”、3-至10-員“非芳香雜環”、5-至10-員“芳香雜環”、6-至10-員“稠合非芳香雜環”及8-至10-員“稠合芳香雜環”。“C3-8環烷”較佳為環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及環辛烷，而C3-6環烷(如，環丙烷、環丁烷、環戊烷及環己烷)為更佳。“芳香族烴環”較佳為苯環、二氫茚環及萘環。“非芳香雜環”較佳為哌 環、哌啶環及吡咯啶環。“芳香雜環”較佳為吡啶環及吡唑環。
“稠合非芳香雜環”較佳為克唏(chromene)環。“稠合芳香雜環”較佳為吲哚環、苯并噻唑環及苯并咪唑環。
環B更佳為苯環或吡啶環，及苯環為特別佳。
“3-至10-員環”於可取代之位置可具有1至5個(較佳1至3
個，更佳1或2個)取代基。
此種取代基的實例包含(1)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)；(2)氰基；(3)視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基、第三丁基)；較佳為，視需要經1至6個選自下列之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基、第三丁基)：鹵素原子(如，氟原子)、氰基、醯基[如，甲醯基、視需要具有取代基之烷基-羰基、視需要具有取代基之烯基-羰基、視需要具有取代基之炔基-羰基、視需要具有取代基之環烷基-羰基、視需要具有取代基之環烯基-羰基、視需要具有取代基之芳基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-羰基、羧基、視需要具有取代基之烷氧基-羰基、視需要具有取代基之烯氧基-羰基、視需要具有取代基之炔氧基-羰基、視需要具有取代基之環烷氧基-羰基、視需要具有取代基之環烯氧基-羰基、視需要具有取代基之環炔氧基-羰基、視需要具有取代基之芳氧基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-氧基-羰基、視需要具有取代基之胺甲醯基、視需要具有取代基之烷基-磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-磺醯基、視需要具有取代基之芳基-磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-磺醯基、視需要具有取代基之烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之芳基-亞磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-亞磺醯基]、視需要經取代之羥基、視需要經取代之胺基及視需要經取代之環基；(4)視需要經取代之羥基；較佳為視需要經以視需要經取代之C1-6
烷基(如，甲基)或視需要經取代之苯基予以取代之羥基；(5)視需要經取代之胺基；較佳為，視需要經1或2個選自下列者之取代基取代之胺基：視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基)、醯基[如，甲醯基、視需要具有取代基之烷基-羰基(如，甲基羰基)、視需要具有取代基之烯基-羰基、視需要具有取代基之炔基-羰基、視需要具有取代基之環烷基-羰基、視需要具有取代基之環烯基-羰基、視需要具有取代基之芳基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-羰基、羧基、視需要具有取代基之烷氧基-羰基、視需要具有取代基之烯氧基-羰基、視需要具有取代基之炔氧基-羰基、視需要具有取代基之環烷氧基-羰基、視需要具有取代基之環烯氧基-羰基、視需要具有取代基之環炔氧基-羰基、視需要具有取代基之芳氧基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-氧基-羰基、視需要具有取代基之胺甲醯基、視需要具有取代基之烷基-磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-磺醯基、視需要具有取代基之芳基-磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-磺醯基、視需要具有取代基之烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之芳基-亞磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-亞磺醯基]及視需要經取代之苯基；(6)視需要經取代之3-至10-員烴環基(如，C3-6環烷基、非芳香族環烴基、芳香族環烴基)；較佳為，視需要經1至4個選自下列者之取代基取代之3-至10-員烴環基：鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基、醯基[如，甲醯基、視需要具有取代基之烷基-羰基、視需要具有取代基之烯基-羰基、視需要具有取代基之炔基-羰基、視需要具有取代基之環烷基-羰基、視需要具有取代基之環烯
基-羰基、視需要具有取代基之芳基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-羰基、羧基、視需要具有取代基之烷氧基-羰基、視需要具有取代基之烯氧基-羰基、視需要具有取代基之炔氧基-羰基、視需要具有取代基之環烷氧基-羰基、視需要具有取代基之環烯氧基-羰基、視需要具有取代基之環炔氧基-羰基、視需要具有取代基之芳氧基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-氧基-羰基、視需要具有取代基之胺甲醯基、視需要具有取代基之烷基-磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-磺醯基、視需要具有取代基之芳基-磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-磺醯基、視需要具有取代基之烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之芳基-亞磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-亞磺醯基]、視需要經取代之羥基、視需要經取代之胺基及視需要經取代之環基；(7)視需要經取代之4-至10-員雜環基(如，非芳香雜環基、芳香雜環基)；較佳為，視需要經1至4個選自下列者之取代基取代之4-至10-員雜環基：鹵素原子(如，氟原子、氯原子)、氰基、視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)、醯基[如，甲醯基、視需要具有取代基之烷基-羰基、視需要具有取代基之烯基-羰基、視需要具有取代基之炔基-羰基、視需要具有取代基之環烷基-羰基、視需要具有取代基之環烯基-羰基、視需要具有取代基之芳基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-羰基、羧基、視需要具有取代基之烷氧基-羰基、視需要具有取代基之烯氧基-羰基、視需要具有取代基之炔氧基-羰基、視需要具有取代基之環烷氧基-羰基、視需要具有取代基之環烯氧基-羰基、視需要具有取代基之
環炔氧基-羰基、視需要具有取代基之芳氧基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-氧基-羰基、視需要具有取代基之胺甲醯基、視需要具有取代基之烷基-磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-磺醯基、視需要具有取代基之芳基-磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-磺醯基、視需要具有取代基之烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之芳基-亞磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-亞磺醯基]、視需要經取代之羥基[如，視需要經以視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基)予以取代之羥基]、視需要經取代之胺基、視需要經取代之環基及側氧基；(8)視需要經取代之硫基；較佳為，視需要經C1-6烷基(如，甲基)取代之硫基，而該C1-6烷基經鹵素原子(如，氟原子)取代；(9)醯基[如，甲醯基、視需要具有取代基之烷基-羰基(如，甲基羰基)、視需要具有取代基之烯基-羰基、視需要具有取代基之炔基-羰基、視需要具有取代基之環烷基-羰基、視需要具有取代基之環烯基-羰基、視需要具有取代基之芳基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-羰基(如，N-六氫吡啶基羰基)、羧基、視需要具有取代基之烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)、視需要具有取代基之烯氧基-羰基、視需要具有取代基之炔氧基-羰基、視需要具有取代基之環烷氧基-羰基、視需要具有取代基之環烯氧基-羰基、視需要具有取代基之環炔氧基-羰基、視需要具有取代基之芳氧基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-氧基-羰基、視需要具有取代基之胺甲醯基、視需要具有取代基之烷基-磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-磺醯基、視需要具有取代基之芳基-磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-磺醯基、視需要具有取代基之烷基-亞磺醯
基、視需要具有取代基之環烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之芳基-亞磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-亞磺醯基]；(10)側氧基；等。
當取代基數目為2或更多時，分別的取代基可為相同或不同。
“3-至10-員環”之較佳取代基為(1)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)；(2)氰基；(3)視需要經1至6個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基、第三丁基)：鹵素原子(如，氟原子)、氰基、醯基[如，甲醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-羰基、羧基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷氧基-羰基、視需要經C1-6烷基單-或二取代之甲醯基而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-磺醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-亞磺醯基]、視需要經取代之羥基、視需要經取代之胺基及視需要經取代之環基；(4)視需要經以視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基)或視需要經取代之苯基予以取代之羥基；(5)視需要經1或2個選自下列者之取代基取代之胺基：視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基)、醯基[如，甲醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-羰基、羧基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷氧基-羰基、視需要經C1-6烷基單-或二取代之胺甲醯基而該C1-6烷基視需要經1
至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-磺醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-亞磺醯基]及視需要經取代之苯基；(6)各可經1至6個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之C3-6環烷基(如，環丙基)、非芳香族環烴基(如，三環[3.3.1.1.3.7]癸基)或芳香族環烴基(如，苯基)：鹵素原子(如，氟原子)、氰基、視需要經取代之C1-6烷基、醯基[如，甲醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-羰基、羧基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷氧基-羰基、視需要經C1-6烷基單-或二取代之胺甲醯基而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-磺醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-亞磺醯基]、視需要經取代之羥基、視需要經取代之胺基及視需要經取代之環基；(7)非芳香雜環基(如，氧雜環丁基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基、四氫嗒 基)或芳香雜環基(如，吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基)，各可經1至6個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代：鹵素原子(如，氟原子、氯原子)、氰基、視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)、醯基[如，甲醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-羰基、羧基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷氧基-羰基、視需要經C1-6烷基單-或二取代之胺甲醯基而該C1-6烷基視需要經1
至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-磺醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-亞磺醯基]、視需要經取代之羥基[如，視需要經C1-6烷基(如，甲基)取代之羥基而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代]、視需要經取代之胺基、視需要經取代之環基及側氧基；(8)視需要經C1-6烷基(如，甲基)取代之硫基，而該C1-6烷基經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代；(9)醯基[如，甲醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基-羰基(如，甲基羰基)、羧基、雜環基-羰基(如，N-六氫吡啶基羰基)、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)、視需要經C1-6烷基(如，乙基)單-或二取代之胺甲醯基而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-磺醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-亞磺醯基]；及(10)側氧基。
至於環B，較佳為視需要各具有1至5個(較佳1至3個，更佳1或2個)選自下列者之取代基之芳香族烴環(如，苯環、二氫茚環、萘環)、芳香雜環(如，吡啶環)、稠合非芳香雜環(如，克唏環)或稠合芳香雜環(如，吲哚環、苯并噻唑環)：(1)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)；(2)氰基；(3)視需要經1至6個(較佳1至3個)選自(i)鹵素原子(如，氟原
子)、(ii)氰基及(iii)視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氯原子)取代之環基(如，吡唑基)之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基、第三丁基)；(4)視需要經C1-6烷基(如，甲基)或苯基取代之羥基，而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代；(5)視需要經1或2個選自C1-6烷基(如，甲基)、烷基-羰基(如，甲基羰基)及苯基之取代基取代之胺基；(6)視需要各經1至6個(較佳1至3個)選自鹵素原子(如，氟原子)及氰基之取代基取代之C3-6環烷基(如，環丙基)、非芳香族環烴基(如，三環[3.3.1.1.3.7]癸基)或芳香族環烴基(如，苯基)；(7)視需要各經1至6個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之非芳香雜環基(如，氧雜環丁基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基、四氫嗒 基)或芳香雜環基(如，吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基)：(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)、(ii)氰基、(iii)視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)、(iv)視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代之C1-3烷氧基(如，甲氧基)及(v)側氧基；(8)視需要經C1-6烷基(如，甲基)取代之硫基，而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代；(9)視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基-羰基(如，甲基羰基)；(10)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)；
(11)二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，二乙基胺甲醯基)；(12)雜環基-羰基(如，N-六氫吡啶基羰基)；及(13)側氧基。
本說明書中所說明之取代基、部分及環等之較佳實例更佳為組合使用。
式(I)表示之化合物，較佳為化合物其中R1為(1)視需要經1至6個(特別是，1至3個)選自鹵素原子(如，氟原子)及C1-3烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)；(2)C3-6環烷基(如，環丙基、環丁基)；或(3)視需要經1或2個C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基)取代之胺基；R2及R3皆為氫原子；X為-O-或-S-(特別是，-O-)；環A為(1)視需要經1至3個(特別是，1至2個)選自鹵素原子(如，氟原子)、側氧基及羥基之取代基取代之3-至8-員單環非芳香族烴環(特別是，環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷)(2)視需要經1至3個(特別是，1至2個)選自視需要經苯基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)、烷基羰基(如，甲基羰基)、烷氧基羰基(如，甲氧羰基)、烷基胺甲醯基(如，乙基胺甲醯基)、烷基磺醯基(如，甲基磺醯基)及側氧基之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環(特別是，四氫呋喃環、四氫哌喃環或哌啶環)、或(3)下式表示之雙環7至8-員飽
和環
其中Y為-CH2-、-NH-或-O-，該雙環係選自各視需要經1至3個(特別是，1至2個)取代基取代之雙環[2.2.1]庚烷環、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷環、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷環、雙環[3.2.1]辛烷環、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷環及8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環；及環B為各視需要具有1至5個(較佳1至3個，更佳1或2個)選自下列者之取代基之C3-8環烷、6-至10-員芳香族烴環、3-至10-員非芳香雜環、5-至10-員芳香雜環、6-至10-員稠合非芳香雜環或8-至10-員稠合芳香雜環：(1)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)；(2)氰基；(3)視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基、第三丁基)；較佳為，視需要經1至6個選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基、第三丁基)：鹵素原子(如，氟原子)、氰基、醯基[如，甲醯基、視需要具有取代基之烷基-羰基、視需要具有取代基之烯基-羰基、視需要具有取代基之炔基-羰基、視需要具有取代基之環烷基-羰基、視需要具有取代基之環烯基-羰基、視需要具有取代基之芳基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-羰基、羧基、視需要具有取代基之烷氧基-羰基、視需要具有取代基之烯氧基-羰基、視需要具有取代基之炔氧基-羰基、視需要具有取代基之環烷氧基-羰基、視需要具有取代基之環烯氧基-羰基、視需要具有取代基之環炔氧基-羰基、視需要具有取代
基之芳氧基-羰基，視需要具有取代基之雜環基-氧基-羰基，視需要具有取代基之胺甲醯基、視需要具有取代基之烷基-磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-磺醯基、視需要具有取代基之芳基-磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-磺醯基、視需要具有取代基之烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之芳基-亞磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-亞磺醯基]、視需要經取代之羥基、視需要經取代之胺基及視需要經取代之環基；(4)視需要經取代之羥基；較佳為，視需要經以視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基)或視需要經取代之苯基予以取代之羥基；(5)視需要經取代之胺基；較佳為，視需要經1或2個選自下列者之取代基取代之胺基：視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基)、醯基[如，甲醯基、視需要具有取代基之烷基-羰基(如，甲基羰基)、視需要具有取代基之烯基-羰基、視需要具有取代基之炔基-羰基、視需要具有取代基之環烷基-羰基、視需要具有取代基之環烯基-羰基、視需要具有取代基之芳基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-羰基、羧基、視需要具有取代基之烷氧基-羰基、視需要具有取代基之烯氧基-羰基、視需要具有取代基之炔氧基-羰基、視需要具有取代基之環烷氧基-羰基、視需要具有取代基之環烯氧基-羰基、視需要具有取代基之環炔氧基-羰基、視需要具有取代基之芳氧基-羰基、需要具有取代基之雜環基-氧基-羰基、視需要具有取代基之胺甲醯基、視需要具有取代基之烷基-磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-磺醯基、視需要具有取代基之芳基-磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-磺醯基、視需要具有取代基之烷基-
亞磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之芳基-亞磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-亞磺醯基]及視需要經取代之苯基；(6)視需要經取代之3-至10-員烴環基(如，C3-6環烷基、非芳香族環烴基、芳香族環烴基)；較佳為，視需要經1至4個選自下列者之取代基取代之3-至10-員烴環基：鹵素原子、氰基、視需要經取代之C1-6烷基、醯基[如，甲醯基、視需要具有取代基之烷基-羰基、視需要具有取代基之烯基-羰基、視需要具有取代基之炔基-羰基、視需要具有取代基之環烷基-羰基、視需要具有取代基之環烯基-羰基、視需要具有取代基之芳基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-羰基、羧基、視需要具有取代基之烷氧基-羰基、視需要具有取代基之烯氧基-羰基、視需要具有取代基之炔氧基-羰基、視需要具有取代基之環烷氧基-羰基、視需要具有取代基之環烯氧基-羰基、視需要具有取代基之環炔氧基-羰基、視需要具有取代基之芳氧基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-氧基-羰基、視需要具有取代基之胺甲醯基、視需要具有取代基之烷基-磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-磺醯基、視需要具有取代基之芳基-磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-磺醯基、視需要具有取代基之烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之芳基-亞磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-亞磺醯基]、視需要經取代之羥基、視需要經取代之胺基及視需要經取代之環基；(7)視需要經取代之4-至10-員雜環基(如，非芳香雜環基、芳香雜環基)；較佳為，視需要經1至4個選自下列者之取代基取代之
4-至10-員雜環基：鹵素原子(如，氟原子、氯原子)、氰基、視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)、醯基[如，甲醯基、需要具有取代基之烷基-羰基、視需要具有取代基之烯基-羰基、視需要具有取代基之炔基-羰基、視需要具有取代基之環烷基-羰基、視需要具有取代基之環烯基-羰基、視需要具有取代基之芳基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-羰基、羧基、視需要具有取代基之烷氧基-羰基、視需要具有取代基之烯氧基-羰基、視需要具有取代基之炔氧基-羰基、視需要具有取代基之環烷氧基-羰基、視需要具有取代基之環烯氧基-羰基、視需要具有取代基之環炔氧基-羰基、視需要具有取代基之芳氧基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-氧基-羰基、視需要具有取代基之胺甲醯基、視需要具有取代基之烷基-磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-磺醯基、視需要具有取代基之芳基-磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-磺醯基、視需要具有取代基之烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之芳基-亞磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-亞磺醯基]、視需要經取代之羥基[如，視需要經視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基)取代之羥基]、視需要經取代之胺基、視需要經取代之環基及側氧基；(8)視需要經取代之硫基；較佳為，視需要經C1-6烷基(如，甲基)取代之硫基而該C1-6烷基經鹵素原子(如，氟原子)取代；(9)醯基[如，甲醯基、視需要具有取代基之烷基-羰基(如，甲基羰基)、視需要具有取代基之烯基-羰基、視需要具有取代基之炔基-羰基、視需要具有取代基之環烷基-羰基、視需要具有取代基之環烯基-羰基、視需要具有取代基之芳基-羰基、視需要具有取
代基之雜環基-羰基(如，N-六氫吡啶基羰基)、羧基、視需要具有取代基之烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)、視需要具有取代基之烯氧基-羰基、視需要具有取代基之炔氧基-羰基、視需要具有取代基之環烷氧基-羰基、視需要具有取代基之環烯氧基-羰基、視需要具有取代基之環炔氧基-羰基、視需要具有取代基之芳氧基-羰基、視需要具有取代基之雜環基-氧基-羰基、視需要具有取代基之胺甲醯基、視需要具有取代基之烷基-磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-磺醯基、視需要具有取代基之芳基-磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-磺醯基、需要具有取代基之烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之環烷基-亞磺醯基、視需要具有取代基之芳基-亞磺醯基、視需要具有取代基之雜環基-亞磺醯基]；及(10)側氧基。
此外，式(I)表示之化合物更佳為化合物其中R1為(1)視需要經1至6個(特別是，1至3個)選自鹵素原子(如，氟原子)及C1-3烷氧基(如，甲氧基)之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)；(2)C3-6環烷基(如，環丙基、環丁基)；或(3)視需要經1或2個C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基)取代之胺基；R2及R3皆為氫原子；X為-O-或-S-(特別是，-O-)；環A為(1)視需要經1至5個(特別是，1至3個)選自鹵素原子(如，氟原
子)、側氧基及羥基之取代基取代之3-至8-員單環非芳香族烴環(特別是，環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷)(2)視需要經1至3個(特別是，1至2個)選自視需要經苯基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基)、烷基羰基(如，甲基羰基)、烷氧基羰基(如，甲氧羰基)、烷基胺甲醯基(如，乙基胺甲醯基)、烷基磺醯基(如，甲基磺醯基)及側氧基之取代基取代之3-至8-員單環非芳香雜環(特別是，四氫呋喃環、四氫哌喃環或哌啶環)、或(3)選自雙環[2.2.1]庚烷環、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷環、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷環、雙環[3.2.1]辛烷環、8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷環及8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環之雙環7至8-員飽和環；及環B為各視需要具有1至5個(較佳1至3個，更佳1或2個)選自下列者之取代基之C3-8環烷、6-至10-員芳香族烴環、3-至10-員非芳香雜環、5-至10-員芳香雜環、6-至10-員稠合非芳香雜環或8-至10-員稠合芳香雜環：(1)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)；(2)氰基；(3)視需要經1至6個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基、第三丁基)：鹵素原子(如，氟原子)、氰基、醯基[如，甲醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-羰基、羧基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷氧基-羰基、視需要經C1-6烷基單-或二取代之胺甲醯基而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-磺醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素
原子取代之C1-6烷基-亞磺醯基]、視需要經取代之羥基、視需要經取代之胺基及視需要經取代之環基；(4)視需要經以視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基)或視需要經取代之苯基予以取代之羥基；(5)視需要經1或2個選自下列者之取代基取代之胺基：視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基)、醯基[如，甲醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-羰基、羧基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷氧基-羰基、視需要經C1-6烷基單-或二取代之胺甲醯基而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-磺醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-亞磺醯基]及視需要經取代之苯基；(6)視需要各經1至6個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之C3-6環烷基(如，環丙基)、非芳香族環烴基(如，三環[3.3.1.1.3.7]癸基)或芳香族環烴基(如，苯基)：鹵素原子(如，氟原子)、氰基、視需要經取代之C1-6烷基、醯基[如，甲醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-羰基、羧基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷氧基-羰基、視需要經C1-6烷基單-或二取代之胺甲醯基而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-磺醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-亞磺醯基]、視需要經取代之羥基、視需要經取代之胺基或視需要經取代之環基；
(7)視需要各經1至6個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之非芳香雜環基(如，氧雜環丁基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基、四氫嗒 基)或芳香雜環基(如，吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基)：鹵素原子(如，氟原子、氯原子)、氰基、視需要經取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)、醯基[如，甲醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-羰基、羧基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷氧基-羰基、視需要經C1-6烷基單-或二取代之胺甲醯基而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-磺醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-亞磺醯基]、視需要經取代之羥基[如，視需要經C1-6烷基(如，甲基)取代之羥基而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代]、視需要經取代之胺基、視需要經取代之環基及側氧基；(8)視需要經C1-6烷基(如，甲基)取代之硫基而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代；(9)醯基[如，甲醯基、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基-羰基(如，甲基羰基)、羧基、雜環基-羰基(如，N-六氫吡啶基羰基)、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)、視需要經C1-6烷基(如，乙基)單-或二取代之胺甲醯基而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代、視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-磺醯基、視需要經1至6個(較
佳1至3個)鹵素原子取代之C1-6烷基-亞磺醯基]；及(10)側氧基。
再者，式(I)表示之化合物特別佳為化合物其中R1為(1)甲基、乙基、異丙基、氯甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧乙基；(2)環丙基、環丁基；或(3)甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、二甲基胺基；R2及R3皆為氫原子；X為-O-；環A為下式表示之3-至8-員單環非芳香環：
或下式表示之雙環7-或8-員飽和環；及
環B為各視需要具有1至5個(較佳1至3個，更佳1或2個)選自下列者之取代基之芳香族烴環(如，苯環、二氫茚環、萘環)、芳香雜環(如，吡啶環)、稠合非芳香雜環(如，克唏環)或稠合芳香雜環(如，吲哚環、苯并噻唑環)：(1)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)；(2)氰基；
(3)視需要經1至6個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基、第三丁基)：(i)鹵素原子(如，氟原子)、(ii)氰基及(iii)視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氯原子)取代之環基(如，吡唑基)；(4)視需要經C1-6烷基(如，甲基)或苯基取代之羥基，而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代；(5)視需要經1或2個選自C1-6烷基(如，甲基)、烷基-羰基(如，甲基羰基)及苯基之取代基取代之胺基；(6)各視需要經1至6個(較佳1至3個)選自鹵素原子(如，氟原子)及氰基之取代基取代之C3-6環烷基(如，環丙基)、非芳香族環烴基(如，三環[3.3.1.1.3.7]癸基)或芳香族環烴基(如，苯基)；(7)各視需要經1至6個(較佳1至3個)選自下列者之取代基取代之非芳香雜環基(如，氧雜環丁基、嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基、四氫嗒 基)或芳香雜環基(如，吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基)：(i)鹵素原子(如，氟原子、氯原子)、(ii)氰基、(iii)視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基(如，甲基、乙基、異丙基)、(iv)視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代之C1-3烷氧基(如，甲氧基)及(v)側氧基；(8)視需要經C1-6烷基(如，甲基)取代之硫基，而該C1-6烷基視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代；(9)視需要經1至6個(較佳1至3個)鹵素原子(如，氟原子)取代之C1-6烷基-羰基(如，甲基羰基)；(10)C1-6烷氧基-羰基(如，乙氧羰基)；
(11)二-C1-6烷基-胺甲醯基(如，二乙基胺甲醯基)；(12)雜環基-羰基(如，N-六氫吡啶基羰基)；及(13)側氧基。
本發明之另一具體例中，較佳之化合物(I)為化合物其中R1為視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-3烷氧基之取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；或經C1-6烷基取代之胺基。
較佳之化合物(I)為其中R2及R3各為氫原子之化合物。
較佳之化合物(I)為其中X為-O-之化合物。
較佳之化合物(I)為其中環A為視需要再經取代之C3-6環烷、視需要再經取代之四氫呋喃環、視需要再經取代之四氫哌喃環、視需要再經取代之哌啶環、視需要再經取代之四氫噻喃環或視需要再經取代之8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷環之化合物。
較佳之化合物(I)為其中環A之取代基係選自下列者之化合物：(1)1至3個鹵素原子、(2)視需要經一個苯基取代之C1-6烷基、(3)經C1-6烷基取代之胺甲醯基、(4)C1-6烷基-羰基、(5)C1-6烷氧基-羰基、(6)側氧基、(7)羥基及(8)C1-6烷基磺醯基。
較佳之化合物(I)為其中環A為各視需要經1至3個選自下列
者之取代基取代之C3-6環烷、四氫呋喃環、四氫哌喃環、哌啶環、四氫噻喃環或8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷環之化合物：(1)1至3個鹵素原子、(2)視需要經一個苯基取代之C1-6烷基、(3)經C1-6烷基取代之胺甲醯基、(4)C1-6烷基-羰基、(5)C1-6烷氧基-羰基、(6)側氧基、(7)羥基及(8)C1-6烷基磺醯基。
較佳之化合物(I)為其中環B為下列者之化合物：(1)視需要再經取代之苯環、(2)視需要再經取代之吡啶環、(3)視需要再經取代之C3-6環烷、(4)視需要再經取代之二氫茚環、(5)視需要再經取代之萘環、(6)視需要再經取代之克唏環、(7)視需要再經取代之吲哚環或(8)視需要再經取代之苯并噻唑環。
較佳之化合物(I)為其中環B為苯環之化合物。
較佳之化合物(I)為其中環B上之取代基係選自下列者之化合物：(1)鹵素原子；(2)氰基；
(3)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之C1-6烷基；(4)視需要經C1-6烷基或苯基取代之羥基(包含烷氧基)，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(5)視需要經1或2個選自C1-6烷基、C1-6烷基-羰基及苯基之取代基取代之胺基；(6)C3-6環烷基；(7)三環[3.3.1.1.3.7]癸基；(8)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之苯基；(9)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基及C1-6烷基之取代基取代之吡啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(10)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代之吡唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代，及該C1-6烷氧基視需要經1至3個鹵素原子取代；(11)視需要經C1-6烷基取代之咪唑基；(12)視需要經氰基取代之噻吩基；(13)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之嘧啶基；(14)經C1-6烷基取代之異噁唑基；(15)視需要經C1-6烷基取代之噁唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(16)視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷基之取代基取代之噻唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(17)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之哌
啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(18)視需要經1至3個選自鹵素原子及側氧基之取代基取代之吡咯啶基；(19)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之二氫吡啶基；(20)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之四氫嗒 基；(21)氧雜環丁基；(22)嗎啉基；(23)四氫哌喃基；(24)視需要經C1-6烷基取代之硫基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(25)C1-6烷基-羰基；(26)C1-6烷氧基-羰基；及(27)側氧基。
此外，較佳之化合物(I)為其中環B為視需要具有1至3個選自下列者之取代基之苯環、C3-6環烷、二氫茚環、萘環、吡啶環、克唏環、吲哚環或苯并噻唑環之化合物：(1)鹵素原子；(2)氰基；(3)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之C1-6烷基；(4)視需要經C1-6烷基或苯基取代之羥基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；
(5)視需要經1或2個選自C1-6烷基、C1-6烷基-羰基及苯基之取代基取代之胺基；(6)C3-6環烷基；(7)三環[3.3.1.1.3.7]癸基；(8)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之苯基；(9)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基及C1-6烷基之取代基取代之吡啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(10)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代之吡唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代，及該C1-6烷氧基視需要經1至3個鹵素原子取代；(11)視需要經C1-6烷基取代之咪唑基；(12)視需要經氰基取代之噻吩基；(13)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之嘧啶基；(14)經C1-6烷基取代之異噁唑基；(15)視需要經C1-6烷基取代之噁唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(16)視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷基之取代基取代之噻唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(17)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之哌啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(18)視需要經1至3個選自鹵素原子及側氧基之取代基取代之吡咯啶基；(19)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之二
氫吡啶基；(20)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之四氫嗒 基；(21)氧雜環丁基；(22)嗎啉基；(23)四氫哌喃基；(24)視需要經C1-6烷基取代之硫基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(25)C1-6烷基-羰基；(26)C1-6烷氧基-羰基；及(27)側氧基。
較佳之化合物(I)為化合物其中R1為視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-3烷氧基之取代基取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；或經C1-6烷基取代之胺基；R2及R3各為氫原子；X為-O-；環A為各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C3-6環烷、四氫呋喃環、四氫哌喃環、哌啶環、四氫噻喃環或8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷環：(1)1至3個鹵素原子、(2)視需要經一個苯基取代之C1-6烷基、(3)經C1-6烷基取代之胺甲醯基、
(4)C1-6烷基-羰基、(5)C1-6烷氧基-羰基、(6)側氧基、(7)羥基及(8)C1-6烷基磺醯基，及環B為視需要具有1至3個選自下列者之取代基之苯環、C3-6環烷、二氫茚環、萘環、吡啶環、克唏環、吲哚環或苯并噻唑環：(1)鹵素原子；(2)氰基；(3)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之C1-6烷基；(4)視需要經C1-6烷基或苯基取代之羥基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(5)視需要經1或2個選自C1-6烷基、C1-6烷基-羰基及苯基之取代基取代之胺基；(6)C3-6環烷基；(7)三環[3.3.1.1.3.7]癸基；(8)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之苯基；(9)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基及C1-6烷基之取代基取代之吡啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(10)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代之吡唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代，及該C1-6烷氧基視需要經1至3個鹵素原子取代；(11)視需要經C1-6烷基取代之咪唑基；
(12)視需要經氰基取代之噻吩基；(13)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之嘧啶基；(14)經C1-6烷基取代之異噁唑基；(15)視需要經C1-6烷基取代之噁唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(16)視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷基之取代基取代之噻唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(17)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之哌啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(18)視需要經1至3個選自鹵素原子及側氧基之取代基取代之吡咯啶基；(19)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之二氫吡啶基；(20)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之四氫嗒 基；(21)氧雜環丁基；(22)嗎啉基；(23)四氫哌喃基；(24)視需要經C1-6烷基取代之硫基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(25)C1-6烷基-羰基；(26)C1-6烷氧基-羰基；及(27)側氧基。
較佳之化合物(I)為化合物其中R1為視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；或經C1-6烷基取代之胺基；R2及R3各為氫原子；X為-O-；環A為各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C3-6環烷、四氫哌喃環、哌啶環、四氫噻喃環或8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷環：(1)1至3個鹵素原子、(2)C1-6烷基-羰基及(3)側氧基，及環B為視需要具有1至3個選自下列者之取代基之苯環：(1)鹵素原子；(2)視需要經氰基取代之C1-6烷基；(3)視需要經C1-6烷基取代之羥基，而該C1-6烷基經1至3個鹵素原子取代；(4)C3-6環烷基；(5)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基及C1-6烷基之取代基取代之吡啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(6)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基之取代基取代之吡唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(7)經1至3個C1-6烷基取代之咪唑基；(8)經1至3個鹵素原子取代之嘧啶基；
(9)經C1-6烷基取代之異噁唑基；(10)視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷基之取代基取代之噻唑基；(11)經一個側氧基取代之吡咯啶基；(12)經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之二氫吡啶基；(13)氧雜環丁基；(14)四氫哌喃基；及(15)C1-6烷基-羰基。
較佳之化合物(I)為化合物其中R1為視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；或經C1-6烷基取代之胺基；R2及R3各為氫原子；X為-O-；環A為各視需要經1至3個鹵素原子取代之C3-6環烷、四氫哌喃環或8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷環，及環B為視需要具有1至3個選自下列者之取代基之苯環：(1)鹵素原子；(2)C3-6環烷基；(3)經1至3個鹵素原子取代之苯基；(4)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之吡啶基；
(5)視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷基之取代基取代之吡唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(6)經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之嘧啶基；(7)經C1-6烷基取代之異噁唑基；(8)視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷基之取代基取代之噻唑基；(9)吡咯啶基；及(10)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之二氫吡啶基。
較佳之化合物(I)為化合物其中R1為C1-6烷基或C3-6環烷基，R2及R3各為氫原子，X為-O-，環A為視需要經1至3個鹵素原子取代之C3-6環烷或四氫哌喃環，及環B為視需要具有1至3個選自下列者之取代基之苯環：(1)視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷基之取代基取代之吡啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；及(2)經側氧基取代之吡咯啶基。
較佳之化合物(I)為化合物其中R1為C1-6烷基或C3-6環烷基，R2及R3各為氫原子，X為-O-，環A為四氫哌喃環，及
環B為經吡啶基取代之苯環，而該吡啶基視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷基之取代基取代，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代。
可以具體地敘述實施例1至529之化合物，作為式(I)表示之化合物。
實施例1至529之化合物較佳為，N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲烷磺醯胺、N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲烷磺醯胺、N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯氧基}甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]乙烷磺醯胺、N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯氧基}甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]乙烷磺醯胺、N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-3-基]環丙烷磺醯胺、N-[(1S,2S)-4,4-二氟-2-{[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯氧基]甲基}環己基]乙烷磺醯胺或N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]乙烷磺醯胺或其鹽，及更佳為N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲烷磺醯胺、N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯氧基}甲基)四
氫-2H-哌喃-4-基]乙烷磺醯胺或N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-3-基]環丙烷磺醯胺或其鹽。
當化合物(I)為鹽類時，其實例包含金屬鹽類、銨鹽類、與有機鹼所成之鹽類、與無機酸所成之鹽類、與有機酸所成之鹽類、與鹼性或酸性胺基酸所成之鹽類等。金屬鹽之較佳實例包含鹼金屬鹽類諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽類諸如鈣鹽、鎂鹽及鋇鹽等；鋁鹽等。與有機鹼所成之鹽類之較佳實例包含與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲吡啶、2,6-二甲吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己胺、二環己胺及N,N'-二苯甲基乙二胺等所成之鹽類。與無機酸所成之鹽類之較佳實例包含與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及磷酸等所成之鹽類。與有機酸所成之鹽類之較佳實例包含與甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸等所成之鹽類。與鹼性胺基酸所成之鹽類可提及的較佳實例包含與精胺酸、離胺酸及鳥胺酸等所成之鹽類。與酸性胺基酸所成之鹽類之較佳實例包含與天門冬胺酸及麩胺酸等所成之鹽類。當然，藥學上可接受之鹽為較佳。例如，當化合物中具有酸性官能基時，可提及無機鹽類諸如鹼金屬鹽類(如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽類(如，鈣鹽、鎂鹽及鋇鹽等)等及銨鹽等。當化合物中具有鹼性官能基時，可提及與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及磷酸等所成之鹽類，及與有機酸諸如乙酸、苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸及對甲苯磺酸
等所成之鹽類。
當化合物(I)含有異構物諸如互變異構物、光學異構物、立體異構物、位置異構物或轉動異構物時，單獨存在或組合之異構物均包含於本發明化合物中。再者，當化合物(I)含有光學異構物時，分離自消旋物之光學異構物亦包含於化合物(I)中。
以下說明本發明化合物之製造方法。
以下顯示化合物(I)、(I')、(I”)及(Ia至h)製造方法之實施例之代表性製造方法，而製造方法並未限制於此。亦可以下列反應方案1至5所顯示之方法或與之類似之方法等而製造化合物(I)、(I')、(I”)及(Ia至h)。化合物(I')、(I”)及(Ia至h)全部包含於化合物(I)。
只要不抑制反應，各起始化合物可形成一種鹽，可使用上述式(I)表示之化合物之鹽的例示者作為此種鹽。
無特定製造方法之起始材料化合物可為易購得之商業產品，或亦可以本來已知的方法或與之類似之方法製造。
各反應產生之反應混合物或粗產物形式之產物可亦用於下一個反應，或可根據常用之方法自反應混合物單離出並藉由諸如再結晶、蒸餾、層析及HPLC等分離方式而純化。例如，因而可利用實施例中所述之方法或與之類似之方法等。
各反應使用之試劑及反應物可為易購得之商業產品，或亦可以本來已知的方法，或與之類似之方法，或實施例中說明之方法而製造。例如，可使用實施例中所述之試劑及反應物。
除非特別指出，只要反應進行，各反應使用之溶劑無特別限制，而反應可在對反應惰性之溶劑中進行，或不在溶劑中進行，
可以適當比率混合而使用兩種或更多種溶劑。例如，可使用實施例中所述之溶劑。
除非特別指出，各反應使用之試劑及反應物之當量為相對於各反應基質之0.001當量至100當量。例如，可使用實施例中所述之試劑及反應物之當量。
除非特別指出，各反應之反應時間一般為5分鐘至72小時。例如，可採用實施例中所述之反應時間。
除非特別指出，各反應之反應溫度為-78℃至在回流下加熱。例如，可在實施例中所述之反應溫度下進行反應。
可根據本來已知之方法進行下列反應方案中之烷化反應、水解、胺化反應、醯胺化反應、酯化反應、醚化反應、氧化反應及還原反應等。該方法之實例包含ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS,2nd edition,Academic Press Inc.,1989，或Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,2nd edition,Wiley-VCH,1999等所述之方法等。
在下列反應方案中，當起始材料化合物具有胺基、羧基、羥基、羰基或硫基時，可將一般胜肽化學等使用之保護基導入此等官能基中，於反應後依需要可藉由移除保護基而得到目標化合物。將保護基導入此等官能基中之反應稱為“保護反應”及移除保護基之反應稱為“脫保護反應”。保護基之導入方法(保護反應)及保護基之移除方法(脫保護反應)可為本來已知的方法，例如，Greene's PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS,4th Edition,Wiley-Interscience,2006等所述之方法，或實施例中所述之方法等。
可根據，例如，實施例中或參考例中所述之方法或反應方案6至9中所述之方法或本來已知的方法或與之類似之方法而製造化合物(2)。
可藉由，例如，使化合物(2)與化合物(3)進行磺醯化反應而製造化合物(I')。
可藉由，例如，使化合物(2)與化合物(3)在鹼存在下(如，碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、三乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等)在惰性溶劑中(如，N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃、甲苯、水等)反應而進行此反應。依需要可使用相轉移觸媒(如，四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨等)。
可根據，例如，反應方案10中所述之方法或本來已知的方法或與之類似之方法而製造化合物(4)。
化合物(5)可為市售產品，或可根據本來已知的方法、反應方案13所示之方法或與之類似之方法而製造。
可藉由，例如，使化合物(4)與化合物(5)進行Mitsunobu反應而製造化合物(I”)。
可藉由，例如，使化合物(4)與化合物(5)在羥基-活化劑存在下(如，氰基亞甲基三正丁基膦、偶氮二羧酸二異丙酯與三苯基膦之組合、偶氮二羧酸二乙酯與三苯基膦之組合、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶與三丁基膦之組合等)在惰性溶劑中(如，甲苯、四氫呋喃等)反應而進行此反應。
可藉由，例如，將環A中含有經保護基取代之氮原子之化合物(Ia)脫保護而製造化合物(Ib)。
可藉由，例如，使化合物(Ib)進行烷化或醯化而製造化合物(Ic)。例如，使化合物(Ib)與烷化劑(如，碘甲烷、苯甲基溴等)或醯化劑(如，甲烷磺醯基氯、乙酐等)在鹼存在下(如，三乙胺、吡啶等)在惰性溶劑中(如，四氫呋喃、甲苯、二乙醚等)反應而進行此反應。
可根據，例如，反應方案2中所述之方法或本來已知的方法或與之類似之方法而製造化合物(Id)。
可藉由，例如，使化合物(Id)進行脫保護而製造化合物(Ie)。
可藉由，例如，轉化化合物(Ie)之羰基為二氟亞甲基而製造化合物(If)。例如，使化合物(Ie)與N,N-二乙基胺基三氟化硫在惰性溶劑中(如，甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃等)反應而進行此反應。
可藉由，例如，磺醯化化合物(4)之羥基而製造化合物(6)。
例如，使化合物(4)與式R5SO2X1表示之其中X1為鹵素原子之磺醯基鹵化物(如，磺醯基氯化物)在鹼存在下(如，三乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等)在惰性溶劑中(如，N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃、甲苯、水等)反應而進行此反應。依需要可使用相轉移觸媒(如，四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨等)。
可藉由，例如，使化合物(6)與化合物(7)進行親核性取代反應而製造化合物(Ig)。例如，使化合物(6)與化合物(7)在鹼存在下(如，碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鉀、第三丁氧化鉀、三乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等)在惰性溶劑中(如，N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃、甲苯、二甲基亞碸、水等)反應而進行此反應。依需要可使用相轉移觸媒(如，四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨等)。
例如，可使其中X為硫原子之化合物(Ig)進行氧化反應而製造化合物(Ih)。例如，使化合物(Ig)在氧化劑存在下(如，過氧化氫水溶液、過碳酸鈉、間氯苯甲酸等)在惰性溶劑中(如，乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、水等)反應而進行此反應。
Xa“脫離基”之實例包含鹵素原子(如，氟、氯、溴、碘等)、視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如，甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、三氯甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基[三氟甲烷磺酸鹽]等)、硼羰基(boronyl)、視需要經取代之C1-6烷基硼烷基、視需要經取代之C2-6烯基硼烷基、視需要經取代之C1-6烷氧基硼烷基、視需要經取代之C6-14芳基硼烷基、視需要經取代之C1-6烷基錫烷基(如，三丁基錫烷基等)、視需要經取代之C2-6烯基錫烷基、視需要
經取代之C6-14芳基錫烷基、含金屬取代基(如，鹵化鎂、鹵化鋅等)、視需要經取代之C6-14芳基磺醯氧基等。“視需要經取代之C6-14芳基磺醯氧基”之實例包含視需要具有1至3個選自下列者之取代基之C6-14芳基磺醯氧基：C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等)、C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基等)及硝基等，其具體例包含，苯磺醯氧基、間硝基苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、萘基磺醯氧基等。
可根據，例如，反應方案7中所述之方法，實施例中或參考例中所述之方法或本來已知的方法或與之類似之方法而製造化合物(12)。
化合物(5')可為市售產品，或可根據本來已知的方法、反應方案14及15中所示之方法、實施例中所述之方法或與之類似之方法而製造化合物(5')。
例如，可使化合物(12)與化合物(5')進行Mitsunobu反應而製造化合物(13')。
可藉由，例如，使化合物(12)與化合物(5')在羥基-活化劑之存在下(如，氰基亞甲基三正丁基膦、偶氮二羧酸二異丙酯與三苯基膦之組合、偶氮二羧酸二乙酯與三苯基膦之組合、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶與三丁基膦之組合等)在惰性溶劑中(如，甲苯、四氫呋喃等)反應而進行此反應。
例如，可使化合物(13')進行脫保護反應而製造化合物(2')。
例如，可使化合物(2')進行磺醯化反應而製造化合物(I''')。
可藉由，例如，使化合物(2')與化合物(3)在鹼存在下(如，碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、三乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等)在惰性溶劑中(如，N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃、甲苯、水等)反應而進行此反應。依需要可使用相轉移觸媒(如，四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨等)。
例如，可使化合物(I''')與化合物(55)進行偶合反應而製造化合物(I')。
依需要可在鹼、乾燥劑、添加物、及金屬觸媒存在下進行該反應。
“鹼”的實例包含無機鹼類諸如氫氧化鈉、氫氧化鋇等；鹼性鹽類諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、氟化鉀、氟化銫、磷酸三鉀等；芳族胺類諸如吡啶、二甲吡啶等；三級胺類諸如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二甲胺基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉等；鹼金屬類諸如金屬鈉等；鹼金屬氫化物類諸如氫化鈉、氫化鉀等；金屬醯胺類諸如胺化鈉、二異丙胺鋰、六甲基二矽基胺基鋰等；金屬烷氧化物諸如甲氧鈉、乙氧鈉、第三丁氧鉀等等。
“鹼”的使用量為每1莫耳化合物(I''')約0.1至30莫耳，較佳為0.8至10莫耳。
“乾燥劑”的實例包含分子篩諸如分子篩4A、分子篩3A等，無機鹽類諸如無水硫酸鈉、無水硫酸鎂等等。
“乾燥劑”的使用量相對於化合物(I''')為約0.1-至500-倍重量，較佳為0.1-至30-倍重量。
“添加物”的實例包含環己基-1,2-二胺、N,N'-二甲基環己基
-1,2-二胺、甲吡啶酸等。
“添加物”的使用量為每1莫耳化合物(I''')約0.01至30莫耳，較佳為0.01至10莫耳。
“金屬觸媒”的實例包含由金屬(如，鎳、鈀、銅等)及配基所組成之錯合物等。鈀錯合物的實例包含肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、反-二氯雙(三-鄰-甲苯膦)鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、乙酸鈀(II)等。鎳錯合物的實例包含乙醯丙酮鎳(II)、氯化鎳1,2-雙(二苯基膦基)乙烷錯合物等。銅錯合物的實例包含碘化銅、溴化銅、氯化銅、乙酸銅等。此外，配基的實例包含醯氧基(如，乙醯氧基、苯甲醯氧基等)、鹵素原子(如，氟、氯、溴、碘等)、三苯基膦、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基、2-(二-第三丁基膦基)聯苯基、2-(二環己基膦基)聯苯基、2-(二環己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基、2-(二環己基膦基)-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯基、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三-第三丁基膦、三環己基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)等。
“金屬觸媒”的使用量相對於化合物(I''')一般為約0.01至1000 wt%，較佳約1至20 wt%。需要時，亦可使用微波輻射裝置(如，Biotage製造的INITIATOR等)在微波輻射下進行此反應。
在無溶劑或對反應惰性之溶劑中進行有利於此反應。只要反應進行，溶劑無特別限制，其較佳實例包含醇類諸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等；醚類諸如二乙醚、四氫呋喃、二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等；烴類諸如苯、甲苯、
環己烷、己烷等；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；鹵化烴類諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈類諸如乙腈、丙腈等；亞碸類諸如二甲基亞碸等；含氮芳香族烴類諸如吡啶、二甲吡啶、喹啉等；水等，其混合溶劑等。反應溫度約-40至250℃，較佳約0至180℃。反應時間一般約5分鐘至72小時，較佳為約5分鐘至24小時。
依需要可在諸如氮氣、氬氣等氛圍下進行此反應。
可根據反應方案7中所示之方法或與之類似之方法而製造化合物(2)。
化合物(8)可為市售產品，或可根據實施例中或參考例中所述之方法或本來已知的方法而製造，例如，說明於Tetrahedron,vol.57,pages 9045-9048(2001)、生物有機與藥物化學快報(Bioorganic Medicinal Chemistry Letter),vol.9,1831-1836(1999)、有機官能基製備(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS),2nd edition,Academic Press Inc.,1989或綜合有機轉換(Comprehensive Organic
Transformations)：A Guide to Functional Group Preparations,2nd edition,Wiley-VCH,1999,Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)(the Chemical Society of Japan ed.)、Jikken Kagaku Koza(the Chemical Society of Japan ed.)等之方法或與之類似之方法。
例如，可使化合物(8)與化合物(9)進行脫水縮合反應而製造化合物(10)。可藉由，例如，使化合物(8)與化合物(9)在惰性溶劑中(如，乙酸乙酯、甲苯、吡啶、四氫呋喃、乙醇、甲醇、水等)反應而進行此反應。
例如，可使其中R7為視需要經取代之C1-3烷氧基之化合物(10)進行還原反應而製造化合物(11)。可藉由，例如，使化合物(10)在還原劑存在下(如，雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰、氫化鋁鈉等)在惰性溶劑中(如，甲苯、四氫呋喃、二乙醚等)反應而進行此反應。
例如，可使化合物(11)進行保護反應而製造化合物(12)。
例如，可使其中R7為保護基(PG)之化合物(10)進行還原反應而製造化合物(14)。可藉由，例如，使化合物(10)在還原劑存在下(例如，硼氫化鈉、硼氫化鋰、三乙醯氧基硼氫化鈉等)在惰性溶劑中(如，甲醇、乙醇、四氫呋喃等)反應而進行此反應。如需要，可使化合物(14)根據本來已知方法所述之方法，例如，Greene‘s PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS,4th Edition,Wiley-Interscience,2006等、實施例中所述之方法等以進行脫保護反應及保護反應而轉化保護基(PG)等。
例如，可使順式異構物化合物(14)異構物化為相對之反式異
構物而製造化合物(15)。可藉由，例如，使化合物(14)在鹼存在下(如，甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鉀、氫化鈉等)在惰性溶劑中(如，四氫呋喃、甲醇、乙醇等)反應而進行此反應。
例如，亦可使化合物(15)進行還原反應而製造化合物(12)。藉由，例如，使化合物(15)在還原劑存在下(例如，雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰、氫化鋁鈉等)在惰性溶劑中(如，甲苯、四氫呋喃、二乙醚等)反應而進行此反應。
例如，可使化合物(12)與化合物(5)進行Mitsunobu反應而製造化合物(13)。例如，以如反應方案2中化合物(I')之製造方法之相同方式進行此反應。
例如，可使化合物(13)進行脫保護反應而製造化合物(2)。
亦可根據反應方案8中所示之方法或與之類似之方法製造化合物(2)。
化合物(16)可為市售產品，或可根據實施例中或參考例中所述之方法或本來已知的方法，例如，Chemical & Pharmaceutical Bulletin,vol.37,pages 2379-2390(1989)所述之方法，或與之類似之方法而製造。
例如，可使化合物(16)與化合物(5)進行Mitsunobu反應而製造化合物(17)。例如，以如反應方案2中化合物(I')之製造方法之相同方式進行此反應。
例如，可使化合物(17)進行氫硼化氧化反應而製造化合物(18)。例如，可使化合物(17)在硼烷化合物存在下(如，硼烷-四氫呋喃錯合物、9-硼雙環[3.3.1]壬烷等)在惰性溶劑中(如，四氫呋喃、二乙醚等)反應，添加鹼(如，氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等)，然後使所得化合物與氧化劑(如，過氧化氫水溶液等)反應而進行此反應。
例如，可使化合物(18)進行氧化反應而製造化合物(19)。例如，可使化合物(18)在氧化劑存在下(如，吡啶三氧化硫錯合物、二甲基亞碸及草醯氯之混合物、Dess-Martin試劑、Jones試劑、氯鉻酸吡啶鹽、重鉻酸吡啶鹽、四丁基過釕酸銨等)在惰性溶劑中(甲苯、乙腈、四氫呋喃、二乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亞碸等)反應而進行此反應。
例如，可使化合物(19)與化合物(20)進行脫水縮合反應而製造化合物(21)。例如，以如反應方案6中化合物(10)之製造方法之相同方式進行此反應。
反應方案8中，例如，可使化合物(21)進行還原反應而製造化合物(2)。例如，以如反應方案7中化合物(11)之製造方法之相同方式進行此反應。例如，亦可使化合物(21)在金屬觸媒存在下(鈀碳、鈀黑、氯化鈀、氧化鉑、鉑黑、鉑-鈀、雷氏鎳、雷氏鈷等)及氫源下(氫氣、甲酸、水等)在惰性溶劑中(甲苯、四氫呋喃、二乙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇等)反應而進行此反應。
可根據反應方案9中所示之方法或與之類似之方法而製造化合物(2a)。化合物(2a)係包含於化合物(2)。
化合物(22)可為市售產品，或可根據本來已知的方法或與之類似之方法而製造。
例如，可使化合物(22)與化合物(23)反應而製造化合物(24)。例如，可使化合物(22)與化合物(23)在鹼存在下(如，氫化鈉、正-丁基鋰等)在惰性溶劑中(如，四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等)反應而進行此反應。
化合物(27)可為市售產品，或可根據本來已知的方法或與之類似之方法而製造。
例如，可使化合物(27)與化合物(28)反應而製造化合物(29)。例如，可使化合物(27)與作為溶劑之化合物(28)反應而進行此反應。
例如，可使化合物(29)進行還原反應而製造化合物(30)。例如，藉由在鹼存在下(如，4-甲基嗎啉等)在惰性溶劑中(如，四氫呋喃、甲醇、乙醇等)以鹵化甲酸酯(如，氯甲酸乙酯等)等活化化合物(29)，然後使所得化合物與還原劑(如，硼氫化鈉、硼氫化鋰、
三乙醯氧基硼氫化鈉等)反應而進行此反應。
例如，可使化合物(30)與化合物(5)進行Mitsunobu反應而製造化合物(31)。例如，以如反應方案2中化合物(I')之製造方法之相同方式進行此反應。
例如，可使化合物(24)或化合物(31)進行水解而製造化合物(25)。例如，可使化合物(24)或化合物(31)在鹼存在下(如，氫氧化鈉、氫氧化鋰等)在惰性溶劑中(如，四氫呋喃、甲醇、乙醇、水等)反應而進行此反應。
例如，可使化合物(25)進行Curtius重排反應而製造化合物(26)。例如，可使化合物(25)與疊氮磷酸酯(如，疊氮磷酸二苯酯)在鹼存在下(如，三乙胺、吡啶等)於醇溶劑中反應而進行此反應。
例如，可使化合物(26)進行脫保護而製造化合物(2a)。
可根據反應方案10中所示之方法或與之類似之方法而製造化合物(2b)。化合物(2b)係包含於化合物(2)。
可根據實施例中或參考例中所述之方法、本來已知的方法或與之類似之方法製造化合物(32)。
例如，可使化合物(32)進行Wittig反應而製造化合物(33)。例如，可使化合物(33)與鹵化烷基三苯基鏻(如，甲基三苯基溴化
鏻等)在鹼存在下(如，第三丁氧化鉀、氫化鈉等)在惰性溶劑中(如，四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等)反應而進行此反應。
例如，可使化合物(33)進行氧化反應而製造化合物(34)。例如，可使化合物(33)在氧化劑存在下(如，過氧化氫水溶液、過碳酸鈉、間氯苯甲酸等)在惰性溶劑中(如，乙酸乙酯、乙腈、THF、水等)反應而進行此反應。
例如，可使化合物(34)與化合物(5)進行親核性取代反應而製造化合物(35)。例如，可使化合物(34)與化合物(5)在鹼存在下(如，碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鉀、第三丁氧化鉀、三乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等)在惰性溶劑中(如，N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃、甲苯、二甲基亞碸、水等)反應而進行此反應。如需要可使用相轉移觸媒(如，四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨等)。
例如，可使化合物(35)進行脫保護而製造化合物(26)。
可根據反應方案11中所示之方法或與之類似之方法製造化合物(4a)及(4b)。化合物(4a)及(4b)係包含於化合物(4)。
化合物(36)可為市售產品，或可根據實施例中或參考例中所
述之方法、本來已知的方法或與之類似之方法而製造。
例如，可使化合物(36)進行水解而製造化合物(37)。例如，以如反應方案9中化合物(25)之製造方法之相同方式進行此反應。
例如，可使化合物(37)進行Curtius重排反應而製造化合物(15a)。例如，以如反應方案9中化合物(26)之製造方法之相同方式進行此反應。化合物(15a)係包含於化合物(15)。
例如，可使化合物(15a)進行脫保護而製造化合物(38)。
例如，可使化合物(38)與化合物(3)進行磺醯化反應而製造化合物(39)。例如，以如反應方案1中化合物(I')之製造方法之相同方式進行此反應。
例如，可使化合物(39)進行還原反應而製造化合物(4a)。例如，以如反應方案7中化合物(11)之製造方法之相同方式進行此反應。
例如，可使化合物(4a)進行氧化反應而製造化合物(58)。例如，以如反應方案8中化合物(19)之製造方法之相同方式進行此反應。
例如，可使化合物(58)與有機金屬試劑(R2M)進行加成反應而製造化合物(4b)。例如，可使化合物(58)與有機金屬試劑(R2M)(如，有機鋰試劑、Grignard試劑、有機鋅試劑等)在惰性溶劑中(如，四氫呋喃、甲苯等)反應而進行此反應。
可根據反應方案12中所示之方法或與之類似之方法製造化合物(38a)。化合物(38a)係包含於化合物(38)。
化合物(40)可為市售產品，或可根據本來已知的方法或與之類似之方法而製造。
化合物(41)可為市售產品，或可根據本來已知的方法或與之類似之方法而製造。
例如，亦可使用伸烷基二醇(如，乙二醇等)使化合物(40)之羰基經保護反應而製造化合物(41)。
例如，可使化合物(41)進行分子內環化反應而製造化合物(42)。例如，可使化合物(41)在鹼存在下(如，碳酸鉀、氫化鈉、氫氧化鉀、第三丁氧化鉀、三乙胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯等)在惰性溶劑中(如，N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、四氫呋喃、甲苯等)反應而進行此反應。
例如，可使化合物(42)與銨鹽(如，乙酸銨等)進行脫水縮合反應而製造化合物(43)。例如，以如反應方案7中化合物(10)之製造方法之相同方式進行此反應。
例如，可使化合物(43)進行還原反應而製造化合物(38a)。例如，以如反應方案7中化合物(14)之製造方法之相同方式進行此反應。如需要，可在酸存在下(如，三氟乙酸、乙酸等)進行該反應。
可根據反應方案13中所示之方法或與之類似之方法製造化合物(38b)。化合物(38b)係包含於化合物(38)。
化合物(44)及(45)可為市售產品，或可根據本來已知的方法或與之類似之方法而製造。
例如，可使化合物(44)與化合物(45)進行偶合反應(醯胺化反應)而製造化合物(46)。例如，可使化合物(44)與化合物(45)在惰性溶劑中(如，N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃等)反應而進行此反應。如需要，可在鹼存在下(如，三乙胺、吡啶等)進行該反應。
例如，可使化合物(46)進行分子內環化反應而製造化合物(47)。例如，以如反應方案12中化合物(42)之製造方法之相同方式進行此反應。
例如，可使化合物(47)與化合物(48)進行脫水縮合反應而製造化合物(49)。例如，以如反應方案7中化合物(10)之製造方法之相同方式進行此反應。
例如，可使化合物(49)進行還原反應而製造化合物(50)。例如，以如反應方案7中化合物(14)之製造方法之相同方式進行此反應。如需要，可在酸存在下(如，三氟乙酸，乙酸等)進行該反應。
例如，可使化合物(50)進行異構物化反應而製造化合物(51)。例如，以如反應方案7中化合物(15)之製造方法之相同方式進行此反應。
例如，可使化合物(50)進行脫保護而製造化合物(38b)。
可根據反應方案14中所示之方法或與之類似之方法製造化合物(5a)。化合物(5a)係包含於化合物(5)。
化合物(52)及(53)可為市售產品，或可根據本來已知的方法或與之類似之方法而製造。
例如，可使化合物(52)與化合物(53)進行偶合反應而製造化合物(54)。例如，可使化合物(52)與化合物(53)在金屬觸媒(如，雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)及碘化亞銅(I)之組合等)存在下及鹼(如，三乙胺、吡啶等)存在下在惰性溶劑中(如，甲苯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等)，一般，在惰性氣體(如，氬氣、氮氣等)氛圍下反應而進行此反應。
例如，可使化合物(54)進行脫保護而製造化合物(5a)。
“官能基”Xb的實例包含鹵素原子(如，氟、氯、溴、碘等)、硼羰基、視需要經取代之C1-6烷基硼烷基、視需要經取代之C2-6烯基硼烷基、視需要經取代之C1-6烷氧基硼烷基、視需要經取代之C6-14芳基硼烷基、視需要經取代之C1-6烷基錫烷基(如，三丁基錫烷基等)、視需要經取代之C2-6烯基錫烷基、視需要經取代之C6-14芳基錫烷基、含金屬取代基(如，鹵化鎂、鹵化鋅等)、氫、α-溴乙醯基、α-氯乙醯基、鹵基甲醯基、甲醯基、鹵化烷基、羧基、視需要經鹵化之C1-6烷基磺醯氧基(如，甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、三氯甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基[三氟甲烷磺酸鹽]等)、視需要經取代之C6-14芳基磺醯氧基等。“視需要經取代之C6-14芳基磺醯氧基”的實例包含視需要具有1至3個選自下列者之取代基之C6-14芳基磺醯氧基：C1-6烷基(如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等)、C1-6烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基等)及硝基，等，其具體例包含苯磺醯氧基、間硝基苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、萘基磺醯氧基等。
化合物(57)可為市售產品或可根據下列方法自化合物(56)製造：實施例中或參考例中所述之方法，或本來已知的方法其係敘述於ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS,2nd edition,Academic Press Inc.,1989或Comprehensive Organic Transformations：
A Guide to Functional Group Preparations,2nd edition,Wiley-VCH,1999、Shin Jikken Kagaku Koza(Chemical Society of Japan編輯)、Jikken Kagaku Koza(Chemical Society of Japan編輯)等之方法(如，Grignard反應、氰化反應、水解、脫水反應、鹵化、偶合反應、肟化反應、還原反應、氧化反應、醯胺化反應、烷化反應、縮合反應、保護反應、脫保護等)或與之類似之方法。
化合物(56)可為市售產品或可根據下列之方法而製造：實施例中或參考例中所述之方法，或本來已知的方法其係說明於ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS,2nd edition,Academic Press Inc.,1989或Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,2nd edition,Wiley-VCH,1999、Shin Jikken Kagaku Koza(Chemical Society of Japan編輯)、Jikken Kagaku Koza(Chemical Society of Japan編輯)等之方法(如，Grignard反應、氰化反應、水解、脫水反應、鹵化、偶合反應、肟化反應、還原反應、氧化反應、醯胺化反應、烷化反應、縮合反應、保護反應、脫保護等)或與之類似之方法。
例如，可使化合物(57)進行脫保護或羥化反應而製造化合物(5)。
可在鹼、金屬觸媒及配基存在下進行羥化反應。
“鹼”的實例包含無機鹼諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等等。
“鹼”的使用量為每1莫耳化合物(57)約0.1至30莫耳，較佳為0.8至10莫耳。
“金屬觸媒”的實例包含由金屬諸如鈀等及配基所組成之金
屬錯合物等，其具體例包含三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等。配基的實例包含2-(二-第三丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基、三苯基膦、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基、2-(二-第三丁基膦基)聯苯基、2-(二環己基膦基)聯苯基、2-(二環己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯基、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基、2-(二環己基膦基)-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯基、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三-第三丁基膦、三環己基膦、(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基膦)等。
“金屬觸媒”的使用量相對於化合物(57)一般約為0.01至1000 wt%，較佳約1至20 wt%。“配基”的使用量為每1莫耳化合物(57)約0.01至30莫耳，較佳為0.01至1.0莫耳。需要時，亦可使用微波輻射裝置(如，Biotage製造的INITIATOR等)在微波輻射下進行此反應。
在無溶劑或對反應惰性之溶劑中進行有利於此反應。只要反應進行，溶劑無特別限制，其較佳實例包含醇類諸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-2-丙醇等；醚類諸如二乙醚、四氫呋喃、二氧雜環己烷、1,2-二甲氧乙烷等；烴類諸如苯、甲苯、環己烷、己烷等；醯胺類諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等；鹵化烴類諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈類諸如乙腈、丙腈等；亞碸類諸如二甲基亞碸等；含氮芳香族烴類諸如吡啶、二甲吡啶、喹啉等；水等，其混合溶劑等為較佳。反應溫度約-40至250℃，較佳約0至180℃。反應時間一般約5分鐘至72小時，較佳約5分鐘至24小時。
依需要可在諸如氮氣、氬氣等氛圍下進行此反應。
在所得到之化合物(I)、(I')、(I”)及(Ia至h)中，分子中之官能基亦可經由組合已知之化學反應而轉化成目標官能基。化學反應的實例包含氧化反應、還原反應、烷化反應、水解、胺化反應、醯胺化反應、酯化反應、芳基偶合反應及脫保護等。
於上述各反應中，當起始化合物具有胺基、羧基、羥基或羥基作為取代基時，此種基團可以一般使用於胜肽化學等之保護基保護。於此情況下，如需要，可在反應後移除此種保護基而得到目標化合物。
胺基-保護基的實例包含甲醯基，及C1-6烷基羰基(如，乙醯基、乙基羰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧基-羰基(如，甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基等)、苯氧羰基、C7-10芳烷基-羰基(如，苯甲基羰基等)、三苯甲基、酞醯基、N,N-二甲基胺基亞甲基等，其各視需要具有取代基。“胺基-保護基”之取代基的實例包含鹵素原子(如，氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基-羰基(如，甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等，其中取代基之數目為1至數個(如，3個)。
羧基-保護基的實例包含C1-6烷基、C7-11芳烷基(如，苯甲基)、苯基、三苯甲基、經取代之矽基(如，三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二乙基矽基)及C2-6烯基(如，1-烯丙基)等。此等基團視需要經1至3個鹵素原子、C1-6烷氧基、硝基等取代。
羥基-保護基的實例包含C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(如，苯甲基)、甲醯基、C1-6烷基-羰基、苯甲醯基、C7-10芳烷
基-羰基(如，苯甲基羰基)、2-四氫哌喃基、2-四氫呋喃基、經取代之矽基(如，三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二乙基矽基)、C2-6烯基(如，1-烯丙基)等。此等基團視需要經1至3個鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基等取代。
羰基-保護基的實例包含環狀縮醛(如，1,3-二氧雜環己烷)、非環狀縮醛(如，二-C1-6烷基縮醛)等。
可根據已知之方法進行上述保護基之移除，例如，說明於Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1980)中之方法等。例如，可使用使用酸、鹼、紫外線、聯胺、苯肼、N-甲基二硫代胺甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀、三烷基矽基鹵化物(如，三甲基矽基碘化物、三甲基矽基溴化物)等之方法、還原方法等。
可藉由已知之方式，例如，溶劑萃取、液體轉化、相轉移、濃縮、結晶、再結晶、層析等單離及純化化合物(I)、(I')、(I”)及(Ia至h)。此外，可藉由上述已知之方式等單離及純化化合物(I)、(I')、(I”)及(Ia至h)之起始化合物及其鹽，或可使用未單離形式之反應混合物作為下一個步驟之起始材料。
在任何情況下，如需要，可單獨或組合兩種或更多種使用已知之脫保護、醯化、烷化、氫化、氧化、還原、碳鏈延長及取代基置換反應而合成化合物(I)。
當化合物(I)具有異構物諸如互變異構物、光學異構物、立體異構物、位置異構物、轉動異構物等時，各異構物及混合物係包含於化合物(I)。例如，當化合物(I)具有光學異構物時，自消旋物
分離出的光學異構物亦包含於化合物(I)。可藉由本來已知之合成方式或分離之方式(濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等)而得到此等異構物之單獨產物。
化合物(I)可為晶體，且單晶及晶體混合物皆包含於化合物(I)。可由根據本來已知之結晶方法之結晶製造晶體。
化合物(I)可為藥學上可接受之共結晶或共結晶鹽。此處，共結晶或共結晶鹽意指由兩種或更多種在室溫為固體之特別物質所構成之結晶物質，各具有不同之物理性質(如，結構、熔點、熔化熱、吸濕性、溶解度、安定性等)。可以本來已知之共結晶方法製造共結晶或共結晶鹽。
化合物(I)可為溶劑合物(如，水合物等)或非溶劑合物(如，酐等)，兩者皆包含於化合物(I)。
經同位素(如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)標記或取代之化合物亦包含於化合物(I)等。可使用經同位素標記或取代之化合物(I)，例如，作為使用於正電子發射斷層攝影術(PET)之示蹤劑(PET示蹤劑)，亦適用於醫學診斷之領域等。
化合物(I)之前藥意指在生物體內的生理條件下經由酵素、胃酸等之作用而轉化為化合物(I)之化合物，即，根據酵素之氧化、還原、水解等而轉化為化合物(I)之化合物；經由胃酸之水解等而轉化為化合物(I)之化合物。化合物(I)之前藥可為由下列方法而得到之化合物：使化合物(I)中之胺基進行醯基化、烷基化或磷酸化(如，使化合物(I)中之胺基進行二十醯基化、丙胺酸化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧羰基化、
四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化及第三丁基化等而得到之化合物)；使化合物(I)中之羥基進行醯基化、烷基化、磷酸化或硼化(如，使化合物(I)中之羥基進行乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、延胡索醯基化、丙胺酸化、二甲基胺基甲基羰基化等而得到之化合物)；使化合物(I)中之羧基進行酯化或醯胺化(如，使化合物(I)中之羧基進行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、乙氧羰基氧基乙基酯化、鈦基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己基氧基羰基乙基酯化及甲基醯胺化等而得到之化合物)等。可自化合物(I)經由本來已知之方法製造任何一種此等化合物。
化合物(I)之前藥如Development of Pharmaceutical Products,vol.7,Molecule Design,163-198,Hirokawa Shoten(1990)中所說明可為在生理條件下轉化為化合物(I)之化合物。
化合物(I)及其前藥(以下有時簡稱為本發明化合物)顯示優異之AMPA受體功能強化作用諸如活化神經、強化神經塑性、強化神經新生、強化BDNF產生等。因而，彼等亦適用作為基於此等作用之安全藥物。
本發明化合物具有優異AMPA受體功能強化作用適用於哺乳類動物(如，小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、綿羊、猴、人類等)作為預防及治療例如下列疾病之藥劑：(1)精神疾病[如，憂鬱症、重度憂鬱症、躁鬱症、輕鬱症、情緒失常(季節性情緒失常等)、復發性憂鬱症、產後憂鬱症、壓力疾患、憂鬱症狀、躁狂、焦慮、廣泛性焦慮症、焦慮症候群、恐慌
症、恐懼症、社交恐懼症、社交焦慮症、強迫症、創傷後壓力症候群、創傷後壓力症、妥瑞氏症候群、自閉症、X染色體易裂症候群、Rett氏症候群、失調症、雙極性障礙、神經官能症、精神分裂症(如，正性症狀、負性症狀、認知功能障礙)、神經官能症、慢性疲勞症候群、焦慮性神經官能症、強迫性神經官能症、恐慌症、癲癇症、焦慮、焦慮心智狀態、情緒性異常、循環精神病、神經性過度興奮、暈厥、上癮、性欲低下、注意力不足過動症(ADHD)、重度精神病性憂鬱症、難治性重度憂鬱症、難治型憂鬱症]，(2)神經退化性疾病[如，阿滋海默症、阿滋海默型老年痴呆症、帕金森氏症、亨丁頓舞蹈症、多次腦梗塞性失智症、額顳葉失智症、帕金森氏症型額顳葉失智症、進行性核上眼神經麻痺症、Pick氏症候群、Niemann-Pick氏症候群、皮質基底核退化症、唐氏症、血管型失智症、腦炎後型帕金森氏綜合症、路易體失智症、HIV失智症、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、運動神經新生症(MND)、Creutzfeldt-Jakob氏症或普利昂症、腦性痲痺、進行性核上眼神經麻痺症、多發性硬化症]，(3)年齡相關性認知記憶障礙[如，年齡相關性記憶障礙、老年痴呆症]，(4)睡眠障礙[如，內因性睡眠障礙(如，心理生理性失眠症等)、外因性睡眠障礙、晝夜節律失調(如，時區變換症候群(時差)、輪班工作睡眠障礙、不規律的睡眠-醒覺模式、延遲型睡眠週期症候群、提前型睡眠週期症候群、非24小時睡眠清醒週期疾病等)、異常睡眠症、與內科有關聯之睡眠障礙或精神障礙(如，慢性阻塞
性肺部疾病、阿滋海默症、帕金森氏症、腦血管失智症、精神分裂症、憂鬱症、焦慮性神經官能症)、壓力失眠症、失眠症、失眠症患者神經官能症、睡眠呼吸中止症候群]，(5)因麻醉劑、創傷後遺症或神經退行性疾病等所造成之呼吸抑制，(6)創傷性腦損傷、腦中風、神經官能性厭食症、飲食障礙症、神經性厭食症、食慾過度、其他飲食障礙症、酒精依賴、酗酒、酒後失憶症、酒精妄想症、嗜酒、酒精戒斷症候群、酒中毒性精神病、酒精中毒、酒精性嫉妒症、酒中毒性躁狂、酒精依賴精神障礙、酒中毒性精神病、嗜藥癖、藥物恐懼症、藥物癖、藥物戒斷症候群、偏頭痛、壓力性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病神經病變、肥胖症、糖尿病、肌肉痙攣、梅尼爾氏症、自律神經失調、禿髮症、青光眼、失聰、高血壓、心臟病、心搏過速、充血性心臟衰竭、過度換氣症候群、支氣管性氣喘、呼吸暫停、嬰兒猝死症候群、發炎性疾病、過敏性疾病、陽痿、更年期障礙、不孕、癌症、感染HIV造成之後天免疫缺乏症候群、壓力造成之後天免疫缺乏症候群、腦脊髓膜炎、胺端肥大症、失禁、新陳代謝症候群、骨鬆症、消化性潰瘍、大腸躁鬱症、發炎性腸道疾病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、壓力性腸胃疾病、壓力性嘔吐、壓力性潰瘍、腹瀉、便祕、手術後腸阻塞等。
本發明化合物特別適用作為預防或治療諸如憂鬱症、阿滋海默症、精神分裂症、注意力不足過動症(ADHD)等疾病之藥劑。
因為本發明化合物具有優異之AMPA受體功能強化作用，所以可預期對上述疾病之優異治療效果。
本發明化合物在體內動力學上是優異的(如，血漿藥物半衰期、生物利用度等)、顯示低毒性(如，在急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物交互作用、致癌性、細胞異常、光毒性等方面為更優異之藥物)及優異之物化性質(如，溶解度、溶解速率、膜透性、分配係數、熱或濕度穩定性、光穩定性等)。可直接使用本發明化合物作為藥物或醫藥組成物與藥學上可接受之載體或類似者混合而安全地口服或腸外給藥予哺乳類動物(如，人類、猴、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、綿羊及山羊)。“腸外給藥途徑”的實例包含靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻腔內、皮內、滴注、大腦內、直腸內、陰道內、腹膜內等及直接在病灶處給藥。
含有本發明化合物之藥物可安全地單獨給藥或與藥學上可接受之載體混合而給藥，與載體之混合係根據本來已知之醫學藥劑製造方法(如，說明於Japanese Pharmacopoeia等之方法)，且其形式為，例如，錠劑(包含糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔崩散錠、口腔錠等)、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊(包含軟膠囊、微膠囊)、口含錠、糖漿、液體、乳狀液、懸浮液、釋控製劑(如，立即釋放製劑、緩釋製劑、緩釋微膠囊)、噴霧劑、膜(如，口腔崩散膜、口腔黏膜黏附膜)、注射(如，皮下注射、靜脈注射、肌肉內注射、腹膜內注射)、點滴、經皮吸收型製劑、軟膏、乳液、吸附製劑、栓劑(如，直腸栓劑、陰道栓劑)、小粒劑、鼻製劑、肺製劑(吸入劑)、滴眼劑等，口服或腸外給藥(如，靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻腔內、皮內、滴注、大腦內、直腸內、陰道內、腹膜內給藥及病灶處給藥)。
賦形劑的實例包含乳糖、蔗糖、右旋甘露醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。
潤滑劑的實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、矽溶膠等。
黏合劑的實例包含結晶纖維素、白糖、右旋甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑的實例包含澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑的實例包含注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
助溶劑的實例包含聚乙二醇(polyethylene glycol)、丙二醇、右旋甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑的實例包含界面活性劑諸如硬脂三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基胺基丙酸、卵磷脂、氯化烷基二甲基苄基銨、氯化苯銨松寧、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等等。
張力調整劑的實例包含葡萄糖、右旋山梨醇、氯化鈉、甘油、右旋甘露醇等。
緩衝劑的實例包含緩衝溶液諸如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
舒緩劑的實例包含苯甲醇等。
防腐劑的實例包含對氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙
醇、脫水乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑的實例包含亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
本發明化合物之劑量依照給藥途徑及症狀等而變異，例如，將化合物口服給藥予精神分裂症患者(成人，體重40至80 kg，例如，60 kg)時，劑量為，例如，0.001至1000，較佳0.01至100，更佳0.1至10 mg/kg體重/天。可將此份量每天分1至3份給藥。
至於上述“藥學上可接受之載體”，可使用常使用為醫藥製劑材料的任何不同有機或無機載體。固體製劑使用賦形劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑；液體製劑使用溶劑、助溶劑、懸浮劑、張力調整劑、緩衝劑及舒緩劑等。如需要，可使用製劑添加物諸如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
醫藥組成物根據劑型、給藥方法、載體等而變異，可根據常用方法經由添加一般為製劑總量0.01至100%(w/w)，較佳0.1至95%(w/w)比率之本發明化合物而製造醫藥組成物。
本發明化合物可與其他活性成分組合使用(以下簡稱為合併用藥)。
合併用藥的實例包含下列者。苯并二氮平(benzodiazepine)(氯二氮平(chlordiazepoxide)、二氮平(diazepam)、安定羧酸鉀鹽(potassium clorazepate)、樂耐平(lorazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、阿普唑侖(alprazolam)等)、L-型鈣通道阻斷劑(普瑞巴林(pregabalin)等)、三環或四環抗鬱劑(丙咪嗪(imipramine)鹽酸鹽、阿密替林(amitriptyline)鹽酸鹽、脫甲丙咪嗪(desipramine)鹽酸鹽、氯米帕明(clomipramine)鹽酸鹽等)、選擇性血清素再吸收抑制劑(氟伏沙明(fluvoxamine)馬來酸鹽、氟西汀(fluoxetine)鹽酸鹽、西酞普蘭
(citalopram)溴酸鹽、舍曲林(sertraline)鹽酸鹽、帕羅西汀(paroxetine)鹽酸鹽、右旋西酞普蘭(escitalopram)草酸鹽等)、血清素-正腎上腺素再吸收抑制劑(文拉法辛(venlafaxine)鹽酸鹽、度洛西汀(duloxetine)鹽酸鹽、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)鹽酸鹽等)、正腎上腺素再吸收抑制劑(瑞波西汀(reboxetine)甲磺酸鹽等)、米氮平(mirtazapine)、曲唑酮(trazodone)鹽酸鹽、奈法唑酮(nefazodone)鹽酸鹽、安非他酮(bupropion)鹽酸鹽、司普替林(setiptiline)馬來酸鹽、5-HT1A致效劑(丁螺環酮(buspirone)鹽酸鹽、坦度螺酮(tandospirone)檸檬酸鹽、奧莫佐坦(osemozotan)鹽酸鹽等)、5-HT3拮抗劑(氰美馬嗪(Cyamemazine)等)、心臟非選擇性β抑制劑(普萘洛爾(propranolol)鹽酸鹽、氧烯洛爾(oxprenolol)鹽酸鹽等)、組織胺H1拮抗劑(羥嗪(hydroxyzine)鹽酸鹽等)、精神分裂症治療藥物(氯丙嗪(chlorpromazine)、氟呱啶醇(haloperidol)、舒必利(sulpiride)、氯氮平(clozapine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)鹽酸鹽、氟奮乃靜(fluphenazine)鹽酸鹽、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)富馬酸鹽、利培酮(risperidone)、阿立呱唑(aripiprazole)等)、CRF拮抗劑、其他抗焦慮藥物(美普魯巴寐(meprobamate)等)、速激肽拮抗劑(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)等)、作用於代謝性麩胺酸受體之藥劑、CCK拮抗劑、β 3腎上腺素拮抗劑(阿米貝隆(amibegron)鹽酸鹽等)、GAT-1抑制劑(加賓(tiagabine)鹽酸鹽等)、N-型鈣通道阻斷劑、碳酸酐酶II抑制劑、NMDA甘胺酸部分致效劑、NMDA拮抗劑(美金剛(memantine)等)、外周苯并二氮平受體致效劑、血管增壓拮抗劑、血管增壓V1b拮抗劑、血管增壓V1a拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、鴉片拮抗劑、鴉片致效劑、尿苷、菸鹼酸受體致效劑、
甲狀腺素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制劑(苯乙肼硫酸鹽(phenelzine sulfate)、反苯環丙胺硫酸鹽(tranylcypromine sulfate)、嗎氯貝胺(moclobemide)等)、5-HT2A拮抗劑、5-HT2A反向致效劑、COMT抑制劑(恩他卡朋(entacapone)等)、雙極性障礙治療藥物(碳酸鋰、丙戊酸鈉(sodium valproate)、拉莫三嗪(lamotrigine)、利魯唑(riluzole)、菲胺酯(felbamate)等)、大麻素CB1拮抗劑(利莫那班(rimonabant)等)、FAAH抑制劑、鈉通道阻斷劑、抗-ADHD藥物(呱醋甲酯(methylphenidate)鹽酸鹽、甲基安非他命(methamphetamine)鹽酸鹽等)、酗酒治療藥物、自閉症治療藥物、慢性疲勞症候群治療藥物、痙攣治療藥物、纖維肌痛症候群治療藥物、頭痛治療藥物、失眠症治療藥物(依替唑崙(etizolam)、佐匹克隆(zopiclone)、三唑崙(triazolam)、唑吡坦(zolpidem)、雷美爾通(ramelteon)、茚地普隆(indiplon)等)、戒煙治療藥物、重症肌無力症治療藥物、大腦梗塞治療藥物、躁狂治療藥物、嗜睡症治療藥物、疼痛治療藥物、輕鬱症治療藥物、自律神經失調治療藥物、男性及女性性功能障礙治療藥物、偏頭痛治療藥物、病理性賭博治療藥物、不寧腿症候群治療藥物、藥物成癮治療藥物、酒精相關症候群治療藥物、大腸躁鬱症治療藥物、阿滋海默症治療藥物(多奈呱齊(donepezil)、卡巴拉汀(galanthamine)、美金剛(memantine)等)、帕金森氏症治療藥物、ALS治療藥物(利魯唑(riluzole)等、神經營養因素等)、脂肪代謝異常治療藥物諸如降膽固醇藥物(還原酶抑制劑(statin)系列(普伐他汀鈉(pravastatin sodium)、阿托伐他汀(atrovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等)、貝特類(fibrate)(氯貝丁酯(clofibrate)等)、角鯊烯合成酶抑制
劑(squalene synthetase inhibitor))、異常行為治療藥物或老年癡呆症引起之漂泊狂壓制劑(鎮靜劑、抗焦慮藥物等)、細胞凋亡抑制劑、減肥藥物、糖尿病治療藥物、高血壓治療藥物、低血壓治療藥物、風濕症治療藥物(DMARD)、抗癌劑、副甲狀腺(PTH)治療藥物、鈣受體拮抗劑、性激素或其衍生物(黃體素、雌二醇、雌二醇苯甲酸酯等)、神經分化促進劑、神經再生促進劑、非類固醇類消炎藥物(美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、阿司匹林(aspirin)、吲哚美辛(indomethacin)等)、固醇類(地塞米松(dexamethasone)、可體松乙酸酯(cortisone acetate)等)、抗細胞激素藥物(TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑等)、抗體藥劑、核酸或核酸衍生物、核酸適合體藥物等。
將本發明化合物與合併用藥組合可得到優異效果諸如(1)比較於單獨給藥本發明化合物或合併用藥可降低劑量，(2)可根據患者之症狀(輕度狀況、重度狀況等)而選擇與本發明化合物組合之藥物，(3)可經由選擇具有與本發明化合物不同作用及機制之合併用藥而設定較長之治療期間，(4)可經由選擇具有與本發明化合物不同作用及機制之合併用藥而設計持續之治療效果，(5)可得到經由本發明化合物與合併用藥之組合使用所提供之加乘效果。
以下本發明化合物與合併用藥組合使用稱為“本發明組合劑”。
使用本發明組合劑時，本發明化合物或其醫藥組成物及合併用藥或其醫藥組成物之給藥時間無限制，且可將本發明化合物或合併用藥同時給藥予給藥對象，或可在不同時間給藥。合併用藥之劑量可根據臨床使用之劑量而決定，及可依照給藥對象、給藥途徑、疾病、組合等而適當地選擇。
本發明組合藥物之給藥模式無特別限制，只要本發明化合物及合併用藥組合給藥即足夠。此種給藥模式的實例包含下列之方法：(1)給予經同時處理本發明化合物及合併用藥而得到之單一製劑，(2)經由相同給藥途徑，同時給藥經分別製造之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑，(3)經由相同給藥途徑，以交錯方式給藥經分別製造之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑，(4)經由不同給藥途徑，同時給藥經分別製造之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑，(5)經由不同給藥途徑，以交錯方式給藥經分別製造之本發明化合物及合併用藥之兩種製劑，(如，以本發明化合物及合併用藥之順序，或以相反之順序)等。
含有本發明化合物之藥物可安全地單獨給藥或與藥學上可接受之載體混合而給藥，與載體之混合係根據本來已知之方法(如，說明於日本藥典等之方法)作為醫藥製劑之製造方法，且其形式為，例如，錠劑(包含糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口腔崩散錠、口腔錠等)、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊(包含軟膠囊、微膠囊)、口含錠、糖漿、液體、乳狀液、懸浮液、釋控製劑(如，立即釋放製劑、緩釋製劑、緩釋微膠囊)、噴霧劑、膜(如，口腔崩散膜、口腔黏膜黏結膜)、注射(如，皮下注射、靜脈注射、肌肉內注射、
腹膜內注射)、點滴、經皮吸收型製劑、軟膏、乳液、吸附製劑、栓劑(如，直腸栓劑、陰道栓劑)、小粒劑、鼻製劑、肺製劑(吸入劑)、滴眼劑等，口服或腸外給藥(如，靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻腔內、皮內、滴注、大腦內、直腸內、陰道內、腹膜內給藥及病灶處給藥)。
製造本發明組合劑可使用之藥理學上可接受之載體的實例可提及常使用為製劑材料之不同有機或無機載體物質。例如，固體製劑可使用賦形劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。例如，液體製劑可使用溶劑、助溶劑、懸浮劑、張力調整劑、緩衝劑及舒緩劑等。如需要，可適當地使用常用的防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤濕劑等。
賦形劑的實例包含乳糖、蔗糖、右旋甘露醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。
潤滑劑的實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、矽溶膠等。
黏合劑的實例包含結晶纖維素、白糖、右旋甘露醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑的實例包含澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑的實例包含注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
助溶劑的實例包含聚乙二醇(polyethylene glycol)、丙二醇、右旋甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑的實例包含界面活性劑諸如硬脂三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、十二烷基胺基丙酸、卵磷脂、氯化烷基二甲基苄基銨、氯化苯銨松寧、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等等。
張力調整劑的實例包含葡萄糖、右旋山梨醇、氯化鈉、甘油、右旋甘露醇等。
緩衝劑的實例包含緩衝溶液諸如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
舒緩劑的實例包含苯甲醇等。
防腐劑的實例包含對氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫水乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑的實例包含亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
本發明組合劑中本發明化合物對合併用藥之混合比率可依照給藥對象、給藥途徑、疾病等而適當地選擇。
例如，本發明組合劑中本發明化合物之含量依照製劑之形式而不同，通常為基於製劑之約0.01至約100 wt%，較佳約0.1至約50 wt%，更佳約0.5至約20 wt%。
本發明組合劑中合併用藥之含量依照製劑之形式而不同，通常為基於製劑之約0.01至約100 wt%，較佳約0.1至約50 wt%，更佳約0.5至約20 wt%。
本發明組合劑中之添加物諸如載體等之含量依照製劑之形式而不同，通常為基於製劑之約1至約99.99 wt%，較佳約10至約90 wt%。
當本發明化合物及合併用藥分別調配成製劑時，其含量與上述類似。
以下參考實施例、實驗例及製備例詳細說明本發明。然而，本發明並不受限於實施例且可在本發明範圍內修改本發明。
以下實施例中之“室溫”一般為約10℃至約35℃。除非另有說明，混合溶劑之比率為體積混合比及除非另有說明，%意指wt%。
矽膠管柱層析中，NH之指示意指使用胺基丙基矽烷鍵合矽膠。HPLC(高效液相層析)中，C18之指示意指使用十八烷基鍵結矽膠。除非另有說明，沖提溶劑之比率為體積混合比。
以下實施例中使用下列簡稱。
SFC：超臨界流體層析
HPLC：高效液相層析
DMSO：二甲基亞碸
Prep-HPLC：製備型HPLC
Et3N,TEA：三乙胺
LiHMDS：雙(三甲基矽基)氮基鋰
LDA：二異丙基胺基鋰
LiAlH4：氫化鋁鋰
NaBH(OAc)3：三乙醯氧基硼氫化鈉
DCM：二氯甲烷
TFA：三氟乙酸
TFAA：三氟乙酐
AcOH：乙酸
DAST：三氟化N,N-二乙基胺基硫
CbzCl：氯甲酸苯甲酯
NCS：N-氯琥珀醯亞胺
m-CPBA：間氯過氧苯甲酸
MeI：碘甲烷
IPE,iPr2O：二異丙醚
EtOAc,AcOEt,EA：乙酸乙酯
THF：四氫呋喃
EtOH：乙醇
MeOH：甲醇
Et2O：二乙醚
Bu3P：三丁基膦
Boc2O：二碳酸二-第三丁基酯
DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
KOtBu,tBuOK：第三丁氧化鉀
p-TsOH：對甲苯磺醯基氯
Yb(OTf)3：三氟甲烷磺酸鐿(III)
Rh2(OAc)4：乙酸銠(II)二合物
Pd2(dba)3：三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
Pd(Ph3P)4：四(三苯化磷)鈀(0)
Dppf,DPPF：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
DME：1,2-二甲氧乙烷
ADDP：1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶
Et3SiH：三乙基矽烷
TBDPS-Cl：第三丁基二苯基氯矽烷
PPh3：三苯基膦
DPPA：疊氮磷酸二苯酯
DEAD：偶氮二羧酸二乙酯
TBAF：氟化四正丁基銨
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
MeCN：乙腈
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
N2CH2COOEt：重氮乙酸乙酯
MsCl：甲烷磺醯基氯
BF3．Et2O：三氟化硼合乙醚
nBuLi：正丁基鋰
Ac2O：乙酐
PE：石油醚
以傅里葉-轉換型NMR測量1H NMR(質子核磁共振光譜)。使用ACD/SpecManager(商標名)等分析。未描述顯示羥基、胺基等質子之微弱波峰。在一些情況下，可能未描述與水、含重氫之溶劑及其他溶劑之訊號重疊之波峰。
以LC/MS(液相層析質譜儀)測量MS(質譜)。使用ESI(電噴灑離子化)方法或APCI(大氣壓化學離子化)方法作為離子化方法。數據顯示於實測值。一般，觀測到添加質子之離子峰([M+H]+)。有時觀測到消除質子之離子峰([M-H]-，在【實施方式】中有時稱為“neg”)。使用具有第三丁氧基羰基(-Boc)之化合物時，沒有第三
丁氧基羰基或第三丁基之波峰可觀測為碎片離子。此外，使用具有羥基(-OH)之化合物時，沒有H2O之波峰可觀測為碎片離子。在鹽的情況下，一般觀測到游離形式之添加質子之離子峰、消除質子之離子峰或碎片離子峰。有些化合物可能顯示添加鈉(Na)之波峰。觀測到複數個同位素離子峰時，有時可指示出。
元素分析值(Anal.)顯示於計算值(Calcd)及實測值(Found)。
以下說明參考例及實施例之化合物之化學結構式及命名。
當合成於下列實施例之化合物為鏡像異構物混合物時，為方便起見，使用其中之一之立體化學顯示其結構式，並採用立體化學命名，例如三種方法(反式或順式)、(DL-蘇-或DL-赤--)或(3RS,4SR)之任一種等。使用實施例1、實施例104及實施例287所合成之化合物作為其具體例來解釋。
如[式1]所述，實施例1合成之化合物為(3S,4S)形式之化合物1_A與(3R,4R)形式之化合物1_B之鏡像異構物混合物，為方便起見，使用其中之一，化合物1_A，之立體化學顯示其化學結構。鏡像異構物混合物(化合物1_A與1_B之混合物)之立體化學採用指示反式之方法。
如[式2]所述，實施例104合成之化合物為化合物104_A與化合物104_B之鏡像異構物混合物，為方便起見，使用其中之一，化合物104_A，之立體化學顯示其化學結構。鏡像異構物混合物(化合物104_A與104_B之混合物)之立體化學採用指示DL-赤--之方法。
如[式3]所述，實施例287合成之化合物為(3R,4S)形式之化合物287_A與(3S,4R)形式之化合物287_B之鏡像異構物混合物，為方便起見，使用其中之一，化合物287_A，之立體化學顯示其化學結構。鏡像異構物混合物(化合物287_A與287_B之混合物)之立體化學採用指示(3RS,4SR)之方法。即，下列立體化學命名之指示意指(3R,4S)形式及(3S,4R)形式之混合物。
將1-苯甲基-4-側氧基哌啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(25 g)及甲氧胺鹽酸鹽(7.7 g)之吡啶(150 ml)溶液於70℃攪拌2小時。以EtOAc(300 ml)稀釋該混合物，以水洗滌，並經MgSO4乾燥。真空蒸發溶劑而得到標題化合物(23 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.22(3H,t,J=7.1 Hz),2.1-3.1(5H,m),3.46(1H,d,J=13.4 Hz),3.60(1H,d,J=13.4 Hz),3.83及3.85(3H,各s,CH3O),3.2-4.35(4H,m),7.15-7.45(5H,m).
於0℃經1.5 h將1-苯甲基-4-(甲氧亞胺基)哌啶-3-羧酸乙酯(23 g)之Et2O(100 ml)溶液加入LAH(12 g)之Et2O(100 ml)懸浮液中。將混合物於室溫攪拌過夜，並於0℃以水淬滅。經過濾移除不溶物質，以EtOAc洗滌，真空濃縮濾液。將殘留物、Boc2O(17,3 g)、EtOAc(200 ml)及飽和NaHCO3水溶液(100 ml)之混合物於室溫攪拌4h。以EtOAc萃取該混合物，經MgSO4乾燥有機相並真空濃縮。
經由管柱層析(矽膠，以丙酮之己烷溶液沖提)純化殘留物。自己烷/EtOAc結晶所得固體而得到標題化合物(9.45 g)。
C18H28N2O3之分析計算值：C,67.47；H,8.81；N,8.74.
實測值：C,67.33；H,8.95；N,8.74.
於室溫將Bu3P(0.58 ml)加入反-[1-苯甲基-3-(羥甲基)哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯(0.50g)、4-(二氟甲氧基)酚(0.35 g)及ADDP(0.59 g)之甲苯(10 ml)溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物倒入水中並以EtOAc萃取。分離有機層，以水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.47 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.40(9H,s),1.46-1.54(1H,m),1.90-2.13(4H,m),2.85(1H,d,J=12.1 Hz),3.16(1H,d,J=7.6 Hz),3.36-3.52(2H,m),3.58(1H,d,J=13.2 Hz),3.77(1H,t,J=7.9 Hz),4.00(1H,d,J=7.2 Hz),4.46(1H,d,J=7.9 Hz),6.40(1H,t,J=74.4 Hz),6.82(2H,d,J=9.1 Hz),7.03(2H,d,J=9.1 Hz),7.21-7.38(5H,m).
將4M HCl/EtOAc(2.6 ml)加入反-[1-苯甲基-3-{[4-(二氟甲氧基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯(0.47 g)之EtOAc(7 ml)溶液中。將混合物於室溫攪拌1h。於真空下濃縮該混合物並以EtOAc稀釋殘留物。以飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌該溶液，經Na2SO4
乾燥並於真空下濃縮。將殘留物溶於THF(10 ml)，並於此溶液中添加Et3N(0.29 ml)及乙烷磺醯基氯(0.15 ml)。將混合物於室溫攪拌過夜。以飽和NaHCO3水溶液淬滅該混合物並以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.36 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.25(3H,t,J=7.4 Hz),1.60-1.74(1H,m),1.92-2.05(1H,m),2.05-2.22(3H,m),2.82-3.09(4H,m),3.27-3.44(1H,m),3.52(2H,s),3.94-4.07(2H,m),4.18(1H,d,J=9.1 Hz),6.41(1H,t,J=74.2 Hz),6.84(2H,d,J=9.1 Hz),7.05(2H,d,J=9.1 Hz),7.22-7.38(5H,m).
於室溫在氣球壓力下將反-N-[1-苯甲基-3-{[4-(二氟甲氧基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]乙烷磺醯胺(0.31 g)及10% Pd/C(0.018 g)之EtOAc(10 ml)溶液混合物氫化過夜。經過濾移除觸媒並將濾液真空濃縮。將殘留物溶於THF(5 ml)，並於此添加Et3N(0.29 ml)及Ac2O(0.13 ml)。將混合物於室溫攪拌1h。以飽和NaHCO3水溶液淬滅該混合物並以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.19 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.14-1.38(3H,m),1.44-1.63(1H,m),2.09-2.43(4H,m),2.62-3.28(5H,m),3.44-3.72(1H,m),3.79-4.31(4H,m),4.55-4.83(1H,m),6.43(1H,t,J=74.4 Hz),6.83-6.96(2H,m),
7.02-7.14(2H,m).
將3-(4-羥基苯基)丙腈(0.32 g)、ADDP(0.59 g)及Bu3P(0.58 ml)加入反-[1-苯甲基-3-(羥甲基)哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯(0.50 g)之甲苯(10 ml)溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物倒入水中，並以EtOAc萃取。以水及鹽水洗滌萃取液，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.65 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.41(9H,s),1.90-2.12(4H,m),2.51-2.63(2H,m),2.79-2.94(3H,m),3.16(1H,brs),3.45(3H,d,J=12.9 Hz),3.54-3.63(1H,m),3.78(1H,brs),4.00(1H,s),4.48(1H,d,J=8.7 Hz),6.82(2H,d,J=8.7 Hz),7.11(2H,d,J=8.3 Hz),7.23-7.35(5H,m).
將反-[1-苯甲基-3-{[4-(2-氰基乙基)苯基]甲基}哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯(0.65 g)及4M HCl/EtOAc(15 ml)之混合物於室溫攪拌5h。於真空下濃縮該混合物並以EtOAc稀釋殘留物。以飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌該溶液，經Na2SO4乾燥並於真空下濃縮。將殘留物溶於THF(10 ml)，並於此溶液中添加Et3N(0.43 ml)
及乙烷磺醯基氯(0.22 ml)。將混合物於室溫攪拌過夜。以飽和NaHCO3水溶液淬滅該混合物並以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.35 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.19-1.34(3H,m),1.61-1.74(1H,m),1.91-2.24(4H,m),2.51-2.63(2H,m),2.83-3.08(6H,m),3.28-3.43(1H,m),3.52(2H,s),4.00(2H,d,J=4.5 Hz),4.20(1H,d,J=9.1 Hz),6.84(2H,d,J=8.3 Hz),7.13(2H,d,J=8.7 Hz),7.21-7.38(5H,m).
於室溫在氣球壓力下將反-N-[1-苯甲基-3-{[4-(2-氰基乙基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]乙烷磺醯胺(0.31g)及10% Pd/C(0.019g)之AcOH(10 ml)溶液混合物氫化過夜。經過濾移除觸媒，並將濾液真空濃縮。將殘留物溶於THF(5ml)，並於此添加Et3N(0.30ml)及Ac2O(0.13 ml)。將混合物於室溫攪拌1h。以飽和NaHCO3水溶液淬滅該混合物並以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.012 g)。
將4-(1H-吡唑-1-基)酚(0.35 g)、ADDP(0.59 g)及Bu3P(0.58 ml)加入反-[1-苯甲基-3-(羥甲基)哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯(0.50 g)之甲苯(20 ml)溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物倒入水中，並以EtOAc萃取。以水及鹽水洗滌萃取液，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.55 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.41(9H,s),1.47-1.75(1H,m),1.91-2.15(4H,m),2.86(1H,d,J=12.8 Hz),3.19(1H,d,J=7.2 Hz),3.47(2H,d,J=12.8 Hz),3.54-3.64(1H,m),3.76-3.93(1H,m),4.05(1H,d,J=8.7 Hz),4.48(1H,d,J=8.7 Hz),6.43(1H,t,J=2.3 Hz),6.93(2H,d,J=9.1 Hz),7.23-7.35(5H,m),7.56(2H,d,J=9.1 Hz),7.69(1H,d,J=1.5 Hz),7.82(1H,d,J=1.9 Hz).
將4M HCl/EtOAc(15 ml)加入反-[1-苯甲基-3-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]胺甲酸第三丁酯(0.55 g)之EtOAc(10 ml)溶液中。將混合物於室溫攪拌3小時，於真空下濃縮。以EtOAc稀釋殘留物，以飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並於真空下濃縮。將殘留物溶於THF(10 ml)，並於室溫在此溶液中添加Et3N(0.33 ml)及乙烷磺醯基氯(0.17 ml)。將混合物於室溫攪拌過夜。以飽和NaHCO3水溶液淬滅該混合物並以EtOAc萃取。
分離有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.25 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.18-1.31(3H,m),1.61-1.76(1H,m),1.94-2.24(4H,m),2.95(3H,q,J=7.6 Hz),3.02(1H,d,J=3.0 Hz),3.29-3.45(1H,m),3.53(2H,s),4.05(2H,d,J=4.5 Hz),4.20(1H,d,J=9.1 Hz),6.44(1H,t,J=2.1 Hz),6.95(2H,d,J=9.1 Hz),7.22-7.39(5H,m),7.58(2H,d,J=9.1 Hz),7.69(1H,d,J=1.5 Hz),7.82(1H,d,J=2.3 Hz).
於室溫在氣球壓力下將反-N-[1-苯甲基-3-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]乙烷磺醯胺(0.32 g)及10% Pd/C(0.019 g)之AcOH(10 ml)溶液之混合物氫化過夜。經過濾移除觸媒並將濾液真空濃縮。將殘留物溶於THF(5 ml)並於此添加Et3N(0.30 ml)及Ac2O(0.13 ml)。將混合物於室溫攪拌1h。以飽和NaHCO3水溶液淬滅該混合物並以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.14 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.15-1.36(3H,m),1.45-1.96(2H,m),2.05-2.39(4H,m),2.64-3.25(4H,m),3.42-3.70(1H,m),3.78-4.27(3H,m),4.53-4.83(1H,m),4.90-5.09(1H,m),6.44(1H,s),6.97(2H,dd,J=9.0,3.4 Hz),7.59(2H,dd,J=9.0,2.6 Hz),7.70(1H,s),7.83(1H,s).
於室溫將1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(4.42 g)加入3,4-二氫-2H-哌喃-6-基甲醇(1.00 g)、4-環丙基酚(1.29 g)及三丁基膦(3.54 g)之甲苯(100 mL)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌過夜，濾除不溶物質。於減壓下濃縮濾液，經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(1.36 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.46-0.69(2H,m),0.73-0.98(2H,m),1.66-1.95(3H,m),1.95-2.13(2H,m),3.94-4.15(2H,m),4.32(2H,s),4.74-4.97(1H,m),6.71-6.89(2H,m),6.89-7.05(2H,m).
於冰冷卻下將硼烷-四氫呋喃錯合物(1M四氫呋喃溶液，3.96 mL)加入6-[(4-環丙基苯氧基)甲基]-3,4-二氫-2H-哌喃(1.36 g)之四氫呋喃(30 mL)溶液中。將混合物於室溫攪拌3小時，於室溫相繼逐滴加入氫氧化鈉(8M水溶液，2.00 mL)及30%過氧化氫溶液(4.00 mL)。將混合物於室溫攪拌1h，添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(1.46 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.46-0.73(2H,m),0.77-1.01(2H,m),1.31-1.56(1H,m),1.59-1.89(3H,m),2.10-2.40(2H,m),3.37-3.47(2H,m),3.59-3.79(1H,m),3.86-4.02(1H,m),4.11-4.23(2H,m),6.76-6.91(2H,m),6.91-7.08(2H,m).
於10℃將三氧化硫吡啶錯合物(2.90 g)加入1,5-脫水-6-O-(4-環丙基苯基)-2,3-二去氧-DL-赤-己醣醇(1.46 g)及三乙胺(2.54 mL)之二甲基亞磺醯(20 mL)溶液中。將混合物於室溫攪拌2h，將冰加入反應溶液中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(0.72 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.55-0.66(2H,m),0.81-0.95(2H,m),1.76-1.89(1H,m),2.00-2.15(1H,m),2.15-2.33(1H,m),2.52(1H,ddd,J=16.3,9.7,6.8 Hz),2.66(1H,dt,J=16.2,5.5 Hz),3.82(1H,ddd,J=11.7,10.2,3.8 Hz),4.08-4.29(3H,m),4.38(1H,dd,J=10.2,2.6 Hz),6.71-6.91(2H,m),6.91-7.10(2H,m).
於室溫將乙氧胺鹽酸鹽(0.31 g)加入2-[(4-環丙基苯氧基)甲基]二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(0.70 g)及三乙胺(0.44 mL)之乙醇(5 mL)溶液中。於回流下將混合物加熱2h，並於減壓下蒸發溶劑。將冰加入殘留物中並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(0.82 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 290.1.
使用H-cube TutorTM(雷氏鎳觸媒)(60℃，10 atm，3 h)使2-[(4-環丙基苯氧基)甲基]二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮 O-乙肟(0.82 g)之甲醇(40 mL)溶液進行氫化觸媒還原反應。於減壓下蒸發溶劑而得到標
題化合物(0.70 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 248.1.
將三乙胺(0.56 mL)及乙烷磺醯基氯(0.23 mL)加入3-胺基-2,6-脫水-1-O-(4-環丙基苯基)-3,4,5-三去氧己醣醇(0.20 g)之四氫呋喃(5 mL)溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜，將水加入反應溶液中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(0.063 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.51-0.66(2H,m),0.81-0.96(2H,m),1.21(3H,t,J=7.3 Hz),1.42-1.62(1H,m),1.63-1.89(3H,m),2.28-2.45(1H,m),2.95(2H,q,J=7.4 Hz),3.32-3.58(3H,m),3.96-4.07(1H,m),4.07-4.24(2H,m),4.29(1H,d,J=9.0 Hz),6.74-6.90(2H,m),6.92-7.06(2H,m).
將三乙胺(0.56 mL)及甲烷磺醯基氯(0.19 mL)加入3-胺基-2,6-脫水-1-O-(4-環丙基苯基)-3,4,5-三去氧己醣醇(0.20 g)之四氫呋喃(5 mL)溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜，將水加入反應溶液中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(0.089 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.54-0.65(2H,m),0.83-0.94(2H,m),1.40-1.58(1H,m),1.63-1.92(3H,m),2.29-2.45(1H,m),2.85(2H,s),3.31-3.44(1H,m),3.44-3.68(2H,m),3.96-4.07(2H,m),4.07-4.22(2H,m),4.45(1H,d,J=9.0 Hz),6.77-6.89(2H,m),6.92-7.04(2H,m).
於0℃快速將LDA之己烷(60 ml，1.1 M)溶液加入四氫-4H-哌喃-4-酮(6.67 g)之甲苯(300 ml)溶液中。攪拌1分鐘後，將氰基甲酸乙酯(6.0 g)一次加入該混合物中並將該混合物再攪拌1分鐘(min)。以AcOH(30 ml)及水(100 ml)淬滅該混合物，並以AcOEt萃取。以飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌萃取液，經Na2SO4乾燥並於真空下濃縮。將殘留物溶於甲苯(10 ml)中，並於此溶液中添加苯甲基胺(7.94 ml)。將混合物於100℃攪拌5h，於真空下蒸發溶劑。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(6.95 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.2 Hz),2.37(2H,t,J=5.9 Hz),3.77(2H,t,J=5.9 Hz),4.13(2H,q,J=6.9 Hz),4.33(2H,s),4.40(2H,d,J=6.1 Hz),7.21-7.41(5H,m),9.09(1H,brs).
於10℃將NaBH4(3.6 g)加入AcOH(100 ml)中並將混合物攪拌30 min。將4-(苯甲基胺基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(8.3 g)之AcOH(10 ml)溶液一次加入混合物中，將混合物攪拌過夜。真空蒸
發乙酸後以AcOEt溶解殘留物。以飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌該溶液，經Na2SO4乾燥並於真空下濃縮而得到標題化合物(7.7 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.0 Hz),1.73-1.86(1H,m),1.89-2.03(1H,m),2.83(1H,q,J=4.0 Hz),3.03(1H,dt,J=8.6,4.2 Hz),3.49(1H,ddd,J=11.5,8.5,3.4 Hz),3.61(1H,dd,J=11.7,3.8 Hz),3.78(1H,d,J=13.2 Hz),3.87(1H,d,J=13.2 Hz),3.90-4.01(1H,m),4.12-4.22(3H,m),7.21-7.37(5H,m).
將乙氧化鈉(6.0 g)加入順-4-(苯甲基胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(7.7 g)之EtOH(150 ml)溶液中。於N2下將混合物於60℃攪拌3小時，以飽和NH4Cl水溶液淬滅，並以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物。經由製備型HPLC(CHIRALPAK AS，以己烷/2-丙醇=950/50(v/v)沖提)分離異構物混合物，收集較短滯留時間分液之第三分液並真空濃縮而得到標題化合物(1.1 g)。收集較短滯留時間分液之第四分液並真空濃縮而得到標題化合物之鏡像異構物(1.1 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.25(3H,t,J=7.2 Hz),1.36-1.54(1H,m),1.94-2.09(1H,m),2.56(1H,td,J=10.3,4.3 Hz),3.03(1H,td,J=10.4,4.2 Hz),3.34-3.50(2H,m),3.73(1H,d,J=12.8 Hz),3.88(1H,d,J=12.8 Hz),3.94-4.03(1H,m),4.03-4.22(3H,m),7.20-7.38(5H,m).
於室溫在氣球壓力下將反-4-(苯甲基胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧
酸乙酯之光學活性物質(0.20 g)，實施例6製程C)之HPLC分離中之第三分液，及10% Pd/C(0.024 g)之EtOH(10 ml)溶液之混合物氫化過夜。經過濾移除觸媒並將濾液真空濃縮而得到標題化合物(0.13 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,t,J=7.2 Hz),1.39-1.54(1H,m),1.77-1.88(1H,m),2.39(1H,td,J=10.5,4.5 Hz),3.12(1H,td,J=10.7,4.1 Hz),3.30-3.50(2H,m),3.98(1H,dd,J=11.5,4.7 Hz),4.09(1H,dd,J=11.7,4.1 Hz),4.17(2H,q,J=6.9 Hz).
將CbzCl(0.13 ml)加入反-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯之光學活性物質(0.13 g)及Et3N(0.16 ml)之THF(5 ml)溶液中。將混合物於室溫攪拌2h。以飽和NaHCO3水溶液淬滅該混合物並以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮而得到標題化合物(0.20 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.20(3H,t,J=7.2 Hz),2.07(1H,d,J=12.1 Hz),2.52(1H,td,J=10.5,4.0 Hz),3.41-3.63(2H,m),3.90-4.22(6H,m),4.60(1H,s),5.09(2H,s),7.29-7.44(5H,m).
於0℃將LAH(0.048 g)加入反-4-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯之光學活性物質(0.20 g)之THF(5 ml)溶液中。將混合物於室溫攪拌2h。以1M NaOH水溶液(0.2 ml)及Na2SO4淬滅該混合物，通過矽藻土墊過濾該混合物。於真空下濃縮濾液
並經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.049 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.39-1.66(2H,m),1.82-1.98(1H,m),3.29(1H,dd,J=9.8,4.5 Hz),3.35-3.59(3H,m),3.66-3.88(2H,m),3.88-4.04(2H,m),4.72(1H,d,J=8.3 Hz),5.07-5.19(2H,m),7.32-7.44(5H,m).
將4-(1H-吡唑-1-基)酚(0.044 g)、ADDP(0.093 g)及Bu3P(0.091 ml)加入反-[3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]胺甲酸苯甲酯之光學活性物質(0.049 g)之甲苯(3 ml)溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜。經由管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化該混合物而得到標題化合物(0.026 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.51-1.70(1H,m),2.00(2H,d,J=13.2 Hz),3.34(1H,t,J=11.1 Hz),3.49(1H,td,J=12.1,2.3 Hz),3.68-3.90(2H,m),3.94-4.11(2H,m),4.22(1H,dd,J=11.3,4.5 Hz),4.75(1H,d,J=9.4 Hz),5.09(2H,s),6.44(1H,t,J=2.3 Hz),6.92(2H,d,J=8.7 Hz),7.33(5H,s),7.56(2H,d,J=9.1 Hz),7.70(1H,d,J=1.5 Hz),7.82(1H,d,J=1.9 Hz).
於室溫在氣球壓力下將反-(3-((4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸苯甲酯之光學活性物質(0.026 g)及10% Pd/C(0.00030 g)之EtOAc(3 ml)溶液混合物氫化1h。經過濾移除觸
媒並將濾液真空濃縮。將殘留物溶於THF(2 ml)，並於此溶液中添加Et3N(0.025 ml)及乙烷磺醯基氯(0.011 ml)。將混合物於室溫攪拌8h。以飽和NaHCO3水溶液淬滅該混合物並以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.0066 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.4 Hz),1.62-1.80(1H,m),1.92-2.08(1H,m),2.13-2.24(1H,m),2.97(2H,q,J=7.4 Hz),3.41-3.67(3H,m),4.01(1H,dd,J=11.9,4.0 Hz),4.07(2H,d,J=4.5 Hz),4.14(1H,dd,J=11.5,4.3 Hz),4.32(1H,d,J=9.4 Hz),6.45(1H,t,J=2.1 Hz),6.97(2H,d,J=9.1 Hz),7.59(2H,d,J=9.1 Hz),7.70(1H,d,J=1.5 Hz),7.83(1H,d,J=2.3 Hz).
將Et3N(0.64 ml)及Boc2O(0.71 ml)加入反-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯之光學活性物質(0.27 g)之THF(5 ml)溶液中。將混合物於室溫攪拌2h。以飽和NaHCO3水溶液淬滅該混合物並以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.35 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.0 Hz),1.43(9H,s),
1.46-1.57(1H,m),1.97-2.10(1H,m),2.48(1H,td,J=10.4,4.2 Hz),3.41-3.64(2H,m),3.94(2H,dt,J=11.5,3.5 Hz),4.04(1H,dd,J=11.5,4.3 Hz),4.09-4.24(2H,m),4.57(1H,brs).
於0°將LAH(0.033 g)加入反-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯之光學活性物質(0.10 g)之THF(5 ml)溶液中。將混合物於0℃攪拌2h。將水(0.13 ml)、4M NaOH(0.13 ml)及水(0.38 ml)加入反應混合物中，並將混合物攪拌30min。使混合物通過矽藻土墊並於真空下濃縮濾液。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.064 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.46(9H,s),1.50-1.63(1H,m),1.79-1.95(1H,m),3.33-3.58(3H,m),3.58-3.66(1H,m),3.66-3.84(2H,m),3.84-4.06(2H,m),4.50(1H,d,J=8.3 Hz).
將4-環丙基酚(0.056 g)、ADDP(0.14 g)及Bu3P(0.14 ml)加入反-[3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]胺甲酸第三丁酯之光學活性物質(0.064 g)之甲苯(3 ml)溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜。經由管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化該混合物而得到標題化合物(0.077 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.56-0.64(2H,m),0.85-0.93(2H,m),1.42(9H,s),1.47-1.53(1H,m),1.78-1.90(1H,m),1.91-2.03(2H,m),3.27(1H,s),3.45(1H,td,J=11.8,2.1 Hz),3.54-3.68(1H,m),3.75(1H,
t,J=9.1 Hz),3.94-4.07(2H,m),4.16-4.27(1H,m),4.54(1H,brs),6.77(2H,d,J=9.1 Hz),6.99(2H,d,J=8.3 Hz).
將4M HCl/EtOAc(2.2 ml)加入反-{3-[(4-環丙基苯氧基)甲基]四氫-2H-哌喃-4-基}胺甲酸第三丁酯之光學活性物質(0.077 g)之EtOAc(5 ml)溶液中。將混合物於室溫攪拌1h，並真空濃縮。將殘留物溶於THF(2 ml)，於此混合物中添加Et3N(0.14 ml)及乙烷磺醯基氯(0.068 ml)。將混合物於室溫攪拌2h。以飽和NaHCO3水溶液淬滅該混合物並以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.029 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.52-0.69(2H,m),0.85-0.95(2H,m),1.24(3H,t,J=7.4 Hz),1.60-1.76(1H,m),1.78-1.90(1H,m),1.89-2.02(1H,m),2.13-2.25(1H,m),2.95(2H,q,J=7.2 Hz),3.39-3.65(3H,m),3.94-4.05(3H,m),4.08(1H,dd,J=11.9,4.3 Hz),4.30(1H,d,J=9.1 Hz),6.78(2H,d,J=8.7 Hz),7.00(2H,d,J=8.7 Hz).
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.16-1.54(9H,m),1.66-1.85(2H,m),1.89-2.07(1H,m),2.13-2.37(2H,m),2.93-3.14(2H,m),3.37-3.55(1H,
m),4.15(4H,q,J=7.2 Hz).
如實施例7，步驟B及C之相同方式自反-2-[(乙基磺醯基)胺基]環己烷羧酸乙酯得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.11-1.46(13H,m),1.55-1.85(3H,m),1.85-1.97(1H,m),2.17-2.32(1H,m),2.75-2.90(1H,m),2.90-3.02(2H,m),3.18-3.35(1H,m),3.93-4.05(2H,m),4.47(1H,d,J=8.3 Hz),6.75-6.90(2H,m),7.06-7.20(2H,m).
如實施例7，步驟A至D之相同方式自順-2-胺基環己烷羧酸乙酯得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.14-1.27(9H,m),1.27-1.47(2H,m),1.49-1.75(5H,m),1.90-2.03(1H,m),2.05-2.21(1H,m),2.77-2.91(1H,m),2.96(2H,q,J=7.5 Hz),3.79-3.91(2H,m),3.92-4.05(1H,m),4.75(1H,d,J=8.7 Hz),6.73-6.88(2H,m,J=8.7 Hz),7.07-7.18(2H,m,J=8.7 Hz).
如實施例7，步驟B至D之相同方式自順-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]環戊烷羧酸乙酯得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.22(6H,d,J=6.8 Hz),1.30(3H,t,J=7.5 Hz),1.51-1.68(2H,m),1.68-1.98(3H,m),1.98-2.15(1H,m),2.39-2.55(1H,m),2.77-2.93(1H,m),3.02(2H,q,J=7.3 Hz),3.87-4.03(2H,
m),4.04-4.16(1H,m),4.67(1H,d,J=9.0 Hz),6.73-6.89(2H,m),7.05-7.21(2H,m).
如實施例7，步驟A至D之相同方式自反-2-胺基環己烷羧酸乙酯鹽酸鹽得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.62-0.77(1H,m),0.77-0.92(1H,m),0.92-1.07(1H,m),1.07-1.46(11H,m),1.52-1.85(3H,m),1.85-2.01(1H,m),2.16-2.41(2H,m),2.84(1H,spt,J=6.9 Hz),3.17-3.38(1H,m),3.91-4.09(2H,m),4.76(1H,d,J=8.3 Hz),6.73-6.88(2H,m,J=8.7 Hz),7.03-7.19(2H,m,J=8.7 Hz).
如實施例8，步驟A及B之相同方式自反-2-胺基環己烷羧酸乙酯鹽酸鹽得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.49-0.64(2H,m),0.64-0.77(1H,m),0.77-0.94(3H,m),0.94-1.07(1H,m),1.07-1.45(5H,m),1.55-1.88(4H,m),1.88-1.99(1H,m),2.16-2.39(2H,m),3.16-3.38(1H,m),3.91-4.06(2H,m),4.77(1H,d,J=8.3 Hz),6.70-6.85(2H,m),6.89-7.03(2H,m).
經由SFC(管柱：CHIRALPAK ADH(商標名)，20 mmID×250 mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：二氧化碳/甲醇=750/250)分離反-N-[2-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}環己基]
乙烷磺醯胺(0.24 g)而得到較短滯流時間之標題化合物(0.12 g)。以X-射線結構分析測定絕對組態。
經由SFC(管柱：CHIRALPAK ADH(商標名)，20 mmID×250 mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：二氧化碳/甲醇=750/250)分離反-N-[2-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}環己基]乙烷磺醯胺(0.24 g)而得到較長滯流時間之標題化合物(0.11 g)。以X-射線結構分析其鏡相異構物而測定絕對組態。
如實施例8，步驟A及B之相同方式自反-2-胺基環戊烷羧酸乙酯鹽酸鹽得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.22(6H,d,J=7.2 Hz),1.33(3H,t,J=7.3 Hz),1.40-1.55(1H,m),1.55-1.85(3H,m),1.85-2.03(1H,m),2.08-2.29(2H,m),2.85(1H,spt,J=6.8 Hz),3.03(2H,q,J=7.5 Hz),3.48-3.70(1H,m),3.84-4.06(2H,m),4.76(1H,d,J=6.8 Hz),6.82(2H,d,J=8.7 Hz),7.13(2H,d,J=8.3 Hz).
將膦醯基乙酸三乙酯(1.22 mL)經5 min逐滴緩慢加入氫化鈉(60%，0.26 g)之甲苯溶液中。將該溶液於室溫攪拌5 min，並於反應溶液中逐滴緩慢添加2-((4-異丙基苯氧基)甲基)環氧乙烷(0.50 g)
之甲苯(2.5 mL)溶液。於回流下將反應混合物攪拌6h，倒入水中，以乙酸乙酯萃取該混合物。經無水硫酸鈉乾燥萃取液，並於減壓下濃縮。於冰冷卻下經10 min將偶氮二羧酸二乙酯(40%甲苯溶液，2.24 g)加入殘留物及三苯基膦(1.35 g)之四氫呋喃(20 mL)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2h，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(0.45 g)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.93-1.05(1H,m),1.05-1.24(10H,m),1.63-1.80(2H,m),2.74-2.90(1H,m),3.74-3.86(1H,m),3.89-4.00(1H,m),4.01-4.13(2H,m),6.78-6.89(2H,m),7.08-7.18(2H,m).
將氫氧化鈉水溶液(5.12 mL)加入反-2-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}環丙烷羧酸乙酯(0.45 g)之四氫呋喃(8 mL)及甲醇(4 mL)溶液中，將混合物於50℃攪拌1.5h。將反應混合物倒入1M鹽酸中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮而得到標題化合物(0.40 g)。
MS(ESI+)：[M-H]+ 233.0.
將反-2-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}環丙烷羧酸(1.20 g)、三乙胺(1.07 mL)、疊氮磷酸二苯酯(1.32 mL)及第三丁醇(55 mL)於回流下攪拌過夜。於減壓下濃縮該反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(0.38 g)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.60-0.75(2H,m),1.16(6H,d,J=
7.2 Hz),1.21-1.33(1H,m),1.38(9H,s),2.41-2.58(1H,m),2.71-2.92(1H,m),3.60-3.76(1H,m),3.84-4.02(1H,m),6.76-6.87(2H,m),7.04(1H,brs),7.08-7.20(2H,m).
如實施例1，步驟D之相同方式自反-2-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}環丙基]胺甲酸第三丁酯得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.68-0.78(1H,m),0.78-0.90(1H,m),1.08-1.25(9H,m),1.31-1.48(1H,m),2.41-2.52(1H,m),2.74-2.90(1H,m),3.08(2H,q,J=7.2 Hz),3.71-3.81(1H,m),3.81-3.92(1H,m),6.76-6.86(2H,m),7.08-7.17(2H,m),7.40(1H,d,J=3.8 Hz).
如實施例1，步驟C及D之相同方式自反-[2-(羥甲基)環丁基]胺甲酸第三丁酯得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.56-0.64(2H,m),0.85-0.94(2H,m),1.35(3H,t,J=7.4 Hz),1.53-1.68(1H,m),1.78-1.97(3H,m),2.30-2.44(1H,m),2.54-2.69(1H,m),2.93-3.12(2H,m),3.81(1H,quin,J=8.1 Hz),3.90-4.01(2H,m),4.52(1H,d,J=8.3 Hz),6.74-6.82(2H,m),6.96-7.03(2H,m).
於冰冷卻下經30 min將1M氫氧化鈉水溶液(26.9 mL)加入順-環丁烷羧酸二乙酯(5.13 g)之乙醇(70 mL)溶液中。將反應混合物於
室溫攪拌過夜，於減壓下濃縮乙醇。以二乙醚洗滌兩次所得水溶液，以6M鹽酸酸化水層並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(3.18 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.24(3H,t,J=7.2 Hz),2.15-2.48(4H,m),3.35-3.51(2H,m),4.15(2H,qd,J=7.2,2.3 Hz).
如實施例16，步驟C之相同方式自順-2-(乙氧羰基)環丁烷羧酸得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,t,J=7.2 Hz),1.42(9H,s),1.86-2.05(2H,m),2.13-2.43(2H,m),3.35(1H,brs),4.09-4.27(2H,m),4.33-4.57(1H,m),5.36(1H,brs).
如實施例7，步驟B至D之相同方式自順-2-[(第三丁氧基羰基)胺基]環丁烷羧酸乙酯得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.56-0.64(2H,m),0.85-0.94(2H,m),1.35(3H,t,J=7.4 Hz),1.53-1.68(1H,m),1.78-1.97(3H,m),2.30-2.44(1H,m),2.54-2.69(1H,m),2.93-3.12(2H,m),3.81(1H,quin,J=8.1 Hz),3.90-4.01(2H,m),4.52(1H,d,J=8.3 Hz),6.74-6.82(2H,m),6.96-7.03(2H,m).
將苯甲基胺(2.68 g)加入4-側氧基四氫呋喃-3-羧酸甲酯(3.00 g)之甲苯(120 mL)溶液中，將混合物於100℃攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水中並以乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥萃取液並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(2.64 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 234.4.
將三乙醯氧基硼氫化鈉(9.60 g)緩慢加入4-(苯甲基胺基)-2,5-二氫呋喃-3-羧酸甲酯(2.64 g)之乙酸(100 mL)溶液中，將混合物於室溫攪拌16h。濃縮該反應混合物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(1.83 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 236.3.
如實施例6，步驟D之相同方式自順-4-(苯甲基胺基)四氫呋喃-3-羧酸甲酯得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 146.3.
如實施例7，步驟A至D之相同方式自順-4-胺基四氫呋喃-3-羧酸甲酯得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M-H]+326.3.
如實施例8，步驟A及B之相同方式自反-2-胺基環己烷羧酸乙酯鹽酸鹽得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.12-1.43(16H,m),1.59-1.84(3H,m),1.87-2.03(1H,m),2.18-2.33(1H,m),2.85(1H,spt,J=6.9 Hz),3.07(1H,spt,J=6.8 Hz),3.18-3.37(1H,m),3.96(1H,dd,J=9.2,5.5 Hz),4.05(1H,dd,J=9.4,4.1 Hz),4.27(1H,d,J=8.3 Hz),6.77-6.87(2H,m),7.06-7.17(2H,m).
如實施例8，步驟A及B之相同方式自反-2-胺基環己烷羧酸乙酯鹽酸鹽得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.50-0.68(2H,m),0.80-0.94(2H,m),1.12-1.44(10H,m),1.59-1.89(4H,m),1.89-2.01(1H,m),2.17-2.33(1H,m),3.06(1H,spt,J=6.8 Hz),3.17-3.38(1H,m),3.95(1H,dd,J=9.0,5.3 Hz),4.03(1H,dd,J=9.4,4.1 Hz),4.28(1H,d,J=8.7 Hz),6.72-6.85(2H,m),6.92-7.10(2H,m).
在實施例19，步驟B之管柱純化期間得到標題化合物(0.19 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 236.3.
如實施例6，步驟D之相同方式自反-4-(苯甲基胺基)四氫呋
喃-3-羧酸甲酯得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 146.0.
如實施例7，步驟A至D之相同方式自反-4-胺基四氫呋喃-3-羧酸甲酯得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M-H]+326.5.
將1-苯甲基-4-側氧基哌啶-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(6.00 g)、乙酸銨(4.66 g)、N,N-二甲基乙醯胺(50 mL)及乙酸(15 mL)之混合物於室溫攪拌過夜。以2M氫氧化鈉水溶液中和該反應混合物並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH，己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(4.78 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 261.2.
於冰冷卻下將三氟乙酸(18 mL)逐滴加入4-胺基-1-苯甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-羧酸乙酯(7.29 g)之四氫呋喃(70 mL)溶液中。於冰冷卻下將硼氫化鈉(2.12 g)緩慢加入該反應混合物中。於冰冷卻下將反應混合物攪拌1h，慢慢添加水。H2釋出停止後，以2M氫氧化鈉水溶液中和該反應混合物並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽
水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(7.15 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 263.2.
如實施例7，步驟A至D之相同方式自4-胺基-1-苯甲基哌啶-3-羧酸乙酯得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 431.3.
在實施例23，步驟C之矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化期間得到較短滯流時間之標題化合物(2.00 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.18(3H,t,J=7.2 Hz),1.43(9H,s),1.67-1.79(1H,m),1.97-2.32(3H,m),2.69-3.26(3H,m),3.34(1H,d,J=13.6 Hz),3.57(1H,d,J=13.2 Hz),3.72-3.87(1H,m),4.12(2H,q,J=7.2 Hz),5.57(1H,d,J=7.6 Hz),7.19-7.34(5H,m).
如實施例7，步驟B至D之相同方式自順-1-苯甲基-4-[(第三丁氧羰基)胺基]哌啶-3-羧酸乙酯得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 431.3.
將10%氯化氫-甲醇溶液(3.56 mL)加入順-N-[1-苯甲基-3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]乙烷磺醯胺(0.84 g)、10%鈀/碳(含50%水，0.08 g)及甲醇(20 mL)之混合物中。於氫氛圍下將反應混合物於50℃攪拌過夜。過濾該反應混合物並於減壓下濃縮濾液。以乙酸乙酯洗滌所得固體並乾燥而得到標題化合物(0.68 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 341.3.
如實施例8，步驟A及B之相同方式自反-2-胺基環己烷羧酸乙酯鹽酸鹽得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.21(6H,d,J=7.2 Hz),1.24-1.50(4H,m),1.57-1.96(5H,m),2.15-2.31(1H,m),2.85(1H,spt,J=6.9 Hz),3.35-3.50(1H,m),3.67(2H,q,J=8.9 Hz),3.93(1H,dd,J=9.6,4.3 Hz),4.04(1H,dd,J=9.4,4.5 Hz),6.76-6.89(2H,m),7.06-7.19(2H,m).
如實施例8，步驟A及B之相同方式自反-2-胺基環己烷羧酸乙酯鹽酸鹽得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.54-0.65(2H,m),0.81-0.96(2H,m),
1.14-1.48(4H,m),1.59-1.99(5H,m),2.13-2.30(1H,m),2.50(1H,brs),3.28-3.49(1H,m),3.68(2H,q,J=8.9 Hz),3.92(1H,dd,J=9.5,4.4 Hz),4.02(1H,dd,J=9.5,4.4 Hz),6.72-6.84(2H,m),6.94-7.05(2H,m).
於室溫將第三丁氧化鉀(2.08 g)加入2-(2-側氧基環己基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.00 g)及甲基三苯基溴化鏻(6.61 g)之四氫呋喃(50 mL)溶液中。將反應混合物於50℃攪拌過夜並倒入冰水中。以乙酸乙酯萃取所得混合物，以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(0.94 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.38-1.63(2H,m),1.75-1.91(2H,m),1.91-2.03(1H,m),2.07-2.25(1H,m),2.41-2.65(2H,m),4.39(1H,s),4.65-4.83(2H,m),7.68-7.77(2H,m),7.79-7.93(2H,m).
於冰冷卻下將間氯過苯甲酸(1.88 g)加入2-(2-亞甲基環己基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(0.92 g)之乙酸乙酯(40 mL)溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜，於冰冷卻下添加10%亞硫酸鈉水溶液。以乙酸乙酯萃取所得混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經HPLC純化殘留物而得到標題化合物(0.35 g)及其非鏡像異構物，2-[(3RS,4RS)-1-氧雜螺[2.5]辛
-4-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(0.31 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.31-1.56(2H,m),1.65-1.83(2H,m),1.83-1.94(1H,m),1.95-2.13(2H,m),2.35-2.42(1H,m),2.42-2.49(1H,m),3.03(1H,m),4.55(1H,dd,J=13.2,4.5 Hz),7.65-7.76(2H,m),7.76-7.89(2H,m).
於冰冷卻下將氫化鈉(60%，0.10g)加入2-[(3RS,4SR)-1-氧雜螺[2.5]辛-4-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(0.25g)及4-(1-甲基乙基)酚(0.40g)之N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜，於減壓下蒸發溶劑。以乙酸乙酯及水分配殘留物，以1M鹽酸酸化水層。以乙酸乙酯萃取混合物，以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(0.29 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.20(6H,d,J=6.8 Hz),1.27-1.60(4H,m),1.61-1.84(2H,m),1.84-1.97(1H,m),2.15(1H,d,J=10.2 Hz),2.75-2.92(1H,m),3.86(1H,d,J=9.1 Hz),4.00-4.28(4H,m),6.82-6.94(2H,m),7.09-7.17(2H,m),7.37-7.61(3H,m),7.93-8.08(1H,m).
於室溫將聯胺單水合物(0.34 mL)加入2-{[(1RS,2SR)-2-羥基-2-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}環己基]胺甲醯基}苯甲酸(0.29 g)之乙醇(15 mL)溶液中。於回流下將混合物加熱過夜，於減壓下蒸發溶劑。將冰加入殘留物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由
矽膠管柱層析(NH矽膠，己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(0.13 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.22(6H,d,J=7.2 Hz),1.24-1.40(1H,m),1.40-1.63(5H,m),1.63-1.90(5H,m),2.86(1H,spt,J=6.9 Hz),3.06(1H,dd,J=10.9,4.9 Hz),3.72(1H,d,J=9.0 Hz),3.83(1H,d,J=9.0 Hz),6.79-6.90(2H,m),7.07-7.19(2H,m).
如實施例4，步驟F之相同方式自(1RS,2SR)-2-胺基-1-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}環己醇得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.22(6H,d,J=6.8 Hz),1.25-1.44(4H,m),1.45-1.63(3H,m),1.65-1.84(2H,m),1.85-2.08(2H,m),2.15(1H,s),2.77-2.92(1H,m),2.92-3.07(2H,m),3.34-3.48(1H,m),3.88(1H,d,J=9.1 Hz),4.05(1H,d,J=9.1 Hz),4.60(1H,d,J=9.8 Hz),6.79-6.89(2H,m),7.08-7.19(2H,m,J=8.7 Hz).
如實施例25之相同方式自反-N-[1-苯甲基-3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]乙烷磺醯胺得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+341.3.
將乙酐(0.094 mL)加入順-N-[3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]乙烷磺醯胺鹽酸鹽(0.25 g)之N,N-二甲基乙醯胺(2.0 mL)溶液中並於室溫將混合物攪拌1h。以碳酸氫鈉水溶液中和該反應混合物並攪拌過夜。經過濾收集所形成之固體，以水洗滌並乾燥。自乙酸乙酯-己烷再結晶所得固體而得到標題化合物(0.23 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 383.2.
如實施例30之相同方式自反-N-[3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]乙烷磺醯胺鹽酸鹽得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 383.2.
將順-N-[3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]乙烷磺醯胺鹽酸鹽(0.31 g)、碳酸氫鈉(0.21 g)、碘甲烷(0.10 mL)及乙醇(4 mL)之混合物於室溫攪拌過夜。將水加入該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH矽膠，乙酸乙酯)純化殘留物，自乙酸乙酯-己烷再結晶所得固體而得到標題化合物(0.10 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 355.3.
如實施例32之相同方式自反-N-[3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]乙烷磺醯胺鹽酸鹽得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 355.3.
將乙氧化鈉(0.68 g)加入順-4-(苯甲基胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(0.88 g)之乙醇(20 mL)溶液中。將反應混合物於60℃攪拌3小時，添加飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯萃取該反應混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(0.37 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.25(3H,t,J=7.2 Hz),1.36-1.54(1H,m),1.94-2.09(1H,m),2.56(1H,td,J=10.3,4.3 Hz),3.03(1H,td,J=10.4,4.2 Hz),3.34-3.50(2H,m),3.73(1H,d,J=12.8 Hz),3.88(1H,d,J=12.8 Hz),3.94-4.03(1H,m),4.03-4.22(3H,m),7.20-7.38(5H,m).
如實施例6，步驟D之相同方式自反-4-(苯甲基胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,t,J=7.2 Hz),1.39-1.54(1H,m),1.77-1.88(1H,m),2.39(1H,td,J=10.5,4.5 Hz),3.12(1H,td,J=10.7,4.1 Hz),3.30-3.50(2H,m),3.98(1H,dd,J=11.5,4.7 Hz),
4.09(1H,dd,J=11.7,4.1 Hz),4.17(2H,q,J=6.9 Hz).
如實施例7，步驟A至D之相同方式自反-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 342.3.
如實施例19，步驟A至G之相同方式自4-側氧基四氫-2H-哌喃-3-羧酸甲酯得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 342.3.
將3-氧雜雙環[3.1.0]己烷-2,4-二酮(1.08 g)及苯甲基醇(1.15 g)之混合物於60℃攪拌3小時。經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化混合物而得到標題化合物(1.77 g)。
MS(ESI+)：[M-H]+ 219.1.
於0℃將氯甲酸乙酯(0.923 mL)加入順-2-[(苯甲氧基)羰基]環丙烷羧酸(1.77 g)及4-甲基嗎啉(1.24 mL)之四氫呋喃(30 mL)溶液中。將反應混合物攪拌30min，冷卻至-30℃，添加硼氫化鈉(1.07 g)。然後，在維持於-10℃或更低溫之同時以15 min逐滴添加甲醇(8.0 mL)。使反應混合物回溫至0℃，並於相同溫度攪拌1h。添加
飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(1.43 g)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.79-0.93(1H,m),1.01-1.13(1H,m),1.44-1.62(1H,m),1.74-1.87(1H,m),3.34-3.48(1H,m),3.57-3.67(1H,m),4.52-4.62(1H,m),5.02-5.15(2H,m),7.26-7.45(5H,m).
如實施例1，步驟C之相同方式自順-2-(羥甲基)環丙烷羧酸苯甲酯及4-(1-甲基乙基)酚得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M-H]+ 323.0.
如實施例16，步驟B至D之相同方式自順-2-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}環丙烷羧酸苯甲酯得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.56-0.69(1H,m),0.90-1.02(1H,m),1.09-1.41(10H,m),2.62-2.91(2H,m),3.08(2H,q,J=7.3 Hz),3.87-4.08(2H,m),6.78-6.89(2H,m),7.08-7.20(2H,m),7.39(1H,d,J=2.3 Hz).
經由實施例28，步驟B中之HPLC純化而得到標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.37-1.71(3H,m),1.74-2.13(4H,m),2.55(1H,dd,J=4.1,1.1 Hz),2.66-2.97(2H,m),4.52(1H,dd,J=12.8,
3.8 Hz),7.60-7.76(2H,m),7.76-7.89(2H,m).
如實施例28，步驟C至E之相同方式自2-[(3RS,4RS)-1-氧雜螺[2.5]辛-4-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.23(6H,d,J=6.8 Hz),1.30(3H,t,J=7.4 Hz),1.34-1.74(6H,m),1.78-1.95(1H,m),1.99-2.17(1H,m),2.76-2.97(2H,m),2.97-3.21(2H,m),3.43-3.58(1H,m),3.91(1H,d,J=9.8 Hz),4.17(1H,d,J=9.4 Hz),5.17(1H,d,J=9.1 Hz),6.79-6.93(2H,m),7.06-7.20(2H,m).
將4-側氧基庚二酸二乙酯(diethyl 4-oxoheptanedioic acid)(24.9 g)、乙烷-1,2-二醇(10.7g)及對甲苯磺酸單水合物(206mg)之甲苯(80.0mL)溶液於回流下攪拌過夜。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物並以乙酸乙酯萃取。以水及飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，並於減壓下蒸發溶劑。於室溫以30min將所得殘留物之四氫呋喃(20 mL)溶液加入第三丁氧化鉀(20.0 g)之四氫呋喃(300 mL)溶液中。將反應混合物攪拌過夜，添加10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取混合物。以水及飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。將所得殘留物及乙酸銨(33.3 g)之乙醇(140 mL)溶液於室溫攪拌2h。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和
反應混合物並以乙酸乙酯萃取。以水及飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH矽膠，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(11.3 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.2 Hz),1.81(2H,t,J=6.8 Hz),2.44(2H,t,J=6.8 Hz),2.50(2H,s),3.94-4.06(4H,m),4.12(2H,q,J=7.2 Hz).
於冰冷卻下以10 min將三氟乙酸(30.6 mL)加入8-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-羧酸乙酯(11.3 g)之四氫呋喃(100 mL)溶液中，然後以20 min添加硼氫化鈉(3.76 g)。於冰冷卻下將反應混合物攪拌30 min，添加8M氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(NH矽膠，乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(6.59 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 230.3.
於冰冷卻下將乙烷磺醯基氯(3.69 mL)加入8-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-羧酸乙酯(5.95 g)及三乙胺(7.23 mL)之四氫呋喃(80 mL)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌過夜，添加飽和碳酸鈉水溶液。以乙酸乙酯萃取該反應混合物。以水及飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(6.59 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 322.3.
於冰冷卻下以15 min將8-[(乙基磺醯基)胺基]-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-羧酸乙酯(6.59 g)之二乙醚(10 mL)溶液逐滴加入氫化鋁鋰(1.17 g)及二乙醚(120 mL)之懸浮液中。於冰冷卻下將反應混合物攪拌30 min，添加硫酸鈉．10水合物(5.71 g)。濾除不溶物質並以四氫呋喃洗滌，於減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化殘留物，自己烷結晶所得油狀物而得到標題化合物(2.36 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.33-1.46(3H,m),1.49-1.82(4H,m),1.84-2.17(2H,m),2.67(1H,dd,J=7.7,5.5 Hz),2.95-3.32(3H,m),3.41-3.57(1H,m),3.62-3.83(1H,m),3.88-4.04(4H,m),4.70(1H,d,J=9.1 Hz),5.15(1H,d,J=8.7 Hz).
於室溫將1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(2.13 g)加入N-[7-(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]乙烷磺醯胺(1.80 g)、4-(1-甲基乙基)酚(1.32 g)及三丁基膦(3.22 mL)之四氫呋喃(60 mL)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2h，並於減壓下濃縮。將甲苯加入殘留物中，濾除不溶物質，於減壓下濃縮濾液。經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到油狀物(2.24 g)。將所得油狀物(2.24 g)、2M鹽酸(6 mL)及丙酮(20 mL)之混合物於室溫攪拌過夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(1.09 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.16-1.29(9H,m),1.64-1.90(1H,m),2.09-2.25(1H,m),2.42-2.73(5H,m),2.80-3.04(3H,m),3.77-3.93(2H,m),4.17(1H,dd,J=9.6,3.6 Hz),4.39(1H,d,J=9.1 Hz),6.78-6.87(2H,m),7.15(2H,d,J=8.7 Hz).
如實施例28，步驟A至E之相同方式自2-(2-側氧基環己基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.22(6H,d,J=6.8 Hz),1.33(3H,t,J=7.4 Hz),1.65-1.93(4H,m),1.93-2.09(1H,m),2.14-2.29(1H,m),2.86(1H,spt,J=6.9 Hz),2.97-3.14(3H,m),3.66-3.80(1H,m),3.98(1H,d,J=9.1 Hz),4.07(1H,d,J=9.1 Hz),4.69(1H,d,J=9.4 Hz),6.80-6.92(2H,m),7.07-7.22(2H,m).
將TFA(40 ml)加入[4-(氧雜環丁-3-基)苯基]胺甲酸第三丁酯(10.0 g)之脫水DCM(160 ml)溶液中，將所得反應混合物於25℃攪拌1h。將飽和Na2CO3溶液緩慢加入該混合物中而調節pH=8-9，然後以DCM(100 ml×2)萃取水層。以鹽水(100 ml)洗滌收集之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮而得到呈黃色固體之標題化合物(6.00 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.45(2H,brs),4.05-4.20(1H,m),
4.73(2H,t,J=6.3 Hz),5.02(2H,dd,J=7.8,6.0 Hz),6.69(2H,d,J=8.1 Hz),7.20(2H,d,J=8.4 Hz).
將CuBr2(9.80 g)加入4-(氧雜環丁-3-基)苯胺(6.00 g)之MeCN(120 ml)溶液中，然後將混合物冷卻至0℃，逐滴添加t-BuONO(4.60 g)。於0℃將所得反應混合物攪拌4h，隨後於25℃攪拌16 h。以水(200 ml)稀釋該混合物，然後以EtOAc萃取(500 ml×2)。以鹽水(200 ml)洗滌收集之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。經由矽膠管柱(PE/EtOAc)兩次純化殘留物而得到呈黃色油狀之標題化合物(3.54 g，含有一些雜質)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 4.10-4.25(1H,m),4.72(2H,t,J=6.4 Hz),5.07(2H,dd,J=8.4,6.0 Hz),7.28(2H,d,J=8.0 Hz),7.49(2H,d,J=8.4 Hz).
將3-(4-溴苯基)氧雜環丁烷(2.50g)、雙戊醯二硼(3.60g)、Pd(dppf)Cl2(257 mg)及KOAc(3.40 g)之混合物之DMSO(25 ml)溶液以N2脫氣及吹洗三次。然後於N2氛圍下將混合物於80℃攪拌16h。將混合物冷卻至室溫並添加50 ml水，然後以EtOAc(50 ml×2)萃取該混合物。以鹽水(50 ml)洗滌收集之有機層，經無水Na2SO4乾燥並濃縮。經由矽膠管柱(PE/EtOAc)純化殘留物而得到呈綠色固體之標題化合物(2.00 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.35(12H,s),4.20-4.30(1H,m),4.78(2H,t,J=6.4 Hz),5.07(2H,dd,J=14.4,8.0 Hz),7.41(2H,d,J=8.0
Hz),7.82(2H,d,J=8.4 Hz).
將1M NaOH水溶液(3.43 ml)及30% H2O2溶液(0.385 ml)加入4,4,5,5-四甲基-2-[4-(氧雜環丁-3-基)苯基]-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(744 mg)之THF(25 ml)溶液中。將混合物於室溫攪拌10 min。以1M HCl水溶液中和該混合物並以EtOAc萃取。分離有機層，以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到呈白色固體之標題化合物(23.3 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 4.18(1H,quin,J=7.6 Hz),4.76(2H,t,J=6.4 Hz),5.07(2H,dd,J=8.5,5.9 Hz),5.27(1H,s),6.80-6.87(2H,m),7.23-7.32(2H,m).
於室溫將H2SO4(1.55 ml)加入反-環己烷-1,2-二羧酸(25 g)之EtOH(500 ml)溶液中。回流過夜後，濃縮除去揮發性成分。在EtOAc及水之間分配殘留物，以飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，真空濃縮而得到呈無色油狀之反-環己烷-1,2-二羧酸二乙酯(29.9 g)。
MS(API+)，實測值：229.3(M+1)
於0℃將1M NaOH水溶液(16.37 ml)加入(1RS,2RS)-環己烷-1,2-二羧酸二乙酯(29.9 g)之EtOH(150 ml)溶液中。經整個週末於室溫攪拌後，濃縮除去揮發性成分。在EtOAc及水之間分配殘留物並以1M HCl水溶液酸化水層。以EtOAc萃取混合物且以鹽水
洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，真空濃縮而得到呈無色結晶之標題化合物(18.81 g)。
MS(API+)，實測值：199.1(M-1)
將反-2-(乙氧羰基)環己烷羧酸(4.00 g)、Et3N(3.35 ml)、疊氮磷酸二苯酯(4.74 ml)及t-BuOH(19.13 ml)之混合物之甲苯(20 ml)溶液於80℃攪拌過夜。經蒸發除去揮發性成分並將殘留物溶於THF(20 ml)。於室溫將Et3N(3.35 ml)及Boc2O(4.64 ml)加入該溶液中並將混合物攪拌過夜。以飽和NaHCO3水溶液淬滅該混合物並以EtOAc萃取。以水及鹽水洗滌萃取液，經MgSO4乾燥並於真空下濃縮。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到呈白色固體之標題化合物(2.266 g)。
MS(API+)，實測值：172.1(M+1-Boc)
將反-2-(第三丁氧基羰基胺基)環己烷羧酸乙酯(2.26 g)之4M HCl/EtOAc(41.6 ml)溶液於室溫攪拌2h。經揮發去除溶劑而得到(1SR,2SR)-2-胺基環己烷羧酸乙酯鹽酸鹽(1.730 g)。於0℃將Et3N(3.48 ml)加入(1SR,2SR)-2-胺基環己烷羧酸乙酯鹽酸鹽(1.730 g)之THF(乾燥)(40 ml)溶液中。於0℃攪拌10 min後，將乙烷磺醯基氯(0.945 ml)加入反應混合物中。將混合物於室溫攪拌過夜。以飽和NaHCO3水溶液淬滅該混合物並以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到呈無色固體之標題化合物(1.520 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.09-1.81(10H,m),1.83-2.12(3H,m),2.17-2.35(2H,m),3.04(2H,qd,J=7.3,1.5 Hz),3.39-3.53(1H,m),4.00(1H,d,J=10.2 Hz),4.10-4.19(2H,m).
於0℃將LAH(0.438 g)加入反-2-(乙基磺醯胺基)環己烷羧酸乙酯(1.52 g)之THF(乾燥)(30 ml)溶液中。於0℃乾燥氛圍下(CaCl2乾燥管)將混合物攪拌1h。以1M NaOH水溶液(1.76 ml)淬滅該混合物並再攪拌1h。使混合物通過矽藻土墊並於真空下濃縮該濾液。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到呈無色固體之標題化合物(0.678 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.16-1.56(7H,m),1.74(3H,dd,J=12.8,2.6 Hz),1.96-2.25(1H,m),2.44-2.68(1H,m),2.95-3.36(3H,m),3.43-3.68(1H,m),3.92-4.17(1H,m),4.48(1H,d,J=7.9 Hz).
於室溫將1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(228 mg)加入反-N-(2-(羥甲基)環己基)乙烷磺醯胺(100 mg)、4-(氧雜環丁-3-基)酚(102 mg)及Bu3P(0.223 ml)之甲苯(10 ml)溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜。經過濾移除不溶物質，於真空下濃縮該濾液。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到呈無色油狀之標題化合物(110 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.20-1.45(7H,m),1.61-1.85(3H,m),1.94(1H,dd,J=12.7,3.2 Hz),2.20-2.30(1H,m),2.96(2H,q,J=7.6 Hz),3.22-3.37(1H,m),4.03(2H,d,J=4.5 Hz),4.12-4.25(1H,m),4.33(1H,d,J=8.7 Hz),4.73(2H,t,J=6.4 Hz),5.05(2H,dd,J=8.5,
5.9 Hz),6.90(2H,d,J=8.7 Hz),7.31(2H,d,J=8.7 Hz).
經由與實施例1之步驟C)相似之方法而合成標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.21-1.44(7H,m),1.68-1.88(3H,m),2.05-2.22(2H,m),2.93-3.14(2H,m),3.21-3.37(1H,m),4.08(1H,dd,J=9.1,6.0 Hz),4.14(1H,d,J=9.4 Hz),4.25(1H,dd,J=9.1,3.8 Hz),6.95-7.05(2H,m),7.47-7.58(2H,m).
經由與實施例1之步驟C)相似之方法而合成標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.21-1.46(7H,m),1.66-1.84(3H,m),1.93-2.04(1H,m),2.21-2.30(1H,m),3.00(2H,q,J=7.3 Hz),3.22-3.37(1H,m),4.03-4.17(2H,m),4.31(1H,d,J=8.3 Hz),6.84-7.14(4H,m).
如實施例23及24之相同方式自1-苯甲基-3-側氧基哌啶-4-羧酸乙酯得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 431.2.
將10%氯化氫-甲醇溶液(0.10 mL)加入順-N-[1-苯甲基-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}哌啶-3-基]乙烷磺醯胺(0.024 g)、10%鈀/碳(含水50%，0.020 g)及甲醇(3 mL)之混合物中。於氫氛圍下將反應混合物於室溫攪拌過夜。過濾該反應混合物並於減壓下濃縮濾液。將所得殘留物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取該混合物。經無水硫酸鈉乾燥萃取液，於減壓下蒸發溶劑。將三乙胺(0.078 mL)及乙酐(0.016 mL)加入殘留物之四氫呋喃(3 mL)溶液中。將反應混合物於0℃攪拌2h，並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取該混合物。經無水硫酸鈉乾燥萃取液，於減壓下蒸發溶劑。經由NH矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(3.6 mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+355.3.
將反-N-[2-(羥甲基)環己基]乙烷磺醯胺(18 mg)之甲苯(0.5 mL)溶液及三丁基膦(39 mL)之甲苯(0.25 mL)溶液加入4-(三氟甲基)酚(19 mg)中，將混合物於室溫攪拌5 min。將1,1'-[(E)-二氮烯-1,2-二基二羰基]二哌啶(40 mg)之甲苯(0.25 mL)溶液加入該混合物中，將混合物於室溫攪拌過夜。經吹氣濃縮該反應混合物，經製備型HPLC(乙腈/10 mM碳酸氫銨水溶液)純化殘留物而得到標題化合物(8.6 mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 366.2
如實施例1至47之相同方式得到實施例48至87之化合物。
將N-[(1S,2S)-2-(羥甲基)環己基]乙烷磺醯胺(18 mg)之1,2-二甲氧基乙烷(0.5 mL)溶液及氰基亞甲基三丁基磷烷(39 mg)之1,2-二甲氧基乙烷(0.5 mL)溶液加入4-氰基酚(14 mg)中。將混合物於100℃攪拌過夜。將乙酸乙酯(3 mL)及水(1 mL)加入該混合物中，攪拌該混合物。分離有機層，濃縮，經製備型HPLC(乙腈/10 mM碳酸氫銨水溶液)純化殘留物而得到標題化合物(21.2 mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 323.1
如實施例88之相同方式得到實施例89至91之化合物。
將N-[(1S,2S)-2-(羥甲基)環己基]乙烷磺醯胺(18 mg)之甲苯(0.5 mL)溶液及三丁基膦(39 mL)之甲苯(0.25 mL)溶液加入N-(4-羥基苯基)乙醯胺(18 mg)中，將混合物於室溫攪拌5 min。將1,1'-[(E)-二氮烯-1,2-二基二羰基]二哌啶(40 mg)之甲苯(0.25 mL)溶液加入該混合物中並將混合物於室溫攪拌過夜。濃縮該混合物，經製備型HPLC(0.1%三氟乙酸之乙腈溶液/0.1%三氟乙酸之水溶液)純化殘留物而得到標題化合物(4.9 mg)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 355.0
經由SFC(管柱：CHIRALPAK IC(商標名)，20 mmID×250 mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：二氧化碳/乙醇=770/230)分離反-N-[1-乙醯基-3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]乙烷磺醯胺之消旋物(0.20 g)而得到較短滯流時間之標題化合物(0.081 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 383.3.
經由SFC(管柱：CHIRALPAK IC(商標名)，20 mmID×250 mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：二氧化碳/乙醇=770/230)分離反-N-[1-乙醯基-3-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]乙烷磺醯胺之消旋物(0.20 g)而得到較長滯流時間之標題化合物(0.081 g)。
MS(ESI+)：[M+H]- 383.3.
如實施例19，步驟A至C之相同方式自3-側氧基四氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 264.1.
如實施例34，步驟A之相同方式自順-3-(苯甲基胺基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 264.4.
如實施例19，步驟C至G之相同方式自反-3-(苯甲基胺基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.06(3H,t,J=7.2 Hz),1.16(6H,d,J=6.8 Hz),1.47-1.70(1H,m),1.72-1.94(2H,m),2.71-3.34(6H,m),3.75-4.12(4H,m),6.78-6.91(2H,m),7.08-7.20(2H,m),7.30(1H,brs).
在氫氛圍下將反-N-[1-苯甲基-4-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}哌啶-3-基]乙烷磺醯胺(0.040 g)、10%鈀/碳(含水50%，0.040 g)及乙醇(10 mL)之混合物於室溫攪拌5h。將反應混合物過濾並於減壓下濃縮濾液。將三乙胺(0.26 mL)及乙酐(0.044 mL)加入所得殘留物之四氫呋喃(10 mL)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌1h並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取該混合物。經無水硫酸鈉乾燥萃取液，於減壓下蒸發溶劑。經由NH矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(0.14 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 369.4.
在實施例96之NH矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)期間得到標題化合物(0.0090 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 383.2.
經由實施例1之步驟D)而合成標題化合物。
經由實施例2之步驟B)而合成標題化合物。
將反-N-[2-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}-4-側氧基環己基]乙烷磺醯胺(1.09 g)、N,N-二乙基胺基三氟化硫(0.65 mL)及甲苯(2 mL)之混合物於室溫攪拌過夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。使殘留物進行矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)，並經由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商標名)，50 mmID×500 mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：乙醇)分離而得到較短滯流時間之標題化合物(0.22 g)。
MS(ESI+)：[M-H]+374.2.
在實施例100之HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商標名)，50 mmID×500 mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：乙醇)分離期間得到較長滯流時間之標題化合物(0.20 g)。
MS(ESI+)：[M-H]+374.2.
經由實施例3之步驟B)而合成標題化合物。
如實施例4，步驟A至F之相同方式自3,4-二氫-2H-哌喃-6-基甲醇及4-(1-甲基乙基)酚得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.02-1.37(9H,m),1.45-1.65(1H,m),1.67-2.01(2H,m),2.16(1H,dd,J=12.7,2.1 Hz),2.74-3.05(3H,m),3.55(1H,td,J=11.9,2.3 Hz),3.67-3.88(2H,m),3.88-4.15(3H,m),4.78(1H,d,J=9.8 Hz),6.72-6.93(2H,m),7.02-7.20(2H,m).
如實施例4，步驟A至F之相同方式自3,4-二氫-2H-哌喃-6-
基甲醇及4-(1-甲基乙基)酚得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.09-1.30(9H,m),1.38-1.58(1H,m),1.58-1.92(2H,m),2.24-2.43(1H,m),2.74-3.04(3H,m),3.30-3.55(3H,m),3.94-4.06(1H,m),4.06-4.17(1H,m),4.17-4.28(1H,m),4.59(1H,d,J=8.7 Hz),6.76-6.92(2H,m),7.04-7.19(2H,m).
如實施例19，步驟C至G之相同方式自反-3-(苯甲基胺基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.51-0.61(2H,m),0.81-0.92(2H,m),1.06(3H,t,J=7.4 Hz),1.45-1.68(1H,m),1.73-1.93(3H,m),2.85-3.08(3H,m),3.10-3.32(2H,m),3.74-4.09(4H,m),6.76-6.86(2H,m),6.94-7.04(2H,m),7.30(1H,d,J=8.7 Hz).
將4M鹽酸之乙酸乙酯溶液(2.2 mL)加入反-3-(乙基磺醯胺基)-2-((4-異丙基苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.022 g)之乙酸乙酯(5 mL)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌1h，於減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物(0.019 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 341.2.
如實施例30之相同方式自反-N-(2-((4-異丙基苯氧基)甲基)哌啶-3-基)乙烷磺醯胺鹽酸鹽得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 383.2.
經由SFC(管柱：CHIRALPAK ADH(商標名)，20 mmID×250 mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：二氧化碳/甲醇=750/250)分離得自實施例95之反-N-[4-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-3-基]乙烷磺醯胺(0.065 g)而得到較短滯流時間之標題化合物(0.028 g)。
經由SFC(管柱：CHIRALPAK ADH(商標名)，20 mmID×250 mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：二氧化碳/甲醇=750/250)分離得自實施例95之反-N-[4-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-3-基]乙烷磺醯胺(0.065 g)而得到較長滯流時間之標題化合物(0.028 g)。
如實施例4，步驟F之相同方式自3-胺基-2,6-脫水-1-O-(4-環丙基苯基)-3,4,5-三去氧己醣醇及乙烷磺醯基氯得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.51-0.67(2H,m),0.83-0.97(2H,m),1.22(3H,t,J=7.3 Hz),1.48-1.62(1H,m),1.70-2.03(3H,m),
2.08-2.24(1H,m),2.95(2H,q,J=7.2 Hz),3.55(1H,td,J=12.0,2.4 Hz),3.69-3.85(2H,m),3.88-4.10(3H,m),4.73(1H,d,J=9.8 Hz),6.73-6.85(2H,m),6.92-7.05(2H,m).
如實施例4，步驟F之相同方式自3-胺基-2,6-脫水-1-O-(4-環丙基苯基)-3,4,5-三去氧己醣醇及甲烷磺醯基氯得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.48-0.69(2H,m),0.77-0.99(2H,m),1.42-1.62(1H,m),1.67-1.97(3H,m),2.04-2.27(1H,m),2.85(3H,s),3.45-3.63(1H,m),3.71-3.87(2H,m),3.87-4.12(3H,m),4.88(1H,d,J=9.4 Hz),6.67-6.89(2H,m),6.91-7.07(2H,m).
如實施例1，步驟A至D之相同方式自1-苯甲基-3-側氧基哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 431.3.
如實施例6，步驟D之相同方式自反-N-[1-苯甲基-4-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}哌啶-3-基]乙烷磺醯胺得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 341.1.
經由實施例3之步驟B)自反-4-(苯甲基胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯，實施例6之步驟C)HPLC分離之第四分液，合成標題化合物。
於0℃將三乙胺(0.0042 mL)及異氰酸乙酯(0.0024 mL)加入反-N-[4-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}哌啶-3-基]乙烷磺醯胺(0.010 g)之四氫呋喃(10 mL)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌過夜並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取該混合物。經無水硫酸鈉乾燥萃取液，於減壓下蒸發溶劑。經鹼性矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(0.0020 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 412.3.
於0℃將三乙胺(0.021 mL)及甲烷磺醯基氯(0.0068 mL)加入反-N-[4-{[4-(1-甲基乙基)苯氧基]甲基}哌啶-3-基]乙烷磺醯胺(0.010 g)之四氫呋喃(10 mL)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌過夜並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取該混合物。經無水硫酸鈉乾燥萃取液，於減壓下蒸發溶劑。經鹼性矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(0.0020 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 419.3.
經由HPLC(管柱：CHIRALPAK OJ,50 mmID×500 mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：MeOH 100%)分離反-N-[1-乙醯基-3-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]乙烷磺醯胺(0.087 g)而得到較短滯流時間之標題化合物(0.046 g)。
經由HPLC(管柱：CHIRALPAK OJ,50 mmID×500 mmL,DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.製造，移動相：MeOH 100%)分離反-N-[1-乙醯基-3-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]乙烷磺醯胺(0.087 g)而得到較長滯流時間之標題化合物(0.049 g)。
經由實施例6之步驟D)及實施例7之步驟A)至D)自反-4-(苯甲基胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯，實施例6步驟C)HPLC分離之第四分液，合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.4 Hz),1.62-1.80(1H,m),1.92-2.08(1H,m),2.13-2.24(1H,m),2.97(2H,q,J=7.4 Hz),3.41-3.67(3H,m),4.01(1H,dd,J=11.9,4.0 Hz),4.07(2H,d,J=4.5
Hz),4.14(1H,dd,J=11.5,4.3 Hz),4.32(1H,d,J=9.4 Hz),6.45(1H,t,J=2.1 Hz),6.97(2H,d,J=9.1 Hz),7.59(2H,d,J=9.1 Hz),7.70(1H,d,J=1.5 Hz),7.83(1H,d,J=2.3 Hz).
將TsCl(0.21 g)加入反-N-[2-(羥甲基)環己基]乙烷磺醯胺(0.20 g)及Et3N(0.25 ml)之甲苯(5 ml)溶液中。將混合物於60℃攪拌過夜。於室溫以飽和NaHCO3水溶液淬滅該混合物並以EtOAc萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.26 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.11-1.30(5H,m),1.34(3H,t,J=7.4 Hz),1.73(2H,brs),1.81-1.91(1H,m),2.10-2.21(1H,m),2.45(3H,s),2.94-3.16(3H,m),3.96(1H,d,J=9.8 Hz),4.07(1H,dd,J=10.2,6.0 Hz),4.16(1H,dd,J=9.8,3.8 Hz),7.35(2H,d,J=7.9 Hz),7.80(2H,d,J=8.3 Hz).
將KOtBu(0.022 g)加入反-4-甲基苯磺酸{2-[(乙基磺醯基)胺基]環己基}甲酯(0.050 g)及4-(1-甲基乙基)苯硫酚(0.025 ml)之DMSO(2 ml)溶液中，將混合物於室溫攪拌1h。以EtOAc稀釋該混合物並以水及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層並真空濃縮。經由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到標題化合物(0.047 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.09-1.50(13H,m),1.72(2H,brs),2.14(2H,d,J=10.6 Hz),2.75(1H,dd,J=12.9,8.3 Hz),2.87(1H,dt,J=13.9,6.9 Hz),2.95-3.21(3H,m),3.39(1H,dd,J=12.9,3.8 Hz),3.96(1H,d,J=9.1 Hz),7.10-7.36(4H,m).
經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IC,50 mmID×500 mmL,DAICEL corporation，移動相：己烷/EtOH=400/600(v/v))分離反-N-[1-乙醯基-3-{[4-(二氟甲氧基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]乙烷磺醯胺(0.14 g)而得到較短滯流時間之標題化合物(0.045 g)。
經由HPLC(管柱：CHIRALPAK IC,50 mmID×500 mmL,DAICEL corporation，移動相：己烷/EtOH=400/600(v/v))分離反-N-[1-乙醯基-3-{[4-(二氟甲氧基)苯氧基]甲基}哌啶-4-基]乙烷磺醯胺(0.014 g)而得到較長滯流時間之標題化合物(0.044 g)。
經由與實施例7之步驟C)及D)相似之方法而合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,t,J=7.4 Hz),1.60-1.77(1H,
m),1.90-2.04(1H,m),2.10-2.21(1H,m),2.97(2H,q,J=7.4 Hz),3.37-3.66(3H,m),3.93-4.07(3H,m),4.11(1H,dd,J=11.7,4.2 Hz),4.22(1H,d,J=9.4 Hz),6.42(1H,t,J=74.4 Hz),6.87(2H,d,J=9.1 Hz),7.06(2H,d,J=9.1 Hz).
於冰冷卻下將間氯過苯甲酸(0.056 g)加入反-N-[2-({[4-(1-甲基乙基)苯基]硫基}甲基)環己基]乙烷磺醯胺(0.074 g)之乙酸乙酯(3 mL)溶液中。於冰冷卻下將反應混合物攪拌10 min，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉。以乙酸乙酯萃取該反應混合物，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(0.074 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.19-1.45(14H,m),1.47-1.83(2H,m),2.06-2.34(2H,m),2.41-2.65(1H,m),2.89-3.17(4H,m),3.21-3.39(1H,m),5.13(1H,t,J=8.5 Hz),7.32-7.43(2H,m),7.48-7.66(2H,m).
於冰冷卻下將間氯過苯甲酸(0.022 g)加入反-N-[2-({[4-(1-甲基乙基)苯基]亞磺醯基}甲基)環己基]乙烷磺醯胺(0.039 g)之乙酸乙酯(2 mL)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌30 min，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉。以乙酸乙酯萃取該反應混合物，
以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘留物而得到標題化合物(0.037 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.21-1.47(13H,m),1.66-1.90(2H,m),1.98-2.18(2H,m),2.18-2.36(1H,m),2.83-3.19(5H,m),3.59(1H,dd,J=14.0,3.0 Hz),4.62(1H,d,J=8.7 Hz),7.41(2H,d,J=8.3 Hz),7.86(2H,d,J=8.3 Hz).
於冰冷卻下以30 min將4-氯-4-側氧基丁酸乙酯(24.4 mL)加入肌氨酸乙酯鹽酸鹽(25.0 g)之N,N-二甲基乙醯胺(80 mL)溶液中。將反應混合物於室溫攪拌30 min.，添加水，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到油狀物(29.4 g)。將所得油狀物(29.4 g)之甲苯(100 mL)溶液以30 min加入第三丁氧化鉀(30.1 g)及甲苯(260 mL)之混合物中。將反應混合物於室溫攪拌1h，添加10%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑而得到油狀物(13.6 g)。發生共沸脫水之同時將所得油狀物(13.6 g)、苯甲基胺(8.77 g)及甲苯(100 mL)之混合物於回流下攪拌2h。將飽和碳酸氫鈉水溶液加入該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減
壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(9.85 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 289.1.
於冰冷卻下將三氟乙酸(21.1 mL)逐滴加入3-(苯甲基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,4,5,6-四氫吡啶-2-羧酸乙酯(9.85 g)之四氫呋喃(150 mL)溶液中。將硼氫化鈉(2.58 g)緩慢加入反應混合物中。於冰冷卻下將反應混合物攪拌1h，並緩慢添加水。發泡停止後，以2M氫氧化鈉水溶液中和該反應混合物，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑而得到油狀物(7.43 g)。於40℃將所得油狀物(6.93 g)、乙氧化鈉(3.25 g)及乙醇(40 mL)之混合物攪拌1h。將10%檸檬酸水溶液加入該反應混合物中，以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌萃取液，經無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發溶劑。經由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化合物(5.41 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 291.2.
於氫氛圍下將反-3-(苯甲基胺基)-1-甲基-6-側氧基哌啶-2-羧酸乙酯(5.79 g)、10%鈀/碳(含水50%，0.50 g)及乙醇(50 mL)之混合物於室溫攪拌過夜。過濾該反應混合物，於減壓下濃縮濾液而得到油狀物(4.26 g)。於冰冷卻下將乙烷磺醯基氯(2.83 mL)加入所得油狀物(4.26 g)、三乙胺(5.56 mL)及四氫呋喃(50 mL)之混合物中。於冰冷卻下將反應混合物攪拌1h，並過濾。於減壓下濃縮濾液，經由矽膠管柱層析(NH，己烷/乙酸乙酯)純化殘留物而得到標題化
合物(5.21 g)。
MS(ESI+)：[M+H]+ 293.1.
如實施例8，步驟B之相同方式自反-3-[(乙基磺醯基胺基)]-1-甲基-6-側氧基哌啶-2-羧酸乙酯得到標題化合物。
MS(ESI+)：[M+H]+ 369.1.
經由與實施例1之步驟C)至E)相似之方法而合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.55-0.66(2H,m),0.84-0.96(2H,m),1.13-1.34(3H,m),1.41-1.58(1H,m),1.68-1.94(2H,m),2.11(3H,s),2.13-2.42(1H,m),2.64-2.80(1H,m),2.85-3.04(2H,m),3.07-3.25(1H,m),3.44-3.71(1H,m),3.75-4.07(2H,m),4.06-4.19(1H,m),4.41(1H,dd,J=13.0,9.3 Hz),4.51-4.79(1H,m),6.75-6.85(2H,m),6.95-7.06(2H,m).
使用Dean-Stark裝置將4-側氧基庚二酸二乙酯(24.9 g)、乙烷-1,2-二醇(10.74 g)及4-甲基苯磺酸水合物(0.206 g)之甲苯(80 ml)溶液回流過夜。以飽和NaHCO3水溶液中和該混合物並以EtOAc萃
取。分離有機層，以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並真空濃縮而得到無色油狀物(29.3 g)。將上述油狀物(29.3 g)之THF(20 ml)溶液以30 min加入KOtBu(20.0 g)之THF(300 ml)溶液中。將混合物於室溫攪拌過夜。以10%檸檬酸水溶液酸化所得懸浮液並以EtOAc萃取。分離有機層，以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並真空濃縮而得到黃色油狀物(21.9 g)。將油狀物(21.9 g)及乙酸銨(33.3 g)之EtOH(140 ml)溶液之混合物於室溫攪拌2h。以飽和NaHCO3水溶液中和該混合物並以EtOAc萃取。分離有機層，以水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並真空濃縮。經由管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化殘留物而得到呈黃色油狀之標題化合物(11.3 g)。
MS(API+)，實測值：228.4(M+1)
添加TFA(30.6 ml)至冷(0℃)8-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-7-羧酸乙酯(11.3 g)於THF(100 ml)溶液中10分鐘。於0℃加入NaBH4(3.76 g)至該混合物20分鐘。於0℃開始攪拌30分鐘後，該混合物於0℃經8 M NaOH水溶液淬滅且經EtOAc萃取。分離該有機層，以飽和NaHCO3水溶液和鹽水潤洗，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物通過NH矽膠墊且經EtOAc洗滌以獲得黃色油狀之標題化合物(5.95 g)。
MS(API+)，實測值：230.3(M+1)
於0℃添加乙磺醯氯(3.69 ml)至8-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-羧酸乙酯(5.95 g)和Et3N(7.23 ml)於THF(80 ml)之溶液。該混合
物以飽和NaHCO3水溶液中和並經EtOAc萃取。分離該有機層、經水和鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析純化(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)以獲得淺黃色油狀之標題化合物(6.59 g)。
MS(API+)，實測值：322.3(M+1)
於0℃添加8-(乙基磺醯胺基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-羧酸乙酯(6.59 g)於Et2O(10 ml)之溶液至LAH(1.17 g)於Et2O(120 ml)之懸浮液中15分鐘。於0℃攪拌該混合物30 min，並於0℃以十水合硫酸鈉(5.71 g)淬滅。藉由過濾移除該不可溶物質，以THF洗滌且在真空下濃縮該濾液。該殘留物通過矽膠墊且以EtOAc沖提。該所得油自己烷結晶以獲得無色固狀之標題化合物(2.36 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.33-1.46(3H,m),1.49-1.82(4H,m),1.84-2.17(2H,m),2.67(1H,dd,J=7.7,5.5 Hz),2.95-3.32(3H,m),3.41-3.57(1H,m),3.62-3.83(1H,m),3.88-4.04(4H,m),4.70(1H,d,J=9.1 Hz),5.15(1H,d,J=8.7 Hz).
於室溫添加Bu3P(1.07 ml)至N-[7-(羥甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]乙磺醯胺(0.81 g)、4-(1H-吡唑-1-基)酚(0.60 g)和ADDP(1.10 g)於甲苯(30 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物隔夜。該混合物藉由管柱層析純化(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)以獲得標題化合物(0.43 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.23(3H,t,J=7.4 Hz),1.33-2.32(6H,
m),2.88-2.98(2H,m),3.33-3.51(1H,m),3.91-4.02(6H,m),4.14(1H,dd,J=9.1,4.5 Hz),4.20(1H,d,J=9.1 Hz),6.44(1H,t,J=1.9 Hz),6.97(2H,d,J=9.1 Hz),7.59(2H,d,J=9.1 Hz),7.69(1H,d,J=1.5 Hz),7.83(1H,d,J=2.3 Hz).
添加1M HCl水溶液(5.1 ml)至反-N-[7-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]乙磺醯胺(0.43 g)於丙酮(5 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物1 h。藉由蒸發移除該溶劑且該殘留物以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，且該有機相在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(經EtOAc之己烷溶液沖提之矽膠)純化以獲得標題化合物(0.24 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.25(3H,t,J=7.2 Hz),1.72-1.90(1H,m),2.12-2.29(1H,m),2.46-2.75(5H,m),2.98(2H,q,J=7.3 Hz),3.81-4.00(2H,m),4.23(2H,dt,J=9.1,4.5 Hz),6.45(1H,t,J=2.1 Hz),6.98(2H,d,J=9.1 Hz),7.61(2H,d,J=9.1 Hz),7.70(1H,d,J=1.9 Hz),7.84(1H,d,J=2.3 Hz).
添加DAST(0.15 ml)至反-N-[4-側氧-2-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}環己基]乙磺醯胺(0.22 g)於EtOAc(5 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物3 h。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃
縮。該殘留物經管柱層析(經EtOAc之己烷溶液沖提之矽膠)和製備型的HPLC(C18，以H2O於含0.1%TFA之乙腈溶液沖提)純化。該所欲分液以飽和NaHCO3水溶液中和且經EtOAc萃取。分離該有機層，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以獲得標題化合物(0.056 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.21(3H,t,J=7.3 Hz),1.64-2.41(7H,m),2.93(2H,q,J=7.2 Hz),3.49(1H,brs),3.97(1H,dd,J=9.2,2.4 Hz),4.06-4.15(1H,m),4.17-4.26(1H,m),6.45(1H,t,J=2.1 Hz),6.98(2H,d,J=9.0 Hz),7.61(2H,d,J=9.0 Hz),7.70(1H,d,J=1.9 Hz),7.83(1H,d,J=2.3 Hz).
藉由與實施例6之程序G)及H)類似的方法合成標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.30(3H,t,J=7.4 Hz),1.62-1.80(1H,m),1.93-2.08(1H,m),2.08-2.19(1H,m),2.59(3H,d,J=4.9 Hz),2.99(2H,qd,J=7.4,1.3 Hz),3.36-3.63(3H,m),3.96-4.18(4H,m),4.23(1H,d,J=9.4 Hz),6.63(1H,dd,J=12.8,2.3 Hz),6.75(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz),7.88(1H,t,J=8.7 Hz).
於120℃，N2下攪拌喹啉-8-醇(0.62 g)、1-碘-4-甲氧苯(10 g)、
碘化銅(I)(0.81 g)、K2CO3(6.50 g)和3,5-二甲基-1H-吡唑(4.31 g)於DMSO(25 ml)之混合物2天。將該混合物倒入水中且經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得標題化合物(5.03 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.24(3H,s),2.29(3H,s),3.84(3H,s),5.96(1H,s),6.90-7.00(2H,m),7.28-7.37(2H,m).
於100℃攪拌1-(4-甲氧苯基)-3,5-二甲基-1H-吡唑(4.7 g)及48%溴化氫(25 ml)於AcOH(50 ml)之混合物36 h。將其在真空下濃縮，添加NaHCO3，且經EtOAc萃取。該萃出物以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥，經過濾並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(經EtOAc之己烷溶液沖提之矽膠)純化。該殘留物經IPE洗滌以獲得標題化合物(2.45 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.19(3H,s),2.30(3H,s),5.96(1H,s),6.55-6.71(2H,m),7.00-7.14(2H,m),9.63(1H,brs).
藉由與實施例7之程序C)及類似D)的方法合成標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,t,J=7.4 Hz),1.61-1.80(1H,m),1.99(1H,td,J=10.6,4.5 Hz),2.12-2.22(1H,m),2.24(3H,s),2.28(3H,s),2.97(2H,q,J=7.2 Hz),3.38-3.68(3H,m),3.95-4.04(1H,m),4.06(2H,d,J=4.5 Hz),4.13(1H,dd,J=11.7,3.8 Hz),4.25(1H,d,J=9.1 Hz),5.97(1H,s),6.95(2H,d,J=9.1 Hz),7.33(2H,d,J=9.1
Hz).
於100℃攪拌pTsOH．H2O(0.23 g)、1,1,1,5,5,5-六氟丙-2,4-二酮(5.00 g)和(4-甲氧苯基)氫氯酸肼(5.46 g)於甲苯(100 ml)之混合物3 h。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(經EtOAc之己烷溶液沖提之矽膠)純化以獲得標題化合物(6.28 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.87(3H,s),6.94-7.03(2H,m),7.04(1H,s),7.35-7.44(2H,m).
藉由與實施例132之程序B)類似的方法合成標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 5.36(1H,s),6.88-6.97(2H,m),7.04(1H,s),7.30-7.43(2H,m).
藉由與實施例7之程序C)及D)類似的方法合成標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.28(3H,t,J=7.4 Hz),1.63-1.80(1H,m),1.93-2.10(1H,m),2.11-2.22(1H,m),2.97(2H,q,J=7.2 Hz),3.41-3.66(3H,m),3.96-4.27(5H,m),7.00(2H,d,J=9.1 Hz),7.04(1H,s),7.41(2H,d,J=8.7 Hz).
於150℃，N2下攪拌喹啉-8-醇(0.35 g)、1-碘-4-甲氧苯(5.7 g)、碘化亞銅(I)(0.464 g)、K2CO3(4.04 g)和4-甲基-1H-吡唑(2 g)於DMSO(50 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入飽和NH4Cl水溶液且經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得標題化合物(4.21 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.15(3H,s),3.83(3H,s),6.90-7.00(2H,m),7.49(1H,s),7.51-7.58(2H,m),7.60(1H,s).
於130℃攪拌1-(4-甲氧苯基)-4-甲基-1H-吡唑(4.2 g)和48%溴化氫(30 ml)於AcOH(100 ml)之混合物隔夜。將其在真空下濃縮，添加飽和NaHCO3水溶液，並EtOAc經萃取。該萃出物以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥，經過濾，並在真空中濃縮。該殘留物經管柱層析(經EtOAc之己烷溶液沖提之矽膠)純化以獲得標題化合物(3.87 g)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 2.08(3H,s),6.73-6.92(2H,m),7.45(1H,s),7.49-7.58(2H,m),8.05(1H,s),9.53(1H,s).
添加10% Pd/C(171 mg,50%濕)至反-4-(苄基胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(848 mg)於EtOH(20 ml)之溶液。於室溫在氫氛圍下攪拌該混合物3 h。藉由過濾移除該催化劑且在真空下濃縮該濾液。該殘留物溶解於THF(10 ml)，且添加Et3N(0.90 ml)and
Boc2O(1.12 ml)至此溶液。於室溫攪拌該混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。該有機相以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(經EtOAc之己烷溶液沖提之矽膠)純化以獲得標題化合物(788 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.0 Hz),1.43(9H,s),1.46-1.57(1H,m),1.97-2.10(1H,m),2.48(1H,td,J=10.4,4.2 Hz),3.41-3.64(2H,m),3.94(2H,dt,J=11.5,3.5 Hz),4.04(1H,dd,J=11.5,4.3 Hz),4.09-4.24(2H,m),4.57(1H,brs).
於0℃添加LAH(392 mg)至反-4-[(第三丁氧羰基)胺基]四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(1.13 g)於THF(30 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物1 h。於0℃添加1 M NaOH水溶液(1.6 ml)至該混合物並再攪拌該混合物20分鐘。該混合物通過矽藻土墊，且在真空下濃縮該濾液。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得標題化合物(819 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.46(9H,s),1.50-1.63(1H,m),1.79-1.95(1H,m),3.33-3.58(3H,m),3.58-3.66(1H,m),3.66-3.84(2H,m),3.84-4.06(2H,m),4.50(1H,d,J=8.3 Hz).
於室溫添加Bu3P(0.171 ml)至反-[3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]胺甲酸第三丁酯(80 mg)、4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)酚(90 mg)和ADDP(175 mg)於甲苯(8 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物隔夜。該混合物經管柱(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得標題
化合物(117 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.42(9H,s),1.48-1.64(1H,m),1.93-2.06(2H,m),2.15(3H,s),3.25-3.37(1H,m),3.47(1H,td,J=11.8,2.1 Hz),3.58-3.74(1H,m),3.75-3.89(1H,m),3.95-4.04(1H,m),4.07(1H,dd,J=9.5,3.8 Hz),4.18-4.28(1H,m),4.46-4.59(1H,m),6.92(2H,d,J=9.1 Hz),7.49(1H,s),7.53(2H,d,J=9.1 Hz),7.60(1H,s).
於室溫攪拌反-[3-{[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]胺甲酸第三丁酯(117 mg)和4 M HCl/EtOAc(7.55 ml)之混合物5 h。藉由蒸發移除該溶劑且該殘留物溶解於THF(5 ml)。於室溫添加Et3N(0.126 ml)和乙磺醯氯(0.043 ml)至此，並攪拌該混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得標題化合物(64 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.4 Hz),1.69(1H,qd,J=12.1,4.5 Hz),1.98(1H,td,J=10.6,4.5 Hz),2.12-2.24(4H,m),2.97(2H,q,J=7.4 Hz),3.40-3.70(3H,m),4.00(1H,dd,J=12.7,3.6 Hz),4.05(2H,d,J=4.5 Hz),4.13(1H,dd,J=11.9,4.3 Hz),4.34(1H,d,J=9.1 Hz),6.94(2H,d,J=9.1 Hz),7.50(1H,s),7.55(2H,d,J=9.1 Hz),7.61(1H,s).
藉由與實施例7之程序C)及D)類似的方法合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.4 Hz),1.63-1.82(1H,m),2.00(1H,qd,J=10.0,4.9 Hz),2.08-2.21(1H,m),2.56(3H,s),2.96(2H,q,J=7.2 Hz),3.38-3.65(3H,m),3.94-4.05(1H,m),4.05-4.21(3H,m),4.39(1H,brs),6.93(2H,d,J=8.7 Hz),7.93(2H,d,J=9.1 Hz).
藉由與實施例7之程序C)及D)類似的方法合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.30(3H,t,J=7.4 Hz),1.62-1.82(1H,m),1.98-2.20(2H,m),2.55(3H,s),2.94-3.10(2H,m),3.39-3.65(3H,m),3.95-4.08(1H,m),4.10-4.29(3H,m),4.53(1H,d,J=9.1 Hz),7.00(1H,t,J=8.3 Hz),7.63-7.76(2H,m).
自如實施例7步驟C及D相同方法中之反-[3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]胺甲酸第三丁酯和4-吡啶-2-基酚獲得該標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.24(3H,t,J=7.4 Hz),1.60-1.81(1H,m),1.85-2.09(1H,m),2.09-2.30(1H,m),2.96(2H,q,J=7.2 Hz),3.41-3.70(3H,m),3.91-4.25(4H,m),4.31(1H,d,J=9.1 Hz),6.92-7.06(2H,m),7.14-7.24(1H,m),7.63-7.82(2H,m),7.88-8.02(2H,m),8.57-8.72(1H,m).
於80℃，N2下攪拌Na2CO3(2.364 g)、Pd(PPh3)4(0.387 g)、3-溴吡啶(1.762 g)和4-羥基苯基硼酸(2 g)於DME(50 ml)和水之混合物(10 ml)隔夜。加入矽膠和在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(1.852 g)。
MS(API+)，實測值：172.1(M+1)
藉由與實施例7之程序C)及D)類似的方法合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.28(3H,t,J=7.4 Hz),1.63-1.82(1H,m),1.96-2.11(1H,m),2.11-2.23(1H,m),2.92-3.06(2H,m),3.38-3.68(3H,m),3.96-4.06(1H,m),4.06-4.22(3H,m),4.74(1H,d,J=9.1 Hz),7.00(2H,d,J=8.7 Hz),7.35(1H,dd,J=7.6,4.9 Hz),7.51(2H,d,J=9.1 Hz),7.83(1H,d,J=7.9 Hz),8.56(1H,brs),8.81(1H,brs).
藉由與實施例132之程序A)類似的方法合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.29(3H,s),3.84(3H,s),6.84-7.04(3H,
m),7.23-7.31(2H,m),7.65(1H,s).
藉由132實施例之程序B)相似方法獲得標題化合物和4-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-甲基-1H-咪唑之混合物。此混合物自MeOH/IPE結晶，並自MeOH/IPE再結晶以獲得標題化合物(0.88 g)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 2.08(1H,s),2.14(3H,s),6.79-6.89(1H,m),7.25(1H,s),7.29-7.43(1H,m),7.90(1H,d,J=1.5 Hz),9.66(1H,s).
藉由與實施例7之程序C)及D)類似的方法合成標題化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.30(3H,t,J=7.4 Hz),1.63-1.80(1H,m),1.91-2.09(1H,m),2.09-2.21(1H,m),2.29(3H,s),2.99(2H,q,J=7.3 Hz),3.38-3.66(3H,m),3.95-4.19(4H,m),4.34(1H,d,J=9.1 Hz),6.92(1H,s),6.96(2H,d,J=8.7 Hz),7.22-7.31(2H,m),7.65(1H,s).
於140℃，N2下攪拌K2CO3(18.1 g)、喹啉-8-醇(1.58 g)、碘化銅(I)(2.08 g)、1H-吡唑(7.42 g)和1-碘-4-甲氧苯(25.5 g)於DMSO之混合物隔夜。將該混合物倒入飽和NH4Cl水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)
純化以獲得淺橘色油狀之標題化合物(13.7 g)。
MS(API+)，實測值：175.0(M+1)
於70℃攪拌1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑(13.7 g)和NCS(11.6 g)於THF(300 ml)之混合物5 h。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物以己烷洗滌以獲得白色固狀之標題化合物(15.0 g)。
MS(API+)，實測值：209.0(M+1)
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.84(3H,s),6.88-7.09(2H,m),7.47-7.58(2H,m),7.61(1H,s),7.81(1H,s).
於130℃攪拌4-氯-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑(24.5 g)和48% HBr(100 ml)於AcOH(100 ml)之混合物隔夜。該混合物在真空下濃縮，以飽和NaHCO3水溶液中和並經EtOAc萃取。分離該有機層，以水和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並經過濾。該濾液以活性炭粉末處理。藉由過濾移除該不可溶物質，且該濾液在真空下濃縮以獲得灰白色固狀之標題化合物(20.90 g)。
MS(API+)，實測值：194.8(M+1)
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 6.20-6.56(1H,m),6.78-6.90(2H,m),7.36-7.49(2H,m),7.63(1H,s),7.78(1H,s).
藉由與實施例6之程序G)及H)類似的方法合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.28(3H,t,J=7.4 Hz),1.62-1.79(1H,m),1.91-2.07(1H,m),2.12-2.22(1H,m),2.98(2H,q,J=7.2 Hz),3.40-3.53(2H,m),3.53-3.66(1H,m),3.96-4.24(5H,m),6.97(2H,d,J=9.1 Hz),7.53(2H,d,J=9.1 Hz),7.60(1H,s),7.81(1H,s).
於0℃添加NaH(1.91 g)至4,4-二氟庚烷二酸二乙酯(6.01 g)於THF(80 ml)之溶液。於80℃攪拌該混合物5 h。該混合物經飽和NH4Cl水溶液和1M HCl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得標題化合物(4.05 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.31(3H,t,J=7.0 Hz),2.12(2H,tt,J=13.3,6.8 Hz),2.55(2H,t,J=7.0 Hz),2.75(2H,t,J=14.3 Hz),4.24(2H,q,J=7.2 Hz),12.26(1H,s).
於100℃攪拌5,5-二氟-2-羥基環己-1-烯-1-羧酸乙酯(4.05 g)和苄基胺(3.22 ml)於甲苯(100 ml)之混合物隔夜。藉由蒸發移除該溶劑，且該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得標題化合物(5.36 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,t,J=7.2 Hz),2.03(2H,tt,J=13.3,6.7 Hz),2.47-2.60(2H,m),2.72-2.89(2H,m),4.14(2H,q,J=7.2
Hz),4.41(2H,d,J=6.4 Hz),7.11-7.42(5H,m),9.38(1H,brs).
於10℃添加NaBH4(2.06 g)至AcOH(80 ml)，且該混合物攪拌30分鐘。添加一部分之添加2-(苄基胺基)-5,5-二氟環己烷-1-烯-1-羧酸乙酯(5.36 g)於AcOH(10 ml)之溶液至該混合物，且該反應攪拌3 h。於真空中蒸發乙酸接著以EtOAc溶解該殘留物。該溶液以飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得標題化合物(3.84 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.25(3H,t,J=7.2 Hz),1.36-1.53(1H,m),1.64-2.39(5H,m),2.55-2.70(1H,m),2.89(1H,td,J=10.5,2.6 Hz),3.72(1H,d,J=13.2 Hz),3.88(1H,d,J=13.2 Hz),4.10-4.23(2H,m),7.17-7.38(5H,m).
於室溫，在氣球壓力下氫化順-2-(苄基胺基)-5,5-二氟環己烷羧酸乙酯(3.79 g)和10% Pd/C(678 mg,50%濕)於EtOH(70 ml)之混合物3 h。藉由過濾移除該催化劑且在真空下濃縮該濾液。該殘留物溶解於THF(50 ml)，且添加Et3N(2.66 ml)和Boc2O(3.55 ml)至此溶液。於室溫攪拌該混合物隔夜，並經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得標題化合物(3.63 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,t,J=7.2 Hz),1.43(9H,s),1.73-2.23(5H,m),2.24-2.48(1H,m),2.90(1H,dt,J=8.2,4.4 Hz),
3.98-4.10(1H,m),4.17(2H,dtt,J=10.8,7.3,3.7 Hz),5.21(1H,brs).
於0℃添加乙氧化鈉(1.21 g)至順-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-5,5-二氟環己烷羧酸乙酯(3.63 g)於EtOH(80 ml)之溶液。於80℃攪拌該混合物4 h。該混合物於室溫經飽和NH4Cl aq淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得標題化合物(2.23 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,t,J=7.0 Hz),1.42(9H,s),1.47-1.66(1H,m),1.74-2.00(1H,m),2.01-2.20(3H,m),2.20-2.36(1H,m),2.59(1H,td,J=11.6,3.2 Hz),3.76(1H,d,J=10.2 Hz),4.16(2H,q,J=7.2 Hz),4.51(1H,brs).
於0℃添加LAH(999 mg)至反-2-[(第三丁氧羰基)胺基]-5,5-二氟環己烷羧酸乙酯(3.37 g)於THF(80 ml)之溶液。於0℃攪拌該混合物30分鐘。添加1 M NaOH水溶液(4 ml)至此混合物且該產生的混合物通過矽藻土墊。在真空下濃縮該濾液。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得標題化合物(2.69 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.46(9H,s),1.51-2.24(6H,m),3.25-3.41(1H,m),3.49-3.64(2H,m),3.70-3.84(1H,m),4.44(1H,d,J=6.4 Hz).
於室溫攪拌反-[4,4-二氟-2-(羥甲基)環己基]胺甲酸第三丁酯(150 mg)、4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)酚(128 mg)、ADDP(214 mg)和三丁基膦(0.21 ml)於甲苯(8 ml)之混合物隔夜。該混合物藉由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得標題化合物(210 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.39(9H,s),1.58-2.13(6H,m),2.15(3H,s),3.54-3.69(2H,m),3.85-3.94(1H,m),3.98-4.07(1H,m),4.44-4.52(1H,m),6.93(2H,d,J=8.7 Hz),7.49(1H,s),7.53(2H,d,J=9.1 Hz),7.60(1H,s).
於室溫攪拌反-[4,4-二氟-2-{[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}環己基]胺甲酸第三丁酯(210 mg)和4 M HCl/EtOAc(7.5 ml)之混合物隔夜。藉由過濾收集該產生的白色沈澱。添加Et3N(0.21 ml)和乙磺醯氯(0.071 ml)至該懸浮液於THF(5 ml)之該殘留物。於室溫攪拌該混合物4 h，且經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得標題化合物(21.1 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.20(3H,t,J=7.3 Hz),1.57-2.10(5H,m),2.15(3H,s),2.22-2.40(2H,m),2.91(2H,q,J=7.2 Hz),3.38-3.59(1H,m),3.94(1H,d,J=7.5 Hz),4.16(1H,d,J=7.5 Hz),4.45(1H,d,J=9.4 Hz),6.94(2H,d,J=9.0 Hz),7.42-7.70(4H,m).
藉由與實施例132之程序A)類似的方法合成標題化合物。藉由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化混合物以獲得白色固狀之1-(4-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑(2.47 g)，和淺黃色油狀之1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑(1.21 g)。
1-(4-甲氧苯基)-3-甲基-1H-吡唑：MS(API+)，實測值：189.2(M+1)
1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑：MS(API+)，實測值：189.2(M+1)
藉由與實施例132之程序B)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：175.1(M+1)
藉由與實施例之程序及類似的方法合成標題化合物G)and H)of實施例6.
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.19(3H,t,J=7.3 Hz),1.57-2.32(7H,m),2.37(3H,s),2.91(2H,q,J=7.2 Hz),3.40-3.58(1H,m),3.93(1H,dd,J=9.2,2.4 Hz),4.16(1H,dd,J=9.2,1.7 Hz),4.39(1H,d,J=9.4 Hz),6.22(1H,d,J=2.3 Hz),6.88-7.01(2H,m),7.50-7.61(2H,m),7.71(1H,d,J=2.3 Hz).
藉由與實施例132之程序B)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：175.1(M+1)
藉由與實施例6之程序G)及H)類似的方法合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.21(3H,t,J=7.3 Hz),1.60-2.39(10H,m),2.92(2H,q,J=7.5 Hz),3.45(1H,qd,J=10.2,3.6 Hz),3.94(1H,dd,J=9.2,2.4 Hz),4.09(1H,dd,J=9.4,3.0 Hz),4.98(1H,d,J=9.4 Hz),6.17(1H,d,J=0.8 Hz),6.90-7.01(2H,m),7.31-7.40(2H,m),7.54(1H,d,J=1.5 Hz).
低於-70℃添加1 M的LiHMDS於THF(1 L)至四氫-4H-哌喃-4-酮(90 g)於甲苯(1.2 L)之溶液。於-70℃攪拌該產生的混合物30分鐘。添加氯甲酸乙酯(110 g)且於室溫攪拌該反應混合物10分鐘。該反應混合物經AcOH(140 g)和H2O(200 mL)淬滅，分離該有機層並以鹽水(800 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc)純化該殘留物以獲得53 g無色油狀之該標題化合物，在下一步驟中直接使用。
回流4-側氧四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(250 g)、4-側氧四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(182 g)和TsOH(28.5 g)於甲苯(1.5 L)之混合物隔夜。該反應經EtOAc(2 L)萃取，以飽和NaHCO3(1 L×3)和鹽水(1 L)洗滌，以Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc)該殘留物純化以獲得255 g黃色油狀之該標題化合物，在下一步驟中直接使用。
添加MgSO4(380 g)至攪拌的4-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(218 g)於甲苯(1.5 L)之溶液，於室溫攪拌20分鐘。然後於0℃添加AcOH(250 mL)和NaBH(OAc)3(250 g)。於室溫開始攪拌5 h後，該反應經水淬滅並以濃NH3．H2O水溶液調整pH至8。該混合物經EtOAc(2 L)萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析純化(PE/EtOAc)以獲得油狀之粗(3S,4S)-4-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(176 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.25-1.38(6H,m),1.55-1.68(1H,m),1.82-1.95(1H,m),2.04(1H,brs),2.80-2.85(2H,m),3.30-3.90(1H,m),3.43(1H,dd,J=11.6,2.8 Hz),3.84-3.92(2H,m),4.14-4.24(3H,m),7.21-7.25(1H,m),7.29-7.35(4H,m).
將其溶解於DCM(300 mL)冷卻至0℃。添加35%(w/w)HBr溶液於AcOH(154 g)。然後添加甲苯(1.5 L)。於室溫靜置該混合物8 h，經過濾，以甲苯洗滌，真空下乾燥。該固體溶解於DCM(盡可
能少量)，然後添加甲苯(DCM的4至5倍(V/V))。於室溫靜該混合物3 h，經過濾並乾燥。重複此程序3至5次，藉由自(DCM/甲苯=1/5)再結晶以獲得116 g白色固狀之該標題化合物(>95% ee)。
於45℃，55 psi下氫化氫溴化(3S,4S)-4-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(73 g)和10% Pd/C(15 g,50%濕.)於EtOH(800 mL)之混合物12 h。該反應混合物經過濾且該濾液於減壓下濃縮至乾燥以獲得44.5 g固狀之該標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.20(3H,t,J=7.2 Hz),1.71-1.75(1H,m),1.92-1.97(1H,m),3.30(1H,d,J=3.2 Hz),3.33-3.49(1H,m),3.50-3.59(2H,m),3.81-3.86(1H,m),4.08-4.16(3H,m),8.00(3H,brs). E)(3S,4S)-4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯
於室溫攪拌氫溴化(3S,4S)-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(44.5 g)、Boc2O(57 g)和Et3N(70.7 g)於MeOH/DCM=1/1(1 L)之混合物隔夜。該反應濃縮至乾燥且該殘留物溶解於EtOAc。該有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(PE/EtOAc)純化以獲得45 g無色油狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.29(3H,td,J=7.2,0.8 Hz),1.42(9H,s),1.65-1.71(1H,m),1.96-2.13(1H,m),2.73(1H,d,J=3.2 Hz),3.43-3.49(1H,td,J=11.6,2.8 Hz),3.54-3.58(1H,dd,J=11.6,3.2 Hz),3.87-4.04(2H,m),4.15-4.21(2H,q,J=7.2 Hz),4.27-4.30(1H,dd,J=11.6,1.6 Hz),5.59(1H,d,J=9.4 Hz).
添加Na(7.3 g)至EtOH(280 mL)並於0℃攪拌直到Na完全消
耗。然後添加o(3S,4S)-4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(58 g)於EtOH(150 mL)之溶液至上述溶液且於室溫攪拌該反應混合物隔夜。該反混合物分佈在0.5 M HCl(1.5 L)和EtOAc(1 L)之間，分離該有機相並以鹽水(1 L)洗滌，以Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。該殘留物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc)純化以獲得35 g白色固狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,t,J=7.2 Hz),1.43(9H,s),1.46-1.53(1H,m),1.96-2.13(1H,m),2.46-2.53(1H,m),3.48(1H,td,J=11.6,2.4 Hz),3.58(1H,t,J=11.2 Hz),3.93-3.97(2H,m),4.03-4.07(1H,dd,J=11.6,4.0 Hz),4.12-4.18(2H,m),4.61(1H,brs).
添加LiBH4(2.5 g)至(3R,4S)-4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(21.0 g)於無水THF(200 mL)之溶液且於室溫攪拌該反應混合物隔夜。該反應混合物經濃NH4Cl水溶液淬滅，然後經EtOAc(500 mL×3)萃取。該有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(PE/EtOAc)純化以獲得12.6 g白色固狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.30-1.40(1H,m),1.46(9H,s),1.50-1.63(1H,m),1.79-1.95(1H,m),3.33-3.58(3H,m),3.66-3.84(2H,dd,J=12.8,3.6 Hz),3.89-3.93(1H,dd,J=11.6,4 Hz),3.96-4.01(1H,m),4.62(1H,d,J=7.6 Hz).
低於10℃快速添加LiHMDS(1.10 L,1 M in THF)至四氫-4H-哌喃-4-酮(100 g)於甲苯(1.5 L)之溶液為期10分鐘。於10℃攪拌該產生的混合物10分鐘。添加氯甲酸乙酯(119 g)至該上述溶液且於10℃攪拌該產生的混合物10分鐘。該反應混合物低於10℃經AcOH(140 mL)且接著經H2O(200 mL)淬滅，然後通過矽藻土墊過濾，分離該有機層並以鹽水(800 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮至乾燥。該反應於100 g規模並行2次。該殘留物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc)純化以獲得86.0 g無色油狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.23-1.35(3H,m),2.28-2.42(2H,m),3.80-3.92(2H,m),4.20-4.30(4H,m),11.85(1H,brs).
使用迪安-斯塔克(Dean-Stark)裝置回流4-羥基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(86.0 g)、(S)-1-苯基乙基胺(60.5 g)和p-TsOH(8.60 g)於甲苯(1 L)之混合物12 h。該反應混合物濃縮至乾燥。該殘留物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc)純化以獲得55.0 g黃色油狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.28(3H,t,J=7.2 Hz),1.50(3H,d,J=6.8 Hz),2.03(1H,dt,J=11.2,5.6 Hz),2.38(1H,dt,J=11.2,5.6 Hz),3.58-3.75(2H,m),4.10-4.20(2H,m),4.30(2H,s),4.68-4.65(1H,m),7.20-7.28(3H,m),7.30-7.36(2H,m),9.11(1H,d,J=7.2 Hz).
於40℃，4 MPa下氫化4-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(48.0 g)、AcOH(15 mL)和PtO2(4.00 g)於THF/MeOH(96 mL/1.4 L)混合物48 h。該反應混合物通過矽藻土墊
過濾且該濾液濃縮至乾燥。該殘留物以EtOAc(800 mL)稀釋且該有機層以1 M NaOH(200 mL)、鹽水(300 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥以獲得35.0 g無色油狀之粗化合物(異構物的比率：92/3/5)。藉由製備型-SFC(管柱：Chiralcel AD，10 μm，250×50 mm；移動相：A：超臨界CO2，B：EtOH，A：B=75：25於250 ml/分鐘)純化累積之90.0 g粗化合物，該所得溶液濃縮至乾燥以獲得65.0 g無色油狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.25-1.38(6H,m),1.55-1.68(1H,m),1.82-1.95(1H,m),2.01(1H,brs),2.78-2.90(2H,m),3.30-3.40(1H,m),3.43(1H,dd,J=11.6,2.4 Hz),3.82-3.96(2H,m),4.12-4.28(3H,m),7.18-7.28(1H,m),7.29-7.40(4H,m).
加熱至回流(3S,4S)-4-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(25.0 g)和KOtBu(25.3 g)於EtOH(500 mL)之混合物16 h。然後添加濃縮的H2SO4(26.5 g)且加熱至回流該反應混合物16 h。該混合物冷卻至10℃且倒入冰水(500 mL)，以1 M NaOH鹼化至pH=9並經EtOAc(200 mL×3)萃取。該合併之萃取物以鹽水(300 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。該殘留物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc)純化以獲得12.0 g無色油狀之粗化合物。該所得油進一步藉由製備型-HPLC(製備型-HPLC於此條件下進行：矽膠管柱：Fuji C18(300×25)，YMC 250×20；波長：220 nm；移動相：A CH3CN(0.1% TFA作為添加劑)；B水(0.1% TFA作為添加劑))純化，且於減壓下藉由蒸發移除大部分的CH3CN。該殘留的溶劑以1 M NaOH鹼化至pH=9，經EtOAc(100 mL×3)萃取，該合併之萃
取物以鹽水(150 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮以獲得4.00 g無色油狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3CN)δ 1.18-1.30(7H,m),1.69-1.78(1H,m),2.18(1H,brs),2.35(1H,td,J=10.0,4.0 Hz),2.88(1H,td,J=10.0,4.4 Hz),3.28(1H,td,J=11.6,2.8 Hz),3.35(1H,t,J=11.2 Hz),3.76-3.88(2H,m),2.88(1H,dd,J=11.2,4.0 Hz),4.08-4.20(2H,m),7.15-7.25(1H,m),7.26-7.36(4H,m).
於50 psi，45℃下氫化(3R,4S)-4-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(4.00 g)和10% Pd/C(0.400 g,50%濕)於EtOH(50 mL)之混合物2小時。該反應混合物經通過矽藻土墊過濾且該濾液濃縮至乾燥以獲得2.40 g無色油狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.20-1.30(3H,m),1.36-1.50(3H,m),1.75-1.85(1H,m),2.31-2.42(1H,m),3.03-3.15(1H,m),3.27-3.35(1H,m),3.28-3.45(1H,m),3.90-3.99(1H,m),4.05(1H,dd,J=11.2,4.4 Hz),4.14(2H,qd,J=7.2,2.0 Hz).
於5℃攪拌(3R,4S)-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(2.40 g)、Boc2O(4.54 g)和Et3N(2.81 g)於THF(100 mL)之混合物12 h。該反應混合物濃縮至乾燥且該殘留物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc)純化以獲得3.20 g白色固狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.25(3H,t,J=7.2 Hz),1.42(9H,s),1.48-1.51(1H,m),1.95-2.10(1H,m),2.47(1H,td,J=10.5,4.5 Hz),3.40-3.62(2H,m),3.80-3.96(2H,m),4.03(1H,dd,J=11.4,4.2 Hz),
4.14(2H,qd,J=6.9,1.5 Hz),4.59(1H,brs).
分批添加LAH(1.16 g)至(3R,4S)-4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(3.20 g)於無水THF(50 mL)之溶液且於5℃攪拌該反應混合物20分鐘。該反應混合物經8 M水溶液NaOH(3 mL)淬滅。然後添加Na2SO4(10 g)且該產生的混合物通過矽藻土墊過濾且該濾液濃縮至乾燥。該殘留物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc)純化以獲得2.40 g白色固狀之該標題化合物。
於55 psi，40℃下氫化(3S,4S)-4-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(35.0 g)、10% Pd/C(3.50 g,50%濕)於EtOH(350 mL)之混合物8 h。該反應混合物通過矽藻土墊過濾且該濾液濃縮至乾燥以獲得21.0 g無色油狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.23(3H,t,J=7.2 Hz),1.64(2H,brs),1.70-1.86(2H,m),2.68-2.73(1H,m),3.28-3.34(1H,m),3.48-3.56(1H,m),3.68(1H,dd,J=11.6,4.0 Hz),3.80-3.89(1H,m),4.05(1H,dd,J=11.6,6.8 Hz),4.13(2H,q,J=7.2 Hz).
於15℃攪拌(3S,4S)-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(21.0 g)、Boc2O(33.3 g)和TEA(25.7 g)於THF(500 mL)之混合物1 h。該反應混合物濃縮至乾燥且該殘留物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc)純化以獲得25.0 g無色油狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.28(3H,t,J=7.2 Hz),1.43(9H,s),1.65-1.74(1H,m),1.98-2.12(1H,m),2.70-2.79(1H,m),3.47(1H,td,J=11.6,2.8 Hz),3.57(1H,dd,J=12.0,2.8 Hz),3.89-4.02(2H,m),4.19(2H,q,J=7.2 Hz),4.25-4.36(1H,m),5.58(1H,d,J=8.8 Hz).
添加Na(3.16 g)至EtOH(100 mL)並於0℃攪拌直到Na完全消耗。然後添加(3S,4S)-4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(25.0 g)於EtOH(150 mL)之溶液至該上述溶液且於0至5℃攪拌該反應混合物1 h。該反應混合物分佈在0.5 M HCl(800 mL)和EtOAc(200 mL)之間，並分離該有機相且以鹽水(300 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。該殘留物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc)純化以獲得17.0 g白色固狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.25(3H,t,J=6.8 Hz),1.42(9H,s),1.48-1.60(1H,m),1.98-2.08(1H,m),2.47(1H,td,J=10.4,4.0 Hz),3.47(1H,td,J=11.6,2.4 Hz),3.55(1H,t,J=11.2 Hz),3.85-3.98(2H,m),4.02(1H,dd,J=11.6,4.4 Hz),4.10-4.20(2H,m),4.60(1H,brs).
分批添加LAH(7.91 g)至(3R,4S)-4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(19.0 g)於無水THF(200 mL)之溶液且於0℃攪拌該反應混合物10分鐘。該反應混合物經8 M水溶液NaOH(6 mL)淬滅。然後添加Na2SO4(30 g)和THF(800 mL)且攪拌該產生的混合物30分鐘。該產生的混合物通過矽藻土墊過濾且該濾液濃縮至乾燥。該殘留物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc)純化以獲得8.50 g白色固狀之該標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.32-1.41(1H,m),1.45(9H,s),1.50-1.61(1H,m),1.86(1H,dt,J=12.6,2.1 Hz),3.31-3.48(2H,m),3.49-3.58(1H,m),3.60-3.68(1H,m),3.69-3.80(2H,m),3.90(1H,dd,J=11.4,4.2 Hz),3.97(1H,dd,J=11.4,4.5 Hz),4.55(1H,d,J=8.1 Hz).
於0℃添加LDA(82 ml)至二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(15 g)於甲苯(150 ml)之混合物。於0℃、N2下攪拌該混合物10分鐘。於0℃添加氰基甲酸乙酯(16.33 g)至該溶液。於0℃、N2下攪拌該混合物10分鐘。添加AcOH至該混合物。將該混合物倒入水中且經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得暗黃色油狀之標題化合物(6.00 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.29(3H,t,J=7.2 Hz),2.31-2.44(2H,m)3.85(2H,t,J=5.7 Hz),4.16-4.44(4H,m),11.85(1H,s).
於150℃(迪安-斯塔克)攪拌苯基甲胺(8.59 g)和4-側氧四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(11.5 g)於甲苯(300 ml)之混合物2 h。將其在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得黃色油狀之標題化合物(16.23 g)。
LC/MS[M+1]：262.2
於0℃快速添加LDA於THF/己烷(40.0 ml)至二氫-2H-哌喃
-4(3H)-酮(4.08 ml)於甲苯(200 ml)之溶液。開始攪拌1 min後，添加一部分的氰基甲酸乙酯(3.96 ml)至該混合物且進一步攪拌該混合物1分鐘。該混合物經AcOH(20 ml)淬滅並經AcOEt萃取。該萃出物以飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物溶解於甲苯(200 ml)且添加苄基胺(5.29 ml)至此。於100℃攪拌該混合物隔夜。藉由蒸發移除該溶劑，且該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色油狀之標題化合物(5.18 g)。
LC/MS[M+1]：262.3
藉由於10℃添加NaBH4(8.08 g)至AcOH(250 ml)製備NaBH(OAc)3之溶液。該H2停止釋出(30 min)後，將4-(苄基胺基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(18.6 g)於AcOH(50 ml)之溶液之一部分加入，且該反應於室溫攪拌2 h。移除該溶劑後，該混合物經8 N NaOH水溶液(>pH 10)淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以獲得標題化合物(18.50 g)，其未純化用於下一步反應。LC/MS[M+1]：264.2 E)(3SR,4SR)-4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯
在室溫，氣球壓力下氫化(3SR,4SR)-4-(苄基胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(10.23 g)和10% Pd/C(2.067 g)於EtOH(200 ml)之混合物5 h。藉由過濾移除該催化劑且在真空下濃縮該濾液。該殘留物溶解於THF(乾燥)(100 ml)，且於室溫添加Et3N(10.83 ml)和Boc2O(13.53 ml)至此。攪拌該混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以
Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色油狀之該標題化合物(9.70 g)。
LC/MS[M-Boc+1]：174.1
於室溫，H2下攪拌4-(苄基胺基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(1 g)、Boc2O(1.333 ml)、和10% Pd/C(100 mg)於AcOEt(40 ml)之混合物20 h。該混合物經矽藻土過濾。該濾液在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色油狀之標題化合物(0.330 g)。
LC/MS[M-Boc+1]：174.2
於室溫添加乙醇化鈉(2.90 g)至(3SR,4SR)-4-(第三丁氧羰基胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸乙酯(9.7 g)於EtOH(200 ml)之溶液。於80℃攪拌該混合物2 h。該混合物於室溫經飽和NH4Cl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得灰白色固狀之標題化合物(6.01 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.2 Hz),1.45-1.57(1H,m),1.93-2.10(1H,m),2.48(1H,td,J=10.3,4.4 Hz),3.40-3.64(2H,m),3.83-3.99(2H,m),4.04(1H,dd,J=11.4,4.2 Hz),4.08-4.23(2H,m),4.55(1H,brs).
於室溫分批添加乙醇化鈉(678 mg)至4-(苄基胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸(3RS,4RS)-乙酯(875 mg)於EtOH(乾燥)(20 ml)之溶液。於
60℃，Ar下攪拌該混合物3 h。該混合物於室溫經水淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以水洗滌，以MgSO4乾燥，並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色油狀之標題化合物(370 mg)。
LC/MS[M+1]：264.1
於40℃，在氫氛圍下氫化4-(苄基胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸(3RS,4SR)-乙酯(446 mg)於EtOH(40 ml)之溶液(10 bar)4.5 h。該混合物在真空下濃縮以獲得無色油狀之標題化合物(290 mg)。
於室溫，在氣球壓力下氫化4-(苄基胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸(3RS,4SR)-乙酯(848 mg)和10% Pd/C(171 mg)於EtOH(20 ml)之混合物3 h。藉由過濾移除該催化劑且在真空下濃縮該濾液。該殘留物溶解於THF(乾燥)(10 ml)，且於室溫添加Et3N(0.898 ml)和Boc2O(1.122 ml)至此。攪拌該混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅且經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(788 mg)。
LC/MS[M-Boc+1]：174.1
於室溫添加Boc2O(0.462 ml)至4-胺基四氫-2H-哌喃-3-羧酸(3RS,4SR)-乙酯(287 mg)和Et3N(0.693 ml)於THF(乾燥)(10 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物10 h。該混合物經水淬滅，且藉由蒸發
除去THF後，經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得灰白色固狀之標題化合物(335 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.0 Hz),1.43(9H,s),1.46-1.54(1H,m),1.97-2.09(1H,m),2.41-2.55(1H,m),3.41-3.65(2H,m),3.85-4.00(2H,m),4.00-4.09(1H,m),4.09-4.21(2H,m),4.50-4.64(1H,m).
於0℃添加2M LAH於THF(21.95 ml)至(3RS,4SR)-4-(第三丁氧羰基胺基)四氫-2H-哌喃-3-羧酸(6.0 g)乙酯於THF(乾燥)(100 ml)之混合物。於0℃，N2下攪拌該混合物1 h。其於該相同溫度添加MgSO4、水和EtOAc並攪拌10分鐘。其經過濾。該濾液在真空下濃縮以獲得白色固狀之標題化合物(4.50 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.33-1.64(11H,m),1.80-1.94(1H,m),3.30-3.66(4H,m),3.66-3.83(2H,m),3.86-4.10(2H,m),4.51(1H,d,J=7.2 Hz).
於5℃，在聚四氟乙烯錐形瓶中小心地添加DAST(440 g)至4-側氧庚二酸二乙酯(250 g)和EtOH(12.5 mL)之混合物。於5至10℃攪拌該反應混合物10天然後升溫至40℃ 2天。該反應混合物藉由小心地倒入冰水(4 L)淬滅，且添加CaCl2(125 g)至該上述溶液並攪拌，最後添加Na2CO3直到無冒泡。該產生的混合物經EtOAc(800
mL×3)萃取。該合併之萃出物以鹽水(800 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。該殘留物藉由矽膠管柱純化(PE/EtOAc)以獲得96.0 g無色油狀之該標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,300 MHz)δ：1.25(6H,t,J=7.2 Hz),2.10-2.30(4H,m),2.45-2.58(4H,m),4.13(4H,q,J=7.2 Hz).
於80℃攪拌4,4-二氟庚烷二酸(50 g二乙酯)和2-甲基丙-2-醇鉀(24.47 g)於甲苯(500 ml)之混合物3 h。將該混合物倒入1 N HCl水溶液(500 mL)並經EtOAc(300 mL×2)萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物藉由短墊管柱層析純化(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)以獲得黃色油狀之標題化合物(40.0 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.31(3H,t,J=7.2 Hz),2.12(2H,tt,J=13.4,7.0 Hz),2.55(2H,t,J=7.0 Hz),2.75(2H,t,J=14.5 Hz),4.24(2H,q,J=7.0 Hz),12.25(1H,s).
於140℃攪拌5,5-二氟-2-羥基環己-1-烯羧酸乙酯(39.9 g)、(S)-1-苯基乙胺(25.8 g)和TsOH．H2O(1.84 g)於甲苯(500 ml)之混合物隔夜。其在真空下濃縮。該殘留物藉由短NH矽膠墊管柱(沖提液；Hex/EtOAc)純化以獲得黃色油。然後該殘留物通過濾矽膠墊(100 g，沖提液；Hex/EtOAc=80/20,750 mL)過濾以獲得黃色油狀之標題化合物(62.3 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.30(3H,t,J=7.1 Hz),1.50(3H,d,J=6.7 Hz),1.72-2.03(2H,m),2.13-2.32(1H,m),2.45-2.62(1H,m),
2.68-2.88(2H,m),4.12-4.22(2H,m),4.60(1H,quin,J=6.9 Hz),7.11-7.43(5H,m),9.42(1H,d,J=7.1 Hz).
於0℃添加NaBH4(15.78 g)至異丁酸(258 ml)之溶液。於0℃攪拌該混合物1 h。於0℃添加5,5-二氟-2-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)環己烷-1-烯-1-羧酸乙酯(43 g)至該溶液。於0℃攪拌該混合物隔夜，升溫至室溫，並於室溫攪拌24 h。其與下一批一起純化。於0℃添加NaBH4(15.41 g)至異丁酸(239 g)。於0℃攪拌該混合物1 h。於0℃添加5,5-二氟-2-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)環己烷-1-烯-1-羧酸乙酯(42 g)至該溶液。於0℃攪拌該混合物隔夜。將其升溫至室溫並攪拌24 h。將其與第一批合併。於0℃將該混合物倒入飽和NaHCO3水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以水和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮(移除大部分的異丁酸)。該殘留物藉由短墊管柱層析純化(NH矽膠與己烷)以獲得淺黃色油狀之5,5-二氟-2-(((S)-1-苯基乙基)胺基)環己烷羧酸乙酯。將其與下一批轉換成鹽。
於0℃添加NaBH4(22.75 g)至異丁酸(353 g)。於0℃攪拌該混合物1 h。於0℃添加5,5-二氟-2-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)環己烷-1-烯-1-羧酸乙酯(62 g)至該溶液。於0℃攪拌該混合物3天。於0℃將該混合物倒入飽和NaHCO3水溶液且經EtOAc萃取。分離該有機層、經水和鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析純化(NH矽膠，以己烷沖提)以獲得黃色油狀之5,5-二氟-2-(((S)-1-苯基乙基)胺基)環己烷羧酸乙酯。將其與第一批混
合。
該油(139 g)和EtOAc(650 mL)於0℃添加25%溴化氫(150 g,AcOH溶液)以獲得白色固體。其於相同溫度添加IPE(100 mL)並攪拌30分鐘。該固體藉由過濾收集並以IPE洗滌以獲得白色固狀之標題化合物(89.70 g)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.24(3H,t,J=7.0 Hz),1.47(1H,d,J=10.2 Hz),1.55-2.09(6H,m),2.14-2.38(1H,m),2.45(1H,brs),3.26-3.60(2H,m),4.04-4.31(2H,m),4.40-4.57(1H,m),7.33-7.74(5H,m),8.76(1H,brs),9.06(1H,brs).
該氫溴化(1R,2S)-5,5-二氟-2-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)環己烷羧酸乙酯(100 mg)分佈在EtOAc(20 mL)和0.5 M NaOH(20 mL)之間，且分離該有機層並以鹽水(10 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥且於減壓下濃縮至乾燥以獲得50 mg無色油狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 1.30(3H,t,J=7.2 Hz),1.58-1.90(5H,m),1.95-2.35(3H,m),2.58-2.70(1H,m),3.31-3.41(2H,m),4.15-4.25(1H,m),4.26-4.36(1H,m),4.45-4.58(1H,m),7.42-7.51(3H,m),7.53-7.60(2H,m).
在55 psi，40℃氫化(1R,2S)-5,5-二氟-2-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)環己烷羧酸乙酯(35.0 g)、10% Pd/C(3.50 g,50%濕)於EtOH(350 mL)之混合物8 h。該反應混合物通過矽藻土墊過濾，且該濾液濃縮至乾燥以獲得23.0 g無色油狀之該標題化合物。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 1.25(3H,t,J=7.2 Hz),1.32(2H,brs),
1.70-1.81(2H,m),1.82-1.93(1H,m),1.97-2.20(2H,m),2.21-2.41(1H,m),2.68-2.96(1H,m),3.51-3.60(1H,m),4.15(2H,q,J=7.2 Hz).
於15℃攪拌(1R,2S)-2-胺基-5,5-二氟環己烷羧酸乙酯(23.0 g)、Boc2O(29.0 g)和TEA(16.8 g)於THF(300 mL)之混合物1 h。該反應混合物濃縮至乾燥且該殘留物以PE(50 mL×3)洗滌，然後以高真空乾燥以獲得33.0 g白色固狀之該標題化合物。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 1.26(3H,t,J=7.2 Hz),1.42(9H,s),1.73-1.85(1H,m),1.86-2.02(2H,m),2.05-2.20(2H,m),2.28-2.43(1H,m),2.86-2.95(1H,m),3.98-4.09(1H,m),4.10-4.22(2H,m),5.16-5.30(1H,m).
添加Na(3.70 g)至EtOH(200 mL)並攪拌且於0℃攪拌該反應混合物直到Na完全消耗。然後添加(1R,2S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-5,5-二氟環己烷羧酸乙酯(33.0 g)於EtOH(100 mL)之溶液至該上述溶液且於0至5℃攪拌該反應混合物2 h。該反應混合物分佈在0.5 M HCl(2 L)和EtOAc(500 mL)之間。分離該有機相，以鹽水(300 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。該殘留物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc)純化三次以獲得20.0 g白色固狀之該標題化合物。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 1.26(3H,t,J=7.2 Hz),1.41(9H,s),1.50-1.61(1H,m),1.75-1.95(1H,m),2.05-2.31(4H,m),2.58(1H,td,J=11.2,3.6 Hz),3.68-3.82(1H,m),4.15(2H,q,J=7.2 Hz),4.49-4.60(1H,m).
分批添加LAH(1.85 g)至(1S,2S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-5,5-二氟環己烷羧酸乙酯(5.00 g)於無水THF(100 mL)之溶液且於0℃攪拌該反應混合物20分鐘。該反應混合物經8 M 水溶液NaOH(5 mL)淬滅。然後添加Na2SO4(30 g)和THF(300 mL)且攪拌該產生的混合物30分鐘。然後該產生的混合物通過矽藻土墊過濾且該濾液濃縮至乾燥以獲得3.60 g灰白色固狀之粗標題化合物。將此批次與下一批次合併純化。分批添加LAH(5.56 g)至(1S,2S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-5,5-二氟環己烷羧酸乙酯(15.0 g)於無水THF(300 mL)之溶液且於0℃攪拌該反應混合物20分鐘。該攪拌反應混合物經8 M水溶液NaOH(15 mL)淬滅。然後添加Na2SO4(100 g)和THF(1.5 L)且該產生的混合物30分鐘。然後該產生的混合物通過矽藻土墊過濾且該濾液濃縮至乾燥。得自兩批之該殘留物藉由矽膠管柱純化(PE/EtOAc)以獲得14.0 g白色固狀之該標題化合物。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 1.45(9H,s),1.48-1.52(1H,m),1.53-1.62(1H,m),1.72-1.90(1H,m),1.92-2.20(4H,m),3.32(1H,t,J=10.4 Hz),3.49-3.60(1H,m),3.61-3.69(1H,m),3.71-3.80(1H,m),4.53(1H,d,J=7.6 Hz).
於100℃攪拌5,5-二氟-2-羥基環己-1-烯羧酸乙酯(4.05 g)和苄基胺(3.22 ml)於甲苯(100 ml)之混合物隔夜。藉由蒸發移除該溶
劑，且該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色油狀之標題化合物(5.36 g)。
LC/MS[M+1]：296.2
藉由於10℃添加NaBH4(2.06g)至AcOH(80ml)製備NaBH(OAc)3溶液。該H2停止釋出(30 min)後，添加一部分的2-(苄基胺基)-5,5-二氟環己烷-1-烯羧酸乙酯(5.36 g)於AcOH(10 ml)之溶液，且攪拌該反應3 h。真空中蒸發乙酸接著以EtOAc溶解該殘留物。該溶液以飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，以乾燥Na2SO4並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色油狀之(1RS,2SR)-2-(苄基胺基)-5,5-二氟環己烷羧酸乙酯(3.84 g)和(1SR,2SR)-2-(苄基胺基)-5,5-二氟環己烷羧酸乙酯(475 mg)。
LC/MS[M+1]：298.3
在室溫，氣球壓力下氫化(1RS,2SR)-2-(苄基胺基)-5,5-二氟環己烷羧酸乙酯(3.79 g)和10% Pd/C(0.678 g)於EtOH(70 ml)之混合物3 h。藉由過濾移除該催化劑且在真空下濃縮該濾液。於室溫添加Et3N(2.66 ml)和Boc2O(3.55 ml)至該殘留物於THF(乾燥)(50 ml)之溶液。攪拌該混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅且經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(3.63 g)。
LC/MS[M-Boc+1]：208.3
室溫添加乙醇化鈉(1.21 g)至(1RS,2SR)-2-(第三丁氧羰基胺基)-5,5-二氟環己烷羧酸乙酯(3.63 g)於EtOH(80 ml)之溶液。於80℃攪拌該混合物4 h。該混合物於室溫經飽和NH4Cl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(2.23 g)。
LC/MS[M-Boc+1]：208.1
在室溫，氣球壓力下氫化(1SR,2SR)-2-(苄基胺基)-5,5-二氟環己烷羧酸乙酯(475 mg)和10% Pd/C(8.50 mg)於EtOH(10.0 ml)之混合物隔夜。藉由過濾移除該催化劑且在真空下濃縮該濾液。於室溫添加Et3N(0.334 ml)和Boc2O(0.445 ml)至該殘留物於THF(乾燥)(10 ml)之溶液。攪拌該混合物3 h。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(423 mg)。
LC/MS[M-Boc+1]：208.3
於0℃添加LAH(43.0 mg)至(1SR,2SR)-2-(第三丁氧羰基胺基)-5,5-二氟環己烷羧酸乙酯(145 mg)in THF(乾燥)(10 ml)之溶液。於0℃攪拌該混合物1 h。添加1 N NaOH水溶液(0.18 ml)至該混合物並於室溫攪拌。該產生的混合物通過矽藻土墊，且在真空下濃縮該濾液。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶
液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(120 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.46(9H,s),1.51-2.24(6H,m),3.25-3.41(1H,m),3.49-3.64(2H,m),3.70-3.84(1H,m),4.44(1H,d,J=6.4 Hz).
於此條件實施製備型-HPLC：管柱：Fuji C18(300×25)，YMC 250×20；波長：220 nm；移動相：A CH3CN(0.1% NH3．H2O)；B水(0.1% NH3．H2O)。
於20℃攪拌γ-丁內酯(100 g×3)和濃H2SO4(1.50 mL×3)in EtOH(600 mL×3)之混合物5天。合併得自3批之該混合物且添加CaCO3(66.0 g)至該混合物。於20℃攪拌該混合物2 h。該混合物通過K2CO3墊三次過濾且於減壓下該濾液濃縮至乾燥。於減壓下(80℃/4 mmHg)藉由蒸餾純化該粗產物以獲得200 g無色油狀之粗標題化合物與84% 1H NMR純度。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.20(3H,t,J=7.2 Hz),1.75-1.88(2H,m),2.36(2H,t,J=7.2 Hz),2.70(1H,brs),3.60(2H,t,J=6.4 Hz),4.07(2H,q,J=7.2 Hz).
於室溫滴加KOH(781 g)於甲醇(6 L)至該丁內酯-丁內酯(1200 g)於甲醇(3 L)之混合物。於室溫攪拌該混合物4 h。濃縮該混合物以獲得白色固狀之標題化合物，將其以EtOAc洗滌，且直接使用於下一步驟。
於室溫滴加溴乙烷(2260 g)至該4-羥基丁酸鉀鹽(1981 g)於DMF(10 L)之混合物，然後於室溫攪拌該混合物隔夜。將該混合物倒入水(30 L)並經EtOAc(8 L×4)萃取。該有機層以水(5 L×4)，鹽水(5 L×4)洗滌，以Na2SO4乾燥，並濃縮以獲得黃色油狀之標題化合物(1665 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 4.104-4.158(2H,m),3.658-3.689(2H,m),2.406-2.442(2H,m),2.080(1H,brs),1.842-1.909(2H,m),1.235-1.270(3H,m).
於20℃滴加二氮乙酸乙酯(130 g)於DCM(200 mL)之溶液至4-羥基丁酸乙酯(100 g)和Rh2(OAc)4(3.34 g)於DCM(1000 mL)之混合物1 h，於20℃攪拌且該混合物16 h。該混合物通過矽藻土墊過濾且該濾液於減壓下濃縮至乾燥。該粗產物於減壓下(120℃/3 mmHg)藉由蒸餾純化以獲得150 g淺黃色油狀之該標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.05-1.25(6H,m),1.60-1.80(2H,m),2.31(2H,t,J=7.2 Hz),3.42(2H,t,J=6.3 Hz),3.90-4.20(6H,m).
於室溫滴加BF3．Et2O(550 ml)至該4-羥基丁酸乙酯(1665 g)、二氮乙酸乙酯(1438 g)於DCM(6 L)之混合物。該混合物回流15 h。將該混合物倒入冰水(5 L)且經DCM(5 L×3)萃取。該有機層以鹽水(5 L×3)洗滌，以Na2SO4乾燥，並濃縮以獲得該粗產物，其藉由管柱層析(經PE/EtOAc沖提之矽膠)純化以獲得該油狀之標題化合物(1264 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.220-1.249(6H,m),1.805-1.973(2H,m),2.311-2.387(2H,m),3.358-3.539(2H,m),3.986(2H,s),4.024-4.086(2H,m),4.117-4.190(2H,m).
於20℃滴加t-BuOK於THF(757 mL,1 M於THF)之溶液至4-(2-乙氧基-2-側氧乙氧基)丁酸乙酯(150 g)於甲苯(1.5 L)之溶液，且於20℃攪拌該混合物16 h。於0℃將該混合物倒入1 M HCl水溶液溶液(1 L)。該水相經EtOAc(1 L×3)萃取，且該合併之有機相以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮至乾燥。該粗產物藉由矽膠管柱純化(PE/EtOAc)以獲得65.0 g淺黃色油狀之該標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.20(3H,t,J=7.2 Hz),2.10-2.30(2H,m),3.66(2H,t,J=5.4 Hz),4.00-4.08(2H,m),4.15(2H,q,J=7.2 Hz),11.68(1H,brs).
在氮氛圍下以備有迪安-斯塔克(Dean-Stark)裝置加熱至回流5-羥基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(60.0 g)、(S)-(-)-1-苯基乙基胺(43.0 g)和Yb(OTf)3(10.8 g)於無水甲苯(600 mL)之混合物16 h。該混合通過矽藻土墊過濾，且該濾液於減壓下濃縮至乾燥。該粗產物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc,0.1% TEA作為添加劑)純化以獲得91.0 g無色油狀之該標題化合物。其在約20℃逐漸固化。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.21(3H,t,J=7.2 Hz),1.39(3H,d,J=7.6 Hz),2.15-2.30(2H,m),3.45-3.65(2H,m),3.84(1H,d,J=16.4 Hz),4.00-4.15(2H,m),4.42(1H,d,J=16.4 Hz),4.55-4.65(1H,m),7.20-7.42(5H,m),8.96(1H,d,J=8.1 Hz).
於60℃，4 MPa H2氛圍下攪拌5-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)-3,6-二氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(38.0 g)、PtO2(8.00 g)、THF(80 mL)、EtOH(1.2 L)和AcOH(12.0 g)之混合物2天。該混合物通過矽藻土墊過濾且該濾液於減壓下濃縮至乾燥。該殘留物分佈在DCM(500 mL)和飽和水溶液NaHCO3(500 mL)之間，且該水相經DCM(500 mL×3)萃取。該合併之有機相以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮至乾燥。該粗產物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc，0.1% TEA作為添加劑)純化以獲得25.0 g粗產物，其更進一步藉由製備型-HPLC(0.1% NH3．H2O作為添加劑)純化。於減壓下移除大部分溶劑，且該殘留物分佈在EtOAc(100 mL)和水(100 mL)之間。該水相經EtOAc萃取(100 mL×3)，且該合併之有機相以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮至乾燥以獲得20.0 g無色油狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.20-1.38(3H,m),1.31(3H,t,J=7.2 Hz),1.60-1.70(1H,m),1.85(1H,brs),1.95-2.08(1H,m),2.65-2.75(1H,m),3.00-3.10(1H,m),3.30-3.42(2H,m),3.57-3.68(1H,m),3.75-3.92(2H,m),4.15-4.28(2H,m),7.15-7.35(5H,m).
添加t-BuOK(8.89 g)至(3R,4R)-3-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(11.0 g)於純的EtOH(100 mL)之溶液，且於60℃，氮氛圍下攪拌該混合物16 h。該混合物於減壓下濃縮至乾燥。該殘留物分佈在EtOAc(100 mL)和飽和水溶液NH4Cl(100 mL)之間，且該水相經EtOAc(100 mL×3)萃取。該合併之有機相以
Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮至乾燥。該粗產物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc,0.1% TEA作為添加劑)純化以獲得3.20 g粗標題化合物(根據1H NMR含有5%的起始物)、3.00 g混合物(HPLC上之該產物/起始物的比率為1：1)和3.00 g淺黃色油狀之起始物。
添加t-BuOK(8.09 g)至(3R,4R)-3-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(10.0 g)於純的EtOH(100 mL)之溶液，且該混合物於60℃，氮氛圍下攪拌16 h。該混合物於減壓下濃縮至乾燥。該殘留物分佈在EtOAc(100 mL)和飽和水溶液NH4Cl(100 mL)之間，且該水相經EtOAc(100 mL×3)萃取。該合併之有機相以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮至乾燥。將該粗產物與第1批合併，且該合併之粗產物藉由製備型-HPLC(0.1% NH3．H2O作為添加劑)純化。藉由於減壓下蒸餾移除大部分溶劑，且該殘留物分佈在EtOAc(100 mL)和水(100 mL)之間。該水相經EtOAc(100 mL×3)萃取，且該水相經EtOAc(100 mL×3)萃取。該合併之有機相以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮至乾燥，以獲得9.00 g淺黃色油狀之該標題化合物和回收2.00 g起始物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.25-1.35(6H,m),1.75-1.82(2H,m),2.28-2.42(1H,m),2.85-2.95(2H,m),3.25-3.35(1H,m),3.63-3.72(1H,m),3.75-3.90(2H,m),4.21(2H,q,J=6.8 Hz),7.18-7.35(5H,m).
於30℃，氫氣球壓力下攪拌(3R,4S)-3-(((1S)-1-苯基乙基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(10.0 g)和Pd(OH)2/C(1.00 g,20%，乾燥)於EtOH(200 mL)之混合物16 h。該混合物通過矽藻土墊過濾。該
濾液於減壓下濃縮至乾燥以獲得5.80 g無色油狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1.19(3H,t,J=7.2 Hz),1.42(2H,brs),1.49-1.63(1H,m),1.67-1.81(1H,m),2.14-2.29(1H,m),2.65-2.77(1H,m),2.87(1H,t,J=10.8 Hz),3.21(1H,td,J=12.0,2.4 Hz),3.65-3.85(2H,m),4.08(2H,q,J=7.2 Hz).
於20℃添加Boc2O(7.85 g)至(3R,4S)-3-胺基四氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(5.20 g)和Et3N(9.10 g)於THF(100 ml)之混合物，且於30℃攪拌該混合物16 h。該混合物於減壓下濃縮至乾燥。該產生的固體以PE(50 mL)洗滌以獲得8.00 g白色固狀之該標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.13(3H,t,J=6.9 Hz),1.35(9H,s),1.48-1.68(1H,m),1.70-1.85(1H,m),2.40-2.56(1H,m),2.92(1H,t,J=10.5 Hz),3.10-3.25(1H,m),3.45-3.60(1H,m),3.61-3.70(1H,m),3.71-3.82(1H,m),3.90-4.13(2H,m),6.84(1H,d,J=9.0 Hz). L)((3R,4S)-4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯
於20℃添加一部分的NaBH4(4.64 g)和CaCl2(6.75 g)至(3R,4S)-3-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-4-羧酸乙酯(8.30 g)於無水THF(100 mL)之溶液，且於30℃攪拌該混合物16 h。於0℃滴加1 M水溶液HCl(50 mL)至該混合物，且該水相經EtOAc(50 mL×3)萃取。該合併之有機相以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮至乾燥。該粗產物以PE/EtOAc(50 mL,10/1)洗滌以獲得6.60 g白色固狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.32-1.45(1H,m),1.46(9H,s),
1.55-1.65(1H,m),1.77-1.90(1H,m),3.06(1H,t,J=10.4 Hz),3.36(1H,td,J=12.0,2.0 Hz),3.42-3.52(1H,m),3.55-3.68(1H,m),3.70-3.80(1H,m),3.95-4.15(2H,m),4.45(1H,d,J=8.8 Hz).
於0℃、N2下滴加BF3．Et2O(104 g)至該1,3,4-三-O-乙醯基-2,6-去水-5-去氧基-D-阿拉伯-己-5-糖醇(195 g)和Et3SiH(87.8 g)於CH2Cl2(2 L)之溶液。添加後該反應於室溫攪拌2 h。添加水溶液NaHCO3(2 M,500 mL)以淬滅該反應。該混合物經CH2Cl2(400 mL×3)萃取。分離該有機層，以鹽水(300 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥並濃縮以獲得淡黃色油狀之標題化合物(153 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 2.032(3H,s),2.074(3H,s),3.798-3.835(1H,m),4.093-4.192(3H,m),4.245-4.299(1H,m),5.027-5.045(1H,m),5.920-5.959(1H,m),6.020-6.057(1H,m).
將Na(8.2 g)溶解於MeOH(1.2 L)然後冷卻至0℃。於0℃滴加溶解於MeOH(300 mL)之1,3-二-O-乙醯基-2,6-去水-4,5-二脫氧-D-蘇-己-4-糖醇(153 g)至該上述溶液。於室溫攪拌該反應隔夜。添加NH4Cl(30 g)以淬滅該反應然後過濾。濃縮該濾液。該殘留物以CH2Cl2(200 mL)稀釋並過濾。濃縮該濾液以獲得黃色油狀之標題化合物(93 g)。
於室溫、H2氣球下攪拌該1,5-去水-2,3-二脫氧-D-蘇-己-2-糖
醇(93 g)和Pd/C(9 g)於MeOH(1.5 L)之混合物3 h。然後過濾該混合物。濃縮該濾液以獲得淡黃色油狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.374-1.429(1H,m),1.605-1.694(1H,m),1.897-2.076(2H,m),2.992(2H,brs),3.367-3.394(1H,m),3.459-3.540(1H,m),3.739-3.827(2H,m),3.864-3.872(1H,m),4.012-4.056(1H,m).
於0℃、N2下滴加TBDPS-Cl(197 g)至該1,5-去水-2,3-二脫氧-D-蘇-己-2-糖醇(94.6 g)和咪唑(136 g)於DMF(1.5 L)之溶液。於室溫攪拌該反應隔夜。添加水(800 mL)以淬滅該反應。該混合物經EtOAc(400 mL×3)萃取。合併該有機層，以鹽水(300 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥並濃縮以獲得該粗產物，其藉由矽膠(PE/EtOAc)上管柱層析純化以獲得無色油狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.062(9H,s),1.364-1.398(1H,m),1.599-1.639(1H,m),1.960-2.028(2H,m),2.627-2.650(1H,m),3.383-3.485(2H,m),3.783-3.822(2H,m),3.973-4.008(2H,m),7.361-7.451(6H,m),7.665-7.723(4H,m).
於0℃、N2下滴加DPPA(289 g)和DEAD(285 g)於THF(300 mL)之混合物至該1,5-去水-6-O-(第三丁基(二苯基)矽烷基)-2,3-二脫氧-D-蘇-己糖醇(137 g)和PPh3(291 g)於THF(2.7 L)之溶液。於室溫攪拌該反應隔夜。濃縮該溶液，且該殘留物經矽膠(PE/EtOAc)上
管柱純化以獲得黃-橘色油狀之標題化合物。
於室溫、15 psi H2下攪拌該1,5-去水-4-疊氮基-6-O-(第三丁基(二苯基)矽烷基)-2,3,4-三去氧-D-赤-己糖醇(80 g)和Pd/C(8 g)於MeOH(1.2 L)之混合物5 h。過濾該混合物，且濃縮該濾液。重複實施此反應以獲得灰色油狀之標題化合物(130 g，2批)。
添加Boc2O(92 g)至該4-胺基-1,5-去水-6-O-(第三丁基(二苯基)矽烷基)-2,3,4-三去氧-D-赤-己糖醇(130 g)和Et3N(71 g)於CH2Cl2(1.5 L)之溶液。於室溫攪拌該反應隔夜。濃縮該反應，且該殘留物經矽膠(PE/EtOAc)上管柱純化以獲得白色固狀之標題化合物(140 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.060(9H,s),1.201-1.290(1H,m),1.367(9H,s),1.527-1.710(2H,m),2.160-2.250(1H,m),3.080-3.160(1H,m),3.302-3.410(2H,m),3.751-3.780(2H,m),3.900-3.990(1H,m),4.550-4.610(1H,m),7.354-7.416(6H,m),7.662-7.694(4H,m).
於0℃，N2下滴加TBAF(155.8 g)於THF(500 mL)之溶液至該1,5-去水-4-((第三丁氧羰基)胺基)-6-O-(第三丁基(二苯基)矽烷基)-2,3,4-三去氧-D-赤-己糖醇(140 g)於THF(2 L)之溶液。於室溫攪拌該產生的反應2 h。將該反應倒入水溶液NH4Cl(3 M,500 mL)。該混合物經EtOAc(400 mL×3)萃取。分離該有機層，以鹽水
(300 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，且濃縮以獲得該粗產物，其藉由層析純化(PE/EtOAc=1：0~10：1)以獲得白色固狀之標題化合物(57.7 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.317-1.353(1H,m),1.437(9H,s),1.641-1.791(2H,m),2.076-2.107(1H,m),2.911-2.932(1H,m),3.311-3.376(1H,m),3.498-3.599(2H,m),3.659-3.678(1H,m),3.985-4.018(1H,m),4.424-4.442(1H,m).
實施製備型-HPLC之條件為：管柱：Fuji C18(300×25)，YMC 250×20；波長：220 nm；移動相：A CH3CN(0.1% NH3．H2O或中性條件)；B水(0.1% NH3．H2O或中性條件)。
s於0℃滴加BF3．Et2O(43.3 mL)至三-O-乙醯基-D-葡萄糖烯(92.5 g)和三乙基矽烷(65.2 mL)於DCM(900 mL)之溶液。於20℃攪拌該混合物2.5 h，且該反應混合物經10%水溶液NaHCO3(200 mL)淬滅，以DCM(500 mL)稀釋，且該分離之有機層以水(300 mL×3)和鹽水(300 mL)洗滌，然後以Na2SO4乾燥。該溶液於減壓下濃縮以獲得72.8 g無色油狀之該標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.06(3H,s),2.08(3H,s),3.62-3.78(1H,m),4.10-4.28(4H,m),5.18-5.29(1H,m),5.69-5.80(1H,m),5.86-5.98(1H,m).
將鈉(3.90 g)溶解於純的甲醇(520 mL)且於0℃滴加4,6-二-O-
乙醯基-1,5-去水-2,3-二去氧-D-赤-己-2-糖醇(72.8 g)於純的甲醇(200 mL)之溶液。於25℃攪拌該產生的混合物16 h。該混合物經NH4Cl固體(9.01 g)淬滅，且過濾該懸浮液，且於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以DCM(200 mL)稀釋，且過濾該混合物。該溶液於減壓下濃縮以獲得44.2 g無色油狀之該標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.65-1.92(2H,m),3.70-3.92(1H,m),4.08-4.28(3H,m),5.70-5.88(2H,m).
於25℃、H2氛圍(15 psi)下氫化1,5-去水-2,3-二去氧-D-赤-己-2-糖醇(44.2 g)和Pd/C(4.40 g,10%)於甲醇(440 mL)之混合物16 h。過濾該反應混合物，且該濾液於減壓下濃縮以獲得44.9 g該無色油狀之標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.36-1.50(1H,m),1.59-1.77(2H,m),2.03-2.18(1H,m),3.08-3.17(1H,m),3.31-3.42(1H,m),3.51-3.59(1H,m),3.62-3.70(2H,m),3.75-3.88(2H,m),3.90-3.96(1H,m).
於0℃添加第三丁基氯二苯基矽烷(88.5 mL)至1,5-去水-2,3-二去氧-D-赤-己糖醇(44.9 g)和咪唑(65.2 g)於DMF(500 mL)之攪拌的溶液。攪拌4 h後，該反應混合物以EtOAc(1000 mL)稀釋。該有機層以水(200 mL×5)和鹽水(200 mL)洗滌，且以Na2SO4乾燥。該溶液於減壓下濃縮，且該殘留物經管柱層析(PE/EtOAc)純化以獲得70.9 g無色油狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.09(9H,s),1.41-1.52(1H,m),
1.62-1.77(2H,m),2.10-2.22(1H,m),3.10-3.39(2H,m),3.50(1H,brs),3.62-3.72(1H,m),3.75-3.82(1H,m),3.84-3.96(2H,m),7.33-7.53(6H,m),7.60-7.78(4H,m).
添加氯鉻酸吡啶鹽(pyridinium chlorochromate)(122 g)和粉狀4分子篩(70.0 g)至1,5-去水-6-O-(第三丁基(二苯基)矽烷基)-2,3-二去氧-D-赤-己糖醇(70.5 g)於無水DCM(700 mL)之溶液，且於25℃攪拌該混合物4 h。過濾該混合物，且濃縮該濾液。該殘留物經管柱層析(PE/EtOAc)純化以獲得56.5 g白色固狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.02(9H,s),1.91-2.31(2H,m),2.41-2.72(2H,m),3.66-3.79(1H,m),3.89-4.02(3H,m),4.11-4.26(1H,m),7.29-7.48(6H,m),7.58-7.77(4H,m).
於80℃攪拌NaOAc(13.7 g)、O-乙酯羥基胺鹽酸鹽(16.2 g)和(2R)-2-(((第三丁基(二苯基)矽烷基)氧基)甲基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(56.0 g)於純的乙醇(500 mL)之混合物4 h。冷卻至室溫後，過濾該混合物，且於減壓下濃縮該濾液。該殘留物溶解於EtOAc(500 mL)，且該有機相以水(300 mL)和鹽水(300 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥和於減壓下濃縮以獲得62.0 g無色油狀之該標題化合物。其未純化用於下一步反應。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.01-1.10(9H,m),1.13-1.28(3H,m),
1.70-2.05(2H,m),3.58-3.77(1H,m),3.85-3.95(1H,m),3.97-4.20(4.6H,m),4.88-4.96(0.4H,m),7.35-7.48(6H,m),7.66-7.77(4H,m).
於60℃，H2氛圍(3 MPa)氫化(2S)-2-(((第三丁基(二苯基)矽烷基)氧基)甲基)-N-乙氧基二氫-2H-哌喃-3(4H)-亞胺(62.0 g)和雷尼-Ni(6.20 g)於EtOH(620 ml)之混合物7天。添加然後Boc2O(32.7 g)至該混合物。於60℃，H2氛圍(3 MPa)下氫化該產生的混合物72 h。冷卻至室溫後，過濾該混合物，且該濾液於減壓下濃縮以獲得無色油狀之混合物(70.3 g)。
該混合物(70.3 g)溶解於THF(500 mL)並添加Boc2O(32.7 g)。於25℃攪拌該產生的混合物16 h。該混合物以EtOAc(1000 mL)稀釋，且該溶液以水(300 mL×3)洗滌。該有機相以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。該殘留物藉由製備型-HPLC(中性條件)純化且該溶液於減壓下濃縮至乾燥以獲得20.3 g該標題化合物(100% ee)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.06(9H,s),1.18-1.35(1H,m),1.37(9H,s),1.55-1.75(2H,m，與重疊H2O),2.20(1H,d,J=11.2 Hz),3.05-3.16(1H,m),3.22-3.47(2H,m),3.70-3.82(2H,m),3.93(1H,dt,J=11.2,2.0 Hz),4.58(1H,brs),7.31-7.48(6H,m),7.62-7.75(4H,m).
於0℃滴加TBAF(1 M於THF,85.0 mL)至1,5-去水-4-((第三丁氧羰基)胺基)-6-O-(第三丁基(二苯基)矽烷基)-2,3,4-三去氧-D-赤-己糖醇(20.0 g)於THF(200 ml)之溶液，且於25℃攪拌該產生的混合物2 h。將該混合物倒入NH4Cl飽和水溶液(200 mL)，且經
EtOAc(200 mL×3)萃取。該合併之有機層以鹽水(200 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。該殘留物經管柱層析(PE/EtOAc)純化以獲得該8.62 g灰白色固狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.20-1.40(1H,m),1.44(9H,s),1.62-1.70(1H,m),1.72-1.88(1H,m),2.05-2.18(1H,m),2.92(1H,d,J=9.6 Hz),3.35(1H,td,J=11.8,2.6 Hz),3.45-3.73(4H,m),3.95-4.06(1H,m),4.41(1H,brd,J=8.0 Hz).
於0℃添加n-BuLi(1.6 M於己烷)(111 ml)至3,4-二氫-2H-哌喃(10.85 ml)於THF(乾燥)(40 ml)之溶液。於50℃攪拌2 h後，於0℃分批添加三聚甲醛(3.21 g)至該反應混合物。於50℃攪拌隔夜後，該混合物於0℃經水淬滅且經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色油狀之標題化合物(4.95 g)。
LC/MS[M+1]：115.01
於室溫攪拌1H-咪唑(8.59 g)、第三丁基氯二苯基矽烷(19.07 g)和(3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)甲醇(7.2 g)於DMF(乾燥)(100 ml)之混合物2天。將其添加NH矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色漿狀之標題化合物(16.12 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.06(9H,s),1.73-1.87(2H,m),1.97-2.07(2H,m),3.90-3.99(2H,m),4.01(2H,d,J=1.1 Hz),4.81(1H,t,J=3.6 Hz),7.31-7.51(6H,m),7.59-7.78(4H,m).
於0℃添加BH3．THF(49.5 ml)至第三丁基((3,4-二氫-2H-哌喃-6-基)甲氧基)二苯基矽烷(16.1 g)於THF(乾燥)(304 ml)之混合物。於0℃，N2下攪拌該混合物2 h。於該相同溫度依序將其添加氫氧化鈉(8 M,28.5 ml)和過氧化氫(38.8 g)並於室溫攪拌該混合物2 h。將其添加飽和Na2SO3並經EtOAc萃取。分離、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮該有機層。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色漿狀之標題化合物(13.34 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.99-1.10(9H,m),1.34-1.53(1H,m),1.58-1.75(2H,m),2.07-2.22(1H,m),3.11-3.38(2H,m),3.45(1H,d,J=1.9 Hz),3.58-3.99(4H,m),7.33-7.50(6H,m),7.62-7.75(4H,m).
於室溫攪拌Et3N(15.01ml)、SO3．吡啶(17.14g)和(2RS,3SR)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-醇(13.3 g)於DMSO(100 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入鹽水並經EtOAc萃取。分離、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮該有機層。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得黃色油狀之標題化合物(10.06 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.03(9H,s),1.91-2.11(1H,m),2.12-2.31(1H,m),2.40-2.76(2H,m),3.75(1H,ddd,J=11.7,8.7,4.2 Hz),3.90-4.02(3H,m),4.04-4.27(1H,m),7.31-7.49(6H,m),7.61-7.79(4H,m).
於80℃攪拌2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(10 g)O-乙酯羥基胺鹽酸鹽(2.91 g)和三乙胺(3.02 g)於EtOH(200 ml)之混合物2 h。將該混合物倒入鹽水並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮以獲得淺黃色膠狀之標題化合物(11.6 g)。
LC/MS[M+1]：412.2
於60℃氫化(雷尼Ni，10 bar)2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮 O-乙基肟(11.6 g)、2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮 O-乙基肟(11.6 g)於EtOH(500 ml)之混合物5天。該混合物在真空下濃縮以獲得淺黃色油狀之標題化合物(10.43 g)。
LC/MS[M+1]：370.2
於室溫攪拌Boc2O(7.54 ml)和2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(10 g)於THF(乾燥)(250 ml)之混合物2天。將其在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之
己烷溶液沖提)純化以獲得無色油狀之標題化合物(4.36 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.06(9H,s),1.18-1.46(10H,m),1.50-1.74(2H,m),2.12-2.28(1H,m),3.05-3.17(1H,m),3.22-3.47(2H,m),3.68-3.85(2H,m),3.93(1H,dt,J=11.2,2.1 Hz),4.56(1H,brs),7.31-7.50(6H,m),7.61-7.74(4H,m).
LC/MS[M-Boc+1]：370.1
於室溫攪拌((2SR,3SR)-2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(4.3 g)和TBAF(11.0 ml)於THF(乾燥)(100 ml)之混合物2 h。將該混合物倒入飽和NH4Cl水溶液並經EtOAc萃取。分離、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮該有機層。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(1.93 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.19-1.54(10H,m),1.60-1.90(2H,m),2.05-2.17(1H,m),2.93(1H,d,J=9.8 Hz),3.35(1H,td,J=11.7,2.6 Hz),3.43-3.76(4H,m),3.89-4.07(1H,m),4.43(1H,d,J=7.9 Hz).
於80℃，微波輻射下加熱該二乙酸(2R,3S,4R)-2-(乙醯氧基甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃-3,4-二酯(2.0 g)、n-水合硫酸鐵(0.307 g)、MeOH(0.892 ml)和CH3CN(15 ml)之混合物10分鐘。該混合物通過矽藻土墊，且在真空下濃縮該濾液。該殘留物經管柱層析(NH
矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色油狀之標題化合物(1.640 g)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 2.03(3H,s),2.05(3H,s),3.33(3H,s),3.86-3.96(1H,m),4.10-4.16(2H,m),4.93(1H,s),5.11-5.23(1H,m),5.79-5.97(2H,m).
於室溫添加疊氮基三甲基矽烷(0.404 ml)至乙酸((2R,3S,6S)-3-乙醯氧基-6-甲氧基-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(500 mg)、氯化烯丙基鈀二聚物(allylpalladium chloride dimer)(37.5 mg)、1,4-雙(二苯基膦基)丁烷(175 mg)於THF(乾燥)(10 ml)之溶液。該混合物於50℃，N2下攪拌2 h。該混合物於室溫經水淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色油狀之標題化合物(222 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.12(3H,s),3.44(3H,s),3.90(2H,s),4.22-4.42(2H,m),4.91(1H,d,J=2.3 Hz),5.83-6.08(2H,m).
於室溫添加BF3．OEt2(0.371 ml)至乙酸((2S,3S,6S)-3-疊氮基-6-甲氧基-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(222 mg)和Et3SiH(0.468 ml)於CH3CN(5 ml)之溶液。攪拌該混合物1 h。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色油狀之標題化合物(160 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.12(3H,s),3.60(1H,ddd,J=8.5,5.8,2.6 Hz),3.82(1H,dt,J=8.2,2.3 Hz),4.14-4.29(3H,m),4.31-4.42(1H,m),5.82-5.93(1H,m),6.06(1H,dq,J=10.4,2.3 Hz).
於室溫，氣球壓力下氫化乙酸((2S,3S)-3-疊氮基-3,6-二氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(160 mg)和10% Pd/C(173 mg)於EtOAc(10 ml)之混合物3 h。添加Et3N(0.136 ml)和Boc2O(0.283 ml)至混合物，且攪拌該混合物隔夜。該混合物通過矽藻土墊，且在真空下濃縮該濾液。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得灰白色固狀之標題化合物(152 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.24-1.38(1H,m),1.43(9H,s),1.61-1.85(2H,m),2.10(3H,s),3.21-3.29(1H,m),3.35(1H,td,J=11.6,3.2 Hz),3.47(1H,brs),3.92-4.04(1H,m),4.05-4.23(2H,m),4.23-4.33(1H,m),4.37(1H,d,J=9.0 Hz).
於室溫添加K2CO3(92 mg)至乙酸((2S,3S)-3-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-基)甲酯(152 mg)於MeOH(5 ml)之溶液。攪拌該混合物30分鐘。該混合物經飽和NH4Cl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色油狀之((2S,3S)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(94 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.24-1.40(1H,m),1.44(9H,s),1.56-1.89(2H,m),2.02-2.17(1H,m),2.93(1H,d,J=10.0 Hz),3.35(1H,td,
J=11.8,2.7 Hz),3.46-3.77(4H,m),3.95-4.08(1H,m),4.42(1H,d,J=8.1 Hz).
實施製備型-HPLC之條件為：管柱：Fuji C18(300x25)，YMC 250x20；波長：220 nm；移動相：A CH3CN(0.1% NH3‧H2O或中性條件)；B水(0.1% NH3‧H2O或中性條件)。
於0℃通過滴液漏斗30分鐘添加純的甲醇(21.3 g)至NaH(25.2 g,60%在礦物油中)於無水THF(300 mL)之攪拌的懸浮液。移除該冰浴並於25℃繼續攪拌1 h。於冰浴冷卻該混合物且通過滴液漏斗1 h添加3,3'-硫基二丙酸二甲酯(100 g)。移除該冰浴並於25℃攪拌該混合物16 h。該混合物經NH4Cl(500 mL)飽和水溶液淬滅，且該混合物經DCM(300 mL×3)萃取。該合併之有機相以Na2SO4乾燥並於減壓下濃縮。該產物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc)純化以獲得55.5 g淺黃色油狀之該標題化合物。
(注釋：其為酮-烯醇(keto-enol)混合物且根據1H NMR該酮-烯醇之比率約為6/4。)
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 2.52-2.62(1H,m),2.68-2.86(2H,m),2.90-2.99(1H,m),3.03(0.6H,dd,J=13.8,3.6 Hz,keto),3.22-3.33(1.4 H,m),3.64-3.68(0.6H,m,keto),3.73-3.80(3H,m),12.48(0.4 H,brs,enol).
於回流攪拌(S)-(-)-1-(4-甲氧苯基)-乙基胺(25.0 g)、4-側氧四氫-2H-硫基哌喃-3-羧酸甲酯(28.8 g)、MgSO4(28.8 g)和Yb(OTf)3(512 mg)於甲苯(300 mL)之混合物16 h。冷卻至室溫後，該混合物通過矽膠(100 g)墊過濾。該濾液於減壓下濃縮以獲得42.1 g黃色固狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.49(3H,d,J=6.8 Hz),2.30-2.41(1H,m),2.45-2.68(3H,m),3.35-3.49(2H,m),3.72(3H,s),3.79(3H,s),4.52-4.65(1H,m),6.86(2H,d,J=8.4 Hz),7.15(2H,d,J=8.4 Hz),9.60(1H,brd,J=6.8 Hz).
於0℃滴加NaBH(OAc)3(145 g)4-(((1S)-1-(4-甲氧苯基)乙基)胺基)-5,6-二氫-2H-硫基哌喃-3-羧酸甲酯(42.0 g)和分子篩(84.0 g,4,powder)於乙酸(140 mL)和DCM(420 mL)之混合物。於0℃攪拌該混合物1 h和25℃攪16 h。過濾該混合物，且於減壓下濃縮該濾液。該殘留物以DCM(400 mL)稀釋，且該混合物以濃縮的NH3．H2O中和直到pH=6至7。該混合物經DCM(200 mL×3)萃取。該合併之有機層以鹽水(300 mL)洗滌，且以Na2SO4乾燥，於減壓下濃縮。該粗產物藉由製備型-HPLC(0.1% NH3．H2O作為添加劑)純化以獲得37.8 g混合物。該混合物進一步藉由旋光性SFC(管柱：Chiralcel AD，5μm，250×30 mm；移動相：A：超臨界CO2，B：EtOH，A：B=95：5)分離以獲得20.2 g該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.24(3H,d,J=6.4 Hz),1.73-1.86(1H,m),1.92-2.02(1H,m),2.31-2.40(1H,m),2.55(1H,d,J=11.6 Hz),
2.65-2.73(1H,m),2.85-2.91(1H,m),3.01-3.11(2H,m),3.74(3H,s),3.75-3.86(4H,m),6.85(2H,d,J=8.4 Hz),7.23(2H,d,J=8.4 Hz).
添加Et3SiH(12.4 mL×4)至(3R,4S)-4-(((1S)-1-(4-甲氧苯基)乙基)胺基)四氫-2H-硫基哌喃-3-羧酸甲酯(3.00 g×4)於甲酸(60 mL×4)之溶液，且於回流攪拌該混合物72 h。冷卻至室溫後。合併該四批且該混合物於減壓下濃縮以獲得黃色油狀之甲酸鹽。該混合物溶解於CH3CN(60 mL)，且添加HCl(1 M於水，200 mL)。藉由於減壓下蒸發移除大多數的CH3CN，且藉由冷凍乾燥移除該剩下的溶劑以獲得8.18 g灰白色固狀之該標題化合物HCl鹽。添加Boc2O(6.34 g×2)和TEA(16.2 mL×2)至該固體(4.09 g×2，粗)於DCM(100 mL×2)之溶液。於22℃攪拌該產生的混合物16 h。該混合物以EtOAc(50 mL)稀釋，且該有機相以水(20 mL)和鹽水(20 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥和於減壓下濃縮。該殘留物經管柱層析(PE/EtOAc)純化以獲得7.23 g灰白色固狀之該標題化合物。
1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.43(9H,s),1.92-2.03(1H,m),2.04-2.18(1H,m),2.48-2.76(2H,m),2.80-2.88(1H,m),3.02-3.13(2H,m),3.65-3.82(5H,m),5.57(1H,brd,J=8.8 Hz).
將鈉(500 mg×2)溶解於純的甲醇(20 mL×2)，且於0℃滴加(3R,4S)-4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-硫基哌喃-3-羧酸甲酯(3.00 g×2)於純的甲醇(10 mL)之溶液。於20℃攪拌該產生的混合
物4 h。該反應經飽和水溶液NH4Cl(30 mL×2)淬滅，且該混合物經EtOAc(30 mL×3)萃取。該合併之有機相以鹽水(20 mL)洗滌，以Na2SO4乾燥和於減壓下濃縮。該殘留物經管柱層析(PE/EtOAc)純化以獲得3.40 g白色固狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.42(9H,s),1.58-1.68(1H,m,overlap with水signal),2.25-2.38(1H,m),2.55-2.66(2H,m),2.69-2.78(2H,m),2.91(1H,dd,J=13.8,10.6 Hz),3.61-3.80(4H,m),4.54(1H,brs).
於0℃添加LAH(415 mg)至(3S,4S)-4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-硫基哌喃-3-羧酸甲酯(1.00 g)於無水THF(15 mL)之溶液。於20℃攪拌該混合物4 h。該混合物經NaOH(1 N於水，1 mL)淬滅並於20℃攪拌10分鐘。添加Na2SO4(2 g)並過濾該混合物，該濾液於減壓下濃縮。該殘留物與下一批合併而進一步純化。
於0℃添加LAH(995 mg)至(3S,4S)-4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-硫基哌喃-3-羧酸甲酯(2.40 g)於無水THF(50 mL)之溶液。於20℃攪拌該混合物2 h。該混合物經NaOH(1 M於水，3 mL)淬滅並於20℃攪拌分鐘。添加Na2SO4(2 g)並過濾該混合物，該濾液於減壓下濃縮。該殘留物與最後一批合併且經管柱層析(PE/EtOAc)純化以獲得2.01 g白色固狀之該標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 1.38-1.50(10H,m),1.55-1.68(1H,m,overlap with水)，2.21-2.30(1H,m),2.52-2.65(2H,m),2.74(1H,td,J=13.0,2.4 Hz),2,94(1H,dd,J=13.6,11.6 Hz),3.35-3.55(2H,m),
3.60(1H,dd,J=10.4,4.4 Hz),3.76-3.88(1H,m),4.51(1H,brd,J=8.8 Hz).
於140℃，N2下攪拌K2CO3(7.79 g)、4-氯-1H-吡唑(5.3 g)、1-碘-4-甲氧苯(11.0 g)、碘化銅(I)(0.895 g)和喹啉-8-醇(0.682 g)於DMSO(50 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入飽和NH4Cl水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得灰白色固狀之標題化合物(9.40 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.84(3H,s),6.88-7.09(2H,m),7.47-7.58(2H,m),7.61(1H,s),7.81(1H,s).
於室溫攪拌((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(2.0 g),4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)酚(2.02 g)、ADDP(2.84 g)和Bu3P(2.77 ml)於甲苯(120 ml)之混合物隔夜。該混合物藉由管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液洗提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(3.19 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.42(9H,s),1.48-1.66(1H,m),1.92-2.06(2H,m),3.32(1H,t,J=11.0 Hz),3.48(1H,td,J=11.8,2.3 Hz),3.58-3.74(1H,m),3.77-3.90(1H,m),4.00(1H,dd,J=11.9,3.2 Hz),
4.08(1H,dd,J=9.5,3.9 Hz),4.22(1H,dd,J=11.4,4.1 Hz),4.51(1H,d,J=8.1 Hz),6.89-6.99(2H,m),7.46-7.56(2H,m),7.60(1H,s),7.80(1H,d,J=0.8 Hz).
添加4-(5-氟吡啶-2-基)酚(0.023 g)、雙(2-甲氧基乙基)偶氮二羧酸(0.031 g)和三苯基膦、聚苯乙烯-受載觸媒(71 mg,2.2 mmol/g)於THF(乾燥)(2 ml)之懸浮液至該((3R,4S)-4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(0.028 g)於THF(乾燥)(2 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物5 h。添加雙(2-甲氧基乙基)偶氮二羧酸(0.031 g)和三苯基膦、聚苯乙烯-受載觸媒(0.034 g,2.2 mmol/g)至該反應混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。該反應混合物倒入EtOAc(3 mL)和2% NaHCO3水溶液(1 mL)，且攪拌5分鐘。該有機層經頂相分離過濾管(Top-Phase Separation Filter Tube)過濾，且藉由於60℃以空氣吹除蒸發該濾液。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液10：90→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮。目前產生的中間產物溶解於3.2M HCl/MeOH(1 ml)並於50℃攪拌該溶液10分鐘。藉由於60℃以空氣吹除移除該溶劑。將該MsCl(0.027 g)於THF(乾燥)(1 ml)之溶液滴加至該殘留物和三乙胺(0.036 g)於THF(乾燥)(1 ml)之溶液並攪拌。於室溫攪拌該混合物5 h然後藉由於60℃以空氣吹除濃縮。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液5：95→100：0沖提)
純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮以獲得該標題化合物(4.8 mg)。
藉由與實施例144類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例144類似的方法合成標題化合物。
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於室溫添加氰基亞甲基三丁基磷烷(0.104 g)至((2SR,3SR)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(0.083 g)和4-(5-氟吡啶-2-基)酚(0.023 g)於DME(1 ml)之溶液。於100℃攪拌該混合物隔夜。該反應混合物藉由於60℃以空氣吹除蒸發。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液5：95→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮。添加2 M HCl/2-丙醇(1 ml)至該殘留物並分配於三個試管中。於50℃攪拌該混合物1 h然後藉由於60℃以空氣吹除蒸發。於環境溫度滴加該MsCl(0.027 g)之溶液至該殘留物和DBU(0.072 ml)於吡啶(1 ml)之溶液，攪拌3 h後，添加MsCl(0.027 g)至該反應混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜然藉由於60℃以空氣吹除蒸發。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液5：95→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮以獲得該標題化合物(13.6 mg)。
藉由與實施例162類似的方法合成標題化合物。
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於室溫添加氰基亞甲基三丁基磷烷(0.104 g)至((2SR,3SR)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(0.083 g)和4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)酚(0.083 g)於DME(1 ml)之溶液。於100℃攪拌該混合物隔夜。該反應混合物藉由於60℃以空氣吹除蒸發。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM
NH4HCO3水溶液5：95→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮。添加2 M HCl/2-丙醇(1 ml)至該殘留物並分配於三個試管中。於50℃攪拌該混合物1 h然後藉由於60℃以空氣吹除蒸發。於環境溫度滴加該乙磺醯氯(0.031 g)之溶液至該殘留物和DBU(0.072 ml)於吡啶(1 ml)之溶液。攪拌3 h後添加乙磺醯氯(0.031 g)至該反應混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜然後藉由於60℃以空氣吹除蒸發。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液5：95→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮。以獲得該標題化合物(11.9 mg)。
MS(API+)，實測值：397.2(M+1)
藉由與實施例181類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例181類似的方法合成標題化合物。
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藉由與實施例181類似的方法合成標題化合物。
於室溫添加氰基亞甲基三丁基磷烷(0.104 g)至((1S,2S)-4,4-二氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(0.096 g)和4-(5-甲基噻唑-2-基)酚(0.083 g)於DME(1 ml)之溶液。於100℃攪拌該混合物3 h。該反應混合物倒入IPE(3 mL)和H2O(1 mL)，且攪拌5分鐘。該有機層藉由於60℃以空氣吹除蒸發。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液10：90→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮。添加0.36 M HCl/MeOH(1 ml)至該殘留物。於50℃加熱該混合物1 h然後藉由於60℃以空氣吹除蒸發。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液5：
95→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮以獲得產物。於室溫滴加MsCl(0.055 g)至殘留物和DBU(0.073 g)於THF(乾燥)(1 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物3 h然後藉由於60℃以空氣吹除蒸發。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液5：95→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮。以獲得該標題化合物(17.3 mg)。
於80℃，N2下攪拌(4-羥苯基)硼酸(2.069 g,)、2-溴-5-氟苯甲腈(2.5 g)、Na2CO3(3.97 g)和Pd(Ph3P)4(0.433 g)於DME(50 ml)和水(10 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(1.951 g)。
MS(API+)，實測值：212.0(M-1)
藉由與實施例194類似的方法合成標題化合物。
於室溫攪拌4-(苄基氧基)苯甲酸(3.5 g)、哌啶(2.61 g)、HOBt(無水)(2.486 g)和WSC(HCl)(3.53 g)於DMF(乾燥)(50 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入飽和NaHCO3水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 M NaOH水溶液、1 M HCl和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮以獲得白色固狀之標題化合物(4.83 g)。
MS(API+)，實測值：296.1(M+1)
於室溫，氣球壓力下氫化(4-(苄基氧基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(4.8 g)和10% Pd/C(500 mg)於EtOH(100 ml)之混合物3 h。藉由過濾移除該催化劑且該濾液在真空下濃縮以獲得白色固狀之標題化合物(2320 mg)。
MS(API+)，實測值：206.1(M+1)
藉由與實施例194類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例類似的方法合成標題化合物196.
藉由與實施例194類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例194類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例194類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例194類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例194類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例194類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例194類似的方法合成標題化合物。
添加4-(5-氯吡啶-2-基)酚(0.025 g)、(E)-雙(2-甲氧基乙基)二氮烯-1,2-二羧酸(0.031 g)和三苯基膦、聚苯乙烯-受載觸媒(0.071 g,2.2 mmol/g)於THF(2 ml)之懸浮液至該((3R,4S)-4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(0.028 g)於THF(2 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物5 h。添加(E)-雙(2-甲氧基乙基)二氮烯-1,2-二羧酸(0.031 g)和三苯基膦、聚苯乙烯-受載觸媒(0.034 g,2.2 mmol/g)至該反應混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。該反應混合物倒入EtOAc(3 ml)和2% NaHCO3水溶液(1 ml)，且攪拌5分鐘。該有機層經頂相分離過濾管過濾，且藉由以60℃之空氣吹除蒸發該濾液。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液10：90→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮。目前產生的中間產物溶解於3.2 M HCl/MeOH(1 ml)且於50℃攪拌該溶液10分鐘。藉由於60℃以空氣吹除移除該溶劑。滴加該MsCl(0.027 g)於THF(1 ml)之溶液至該殘留物和三乙胺(0.036 g)於THF(1 ml)溶液並攪拌。於室溫攪拌該混合物5 h然後藉由於60℃以空氣吹除濃縮。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液5：95→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮以獲得該標題化合物(3.8 mg)。
MS(API+)，實測值：397.2(M+1)
添加4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)酚(0.023 g),(E)-雙(2-甲氧基乙基)二氮烯-1,2-二羧酸(0.031 g)和三苯基膦、聚苯乙烯-受載觸媒(0.071 g,2.2 mmol/g)於THF(2 ml)之懸浮液至該((3R,4S)-4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(0.028 g)於THF(2 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物5 h。添加(E)-雙(2-甲氧基乙基)二氮烯-1,2-二羧酸(0.031g)和三苯基膦、聚苯乙烯-受載觸媒(0.034 g,2.2 mmol/g)至該反應混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。該反應混合物倒入EtOAc(3 ml)和2% NaHCO3水溶液(1 ml)，且攪拌5分鐘。該有機層經頂相分離過濾管過濾且藉由以60℃之空氣吹除蒸發該濾液。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液10：90→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮。目前產生的中間產物溶解於3.2 M HCl/MeOH(1 ml)並於50℃攪拌該溶液10分鐘。藉由於60℃以空氣吹除移除該溶劑。滴加該MsCl(0.027 g)於THF(1 ml)之溶液至該殘留物和三乙胺(0.036 g)於THF(1 ml)之溶液並攪拌。於室溫攪拌該混合物5 h然後藉由於60℃以空氣吹除濃縮。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液5：95→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮以獲得該標題化合物(6.5 mg)。
MS(API+)，實測值：386.2(M+1)
添加4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟酚(0.026 g)、(E)-雙(2-甲氧基乙基)二氮烯-1,2-二羧酸(0.031 g)和三苯基膦、聚苯乙烯-受載觸
媒(0.071 g,2.2 mmol/g)於THF(2 ml)之懸浮液至該((3R,4S)-4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(0.028 g)於THF(2 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物5 h。以LC-MS分析追蹤該反應之進度。該反應不完全。添加(E)-雙(2-甲氧基乙基)二氮烯-1,2-二羧酸(0.031 g)和三苯基膦、聚苯乙烯-受載觸媒(0.034 g,2.2 mmol/g)至該反應混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。該反應混合物倒入EtOAc(3 ml)和2% NaHCO3水溶液(1 ml)，且攪拌5分鐘。該有機層經頂相分離過濾管過濾且藉由以60℃之空氣吹除蒸發該濾液。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液10：90→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮。目前產生的中間產物溶解於3.2 M HCl/MeOH(1 ml)且該溶液於50℃攪拌10分鐘。藉由於60℃以空氣吹除移除該溶劑。滴加該MsCl(0.027 g)於THF(1 ml)之溶液至該殘留物和三乙胺(0.036 g)於THF(1 ml)之溶液並攪拌。於室溫攪拌該混合物5 h然後藉由於60℃以空氣吹除濃縮。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液5：95→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮以獲得該標題化合物(7.5 mg)。
MS(API+)，實測值：404.2(M+1)
藉由與實施例207類似的方法合成標題化合物。
添加4-(5-氯吡啶-2-基)酚(0.025 g)、(E)-雙(2-甲氧基乙基)二氮烯-1,2-二羧酸(0.031 g)和三苯基膦、聚苯乙烯-受載觸媒(0.071 g,2.2 mmol/g)於THF(2 ml)之懸浮液至該((3R,4S)-4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(0.028 g)於THF(2 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物5 h。添加(E)-雙(2-甲氧基乙基)二氮烯-1,2-二羧酸(0.031 g)和三苯基膦、聚苯乙烯-受載觸媒(0.034 g,2.2 mmol/g)至該反應混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。該反應混合物倒入EtOAc(3 ml)和2% NaHCO3水溶液(1 ml),且攪拌5分鐘。該有機層經頂相分離過濾管過濾且藉由以60℃之空氣吹除蒸發該濾液。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液10：90→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮。目前產生的中間產物溶解於3.2 M HCl/MeOH(1 ml)且該溶液於50℃攪拌10分鐘。藉由於60℃以空氣吹除移除該溶劑。滴加該乙磺醯氯(0.031 g)於THF(1 ml)之溶液至該殘留物和三乙胺(0.036 g)於THF(1 ml)之溶液並攪拌。於室溫攪拌該混合物5 h然後藉由於60℃以空氣吹除濃縮。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液5：95→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮以獲得該標題化合物(3.8 mg)。
MS(API+)，實測值：411.2(M+1)
藉由與實施例209類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例209類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例209類似的方法合成標題化合物。
於室溫攪拌1-溴吡咯啶-2,5-二酮(19.0 g)和1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑(17.7 g)於THF(300 ml)之混合物隔夜。將其添加SiO2並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(24.2 g)。
MS(API+)，實測值：253.0(M+1)
於120℃，N2下攪拌Pd2(dba)3(0.478 g)、DPPF(0.578 g)、二氰基鋅(1.23 g)和4-溴-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑(2.64 g)於DMF(40 ml)之混合物4天。冷卻至室溫後，添加水該至混合物並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(1.57 g)。
MS(API+)，實測值：200.1(M+1)
於0℃攪拌1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-4-碳化睛(510 mg)、三氯化鋁(2.05 g)和十二烷-1-硫醇(3.68 ml)於甲苯(20 ml)之混合物1 h。該混合物經1 M HCl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以水和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(372 mg)。
MS(API+)，實測值：186.0(M+1)
藉由與實施例209類似的方法合成標題化合物。
於120℃，N2下攪拌4-溴-1-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑(4.99 g)、DPPF(1.020 g,1.84 mmol)、二氰基鋅(2.161 g)和Pd2(dba)3(0.843 g)於DMF(180 ml)之混合物45 h。冷卻至rt後，添加SiO2至該混合物，在真空下濃縮，且經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化然後自EtOAc-IPE結晶以獲得白色固狀之標題化合物(2.61 g)。
MS(API+)，實測值：218.1(M+1)
於0℃添加三氯化鋁(14.7 g)至1-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑-4-碳化睛(2.00 g)和十二烷-1-硫醇(8.82 ml)於甲苯(80 ml)之混合物。攪拌該混合物於0℃至rt隔夜。於0℃添加1 M HCl水溶液至該混合物，且於0℃攪拌15分鐘。收集該沉澱物並自EtOAc-IPE結晶以獲得淺黃色固狀之標題化合物(1.47 g)。
MS(API+)，實測值：204.1(M+1)
藉由與實施例209類似的方法合成標題化合物。
於80℃，N2下攪拌2,5-二溴-3-氟吡啶(6.7 g)、(4-甲氧苯基)硼酸(4.79 g)、Pd(Ph3P)4(0.911 g)和Na2CO3(5.57 g)於DME和水之混合物隔夜。將其添加NH矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(4.55 g)。
MS(API+)，實測值：282.0(M+1)
於100℃，N2下攪拌5-溴-3-氟-2-(4-甲氧苯基)吡啶(4.5 g)、DPPF(0.531 g)、二氰基鋅(1.87 g)和Pd2(dba)3(0.438 g)於DMF(75 ml)之混合物3 h。將該混合物倒入鹽水並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經
管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(3.29 g)。
MS(API+)，實測值：229.1(M+1)
於室溫攪拌5-氟-6-(4-甲氧苯基)菸鹼甲腈(3.28 g)、AlCl3(9.58 g)和1-十二烷硫醇(14.5 g)於甲苯(150 ml)之混合物3 h。於室溫該混合物以1 M HCl中和並經EtOAc/EtOH萃取。分離該有機層、經水和鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物以IPE洗滌以獲得黃色固狀之標題化合物(4.24 g)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.75-0.91(3H,m),1.13-1.48(18H,m),1.63(2H,qu於，J=7.2 Hz),3.11(2H,t,J=7.2 Hz),6.86-6.99(2H,m),7.92(2H,dd,J=8.7,1.1 Hz),8.12(1H,dd,J=11.7,1.9 Hz),8.95(1H,t,J=1.7 Hz),10.11(1H,s).
於70℃攪拌5-氟-6-(4-羥苯基)吡啶-3-硫代羧酸S-十二酯(2 g)和8 M氨(10 ml,MeOH溶液)於EtOH(50 ml)之混合物隔夜。於70℃攪拌5-氟-6-(4-羥苯基)吡啶-3-硫代羧酸S-十二酯(1.8 g)和8 M氨(8 ml,MeOH溶液)於EtOH(50 ml)之混合物隔夜。合併各混合物。將該混合物倒入1 M HCl水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(1.75 g)。
MS(API+)，實測值：233.0(M+1)
於0℃添加TFAA(0.563 ml)至of 5-氟-6-(4-羥苯基)菸鹼醯胺(185 mg)於吡啶(10 ml)之混合物。於室溫攪拌該混合物2 h。將該混合物倒入1 M HCl水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 M HCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(136 mg)。
MS(API+)，實測值：213.0(M-1)
於室溫添加氰基亞甲基三丁基磷烷(0.104 g)至((1S,2S)-4,4-二氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸(0.096 g)和5-氟-6-(4-羥苯基)菸鹼甲腈第三丁酯(0.093 g)於DME(1 ml)之溶液。於100℃攪拌該混合物3 h。該反應混合物倒入IPE(3 ml)和H2O(1 ml)，且攪拌5分鐘。該有機層藉由於60℃以空氣吹除蒸發。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液10：90→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮。添加0.36 M HCl/MeOH(1 ml)至該殘留物。於50℃加熱該混合物1 h然後藉由於60℃以空氣吹除蒸發。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液5：95→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮以獲得產物。於室溫滴加MsCl(0.055 g)至殘留物和DBU(0.073 g)於THF(1 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物3 h然後藉由於60℃以空氣吹除蒸發。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液5：95→100：0沖
提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮以獲得該標題化合物(9.5 mg)。
MS(API+)，實測值：440.2(M+1)
於0℃添加NCS(6.63 g)至4-甲氧基苯甲醛肟(5 g)於DMF(49.4 ml)之混合物。於室溫攪拌該混合物1 h。依序於0℃添加Et3N(6.92 ml)和乙酸丙-1-烯-2-酯(8.28 g)至該混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。將該混合物倒入鹽水並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化。該殘留物自EtOAc-己烷結晶以獲得白色固狀之3,4-雙(4-甲氧苯基)-1,2,5- 二偶氮1(0.186 g)。該母液在真空下濃縮以獲得白色固狀之3-(4-甲氧苯基)-5-甲基異 唑(1.09 g)。於0℃攪拌1-十二烷硫醇(5.78 g)、AlCl3(3.81 g)和3-(4-甲氧苯基)-5-甲基異 唑(1.08 g)於甲苯(50 ml)之混合物1 h。該混合物於0℃經1 M HCl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(0.648 g)。
MS(API+)，實測值：176.1(M+1)
藉由與實施例215類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例215類似的方法合成標題化合物。
於80℃攪拌3-氟-4-甲氧基苯甲醛(8 g)、乙酸鈉(6.39 g)和羥基胺鹽酸鹽(4.33 g)於EtOH(200 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入鹽水並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮以獲得淺黃色固狀之標題化合物(8.68 g)。
MS(API+)，實測值：180.1(M+1)
於0℃添加NCS(13.3 g)之混合物至3-氟-4-甲氧基苯甲醛肟(14 g)於DMF(200 ml)之混合物。於室溫攪拌該混合物2 h。於0℃滴加乙酸丙-1-烯-2-酯(24 g)和Et3N至該溶液。於室溫攪拌該混合物2天。將該混合物倒入鹽水並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得橘色油狀之純的3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲基異 唑。該殘留物自IPE-己烷研磨以獲得副產物。濃縮該母液以獲得標題化合物(5.26 g)。
MS(API+)，實測值：208.1(M+1)
於室溫攪拌3-(3-氟-4-甲氧苯基)-5-甲基異 唑(5.2 g)、十二基-1-硫醇(15.2 g)和AlCl3(10.0 g)於甲苯(100 ml)之混合物2 h。該混合物於0℃經1 M HCl淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層、經水和鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化淺黃色油。將其自己烷-IPE研磨以獲得白色固狀之標題化合物(1.63 g)。
MS(API+)，實測值：194.1(M+1)
藉由與實施例215類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例215類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例215類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例215類似的方法合成標題化合物。
於室溫添加氰基亞甲基三丁基磷烷(0.104 g)至((1S,2S)-4,4-二氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(0.096 g)和5-氟-6-(4-羥苯基)菸鹼甲腈(0.093 g)於DME(1 ml)之溶液。於100℃攪拌該混合物3 h。該反應混合物倒入IPE(3 ml)和H2O(1 ml)，且攪拌5分鐘。該有機層藉由於60℃以空氣吹除蒸發。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液10：90→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮。添加0.36 M HCl/MeOH(1 ml)至該殘留物。於50℃加熱該混合物1 h然後藉由於60℃以空氣吹除蒸發。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液5：95→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮以獲得產物。於室溫滴加MsCl(0.055 g)至殘留物和DBU(0.073 g)於THF(1 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物3 h然後藉由於60℃以空氣吹除蒸發。該殘留物藉由製備型HPLC(Actus Triart C18，經MeCN/10 mM NH4HCO3水溶液5：95→100：0沖提)純化。合併純的分液並藉由於60℃以空氣吹除濃縮以獲得該標題化合物(8.7 mg)
MS(API+)，實測值：454.2(M+1)
藉由與實施例222類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例222類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例222類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例222類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例222類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例222類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例222類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例222類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例222類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例222類似的方法合成標題化合物。
添加ADDP(387 mg)至((3R,4S)-4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(177 mg)、4-(5-氯吡啶-2-基)酚(189 mg)、Bu3P(0.378 ml)於甲苯(15 ml)之混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加EtOAc至該混合物且藉由過濾除去該所導致的不溶性物質。該混合物在真空下濃縮且該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化並濃縮。該殘留物稀釋至EtOAc(10 ml)且添加4 N HCl/EtOAc(3 ml)至該混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加4 N
HCl/AcOEt(3 ml)至該混合物且此於室溫攪拌隔隔週末。該不溶性物質以EtOAc和IPE之混合物洗滌，於真空中收集並乾燥以獲得淺黃色粉狀標題化合物(182 mg)。
MS(API+)，實測值：319.1.
添加甲磺醯氯(0.159 ml)至氫氯化(3R,4S)-4-((4-(5-氯吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(182 mg)和三乙胺(0.714 ml)於THF(6 ml)之混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。該殘留物於0℃自THF-EtOAc/己烷結晶以獲得灰白色晶型之標題化合物(133 mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.54-1.70(1H,m),1.78-1.96(2H,m),2.86(3H,s),2.99-3.11(1H,m),3.18-3.28(2H,m),3.80-3.95(2H,m),4.03-4.21(2H,m),7.02-7.10(2H,m),7.35(1H,d,J=8.3 Hz),7.91-7.95(2H,m),7.99-8.08(2H,m),8.59-8.69(1H,m).
MS(API+)，實測值：397.1(M+1)
於室溫攪拌((3R,4S)-4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(300 mg),4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)酚(328 mg)、ADDP(491 mg)和Bu3P(0.480 ml)於甲苯(20 ml)之混合物隔夜。該混合物藉由管柱
層析純化(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)以獲得白色固狀之標題化合物(232 mg)。
MS(API+)，實測值：408.2(M+1)
於室溫攪拌((3R,4S)-4-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(232 mg)和4 M HCl/EtOAc(8 ml)之混合物隔夜。添加IPE至該混合物且藉由過濾收集該產生的沈澱，以IPE和己烷洗滌。於室溫攪拌該殘留物、Et3N(0.103 ml)和MsCl(0.038 ml)於THF(2 ml)之混合物20分鐘。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以30%至80% EtOAc，己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(68.0 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.69-1.99(3H,m),2.88(3H,s),3.11-3.22(1H,m),3.36-3.58(2H,m),3.95-4.04(1H,m),4.04-4.14(2H,m),4.19(1H,dd,J=11.1,4.7 Hz),4.64(1H,d,J=8.3 Hz),6.93-7.03(2H,m),7.49-7.57(2H,m),7.61(1H,s),7.81(1H,s).
除氣4-溴-2-氟-1-甲氧苯(25 g)、1H-吡唑(12.5 g)、柳醛肟(3.34 g)、碳酸銫(79 g)和氧化銅(I)(0.872 g)於CH3CN(200 ml)之混合物然
後於83℃，N2下攪拌64 h。冷卻至室溫後，該混合物經矽藻土過濾。該濾液添加SiO2，在真空下濃縮，且經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(14.3 g)。
MS(API+)，實測值：193.1(M+1)
於60℃攪拌NCS(8.68 g)和1-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑(5 g)於THF(200 ml)之混合物隔夜。冷卻至室溫後，該混合物添加SiO2，在真空下濃縮，然後藉由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(5.15 g)。
MS(API+)，實測值：227.1(M+1)
於130℃攪拌溴化氫(25.7 ml,48%)和4-氯-1-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑(5.15 g)於AcOH(100 ml)之混合物隔夜。將其在真空下濃縮，添加飽和NaHCO3水溶液並經EtOAc萃取。該萃出物以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥經過濾，且在真空中濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得灰白色固狀之標題化合物(4.70 g)。
MS(API+)，實測值：213.0(M+1)
於室溫攪拌((3R,4S)-4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(300 mg),4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟酚(359 mg)、ADDP(491 mg)和Bu3P(0.480 ml)於甲苯(15 ml)之混合物3天。該混合物藉由
管柱層析純化(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)以獲得標白色固狀之題化合物(231 mg)。
MS(API+)，實測值：326.2(M+1-Boc)
於室溫攪拌((3R,4S)-4-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(231mg)和4M HCl/EtOAc(10 ml)之混合物隔夜。添加IPE至該混合物且該產生的沈澱藉由過濾收集，以IPE和己烷洗滌以獲得灰白色固狀之氫氯化(3R,4S)-4-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(188 mg)。於室溫攪拌(3R,4S)-4-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽(94 mg)、Et3N(0.109 ml)和MsCl(0.040 ml)於THF(乾燥)(2 ml)之混合物10分鐘。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(85 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.68-1.85(1H,m),1.85-2.03(2H,m),2.94(3H,s),3.17(1H,dd,J=11.0,10.2 Hz),3.36-3.58(2H,m),3.94-4.06(1H,m),4.09-4.25(3H,m),4.70(1H,d,J=8.3 Hz),7.05(1H,t,J=8.7 Hz),7.27-7.35(1H,m),7.45(1H,dd,J=11.7,2.6 Hz),7.61(1H,s),7.81(1H,d,J=0.8 Hz).
於室溫攪拌(3R,4S)-4-((4-(5-氯吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺氫氯化(68 mg)、TEA(0.21 ml)和乙磺醯氯(0.054 ml)於THF(5.0 ml)之混合物12 h。該混合物添加MeOH和矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析純化(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)接著自EtOAc-IPE結晶以獲得白色固狀之標題化合物(47 mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.08(3H,t,J=7.3 Hz),1.61(1H,dd,J=12.8,5.1 Hz),1.78-1.94(2H,m),2.89-3.00(2H,m),3.01-3.11(1H,m),3.19-3.29(2H,m),3.80-3.98(2H,m),4.00-4.20(2H,m),7.01-7.12(2H,m),7.32(1H,d,J=8.1 Hz),7.95(2H,d,J=1.9 Hz),7.99-8.09(2H,m),8.64(1H,t,J=1.6 Hz).
於室溫攪拌((1S,2S)-4,4-二氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(200 mg)、5-氟-6-(4-羥苯基)菸鹼甲腈(210 mg)、ADDP(285 mg)和Bu3P(0.279 ml)於甲苯(12 ml)之混合物隔夜。該混合物藉由管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(289 mg)。
MS(API+)，實測值：362.2(M+1-Boc)
於室溫攪拌((1S,2S)-2-((4-(5-氰基-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-4,4-二氟環己基)胺甲酸第三丁酯(289 mg)和4 M HCl/EtOAc(10 ml)之混合物隔夜。該產生的沈澱藉由過濾收集並以IPE洗滌。於室溫攪拌該殘留物、Et3N(0.262 ml)和MsCl(0.097 ml)於THF(7 ml)之混合物2 h。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(190 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.61-2.41(7H,m),2.84(3H,s),3.46-3.64(1H,m),4.02(1H,dd,J=9.3,2.5 Hz),4.21-4.34(2H,m),6.98-7.09(2H,m),7.71(1H,dd,J=10.7,1.8 Hz),8.01-8.11(2H,m),8.73(1H,t,J=1.5 Hz).
於室溫攪拌((1S,2S)-4,4-二氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(360 mg),5-氟-6-(4-羥苯基)菸鹼甲腈(349 mg)、Bu3P(0.670 ml)和ADDP(685 mg)於甲苯(40 ml)之混合物隔夜。添加EtOAc至該混合物且藉由過濾除去該所導致的不溶性物質。該混合物在真空下濃縮且該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化並濃縮。該殘留物稀釋至EtOAc(20 ml)並於室溫添加4 M HCl/EtOAc(5 ml)至混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。該不溶性
物質以EtOAc洗滌，於真空中收集並乾燥以獲得黃色粉狀標題化合物(385 mg)。
MS(API+)，實測值：362.1.
添加乙磺醯氯(0.184 ml)至氫氯化6-(4-(((1S,2S)-2-胺基-5,5-二氟環己基)甲氧基)苯基)-5-氟菸鹼甲腈(385 mg)和三乙胺(1.35 ml)於THF(10 ml)之混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層、以鹽水洗滌並在真空下濃縮。該殘留物以EtOAc稀釋且經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化並濃縮。該殘留物於0℃自EtOAc/己烷結晶以獲得灰白色晶型之標題化合物(203 mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.11(3H,t,J=7.3 Hz),1.50-1.75(1H,m),1.96-2.12(5H,m),2.19-2.32(2H,m),2.89-3.02(2H,m),4.03-4.24(2H,m),7.08-7.17(2H,m),7.23-7.31(1H,m),7.95-8.05(2H,m),8.47(1H,dd,J=11.6,1.6 Hz),8.95(1H,t,J=1.5 Hz).
MS(API+)，實測值：454.1(M+1)
於80℃，N2下攪拌(4-羥苯基)硼酸(2.69 g)、2-溴-5-氯吡啶(2.5 g)、Na2CO3(4.13 g)和Pd(Ph3P)4(0.450 g)於DME(70 ml)和水(15 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮，該殘留物經管柱層析
(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得黃色固狀之標題化合物(2.09 g)。
LC/MS[M+1]：206.1
於室溫攪拌Bu3P(0.320 ml),ADDP(327 mg)、4-(5-氯吡啶-2-基)酚(200 mg)和(3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(150 mg)於甲苯(20 ml)和THF(乾燥)(5 ml)之混合物3天。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(251 mg)。
LC/MS[M+1]：419.1
於室溫攪拌4M氯化氫於EtOAc(5 mL)和(3RS,4SR)-3-((4-(5-氯吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(155 mg)之混合物30分鐘。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(25 mL)、Et3N(562 mg)和MsCl(212 mg)，且於該相同溫度攪拌隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之N-((3RS,4SR)-3-((4-(5-氯吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲磺醯胺(72.1 mg)。該固體自IPE-EtOAc-己烷結晶以獲得白色固狀之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.43-1.73(1H,m),1.81-2.06(2H,m),2.90(3H,s),3.24-3.50(3H,m),3.85(1H,d,J=9.1 Hz),3.93-4.09(2H,m),4.12-4.30(1H,m),6.94-7.09(2H,m),7.30(1H,d,J=8.3 Hz),7.91-7.96(2H,m),7.99-8.07(2H,m),8.64(1H,t,J=1.7 Hz).
於80℃，N2下攪拌Pd(Ph3P)4(0.524 g)、2-溴-5-氟吡啶(2.66 g)、Na2CO3(3.20 g)和4-羥基苯基硼酸(2.5 g)於DME(60 ml)和水(12 ml)之混合物2天。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(1.52 g)。
LC/MS[M+1]：190.1
於室溫攪拌Bu3P(0.853 ml)、ADDP(873 mg)、4-(5-氟吡啶-2-基)酚(425 mg)和(3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(400 mg)於THF(乾燥)(25 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(631 mg)。
LC/MS[M+1]：403.2
於室溫攪拌2 M HCl/EtOH(5 ml)和(3RS,4SR)-3-((4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(213 mg)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(乾燥)(25 ml)、三乙胺(803 mg)和乙磺醯氯(340 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(182 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結晶以獲得淺黃色固狀之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.13(3H,t,J=7.2 Hz),1.47-1.72(1H,m),1.82-2.07(2H,m),2.97(2H,q,J=7.4 Hz),3.21-3.46(3H,m),3.72-3.91(1H,m),3.93-4.09(2H,m),4.14-4.28(1H,m),6.94-7.09(2H,m),7.29(1H,d,J=8.7 Hz),7.67-7.85(1H,m),7.89-8.10(3H,m),8.59(1H,d,J=3.0 Hz).
於室溫攪拌((3RS,4SR)-3-((4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(183 mg)和2 M HCl/EtOH(5 ml)之混合物1 h。將該混合物倒入飽和NaHCO3水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(乾燥)(25 ml)、DBU(0.686 ml)和環丙烷磺醯氯(192 mg)。於室溫攪拌該混合
物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(61.8 mg)。該固體自EtOAc-己烷結晶以獲得固狀之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.78-0.96(4H,m),1.52-1.71(1H,m),1.86-2.05(2H,m),2.52-2.64(1H,m),3.26-3.48(3H,m),3.76-3.91(1H,m),3.93-4.11(2H,m),4.22(1H,dd,J=9.7,3.2 Hz),6.95-7.09(2H,m),7.34(1H,d,J=8.7 Hz),7.70-7.86(1H,m),7.91-8.03(3H,m),8.59(1H,d,J=3.0 Hz).
於80℃，N2下攪拌(4-羥苯基)硼酸(3.87 g)、2-溴-5-甲基噻唑(2 g)、Pd(Ph3P)4(0.389 g)和Na2CO3(3.57 g)於DME(50 ml)和水(10 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(1.12 g)。
LC/MS[M+1]：192.0
於室溫攪拌Bu3P(0.320 ml)、ADDP(327 mg)、4-(5-甲基噻唑-2-基)酚(161 mg)和(3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(150 mg)於甲苯(25 ml)和THF(乾燥)(5 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該
有機層，以1N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色不定形固狀之標題化合物(260 mg)。
LC/MS[M+1]：405.2
於室溫攪拌(3RS,4SR)-3-((4-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(135 mg)和2 M HCl/EtOH(5 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(乾燥)(25 ml)、三乙胺(507 mg)和環丙烷磺醯氯(235 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。然後於室溫添加DBU(0.151 ml)並於室溫攪拌3 h。添加NH矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得黃色油。該殘留物藉由製備型HPLC(L-管柱2 ODS，經H2O於含有0.1% TFA之乙腈沖提)純化。該所欲分液以飽和NaHCO3水溶液中和並經EtOAc萃取。分離該有機層，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(12.2 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.72-0.98(2H,m),1.03-1.25(2H,m),1.60-1.81(1H,m),1.89-2.08(1H,m),2.13-2.26(1H,m),2.27-2.42(1H,m),2.71(3H,s),3.36-3.68(3H,m),3.92-4.19(4H,m),4.30(1H,brs),6.85-6.95(2H,m),7.38-7.48(2H,m),7.68(1H,s).
於80℃，N2下攪拌Na2CO3(3.12 g)、Pd(Ph3P)4(0.340 g)、2-溴-5-氟吡啶(1.73 g)和(2-氟-4-甲氧苯基)硼酸(2.5 g)於DME(50 ml)和水(10 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(2.34 g)。
LC/MS[M+1]：222.1
於0℃攪拌1-十二基硫醇(10.5 g)、AlCl3(6.93 g)和5-氟-2-(2-氟-4-甲氧苯基)吡啶(2.3 g)於甲苯(50 ml)之混合物3 h。該混合物經1 N HCl水溶液淬滅於0℃並經EtOAc萃取。分離該有機層，以飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物自己烷研磨以獲得白色固狀之標題化合物(1.79 g)。
LC/MS[M+1]：208.0
於室溫攪拌Bu3P(0.853 ml),ADDP(873 mg)、3-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)酚(466 mg)和((3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(400 mg)於THF(乾燥)(25 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(606 mg)。
LC/MS[M+1]：421.2
於室溫攪拌2 M HCl/EtOH(5 ml)和((3RS,4SR)-3-((3-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(200 mg)之混合物1h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(乾燥)(25 ml)、三乙胺(722 mg)、DBU(0.717 ml)和環丙烷磺醯氯(334 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(51.0 mg)。該固體自EtOAc-己烷結晶以獲得淺黃色固狀之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.81-0.97(4H,m),1.62(1H,qd,J=11.9,4.5 Hz),1.81-2.06(2H,m),2.54-2.67(1H,m),3.25-3.47(3H,m),3.80-3.91(1H,m),3.96-4.09(2H,m),4.22(1H,dd,J=10.0,3.2 Hz),6.85-7.00(2H,m),7.33(1H,d,J=8.7 Hz),7.72-7.95(3H,m),8.67(1H,d,J=1.9 Hz).
80℃，N2下攪拌Pd(Ph3P)4(0.450 g)、2-溴-5-氯吡啶(2.5 g)、Na2CO3(4.13 g)和(2-氟-4-甲氧苯基)硼酸(2.5 g)於DME(50 ml)和水(10 ml)之混合物於隔夜。該混合物添加NH矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化
以獲得白色固狀之5-氯-2-(2-氟-4-甲氧苯基)吡啶(3.02 g)。
LC/MS[M+1]：238.0
於室溫攪拌1-十二基硫醇(12.9 g)和5-氯-2-(2-氟-4-甲氧苯基)吡啶(3.02 g)於甲苯(50 ml)之混合物2 h。該混合物於0℃經1 M HCl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(2.67 g)。
LC/MS[M+1]：224.2
於室溫攪拌Bu3P(0.853 ml)、ADDP(873 mg)、4-(5-氯吡啶-2-基)-3-氟酚(503 mg)和((3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(400 mg)於THF(乾燥)(20 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(697 mg)。
LC/MS[M+1]：437.2
於室溫攪拌((3RS,4SR)-3-((4-(5-氯吡啶-2-基)-3-氟苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(204 mg)和2M氯化氫於
EtOH(5 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(乾燥)(25 ml)、三乙胺(709 mg)和甲磺醯氯(267 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(152 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結晶以獲得期望的產物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.59(1H,qd,J=11.9,4.5 Hz),1.81-2.03(2H,m),2.91(3H,s),3.23-3.47(3H,m),3.78-3.93(1H,m),3.96-4.10(2H,m),4.13-4.23(1H,m),6.88-7.01(2H,m),7.32(1H,d,J=8.3 Hz),7.77(1H,dd,J=8.7,1.5 Hz),7.85-7.95(1H,m),8.00(1H,dd,J=8.7,2.7 Hz),8.72(1H,d,J=2.3 Hz).
於80℃，N2下攪拌Na2CO3(4.13 g)、Pd(Ph3P)4(0.450 g)、2-溴-5-氯吡啶(2.5 g)和(3-氟-4-甲氧苯基)硼酸(2.5 g)於DME(50 ml)和水(10 ml)之混合物隔夜。添加NH-矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(2.77 g)。
LC/MS[M+1]：238.0
於室溫攪拌1-十二基硫醇(11.7 g)、AlCl3(7.71 g)和5-氯-2-(3-氟-4-甲氧苯基)吡啶(2.75 g)於甲苯(50 ml)之混合物2 h。該混合物
於0℃經1 M HCl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(2.48 g)。
LC/MS[M+1]：224.0
於室溫攪拌Bu3P(0.853 ml)、ADDP(873 mg)、4-(5-氯吡啶-2-基)-2-氟酚(503 mg)和((3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(400 mg)於THF(乾燥)之混合物(20 ml)隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(770 mg)。
LC/MS[M+23]：459.2
於室溫攪拌((3RS,4SR)-3-((4-(5-氯吡啶-2-基)-2-氟苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(253 mg)和2 M HCl/EtOH(5 ml)之混合物1h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(乾燥)(25 ml)、三乙胺(879 mg)和甲磺醯氯(332 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(183 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結
晶以獲得白色固狀之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.50-1.69(1H,m),1.86-2.04(2H,m),2.87-2.97(3H,m),3.26-3.46(3H,m),3.86(1H,d,J=10.2 Hz),3.96-4.16(2H,m),4.19-4.36(1H,m),7.19-7.38(2H,m),7.85-8.07(4H,m),8.59-8.73(1H,m).
於80℃，N2下攪拌Pd(Ph3P)4(0.838 g)、Na2CO3(11.53 g)、6-溴菸鹼甲腈(6.63 g)和(4-羥苯基)硼酸(7.5 g)於DME(150 ml)和水(25 ml)2天。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(6.69 g)。
LC/MS[M+1]：197.0
於室溫攪拌(0.853 ml)、ADDP(873 mg)、6-(4-羥苯基)菸鹼甲腈(407 mg)和((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(400 mg)於THF(乾燥)(20 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(612 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.43(9H,s),1.48-1.68(1H,m),1.89-2.13(2H,m),3.32(1H,t,J=10.9 Hz),3.48(1H,td,J=11.7,1.5 Hz),3.67(1H,qd,J=10.2,4.0 Hz),3.81-3.94(1H,m),4.01(1H,dd,J=11.5,2.8 Hz),4.14(1H,dd,J=9.6,3.6 Hz),4.23(1H,dd,J=11.5,3.2 Hz),4.53(1H,d,J=8.7 Hz),6.92-7.06(2H,m),7.77(1H,d,J=8.7 Hz),7.95(1H,dd,J=8.3,1.9 Hz),7.98-8.07(2H,m),8.89(1H,d,J=1.5 Hz).
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((4-(5-氰基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(210 mg)和2 M HCl/EtOH(5 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(乾燥)(25 ml)、三乙胺(778 mg)、DBU(0.773 ml)和環丙烷磺醯氯(361 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(118 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結晶以獲得淺黃色固狀之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.75-0.96(4H,m),1.51-1.70(1H,m),1.81-2.06(2H,m),2.52-2.63(1H,m),3.34-3.46(3H,m),3.78-3.93(1H,m),3.97-4.10(2H,m),4.24(1H,dd,J=9.8,3.0 Hz),7.02-7.12(2H,m),7.33(1H,d,J=8.7 Hz),8.08-8.19(3H,m),8.31(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),8.96-9.14(1H,m).
於80℃攪拌乙酸鈉(13.6 g)、羥基胺鹽酸鹽(8.43 g)和2-氟-4-甲氧基苯甲醛(17 g)於EtOH(200 ml)之混合物2天。將該混合物倒入鹽水並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮以獲得黃色固狀之標題化合物(18.7 g)。
LC/MS[M+1]：170.1
於0℃添加NCS(17.5 g)至2-氟-4-甲氧基苯甲醛肟(18.5 g)於DMF(300 ml)之溶液。於0℃攪拌該混合物2 h並於室溫攪拌1 h。於0℃依序添加乙酸丙-1-烯-2-酯(16.4 g)和三乙胺(76 ml)並於室溫攪拌隔夜。將該混合物倒入鹽水並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得黃色油狀之標題化合物(6.44 g)。
LC/MS[M+1]：208.1
於室溫攪拌of 1-十二基硫醇(31.3 g)、3-(2-氟-4-甲氧苯基)-5-甲基異 唑(6.4 g)和AlCl3(20.6 g)於甲苯(300 ml)之混合物3 h。該混合物於0℃經1 N HCl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化。該殘留物以IPE-己烷洗滌以獲得淺黃色固狀之標題化合物(2.57 g)。
LC/MS[M+1]：194.0
於室溫攪拌((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(400 mg)、3-氟-4-(5-甲基異 唑-3-基)酚(370 mg)、三丁基膦(700 mg)和ADDP(873 mg)於THF(乾燥)(25 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(662 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.42(9H,s),1.48-1.68(1H,m),1.88-2.03(2H,m),2.47(3H,d,J=0.8 Hz),3.23-3.38(1H,m),3.47(1H,td,J=11.9,2.3 Hz),3.57-3.73(1H,m),3.75-3.91(1H,m),3.94-4.30(3H,m),4.43-4.61(1H,m),6.37(1H,dd,J=3.8,0.8 Hz),6.67(1H,dd,J=12.6,2.4 Hz),6.75(1H,dd,J=8.5,2.4 Hz),7.86(1H,t,J=8.5 Hz).
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((3-氟-4-(5-甲基異 唑-3-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(180 mg)和2 M HCl/EtOH(5 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物添於室溫加THF(乾燥)(25 ml)、三乙胺(672 ml)和甲磺醯氯(254 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(134 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結晶以獲得灰白色固狀之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.71(1H,qd,J=12.1,4.5 Hz),1.89-2.09(1H,m),2.10-2.26(1H,m),2.47(3H,s),2.90(3H,s),3.35-3.74(3H,m),3.95-4.23(4H,m),4.44(1H,d,J=9.0 Hz),6.37(1H,d,J=3.8 Hz),6.70(1H,dd,J=12.6,2.4 Hz),6.77(1H,dd,J=8.7,2.6 Hz),7.88(1H,t,J=8.7 Hz).
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((3-氟-4-(5-甲基異 唑-3-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(210mg)和2M HCl/EtOH(5 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(乾燥)(25 ml)，三乙胺(784 mg)和乙磺醯氯(332 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(138 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結晶以獲得淺黃色固狀之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.29(3H,t,J=7.3 Hz),1.61-1.80(1H,m),1.85-2.07(1H,m),2.08-2.23(1H,m),2.47(3H,s),2.98(2H,q,J=7.4 Hz),3.37-3.68(3H,m),3.92-4.18(4H,m),4.26(1H,d,J=9.4 Hz),6.38(1H,d,J=3.4 Hz),6.70(1H,dd,J=12.4,2.6 Hz),6.77(1H,dd,J=8.7,2.6 Hz),7.88(1H,t,J=8.7 Hz).
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((3-氟-4-(5-甲基異 唑-3-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(220mg)和2 M HCl/EtOH(5 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(乾燥)(25 ml)、三乙胺(822 mg)、DBU(0.816 ml)和環丙烷磺醯氯(380 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(117 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結晶以獲得淺黃色固狀之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.76-0.95(2H,m),1.03-1.23(2H,m),1.62-1.81(1H,m),1.91-2.07(1H,m),2.13-2.25(1H,m),2.36(1H,tt,J=8.0,4.9 Hz),2.47(3H,d,J=0.8 Hz),3.36-3.65(3H,m),3.93-4.21(4H,m),4.35(1H,d,J=9.0 Hz),6.37(1H,dd,J=3.8,0.8 Hz),6.69(1H,dd,J=12.4,2.3 Hz),6.77(1H,dd,J=8.7,2.3 Hz),7.87(1H,t,J=8.5 Hz).
於80℃，N2下攪拌of Na2CO3(3.85 g)、Pd(Ph3P)4(0.419 g)、2-溴-5-氟吡啶(2.128 g)和(2,3-二氟-4-甲氧苯基)硼酸(2.5 g)於DME(50 ml)和水(10 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(2.83 g)。
LC/MS[M+1]：240.1
於室溫攪拌AlCl3(4.68 g)、1-十二基硫醇(7.11 g)和2-(2,3-二氟-4-甲氧苯基)-5-氟吡啶(2.8 g)於甲苯(30 ml)之混合物3 h。該混合物於0℃經1 N HCl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物自己烷研磨以獲得白色固狀之標題化合物(2.83 g)。
LC/MS[M+1]：226.0
於室溫攪拌Bu3P(0.853 ml)、ADDP(873 mg)、2,3-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)酚(467 mg)和((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(400 mg)於THF(乾燥)(25 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(139 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.37-1.73(10H,m),1.89-2.15(2H,m),3.26-3.40(1H,m),3.40-3.55(1H,m),3.57-3.74(1H,m),3.88-4.07(2H,m),4.14-4.33(2H,m),4.47-4.59(1H,m),6.78-6.88(1H,m),7.47(1H,td,J=8.5,3.0 Hz),7.66(1H,td,J=8.7,2.3 Hz),7.75(1H,ddd,J=8.7,4.4,1.7 Hz),8.54(1H,d,J=3.0 Hz).
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((2,3-二氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(68 mg)和2 M HCl/EtOH(5 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(乾燥)(15 ml)、三乙胺(235 mg)和乙磺醯氯(100 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲淺黃色膠狀之得標題化合物(21.5 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.33(3H,t,J=7.3 Hz),1.62-1.79(1H,m),1.97-2.09(1H,m),2.12-2.22(1H,m),2.97-3.08(2H,m),3.41-3.68(3H,m),4.01(1H,d,J=8.7 Hz),4.10-4.24(4H,m),6.81-6.91(1H,m),7.47(1H,td,J=8.3,3.0 Hz),7.63-7.79(2H,m),8.55(1H,d,J=3.0 Hz).
於80℃，N2下攪拌Na2CO3(5.69 g)、Pd(Ph3P)4(0.465 g)、2-溴-3,5-二氟吡啶(2.60 g)和(4-羥苯基)硼酸(3.7 g)於DME(75 ml)和水(15 ml)之混合物2天。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(2.10 g)。
LC/MS[M+1]：208.1
於室溫攪拌Bu3P(0.853 ml)、ADDP(873 mg)、4-(3,5-二氟吡啶-2-基)酚(466 mg)和((3R,4S)-4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(400 mg)於THF(乾燥)(25 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc於己烷沖提)純化以獲得白色固狀之.標題化合物(443 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.42(9H,s),1.56-1.76(1H,m),1.84-2.06(2H,m),3.01-3.16(1H,m),3.32-3.49(1H,m),3.52-3.72(1H,m),3.85-4.22(4H,m),4.42-4.62(1H,m),6.93-7.04(2H,m),7.21-7.34(1H,m),7.82-7.94(2H,m),8.40(1H,d,J=2.3 Hz).
於室溫攪拌((3R,4S)-4-((4-(3,5-二氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(145 mg)和2 M HCl/EtOH(5 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(乾燥)(25 ml)、三乙胺(523 mg)和乙磺醯氯(222 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(89 mg)。該固體自結晶EtOAc-己烷結晶以獲得淺黃色固狀之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.4 Hz),1.73-2.02(3H,m),2.97(2H,q,J=7.2 Hz),3.12-3.23(1H,m),3.35-3.58(2H,m),3.95-4.05(1H,m),4.12(2H,d,J=4.5 Hz),4.22(1H,d,J=6.1 Hz),
4.34-4.45(1H,m),6.93-7.06(2H,m),7.21-7.32(1H,m),7.84-7.96(2H,m),8.41(1H,s).
於80℃，N2下攪拌Pd(Ph3P)4(0.916 g)、Na2CO3(8.40 g)、2-氯-5-氟嘧啶(3.5 g)和(4-羥苯基)硼酸(5.46 g)於DME(70 ml)和水(15 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(3.17 g)。
LC/MS[M+1]：191.1
於室溫攪拌((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(250 mg)、4-(5-氟嘧啶-2-基)酚(267 mg)、三丁基膦(437 mg)和ADDP(545 mg)於THF(乾燥)(25 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(374 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.43(9H,s),1.47-1.68(1H,m),1.92-2.12(2H,m),3.23-3.39(1H,m),3.48(1H,td,J=11.7,2.3 Hz),3.58-3.76(1H,m),3.80-3.93(1H,m),3.94-4.06(1H,m),4.13(1H,dd,J=9.8,
3.8 Hz),4.18-4.32(1H,m),4.52(1H,d,J=7.9 Hz),6.92-7.03(2H,m),8.26-8.37(2H,m),8.60(2H,s).
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((4-(5-氟嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(190 mg)和4 M HCl/EtOAc(5 ml)之混合物1 h。在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(乾燥)(25 ml)，三乙胺(715 mg)和乙磺醯氯(303 mg)。於室溫攪拌該混合物1 h。添加飽和NaHCO3和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(101 mg)。該固體自EtOAc-己烷結晶結晶以獲得淺黃色固狀之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.13(3H,t,J=7.3 Hz),1.51-1.69(1H,m),1.85-2.02(2H,m),2.97(2H,q,J=7.3 Hz),3.32-3.43(3H,m),3.79-3.90(1H,m),3.95-4.09(2H,m),4.20(1H,dd,J=9.8,3.0 Hz),7.01-7.12(2H,m),7.30(1H,d,J=8.7 Hz),8.23-8.33(2H,m),8.92(2H,s).
於80℃，N2下攪拌Pd(Ph3P)4(1.07 g)、Na2CO3(9.82 g)、2,5-二氯嘧啶(4.6 g)和(4-羥苯基)硼酸(5.11 g)於DME(70 ml)和水(15 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析
(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(2.76 g)。
於室溫攪拌((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(250 mg)、4-(5-氯嘧啶-2-基)酚(335 mg)、三丁基膦(437 mg)和ADDP(545 mg)於THF(25 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(367 mg)。
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((4-(5-氯嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(200 mg)和4N氯化氫於EtOAc(5 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(25 ml)、三乙胺(723 mg)和乙磺醯氯(306 mg)。於室溫攪拌該混合物1 h。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。
該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(146 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結晶以獲得淺黃色固狀之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.13(3H,t,J=7.2 Hz),1.48-1.72(1H,m),1.85-2.03(2H,m),2.98(2H,q,J=7.3 Hz),3.32-3.44(3H,m),3.78-3.90(1H,m),3.96-4.09(2H,m),4.14-4.24(1H,m),7.01-7.12(2H,m),7.30(1H,d,J=8.7 Hz),8.27-8.35(2H,m),8.94(2H,s).
於室溫攪拌((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(100 mg)、4-(5-氯吡啶-2-基)酚(116 mg)、ADDP(164 mg)和Bu3P(0.160 ml)於甲苯(8 ml)之混合物隔隔週末。該混合藉由管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(156 mg)。
MS(API+)，實測值419.2.
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((4-(5-氯吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(750 mg)和4 M HCl/EtOAc(5 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(25 ml)、三乙胺(2.72 g)和甲磺醯氯(1.03 g)。於室溫攪拌該混合物2
天。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(568 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結晶以獲得白色固狀之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.46-1.71(1H,m),1.81-2.05(2H,m),2.90(3H,s),3.32-3.47(3H,m),3.77-3.91(1H,m),3.94-4.10(2H,m),4.18(1H,dd,J=9.8,3.0 Hz),6.95-7.10(2H,m),7.31(1H,d,J=8.7 Hz),7.94(2H,d,J=1.1 Hz),8.03(2H,d,J=9.0 Hz),8.64(1H,t,J=1.5 Hz).
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500 mmL。DAICEL公司，移動相：EtOH)分離N-((3RS,4SR)-3-((4-(5-氯吡啶-2-基)-3-氟苯氧基)分離甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲磺醯胺(89.5 mg)之消旋混合物以獲得較短滯留時間之白色固狀之標題化合物(38.9 mg)。
MS(API+)，實測值：414.9.
於80℃，N2下攪拌Pd(Ph3P)4(0.418 g)、2,5-二氯-3-氟吡啶(2 g)、
Na2CO3(3.83 g)和(4-羥苯基)硼酸(3.32 g)於DME(50 ml)和水(10 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(1.94 g)。
MS(API+)，實測值：224.0.
於室溫攪拌Bu3P(0.427 ml)、ADDP(436 mg)、4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)酚(232 mg)和((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(200 mg)於THF(20 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 M NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 M NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(298 mg)。
MS(API+)，實測值：437.2.
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(291 mg)和2 M HCl/EtOH(5 ml)之混合物1 h。在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(20 ml)、三乙胺(1.01 g)、DBU(1.00 ml)和環丙烷磺醯氯(468 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(211 mg)。該固體自EtOAc-己烷
-IPE結晶以獲得白色固狀之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.76-1.00(4H,m),1.47-1.77(1H,m),1.81-2.06(2H,m),2.53-2.64(1H,m),3.29-3.47(3H,m),3.80-3.92(1H,m),3.93-4.11(2H,m),4.23(1H,dd,J=10.0,3.2 Hz),7.02-7.12(2H,m),7.33(1H,d,J=8.7 Hz),7.80-7.93(2H,m),8.15(1H,dd,J=11.3,1.9 Hz),8.53-8.63(1H,m).
於80℃，N2下攪拌(4-甲氧苯基)硼酸(25 g)、2-溴噻唑(18.0 g)、Na2CO3(23.3 g)和Pd(Ph3P)4(2.53 g)於DME(250 ml)和水(50 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)和管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色油狀之標題化合物(9.86 g)。
MS(API+)，實測值：192.0.
於0℃添加n-BuLi(5.64 ml,1.6M於己烷)至2-(4-甲氧苯基)-1,3-噻唑(1.15 g)於THF(25 ml)之混合物。於0℃，N2下攪拌該混合1.5 h。於0℃添加NCS(0.883 g)至該混合物。該混合物於室溫，N2下攪拌2 h。將該混合物倒入飽和NH4Cl水溶液並EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之5-氯-2-(4-甲氧苯基)-1,3-噻唑(0.626 g)。
MS(API+)，實測值：226.1.
於0℃攪拌5-氯-2-(4-甲氧苯基)-1,3-噻唑(1.2 g)、1-十二基硫醇(3.23 g)和AlCl3(2.13 g)於甲苯(35 ml)之混合物1 h和於室溫攪拌1 h。將該混合物倒入1N HCl水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物自己烷研磨以獲得黃色固狀之標題化合物(1.00 g)。
MS(API-)，實測值：209.9.
於室溫攪拌((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(400 mg)、4-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)酚(439 mg)、Bu3P(0.853 ml)和ADDP(873 mg)於THF(25 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 M NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(621 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.42(9H,s),1.48-1.68(1H,m),1.88-2.08(2H,m),3.31(1H,t,J=11.1 Hz),3.48(1H,td,J=11.8,2.1 Hz),3.57-3.75(1H,m),3.77-3.92(1H,m),3.94-4.05(1H,m),4.05-4.15(1H,m),4.16-4.31(1H,m),4.52(1H,d,J=8.3 Hz),6.85-6.98(2H,m),7.57(1H,s),7.72-7.84(2H,m).
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((4-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(230 mg)和2 M HCl/EtOH(5 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(25 ml)、三乙胺(822 mg)和乙磺醯氯(348 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色膠狀之標題化合物(146 mg)。該固體自EtOAc-己烷研磨以獲得淺黃色固狀之標題化合物
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.13(3H,t,J=7.3 Hz),1.50-1.68(1H,m),1.83-2.00(2H,m),2.97(2H,q,J=7.2 Hz),3.25-3.43(3H,m),3.77-3.90(1H,m),3.96-4.07(2H,m),4.13-4.21(1H,m),6.98-7.10(2H,m),7.29(1H,d,J=8.7 Hz),7.78-7.86(2H,m),7.87(1H,s).
於室溫攪拌((2S,3S)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(150 mg)、4-(5-甲基噻唑-2-基)酚(149 mg)、Bu3P(0.320 ml)和ADDP(327 mg)於THF(10 ml)之3天。該混合物在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(48.5 mg)。
MS(API+)，實測值：405.2.
於室溫攪拌((2S,3S)-2-((4-(5-甲基噻唑-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(45 mg)和2 M HCl/EtOH(3 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(15 ml)、三乙胺(169 mg)和乙磺醯氯(71.5 mg)。於室溫攪拌該混合物1 h。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化。該殘留物藉由製備型HPLC(L-管柱2 ODS，經H2O於有0.1% TFA之乙腈沖提)純化。該所欲分液以飽和NaHCO3水溶液中和並經EtOAc萃取。分離該有機層，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮以獲得淺黃色固狀之標題化合物(3.20 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.24(3H,t,J=7.4 Hz),1.39-1.53(1H,m),1.67-1.93(2H,m),2.33-2.45(1H,m),2.49(3H,d,J=1.1 Hz),2.97(2H,q,J=7.6 Hz),3.37-3.59(3H,m),3.98-4.08(1H,m),4.11(1H,d,J=9.5 Hz),4.17-4.25(1H,m),4.27-4.35(1H,m),6.92-7.04(2H,m),7.41-7.46(1H,m),7.76-7.85(2H,m).
於120℃。N2下攪拌4-(5-氯嘧啶-2-基)酚(1.5 g)、二氰基鋅(0.852 g)、DPPF(0.402 g)和Pd2(dba)3(0.332 g)於DMF(10 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入鹽水並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱
層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得灰白色固狀之標題化合物(0.431 g)。
MS(API+)，實測值：197.99.
於室溫攪拌Bu3P(0.930 ml)、ADDP(951 mg)、((1S,2S)-4,4-二氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(500 mg)和2-(4-羥苯基)嘧啶-5-甲睛(409 mg)於甲苯(25 ml)之混合物隔夜。該混合物在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(690 mg)。
1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.39(9H,s),1.49-1.69(2H,m),1.69-2.27(4H,m),2.44(1H,brs),3.52-3.71(1H,m),3.91-4.04(1H,m),4.05-4.18(1H,m),4.35-4.54(1H,m),6.92-7.07(2H,m),8.38-8.53(2H,m),8.96(2H,s).
於室溫攪拌((1S,2S)-2-((4-(5-氰基嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)-4,4-二氟環己基)胺甲酸第三丁酯(225 mg)和2 M HCl/EtOH(5 ml)之混合物1h。將其在真空下濃縮。該殘留物添加THF(20 ml)、三乙胺(768 mg)和甲磺醯氯(290 mg)於室溫。於室溫攪拌該混合物1 h。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(174 mg)。該固體自tOAc-己烷結晶以獲得白色固狀之標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.59-2.45(7H,m),2.84(3H,s),3.43-3.67(1H,m),3.93-4.09(1H,m),4.21-4.36(2H,m),6.98-7.07(2H,m),8.43-8.51(2H,m),8.97(2H,s).
於室溫攪拌Bu3P(0.744 ml)、ADDP(761 mg)、6-(4-羥苯基)菸鹼甲腈(385 mg)和(1SR,2SR)-4,4-二氟-2-(羥甲基)環己基胺甲酸第三丁酯(400 mg)於THF(30 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(555 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.40(9H,s),1.50-1.69(3H,m),1.70-2.01(1H,m),2.02-2.26(2H,m),2.37-2.49(1H,m),3.50-3.72(1H,m),3.96(1H,d,J=8.0 Hz),4.02-4.15(1H,m),4.40-4.52(1H,m),6.94-7.04(2H,m),7.78(1H,d,J=8.3 Hz),7.95(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),8.01(2H,d,J=8.7 Hz),8.89(1H,d,J=1.9 Hz).
於室溫攪拌(1SR,2SR)-2-((4-(5-氰基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-4,4-二氟環己基胺甲酸第三丁酯(205 mg)和2 M HCl/EtOH(5 ml)
之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(25 ml)、三乙胺(703 mg)和甲磺醯氯(265 mg)和於相同溫度攪拌4 h。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(132 mg)。該固體自IPE-EtOAc-己烷結晶白色固狀之以獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.60-2.40(7H,m),2.84(3H,s),3.45-3.62(1H,m),4.01(1H,dd,J=9.4,2.3 Hz),4.21-4.30(1H,m),4.36(1H,d,J=9.4 Hz),6.97-7.08(2H,m),7.77(1H,dd,J=8.3,0.8 Hz),7.96(1H,dd,J=8.3,2.3 Hz),7.99-8.08(2H,m),8.89(1H,dd,J=2.3,0.8 Hz).
於室溫攪拌ADDP(596 mg)、Bu3P(0.583 ml)、4-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)酚(250 mg)和((3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(273 mg)於THF(20 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之((3RS,4SR)-3-((4-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(308 mg)。
1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.42(9H,s),1.49-1.67(1H,m),1.90-2.06
(2H,m),3.16-3.39(1H,m),3.47(1H,td,J=11.7,2.3 Hz),3.57-3.72(1H,m),3.78-3.92(1H,m),4.00(1H,dd,J=11.7,3.0 Hz),4.05-4.15(1H,m),4.22(1H,dd,J=11.5,4.0 Hz),4.51(1H,d,J=8.3 Hz),6.86-6.96(2H,m),7.57(1H,s),7.71-7.81(2H,m).
於室溫攪拌2 M HCl/EtOH(5 ml)和((3RS,4SR)-3-((4-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(100 mg)之混合物1h。將其在真空下濃縮。該殘留物添加THF(25 ml)、三乙胺(357 mg)和乙磺醯氯(151 mg)於室溫。於室溫攪拌該混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(53.4 mg)。該固體自tOAc-己烷-IPE結晶以獲得白色固狀之期望的產物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.13(3H,t,J=7.3 Hz),1.49-1.71(1H,m),1.83-2.04(2H,m),2.97(2H,q,J=7.4 Hz),3.29-3.47(3H,m),3.85(1H,d,J=10.9 Hz),3.95-4.09(2H,m),4.18(1H,d,J=10.2 Hz),7.05(2H,d,J=8.7 Hz),7.29(1H,d,J=8.7 Hz),7.83(2H,d,J=8.7 Hz),7.86-7.92(1H,m).
於室溫攪拌Bu3P(0.853 ml)、ADDP(873 mg)、4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)酚(503 mg)和((3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(400 mg)於THF(25 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(622 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.43(9H,s),1.48-1.67(1H,m),1.90-2.16(2H,m),3.31(1H,t,J=11.1 Hz),3.48(1H,td,J=11.8,2.1 Hz),3.56-3.75(1H,m),3.79-3.92(1H,m),3.93-4.05(1H,m),4.13(1H,dd,J=9.4,3.8 Hz),4.18-4.32(1H,m),4.52(1H,d,J=6.8 Hz),6.91-7.02(2H,m),7.50(1H,dd,J=10.7,2.1 Hz),7.86-7.99(2H,m),8.40-8.48(1H,m).
於室溫攪拌((3RS,4SR)-3-((4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(220 mg)和2 M HCl/EtOH(5 ml)之混合物1 h。在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(25 ml)、DBU(0.759 ml)、三乙胺(764 mg)和環丙烷磺醯氯(354 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(62.3 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結晶以獲得白色固狀之期望的產物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.71-0.97(2H,m),1.00-1.25(2H,m),
1.62-1.81(1H,m),1.92-2.10(1H,m),2.15-2.27(1H,m),2.35(1H,tt,J=8.0,4.9 Hz),3.40-3.71(3H,m),3.93-4.06(1H,m),4.08-4.23(3H,m),4.31(1H,d,J=9.1 Hz),6.94-7.04(2H,m),7.50(1H,dd,J=10.6,2.3 Hz),7.87-7.99(2H,m),8.41-8.49(1H,m).
於80℃，N2下攪拌Pd(Ph3P)4(0.195 g)、Na2CO3‧10H2O(3.21 g)、4-溴-2-甲基噻唑(1 g)和4-羥基苯基硼酸(0.930 g)於DME(25 ml)和水(5 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(0.530 g)。
MS(API+)，實測值：192.0.
於室溫攪拌Bu3P(0.430 ml)、ADDP(440 mg)、4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)酚(250 mg)和(3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(202 mg)於甲苯(25 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 M NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 M NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(260 mg)。
MS(API+)，實測值：405.2.
於室溫攪拌2 M HCl/EtOH(5 ml)和(3RS,4SR)-3-((4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺(86.8 mg)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於該相同溫度添加並攪拌THF(25 ml)、Et3N(0.596 ml)和甲磺醯氯(163 mg)隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(96 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結晶以獲得白色固狀之期望的產物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.45-1.68(1H,m),1.80-2.03(2H,m),2.69(3H,s),2.89(3H,s),3.23-3.46(3H,m),3.85(1H,d,J=10.2 Hz),3.91-4.08(2H,m),4.09-4.21(1H,m),6.90-7.04(2H,m),7.30(1H,d,J=8.7 Hz),7.74(1H,s),7.79-7.93(2H,m).
於80℃，N2下攪拌Na2CO3(3.12 g)、Pd(Ph3P)4(0.340 g)、2-溴-5-氟吡啶(1.73 g)和(3-氟-4-甲氧苯基)硼酸(2.5 g)於DME(50 ml)和水(10 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(2.28 g)。
MS(API+)，實測值：222.1.
於0℃攪拌十二基-1-硫醇(6.04 g)、AlCl3(3.98 g)和5-氟-2-(3-氟-4-甲氧苯基)吡啶(2.2 g)於甲苯(50 ml)之混合物2 h。該混合物於0℃經1 N HCl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物自己烷研磨以獲得白色固體。藉由管柱層析純化(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)以獲得白色固狀之標題化合物(1.50 g)。
MS(API+)，實測值：208.0.
於室溫攪拌Bu3P(0.853 ml)、ADDP(873 mg)、2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)酚(430 mg)和((3R,4S)-4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(400 mg)於THF(20 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 N NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 N NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(556 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.42(9H,s),1.59-1.68(1H,m),1.89-2.12(2H,m),3.09(1H,t,J=10.4 Hz),3.42(1H,t,J=11.1 Hz),3.54-3.70(1H,m),3.90-4.12(3H,m),4.20(1H,dd,J=9.4,4.1 Hz),4.56(1H,d,J=7.2 Hz),7.02(1H,t,J=8.5 Hz),7.44(1H,td,J=8.5,3.0 Hz),7.59-7.68(2H,m),7.73(1H,dd,J=12.6,2.1 Hz),8.50(1H,d,J=2.6 Hz).
於室溫攪拌((3R,4S)-4-((2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(190 mg)和4 M HCl/EtOAc(5 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(乾燥)(25 ml)、三乙胺(686 mg)、DBU(0.681 ml)和環丙烷磺醯氯(318 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(102 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結晶以獲得白色固狀之期望的產物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.74-0.96(4H,m),1.55-1.74(1H,m),1.80-2.01(2H,m),2.53-2.63(1H,m),3.02-3.13(1H,m),3.19-3.36(2H,m),3.87(1H,dd,J=11.5,3.6 Hz),3.94(1H,dd,J=10.6,4.5 Hz),4.11-4.21(1H,m),4.23-4.34(1H,m),7.20-7.30(1H,m),7.36(1H,d,J=8.3 Hz),7.75-7.95(3H,m),8.03(1H,dd,J=8.9,4.3 Hz),8.61(1H,d,J=2.6 Hz).
於100℃添加碘(18.8 g)和碘化鉀(4.92 g)於水(75 ml)之混合物至乙酸鈉(2.431 g)和1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑(2.58 g)於水(50 ml)之混合物。該混合物於100℃攪拌2天。添加飽和Na2SO3水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮以獲得白色固狀之標題化合物(4.62 g)。
LC/MS[M+1]：301.0
於150℃攪拌4-碘-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑(1.64 g)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(5.25 g)、碘化銅(I)(1.25 g)和HMPA(4.75 ml)於DMF(30 ml)之混合物隔夜。將該混合物於室溫倒入水並通過矽藻土墊過濾。該濾液經EtOAc萃取。分離該有機層，以水和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得灰白色固狀之標題化合物(1.09 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.86(3H,s),6.94-7.06(2H,m),7.53-7.63(2H,m),7.87(1H,s),8.08(1H,d,J=0.8 Hz).
於0℃攪拌1-(4-甲氧苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.09 g)、三氯化鋁(3.00 g)和十二基-1-硫醇(5.39 ml)於甲苯(25 ml)之混合物1 h。該混合物於0℃經1 M HCl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(1.01 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 5.11(1H,s),6.87-6.98(2H,m),7.48-7.58(2H,m),7.87(1H,s),8.07(1H,s).
於室溫攪拌Bu3P(0.320 ml)、ADDP(327 mg)、4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)酚(163 mg)和((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(150 mg)於甲苯(10 ml)之混合物隔夜。該
混合物在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得黃色固狀之標題化合物(250 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.44(9H,s),1.47-1.68(1H,m),1.86-2.11(2H,m),3.32(1H,t,J=11.2 Hz),3.48(1H,td,J=11.9,2.3 Hz),3.59-3.76(1H,m),3.78-3.91(1H,m),3.96-4.05(1H,m),4.05-4.14(1H,m),4.16-4.31(1H,m),4.50(1H,d,J=10.4 Hz),6.92-7.01(2H,m),7.50-7.61(2H,m),7.87(1H,s),8.07(1H,s).
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((4-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(250 mg)和4M HCl/EtOAc(5 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(15 ml)、三乙胺(860 mg)和甲磺醯氯(324 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(149 mg)。該固體自EtOAc-己烷結晶以獲得白色固狀之期望的產物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.61-1.83(1H,m),1.90-2.07(1H,m),2.11-2.24(1H,m),2.90(3H,s),3.39-3.55(2H,m),3.56-3.75(1H,m),3.97-4.19(4H,m),4.33(1H,d,J=9.1 Hz),6.94-7.07(2H,m),7.53-7.64(2H,m),7.87(1H,s),8.08(1H,s).
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK OD(0)，50 mmID X 500 mmL，DAICEL公司，移動相：MeOH)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-氯吡啶-2-基)-2-氟苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲磺醯胺(90 mg)以獲得滯留時間較長之白色固狀之標題化合物(38.1 mg)。
MS(API+)，實測值：414.9.
於80℃攪拌碘甲烷(1.22 g),3-溴吡啶-2-醇(500 mg)和碳酸鉀(1.19 g)於DMF(2 ml)之混合物1 h。將該混合物倒入水中且經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色油狀之標題化合物(352 mg)。
MS(API+)，實測值：187.9.
於80℃，N2下攪拌(4-(苄基氧基)苯基)硼酸(619 mg)、3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(340 mg)、Pd(Ph3P)4(62.7 mg)和碳酸鈉(383 mg)於DME(15 ml)和水(5 ml)之混合物隔夜。添加NH矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(425 mg)。
MS(API+)，實測值：292.1.
於室溫，在氣球壓力下氫化3-(4-(苄基氧基)苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(930 mg)和10% Pd/C(90 mg)於MeOH(25 ml)和THF(25 ml)之混合物隔夜。藉由過濾移除該催化劑且該濾液在真空下濃縮以獲得白色固狀之標題化合物(559 mg)。
MS(API+)，實測值：202.0.
於室溫攪拌3-(4-羥苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(230 mg)、((1S,2S)-4,4-二氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(276 mg)、Bu3P(0.513 ml)和ADDP(524 mg)於甲苯(15 ml)之混合物隔夜。該混合物在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)然後管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色不定形固狀之標題化合物(316 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.32-1.49(9H,m),1.48-1.98(4H,m),2.00-2.25(3H,m),3.47-3.69(4H,m),3.78-3.96(1H,m),3.98-4.13(1H,m),4.56(1H,d,J=7.9 Hz),6.23(1H,t,J=6.8 Hz),6.85-6.99(2H,m),7.19-7.32(1H,m),7.44(1H,dd,J=7.0,2.0 Hz),7.60-7.72(2H,m).
於室溫攪拌((1S,2S)-4,4-二氟-2-((4-(1-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-3-基)苯氧基)甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(155 mg)和2 M HCl/EtOH(5 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(25 ml)、三乙胺(525 mg)和乙磺醯氯(222 mg)。於室溫攪拌該混合物1 h。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空
下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色膠狀之標題化合物(62.1 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結晶以獲得灰白色固狀之期望的產物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.11(3H,t,J=7.3 Hz),1.45-1.72(1H,m),1.77-2.13(5H,m),2.26(1H,d,J=5.3 Hz),2.96(2H,q,J=7.2 Hz),3.16-3.40(1H,m),3.49(3H,s),3.94-4.07(1H,m),4.08-4.20(1H,m),6.29(1H,t,J=7.0 Hz),6.87-7.01(2H,m),7.26(1H,d,J=9.0 Hz),7.56(1H,dd,J=7.0,2.1 Hz),7.62-7.74(3H,m).
於室溫攪拌((1S,2S)-4,4-二氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(200 mg)、6-(4-羥苯基)菸鹼甲腈(177 mg)、ADDP(380 mg)和Bu3P(0.372 ml)於THF(10 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 M NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 M NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(經EtOAc於己烷沖提之矽膠)純化以獲得白色固狀之標題化合物(328 mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.20-1.63(10H,m),1.76-2.16(5H,m),2.17-2.38(1H,m),3.38-3.62(1H,m),3.86-4.12(2H,m),6.85-6.97(1H,m),7.00-7.16(2H,m),8.08-8.19(3H,m),8.31(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),9.02(1H,d,J=1.5 Hz).
於室溫攪拌((1S,2S)-2-((4-(5-氰基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-4,4-二氟環己基)胺甲酸第三丁酯(700 mg)和2M HCl/EtOH(10 ml)之混合物1 h。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(20 ml)、三乙胺(2.40 g)和甲磺醯氯(904 mg)。於室溫攪拌該混合物1 h。添加飽和NaHCO3水溶液和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(630 mg)。該固體自EtOAc-己烷結晶以獲得白色固狀之期望的產物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.47-1.72(1H,m),1.82-2.16(5H,m),2.27(1H,brs),2.88(3H,brs),3.33-3.45(1H,m),3.96-4.30(2H,m),7.00-7.17(2H,m),7.22-7.38(1H,m),8.05-8.23(3H,m),8.24-8.39(1H,m),9.03(1H,brs).
於0℃添加MsCl(6.47 ml)至((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(16.1 g)、Et3N(14.6 ml)於THF(120 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。於80℃攪拌該殘留物、4-(4-氯-1H-吡唑-1-
基)酚(14.2 g)和Cs2CO3(27.2 g)於DMF(180 ml)之混合物6 h。該混合物添加水且該產生的沈澱藉由過濾收集並於真空下乾燥以獲得灰白色固狀之標題化合物(24.9 g)。
1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.42(9H,s),1.46-1.66(1H,m),1.91-2.08(2H,m),3.31(1H,t,J=11.0 Hz),3.48(1H,td,J=11.8,2.3 Hz),3.58-3.74(1H,m),3.77-3.90(1H,m),4.00(1H,dd,J=11.7,3.4 Hz),4.08(1H,dd,J=9.6,3.8 Hz),4.22(1H,dd,J=11.6,3.9 Hz),4.53(1H,d,J=8.3 Hz),6.89-7.00(2H,m),7.43-7.57(2H,m),7.60(1H,d,J=0.4 Hz),7.80(1H,d,J=0.6 Hz).
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(26.5 g)和4M HCl/EtOAc(300 ml)之混合物2 h。該產生的沈澱藉由過濾收集，且以IPE洗滌。於室溫添加MsCl(7.54 ml)至該HCl鹽和Et3N(27.2 ml)於THF(200 ml)之懸浮液。攪拌該混合物30分鐘。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以獲得灰白色固狀之標題化合物(22.5 g)。
於100℃添加EtOH(1000 ml)/EtOAc(700 ml)/THF(160 ml)至N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲磺醯胺(53.9 g)，且藉由過濾移除該不可溶物質。該濾液在真空下濃縮，且該殘留物自EtOH結晶(1500 ml)(110℃至室溫2
h)二次以獲得白色粉末狀之標題化合物(41.1 g)。
N-((3R,4S)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲磺醯胺(1.22 g)藉由管柱層析純化(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)以獲得白色固體。該固體自EtOH結晶以獲得白色固狀之標題化合物(1.02 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.61-1.81(1H,m),1.91-2.07(1H,m),2.10-2.24(1H,m),2.89(3H,s),3.41-3.56(2H,m),3.56-3.71(1H,m),3.96-4.19(4H,m),4.43(1H,d,J=9.0 Hz),6.93-7.02(2H,m),7.49-7.58(2H,m),7.61(1H,s),7.81(1H,s).
MS(API+)，實測值：386.1(M+1)
Anal.Calcd for C16H20N3O4SCl：C,49.80；H,5.22；N,10.89；實測值：C,49.84；H,5.27；N,10.82.
實施例270
於室溫攪拌((3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(500 mg),4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)酚(631 mg)、ADDP(709 mg)和Bu3P(0.693 ml)於甲苯(30 ml)之混合物隔夜。該混合物藉由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(819 mg)。
1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.42(9H,s),1.47-1.66(1H,m),1.91-2.07(2H,m),3.32(1H,t,J=11.0 Hz),3.48(1H,td,J=11.9,2.3 Hz),3.57-3.74(1H,m),3.76-3.90(1H,m),4.00(1H,dd,J=11.7,3.4 Hz),4.08(1H,dd,J=9.8,3.8 Hz),4.22(1H,dd,J=11.7,4.2 Hz),4.51(1H,d,J=8.3 Hz),6.88-7.00(2H,m),7.45-7.56(2H,m),7.60(1H,s),7.80(1H,s).
於室溫攪拌((3RS,4SR)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(400 mg)和4M HCl/EtOAc(10 ml)之混合物隔夜。該產生的沈澱藉由過濾收集。於室溫攪拌該殘留物、Et3N(0.410 ml)、MsCl(0.152 ml)和THF(5 ml)之混合物3 h。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(337 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.62-1.79(1H,m),1.91-2.06(1H,m),2.11-2.24(1H,m),2.90(3H,s),3.41-3.56(2H,m),3.56-3.71(1H,m),3.96-4.09(3H,m),4.13(1H,dd,J=11.9,4.0 Hz),4.34(1H,d,J=9.1 Hz),6.93-7.01(2H,m),7.49-7.57(2H,m),7.60(1H,s),7.81(1H,s).
於室溫攪拌(3RS,4SR)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)
四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(300 mg)和4 M HCl/EtOAc(12 ml)之混合物隔夜。該產生的沈澱藉由過濾收集以獲得白色固狀之(3RS,4SR)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽(241 mg)。於室溫攪拌(3RS,4SR)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽(60 mg)、Et3N(0.121 ml)和環丙烷磺醯氯(0.036 ml)於THF(2 ml)之混合物1 h。添加DBU(0.053 ml)至該混合物並於室溫攪拌該混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化，且該殘留物自EtOAc-IPE-己烷結晶以獲得白色固狀之標題化合物(50 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.78-0.95(2H,m),1.07-1.22(2H,m),1.62-1.80(1H,m),1.93-2.07(1H,m),2.15-2.27(1H,m),2.35(1H,tt,J=8.0,4.6 Hz),3.40-3.67(3H,m),3.95-4.21(4H,m),4.28(1H,d,J=9.1 Hz),6.92-7.02(2H,m),7.48-7.57(2H,m),7.60(1H,s),7.80(1H,d,J=0.8 Hz).
於室溫攪拌(3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(400 mg)、4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)酚(452 mg)、ADDP(567 mg)和Bu3P(0.555 ml)於甲苯(20 ml)之混合物隔夜。該混合物藉由管
柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(616 mg)。
MS(API+)，實測值：388.3(M+1)
於室溫攪拌(3RS,4SR)-3-((4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(100 mg)和4 M HCl/EtOAc(4 ml)之混合物隔夜，且該溶劑移除於減壓下。於室溫攪拌該殘留物、DBU(0.117 ml)、環丙烷磺醯氯(0.053 ml)和CH3CN(2 ml)之混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色粉末狀之標題化合物(57 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.74-0.93(2H,m),1.03-1.21(2H,m),1.64-1.79(1H,m),1.90-2.08(1H,m),2.15(3H,s),2.16-2.26(1H,m),2.29-2.41(1H,m),3.46(2H,q,J=11.1 Hz),3.53-3.67(1H,m),3.94-4.11(3H,m),4.14(1H,dd,J=11.9,4.3 Hz),4.56(1H,d,J=8.7 Hz),6.89-6.99(2H,m),7.49(1H,s),7.50-7.57(2H,m),7.60(1H,s).
於室溫攪拌((3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸
第三丁酯(400 mg)、1-(4-羥苯基)乙酮(353 mg)、ADDP(567 mg)和Bu3P(0.555 ml)於甲苯(25 ml)之混合物隔夜。該混合物藉由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(562 mg)。
MS(API+)，實測值：250.1(M+1-Boc)
於室溫攪拌((3RS,4SR)-3-((4-乙醯基苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(100 mg)和4 M HCl/EtOAc(5 ml)之混合物1 h。該產生的白色沈澱藉由過濾收集，且以己烷洗滌。於室溫攪拌該固體、Et3N(0.120 ml)和MsCl(0.044 ml)於THF(3 ml)之混合物5 h。該混合物was經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物自THF-己烷結晶以獲得白色固狀之標題化合物(79 mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.49-1.66(1H,m),1.83-2.00(2H,m),2.89(3H,s),3.27-3.45(6H,m),3.84(1H,d,J=11.7 Hz),3.96-4.10(2H,m),4.15-4.24(1H,m),6.99-7.07(2H,m),7.30(1H,d,J=8.7 Hz),7.88-7.98(2H,m).
於室溫攪拌((3RS,4SR)-3-((4-乙醯基苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(461 mg)和4 M HCl/EtOAc(20 ml)之混合物1 h。該產生的沈澱藉由過濾收集以獲得白色固狀之氫氯化
1-(4-(((3RS,4SR)-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酮(376 mg)。於室溫攪拌1-(4-(((3RS,4SR)-4-胺基四氫-2H-哌喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酮鹽酸鹽(100 mg)、Et3N(0.146 ml)和2,2,2-三氟乙磺醯氯(0.077 ml)之混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色膠狀之標題化合物(41 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.76(1H,qd,J=12.0,4.7 Hz),1.95-2.18(2H,m),2.55(3H,s),3.47(2H,q,J=11.3 Hz),3.58-3.82(3H,m),4.00(1H,d,J=10.9 Hz),4.05-4.20(3H,m),5.41-5.70(1H,m),6.91(2H,d,J=8.7 Hz),7.92(2H,d,J=8.3 Hz).
於室溫攪拌Bu3P(0.320 ml),ADDP(327 mg)、4-(5-氯吡啶-2-基)酚(200 mg)和(3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(150 mg)於甲苯(20 ml)和THF(5 ml)之混合物3天。將該混合物倒入1 M NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 M NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(251 mg)。
MS(API+)，實測值：419.1(M+1)
於室溫攪拌(3RS,4SR)-3-((4-(5-氯吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(251 mg)和2 M HCl/EtOH(5 ml)之混合物30分鐘。將其在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(20 ml)、三乙胺(909 mg)和乙磺醯氯(385 mg)。於該相同溫度攪拌該混合物3 h。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(155 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結晶以獲得白色固狀之期望的產物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.13(3H,t,J=7.2 Hz),1.47-1.69(1H,m),1.77-2.00(2H,m),2.98(2H,q,J=7.2 Hz),3.23-3.46(3H,m),3.77-3.90(1H,m),3.93-4.09(2H,m),4.18(1H,dd,J=9.8,3.0 Hz),6.95-7.11(2H,m),7.30(1H,d,J=8.7 Hz),7.85-7.99(2H,m),7.99-8.12(2H,m),8.64(1H,t,J=1.5 Hz).
藉由製備型HPLC(CHIRALPAK IC，50 mmIDx500 mmL，2-丙醇/二乙基胺=1000/1)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-氯吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]乙磺醯胺以較長滯留時間之白色粉末狀之獲得N-[(3S,4R)-3-{[4-(5-氯吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]乙磺醯胺或N-[(3R,4S)-3-{[4-(5-氯吡啶-2-基)苯氧
基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]乙磺醯胺(14 mg)。
MS(API+)，實測值：411.1.
於室溫攪拌((1S,2S)-4,4-二氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(209 mg),4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)酚(178 mg)、ADDP(298 mg)和Bu3P(0.292 ml)於甲苯(12 ml)之混合物隔夜。該混合物藉由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(309 mg)。
MS(API+)，實測值：422.2.
於室溫攪拌((1S,2S)-4,4-二氟-2-((4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(309 mg)和4 M HCl/EtOAc(12 ml)之混合物3天。藉由蒸發移除該溶劑以獲得白色不定形粉狀之(1S,2S)-4,4-二氟-2-((4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)環己胺鹽酸鹽(327 mg)。於室溫攪拌(1S,2S)-4,4-二氟-2-((4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)環己胺鹽酸鹽(111 mg)、DBU(0.140 ml)和MsCl(0.048 ml)於CH3CN(2 ml)之混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，
以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(39 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.64-2.05(6H,m),2.15(3H,s),2.82(3H,s),3.49-3.57(1H,m),3.93(2H,d,J=12.1 Hz),4.21(1H,s),4.41(1H,d,J=7.6 Hz),6.95(2H,d,J=8.7 Hz),7.50(1H,s),7.55(2H,d,J=8.7 Hz),7.61(1H,s).
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(312 mg)和4 M HCl/EtOAc(15 ml)之混合物隔夜。該產生的白色沈澱藉由過濾收集，且以IPE洗滌以獲得白色固狀之(3R,4S)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽(258 mg)。於室溫攪拌氫氯化(3R,4S)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺(86 mg)、Et3N(0.104 ml)，環丙烷磺醯氯(0.051 ml)和DMAP(15 mg)於THF(3 ml)之混合物3天。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(98 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.76-0.96(2H,m),1.05-1.23(2H,m),1.63-1.80(1H,m),1.90-2.08(1H,m),2.13-2.25(1H,m),2.35(1H,tt,J=8.0,4.9 Hz),3.36-3.66(3H,m),3.95-4.22(4H,m),4.50(1H,d,J=9.1 Hz),6.91-7.03(2H,m),7.46-7.56(2H,m),7.60(1H,s),7.80(1H,s).
於室溫攪拌((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(100 mg),2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-醇(106 mg)、ADDP(164 mg)和Bu3P(0.160 ml)於甲苯(8 ml)之混合物隔夜。該混合物藉由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(141 mg)。
MS(API+)，實測值：302.2.
於室溫攪拌((3R,4S)-3-(((2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(141 mg)和4 M HCl/EtOAc(10 ml)之混合物隔夜。添加己烷至該混合物且該產生的沈澱藉由過濾收集。於室溫攪拌該殘留物、Et3N(0.147 ml)和MsCl(0.054 ml)於THF(5 ml)之混合物2 h。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(88 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.62-1.81(1H,m),1.91-2.08(1H,m),2.14-2.25(1H,m),2.90(3H,s),3.42-3.57(2H,m),3.57-3.73(1H,m),3.95-4.18(4H,m),4.49(1H,d,J=8.7 Hz),6.92-7.03(2H,m),7.07-7.23(2H,m),7.23-7.33(1H,m),7.39(1H,td,J=7.7,1.9 Hz),
7.44-7.54(2H,m).
於室溫攪拌((3RS,4SR)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(413 mg)和4 M HCl/EtOAc(15 ml)之混合物隔夜。該產生的白色沈澱藉由過濾收集，且以IPE洗滌以獲得白色固狀之(3RS,4SR)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽(330 mg)。於室溫添加二甲基胺磺醯氯(0.102 ml)至(3RS,4SR)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽(165 mg)和DBU(0.217 ml)於CH3CN(3 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(69 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.58-1.73(1H,m),1.91-2.07(1H,m),2.17-2.29(1H,m),2.73(6H,s),3.37-3.55(3H,m),3.95-4.07(2H,m),4.08-4.18(2H,m),4.22(1H,d,J=9.1 Hz),6.91-7.01(2H,m),7.48-7.57(2H,m),7.60(1H,s),7.81(1H,s).
於室溫攪拌(3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(400 mg)、4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)酚(452 mg)、ADDP(567 mg)和Bu3P(0.555 ml)於甲苯(20 ml)之混合物隔夜。該混合物藉由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(616 mg)。在下一步驟中直接使用。
於室溫攪拌(3RS,4SR)-3-((4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(100 mg)和4 M HCl/EtOAc(4 ml)之混合物隔夜，且於減壓下移除該溶劑。於室溫攪拌該殘留物、DBU(0.117 ml)、三氟甲磺醯氯(0.054 ml)和CH3CN(2 ml)之混合物3 h。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色粉末狀之標題化合物(38 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.66-1.97(2H,m),2.02-2.13(1H,m),2.16(3H,s),3.19(1H,t,J=11.3 Hz),3.35-3.63(3H,m),3.82(1H,dd,J=9.3,4.0 Hz),3.98(1H,dd,J=11.7,4.2 Hz),4.14(1H,dd,J=11.9,4.3 Hz),6.76-6.85(2H,m),7.45-7.52(3H,m),7.56(1H,s).
回流1-(4-(苄基氧基)苯基)丁烷-1,3-二酮(875 mg)和水化甲烷(0.190 ml)於EtOH(20 ml)之混合物3 h。藉由蒸發移除該溶劑且該殘留物溶解於EtOAc。該溶液以1 M HCl水溶液和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之該標題化合物之混合物(912 mg)。
MS(API+)，實測值：279.2.
於室溫，在氣球壓力下氫化5-(4-(苄基氧基)苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑和3-(4-(苄基氧基)苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑(912 mg)和10% Pd/C(174 mg)於EtOH(30 ml)和EtOAc(15 ml)之混合物隔夜。藉由過濾移除該催化劑且在真空下濃縮該濾液。該粗物質使用製備型HPLC純化以獲得較短滯留時間之4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)酚(174 mg)和較長滯留時間之4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)酚(332 mg)。
4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)酚：MS(API+)，實測值：189.1.
4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)酚MS(API+)，實測值：189.1.
於室溫攪拌((3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(200 mg),4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)酚(171 mg)、
ADDP(327 mg)和Bu3P(0.320 ml)於甲苯(8 ml)之混合物隔夜。該混合物藉由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(301 mg)。
MS(API+)，實測值：402.2(M+1)
於室溫攪拌((3RS,4SR)-3-((4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(301 mg)和4M HCl/EtOAc(10 ml)之混合物4 h。該產生的沈澱藉由過濾收集，且以IPE洗滌以獲得白色固狀之(3RS,4SR)-3-((4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽(279 mg)。於室溫攪拌(3RS,4SR)-3-((4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽(80 mg)、Et3N(0.099 ml)和MsCl(0.037 ml)於CH3CN(2 ml)之混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(67 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.61-1.77(1H,m),1.88-2.03(1H,m),2.13-2.24(1H,m),2.29(3H,s),2.84(3H,s),3.41-3.55(2H,m),3.56-3.72(1H,m),3.80(3H,s),3.98(2H,dd,J=9.8,3.4 Hz),4.04-4.15(2H,m),4.49(1H,d,J=8.7 Hz),6.24(1H,s),6.89(2H,d,J=8.7 Hz),7.62-7.72(2H,m).
於80℃，N2下攪拌Pd(Ph3P)4(0.524 g),2-溴-5-氟吡啶(2.66 g)、Na2CO3(3.20 g)和4-羥基苯基硼酸(2.5 g)於DME(60 ml)和水(12 ml)之混合物2天。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(1.520 g)。
MS(API+)，實測值：190.1.
於室溫攪拌((2S,3S)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(300 mg),4-(5-氟吡啶-2-基)酚(294 mg)、ADDP(491 mg)和Bu3P(0.480 ml)於甲苯(15 ml)之混合物隔夜。該混合物藉由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(328 mg)。
MS(API+)，實測值：403.1.
於室溫攪拌((2S,3S)-2-((4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(328 mg)和4 M HCl/EtOAc(15 ml)之混合物隔夜。該產生的沈澱藉由過濾收集，且以IPE洗滌以獲得灰白色固狀之(2S,3S)-2-((4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽(330 mg)。於室溫攪拌氫氯化(2S,3S)-2-((4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(110 mg)、Et3N(0.136
ml)、環丙烷磺醯氯(0.066 ml)和DMAP(20 mg)於THF(4 ml)之混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化。該殘留物自EtOAc-IPE結晶以獲得白色固狀之標題化合物(80 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 0.75-0.96(2H,m),1.04-1.23(2H,m),1.44-1.61(1H,m),1.66-1.94(2H,m),2.29-2.51(2H,m),3.37-3.61(3H,m),3.98-4.10(1H,m),4.17-4.28(2H,m),4.30-4.40(1H,m),6.97-7.07(2H,m),7.43(1H,td,J=8.4,2.8 Hz),7.64(1H,dd,J=8.7,4.2 Hz),7.81-7.92(2H,m),8.49(1H,d,J=3.0 Hz).
於室溫攪拌((3R,4S)-4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(150 mg)、4-(5-氟嘧啶-2-基)酚(148 mg)、Bu3P(0.320 ml)和ADDP(327 mg)於甲苯(15 ml)之混合物隔夜。添加EtOAc至該混合物且藉由過濾除去該所導致的不溶性物質。該混合物在真空下濃縮且該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化並濃縮。該殘留物稀釋至EtOAc(10 ml)並於室溫添加4 N HCl/EtOAc(3 ml)至混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。該不溶性物質以IPE洗滌，於真空中收集並乾燥以獲得淺黃色粉狀之標題化合物(151 mg)。
MS(API+)，實測值：304.2.
於室溫添加甲磺醯氯(0.137 ml)至(3R,4S)-4-((4-(5-氟嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺鹽酸鹽(150 mg)和三乙胺(0.616 ml)於THF(5 ml)之混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。該混合物於室溫經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層、以鹽水洗滌並在真空下濃縮。該殘留物於0℃自EtOAc/IPE結晶以獲得灰白色晶型之標題化合物(94 mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.51-1.73(1H,m),1.75-1.98(2H,m),2.86(3H,s),2.99-3.10(1H,m),3.20-3.29(2H,m),3.81-3.96(2H,m),4.05-4.23(2H,m),7.04-7.13(2H,m),7.35(1H,brs),8.24-8.32(2H,m),8.84-8.96(2H,m).
於室溫攪拌((3R,4S)-4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(150 mg),4-(5-氯嘧啶-2-基)酚(161 mg)、Bu3P(0.320 ml)和ADDP(327 mg)於甲苯(15 ml)之混合物隔夜。添加EtOAc至該混合物且藉由過濾除去該所導致的不溶性物質。該混合物在真空下濃縮且該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化並濃縮。該殘留物稀釋至EtOAc(10 ml)並於室溫添加4 N
HCl/EtOAc(3 ml)至混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。該不溶性物質以IPE洗滌，於真空中收集並乾燥以獲得淺黃色粉狀之標題化合物(134 mg)。
MS(API+)，實測值：320.2.
於室溫添加甲磺醯氯(0.116 ml)至氫氯化(3R,4S)-4-((4-(5-氯嘧啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-胺(134 mg)和三乙胺(0.525 ml)於THF(5 ml)之混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。該混合物於室溫經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。該殘留物於0℃自EtOAc/IPE-己烷結晶以獲得灰白色晶型之標題化合物(80 mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.52-1.71(1H,m),1.77-1.96(2H,m),2.86(3H,s),2.99-3.10(1H,m),3.16-3.29(2H,m),3.79-3.97(2H,m),4.06-4.25(2H,m),7.07-7.14(2H,m),7.35(1H,d,J=8.3 Hz),8.27-8.34(2H,m),8.94(2H,s).
室溫添加4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟酚(0.49 g)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.78 g)和Bu3P(0.76 ml)至((3RS,4RS)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(0.36 g)於甲苯(200 ml)之溶
液。攪拌該混合物隔夜。該混合物藉由管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(0.16 g)。
MS(API+)，實測值：370.1(M+1-tBu).
於室溫攪拌(3RS,4SR)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(0.16 g)和2 M HCl/EtOH(4.0 ml)於EtOAc(4.0 ml)之混合物4 h。真空中移除該溶劑以獲得白色固狀之標題化合物(132 mg)。
MS(API+)，實測值：326.1.
於室溫攪拌TEA(0.41ml)、乙磺醯氯(0.10ml)和(3RS,4SR)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽(0.13 g)於THF(5.0 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)，接著以製備型HPLC(MeCN-水和TFA)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(35 mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.14(3H,t,J=7.2 Hz),1.53-1.67(1H,m),1.87-1.99(2H,m),2.99(2H,q,J=7.3 Hz),3.33-3.42(3H,m),3.80-3.90(1H,m),3.98-4.13(2H,m),4.18-4.26(1H,m),7.22-7.35(2H,m),7.60(1H,dt,J=9.1,2.1 Hz),7.74(1H,dd,J=12.3,2.8 Hz),7.85(1H,s),8.73(1H,s).
於室溫攪拌1-溴吡咯啶-2,5-二酮(6.1 g)和1-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑(6.0 g)於THF(200 ml)之混合物隔夜。該混合物加入矽膠，在真空下濃縮，然後藉由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(8.3 g)。
MS(API+)，實測值：271.0.
於90℃攪拌4-溴-1-(3-氟-4-甲氧苯基)-1H-吡唑(4.3 g)、甲基硼酸(1.0 g)、碳酸銫(10 g)和Pd(PPh3)4(1.8 g)於DME(200 ml)之混合物隔夜，該混合物加入矽膠，在真空下濃縮，然後藉由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(0.24 g)。
MS(API+)，實測值：207.1.
於130℃攪拌48%溴化氫(1.3 ml)和1-(3-氟-4-甲氧苯基)-4-甲基-1H-吡唑(0.24 g)於AcOH(5.0 ml)之混合物隔夜。將其在真空下濃縮，添加飽和NaHCO3水溶液，且經EtOAc萃取。該萃出物以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥，經過濾，且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得灰白色固狀之標題化合物(0.20 g)。
MS(API+)，實測值：193.1.
於室溫添加2-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)酚(0.20 g)、ADDP(438 mg)和Bu3P(0.43 ml)至((3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.20 g)於THF(15 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物隔夜。該混合物加入矽膠，並濃縮。藉由管柱層析純化(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)以獲得白色固狀之標題化合物(139 mg)。
MS(API+)，實測值：350.1(M+1-tBu).
於室溫添加2 M HCl/EtOH(4.0 ml)至((3RS,4SR)-3-((2-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.16 g)於EtOAc(4.0 ml)之溶液。攪拌該混合物隔夜。移除該溶劑以獲得白色固狀之標題化合物(0.13 g)。
MS(API+)，實測值：306.1.
於室溫攪拌TEA(0.43 ml)、乙磺醯氯(0.11 ml)和氫氯化(3RS,4SR)-3-((2-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺(0.13 g)於THF(5.0 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)，然後製備型HPLC(MeCN-水)純化以獲得淺黃色不定形固狀之標題化合物(85 mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.14(3H,t,J=7.2 Hz),1.49-1.72
(1H,m),1.84-2.01(2H,m),2.08(3H,s),2.99(2H,q,J=7.2 Hz),3.34-3.49(3H,m),3.75-3.93(1H,m),3.96-4.13(2H,m),4.21(1H,dd,J=9.8,3.4 Hz),7.13-7.35(2H,m),7.48-7.60(2H,m),7.67(1H,dd,J=12.8,2.6 Hz),8.21(1H,s).
除氣4-溴-3-氟酚(4.7 g)、4-甲基-1H-吡唑(2.0 g)、吡啶羧酸(0.60 g)、碳酸銫(12 g)和碘化銅(I)(0.23 g)於DMF(100 ml)之混合物然後於130℃，N2下攪拌16 h。冷卻至室溫後，該混合物添加6 M HCl水溶液(9.0 ml)和水，然後經EtOAc萃取。該有機層以水洗滌，經乾燥(MgSO4)，且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(0.73 g)。
MS(API+)，實測值：193.1.
於室溫攪拌((3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.15 g)、3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)酚(0.14 g)、ADDP(0.32 g)和三丁基膦(0.32 ml)於THF(乾燥)(20 ml)之混合物18 h。該混合物加入矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析純化(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)以獲得無色油狀之標題化合物(0.24 g)。
MS(API+)，實測值：406.2.
於室溫攪拌((3RS,4SR)-3-((3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.24 g)和2 M HCl/EtOH(10 ml)於EtOH(5.0 ml)之混合物3 h。真空中移除該溶劑以獲得淺黃色固狀之標題化合物(0.21 g)。
MS(API+)，實測值：306.1.
於室溫攪拌(3RS,4SR)-3-((3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽(0.21 g)、TEA(0.67 ml)和乙磺醯氯(0.17 ml)於THF(10 ml)之混合物16 h。該混合物添加MeOH和矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色不定形粉狀之標題化合物(64 mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.14(3H,t,J=7.2 Hz),1.55-1.64(1H,m),1.85-1.98(2H,m),2.09(3H,s),2.99(2H,q,J=7.3 Hz),3.25-3.41(3H,m),3.80-3.89(1H,m),3.96-4.07(2H,m),4.11-4.18(1H,m),6.85-6.92(1H,m),7.04(1H,dd,J=13.3,2.7 Hz),7.30(1H,d,J=8.7 Hz),7.54(1H,s),7.61(1H,t,J=9.1 Hz),7.85(1H,d,J=3.0 Hz).
除氣4-溴-3-氟酚(133 g)、1H-吡唑(95 g)、柳醛肟(19 g)、碳酸銫(340 g)和碘化銅(I)(13 g)於DMF(1.01)之混合物然後於130℃，N2下攪拌64 h。冷卻至室溫後，該混合物添加6 M HCl水溶液(400 ml)和水，然後經EtOAc萃取。該有機層以水洗滌，經乾燥(MgSO4)，且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析純化(NH矽膠，以EtOAc沖提然後矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)以獲得淺黃色固狀之標題化合物(25 g)。
MS(API+)，實測值：179.1.
於60℃攪拌3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)酚(4.0 g)和1-氯吡咯啶-2,5-二酮(3.0 g)於THF(220 ml)之混合物20 h。冷卻至室溫後，該混合物加入矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(1.9 g)。
MS(API+)，實測值：213.0.
於室溫攪拌((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.10 g)、4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3-氟酚(0.10 g)、ADDP(0.22 g)和三丁基膦(0.21 ml)於THF(7.0 ml)之混合物18 h。該混合物添加MeOH和NH矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(0.12 g)。
MS(API+)，實測值：370.1.
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.12 mg)和2M HCl/EtOH(4.0 ml)於EtOH(2.0 ml)之混合物3 h。真空中移除該溶劑以獲得淺黃色固狀之標題化合物(98 mg)。
MS(API+)，實測值：326.1.
於室溫攪拌氫氯化(3R,4S)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺(98 mg)、TEA(0.30 ml)和甲磺醯氯(0.063 ml)於THF(10 ml)之混合物16 h。該混合物添加MeOH和矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化接著自EtOAc-IPE再結晶以獲得白色固狀之標題化合物(57 mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.50-1.66(1H,m),1.85-2.03(2H,m),2.91(3H,s),3.35-3.43(3H,m),3.80-3.91(1H,m),3.96-4.09(2H,m),4.13-4.21(1H,m),6.92(1H,dt,J=9.1,1.7 Hz),7.09(1H,dd,J=12.9,2.7 Hz),7.31(1H,d,J=8.3 Hz),7.61(1H,t,J=8.9 Hz),7.86(1H,s),8.37(1H,d,J=2.3 Hz).
於室溫攪拌氫化鈉(0.90 g)、1H-吡唑(1.5 g)和1-溴-2,4,5-三氟
苯(4.8 g)於DMF(100 ml)之混合物16 h。冷卻至室溫後，該混合物以EtOAc稀釋，以水洗滌，經乾燥(MgSO4)並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(3.5 g)。
MS(API+)，實測值：259.0.
除氣1-(4-溴-2,5-二氟苯基)-1H-吡唑(3.5 g)、Pd2(dba)3(0.37 g)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.97mg)和氫氧化鉀(2.3 g)於NMP(40 ml)和水(40 ml)之混合物然後於90℃，N2下攪拌隔隔週末。冷卻至室溫後，該混合物加入矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(2.0 g)。
MS(API+)，實測值：197.0.
於60℃攪拌2,5-二氟-4-(1H-吡唑-1-基)酚(0.37 g)和1-氯吡咯啶e-2,5-二酮(0.25 g)於THF(19 ml)之混合物20 h。冷卻至室溫後該混合物加入矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(0.12 g)。
MS(API+)，實測值：230.9.
於室溫攪拌((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.12 g)、4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2,5-二氟酚(0.12 g)、ADDP(0.25 g)和三丁基膦(0.25 ml)於THF(10 ml)之混合物70 h。
該混合物添加MeOH和NH矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析純化(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)以獲得白色固狀之標題化合物(0.14 g)。
MS(API+)，實測值：388.1.
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2,5-二氟苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.14 g)和2N HCl/EtOH(5.0 ml)於MeOH(2.0 ml)之混合物3 h。真空中移除該溶劑以獲得淺黃色固狀之標題化合物(0.11 g)。
MS(API+)，實測值：344.1.
於室溫攪拌氫氯化(3R,4S)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2,5-二氟苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺(55 mg)、TEA(0.16 ml)和甲磺醯氯(0.041 ml)於THF(5.0 ml)之混合物12 h。該混合物添加TEA(0.16 ml)和甲磺醯氯(0.041 ml)並於室溫攪拌20 h。該混合物添加MeOH和矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析純化(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)接著自EtOAc-IPE再結晶以獲得白色固狀之標題化合物(4.8 mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.16(3H,t,J=7.4 Hz),1.55-1.67(1H,m),1.88-2.00(2H,m),3.00(2H,q,J=7.2 Hz),3.33-3.42(3H,m),3.79-3.89(1H,m),3.95-4.04(1H,m),4.12-4.26(2H,m),7.30(1H,d,J=8.7 Hz),7.39(1H,dd,J=12.7,7.7 Hz),7.67(1H,dd,J=11.5,7.4
Hz),7.90(1H,s),8.42(1H,d,J=2.3 Hz).
除氣4-溴-3,5-二氟酚(4.3 g)、1H-吡唑(2.8 g)、柳醛肟(0.57 g)、碳酸銫(10 g)和碘化銅(I)(0.40 g)於DMF(50 ml)之混合物然後於130℃，N2下攪拌64 h。冷卻至室溫後，該混合物添加6 M HCl水溶液(400 ml)和水，然後經EtOAc萃取。該有機層以水洗滌，經乾燥(MgSO4)，並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(0.33 g)。
MS(API+)。實測值：197.0.
於60℃攪拌3,5-二氟-4-(1H-吡唑-1-基)酚(0.20 g)和1-氯吡咯啶-2,5-二酮(0.13 g)於THF(10 ml)之混合物20 h。冷卻至室溫後，該混合物加入矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(76 mg)。
MS(API+)，實測值：231.0.
於室溫攪拌((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(76 mg)、4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二氟酚(76 mg)、ADDP(0.17 g)和三丁基膦(0.16 ml)於THF(乾燥)(5 ml)之混合物70
h。該混合物添加MeOH和NH矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析純化(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)以獲得白色固狀之標題化合物(38 mg)。
MS(API+)，實測值：444.2.
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(38 mg)和2 M HCl/EtOH(5.0 ml)於MeOH(2.0 ml)之混合物3 h。真空中移除該溶劑以獲得淺黃色固狀之標題化合物(32 mg)。
MS(API+)，實測值：344.1.
於室溫攪拌(3R,4S)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺鹽酸鹽(16 mg)、TEA(0.047 ml)和甲磺醯氯(0.010 ml)於THF(10 ml)之混合物16 h。該混合物添加MeOH和矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化接著自EtOAc-IPE再結晶以獲得白色固狀之標題化合物(3.2 mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.54-1.66(1H,m),1.85-2.01(2H,m),2.93(3H,s),3.34-3.43(3H,m),3.80-3.89(1H,m),3.94-4.03(1H,m),4.05-4.21(2H,m),6.97-7.07(2H,m),7.32(1H,d,J=8.3 Hz),7.90(1H,s),8.36(1H,s).
於室溫攪拌((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.32 g),4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟酚(0.39 g)、ADDP(0.71 g)和三丁基膦(0.69 ml)於THF(15 ml)之混合物18 h。該混合物添加MeOH和NH矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(0.39 g)。
MS(API+)，實測值：370.1.
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.39g)和4M HCl/EtOAc(15 ml)於EtOH(12 ml)之混合物3 h。真空中移除該溶劑以獲得淺黃色固狀之標題化合物(0.33 g)。
MS(API+)，實測值：326.1.
於室溫攪拌氫氯化(3R,4S)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺(0.33 g)、TEA(1.0 ml)和甲磺醯氯(0.21 ml)於THF(10 ml)之混合物16 h。該混合物添加MeOH和矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖
提)純化接著自EtOAc-IPE再結晶以獲得白色固狀之標題化合物(0.28 g)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.52-1.66(1H,m),1.86-2.00(2H,m),2.91(3H,s),3.32-3.43(3H,m),3.80-3.90(1H,m),3.98-4.13(2H,m),4.18-4.26(1H,m),7.23-7.33(2H,m),7.57-7.63(1H,m),7.70-7.77(1H,m),7.85(1H,s),8.73(1H,s).
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例243類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例246類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例250類似的方法合成標題化合物。
於0℃添加(4-甲氧苯基)溴化鎂(100 ml)至二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(4.55 g)於THF(乾燥)之溶液。於室溫，N2下攪拌該混合物2天。該混合物於0℃以1 M HCl水溶液中和並於室溫攪拌3 h。將其經EtOAc萃取。分離該有機層、經水和鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(7.32 g)。
LC/MS[M+1]：191.1
於室溫，H2下攪拌10% Pd/C(420 mg)和4-(4-甲氧苯基)-3,6-二氫-2H-哌喃(4.2 g)於MeOH(150 ml)之混合物3 h。將其通過矽藻土墊過濾。該濾液在真空下濃縮以獲得無色油狀之標題化合物(4.34 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.67-1.90(4H,m),2.62-2.80(1H,m),3.40-3.58(2H,m),3.79(3H,s),3.96-4.11(2H,m),6.81-6.91(2H,m),7.08-7.21(2H,m).
藉由與實施例250之程序B)至D)類似的方法合成標題化合物。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK OD(0)，50 mmID X 500 mmL，DAICEL公司，移動相：MeOH)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-氯吡啶-2-基)-2-氟苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲磺醯胺(90 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色固狀之標題化合物(38.1 mg)。
於室溫攪拌1-溴吡咯啶-2,5-二酮(19.0 g)和1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑(17.7 g)於THF(300 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(24.2 g)。
LC/MS[M+1]：253.0
於80℃，N2下攪拌Pd(Ph3P)4(0.685 g)、十水合碳酸鈉(6.78 g)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧卜椎硼雜環戊(5 g)和4-溴-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑(3 g)於DME(80 ml)和水(16 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固體(3.08 g)，其未純化用於下一步反應。
LC/MS[M+1]：201.1
於室溫，H2下攪拌1-(4-甲氧苯基)-4-乙烯基-1H-吡唑化合物與4-溴-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑(1：1)(3.0 g)和10% Pd/C(300 mg,50%濕)於THF(150 ml)和EtOH(50 ml)之混合物2天。經過濾。該濾液在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色油狀之4-乙基-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑(446 mg)。
LC/MS[M+1]：203.1
藉由與實施例243類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例243類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例243類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例243類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例257之程序A)和B)及實施例243之程序B)、C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例243類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例243類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例257類似的方法合成標題化合物。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mmID X 500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[3-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]乙磺醯胺(70.8 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色固狀之標題化合物(29.6 mg)。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mmID X 500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]乙磺醯胺(66 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色固狀之標題化合物(33.2 mg)。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
於80℃，N2下攪拌Na2CO3(1.23 g)、Pd(Ph3P)4(0.202 g)、3-溴-2-
甲基吡啶(1 g)和4-羥基苯基硼酸(0.962 g)於DME(15 ml)和水(5 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(0.409 g)。
LC/MS[M+1]：186.1
於室溫攪拌Bu3P(0.444 ml),ADDP(454 mg),4-(2-甲基吡啶-3-基)酚(250 mg)和(3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(208 mg)於甲苯(25 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 M NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以0.1M NaOH水溶液和鹽水洗滌。以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色不定形固狀之標題化合物(320 mg)。
LC/MS[M+1]：399.2
於室溫攪拌2 M HCl/EtOH(10 ml)和(3RS,4SR)-3-((4-(2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基胺甲酸第三丁酯(320 mg)之混合物10分鐘。在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加CH3CN(20 ml)、三乙胺(813 mg)和乙磺醯氯(516 mg)並於室溫攪拌3 h。添加NH矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得灰白色固狀之標題化合物(100 mg)。自IPE-己烷-EtOAc結晶以獲得淺黃色固體。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.29(3H,t,J=7.3 Hz),1.60-1.82(1H,m),1.89-2.10(1H,m),2.11-2.25(1H,m),2.50(3H,s),2.90-3.08(2H,m),3.34-3.71(3H,m),3.88-4.21(4H,m),4.26(1H,d,J=9.0 Hz),6.91-7.05(2H,m),7.17(1H,dd,J=7.7,4.7 Hz),7.20-7.30(2H,m),7.49(1H,dd,J=7.5,1.9 Hz),8.48(1H,dd,J=4.7,1.7 Hz).
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例302類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例265之程序A)和B)及實施例243之程序B)、C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
於120℃，N2下攪拌Pd2(dba)3(0.478 g)、DPPF(0.578 g、二氰基鋅(1.225 g)和4-溴-1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑(2.64 g)於DMF(40 ml)之混合物攪拌於4天。冷卻至室溫後，該混合物添加水並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(1.57 g)。
LC/MS[M+1]：200.1
於0℃攪拌1-(4-甲氧苯基)-1H-吡唑-4-甲睛(510 mg)、三氯化鋁(2.05 g)和十二基-1-硫醇(3.68 ml)於甲苯(20 ml)之混合物1 h。該混合物經1 N HCl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以水和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(372 mg)。
LC/MS[M+1]：186.0
藉由與實施例260類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例238之程序A)及實施例243之程序B)、C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例260類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
於130℃攪拌乙醯胺(3.09 g)和2-溴-1-(4-甲氧苯基)乙酮(8 g)之混合物30分鐘。然後於該相同溫度添加乙醯胺(3.09 g)並於該相同溫度攪拌1 h。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲黃色固狀之得標題化合物(3.73 g)。
LC/MS[M+1]：190.1
藉由與實施例243之程序B)、C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例336類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例336類似的方法合成標題化合物。
於0℃添加of三乙胺(28.5 g)和1-胺基丙-2-醇(8.45 g)於THF(150 ml)之混合物至4-甲氧基苯甲醯氯(16 g)於THF(150 ml)之混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。通過NH矽膠墊過濾。該濾液在真空下濃縮以獲得白色固狀之標題化合物(20.0 g)。
LC/MS[M+1]：210.2
於室溫攪拌Et3N(55.0 ml)、SO3．py(20.9 g)和N-(2-羥基丙基)-4-甲氧基苯甲醯胺(5.5 g)於DMSO(100 ml)之混合物2天。將該混合物倒入鹽水並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(3.83 g)。
LC/MS[M+1]：208.1
於80℃，N2下攪拌伯吉斯試劑(Burgess reagent)(1.50 g)和4-甲氧基-N-(2-側氧丙基)苯甲醯胺(650 mg)於THF(20 ml)之混合物1 h。將該混合物倒入鹽水並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析
(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色油狀之標題化合物(530 mg)。
LC/MS[M+1]：190.1
藉由與實施例243之程序B)、C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例339類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例302之步驟A)、B)和C)及實施例255之步驟B)、C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例302類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例247之程序A)、B)和C)及實施例239之程序B)和C)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例343類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例343類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例302類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
於80℃，N2下攪拌(4-羥苯基)硼酸(4.88 g)、Pd(Ph3P)4(0.614 g)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(4 g)和(4-羥苯基)硼酸(4.88 g)於DME(75 ml)和水(15 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得黃色固狀之標題化合物(3.21 g)。
LC/MS[M+1]：240.0
於室溫攪拌Bu3P(0.427 ml)、ADDP(436 mg),4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)酚(496 mg)和((3SR,4SR)-3-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(400 mg)於THF(25 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1 M NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1 M NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘
留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(197 mg)。
LC/MS[M+1]：453.2
於室溫攪拌((3RS,4SR)-3-((4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(98mg)和2M HCl/EtOH(5 ml)之混合物1 h。在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(25 ml)、三乙胺(329 mg)和乙磺醯氯(139 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(50.2 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結晶以獲得淺黃色固狀之期望的產物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.13(3H,t,J=7.2 Hz),1.50-1.70(1H,m),1.85-2.01(2H,m),2.98(2H,q,J=7.3 Hz),3.32-3.46(3H,m),3.79-3.90(1H,m),3.97-4.11(2H,m),4.20(1H,dd,J=9.8,3.0 Hz),7.03-7.13(2H,m),7.30(1H,d,J=8.7 Hz),8.09-8.18(3H,m),8.19-8.25(1H,m),8.92-9.03(1H,m).
藉由與實施例336類似的方法合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.61-1.83(1H,m),1.89-2.08(1H,m),2.11-2.26(1H,m),2.88(3H,s),3.34-3.56(2H,m),3.57-3.76(1H,m),
3.93-4.27(4H,m),4.35(1H,d,J=8.7 Hz),6.89-7.02(2H,m),7.63-7.75(2H,m),7.95(1H,s).
藉由與實施例336類似的方法合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.26(3H,t,J=7.4 Hz),1.70(1H,qd,J=12.1,4.7 Hz),1.88-2.07(1H,m),2.11-2.28(1H,m),2.97(2H,q,J=7.2 Hz),3.36-3.70(3H,m),3.94-4.05(1H,m),4.06-4.24(4H,m),6.92-7.00(2H,m),7.65-7.74(2H,m),7.94(1H,s).
藉由與實施例325類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例325類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
於100℃攪拌2-溴-1-(4-甲氧苯基)乙酮(1.60 mg)和2,2,2-三氟乙硫基胺(900 mg)於EtOH(20 ml)之混合物隔夜。然後添加2-溴-1-(4-甲氧苯基)乙酮(3194 mg)並於100℃攪拌2天。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得黃色油狀之標題化合物(390 mg)。
LC/MS[M+1]：260.1
藉由與實施例243之程序B)、C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例359類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例359類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例308類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例243類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例243類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例243類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.79-0.96(4H,m),1.51-1.72(1H,m),1.85-2.06(2H,m),2.53-2.63(1H,m),3.33-3.47(3H,m),3.79-3.92(1H,m),3.94-4.11(2H,m),4.23(1H,dd,J=9.6,2.1 Hz),7.00-7.12(2H,m),7.33(1H,d,J=8.3 Hz),7.43-7.55(2H,m),7.56-7.72(2H,m),7.86-7.98(1H,m).
藉由與實施例239類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例246類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例251之步驟B)和C)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例372類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例251類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例251類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例246類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例246類似的方法合成標題化合物。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mmID X 500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(3,5-二氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲磺醯胺(89.4 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色固狀之標題化合物(41.8 mg)。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mmID X 500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(3,5-二氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲磺醯胺(89.4 mg)以獲得具有較長滯留時間之白色固狀之標題化合物(46.7 mg)。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mmID X 500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-氟苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲磺醯胺(89.5 mg)以獲得具有較長滯留時間之白色固狀之標題化合物(45.8 mg)。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mmID X 500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲磺醯胺(89.1 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色固狀之標題化合物(40.9 mg)。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mmID X 500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲磺醯胺(89.1 mg)以獲得具有較長滯留時間之白色固狀之標題化合物(45.6 mg)。
於80℃，N2下攪拌Pd(Ph3P)4(0.418 g)、2,5-二氯-3-氟吡啶(2 g)、Na2CO3(3.83 g)和(4-羥苯基)硼酸(3.32 g)於DME(50 ml)和水(10 ml)之混合物隔夜。加入矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)酚(1.944 g)。
LC/MS[M+1]：224.0
於室溫攪拌Bu3P(0.853 ml)、ADDP(873 mg)、4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)酚(464 mg)和((3R,4S)-4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(400 mg)於THF(25 ml)之混合物隔夜。將該混合物倒入1M NaOH水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以1M NaOH水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之((3R,4S)-4-((4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(454 mg)。
1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.42(9H,s),1.52-1.76(1H,m),1.84-2.09(2H,m),3.01-3.17(1H,m),3.33-3.49(1H,m),3.62(1H,ddt,J=14.2,9.7,4.9 Hz),3.84-4.23(4H,m),4.52(1H,d,J=7.5 Hz),6.92-7.05(2H,m),7.50(1H,dd,J=10.5,1.9 Hz),7.87-7.99(2H,m),8.45(1H,dd,J=
1.9,1.1 Hz).
於室溫攪拌((3R,4S)-4-((4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(140 mg)和氯化氫(5 ml)之混合物1 h。在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(20 ml)、三乙胺(486 mg)、DBU(0.483 ml)和環丙烷磺醯氯(225 mg)。於室溫攪拌該混合物隔夜。添加飽和NaHCO3和矽膠並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之N-((3R,4S)-4-((4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)環丙烷磺醯胺(19.30 mg)。該固體自EtOAc-己烷-IPE結晶以獲得白色固狀之期望的產物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 0.69-0.98(4H,m),1.48-1.71(1H,m),1.75-2.05(2H,m),2.52-2.64(1H,m),2.96-3.13(1H,m),3.15-3.27(2H,m),3.76-4.00(2H,m),4.02-4.13(1H,m),4.15-4.27(1H,m),7.03-7.15(2H,m),7.37(1H,d,J=8.3 Hz),7.82-7.94(2H,m),8.08-8.20(1H,m),8.54-8.62(1H,m).
藉由與實施例372之程序A)、B)和C)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例247類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例257類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例247類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例247類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例384類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例247類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例384類似的方法合成標題化合物。
於室溫攪拌((2S,3S)-2-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(1.04 g),4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)酚(1.307 g)、ADDP(1.702 g)和Bu3P(1.664 ml)於甲苯(70 ml)之混合物隔夜。該混合物藉由管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(1.390 g)。
LC/MS[M+1]：437.2
於室溫攪拌((2S,3S)-2-((4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺甲酸第三丁酯(105 mg)和2M氯化氫於EtOH(5 ml)之混合物1 h。在真空下濃縮。該殘留物於室溫添加THF(乾燥)(25 ml)、三乙胺(365 mg)和甲磺醯氯(138 mg)。於室溫攪拌該混合物1h。添加飽和NaHCO3和矽膠並於真空濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(63.7 mg)。該固體自EtOAc-己烷結晶以獲得白色固狀之期望的產物。
藉由與實施例392類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例239之程序A)及實施例392類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例394類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例394類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例394類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例394類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例394類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例394類似的方法合成標題化合物。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mmID X 500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[3-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]乙磺醯胺(70.8 mg)以獲得具有較長滯留時間之白色固狀之標題化合物(31.1 mg)。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK OD，50 mmID X 500 mmL，
DAICEL公司，移動相：MeOH)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-氯吡啶-2-基)-2-氟苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]乙磺醯胺(82.8 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色固狀之標題化合物(42.9 mg)。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK OD，50 mmID X 500 mmL，DAICEL公司，移動相：MeOH)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-氯吡啶-2-基)-2-氟苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]乙磺醯胺(82.8 mg)以獲得具有較長滯留時間之白色固狀之標題化合物(36.2 mg)。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mmID X 500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-氟苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]環丙烷磺醯胺(82.9 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色固狀之標題化合物(36.3 mg)。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mmID X 500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-氯吡啶-2-基)-2-氟苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]乙磺醯胺(66 mg)以獲得具有較長滯留時間之白色固狀之標題化合物(32.9 mg)。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50 mmID X 500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH)分離N-[(3RS,4SR)-3-{[4-(5-氯吡啶-2-基)-2-氟苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]環丙烷磺醯胺(83.9 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色固狀之標題化合物(45.3 mg)。
藉由與實施例268類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例246類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例246類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例246類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例251類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例251類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例300類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例300類似的方法合成標題化合物。
於120℃攪拌4-(氯甲基)苯基乙酸(1193 mg)、1H-吡唑(400 mg)和K2CO3(1624 mg)於DMF(25 ml)之混合物3 h。於室溫添加1 M NaOH水溶液(20 ml)至該溶液。於60℃攪拌該混合物1 h。該混合物以1 M HCl水溶液中和並經EtOAc萃取。分離該有機層、經水和鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之4-((1H-吡唑-1-基)甲基)酚(663 mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 5.17(2H,s),6.22(1H,t,J=2.0 Hz),6.62-6.77(2H,m),6.99-7.12(2H,m),7.41(1H,dd,J=1.7,0.6 Hz),7.72(1H,dd,J=2.1,0.6 Hz),9.38(1H,s).
藉由與實施例246之程序B)和C)類似的方法合成標題化合物。
LC/MS[M+1]：366.1
於70℃攪拌N-((3R,4S)-3-((4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)甲
基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲磺醯胺(93 mg)和NCS(44.2 mg)於THF(乾燥)(3 ml)之混合物隔夜。在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色膠狀之N-((3R,4S)-3-((4-((4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲磺醯胺(98 mg)。自己烷-EtOAc研磨以獲得白色固狀之期望的產物。
藉由與實施例267類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例267類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例267類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例300之程序A)和B)、實施例243之程序B)及實施例372類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例419類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例300之程序A)和B)、實施例243之程序B)及實施例268類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例421類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例267之程序A)和B)類似的方法合成標題化合物。
LC/MS[M+1]：342.1
於室溫，在氣球壓力下氫化3-(4-(苄基氧基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)吡啶-2(1H)-酮(1.4 g)和10% Pd/C(55%濕，4.36 g)於MeOH(30 ml)之混合物2天。藉由過濾移除該催化劑且在真空下濃縮該濾液。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化
以獲得白色固狀之1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-羥苯基)吡啶-2(1H)-酮。
LC/MS[M+1]：256.1
藉由與實施例268類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例423類似的方法合成標題化合物。
於室溫攪拌2,3-二氟-4-碘酚(867 mg)、K2CO3(562 mg)和溴化甲苯(0.422 ml)於DMF(乾燥)(10 ml)之混合物隔夜。該混合物經水淬滅且藉由過濾收集該產生的沈澱以獲得灰白色固狀之標題化合物(1.13 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 5.14(2H,s),6.61(1H,ddd,J=9.0,7.3,1.9 Hz),7.29-7.46(6H,m).
於100℃攪拌1H-吡唑(0.376 g)、1-(苄基氧基)-2,3-二氟-4-碘苯(1.74 g)、氧化銅(I)(72 mg)、甲基吡啶醛肟(0.246 g)和Cs2CO3(4.09 g)於丙腈(30 ml)之混合物隔夜。該混合物於室溫經飽和NH4Cl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以水和鹽水洗滌，
以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以0%至30% EtOAc於己烷沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(0.414 g)。
MS(API+)，實測值：287.2(M+1)
藉由與實施例267之程序C)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：197.2(M+1)
藉由與實施例7之程序C)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：410.2(M+1)
於室溫攪拌((3R,4S)-3-((2,3-二氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(113mg)和4M HCl/EtOAc(5 ml)之混合物隔夜。該產生的沈澱藉由過濾收集。於室溫攪拌該殘留物、三乙胺(84 mg)和甲磺醯氯(63.2 mg)於THF(乾燥)(3 ml)之混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，0%至30% EtOAc於己烷沖提)純化。添加4 M HCl/EtOAc(1 ml)至該殘留物並自EtOAc-IPE-己烷結晶以獲得白色固狀之標題化合物(73.0 mg)。
藉由與實施例195之程序A)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：222.1(M+1)
藉由與實施例213之程序C)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：208.0(M+1)
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：413.1(M+1)
藉由HPLC(管柱：CHIRALCEL OD(50 mmIDx500 mmL，DAICEL公司，移動相：MeOH 100%)分離N-((3R,4S)-3-((2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙磺醯胺或N-((3S,4R)-3-((2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙磺醯胺(85 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色粉末狀之標題化合物(35 mg)。
藉由與實施例195之程序A)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：208.1(M+1)
藉由與實施例7之程序C)和D)及類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：413.2(M+1)
藉由HPLC(管柱：CHIRALCEL AD(50 mmIDx500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH 100%)分離N-((3RS,4SR)-3-((4-(3,5-二氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙磺醯胺(83 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色粉末狀之標題化合物(41 mg)。
藉由與實施例195之程序A)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：222.1(M+1)
藉由與實施例213之程序C)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：208.0(M+1)
藉由與實施例7之程序C)和D)及類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：399.1(M+1)
藉由HPLC(管柱：CHIRALCEL AD(50 mmIDx500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH 100%)分離N-((3RS,4SR)-3-((3-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲磺醯胺(83 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色粉末狀之標題化合物(45 mg)。
於160℃攪拌2,2,2-三氟-1-(4-甲氧苯基)乙酮(1.0 g)和氯化鋰(0.623 g)於DMF(乾燥)(20 ml)之混合物4 h。將該混合物於室溫倒入水，並添加1 M HCl水溶液，且經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析純化(矽膠，以0%至30% EtOAc於己烷沖提)以獲得白色固狀之標題化合物(0.257 g)。
MS(API+)，實測值：189.1(M-1)
藉由與實施例7之程序C)和D)及類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)及類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)及類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例132之程序A)類似的方法合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.85(3H,s),6.69(1H,d,J=2.3 Hz),6.99(2H,d,J=8.7 Hz),7.60(2H,d,J=9.1 Hz),7.77-7.90(1H,m).
藉由與實施例132之程序B)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：227.0(M-1)
藉由與實施例7之程序C)和D)及類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)及類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：400.1(M+1)
藉由HPLC(管柱：CHIRALCEL AD(50 mmIDx500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH 100%)分離N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙磺醯胺(99 mg)以獲得具有較長滯留時間之白色粉末狀之標題化合物(48 mg)。
藉由與實施例7之程序C)和D)及類似的方法合成標題化合物。
經HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(50 mmIDx500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH 100%)分離N-((1SR,2SR)-2-((4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)-4,4-二氟環己基)乙磺醯胺(316 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色固狀之標題化合物(137 mg)。
藉由與實施例132之程序A)實施例267之程序C)及類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：172.0(M+1)
藉由與實施例7之程序C)和D)及類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)及類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)及類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)及類似的方法合成標題化合物。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(50 mmIDx500 mmL，DAICEL公司，移動相：MeOH/2-丙醇=500/500(v/v))分離N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙磺醯胺(288 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色固狀之標題化合物(131 mg)。
於室溫添加TOSMIC(2.208 g)至4-(苄基氧基)苯甲醛(2.0 g)和甲氧化鈉(1.527 g)於MeOH(10 ml)之混合物。於70℃攪拌該混合物隔夜。添加水至該混合物且該產生的沈澱藉由過濾收集。該殘留物經管柱層析(矽膠，以0%至50% EtOAc於己烷沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(1.910 g)。
MS(API+)，實測值：252.1(M+1)
藉由與實施例267之程序C)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：162.1(M+1)
藉由與實施例7之程序C)和D)及類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)及類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)及類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例1之程序E)和H)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
於室溫滴加該KCN(4.48 g)於水(10.00 ml)之水溶液至4-(氯甲基)-2-氟-1-甲氧苯(8.00 g)於DMSO(100 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物隔夜。該混合物於室溫經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮以獲得淺黃色固狀之標題化合物(7.50 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.69(2H,s),3.90(3H,s),6.91-6.99(1H,m),7.01-7.09(2H,m).
於0℃滴加該KOtBu(11.21 g)於THF(乾燥)(50 ml)之溶液至2-(3-氟-4-甲氧苯基)乙腈(7.50 g)和MeI(7.10 ml)於THF(乾燥)(100 ml)之溶液。該混合物於室溫，在乾燥氛圍(CaCl2管)下攪拌4 h。該混合物於室溫以水稀釋並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析純化(矽膠，以5%至30% EtOAc於己烷沖提)以獲得淺黃色固狀之標題化合物(6.31 g)。在下一步驟中直接使用。
於70℃，乾燥氛圍下攪拌(CaCl2管)2-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-甲基丙烷腈(6.30 g)和三氯化鋁(13.04 g)於甲苯(40 ml)之混合物隔夜。於0℃將該混合物倒入冰水，經1 M HCl水溶液酸化並經EtOAc萃取。分離該有機層、經鹽水洗滌以及經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以5%至40% EtOAc於己烷沖提)純化以獲得淺黃色油狀之標題化合物(5.62 g%)。
MS(API+)，實測值：178.0(M-1)
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(50 mmIDx500 mmL，DAICEL公司，移動相：MeOH/EtOH/DEA=50/50/0.1(v/v/v))分離N-((3RS,4SR)-3-((4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃
-4-基)甲磺醯胺(330 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色固狀之標題化合物(155 mg)。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例425之程序A)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：251.0(M+1)
於0℃滴加磷醯氯(phosphoryl trichloride)(8 ml)至N,N-二甲基甲醯胺(16 ml)。然後添加1-(4-(苄基氧基)苯基)-1H-吡唑(2.73 g)至此冷混合物。許允該反應混合物升溫至室溫然後於回流加熱2 h。於室溫將該混合物倒入飽和NaHCO3水溶液並經EtOAc萃取。分離該有機層，以飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。於室溫攪拌該殘留物、K2CO3(4.52 g)和溴化甲苯(1.295 ml)於DMF(乾燥)(30 ml)之混合物2 h。將該混合物倒入水中且經EtOAc萃取。分離該有機層，以水和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以0%至50% EtOAc於己烷沖提)純化以獲得黃色固狀之標題化合物(2.460 g)。
MS(API+)，實測值：279.1(M+1)
於室溫添加m-CPBA(5.45 g)至1-(4-(苄基氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.46 g)於EtOAc(40 ml)之溶液。於70℃攪拌該混合物2 h。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。於室溫攪拌該殘留物和K2CO3(2.443 g)於MeOH(40.0 ml)之混合物20分鐘。藉由蒸發移除該溶劑且該殘留物溶解於EtOAc。該混合物以1 M HCl水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。於室溫攪拌該殘留物、K2CO3(2.443g)和MeI(1.105 ml)於DMF(乾燥)(40.0 ml)之混合物隔夜。該混合物經水淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以水和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以0%至50% EtOAc於己烷沖提)純化以獲
得白色固狀之標題化合物(0.413 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 3.87(3H,s),5.11(2H,s),7.01-7.10(2H,m),7.28-7.48(5H,m),7.55-7.64(2H,m),8.07(1H,s),8.30(1H,d,J=0.6 Hz).
藉由與實施例267之程序C)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：191.2(M+1)
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例287之程序A)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：193.0(M+1)
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
於70℃攪拌of((3R,4S)-3-((2,3-二氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(100 mg)和NCS(82 mg)於THF(乾燥)(2 ml)之混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以0%至40% EtOAc於己烷沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(76 mg)。
MS(API+)，實測值：344.2(M+1-Boc)
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
於70℃攪拌1-(4-(苄基氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲醛(244 mg)和m-CPBA(540 mg)於EtOAc(5 ml)之混合物2 h。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。於室溫添加K2CO3(242 mg)至該殘留物於MeOH(5 ml)之溶液。攪拌該混合物10分鐘。該混合物經飽和NH4Cl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，
以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以0%至40% EtOAc於己烷沖提)純化以獲得灰白色固狀之標題化合物(144 mg)。
MS(API+)，實測值：267.1(M+1)
於室溫，氯二氟甲烷氛圍下攪拌1-(4-(苄基氧基)苯基)-1H-吡唑-4-醇(168 mg)和8 M NaOH水溶液(0.789 ml)於THF(乾燥)(5 ml)之混合物2 h。該混合物於0℃以1 N HCl水溶液中和並經EtOAc萃取。分離該有機層，以水和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以0% 30% EtOAc於己烷沖提)純化以獲得灰白色固狀之標題化合物(156 mg)。
MS(API+)，實測值：317.2(M+1)
藉由與實施例267之程序C)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：227.0(M+1)
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例282之程序C)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例之程序類似的方法合成標題化合物C)of實施例7。
MS(API+)，實測值：388.3(M+1)
於70℃攪拌((3R,4S)-3-((4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(279 mg)和NCS(144 mg)於THF(乾燥)(7 ml)之混合物隔夜。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以0%至50% EtOAc於己烷沖提)純化以獲得灰白色固狀之標題化合物(156 mg)。
MS(API+)，實測值：422.2(M+1)
藉由與實施例7之程序D)類似的方法合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.62-1.78(1H,m),1.91-2.05(1H,m),
2.12-2.24(1H,m),2.32(3H,s),2.88(3H,s),3.41-3.55(2H,m),3.56-3.70(1H,m),3.96-4.18(4H,m),4.36(1H,d,J=8.7 Hz),6.91-6.98(2H,m),7.46-7.55(2H,m),7.73(1H,s).
藉由與實施例425之程序A)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：204.2(M+1)
於室溫攪拌1H-吡唑(3.18 g)、5-(苄基氧基)-2-氟吡啶(7.3 g)和K2CO3(7.45 g)於DMSO(70 ml)之混合物10分鐘。於150℃攪拌該混合物隔隔週末。於室溫將該混合物倒入水且產生的沈澱藉由過濾收集。該殘留物以水和己烷洗滌以獲得灰白色固狀之標題化合物(6.49 g)。
MS(API+)，實測值：252.1(M+1)
於60℃攪拌5-(苄基氧基)-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶(750 mg)和NCS(996 mg)於THF(乾燥)(10 ml)之混合物1 h。該混合物經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以0%至20% EtOAc於己烷沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(850 mg)。
MS(API+)，實測值：286.1(M+1)
藉由與實施例267之程序C)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：196.0(M+1)
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例之程序類似的方法合成標題化合物A)of實施
例195.
MS(API+)，實測值：222.1(M+1)
藉由與實施例之程序類似的方法合成標題化合物C)of實施例213.
MS(API+)，實測值：208.0(M+1)
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。MS(API+)，實測值：413.1(M+1)
藉由HPLC(管柱：CHIRALCEL OD(50 mmIDx500 mmL，DAICEL公司，移動相：MeOH 100%)分離N-((3RS,4SR)-3-((2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙磺醯胺(85 mg)以獲得具有較長滯留時間之白色粉末狀之標題化合物(37 mg)。
經HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(50 mmIDx500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH 100%)分離N-((3RS,4SR)-3-((4-(3,5-二氟吡啶
-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)乙磺醯胺(83 mg)以獲得具有較長滯留時間之白色粉末狀之標題化合物(44 mg)。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：425.1(M+1)
經HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(50 mmIDx500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH 100%)分離N-((3RS,4SR)-3-((2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)環丙烷磺醯胺(83 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色粉末狀之標題化合物(33 mg)。
經HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(50 mmIDx500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH 100%)分離N-((3RS,4SR)-3-((2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)環丙烷磺醯胺(83 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色粉末狀之標題化合物(40 mg)。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：399.1(M+1)
經HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(50 mmIDx500 mmL，DAICEL公司，移動相：MeOH 100%)分離N-((3RS,4SR)-3-((2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲磺醯胺(83 mg)以獲得具有較短滯留時間之白色粉末狀之標題化合物(44 mg)。
經HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(50 mmIDx500 mmL，DAICEL公司，移動相：MeOH 100%)分離N-((3RS,4SR)-3-((2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲磺醯胺(83 mg)以獲得具有較長滯留時間之白色粉末狀之標題化合物(42 mg)。
經HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(50 mmIDx500 mmL，DAICEL公司，移動相：EtOH 100%)分離N-((3RS,4SR)-3-((2-氟-4-(5-氟吡啶-2-基)苯氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲磺醯胺(83 mg)以獲得具有較長滯留時間之白色粉末狀之標題化合物(43 mg)。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例7之程序C)和D)類似的方法合成標題化合物。
如實施例223步驟A及B之相同方法獲得該標題化合物
添加Bu3P(0.939 ml)至該((1S,2S)-4,4-二氟-2-(羥甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(505 mg)、1-(4-羥苯基)吡咯啶-2-酮(489 mg)、ADDP(961 mg)於THF(30 ml)之混合物。然後該混合物於室溫攪拌隔夜並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色膠狀之((1S,2S)-4,4-二氟-2-((4-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯氧基)甲基)環己基)胺甲酸第三丁酯(487 mg)。
1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.40(9H,s),1.65-1.97(4H,m),2.08-2.22(4H,m),2.34-2.50(1H,m),2.59(2H,t,J=8.0 Hz),3.49-3.66(1H,m),3.77-3.91(3H,m),3.95-4.04(1H,m),4.44-4.55(1H,m),6.82-6.93(2H,m),7.42-7.56(2H,m).
於室溫添加4N HCl於EtOAc(10 ml)至之混合物of(1SR,2SR)-4,4-二氟-2-((4-(吡啶-2-基)苯氧基)甲基)環己基胺甲酸第三丁酯(487 mg)於EtOAc(2 ml)。於室溫攪拌該混合物1 h。添加己烷至該混合物且該混合物在真空下濃縮。該殘留物以EtOAc-己烷洗滌，於真空中收集並乾燥以獲得淺粉紅色粉末狀之氫氯化1-(4-(((1S,2S)-2-胺基-5,5-二氟環己基)甲氧基)苯基)吡咯啶-2-酮(332 mg)。於室溫添加乙磺醯氯(0.053 ml)至之氫氯化1-(4-(((1S,2S)-2-胺基-5,5-二氟環己基)甲氧基)苯基)吡咯啶-2-酮(100 mg)和三乙胺(0.386 ml)於THF(3 ml)之混合物。於室溫攪拌該混合物隔夜。該
混合物於室溫經飽和NaHCO3水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層、以鹽水洗滌並在真空下濃縮。該殘留物以EtOAc稀釋且經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化並濃縮，該殘留物於0℃自EtOAc/己烷結晶以獲得灰白色晶型之N-((1S,2S)-4,4-二氟-2-((4-(2-側氧吡咯啶-1-基)苯氧基)甲基)環己基)乙磺醯胺(21 mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 1.09(3H,t,J=7.4 Hz),1.51-1.71(1H,m),1.82-2.24(9H,m),2.42-2.46(2H,m),2.94(2H,q,J=7.4 Hz),3.78(2H,t,J=7.0 Hz),3.90-4.13(2H,m),6.93(2H,d,J=9.1 Hz),7.24(1H,d,J=9.1 Hz),7.55(2H,d,J=9.1 Hz).
如實施例223步驟A及B之相同方法獲得該標題化合物。
藉由與實施例195之程序A)類似的方法合成標題化合物。
MS(API+)，實測值：229.1.
添加三氯化鋁(4.22 g)至6-(3-氟-4-甲氧苯基)菸鹼甲腈(2.4065 g)於甲苯(50 ml)之混合物。於70℃，N2下攪拌該混合物隔夜。添加EtOAc和矽膠至該混合物，並於室溫攪拌該混合物5 h。藉
由過濾移除該不可溶物質。將該混合物倒入水中且經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮以獲得暗紅色殘留物。此未純化進行下一步反應。
MS(API+)，實測值：215.1.
如實施例223步驟A及B之相同方法獲得該標題化合物
於80℃，N2下攪拌Pd(PPh3)4(0.309 g)、Na2CO3(4.25 g)、2,5-二溴-3-氟吡啶(3.41 g)和(3-氟-4-甲氧苯基)硼酸(2.5 g)於DME(80 ml)和水(15 ml)之混合物2天。將該混合物倒入水中且經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物以稀釋EtOAc，並通過矽膠墊過濾並濃縮以獲得淺黃色固體。此固體稀釋至DMF(40 ml)，並添加二氰基鋅(1.174 g)和Pd2(dba)3(0.275 g)至該混合物。於100℃，N2下攪拌該整體隔夜。添加NH-矽膠至該混合物，並於室溫攪拌該混合物5h。藉由過濾移除該不可溶物質，且該濾液通過NH-矽膠管柱與EtOAc沖提並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以5%至40% EtOAc於己烷沖提)純化以獲得包括該期望的產物之混合物。此以THF稀釋，且添加矽膠至該混合物並濃縮。該矽膠支撐的混合物藉由管柱層析(矽膠，以10%至30% EtOAc於己烷沖提)純化以
獲得黃色固狀之5-氟-6-(3-氟-4-甲氧苯基)菸鹼甲腈(1.130 g)。
MS(API+)，實測值：247.2
添加三氯化鋁(487 mg)至5-氟-6-(3-氟-4-甲氧苯基)菸鹼甲腈(300 mg)於甲苯(5 ml)之混合物。於70℃，N2下攪拌該混合物隔夜。該混合物於室溫經1 N HCl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以5%至35% EtOAc於己烷沖提之矽膠)純化以獲得淺黃色固狀之5-氟-6-(3-氟-4-羥苯基)菸鹼甲腈(182 mg)。
MS(API-)，實測值：231.2.
如實施例223步驟A及B之相同方法獲得該標題化合物。
如實施例485之相同方法獲得該標題化合物。
於室溫添加甲基肼(1.644 ml)至4-(4-甲氧苯基)-4-側氧丁酸(5 g)於EtOH(120 ml)之混合物。於70℃攪拌該混合物隔夜並濃縮。
添加IPE至該混合物且藉由過濾收集該殘留物，並於真空乾燥以獲得無色晶狀之6-(4-甲氧苯基)-2-甲基-4,5-二氫嗒 -3(2H)-酮(4.58 g)。
MS(API+)，實測值：219.1.
於0℃添加1-十二基硫醇(1.646 ml)至三氯化鋁(916 mg)和6-(4-甲氧苯基)-2-甲基-4,5-二氫嗒 -3(2H)-酮(300 mg)於甲苯(5 ml)之混合物。於0℃攪拌該混合物至室溫隔隔週末。該混合物於室溫經1 N HCl水溶液淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物以己烷洗滌，藉由過濾收集，並於真空乾燥以獲得白色固狀之6-(4-羥苯基)-2-甲基-4,5-二氫嗒 -3(2H)-酮(258 mg)。
MS(API+)，實測值：205.1.
如實施例223步驟A及B之相同方法獲得該標題化合物。
添加碘化銅(I)(2.238 g)至該吡啶羧酸(1.447 g),K3PO4(24.94 g)、1-碘-4-甲氧苯(17.87 g)和吡咯啶-2-酮(5 g)於DMSO(50 ml)之混合物。於130℃，N2下攪拌該混合物隔夜。冷卻至室溫後，添加EtOAc(150 ml)和水(200 ml)至該混合物且藉由過濾移除該不溶
性固體。該混合物經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥且藉由通過NH-矽膠墊(以EtOAc沖提)移除該不溶性固體。該混合物在真空下濃縮且該殘留物以己烷洗滌，並於真空乾燥以獲得淺棕色晶狀之1-(4-甲氧苯基)吡咯啶-2-酮(8.33 g)。
MS(API+)，實測值：192.1.
於-78℃添加LiHMDS(3.77 ml,1 M)之THF溶液至1-(4-甲氧苯基)吡咯啶-2-酮(300 mg)於THF(6 ml)之懸浮液。於-78℃，N2下攪拌該混合物20分鐘。然後於-78℃添加N-氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺(1088 mg)至該混合物。然後於0℃，N2下攪拌該混合物至室溫2天。該混合物於室溫經水淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(NH矽膠，以1%至50% EtOAc於己烷沖提，接著矽膠，以5%至40% EtOAc於己烷沖提)純化並在真空下濃縮以獲得白色固狀之3,3-二氟-1-(4-甲氧苯基)吡咯啶-2-酮(139 mg)。
MS(API+)，實測值：228.1.
如實施例487之步驟B及C相同方法獲得該標題化合物。
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例289類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例132類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例289和實施例140類似的方法合成標題化合物。B)N-[(3RS,4SR)-3-{[3-氯-4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]乙磺醯胺
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例289類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例233類似的方法合成標題化合物。
於120℃，微波輻射下加熱該N-((3R,4S)-3-(((5-溴吡啶-2-基)氧基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲磺醯胺(0.11 g)、(2-氰基苯基)硼酸(0.063 g)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦(0.014 g)、Pd(OAc)2(0.004 g)和氟化鉀(0.084 g)於MeOH(1.0 ml)和甲苯(1.0 ml)之混合物1 h。冷卻至室溫後，該混合物加入矽膠，在真空下濃縮，且經管柱層析(矽膠，以0%至50% EtOAc於己烷沖提)純化以獲得無色不定形固狀之標題化合物(0.083 g)。
於室溫添加乙酸(2.21 g)至乙基3-側氧-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3.65 g)和(S)-1-苯基乙胺(2.46 g)於甲苯(40 ml)之溶液。於100℃，Ar下攪拌該混合物隔夜。蒸發後，該殘留物經管柱層析(NH矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色油狀之標題化合物(4.35 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.26-1.33(3H,m),1.48(3H,t,J=6.8 Hz),1.57-2.08(5H,m),2.26-2.92(1H,m),4.06-4.28(2H,m),4.35-4.62(2H,m),5.01(1H,d,J=1.1 Hz),7.13-7.41(5H,m),8.93-9.15(1H,m).
藉由製備型HPLC(管柱：CHIRALCEL OD(NL001)，50 mmID×500 mmL，DAICEL公司，移動相：己烷/2-乙醇=800/200(v/v))分離3-(((S)-1-苯基乙基)胺基)-8 氧雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸乙酯(4.35 g)之非鏡相混合物以獲得較短滯留時間之淺黃色油狀之3-(((S)-1-苯基乙基)胺基)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸(1SR,5RS)-乙酯(2.12 g,>99% de)和較長滯留時間之白色固狀之3-(((S)-1-苯基乙基)胺基)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸(2.09 g,>99% de)(1RS,5SR)-乙酯。
3-(((S)-1-苯基乙基)胺基)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸(1SR,5RS)-乙酯：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.21-1.36(5H,m),1.47(3H,d,J=6.8 Hz),1.78(1H,d,J=17.0 Hz),1.84-1.99(3H,m),2.76-2.89(1H,m),4.11-4.25(2H,m),4.39-4.47(1H,m),4.55(1H,qu於，J=7.1 Hz),4.97-5.05(1H,m),7.19-7.26(3H,m),7.29-7.37(2H,m),8.99(1H,d,J=7.2 Hz).
3-(((S)-1-苯基乙基)胺基)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸(1RS,5SR)-乙酯：1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.29(3H,t,J=7.0 Hz),1.49(3H,d,J=6.8 Hz),1.55-1.69(1H,m),1.89-2.13(4H,m),2.42(1H,dd,J=17.0,
5.3 Hz),4.12-4.26(2H,m),4.43(1H,t,J=6.0 Hz),4.52(1H,qu於，J=7.0 Hz),4.94-5.07(1H,m),7.12-7.40(5H,m),9.07(1H,d,J=7.2 Hz).
分批添加NaBH(AcO)3(5.63g)至3-(((S)-1-苯基乙基)胺基)-8- 雙環[3.2.1]辛-2-烯-2-羧酸(1SR,5RS)-乙酯(得自實施例508之段落B))於AcOH(30 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物隔夜。蒸發後，該殘留物以稀釋EtOAc，並添加飽和NaHCO3水溶液。分離該相，且該水相經EtOAc萃取。分離該有機層，以水和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮以獲得無色油狀之標題化合物(1.62 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.27(3H,d,J=6.4 Hz),1.32(3H,t,J=7.2 Hz),1.51(3H,t,J=13.8 Hz),1.75-2.09(4H,m),2.38-2.50(1H,m),3.05(1H,dd,J=5.9,3.6 Hz),3.38(1H,t,J=5.7 Hz),3.67(1H,q,J=6.4 Hz),4.14-4.29(3H,m),4.51(1H,dd,J=7.2,3.4 Hz),7.19-7.35(5H,m).
於室溫，在氣球壓力下氫化3-(((S)-1-苯基乙基)胺基)-8- 雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1S,2SR,3SR,5R)-乙酯(1.61g)和10% Pd(OH)2(0.16 g)於EtOH(50 ml)之混合物隔夜。藉由過濾移除該催化劑且該濾液在真空下濃縮以獲得淺黃色油狀之標題化合物(1.03 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.29(3H,t,J=7.2 Hz),1.91(1H,d,J=14.7 Hz),2.02(2H,t,J=8.1 Hz),2.13-2.27(2H,m),2.39-2.50(1H,m),
3.04(1H,dd,J=5.3,4.2 Hz),3.82(1H,t,J=5.7 Hz),4.23(2H,qd,J=7.2,1.5 Hz),4.40(1H,t,J=5.1 Hz),4.57-4.67(1H,m),4.86(2H,brs).
於0℃添加Boc2O(1.12 ml)至3-胺基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1S,2SR,3SR,5R)-乙酯(800 mg)和Et3N(1.12 ml)於THF(20 ml)之溶液。於室溫，Ar下攪拌該混合物隔夜。該混合物經水淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層，以枸櫞酸水溶液和鹽水洗滌，以MgSO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得無色油狀之標題化合物(1.10 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.25(3H,t,J=7.0 Hz),1.42(9H,s),1.79(1H,d,J=14.7 Hz),1.91-2.21(4H,m),2.22-2.33(1H,m),3.13(1H,dd,J=6.2,3.6 Hz),4.13(2H,dtt,J=10.6,7.1,3.6 Hz),4.23-4.34(1H,m),4.37-4.44(1H,m),4.47(1H,dd,J=6.6,3.6 Hz),5.10(1H,d,J=6.4 Hz).
於室溫分批添加乙氧化鈉(0.341 g)至3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1S,2SR,3SR,5R)-乙酯(1g)於EtOH(50 ml)之溶液。於80℃攪拌該混合物2 h。藉由蒸發移除該溶劑且該殘留物經10%枸櫞酸水溶液酸化，並以EtOAc稀釋。添加鹽水至該混合物，經EtOAc萃取，並以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得灰白色固狀之標題化合物(0.635 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.28(3H,t,J=7.2 Hz),1.44(9H,s),1.78-1.91(1H,m),1.98-2.18(3H,m),2.44(1H,dt,J=14.6,5.9 Hz),2.66(1H,brs),4.19(3H,q,J=7.2 Hz),4.41(1H,t,J=5.1 Hz),4.69-4.88(2H,m).
於0℃添加LAH(213 mg)至3-((第三丁氧羰基)胺基)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1S,2SR,3SR,5R)-乙酯(700 mg)於THF(35 ml)之溶液。於0℃，Ar下攪拌該混合物1 h。於-20℃添加EtOH-EtOAc 1：1(1.4 ml)和1 M NaOH(2.8 ml)至該反應混合物，並於室溫攪拌該混合物30分鐘。該混合物通過矽藻土墊且在真空下濃縮該濾液。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(515 mg)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.43-1.49(9H,m),1.60-1.70(2H,m),1.74-1.86(1H,m),1.91-2.14(3H,m),2.28-2.44(1H,m),2.68(1H,brs),3.66-3.85(3H,m),4.40(2H,d,J=5.7 Hz),4.72(1H,brs).
於室溫Ar下，攪拌((1S,2SR,3SR,5R)-2-(羥甲基)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲酸第三丁酯(150 mg)、6-(4-羥苯基)菸鹼甲腈(160 mg)、ADDP(221 mg)和Bu3P(0.216 ml)之混合物隔夜。藉由過濾移除該不可溶物質，且在真空下濃縮該濾液。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得淺黃色固狀之標題化合物(220 mg)。
1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ 1.46(9H,s),1.49-1.57(1H,m),1.82-1.93(1H,m),1.96-2.36(5H,m),3.66-3.73(1H,m),4.07-4.23(2H,m),4.41(1H,t,J=5.5 Hz),4.52(1H,d,J=7.2 Hz),4.81(1H,brs),7.01-7.09(2H,m),7.75-7.81(1H,m),7.95(1H,dd,J=8.5,2.1 Hz),7.98-8.05(2H,m),8.89(1H,d,J=1.5 Hz).
添加TFA(1 ml)至((1S,2SR,3SR,5R)-2-((4-(5-氰基吡啶-2-基)苯氧基)甲基)-8- 雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲酸第三丁酯(200 mg)於THF(2.5 ml)之溶液。於室溫攪拌該混合物1 h。藉由蒸發移除該溶劑且該殘留物於0℃以飽和NaHCO3水溶液中和並經EtOAc萃取。分離該有機層、經水和鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物添加THF(2.5 ml)、三乙胺(0.191 ml)和甲磺醯氯(0.053 ml)。於室溫攪拌該混合物隔夜。該混合物經水淬滅並經EtOAc萃取。分離該有機層、經水和鹽水洗滌、經MgSO4乾燥且在真空下濃縮。該殘留物經管柱層析(矽膠，以EtOAc之己烷溶液沖提)純化以獲得白色固狀之標題化合物(129 mg)。
添加4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)酚(70 mg)於甲苯、1,1-(偶氮二羰基)二哌啶(61 mg)和三丁基膦(49 mg)之溶液至((3S,4S)-3-(羥甲基)四氫-2H-噻喃-4-基)胺甲酸第三丁酯(49 mg)，並於室溫攪拌該混合物隔夜。添加水(1 mL)和乙基乙酸(3 mL)至該反應溶液，且
攪拌該混合物。該有機層通過相分離過濾器，且該分離之溶液中的溶劑藉由吹氣裝置蒸發。該殘留物藉由HPLC(管柱：YMC Triart C18，移動相：乙腈/10 mM乙酸銨水溶液)純化，且該溶劑藉由吹氣裝置蒸發。添加甲醇(0.5mL)和4 N氯化氫/環戊基甲基醚之溶液(0.3mL)至該殘留物，且該混合物攪拌3小時。該溶劑藉由吹氣裝置蒸發。該殘留物藉由HPLC(管柱：YMC Triart C18，移動相：乙腈/10 mM乙酸銨水溶液)化，且該溶劑藉由吹氣裝置蒸發。該殘留物溶解於四氫呋喃(0.5mL)，添加甲磺醯氯(0.3 mL)，且該混合物攪拌3小時。該溶劑藉由吹氣裝置蒸發。該殘留物藉由HPLC(管柱：YMC Triart C18，移動相：乙腈/10 mM乙酸銨水溶液)純化，且該溶劑藉由吹氣裝置蒸發以獲得標題化合物(9.2 mg)。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
藉由與實施例509類似的方法合成標題化合物。
根據上述所提及方法或其類似方法製造之該實施例化合物和參考實施例化合物顯示於下表中。下表中，MS顯示實際值，且“ND”顯示未測得該峰。
能製造包含本發明之化合物之藥劑作為有效成分，例如，以下劑型。
混合(1)、(2)、(3)和(4)之1/2並造粒。添加該剩下的(4)於其中且密封該整體於明膠膠囊中。
(1)實施例1中所得之化合物 40 mg
混合(1)、(2)、(3)、(4)之2/3和(5)之1/2並造粒。添加該剩下的(4)和(5)於其中且壓縮該混合物形成片劑。
該實施例1中所得之化合物(50 mg)溶解於注射用(50 mL)之日本藥典蒸餾水，且該注射用之日本藥典蒸餾水添加至100 mL。於滅菌條件下過濾該溶液，於滅菌條件下採取該溶液(1 mL)並填充於注射用之小玻璃瓶中，且冷凍乾燥並密封該小玻璃瓶。
人類GluR1翻轉cDNA藉由使用使用人腦來源的cDNA(BD Bio science)作為模板人工合成的順向引子ACTGAATTCGCCACCATGCAGCACATTTTTGCCTTCTTCTGC(SEQ序列編號：1)和反向引子CCGCGGCCGCTTACAATCCCGTGGCTCCCAAG(序列編號：2)之PCR放大。該放大的產物經限制酵素EcoRI，NotI(TAKARA SHUZO CO.LTD.)消化，並插入pcDNA3.1(+)(Invitrogen)之相同位置以建構pcDNA3.1(+)/人類GluR1翻轉基因。人類stargazing cDNA藉由使用使用人類海馬體(hippocampus)cDNA作為模板人工合成的順向引子
GGTCTCGAGGCCACCATGGGGCTGTTTGATCGAGGTGTTCA(序列編號：3)和反向引子GTTGGATCCTTATACGGGGGTGGTCCGGCGGTTGGCTGTG(序列編號：4)之PCR放大。該放大的產物經限制酵素XhoI，BamHI(TAKARA SHUZO CO.LTD.)消化，並插入pcDNA3.1(-)(Invitrogen)之相同位置以建構pcDNA3.1 Zeo(-)/human stargazin基因。
CHO-K1細胞於培養基(加入非活化的胎牛血清(fetal bovine serum)(Morgate)和青黴素、鏈黴素(Invitrogen)之Ham’s F12培養基(Invitrogen))中傳代，以0.05%胰蛋白、以D-PBS(-)稀釋之0.53 mM EDTA(Invitrogen)分開。該分開的細胞懸浮於培養基中，藉由1,000 rpm之離心分離操作回收。該回收的細胞再次懸浮於D-PBS(-)中，並添加至電穿孔比色管(electroporation cuvette)(BioRad)。添加pcDNA3.1(+)/人類GluR1翻轉基因(5 μg)and pcDNA3.1 Zeo(-)/人類γ-2亞基基因，於950μFd，250 mV之條件下，使用基因脈衝(Gene Pulser)II(BioRad)引入該混合物至CHO-K1細胞。該引入的細胞於培養基中培養隔夜，且隔天使用選擇培養基(添加博莱霉素(Zeocin)(Invitrogen)至250μg/mL之培養基)置於250細胞/孔之96盤。複製物顯示選擇性之耐藥性，且藉由使用鈣注入作為指標之測定方法選擇GluR1翻轉/γ-2亞基表現複製物顯示如下表。
將CHO-K1/GluR1翻轉/γ-2亞基表現細胞置於0.5×104細胞/孔之384孔黑色透明底盤(FMAT4307723)上，並於37℃，CO2培育
箱(SANYO Electric Co.,Ltd.)中培養2天。除去該細胞盤中之培養基，且於25μL/孔添加含有1.25 mM丙磺舒(probenecid)(Invitrogen)之鈣指示劑(Calcium 4 Assay Kit,Molecular Devices)，且將該直立於37℃，CO2培育箱1小時。該細胞盤置於FLITRtetra(Molecular Devices)中，添加以測定緩衝劑B(HBSS(Invitrogen),0.1% BSA,10 mM HEPES)稀釋之9 mM穀胺酸(glutamic acid)之混合物和測試化合物，且於3分鐘內測得螢光等級之變化量。此處之定義，與最終濃度3 Mm之穀胺酸和300μM環噻嗪(cyclothiazide)(TOCRIS)之適當添加之螢光等級之變化量為100%，僅與最終濃度3 Mm之穀胺酸之適當添加之螢光等級之變化量為0%，且根據下式計算該化合物活性。
活性(%)=(X-C)/(T-C) x 100
T：與最終濃度3 Mm之穀胺酸和300μM環噻嗪之適當添加之螢光等級之變化量
C：僅與最終濃度3 Mm之穀胺酸之適當添加之螢光等級之變化量
X：與測試化合物之適當添加之螢光等級之變化量
該結果顯示於下表中。
由CLEA Japan,Inc(日本)提供雄性ICR小鼠。抵達後的動物飼養，允許動物馴化最低1週。他們被安置在溫度和濕度控制的實驗室之12：12-h光/暗週期下，且允許隨意之食物和水。
測試化合物懸浮於0.5%甲基纖維素於蒸餾水中並口服(p.o.)。N-甲安非他命(methamphetamine)(Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.)溶解於鹽水中並皮下注射(s.c.)。所有藥物為10 mL/kg小鼠體重之體積之劑量。
以藉由興奮劑(如安非他命、古卡因、N-甲安非他命、MK-801和苯環己哌啶)所誘導之興奮性運動(hyperlocomotion)程度之測量，已廣泛地用在囓齒類動物(Psychopharmacology 1999,vol.145：
237-250)之動物模型之精神病。測試2種化合物(A和B)，其在小鼠中能對抗MPA所誘導之興奮性運動的能力。使雄性ICR小鼠習慣於該實驗之有紅外感測器(BrainScienceIdea Co.,Ltd.Japan)之動突小室。習慣之後，動物以載體或化合物(10 mg/kg,p.o.)治療，且60分鐘後投藥MAP(2 mg/kg,s.c.)。測量運動活性，且計算各治療組中之累加的計數(MAP投藥120分鐘後)。所有數據顯示如加上該平均值(n=3-8)之該標準誤差之平均值並使用於$P<0.05、$$P<0.01和$$$P<0.001有顯著性組之Welch’s t-測試分析。
化合物A為N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲磺醯胺且化合物B為N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-2-氟苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]乙磺醯胺。
第1圖之圖形顯示藉由化合物A和B之N-甲安非他命MPA所誘導之興奮性運動之抑制。藉由於MAP(2 mg/kg,s.c.)治療前60分鐘之投藥，化合物A和B產生明顯的MPA所誘導之興奮性運動(0至120分鐘)之抑制。
本發明之該化合物係有用於作為憂鬱症、阿滋海默症、精神分裂症、注意力不足過動症(ADHD)及其類似者之預防或治療的藥物。
此申請書係基於日本申請之國際專利申請第PCT/JP2012/059949號，本文中引用其整個內容。
<110> 武田藥品工業股份有限公司
<120> 磺醯胺衍生物及其用途
<130> 091838
<150> PCT/JP2012/059949
<151> 2012-04-05
<160> 4
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> GluR1翻轉cDNA順向引子
<400> 1
<210> 2
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> GluR1翻轉cDNA反向引子
<400> 2
<210> 3
<211> 41
<212> DNA
<213> 人工
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<223> stargazin cDNA順向引子
<400> 3
<210> 4
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> stargazin cDNA反向引子
<400> 4
由於本案的圖為實驗數據圖，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。
Claims (19)
- 一種式(I)表示之化合物或其鹽
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中環A為視需要再經取代之C3-6環烷、視需要再經取代之四氫呋喃環、視 需要再經取代之四氫哌喃環、視需要再經取代之哌啶環、視需要再經取代之四氫噻喃環或視需要再經取代之8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中環A之取代基係選自(1)1至3個鹵素原子、(2)視需要經一個苯基取代之C1-6烷基、(3)經C1-6烷基取代之胺甲醯基、(4)C1-6烷基-羰基、(5)C1-6烷氧基-羰基、(6)側氧基、(7)羥基及(8)C1-6烷基磺醯基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中環B為(1)視需要再經取代之苯環、(2)視需要再經取代之吡啶環、(3)視需要再經取代之C3-6環烷、(4)視需要再經取代之二氫茚環、(5)視需要再經取代之萘環、(6)視需要再經取代之克唏環、(7)視需要再經取代之吲哚環或(8)視需要再經取代之苯并噻唑環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中環B為苯環。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中環B上之取 代基係選自(1)鹵素原子；(2)氰基；(3)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之C1-6烷基；(4)視需要經C1-6烷基或苯基取代之羥基(包含烷氧基)，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(5)視需要經1或2個選自C1-6烷基、C1-6烷基-羰基及苯基之取代基取代之胺基；(6)C3-6環烷基；(7)三環[3.3.1.1.3.7]癸基；(8)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之苯基；(9)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基及C1-6烷基之取代基取代之吡啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(10)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代之吡唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代，及該C1-6烷氧基視需要經1至3個鹵素原子取代；(11)視需要經C1-6烷基取代之咪唑基；(12)視需要經氰基取代之噻吩基；(13)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之嘧啶基； (14)經C1-6烷基取代之異噁唑基；(15)視需要經C1-6烷基取代之噁唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(16)視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷基之取代基取代之噻唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(17)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之哌啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(18)視需要經1至3個選自鹵素原子及側氧基之取代基取代之吡咯啶基；(19)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之二氫吡啶基；(20)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之四氫嗒 基；(21)氧雜環丁基；(22)嗎啉基；(23)四氫哌喃基；(24)視需要經C1-6烷基取代之硫基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(25)C1-6烷基-羰基；(26)C1-6烷氧基-羰基；及(27)側氧基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1為視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-3烷氧基之取代基取代之C1-6烷基； C3-6環烷基；或經C1-6烷基取代之胺基，R2及R3各為氫原子，X為-O-，環A為各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C3-6環烷、四氫呋喃環、四氫哌喃環、哌啶環、四氫噻喃環或8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷環：(1)1至3個鹵素原子；(2)視需要經一個苯基取代之C1-6烷基；(3)經C1-6烷基取代之胺甲醯基；(4)C1-6烷基-羰基；(5)C1-6烷氧基-羰基；(6)側氧基；(7)羥基；及(8)C1-6烷基磺醯基，及環B為各視需要具有1至3個選自下列者之取代基之苯環、C3-6環烷、二氫茚環、萘環、吡啶環、克唏環、吲哚環或苯并噻唑環：(1)鹵素原子；(2)氰基；(3)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之C1-6烷基；(4)視需要經C1-6烷基或苯基取代之羥基，而該C1-6烷基 視需要經1至3個鹵素原子取代；(5)視需要經1或2個選自C1-6烷基、C1-6烷基-羰基及苯基之取代基取代之胺基；(6)C3-6環烷基；(7)三環[3.3.1.1.3.7]癸基；(8)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之苯基；(9)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基及C1-6烷基之取代基取代之吡啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(10)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基及C1-6烷氧基之取代基取代之吡唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代，及該C1-6烷氧基視需要經1至3個鹵素原子取代；(11)視需要經C1-6烷基取代之咪唑基；(12)視需要經氰基取代之噻吩基；(13)視需要經1至3個選自鹵素原子及氰基之取代基取代之嘧啶基；(14)經C1-6烷基取代之異噁唑基；(15)視需要經C1-6烷基取代之噁唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(16)視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷基之取代基取代之噻唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(17)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取 代之哌啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(18)視需要經1至3個選自鹵素原子及側氧基之取代基取代之吡咯啶基；(19)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之二氫吡啶基；(20)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之四氫嗒 基；(21)氧雜環丁基；(22)嗎啉基；(23)四氫哌喃基；(24)視需要經C1-6烷基取代之硫基，而該C1-6烷基經1至3個鹵素原子取代；(25)C1-6烷基-羰基；(26)C1-6烷氧基-羰基；及(27)側氧基。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中R1為視需要經1至3個鹵素原子取代之C1-6烷基；C3-6環烷基；或經C1-6烷基取代之胺基，R2及R3各為氫原子，X為-O-，環A為各視需要經1至3個選自下列者之取代基取代之C3-6環烷、四氫哌喃環、哌啶環、四氫噻喃環或8-氧雜雙環[3.2.1]辛 烷環：(1)1至3個鹵素原子、(2)C1-6烷基-羰基及(3)側氧基，及環B為視需要具有1至3個選自下列者之取代基之苯環：(1)鹵素原子；(2)視需要經一個氰基取代之C1-6烷基；(3)視需要經C1-6烷基取代之羥基，而該C1-6烷基經1至3個鹵素原子取代；(4)C3-6環烷基；(5)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基及C1-6烷基之取代基取代之吡啶基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(6)視需要經1至3個選自鹵素原子、氰基、C1-6烷基之取代基取代之吡唑基，而該C1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；(7)經1至3個C1-6烷基取代之咪唑基；(8)經1至3個鹵素原子取代之嘧啶基；(9)經C1-6烷基取代之異噁唑基；(10)視需要經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷基之取代基取代之噻唑基；(11)經側氧基取代之吡咯啶基；(12)視需要經1至3個選自C1-6烷基及側氧基之取代基取代之二氫吡啶基； (13)氧雜環丁基；(14)四氫哌喃基；及(15)C1-6烷基-羰基。
- N-[(3R,4S)-3-{[4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-4-基]甲烷磺醯胺或其鹽。
- N-[(3RS,4SR)-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯氧基}甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]乙烷磺醯胺或其鹽。
- N-[(3R,4S)-4-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)苯氧基]甲基}四氫-2H-哌喃-3-基]環丙烷磺醯胺或其鹽。
- 一種藥劑，其包括申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
- 如申請專利範圍第12項所述之藥劑，其為AMPA受體功能加強劑。
- 如申請專利範圍第12項所述之藥劑，其係憂鬱症、阿滋海默症、精神分裂症或注意力不足過動症之預防或治療藥物。
- 一種加強AMPA受體功能之方法，其包括將有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽給藥哺乳類動物。
- 一種預防或治療哺乳類動物之憂鬱症、阿滋海默症、精神分裂症或注意力不足過動症之方法，其包括將有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽給藥哺乳類動物。
- 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於製造AMPA受體功能加強劑。
- 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於製造憂鬱症、阿滋海默症、精神分裂症或注意力不足過動症之預防或治療藥物。
- 一種申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽之用途，其係用於預防或治療憂鬱症、阿滋海默症、精神分裂症或注意力不足過動症。
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-
2012
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- 2012-10-04 AR ARP120103703A patent/AR088236A1/es not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113395993A (zh) * | 2019-01-31 | 2021-09-14 | 武田药品工业株式会社 | 杂环化合物及其用途 |
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