Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

TW201329050A - Ｔｒｐｖ１拮抗劑 - Google Patents

Ｔｒｐｖ１拮抗劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201329050A
TW201329050A TW101148514A TW101148514A TW201329050A TW 201329050 A TW201329050 A TW 201329050A TW 101148514 A TW101148514 A TW 101148514A TW 101148514 A TW101148514 A TW 101148514A TW 201329050 A TW201329050 A TW 201329050A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
dihydro
urea
methyl
tetrahydroquinazolin
oxooxy
Prior art date
Application number
TW101148514A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael J Dart
Philip R Kym
Eric A Voight
Anurupa Shrestha
Jerome F Daanen
Tammie K Jinkerson
Ryan G Keddy
Sridhar Peddi
Arthur Gomtsyan
Michael E Kort
Gregory A Gfesser
Kevin R Woller
Derek W Nelson
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of TW201329050A publication Critical patent/TW201329050A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Navigation (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本文揭示式(I)化合物，□或其醫藥學上可接受之鹽，其中X1、L、Rx、Ry、G、Z、A、m、n及p係如說明書中所定義。亦揭示包含該等化合物之組合物及使用該等化合物及組合物治療病狀及病症的方法。

Description

TRPV1拮抗劑
本文描述適用於治療疼痛、咳嗽、膀胱過度活動症、尿失禁或由TRPV1通道調節之病狀及病症的脲。亦包括包含該等化合物之醫藥組合物及用於治療疼痛、糖尿病性神經病、咳嗽、哮喘、膀胱過度活動症、尿失禁、焦慮症或由TRPV1通道調節之病狀及病症的方法。
本申請案主張2011年12月19日申請之美國臨時申請案第61/577,394號及2012年9月24日申請之美國臨時申請案第61/704,823號的優先權，該等美國臨時申請案以全文引用之方式併入本文中。
疼痛感受器為由多種有害刺激活化的初級感覺傳入(C及Aδ纖維)神經元，該等有害刺激包括化學、機械、熱及質子(pH值<6)模態。辣椒素(一種親脂性香草精類)經由選殖成瞬時受體電位香草精類-1(TRPV1)之特異性細胞表面辣椒素受體活化初級感覺纖維。TRPV1亦稱為香草精類受體-1(VR1)。皮內投與辣椒素的特徵在於最初有灼燒或熱的感覺，繼而長時間痛覺缺失。認為TRPV1受體活化之鎮痛組分由辣椒素誘導之初級感覺傳入末梢去敏所介導。因此，辣椒素之持久的抗感受傷害性作用促使臨床上使用辣椒素類似物作為鎮痛劑。此外，辣椒平(capsazepine)(一種辣椒素受體拮抗劑)可降低動物模型中由炎症誘發的痛覺過敏。TRPV1受體亦定位於支配膀胱的感覺傳入神經上。 辣椒素或仙人掌毒素(resiniferatoxin)已經展示可在注射至膀胱中之後改善失禁症狀。
TRPV1受體被稱為有害刺激之「多模態偵測物」，這是因為TRPV1受體可以多種方式活化。受體通道由辣椒素及其他香草精類活化，且因此分類為配體閘控型離子通道。辣椒素引起的TRPV1受體活化可由競爭性TRPV1受體拮抗劑辣椒平阻斷。該通道亦可由質子活化。在弱酸性條件(pH 6-7)下，辣椒素對受體的親和力增強，而在pH值<6下，會出現通道直接活化。另外，當膜溫度達到43℃時，通道開放。因此，熱可在不存在配體下直接閘控通道。辣椒素類似物辣椒平(辣椒素之競爭性拮抗劑)會阻斷通道回應於辣椒素、酸或熱之活化。
該通道為非特異性陽離子導體。細胞外鈉及鈣經由通道微孔進入，使得細胞膜去極化。此去極化會提高神經元興奮性，引起動作電位發放且向脊髓傳遞有害神經衝動。另外，周邊末梢去極化可能會引起發炎性肽(諸如(但不限於)物質P及CGRP)釋放，從而使得組織之周邊敏化作用增強。
最近，兩個團隊已報導產生缺乏TRPV1受體之「基因剔除」小鼠。對此等動物之感覺神經元(脊神經後根神經節)進行的電生理學研究揭露明顯不存在由有害刺激(包括辣椒素、熱及pH值降低)引起的反應。此等動物未展示出任何明顯的行為障礙體征且對急性無害熱刺激及機械刺激的反應相對於野生型小鼠未展示出差異。TRPV1(-/-)小鼠對 神經損傷誘發之機械或熱傷痛刺激亦未展示出敏感性降低。然而，TRPV1基因剔除小鼠對皮內辣椒素、暴露於高溫(50℃-55℃)之有害作用不敏感，且在皮內投與角叉菜膠後未能產生熱痛覺過敏。
在表徵結構不同之TRPV1拮抗劑之鎮痛性質的過程中，許多研究者已觀測到此等化合物在齧齒動物疼痛行為模型中使核心體溫升高(「高溫」)的屬性(Swanson,D.M.等人，J.Med.Chem.,2005,48,1857；Gavva,N.R.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2007,323,128；Steiner,A.A.等人，J.Neurosci.,2007,27,7459；Tamayo,N.等人，J.Med.Chem.,2008,51,2744；Gavva,N.R.等人，J.Neurosci.,2007,27,3366)。相關之溫度升高作用常常為適度的(0.5℃)，但可能顯著較穩固(1℃-2℃)，且亦已在臨床前報導了在狗及猴中存在該溫度升高作用(Gavva,N.R.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2007,323,128；Gavva,N.R.等人，J.Neurosci.,2007,27,3366)且在臨床試驗過程中在人類個體中存在該溫度升高作用(Gavva,N.R.等人，Pain,2008,136,202)。此等作用可能有自限性；其一般為瞬時的且隨著重複給藥而減弱(Gavva,N.R.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2007,323,128)。溫度影響被認為是基於機制的(Iida,T.等人，Neurosci.Lett.,2005,378,28)，因為TRPV1剔除之小鼠即使在用使野生型小鼠之溫度升高的拮抗劑進行給藥時亦未展示出缺乏溫度調節作用(Steiner,A.A.等人，J.Neurosci.,2007,27,7459；Garami,A.等人，J. Neurosci.,2010,30,1435)。
瞭解並區分TRPV1之感受傷害性功能與體溫調節功能的成果使研究致力於鑑別提供鎮痛益處而不影響核心體溫(Lehto,S.G.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,2008,326,218)或不賦予對熱毒的不敏感性(如在TRPV1剔除之小鼠中所觀測到)(Caterina,M.J.等人，Science,2000,288,306)的拮抗劑。
某些作為TRPV1調節劑之烷及茚滿衍生物報導於以下公開案中：WO 2005/040100、WO 2007/042906、WO 2008/059339、US 2006/0128689、WO 2007/121299、US 2008/0153871、WO 2008/110863、WO 2008/091021、WO 2007/010383、WO 2010/010935、WO 2010/045401、WO 2010/045402、US 7,375,126、US 7,015,233、US 8,026,256、US 2008/0287676及US 2007/0099954。
吾人在本文中描述某些對熱毒感覺幾乎無或沒有顯著影響的TRPV1拮抗劑。
一個態樣係關於式(I)化合物或其醫藥上之鹽、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物， 其中 G為式(i)、(ii)或(iii)
Ra為氫或烷基；Y1為CH2，且Y2為O；或Y1為CR1aR1b，且Y2為CH2；其中R1a為氫，且R1b為氫或NR1cR1d，其中R1c為氫或烷基，且R1d為-(C1-C6伸烷基)-OH或-(C1-C6伸烷基)-O(烷基)，或R1c及R1d連同其所連接之氮原子一起形成選自由嗎啉基及氧氮雜環庚烷基組成之群的單環；或Y1為NR1，且Y2為CH2；其中R1為氫、烷基或-(C1-C6伸烷基)-OH，Rc為氫或烷基；Y3為CR3aR3b，且Y4為O；其中R3a及R3b各自獨立地為氫或烷基；或Y3及Y4為CH2；或Y3為NR3，且Y4為CH2；其中R3為氫或烷基；Rd為氫或烷基；Rb在每次出現時表示式(i)、(ii)及(iii)之雙環之苯并部分上視情況存在之取代基，且獨立地為烷基、鹵素或鹵烷基；q為0、1、2或3； Z為O或S；X1為CH2、O或N(Rw)，其中Rw為氫、烷基或鹵烷基；A為CH或N；L為一鍵或CH2，且結合至含有X1之環之任何一個碳原子上；n為1、2或3；m為0、1、2、3或4；Rx在每次出現時表示含有A之環的任何可經取代之碳原子上視情況存在的取代基，且各Rx獨立地為烷基、鹵素、鹵烷基、OH、O(烷基)、O(鹵烷基)、NH2、N(H)(烷基)或N(烷基)2；p為0、1、2、3、4、5或6；且Ry在每次出現時表示含有X1之環之任何可經取代之碳原子上視情況存在的取代基，且各Ry獨立地為烷基、鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-O(烷基)、G1及-(C1-C6伸烷基)-G1；其中各G1相同或不同，且為視情況經1、2、3或4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之芳基：烷基、鹵素、鹵烷基、O(烷基)及O(鹵烷基)；兩個連接至同一個碳原子之Ry基團連同其所連接之該碳原子一起視情況形成C3-C6單環環烷基環，其中該單環環烷基環視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、側氧基、鹵素及鹵烷基。
另一態樣係關於治療或預防以下疾病的方法：缺血，諸如急性大腦缺血、腦血管缺血；疼痛，諸如急性疼痛、慢 性疼痛、神經痛、感受傷害性疼痛、異常疼痛、發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、神經病、神經痛、糖尿病性神經病、HIV相關神經病、神經損傷、類風濕性關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、燒傷、背痛、眼睛疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛(例如骨癌疼痛)、牙齒疼痛、頭痛、偏頭痛、腕管症候群、肌肉纖維疼痛、神經炎、坐骨神經痛、盆腔過敏、盆腔疼痛、疱疹後神經痛、手術後疼痛、中風後疼痛及經痛；膀胱疾病，諸如失禁、膀胱過度活動症、排尿障礙、腎絞痛及膀胱炎；炎症，諸如燒傷、類風濕性關節炎及骨關節炎；神經退化性疾病，諸如中風及多發性硬化症；肺病，諸如哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)及支氣管收縮；胃腸疾病，諸如胃食道逆流病(GERD)、吞咽困難、潰瘍、大腸急躁症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease)；嘔吐，諸如癌症化學療法誘發之嘔吐；或肥胖症，該方法包含以下步驟：向有需要之個體投與治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物，在存在或不存在醫藥學上可接受之載劑的情況下單獨投與或與鎮痛劑(例如乙醯胺苯酚(acetaminophen)、類鴉片(諸如(但不限於)嗎啡))或非類固醇消炎藥(NSAID)或其組合組合投與。
另一態樣係關於醫藥組合物，其包含治療有效量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物以及醫藥學上可接受之 載劑。該等組合物可根據本文所述之方法，通常作為用於治療或預防與TRPV1活性有關之病狀及病症之治療方案的一部分投與。舉例而言，該等方法適用於治療或預防上文所述之病狀。在一個實施例中，該等方法適用於治療或預防疼痛，諸如上文所描繪之疼痛。在一個實施例中，疼痛病況為骨關節炎疼痛。
此外，本文包括本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物的用途，其用於製造在存在或不存在醫藥學上可接受之載劑的情況下且單獨或與鎮痛劑(例如乙醯胺苯酚、類鴉片)或非類固醇消炎藥(NSAID)或其組合組合用於治療或預防上文所述之疾病或病狀的藥物。
此等及其他目標描述於以下段落中。此等目標不應被認為會縮小本發明之範疇。
本文揭示式(I)化合物 其中X1、L、Rx、Ry、G、Z、A、m、n及p如上文在[發明內容]中及下文在[實施方式]中所定義。亦揭示包含該等化合物之組合物及使用該等化合物及組合物治療病狀及病症的方法。
對於在本文中任何取代基或本發明之化合物或任何其他 式中出現超過一次的變數，其在每次出現時的定義與其在所有其他處出現時的定義無關。僅當取代基之組合產生穩定化合物時才可允許該等組合。穩定化合物為可自反應混合物分離之化合物。
A.定義
應注意，除非上下文另外明確規定，否則如在本說明書及預期之申請專利範圍中所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，對「化合物」之提及包括單個化合物以及一或多種相同或不同的化合物，對「視情況選用之醫藥學上可接受之載劑」之提及係指單個視情況選用之醫藥學上可接受之載劑以及一或多種醫藥學上可接受之載劑，及其類似情況。
如在說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地指定，否則以下術語具有所指示之含義：如本文所用之術語「烷基」意謂含有1至10個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烴鏈。在有些情況下，烷基部分中之碳原子數目由字首「Cx-Cy」指示，其中x為取代基中最小的碳原子數且y為最大的碳原子數。因此，例如，「C1-C6烷基」係指含有1至6個碳原子之烷基取代基。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲丙基、1,2-二甲丙基、2,2-二甲丙基、1-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、3-甲基己基、2,2-二 甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
術語「伸烷基」意謂衍生自具有1至10個碳原子(例如1至6個碳原子)之直鏈或分支鏈飽和烴鏈之二價基團。術語「C1-C6伸烷基」意謂衍生自具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴鏈的二價基團。伸烷基之實例包括(但不限於)-CH2-、-C(H)(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文所用之術語「芳基」意謂苯基或雙環芳基。雙環芳基為萘基，或稠合至C3-C6單環環烷基之苯基。芳基之非限制性實例包括二氫茚基(茚滿基)、萘基及四氫萘基。雙環芳基經由雙環系統內所含之任何碳原子連接至母體分子部分且可未經取代或經取代。
術語「C3-C6單環環烷基」意謂視情況經取代之單環，該單環選自由環丙基、環丁基、環戊基及環己基組成之群，其各自視情況經取代。
如本文所用之術語「鹵烷基」意謂如本文所定義之烷基，其中一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個氫原子經鹵素置換。術語「低碳數鹵烷基」意謂一個、兩個、三個、四個、五個、六個或七個氫原子經鹵素置換的C1-C6烷基。鹵烷基及低碳數鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基及2-碘乙基。
如本文所用之術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
如本文所用之術語「側氧基」意謂=O。
術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指減輕或消除疾病或病狀及/或其伴隨症狀之方法。
術語「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」係指預防疾病及/或其伴隨症狀發病或防止個體感染疾病或病狀之方法。如本文所用之「預防(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」亦包括延遲疾病或病狀及/或其伴隨症狀發病以及降低個體感染疾病之風險。
術語「治療有效量」係指投與之化合物足以在一定程度上預防所治療之病狀或病症之一或多種症狀產生或減輕該一或多種症狀的量。
術語「個體」在本文中定義為包括動物，諸如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、家兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在較佳實施例中，個體為人類。
B.化合物
TRPV1拮抗劑具有如上文所述之式(I)。
式(I)化合物中可變基團之特定涵義係如下。該等涵義在適當時可與上文或下文所定義之任何其他涵義、定義、申請專利範圍或實施例一起使用。
在某些式(I)化合物中，Z為O，諸如式(I-a)中所例示之 化合物
在某些式(I)化合物中，Z為S，諸如式(I-b)中所例示之化合物
式(I-a)及(I-b)之變數X1、L、Rx、Ry、G、A、m、n及p係如[發明內容]及本文下文所描述之實施例中所揭示。
在式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之某些實施例中，n為1或2。
在其他實施例中，n為1。
在其他實施例中，n為2。
在式(I)、(I-a)及(I-b)之化合物中，X1、n及L係如[發明內容]中所定義。舉例而言，在式(I)及(I-a)之化合物的某些實施例中，X1為CH2，n為1，且L為一鍵。在X1為CH2，n為1且L為一鍵的實施例中，脲部分之NH基團可在多個位置上連接至含有X1之環，例如，NH基團可連接至相對於X1的第二個碳原子上。該等化合物可由(但不限於)式(I-c)化合物所例示 其中變數Rx、Ry、A、m、p及G係如上文在[發明內容]中及在本文實施例中所定義。
在式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之某些實施例中，X1為O或N(Rw)，且n為2。在X1為O或N(Rw)且n為2之實施例中，變數L可在各個碳原子上連接至含有X1之環，例如，L基團可連接至相對於X1的第一個、第二個或第三個碳原子上。X1為O且n為2之式(I)化合物因此可由(但不限於)式(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物所例示 其中變數L、Rx、Ry、Z、A、G、m及p係如上文在[發明內容]中及在本文上述及下述之實施例中所定義。舉例而言，在式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)及(I-e)化合物之某些實施例中，L為CH2。在式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-e)及(I-f)化合物之某些實施例中，L為一鍵。
在式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之某些實施例中，X1為O且n為2。
在式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之其他實施例中，X1為N(Rw)且n為2。
Rw係如[發明內容]中所定義，例如，在某些實施例中，Rw為烷基(例如C1-C6烷基，諸如(但不限於)甲基)。
在式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物中，變數A為CH或N。在某些實施例中，變數A為CH。在 其他實施例中，變數A為N。
在式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物中，變數m具有如[發明內容]及本文實施例中所定義之含義。舉例而言，在某些實施例中，m為0、1或2。
在式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物中，可能存在的於含有A之環之任何可經取代之碳原子上視情況存在之取代基(Rx)係如[發明內容]及本文實施例中所揭示。舉例而言，可能存在之各Rx獨立地為烷基(例如C1-C6烷基，諸如(但不限於)甲基、第三丁基)、鹵素(例如F、Cl、Br)、鹵烷基(例如三氟甲基、氟甲基)、O(烷基)(例如O(甲基))，或O(鹵烷基)(例如O(三氟甲基))。在某些實施例中，可能存在之各Rx獨立地為烷基(例如第三丁基)、鹵素(例如F、Cl、Br)、鹵烷基(例如三氟甲基)或O(鹵烷基)(例如O(三氟甲基))。在某些實施例中，可能存在之各Rx為鹵素(例如F、Cl、Br)。在某些實施例中，可能存在之各Rx獨立地為F或Cl。
在式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物中，變數p具有如[發明內容]及本文實施例中所定義之含義。舉例而言，在某些實施例中，p為0、1或2。在某些實施例中，p為0。在某些實施例中，p為1。在某些實施例中，p為2。
在式(I)、(I-a)及(I-b)化合物(其中變數n為2；X1為O；且p為2)；及式(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物(其中p為2)之實施例中，較佳兩個取代基(Ry)處於與氧原子相鄰之碳原子上。
在式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物中，可能存在的在含有X1之環之任何可經取代之碳原子上視情況存在之取代基(Ry)係如[發明內容]及本文實施例中所揭示。舉例而言，可能存在之各Ry獨立地為烷基(例如C1-C6烷基，諸如(但不限於)甲基、乙基、正丙基)、鹵烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)，或-(C1-C6伸烷基)-O(烷基)(例如-CH2-O(甲基))。在某些實施例中，可能存在之各Ry獨立地為烷基(例如C1-C6烷基，諸如(但不限於)甲基、乙基、正丙基)或鹵烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)。在某些實施例中，可能存在之各Ry獨立地為烷基(例如C1-C6烷基，諸如(但不限於)甲基、乙基、正丙基)。在某些實施例中，可能存在之各Ry為甲基。
在p為2之式(I-c)化合物之實施例中，Ry基團之實例為烷基(例如甲基)。
在式(I)、(I-a)及(I-b)化合物(其中X1為O或N(Rw))以及式(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之某些實施例中，連接至同一個碳原子之兩個Ry基團連同該碳原子一起形成如[發明內容]及本文實施例中所述之C3-C6單環環烷基環。在某些實施例中，該單環環烷基環為環丁基、環戊基或環己基，其各自如[發明內容]及本文實施例中所述視情況經取代。舉例而言，在某些實施例中，單環環烷基環(例如環丁基、環戊基或環己基)未經取代。在某些實施例中，單環環烷基為未經取代之環丁基或未經取代之環戊基。
在式(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之某些實施例中，Z為O。
在式(I-f)化合物之某些實施例中，Z為S。
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之變數G係如[發明內容]及本文實施例中所揭示。在某些實施例中，G為式(i)，其中Ra、Rb、Y1、Y2及q係如[發明內容]及本文以下實施例中所揭示。
舉例而言，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之群組係關於如下化合物，其中G為式(i)，其中Ra為氫，Y1為NR1且Y2為CH2；或Ra為氫，Y1為CH2，且Y2為O；或Ra為氫或烷基(例如甲基)，Y1為CR1aR1b，其中R1a及R1b為氫，且Y2為CH2；或Ra為氫，Y1為CR1aR1b，其中R1a為氫且R1b為NR1cR1d，且Y2為CH2。R1、R1c及R1d係如[發明內容]及本文以下實施例中所揭示。
舉例而言，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之群組係關於如下化合物，其中G為式(i)，其中Ra為氫，Y1為NR1且Y2為CH2。R1係如[發明內容]中所揭示。舉例而言，在某些實施例中，R1為烷基(例如甲基)或-(C1-C6伸烷基)-OH(例如-CH2CH2-OH)。在其他實施例中，R1為烷基(例如甲基)。在其他實施例中，R1為-(C1-C6伸烷基)-OH(例如-CH2CH2-OH)。
舉例而言，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之群組係關於如下化合物，其中G為式(i)，其中Ra為氫，Y1為CH2，且Y2為O。
舉例而言，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之群組係關於如下化合物，其中G為式(i)，其中 Ra為氫或烷基(例如甲基)，Y1為CR1aR1b，其中R1a及R1b為氫，且Y2為CH2。
舉例而言，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之群組係關於如下化合物，其中G為式(i)，其中Ra為氫，Y1為CR1aR1b，其中R1a為氫且R1b為NR1cR1d，且Y2為CH2。R1c及R1d係如[發明內容]中所揭示，例如在某些實施例中，R1c為烷基(例如甲基)且R1d為-CH2CH2OH或-CH2CH2O(甲基)；或R1c及R1d連同氮原子一起形成選自由嗎啉基及氧氮雜環庚烷基組成之群的單環。在某些實施例中，R1c為烷基(例如甲基)且R1d為-CH2CH2OH或-CH2CH2O(甲基)。在某些實施例中，R1c及R1d連同氮原子一起形成選自由嗎啉基及氧氮雜環庚烷基組成之群的單環。
在某些實施例中，G為式(ii)，其中Rc、Rb、Y3、Y4及q係如[發明內容]及本文以下實施例中所揭示。
在某些實施例中，G為式(ii)，其中Rc為氫，Y3為CR3aR3b，且Y4為O；或Rc為烷基(例如甲基)，Y3為CH2，且Y4為CH2；或Rc為烷基(例如甲基、乙基)，Y3為NR3，且Y4為CH2。R3、R3a及R3b係如[發明內容]及本文以下實施例中所揭示。
舉例而言，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之群組係關於如下化合物，其中G為式(ii)，其中Rc為氫，Y3為CR3aR3b，且Y4為O。R3a及R3b係如[發明內容]中所揭示，例如在某些實施例中，R3a為氫且R3b為烷基(例如甲基)。
舉例而言，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之群組係關於如下化合物，其中G為式(ii)，其中Rc為烷基(例如甲基)，Y3為CH2，且Y4為CH2。
舉例而言，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之群組係關於如下化合物，其中G為式(ii)，其中Rc為烷基(例如甲基、乙基)，Y3為NR3，且Y4為CH2。R3係如[發明內容]中所揭示，例如在某些實施例中，R3為氫或甲基。在某些實施例中，R3為氫。在其他實施例中，R3為甲基。
在式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之群組的某些實施例中，G為式(iii)，其中Rd、Rb及q係如[發明內容]及本文以下實施例中所揭示。
舉例而言，式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之群組係關於如下化合物，其中G為式(iii)，其中Rd為氫或甲基。
式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之變數q係如[發明內容]及本文實施例中所揭示。在某些實施例中，q為0。
應瞭解，涵蓋具有上述實施例之組合的式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物，包括特定實施例、更特定實施例及較佳實施例。
因此，一個態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(i)，X1為CH2且n為1。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中 G為式(i)，其中Ra為氫，Y1為NR1且Y2為CH2；或Ra為氫，Y1為CH2，且Y2為O；或Ra為氫或烷基(例如甲基)，Y1為CR1aR1b，其中R1a及R1b為氫，且Y2為CH2；或Ra為氫，Y1為CR1aR1b，其中R1a為氫且R1b為NR1cR1d，且Y2為CH2；X1為CH2，且n為1。R1、R1c及R1d係如[發明內容]及本文上述實施例中所揭示。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(i)，其中Ra為氫，Y1為NR1，Y2為CH2，X1為CH2，且n為1。R1係如[發明內容]中所揭示。舉例而言，在某些實施例中，R1為烷基(例如甲基)或-(C1-C6伸烷基)-OH(例如-CH2CH2-OH)。在某些實施例中，R1為烷基(例如甲基)。在某些實施例中，R1為-(C1-C6伸烷基)-OH(例如-CH2CH2-OH)。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(i)，其中Ra為氫，Y1為CH2，Y2為O，X1為CH2，且n為1。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(i)，其中Ra為氫或烷基(例如甲基)，Y1為CR1aR1b，其中R1a及R1b為氫，Y2為CH2，X1為CH2，且n為1。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(i)，其中Ra為氫，Y1為CR1aR1b，其中R1a為氫且R1b為NR1cR1d，Y2為CH2，X1為CH2，且n為1。R1c及R1d係如[發明內容]中所揭示，例如在某些實施例中，R1c為烷基(例如甲基)且R1d為-CH2CH2OH或-CH2CH2O(甲基)；或R1c 及R1d連同氮原子一起形成選自由嗎啉基及氧氮雜環庚烷基組成之群的單環。在某些實施例中，R1c為烷基(例如甲基)且R1d為-CH2CH2OH或-CH2CH2O(甲基)。在某些實施例中，R1c及R1d連同氮原子一起形成選自由嗎啉基及氧氮雜環庚烷基組成之群的單環。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(ii)，X1為CH2，且n為1。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(ii)，其中Rc為氫，Y3為CR3aR3b，且Y4為O；或Rc為烷基(例如甲基)，Y3為CH2，且Y4為CH2；或Rc為烷基(例如甲基、乙基)，Y3為NR3，且Y4為CH2，X1為CH2，且n為1。R3、R3a及R3b係如[發明內容]及本文上述實施例中所揭示。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(ii)，其中Rc為氫，Y3為CR3aR3b，Y4為O，X1為CH2，且n為1。R3a及R3b係如[發明內容]中所揭示，例如在某些實施例中，R3a為氫且R3b為烷基(例如甲基)。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(ii)，其中Rc為烷基(例如甲基)，Y3為CH2，Y4為CH2，X1為CH2，且n為1。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(ii)，其中Rc為烷基(例如甲基、乙基)，Y3為NR3，Y4為CH2，X1為CH2，且n為1。R3係如[發明內容]中所揭示，例如在某些實施例中，R3為氫或甲基。在某些實施例 中，R3為氫。在其他實施例中，R3為甲基。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(iii)，X1為CH2，且n為1。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(iii)，其中Rd為氫或甲基，X1為CH2，且n為1。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(i)，X1為O，且n為2。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(i)，其中Ra為氫，Y1為NR1且Y2為CH2；或Ra為氫，Y1為CH2，且Y2為O；或Ra為氫或烷基(例如甲基)，Y1為CR1aR1b，其中R1a及R1b為氫，且Y2為CH2；或Ra為氫，Y1為CR1aR1b，其中R1a為氫，且R1b為NR1cR1d，且Y2為CH2；X1為O，且n為2。R1、R1c及R1d係如[發明內容]及本文上述實施例中所揭示。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(i)，其中Ra為氫，Y1為NR1，Y2為CH2，X1為O，且n為2。R1係如[發明內容]中所揭示。舉例而言，在某些實施例中，R1為烷基(例如甲基)或-(C1-C6伸烷基)-OH(例如-CH2CH2-OH)。在某些實施例中，R1為烷基(例如甲基)。在某些實施例中，R1為-(C1-C6伸烷基)-OH(例如-CH2CH2-OH)。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(i)，其中Ra為氫，Y1為CH2，Y2為O，X1為O，且n為2。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(i)，其中Ra為氫或烷基(例如甲基)，Y1為CR1aR1b，其中R1a及R1b為氫，Y2為CH2，X1為O，且n為2。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(i)，其中Ra為氫，Y1為CR1aR1b，其中R1a為氫，且R1b為NR1cR1d，Y2為CH2，X1為O，且n為2。R1c及R1d係如[發明內容]中所揭示，例如在某些實施例中，R1c為烷基(例如甲基)且R1d為-CH2CH2OH或-CH2CH2O(甲基)；或R1c及R1d連同氮原子一起形成選自由嗎啉基及氧氮雜環庚烷基組成之群的單環。在某些實施例中，R1c為烷基(例如甲基)且R1d為-CH2CH2OH或-CH2CH2O(甲基)。在某些實施例中，R1c及R1d連同氮原子一起形成選自由嗎啉基及氧氮雜環庚烷基組成之群的單環。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(ii)，X1為O，且n為2。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(ii)，其中Rc為氫，Y3為CR3aR3b，且Y4為O；或Rc為烷基(例如甲基)，Y3為CH2，且Y4為CH2；或Rc為烷基(例如甲基、乙基)，Y3為NR3，且Y4為CH2，X1為O，且n為2。R3、R3a及R3b係如[發明內容]及本文上述實施例中所揭示。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(ii)，其中Rc為氫，Y3為CR3aR3b，Y4為O，X1為O，且n為2。R3a及R3b係如[發明內容]中所揭示，例如在某些 實施例中，R3a為氫，且R3b為烷基(例如甲基)。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(ii)，其中Rc為烷基(例如甲基)，Y3為CH2，Y4為CH2，X1為O，且n為2。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(ii)，其中Rc為烷基(例如甲基、乙基)，Y3為NR3，Y4為CH2，X1為O，且n為2。R3係如[發明內容]中所揭示，例如在某些實施例中，R3為氫或甲基。在某些實施例中，R3為氫。在其他實施例中，R3為甲基。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(iii)，X1為O，且n為2。
另一態樣係關於式(I)、(I-a)及(I-b)化合物之群組，其中G為式(iii)，其中Rd為氫或甲基，X1為O，且n為2。
在本文上述式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之各群組內，變數L、A及Z在存在時係如[發明內容]及本文上述實施例中所揭示。
因此，例如，對於本文上述(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I-f)之各群組，子組之實例包括A為CH之化合物。
本文上述式(I)、(I-a)及(I-f)化合物之另一子組之實例包括如下化合物，其中A為N。
本文上述式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-e)及(I-f)化合物之另一子組之實例包括如下化合物，其中L為一鍵。
本文上述式(I)、(I-a)、(I-d)及(I-e)化合物之另一子組之 實例包括如下化合物，其中L為CH2。
本文上述式(I)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之另一子組之實例包括如下化合物，其中Z為O。
本文上述式(I)及(I-f)化合物之另一子組之實例包括如下化合物，其中Z為S。
本文上述式(I)、(I-d)、(I-e)及(I-f)化合物之另一子組之實例包括如下化合物，其中A為CH且Z為O。
本文上述式(I)及(I-f)化合物之另一子組之實例包括如下化合物，其中A為N且Z為O。
本文上述式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-e)及(I-f)化合物之另一子組之實例包括如下化合物，其中A為CH且L為一鍵。
本文上述式(I)、(I-a)及(I-f)化合物之另一子組之實例包括如下化合物，其中A為N且L為一鍵。
本文上述式(I)、(I-a)、(I-d)及(I-e)化合物之另一子組之實例包括如下化合物，其中A為CH且L為CH2。
本文上述式(I)、(I-e)及(I-f)化合物之另一子組之實例包括如下化合物，其中A為CH，Z為O，且L為一鍵。
本文上述式(I)及(I-f)化合物之另一子組之實例包括如下化合物，其中A為N，Z為O，且L為一鍵。
本文上述式(I)、(I-d)及(I-e)化合物之另一子組之實例包括如下化合物，其中A為CH，Z為O，且L為CH2。
本文上述式(I)及(I-f)化合物之另一子組之實例包括如下化合物，其中A為CH，Z為S，且L為一鍵。
在本文上述式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)及(I- f)化合物之各群組及子組內，變數Rx、Ry、Rb、m及p係如[發明內容]及本文上述實施例中所揭示。
例示性化合物包括(但不限於)
1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(2R,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(2R,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲； 1-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(1R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]- 3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2R,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4- 基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(1R)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(1R)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2R,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4- 基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(1R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3- (2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基- 2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(4S)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(甲氧基甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4- 基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(1R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(1R)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲； 1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(1R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲； 1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲； 1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(1R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲； 1-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-{[7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-2-基]甲基}脲；1-[(6-氟-3,4-二氫-2H-烯-3-基)甲基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[(2R)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基]脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯- 4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-第三丁基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H- 烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(1R)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲； 1-(7-氯-3,4-二氫-2H-烯-3-基)-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-3-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-3-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-3-[(4S)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]- 3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(1R)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲；1-[(4R)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲； 1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(4S)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲； 1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(甲氧基甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(1R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4- 基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4S)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲； 1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲； 1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4S)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(甲氧基甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(1R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2R,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲； 1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(1R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)硫脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)脲； 1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲； 1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4S)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲； 1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(甲氧基甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(1R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(1R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫- 2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(嗎啉-4-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3- (嗎啉-4-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-{3-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲； 1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；及1-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲。
其他例示性化合物包括(但不限於)
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲； 1-[(2R,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；及1-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲。
在一個實施例中，式(I)化合物在投與人類個體時會使得手從溫度控制水浴槽中縮回的平均時間相對於媒劑對照組有所延長(短於約30秒)。在另一個實施例中，式(I)化合物在投與人類個體時會使得手從溫度控制水浴槽中縮回的平均時間相對於媒劑對照組有所延長(短於約10秒)。在另一個實施例中，式(I)化合物在投與人類個體時會使得手從溫度控制水浴槽中縮回的平均時間相對於媒劑對照組有所延長(短於約5秒)。在另一個實施例中，式(I)化合物在投與人類個體時不會使得手從溫度控制水浴槽中縮回的平均時 間相對於媒劑對照組出現顯著改變。在一個實施例中，水浴槽維持在約46℃至約52℃範圍內的恆溫下。在另一個實施例中，水浴槽維持在約49℃之恆溫下。
在一個實施例中，式(I)化合物在有害溫感大鼠尾浸漬模型(諸如本申請案之生物學資料部分中所述之模型)中測試時會使得縮尾之平均反應潛伏期相對於媒劑對照組的延長百分比小於約20%。在另一個實施例中，式(I)化合物在有害溫感之大鼠尾浸漬模型中測試時會使得縮尾之平均反應潛伏期相對於媒劑對照組的延長百分比小於約10%。在另一個實施例中，式(I)化合物在有害溫感之大鼠尾浸漬模型中測試時不會使縮尾之平均反應潛伏期相對於媒劑對照組出現統計顯著性延長。
在一個實施例中，式(I)化合物在以約10 μM之濃度與人類TRPV1受體活體外接觸時(諸如在本申請案之生物學資料部分中所述之酸活化分析中)，使細胞內鈣流量相對於在pH約5.0及不存在該化合物下使用人類TRPV1受體活體外量測之細胞內鈣流量阻斷約75%以下。
在一個實施例中，式(I)化合物(a)在有害溫感大鼠尾浸漬模型(諸如本申請案之生物學資料部分中所述之模型)中測試時會使得縮尾之平均反應潛伏期相對於媒劑對照組的延長百分比小於約20%；及(b)在以約10 μM之濃度與人類TRPV1受體活體外接觸時(諸如在本申請案之生物學資料部分中所述之酸活化分析中)，使細胞內鈣流量相對於在pH約5.0及不存在該化合物下使用人類TRPV1受體活體外 量測之細胞內鈣流量阻斷約75%以下。
在一個實施例中，式(I)化合物(a)在有害溫感大鼠尾浸漬模型(諸如本申請案之生物學資料部分中所述之模型)中測試時會使得縮尾之平均反應潛伏期相對於媒劑對照組的延長百分比小於約10%；及(b)在以約10 μM之濃度與人類TRPV1受體活體外接觸時(諸如在本申請案之生物學資料部分中所述之酸活化分析中)，使細胞內鈣流量相對於在pH約5.0及不存在該化合物下使用人類TRPV1受體活體外量測之細胞內鈣流量阻斷約75%以下。
在一個實施例中，式(I)化合物(a)在有害溫感大鼠尾浸漬模型(諸如本申請案之生物學資料部分中所述之模型)中測試時不會使縮尾之平均反應潛伏期相對於媒劑對照組出現統計顯著性延長；及(b)在以約10 μM之濃度與人類TRPV1受體活體外接觸時(諸如在本申請案之生物學資料部分中所述之酸活化分析中)，使細胞內鈣流量相對於在pH約5.0及不存在該化合物下使用人類TRPV1受體活體外量測之細胞內鈣流量阻斷約75%以下。
本文所述之化合物可以立體異構體形式存在，在該等立體異構體中存在不對稱或對掌性中心。此等立體異構體視對掌性碳原子周圍之取代基的組態而呈「R」型或「S」型。本文中使用之術語「R」型及「S」型為如在IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.,1976,45：13-30中所定義的組態。
應瞭解，在本發明化合物中可存在兩個或兩個以上不對稱中心，因此常有可能存在所例示結構之若干非對映異構體及對映異構體，且純非對映異構體及對映異構體代表較佳實施例。預期純非對映異構體、純對映異構體及其混合物屬於本發明之範疇內。
涵蓋各種立體異構體(包括對映異構體及非對映異構體)及其混合物(包括外消旋物)。本發明化合物之個別立體異構體可以合成方式自含有不對稱或對掌性中心之市售起始物質製備或藉由製備外消旋混合物接著使用熟悉此相關技術者已知之方法解析個別立體異構體來製備。解析之實例為例如(i)使對映異構體之混合物連接至對掌性助劑，藉由再結晶或層析來分離所得非對映異構體混合物，繼而釋放光學純產物；或(ii)在對掌性層析管柱上分離對映異構體或非對映異構體之混合物。
舉例而言，L為一鍵之式(I-f)化合物可分離成如下文所示之任一種立體異構體，或兩種或兩種以上立體異構體以各種比率的混合物：
應瞭解，式(I-f-i)及(I-f-ii)中之取代基及變數以及其組合的涵義與上文對於(I-f)所論述的涵義相同。
本發明化合物中存在幾何異構體。因此，因取代基安置 於碳-碳雙鍵、碳-氮雙鍵、環烷基或雜環基周圍而產生之各種幾何異構體及其混合物為本發明之一部分。將在碳-碳雙鍵或碳-氮鍵周圍之取代基指定為具有Z型或E型組態且將在環烷基或雜環周圍之取代基指定為具有順式或反式組態。
在本申請案內，應瞭解本文揭示之化合物可展現互變異構現象。
因此，本說明書中之化學式圖式可僅表示可能之互變異構形式或立體異構形式中之一者。應瞭解，本發明涵蓋任何互變異構形式或立體異構形式及其混合物，且不應僅限於在命名化合物或化學式圖式中所用之任一互變異構形式或立體異構形式。
本發明之化合物可以含有一或多個原子質量或質量數不同於自然界中最大量存在之原子質量或質量數之原子的同位素標記或同位素增濃形式存在。同位素可為放射性或非放射性同位素。諸如氫、碳、磷、硫、氟、氯及碘之原子的同位素包括(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl及125I。含有此等及/或其他原子之其他同位素的化合物處於本發明之範疇內。
在另一個實施例中，同位素標記之化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本發明之同位素標記化合物可藉由熟悉此相關技術者熟知之一般方法加以製備。該等同位素標記化合物宜藉由進行實例及流程部分中所揭示之程序，藉由用易於得到之同位素標記試劑替代未標記之試劑來製 備。在某些情況下，可用同位素標記之試劑處理化合物以使正常原子與其同位素交換，例如，氫可在諸如D2SO4/D2O之含氘酸作用下交換為氘。除上述之外，相關程序及中間物係揭示於例如Lizondo,J等人，Drugs Fut,21(11),1116(1996)；Brickner,SJ等人，J Med Chem,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人，Org Lett,5(7),963(2003)；PCT公開案WO 1997010223、WO 2005099353、WO 1995007271、WO 2006008754；美國專利第7538189號；第7534814號；第7531685號；第7528131號；第7521421號；第7514068號；第7511013號；及美國專利申請公開案第20090137457號；第20090131485號；第20090131363號；第20090118238號；第20090111840號；第20090105338號；第20090105307號；第20090105147號；第20090093422號；第20090088416號；及第20090082471號中，該等方法係以引用方式併入本文中。
本發明之同位素標記化合物可在結合分析中用作測定TRPV1配體之有效性的標準。含同位素之化合物已在醫藥研究中用於藉由評估未經同位素標記之母化合物的作用機制及代謝途徑來研究化合物之活體內代謝歸宿(Blake等人，J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。該等代謝研究在設計安全有效之治療藥物方面為重要的，因為投與患者之在活體內具有活性之化合物或因為由母化合物產生之代謝物經證明具有毒性或致癌性(Foster等人，Advances in Drug Research第14卷，第2-36頁，Academic press,London, 1985；Kato等人，J.Labeled Comp.Radiopharmaceut.,36(10)：927-932(1995)；Kushner等人，Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999))。
另外，含有非放射性同位素之藥物(諸如稱作「重藥物(heavy drug)」之氘化藥物)可用於治療與TRPV1活性相關之疾病及病狀。使化合物中存在之同位素之量增加而高於其天然豐度係稱作增濃。增濃之量的實例包括約0.5莫耳%、1莫耳%、2莫耳%、3莫耳%、4莫耳%、5莫耳%、6莫耳%、7莫耳%、8莫耳%、9莫耳%、10莫耳%、12莫耳%、16莫耳%、21莫耳%、25莫耳%、29莫耳%、33莫耳%、37莫耳%、42莫耳%、46莫耳%、50莫耳%、54莫耳%、58莫耳%、63莫耳%、67莫耳%、71莫耳%、75莫耳%、79莫耳%、84莫耳%、88莫耳%、92莫耳%、96莫耳%至約100莫耳%。已在哺乳動物(包括齧齒動物及狗)體內達成用重同位素置換至多約15%之正常原子，且維持數日至數週之時段而具有所觀測到之最小不利影響(Czajka D.M.及Finkel A.J,Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J.F.,Ann.New York Acad.Sci 1960 84：736；Czakja D.M.等人，Am.J.Physiol.1961 201：357)。發現用氘在人類體液中進行高達15%-23%之顯著置換不會引起毒性(Blagojevic N.等人，「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」,Zamenhof R,Solares G及Harling O編，1994.Advanced Medical Publishing,Madison Wis.第125-134頁；Diabetes Metab.23：251(1997))。
對藥物進行穩定同位素標記可改變其物理化學性質，諸如pKa及脂質溶解性。若同位素取代影響涉及配體-受體相互作用的區域，則此等作用及改變可影響藥物分子之藥效學反應。雖然穩定同位素標記分子之某些物理性質不同於未經標記者之物理性質，但化學及生物性質相同，其中一個例外為：由於重同位素之質量增加，所以任何涉及重同位素與另一原子的鍵結應比輕同位素與彼原子之間的相同鍵結更強。因此，在代謝或酶促轉化位點併入同位素可能相對於非同位素化合物減緩該等反應，潛在地改變藥物動力學概況或功效。
C.一般合成
本發明意欲涵蓋本文所述之藉由合成方法或藉由代謝過程製備的化合物。藉由代謝過程製備化合物包括在人體或動物體內(活體內)進行之過程或活體外進行之過程。
該等化合物可藉由熟知用於製備此類化合物之多種方法來製備。舉例而言，除非另作說明，否則基團G、X1、L、Rx、Ry、A、m、n及p具有如[發明內容]及[實施方式]部分中所闡述之含義的本文所揭示化合物可如隨附流程1-13中所示來合成。
如流程及實例之描述中所用，某些縮寫意欲具有以下含義：AcOH：乙酸；AcCl：乙醯氯；AgOAc：乙酸銀；BINAP：2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘；Boc：第三丁氧羰基；(Boc)2O：二碳酸二第三丁酯；n-BuLi：正丁基鋰；dba：二苯亞甲基丙酮；DABCO：1,4-二氮雜雙環[2.2.2] 辛烷；DCE：二氯乙烷；DIEA：N,N-二異丙基乙胺；DMF：二甲基甲醯胺；DMSO：二甲亞碸；DSC：碳酸N,N'-二丁二醯亞胺基酯；DME：二甲氧基乙烷；DPPA：二苯基磷醯基疊氮化物；Et3N：三乙胺；EtOAc：乙酸乙酯；Et2O：乙醚；IPA：異丙醇；KOt-Bu：第三丁醇鉀；mCPBA：3-氯過氧苯甲酸；MeOH：甲醇；MeLi：甲基鋰；Me-THF：2-甲基四氫呋喃；MOM：甲氧基甲基；MTBE：甲基第三丁基醚；Ms2O：甲烷磺酸酐；NCS：N-氯丁二醯亞胺；(iPr)2NEt：二異丙基乙胺；i-PrOH：異丙醇；PhCH3：甲苯；pyr：吡啶；Ra-Ni：阮尼鎳(Raney nickel)；THF：四氫呋喃；Ti(OEt)4：乙醇鈦(IV)；TsOH：對甲苯磺酸；TFA：三氟乙酸；TfOH：三氟甲磺酸(三氟甲烷磺酸)；及HPLC：高效液相層析。
通式(I-a)之脲可如流程1中所述來製備。式(1)之胺為市售商品或係此項技術中已知(WO 2005/016915、WO 2010/0016285)，且可先與碳酸N,N'-二丁二醯亞胺基酯(DSC)在鹼(諸如(但不限於)吡啶)存在下且在諸如乙腈之溶劑中反應，得到中間物(2)，隨後使中間物(2)與式(3)之胺親核試劑在胺鹼(諸如(但不限於)二異丙基乙胺)存在下反應，得到通式(4)之脲。
必需的通式(3)之胺為市售商品或此項技術中已知(WO 2010045401；WO 2010045402；Voight,E.A.等人，Tetrahedron Letters,2010,51(45),5904-5907；US 20080287676；Gomtsyan,A.等人，J.Med.Che.,51,392-395)或可藉由多種方法中之任一者及由熟悉此相關技術者所選之合成中間物，如本文下文所述之流程中所述來製備。如流程2中所示，可使通式(4)之羥基苯甲酸與過量甲基鋰在諸如乙醚之溶劑中，於降溫(低於約20℃)下反應，得到通式(5)之甲基酮。可使甲基酮(5)與通式(6)之酮反應，得到通式(7)之烷酮。酮(6)之非限制性實例包括丙酮及3-戊酮。一般在胺鹼(諸如吡咯啶)存在下，在質子性溶劑(諸如(但不限於)甲醇)中進行反應。可使用熟習此項技術者所知之多種對掌性氫化物來源處理通式(7)之酮(Corey,E.J.等人，J.Org.Chem.1988,53,2861；Kawanami,S.等人，Tetrahedron 2003,59,8411；Corey,E.J.等人，Tetrahedron Asymm.2002,13,1347)，得到通式(8)之對掌性醇。可藉由用磺化劑(諸如(但不限於)甲烷磺酸酐)活化，繼而用親核試劑疊氮化物來源(諸如(但不限於)疊氫化四丁銨)置換來使醇(8)轉化成通式(9)之疊氮化物(Burgard,A.等人，Tetrahedron 1999,55,7555)。應注意，使(8)形成(9)之轉化法係淨完全反轉之絕對立體化學反應。最終，可藉由用膦試劑(諸如三苯基膦(PPh3))在水性條件下使用適當的水可混溶有機共溶劑(諸如(但不限於)THF)處理，來還原疊氮化物(9)，得到通式(10)之胺 (Gololobov,Y.G.等人，Tetrahedron 1981,37,437)。或者，可藉由在諸如(但不限於)阮尼鎳(Ra-Ni)之催化劑存在下，在諸如(但不限於)甲醇之溶劑中，使用氫氣處理，來還原疊氮化物(9)，得到通式(10)之胺。可使用如流程1中所概述之合成方法，使式(10)之對掌性胺轉化成式(11)化合物。
L為一鍵之通式(3)之外消旋胺可如流程3中所示，自相應酮(12)製備。可用羥基胺或烷氧基胺(諸如甲氧胺)處理酮(12)，得到通式(13)之肟。可使用熟習此項技術者所知之方法，例如在諸如鈀/碳之催化劑存在下進行氫解，來還原(13)之肟基，得到通式(14)之胺。
如流程4所示，通式(16)之胺可根據由Ellman及同事(Tanuwidjaja,J.；Ellman,J.A.等人，J.Org.Chem.2007,72, 626)所述之一般程序來製備。可使通式(12)之酮與對掌性亞磺醯胺(諸如第三丁烷亞磺醯胺)在路易斯酸(諸如Ti(OEt)4)存在下縮合，得到N-亞磺醯亞胺中間物，隨後使用諸如硼氫化鈉之試劑進行原位還原反應，得到通式(15)之亞磺醯胺。用乙醯氯及甲醇在諸如(但不限於)甲基第三丁基醚之溶劑中處理通式(15)之亞磺醯胺，得到通式(16)之胺鹽酸鹽。
必需的通式(12)之酮(其中A為CH，X1為O，p為0，且n為2)亦可藉由若干方法中之任一者及由熟悉此相關技術者所選之合成中間物，如流程5-6中所述來製備。如流程5所示，可用炔丙基溴及鹼(諸如(但不限於)碳酸鉀)在諸如(但不限於)甲苯之非極性溶劑中處理通式(17)之酚，得到通式(18)之芳基醚。在乙酸銀存在下於諸如(但不限於)丙酮之溶劑中使(18)與NCS反應，得到通式(19)之氯炔烴衍生物。在諸如(但不限於)乙二醇之溶劑中加熱通式(19)之氯炔烴後，進行環化，得到通式(12a)之烷酮。
在流程6中所示之相關方法中，可用3-氯丙醯氯在強酸活化劑(諸如(但不限於)TFA及三氟甲磺酸)存在下處理通式(17)之酚，直接得到通式(12a)之烷酮。
可使用流程7中所述之系列反應使某些胺中間物進一步官能化。可使用第三丁氧羰基酸酐及胺鹼(諸如(但不限於)三乙胺)將m'為1或2之通式(20)之氟化胺保護成相應之通式(21)之胺基甲酸第三丁氧酯。使(21)與強鹼或強鹼之組合(諸如(但不限於)正丁基鋰、第三丁醇鉀及/或第二丁基鋰)在諸如(但不限於)THF之溶劑中反應，從而實現在氟之相鄰處的去質子化。熟習此項技術者應瞭解，可使此等有機金屬中間物與多種親電子試劑(R41X)(其中R41為烷基或鹵烷基且X為Cl、Br或I)反應。R41X之非限制性實例包括六氯乙烷及碘化甲烷。隨後用強酸(諸如(但不限於)TFA)移除Boc保護基，得到通式(22)之胺。
流程2中所示之必需的經取代甲基酮(6)可藉由流程8及9中所述之方法來製備。舉例而言，可保護通式(17)之酚且隨後進行直接鄰位金屬化，如流程9所示。在非親核胺鹼 (諸如二異丙基乙胺)存在下於非質子性溶劑(諸如二氯甲烷)中用甲氧基甲基氯處理(17)，得到經保護之通式(23)之酚。適合之酚氧保護基之其他實例在此項技術中為已知的。在溶劑中於降溫下(諸如THF，在-78℃下)使(23)與有機鋰鹼(諸如正丁基鋰)反應，繼而用二氧化碳淬滅且隨後暴露於無機酸，得到通式(24)之羥基苯甲酸。可使用流程2中所述之化學方法使羥基苯甲酸(24)轉化成甲基酮(6)。
經取代之甲基酮(6)亦可根據流程9來製備。可用乙醯化劑(諸如(但不限於)乙醯氯)在諸如(但不限於)吡啶之鹼存在下處理通式(17)之酚，得到通式(25)之酯。在諸如(但不限於)二氯乙烷之溶劑中經受諸如(但不限於)三氯化鋁之路易斯酸，得到通式(6)之甲基酮。
使胺基或甲胺基取代基連接於烷環上的區位選擇性化學方法可不同，如流程10-11中所述。如流程10所示，3-胺甲基烷可經由腈(26)之中間物來製備。在諸如(但不限於)阮尼鎳之催化劑存在下用氫氣處理通式(26)化合物後，得到通式(27)之胺。可使用流程1中所述之條件使胺甲基 烷(27)與通式(1)之胺偶合，得到通式(28)之烷基脲。
流程11描述3-胺基取代之烷之製備。在將通式(29)之羥基醛與丙烯腈及DABCO一起加熱後，得到通式(30)之烷。暴露於氫氧化鈉水溶液，得到通式(31)之羧酸。在諸如(但不限於)三乙胺之胺鹼及加熱存在下用DPPA處理(31)，繼而暴露於鹽酸，得到通式(32)之烷酮。使(32)與O-甲基羥胺在鹼(諸如(但不限於)吡啶)存在下反應，得到通式(33)之化合物，在諸如(但不限於)阮尼鎳之催化劑存在下用氫氣處理後，得到通式(34)之胺。可使用流程1中所述之條件使胺(34)與通式(2)之活化胺偶合，得到通式(35)之區位異構烷基脲。
2-胺甲基烷可如流程12中所述來製備。在諸如(但不 限於)乙醇之醇溶劑中在加熱條件下用乙二酸二乙酯及乙醇鈉處理通式(5)之羥苯乙酮時，得到通式(36)化合物。用鹽酸水解，產生通式(37)之羧酸。可藉由與氫氣及10%鈀/碳在諸如(但不限於)乙酸之溶劑中反應使(37)中之羰基還原，得到通式(38)化合物。用乙二醯氯處理，繼而經受氨氣或濃氫氧化銨，得到通式(39)之一級醯胺。可使通式(39)化合物與還原劑(諸如(但不限於)氫化鋰鋁)反應，得到通式(40)之2-胺甲基烷。可使用流程1中所述之條件使胺(40)與通式(1)之化合物偶合，得到通式(41)之區位異構烷基脲。
含有四氫喹啉之化合物的製備描述於流程13中。可藉由用諸如(但不限於)碘化甲烷之烷基化劑在諸如(但不限於)DMF之極性非質子性溶劑中於諸如(但不限於)碳酸鉀之鹼存在下在氮上烷基化通式(42)之市售羥基喹啉，得到通 式(43)之化合物。用氫氧化鈉皂化，得到通式(44)之羧酸，可將其用諸如(但不限於)硼氫化鈉之還原劑處理，接著用諸如(但不限於)TsOH之質子酸脫去羧基，得到通式(45)之喹啉酮。可使用流程4之程序使通式(45)之羰基衍生物轉化成通式(46)之胺，隨後可使用流程1中所述之條件使通式(46)之胺與通式(1)之茚滿醇反應，得到通式(47)之四氫喹啉。
應瞭解，合成實例部分中所說明之合成流程及特定實例為說明性的且不應認為其限制如隨附申請專利範圍中所定義之本發明之範疇。在申請專利範圍之範疇內包括合成方法及特定實例之所有替代物、修改及等效物。
各個別步驟之最佳反應條件及反應時間可視所用特定反應物及所用反應物中存在之取代基而變化。除非另外說明，否則溶劑、溫度及其他反應條件可易於由熟悉此相關技術者選擇。在合成實例部分中提供特定程序。可以習知方式(例如藉由自殘餘物去除溶劑)處理反應物且根據在此項技術中一般已知之方法進一步純化，該等方法諸如(但不限於)結晶、蒸餾、萃取、濕磨及層析。除非另外描 述，否則起始物質及試劑可購得或可由熟習此項技術者使用在化學文獻中所述之方法自市售材料製備。
本發明之範疇內包括常規實驗，包括適當操控反應條件、試劑及合成途徑之系列反應，保護任何可能與反應條件不相容之化學官能基，及在方法的系列反應中之適合時刻脫除保護基。適合的保護基及使用此等適合的保護基將不同取代基保護及脫除保護基之方法為熟習此項技術者所熟知；其實例可見於T.Greene及P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版),John Wiley & Sons,NY(1999)中，該文獻係以全文引用之方式併入本文中。本發明化合物之合成可藉由類似於上文所述之合成流程中及特定實例中所述的方法來完成。
起始物質若非市售則可藉由選自以下之程序來製備：標準有機化學技術、類似於合成已知結構類似化合物之技術，或類似於上述流程或合成實例部分中所述程序之技術。
當需要光學活性形式之化合物時，其可藉由進行本文所述之程序中之一者使用光學活性起始物質(例如藉由適合反應步驟之不對稱誘導來製備)，或藉由使用標準程序(諸如層析分離、再結晶或酶促解析)解析化合物或中間物之立體異構體的混合物來獲得。
同樣，當需要化合物之純幾何異構體時，其可藉由進行上述程序中之一者使用純幾何異構體作為起始物質，或藉由使用諸如層析分離之標準程序解析化合物或中間物之幾 何異構體的混合物來製備。
下列實例可用於說明性目的而不應視作縮小本發明之範疇。
D.實例
以下描述及實例說明本發明例示性化合物之製備。
通式(1)之胺：
通式(3)之烷基、茚滿基及四氫喹啉基胺：
實例1-3、5-251及253-327係使用類似於實例4中所用之方法的方法，藉由用上列式(3)之烷基、茚滿基或四氫喹啉基胺之鹽或游離鹼處理適當的通式(1)之胺來製備。此等胺為市售可得的或使用為熟習此項技術者所知之合成途徑來製備或使用類似於文獻中所述之方法及本文上述流程的方法來製備。
實例1
1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.82(s,1H),7.40(d,J=7.5 Hz,1H),7.24-7.33(m,1H),7.10-7.22(m,2H),6.69-6.79(m,2H),6.64(d,J=7.5 Hz,1H),6.59(dd,J=10.5,2.6 Hz,1H),4.85-4.97(m,1H),4.18(d,J=1.6 Hz,2 H),3.14(s,3H),2.13(dd,J=13.3,6.1 Hz,1H),1.72(dd,J=13.1,11.1 Hz,1 H),1.39(s,3 H),1.28(s,3 H)；MS(ESI+)m/z 399(M+H)+。
實例2
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.87(s,1H),7.37(d,J=8.1,1H),7.30(dd,J=8.3,1.0,1H),7.22-7.11(m,2H),7.08-6.94(m,2H),6.82(d,J=8.1,1H),6.65(d,J=8.1,1H),5.02-4.90(m,1H),4.74-4.52(m,4H),4.18(d,J=1.9,2H),3.14(s,3H),2.28(dd,J=13.7,6.0,1H),2.03-1.90(m,1H)；MS(LCMS)m/z 451(M+H)+。
實例3
1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.91(d,J=10.6 Hz,1H),7.35(d,J=8.0 Hz,1H),7.25-7.14(m,2H),6.86(d,J=8.3 Hz,1H),6.68(t,J=13.7 Hz,1H),5.01(dt,J=10.9,7.3 Hz,1H),4.88-4.70(m,2H),4.70-4.45(m,2H),4.18(d,J=1.3 Hz,2H),3.14(s,3H),2.31(dt,J=12.0,6.0 Hz,1H),2.10-1.93(m,1H)。MS(ESI+)m/z 468(M+H)+。
實例4
1-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基- 2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
在室溫下攪拌碳酸N,N'-二丁二醯亞胺基酯(434 mg，1.69 mmol)、乙腈(6 mL)、吡啶(0.137 mL，1.69 mmol)及5-胺基-1-甲基-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮(A-1)(300 mg，1.69 mmol)之漿料。45分鐘後，添加N,N-二異丙基乙胺(0.879 mL，5.08 mmol)及(R)-2,2-二甲基烷-4-胺之(R)-2-羥基-2-苯乙酸鹽(B-2)(558 mg，1.69 mmol)。30分鐘後，添加EtOAc(50 mL)及2 N HCl水溶液(20 mL)且分離各層。用鹽水(10 mL)洗滌有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(0%-10% MeOH/EtOAc梯度)純化殘餘物，得到標題化合物(565 mg，1.49 mmol，88%產率)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.80(s,1H),7.42(d,J=8.1 Hz,1H),7.25(t,J=10.7 Hz,1H),7.16(dd,J=16.6,8.2 Hz,3H),6.89(t,J=7.0 Hz,1H),6.73(d,J=8.6 Hz,2H),6.63(d,J=8.1 Hz,1H),4.94(dd,J=15.2,10.0 Hz,1H),4.18(s,2H),3.14(s,3H),2.13(dd,J=13.2,6.2 Hz,1H),1.69(dd,J=30.9,18.0 Hz,1H),1.39(s,3H),1.27(s,3H)。MS(ESI+)m/z 449(M+H)+。
實例5
1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.88(s,1H),7.38(d,J=8.1 Hz,1H),7.31-7.10(m,3H),6.95(t,J=8.8 Hz,1H),6.77(d,J=8.5 Hz,1H),6.64(d,J=8.1 Hz,1H),5.02-4.89 (m,1H),4.18(d,J=1.9 Hz,2H),3.14(s,3H),2.17(dd,J=13.3,6.1 Hz,1H),1.79(dd,J=13.3,11.1 Hz,1H),1.46(s,3H),1.31(s,3H)。MS(ESI+)M/Z 433(M+H)+。
實例6
1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 7.34-7.18(m,3H),6.97(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),6.81(d,J=2.1 Hz,1H),6.70(d,J=8.1 Hz,1H),4.92(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),4.18(s,2H),3.15(s,3H),2.13(dd,J=13.2,6.2 Hz,1H),1.74(dd,J=13.2,11.1 Hz,1H),1.40(s,3H),1.27(s,3H)。MS(ESI+)m/z 425(M+H)+。
實例7
1-[(2R,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.89-7.83(m,1H),7.41-7.26(m,2H),7.22-7.11(m,2H),7.05-6.96(m,1H),6.88(d,J=2.1 Hz,1H),6.81(d,J=8.4 Hz,1H),6.65(d,J=8.1 Hz,1H),5.06-4.93(m,1H),4.56(s,1H),4.40(s,1H),4.18(d,J=1.9 Hz,2H),3.14(s,3H),2.10(dd,J=13.2,6.1 Hz,1H),1.93-1.78(m,1H),1.27(d,J=2.2 Hz,3H)。MS(ESI+)M/Z 433(M+H)+。
實例8
1-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-乙基- 2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.76(s,1H),7.39(d,J=8.1,1H),7.26(d,J=7.7,1H),7.21-7.09(m,2H),7.04(bs,1H),6.89(td,J=7.4,1.2,1H),6.78-6.70(m,2H),6.67(d,J=8.2,1H),5.00-4.87(m,1H),4.17(d,J=1.8,2H),3.80(q,J=6.9,2H),2.13(dd,J=13.2,6.2,1H),1.71(dd,J=13.2,10.8,1H),1.38(s,3H),1.27(s,3H),1.22-1.08(m,3H)。MS(DCI+)m/z 395(M+H)+,412(M+NH4)+。
實例9
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.82(s,1H),7.40(d,J=8.0 Hz,1H),7.30(d,J=7.5 Hz,1H),7.25-7.07(m,3H),6.98(t,J=7.5 Hz,1H),6.84(dd,J=17.0,8.1 Hz,2H),6.64(d,J=8.0 Hz,1H),4.75-4.64(m,2H),4.60-4.48(m,2H),4.18(d,J=1.5 Hz,2H),4.03(q,J=7.1 Hz,1H),3.16(d,J=10.1 Hz,1H),2.04-1.90(m,3H),1.17(t,J=7.1 Hz,1H)。MS(ESI+)M/Z 417(M+H)+。
實例10
1-[(2R,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.91(s,1H),7.39-7.28(m,2H),7.23-7.11(m,2H),7.05(dd,J=8.3,2.1,1H),6.93(d,J=2.1,1H),6.85(d,J=8.3,1H),6.66(d,J=8.1,1H), 6.14(t,J=40,1H),5.05-4.92(m,1H),4.18(d,J=1.9,2H),3.14(s,3H),2.14(dd,J=13.0,5.9,1H),1.95-1.65(m,1H),1.36(s,3H)。MS(DCI+)m/z 468(M+NH4)+。
實例11
1-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.87(s,1H),7.39(dd,J=8.2,0.9,1H),7.30(dd,J=8.3,1.0,1H),7.22-7.10(m,2H),7.03(dd,J=8.3,2.1,1H),6.95(d,J=2.1,1H),6.78(d,J=8.2,1H),6.65(d,J=7.6,1H),6.20(t,J=40,1H),5.03-4.90(m,1H),4.18(d,J=1.6,2H),3.14(s,3H),2.39(dd,J=14.1,6.0,1H),1.99(s,1H),1.41(s,3H)。MS(DCI+)m/z 468(M+NH4)+。
實例12
1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.87(s,1H),7.38(d,J=7.6,1H),7.34-7.27(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.17(d,J=8.1,1H),7.12(bs,1H),6.98(td,J=7.4,1.2,1H),6.87-6.79(m,2H),6.65(dd,J=8.2,1.0,1H),6.13(t,J=54,1H),5.07-4.95(m,1H),4.19(d,J=1.9,2H),3.14(s,3H),2.15(dd,J=12.9,5.9,1H),1.91(d,J=11.9,1H),1.35(s,3H)。MS(DCI+)m/z 434(M+NH4)+。
實例13
1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.82(s,1H),7.42(d,J=8.1,1H),7.29(d,J=7.7,1H),7.25-7.18(m,2H),7.14(d,J=6.2,1H),6.97(td,J=7.4,1.2,1H),6.85(dd,J=8.2,1.1,1H),6.79(d,J=8.0,1H),6.64(d,J=8.1,1H),6.17(t,J=57,1H),5.05-4.92(m,1H),4.18(d,J=1.9,2H),3.14(s,3H),2.37(dd,J=14.0,6.0,1H),1.98-1.87(m,1H),1.40(s,3H)。MS(DCI+)m/z 434(M+NH4)+。
實例14
1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.84(s,1H),7.39(d,J=8.1,1H),7.28(dd,J=8.3,0.9,1H),7.22-7.11(m,2H),6.99(dd,J=8.3,2.1,1H),6.89(d,J=2.1,1H),6.78(d,J=8.2,1H),6.64(d,J=8.1,1H),4.98-4.85(m,1H),4.61-4.49(m,1H),4.45-4.34(m,1H),4.17(d,J=1.9,2H),3.14(s,3H),2.31(dd,J=13.9,6.2,1H),1.92-1.81(m,1H),1.38(d,J=2.0,3H)。MS(DCI+)m/z 450(M+NH4)+。
實例15
1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 7.80(s,1H),7.43(d,J=8.2,1H),7.26(d,J=7.7,1H),7.22-7.09(m,3H),6.89 (td,J=7.4,1.2,1H),6.78-6.60(m,3H),5.00-4.87(m,1H),4.18(d,J=1.9,1H),3.14(s,2H),2.15(dd,J=13.2,6.0,1H),2.01-1.50(m,9H)。MS(DCI+)m/z 424(M+NH4)+。
實例16
1-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 9.14(s,1H),8.53(s,1H),7.54(d,J=7.8 Hz,1H),7.49(d,J=7.5 Hz,1H),7.03(dd,J=7.6,7.6 Hz,1H),6.94(s,3H),6.48(d,J=8.5 Hz,1H),5.04-4.95(m,1H),4.31(s,2H),2.84(s,3H),2.18(dd,J=13.4,6.3 Hz,1H),1.84(dd,J=13.2,11.2 Hz,1H),1.42(s,3H),1.30(s,3H)。(ESI+)m/z 449(M+H)+。
實例17
1-[(1R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ 9.12(s,1H),8.36(s,1H),7.32(s,1H),7.29-7.22(m,2H),6.94-6.91(m,3H),6.43(d,J=7.9 Hz,1H),5.17-5.08(m,1H),4.30(s,2H),2.97-2.86(m,1H),2.84(s,3H),2.84-2.72(m,1H),2.50-2.40(m,1H),1.84-1.71(m,1H)。(ESI+)m/z 371(M+H)+。
實例18
1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ 9.14(s,1H),8.60(s, 1H),7.31(d,J=7.8 Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.04-6.98(m,1H),6.96(d,J=1.4 Hz,1H),6.94(br s,2H),6.88(dd,J=8.1,1.0 Hz,1H),6.54(d,J=8.5 Hz,1H),5.11-5.02(m,1H),4.31(s,2H),2.84(s,3H),2.31(dd,J=12.7,5.9 Hz,1H),2.02(dd,J=12.4,12.4 Hz,1H),1.52(s,3H)。
實例19
1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 8.05(t,J=11.7 Hz,1H),7.78-7.63(m,1H),7.63-7.50(m,1H),7.39-7.20(m,2H),6.84-6.69(m,1H),6.69-6.53(m,2H),4.95(dt,J=28.0,13.9 Hz,1H),3.63(q,J=8.1 Hz,3H),2.55(d,J=14.3 Hz,1H),2.15(dt,J=39.3,19.6 Hz,1H),1.44-1.35(m,3H),1.33-1.24(m,3H)。MS(ESI+)m/z 395(M+H)+。
實例20
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.65(s,1H),8.04(d,J=9.8 Hz,1H),7.71(dd,J=8.0,0.9 Hz,1H),7.55(t,J=8.2 Hz,1H),7.35(dd,J=8.3,1.0 Hz,1H),7.22(d,J=8.4 Hz,1H),7.06(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),6.98(d,J=2.2 Hz,1H),6.90(d,J=8.1 Hz,1H),6.66(d,J=9.8 Hz,1H),5.08-4.95(m,1H),4.76-4.69(m,2H),4.61-4.54(m,2H),3.62(s,3H),2.33(dd,J=13.7,5.9 Hz,1H),1.99(s,1H)。MS (ESI+)M/Z 448(M+H)+。
實例21
1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 8.04(d,J=9.8 Hz,1H),7.64(dd,J=8.0,1.1 Hz,1H),7.59(t,J=8.2 Hz,1H),7.28(d,J=8.4 Hz,1H),7.20-7.15(m,2H),6.67(d,J=9.8 Hz,1H),5.06(dd,J=10.9,5.9 Hz,1H),4.78-4.60(m,4H),3.64(s,3H),2.36(dd,J=13.8,6.0 Hz,1H),2.07(m,J=13.7,10.9,2.7 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 466(M+H)+。
實例22
1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 8.67(s,1H),8.04(d,J=9.9 Hz,1H),7.72(d,J=7.6 Hz,1H),7.55(t,J=8.3 Hz,1H),7.39-7.27(m,1H),7.21(d,J=8.5 Hz,1H),6.97(t,J=8.8 Hz,1H),6.87(d,J=8.5 Hz,1H),6.65(d,J=9.9 Hz,1H),5.00(dd,J=16.9,8.6 Hz,1H),3.62(s,3H),2.33-2.12(m,1H),1.91-1.75(m,1H),1.47(s,3H),1.31(d,J=8.9 Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
實例23
1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 8.65(s,1H),8.04(d, J=10.0 Hz,1H),7.74(d,J=7.6 Hz,1H),7.55(t,J=8.3 Hz,1H),7.32(dd,J=8.3,0.9 Hz,1H),7.21(d,J=8.5 Hz,1H),6.97(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),6.84(dd,J=15.7,5.3 Hz,2H),6.65(d,J=9.9 Hz,1H),4.96(dd,J=15.9,9.5 Hz,1H),3.62(s,3H),2.17(dd,J=13.2,6.2 Hz,1H),1.78(dd,J=13.1,11.2 Hz,1H),1.41(s,3H),1.31-1.17(m,3H)。MS(ESI+)m/z 412(M+H)+。
實例24
1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 8.06(d,J=9.8 Hz,1H),7.69(d,J=7.4 Hz,1H),7.59(t,J=8.3 Hz,1H),7.27(d,J=8.6 Hz,1H),7.13-6.93(m,2H),6.78(dd,J=9.0,4.9 Hz,1H),6.66(d,J=9.8 Hz,1H),4.97(dd,J=11.0,6.1 Hz,1H),3.64(s,3H),2.17(dd,J=13.2,6.3 Hz,1H),1.85-1.70(m,1H),1.40(s,3H),1.27(s,3H)。MS(ESI+)m/z 396(M+H)+。
實例25
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 8.05(d,J=9.9 Hz,1H),7.77-7.63(m,1H),7.59(t,J=8.3 Hz,1H),7.36(d,J=7.6 Hz,1H),7.32-7.20(m,2H),7.05(td,J=7.5,1.1 Hz,1H),6.93(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),6.67(d,J=9.9 Hz,1H), 5.02(dd,J=9.3,6.2 Hz,1H),3.64(s,3H),2.56(dd,J=8.3,5.1 Hz,1H),2.24-2.03(m,1H),1.62(d,J=31.8 Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
實例26
1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 8.05(d,J=9.9 Hz,1H),7.79-7.67(m,1H),7.59(t,J=8.3 Hz,1H),7.33(d,J=7.6 Hz,1H),7.29-7.18(m,2H),7.00(td,J=7.5,1.1 Hz,1H),6.88(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),6.66(d,J=9.9 Hz,1H),5.03(dd,J=9.4,6.0 Hz,1H),3.64(s,3H),2.47-2.33(m,1H),2.11-1.87(m,1H),1.42(s,3H)。MS(ESI+)m/z 414(M+H)+。
實例27
1-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 8.04(d,J=9.9 Hz,1H),7.67(dd,J=8.0,0.7 Hz,1H),7.59(t,J=8.3 Hz,1H),7.42-7.31(m,1H),7.25(t,J=13.8 Hz,1H),6.86(td,J=8.5,2.6 Hz,1H),6.76(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.66(d,J=9.8 Hz,1H),5.00(dd,J=10.4,5.9 Hz,1H),4.68(qd,J=10.2,5.1 Hz,2H),4.64-4.52(m,2H),3.64(s,3H),2.42-2.23(m,1H),2.01(ddd,J=13.4,10.5,2.6 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
實例28
1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 8.06(d,J=9.9 Hz,1H),7.68(d,J=7.5 Hz,1H),7.59(t,J=8.3 Hz,1H),7.34(t,J=9.8 Hz,1H),7.32-7.16(m,2H),7.01(td,J=7.6,1.1 Hz,1H),6.85(dt,J=6.3,3.1 Hz,1H),6.67(d,J=9.9 Hz,1H),5.07(dd,J=11.4,5.9 Hz,1H),3.64(s,3H),2.19(dd,J=12.9,5.9 Hz,1H),1.95(dd,J=21.6,9.5 Hz,1H),1.37(s,3H)。MS(ESI+)m/z 414(M+H)+。
實例29
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.65(s,1H),8.49(s,1H),7.28(d,J=8.3 Hz,1H),7.18(d,J=2.2 Hz,1H),7.03(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.96(d,J=2.1 Hz,1H),6.86(d,J=2.4 Hz,1H),6.48(d,J=8.3 Hz,1H),5.03-4.91(m,1H),4.74-4.65(m,2H),4.56-4.46(m,4H),2.27(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),2.03-1.90(m,2H)。MS(ESI+)M/Z 438(M+H)+。
實例30
1-[(2R,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.02(s,1H),8.55(s,1H),7.29(dd,J=8.3,1.0 Hz,1H),7.07-6.98(m,3H),6.99- 6.90(m,2H),6.53(d,J=8.4 Hz,1H),5.06-4.93(m,1H),2.78(d,J=14.9 Hz,2H),2.13(dd,J=13.0,5.9 Hz,1H),1.91(t,J=12.3 Hz,1H),1.37(s,3H)。MS(ESI+)m/z 486(M+H)+。
實例31
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 7.37(d,J=8.2 Hz,1H),7.20(dd,J=8.2,1.9 Hz,1H),7.10(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),7.04-6.99(m,2H),6.98-6.91(m,1H),5.05-4.98(m,1H),4.75-4.60(m,4H),2.79(t,J=7.4 Hz,2H),2.47-2.37(m,2H),2.16(dd,J=13.2,6.1 Hz,1H),1.80(dd,J=13.2,11.3 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
實例32
1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 7.47(d,J=8.1 Hz,1H),7.24(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),7.10-7.03(m,3H),6.98-6.91(m,1H),5.05-4.98(m,1H),2.80(t,J=7.4 Hz,3H),2.47-2.37(m,3H),2.16(dd,J=13.2,6.2 Hz,1H),1.80(dd,J=13.2,11.3 Hz,1H),1.43(s,3H),1.31(s,3H)。MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
實例33
1-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3- (2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
在室溫下將於THF(5 mL)中之三光氣(0.281 g，0.948 mmol)(Sigma-Aldrich)添加至7-胺基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.4659 g，2.87 mmol)(Astatech,Inc)及DIEA(2.01 mL，11.5 mmol)(Aldrich)於THF(28 mL)中之溶液中。10分鐘後，添加氯化(R)-7,8-二氟-2,2-二甲基烷-4-銨(0.717 g，2.87 mmol)(B-8；WO 2010/04401)且再攪拌混合物2小時。用飽和NaHCO3水溶液(30 mL)稀釋混合物且用EtOAc(3×30 mL)萃取。用1 N HCl水溶液(30 mL)洗滌合併之有機萃取物且濃縮。藉由矽膠層析(5% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，得到標題化合物(0.970 g，2.42 mmol，84%產率)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.01(s,1H),8.50(s,1H),7.14-6.84(m,5H),6.44(d,J=8.6 Hz,1H),4.95(dd,J=15.7,9.7 Hz,1H),2.78(t,J=7.5 Hz,2H),2.41(dd,J=8.4,6.5 Hz,2H),2.16(dd,J=13.4,6.1 Hz,1H),1.80(dd,J=13.2,11.3 Hz,1H),1.45(s,3H),1.32(s,3H)。MS(ESI+)m/z 402(M+H)+,400(M-H)+。
實例34
1-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氯甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.01(s,1H),8.63(s,1H),7.31(d,J=7.6 Hz,1H),7.27-7.18(m,1H),7.09-6.94(m,4H),6.88(dd,J=8.2,1.0 Hz,1H),6.58(d,J=8.5 Hz,1H),5.16-4.99(m,1H),2.78(t,J=7.5 Hz,2H),2.41(dd, J=8.5,6.5 Hz,2H),2.31(dd,J=12.7,5.8 Hz,1H),2.02(t,J=12.3 Hz,1H),1.52(s,3H)。MS(ESI+)m/z 420(M+H)+,418(M-H)+。
實例35
1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(1R)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.00(s,1H),8.39(s,1H),7.61(s,1H),7.56(d,J=8.0 Hz,1H),7.47(d,J=7.9 Hz,1H),7.04(d,J=2.0 Hz,1H),7.01(d,J=8.2 Hz,1H),6.94(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),6.51(d,J=8.1 Hz,1H),5.22(q,J=8.2 Hz,1H),3.07-2.81(m,2H),2.78(t,J=7.5 Hz,2H),2.56-2.44(m,1H),2.41(dd,J=8.5,6.5 Hz,2H),1.83(dq,J=12.5,8.8 Hz,1H)。MS(ESI/NH3)m/z：390.0(M+H)+。
實例36
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(1R)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 7.63-7.54(m,2H),7.48(dd,J=9.1,4.9 Hz,1H),7.39-7.25(m,1H),7.15-7.05(m,1H),6.99(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),5.31-5.16(m,1H),3.35-3.17(m,3H),3.09-2.84(m,2H),2.84-2.70(m,2H),2.52-2.43(m,2H),1.99-1.71(m,1H)。MS(ESI+)m/z 404(M+H)+。
實例37
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 7.49(d,J=8.0 Hz,1H),7.29(t,J=7.5 Hz,1H),7.25(dd,J=8.1,1.3 Hz,1H),7.16-7.03(m,2H),6.98(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),4.99(q,J=5.6 Hz,1H),4.39-4.19(m,2H),3.23(s,3H),2.87-2.68(m,2H),2.26-2.09(m,1H),2.08-1.87(m,1H)。MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
實例38
1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 7.27(dd,J=16.0,8.5 Hz,1H),7.22-7.15(m,1H),6.88-6.80(m,2H),6.80-6.67(m,1H),6.57(dd,J=10.6,2.6 Hz,1H),4.92(dd,J=11.0,6.1 Hz,1H),4.50(d,J=4.1 Hz,2H),2.11(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),1.73(dd,J=13.1,11.2 Hz,1H),1.39(d,J=7.3 Hz,3H),1.33-1.21(m,3H)。MS(ESI+)m/z 386(M+H)+。
實例39
1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.02(s,1H),8.53(s,1H),7.15-6.90(m,5H),6.47(d,J=8.6 Hz,1H),5.05-4.88(m,1H),2.78(t,J=7.5 Hz,2H),2.41(dd,J=8.5,6.5 Hz, 2H),2.16(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),1.81(dd,J=13.1,11.4 Hz,1H),1.45(s,3H),1.32(s,3H)。MS(ESI+)m/z 418(M+H)+,416(M-H)+。
實例40
1-[(2R,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 8.05(d,J=9.8 Hz,1H),7.67(dd,J=13.4,6.1 Hz,1H),7.59(t,J=8.3 Hz,1H),7.34(dd,J=8.3,1.0 Hz,1H),7.27(d,J=8.5 Hz,1H),7.02(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),6.89(d,J=2.1 Hz,1H),6.67(d,J=9.8 Hz,1H),5.05(dd,J=11.4,6.1 Hz,1H),4.59-4.52(m,1H),4.52-4.39(m,1H),3.64(s,3H),2.13(dd,J=13.1,6.1 Hz,1H),2.03-1.82(m,1H),1.28(d,J=2.0 Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
實例41
1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 8.04(d,J=10.0 Hz,1H),7.68(d,J=8.0 Hz,1H),7.59(t,J=8.3 Hz,1H),7.41-7.21(m,2H),7.02(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),6.90(d,J=2.1 Hz,1H),6.66(d,J=9.8 Hz,1H),4.97(dd,J=9.8,6.1 Hz,1H),4.61-4.50(m,1H),4.44(dd,J=21.0,10.0 Hz,1H),3.63(s,3H),2.45-2.17(m,1H),2.01-1.75(m,1H),1.36(t,J=28.2 Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
實例42
1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.31(s,3H),1.43(s,3H),1.83(s,1H),2.14(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(bs,2H),4.98(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.87(td,J=7.9,4.9 Hz,2H),6.90(dd,J=8.2,2.1 Hz,2H),6.96(d,J=8.2 Hz,2H),6.99(d,J=2.0 Hz,1H),7.04-7.12(m,2H)。MS(ESI+)m/z 429(M+H)+。
實例43
1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.28(s,3H),1.40(s,3H),1.69-1.78(m,1H),1.82(s,3H),2.11(dd,J=13.2,6.1 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(s,2H),4.92(dd,J=11.0,6.1 Hz,1H),6.57(dd,J=10.5,2.6 Hz,1H),6.73(td,J=8.5,2.6 Hz,1H),6.91(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.95(d,J=8.2 Hz,1H),6.99(d,J=2.0 Hz,1H),7.26(t,J=7.7 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 429(M+H)+。
實例44
1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.85-0.97(m,6H),1.26-1.37(m,2H),1.52-1.80(m,6H),3.14(d,J=7.8 Hz,2H),3.16(d,J=5.1 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,1H),3.57(t,J=5.9 Hz,1H),4.43(s,1H),6.82-6.98(m,2H),6.99-7.12(m,2H)。MS ESI- m/z 455(M-H)-。
實例45
1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.84-0.94(m,6H),1.51-1.72(m,5H),2.11(dd,J=13.4,6.1 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(s,2H),4.89-4.98(m,1H),6.76(dd,J=8.1,1.2 Hz,1H),6.85-6.92(m,2H),6.96(d,J=8.2 Hz,2H),7.00(d,J=2.1 Hz,1H),7.11-7.18(m,1H),7.24(d,J=7.7 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 439(M+H)+。
實例46
1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.83-1.01(m,6H),1.24-1.36(m,2H),1.56(dt,J=13.4,6.8 Hz,3H),1.62-1.72(m,3H),2.12(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),3.16(dd,J=14.8,6.4 Hz,2H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=6.0 Hz,2H),4.43(s,2H),4.98(dd,J=11.4,6.1 Hz,1H),6.92(dt,J=8.2,5.2 Hz,2H),7.04(dd,J=9.0,1.7 Hz,2H),7.15-7.24(m, 1H),7.46(d,J=8.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 505.1(M-H)-。
實例47
1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.84-0.94(m,6H),1.49-1.74(m,5H),2.11(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),3.36(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(bs,2H),4.90(dd,J=11.2,6.1 Hz,1H),6.82(d,J=2.1 Hz,1H),6.89(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.91-6.98(m,2H),7.00(d,J=2.1 Hz,1H),7.22-7.28(m,1H)。MS(ESI+)m/z 473(M+H)+。
實例48
1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.31(s,3H),1.42(s,3H),1.76-1.87(m,2H),2.16(dd,J=13.2,6.2 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.58(t,J=5.9 Hz,2H),4.44(s,2H),4.97-5.05(m,1H),6.91(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.96(d,J=8.2 Hz,2H),6.99(d,J=2.0 Hz,1H),7.04(d,J=1.8 Hz,1H),7.24(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),7.47(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 479(M+H)+。
實例49
1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.84(s,1H),1.89- 1.99(m,1H),2.27(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),3.18(s,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,1H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.44(bs,1H),4.52-4.72(m,3H),4.97(dd,J=10.9,6.0 Hz,1H),6.86-7.10(m,6H)。MS(ESI+)m/z 465(M+H)+。
實例50
1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.90(s,6H),1.48-1.72(m,5H),2.10(dd,J=13.4,6.1 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.44(s,2H),4.90(dd,J=11.2,6.1 Hz,1H),6.75-6.81(m,1H),6.89(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.93-7.03(m,4H)。MS(ESI+)m/z 457(M+H)+。
實例51
1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.26(s,3H),1.38(s,3H),1.64-1.77(m,1H),1.83(s,2H),2.11(dd,J=13.2,6.2 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.58(t,J=5.9 Hz,2H),4.44(s,2H),4.93(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.72-6.80(m,1H),6.91(s,1H),6.98(dd,J=18.8,8.4 Hz,4H)。MS(ESI+)m/z 429(M+H)+。
實例52
1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.93(t,J=7.3 Hz,1H),1.15-1.36(m,2H),1.57(s,1H),1.85-2.00(m,2H),2.00-2.20(m,2H),3.36(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,3H),4.08-4.20(m,2H),4.23(ddd,J=10.5,7.3,3.0 Hz,1H),4.87(t,J=5.9 Hz,1H),6.79(ddd,J=29.6,16.8,6.9 Hz,1H),6.88(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.89-7.00(m,3H),7.00-7.08(m,2H)。MS ESI- m/z 399(M-H)-。
實例53
1-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.85-2.07(m,1H),2.15(dddd,J=13.8,8.4,5.2,3.2 Hz,1H),3.36(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.28(ddd,J=11.4,8.2,3.2 Hz,1H),4.43(s,3H),4.91-5.07(m,1H),6.88(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.95(d,J=8.2 Hz,1H),6.97(d,J=2.1 Hz,21H),7.07(t,J=7.8 Hz,1H),7.54(t,J=8.1 Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 451(M+H)+。
實例54
1-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.00(dtd,J=10.1,7.2,3.0 Hz,1H),2.14(tdd,J=8.0,5.3,3.2 Hz,1H),3.36(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.24(ddd,J=11.0,7.7,3.0 Hz,1H),4.34(ddd,J=10.7,7.4,3.0 Hz,1H),4.43 (s,2H),4.95(t,J=5.9 Hz,1H),6.88(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),6.96(dd,J=8.5,5.2 Hz,2H),7.11(d,J=1.1 Hz,1H),7.24(d,J=8.2 Hz,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 451(M+H)+。
實例55
1-[(1R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.79(dq,J=12.6,8.2 Hz,1H),2.76-2.87(m,1H),2.94(ddd,J=16.3,8.7,3.7 Hz,1H),3.36(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(s,2H),5.11(t,J=7.6 Hz,1H),6.88(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.95(d,J=8.2 Hz,2H),6.96(d,J=2.1 Hz,1H),6.98-7.06(m,1H),7.09(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H),7.28(dd,J=8.3,5.3 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 385(M+H)+。
實例56
1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.66-1.79(m,1H),1.84(bs,2H),2.03-2.21(m,3H),2.28(q,J=10.0 Hz,1H),2.36(dd,J=13.2,5.9 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.58(t,J=5.9 Hz,2H),4.44(bs,2H),4.93(dd,J=10.5,5.9 Hz,1H),6.81(dd,J=8.8,4.8 Hz,1H),6.90(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.94-7.04(m,4H)。MS(ESI+)m/z 441(M+H)+。
實例57
1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.26(s,3H),1.35-1.41(m,3H),1.72(dd,J=13.2,11.2 Hz,1H),1.83(s,2H),2.11(dd,J=13.2,6.2 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.44(s,2H),4.93(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.72-6.80(m,1H),6.90(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.92-7.04(m,4H)。MS(ESI+)m/z 429(M+H)+。
實例58
1-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.40(d,J=2.1 Hz,3H),1.84-1.97(m,1H),2.35(dd,J=13.8,6.2 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.42-4.52(m,3H),4.51-4.62(m,1H),4.98-5.06(m,1H),6.91(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.94-7.01(m,3H),7.12(d,J=1.8 Hz,1H),7.27(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),7.47(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 497(M+H)+。
實例59
1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.37(d,J=2.0 Hz,3H),1.82-1.95(m,2H),2.30(dd,J=13.8,6.2 Hz,1H),3.36 (t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.38-4.48(m,3H),4.48-4.58(m,1H),4.93(dd,J=10.1,6.2 Hz,1H),6.86-6.93(m,2H),6.93-7.01(m,3H),7.26(dd,J=8.3,1.0 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 463(M+H)+。
實例60
1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.40(s,3H),1.81(s,2H),1.87-1.96(m,1H),2.38(dd,J=14.1,6.0 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(bs,2H),5.00(dd,J=9.7,6.0 Hz,1H),6.85(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),6.90(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.93-7.01(m,3H),7.20(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.26(d,J=7.7 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 447(M+H)+。
實例61
1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.32(s,3H),1.45(s,3H),1.77-1.86(m,1H),2.15(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),3.36(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(s,2H),4.96(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),6.90(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.96(d,J=8.2 Hz,2H),6.98(d,J=2.1 Hz,1H),7.01-7.12(m,2H)。MS(ESI+)m/z 463(M+H)+。
實例62
1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
實例62A
3-乙醯基-6-(三氟甲基)吡啶-2-酸鈉
將4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(4.21 g，22.5 mmol)、乙醇(42 mL)、乙醯乙醯胺(2.28 g，22.5 mmol)及乙醇鈉(21 wt%乙醇溶液，8.41 mL，22.5 mmol)之溶液加熱至75℃。12小時後，將混合物經30分鐘冷卻至室溫，攪拌4小時，接著冷卻至<5℃。10分鐘後，過濾白色漿料，用冷乙醇(5 mL)洗滌。在真空烘箱中於60℃下乾燥白色固體，得到標題化合物(4.39 g，19.3 mmol，86%產率)。MS(DCI)m/z 206(M+H)+。
實例62B
2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4(3H)-酮
在室溫下攪拌實例62A(2.62 g，12.77 mmol)、丙酮(26 mL)、3 Å分子篩(1.55 g)及吡咯啶(0.211 ml，2.55 mmol)之混合物4天。濃縮混合物，接著藉由急驟層析(SiO2，0%-50% EtOAc/己烷梯度)純化，得到標題化合物(1.52 g，6.20 mmol，49%產率)。MS(DCI+)m/z 246(M+H)+。
實例62C
N-((R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將實例62B(1.52 g，6.20 mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺 醯胺(1.127 g，9.30 mmol)、2-甲基四氫呋喃(20 mL)及四乙氧基鈦(5.20 mL，24.8 mmol)之溶液加熱至70℃。3小時後，將溶液冷卻至-10℃且添加硼氫化鈉(0.469 g，12.4 mmol)。使混合物升溫至室溫，攪拌2小時，接著冷卻至0℃且添加10%檸檬酸水溶液(50 mL)。劇烈攪拌混合物隔夜，接著用甲基四氫呋喃(300 mL)稀釋。分離各層且用水及鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由急驟層析(SiO2，20%-100%己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到標題化合物(2.14 g，6.11 mmol，99%產率)。MS(DCI+)m/z 349(M+H)+。
實例62D
氯化(R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-銨
向甲醇之0℃溶液(2.22 mL，55 mmol)中逐滴添加乙醯氯(0.868 mL，12.21 mmol)。將此HCl之甲醇溶液添加至實例62C(2.14 g，6.11 mmol)於甲基第三丁基醚(20 mL)中之室溫混合物中。2小時後，藉由過濾收集固體(200 mL MTBE洗滌)且在真空烘箱中在60℃下乾燥隔夜，得到標題化合物(2.14 g，6.11 mmol)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ 8.97(bs,2H),8.43(d,J=7.8 Hz,1H),7.62(d,J=7.7 Hz,1H),4.75-4.66(m,1H),2.51-2.36(m,2H),1.50(s,3H),1.30(s,3H)。MS(ESI+)m/z 247(M+H)+。
實例62E
1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并 [2,3-b]吡啶-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.35(s,3H),1.48(s,3H),1.84(s,2H),2.18(dd,J=13.3,6.1 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(bs,2H),5.02-5.10(m,1H),6.91(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.96(d,J=8.2 Hz,1H),7.00(d,J=2.0 Hz,1H),7.47(d,J=7.7 Hz,1H),7.91(d,J=7.7 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 480(M+H)+。
實例63
1-[(4R)-7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.28(s,3H),1.39(s,3H),1.69-1.83(m,1H),1.83(s,2H),2.11(dd,J=13.2,6.2 Hz,1H),3.36(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(s,2H),4.90(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),6.90(dd,J=8.1,2.1 Hz,2H),6.91-7.00(m,3H),7.07(dd,J=8.3,2.0 Hz,1H),7.19(dd,J=8.2,1.0 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 489(M+H)+。
實例64
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.87-2.00(m,1H),2.00-2.12(m,1H),2.12-2.27(m,1H),3.64(s,3H),4.07(q,J=7.0 Hz,1H),4.20-4.32(m,2H),4.25-4.42(m,3H),4.99 (dd,J=15.3,9.4 Hz,1H),6.66(d,J=9.8 Hz,1H),7.05-7.16(m,1H),7.27(dt,J=14.4,5.1 Hz,2H),7.53-7.62(m,2H),7.70(dt,J=7.1,3.6 Hz,1H),8.03(d,J=10.2 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 418(M+H)+。
實例65
1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.21(d,J=7.1 Hz,1H),1.68-1.92(m,9H),1.92-2.02(m,2H),2.18(td,J=13.1,6.7 Hz,1H),3.63(d,J=10.8 Hz,3H),4.09(dt,J=14.3,5.3 Hz,1H),5.00(dd,J=9.9,6.1 Hz,1H),6.63-6.78(m,3H),6.84-6.98(m,2H),7.08-7.22(m,2H),7.28(ddd,J=26.7,13.7,8.8 Hz,2H),7.51-7.64(m,1H),7.72(t,J=7.2 Hz,1H),8.06(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 404(M+H)+。
實例66
1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.85-0.96(m,6H),1.53-1.84(m,5H),2.19(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),3.64(s,3H),5.00(dd,J=11.0,6.1 Hz,1H),6.66(d,J=9.8 Hz,1H),6.89(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),7.06-7.16(m,2H),7.26(d,J=8.5 Hz,1H),7.59(t,J=8.2 Hz,1H),7.67-7.72(m,1H),8.05(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 424(M+H)+。
實例67
1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.84-0.95(m,6H),1.52-1.77(m,5H),2.16(dd,J=13.4,6.1 Hz,1H),3.64(s,3H),4.97(dd,J=10.8,6.1 Hz,1H),6.66(d,J=9.8 Hz,1H),6.78(dd,J=8.1,1.2 Hz,1H),6.92(td,J=7.4,1.2 Hz,1H),7.14-7.21(m,1H),7.23-7.33(m,2H),7.59(t,J=8.3 Hz,1H),7.72(d,J=8.0 Hz,1H),8.06(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 406(M+H)+。
實例68
1-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.84-0.97(m,9H),1.88(dq,J=12.5,8.6 Hz,1H),2.86-2.96(m,1H),3.04(ddd,J=16.3,8.7,3.2 Hz,1H),3.63(s,3H),5.23-5.30(m,1H),6.65(d,J=9.8 Hz,1H),7.25(d,J=8.5 Hz,1H),7.53(d,J=7.9 Hz,1H),7.55-7.66(m,3H),7.70(dd,J=8.0,0.9 Hz,1H),8.04(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 390(M+H)+。
實例69
1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.84-0.97(m,6H),1.53-1.84(m,5H),2.17(ddd,J=16.7,13.4,6.1 Hz,1H), 3.64(d,J=1.2 Hz,3H),4.90-5.06(m,1H),6.67(dd,J=9.8,2.1 Hz,1H),7.20-7.35(m,2H),7.51-7.63(m,1H),7.65-7.76(m,1H),8.05(dd,J=9.8,3.3 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 474(M+H)+。
實例70
1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.84-0.97(m,6H),1.53-1.82(m,5H),2.17(ddd,J=16.7,13.5,6.1 Hz,1H),3.64(d,J=1.2 Hz,3H),4.90-5.06(m,1H),6.67(dd,J=9.8,2.1 Hz,1H),6.82-7.00(m,1H),7.23-7.35(m,2H),7.51-7.63(m,1H),7.65-7.76(m,1H),8.05(dd,J=9.8,3.2 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
實例71
1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.47(d,J=17.7 Hz,1H),1.73-1.92(m,1H),1.92-2.24(m,2H),2.24-2.47(m,1H),2.70(d,J=36.3 Hz,1H),3.18(s,1H),3.26(s,1H),3.49(s,1H),3.63(d,J=4.8 Hz,3H),4.12-4.31(m,1H),4.51-4.93(m,3H),4.93-5.10(m,1H),6.60-6.71(m,1H),6.73-7.03(m,2H),7.04-7.34(m,3H),7.41(d,J=8.5 Hz,1H),7.53-7.79(m,2H),7.93(d,J=9.8 Hz,1H),7.98-8.10(m,1H)。MS(ESI-)m/z 430(M-H)-。
實例72
1-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.06(ddd,J=13.8,11.0,2.8 Hz,1H),2.36(dd,J=13.8,6.0 Hz,1H),3.64(s,3H),4.54-4.78(m,4H),5.05(dd,J=10.9,5.9 Hz,1H),6.66(d,J=9.8 Hz,1H),6.99(dd,J=9.2,2.7 Hz,1H),7.20-7.31(m,2H),7.59(t,J=8.2 Hz,2H),7.64(dd,J=8.0,1.1 Hz,1H),8.06(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 450(M+H)+。
實例73
1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.67-1.93(m,2H),2.05-2.24(m,3H),2.25-2.35(m,1H),2.41(dd,J=13.2,5.9 Hz,1H),3.64(s,3H),4.97(dd,J=10.3,5.9 Hz,1H),6.66(d,J=9.8 Hz,1H),6.83(dd,J=8.9,4.8 Hz,1H),6.94-7.08(m,2H),7.27(d,J=8.5 Hz,1H),7.59(t,J=8.2 Hz,1H),7.70(dd,J=8.0,0.9 Hz,1H),8.06(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
實例74
1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.89(dt,J=22.8,7.5 Hz,6H),1.56-1.72(m,4H),2.15(dd,J=13.5,6.2 Hz, 1H),3.63(d,J=3.9 Hz,3H),4.94(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.64(d,J=8.7 Hz,1H),6.70-6.84(m,1H),6.91-7.01(m,1H),7.07(dd,J=9.4,2.6 Hz,1H),7.19-7.32(m,1H),7.58(dd,J=15.8,7.7 Hz,1H),7.63-7.77(m,1H),8.05(dd,J=18.2,10.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z02424(M+H)+。
實例75
1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.74-1.08(m,6H),1.26-1.44(m,4H),1.51-1.85(m,5H),2.18(dd,J=13.5,6.0 Hz,1H),3.64(s,3H),4.98(dd,J=11.0,6.0 Hz,1H),6.66(d,J=9.8 Hz,1H),6.89(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),7.06-7.15(m,2H),7.26(d,J=8.5 Hz,1H),7.59(t,J=8.3 Hz,1H),7.69(d,J=8.0 Hz,1H),8.05(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 452(M+H)+。
實例76
1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.83-0.98(m,6H),1.52-1.81(m,5H),2.17(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),3.64(s,3H),4.97(dd,J=11.0,6.1 Hz,1H),6.66(d,J=9.8 Hz,1H),6.75(d,J=3.0 Hz,1H),6.91(ddd,J=8.5,2.6,1.3 Hz,1H),7.26(d,J=8.5 Hz,1H),7.42(dd,J=8.5,1.0 Hz,1H),7.59(t,J=8.2 Hz,1H),7.66-7.71(m,1H),8.05(d,J=9.8 Hz, 1H)。MS(ESI+)m/z 490(M+H)+。
實例77
1-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.29(s,3H),1.41(s,3H),1.72-1.81(m,1H),2.17(dd,J=13.1,6.2 Hz,1H),3.64(s,3H),4.99(dd,J=10.8,6.2 Hz,1H),6.66(d,J=9.8 Hz,1H),6.76(dd,J=8.2,1.2 Hz,1H),6.92(td,J=7.4,1.2 Hz,1H),7.14-7.21(m,1H),7.26(d,J=8.5 Hz,1H),7.28-7.34(m,1H),7.59(t,J=8.2 Hz,1H),7.69-7.74(m,1H),8.05(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 378(M+H)+。
實例78
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(4S)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.20-1.47(m,1H),1.95-2.07(m,1H),2.09-2.22(m,1H),3.52-3.65(m,3H),4.22(ddd,J=11.4,8.6,2.9 Hz,1H),4.26-4.40(m,1H),4.81-4.98(m,1H),6.65(t,J=9.8 Hz,1H),6.78-7.06(m,2H),7.21-7.31(m,1H),7.50-7.61(m,1H),7.67(ddd,J=19.8,6.8,6.2 Hz,1H),8.03(dd,J=15.3,9.9 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
實例79
1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(甲氧基甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.90(dd,J=13.4,11.3 Hz,1H),2.18(dd,J=13.5,6.0 Hz,1H),3.28(s,3H),3.32(s,3H),3.39-3.48(m,2H),3.48(d,J=10.5 Hz,2H),3.64(s,3H),4.97(dd,J=11.1,6.0 Hz,1H),6.64(d,J=9.8 Hz,1H),6.83(dd,J=8.9,4.8 Hz,1H),6.95-7.09(m,2H),7.26(d,J=8.5 Hz,1H),7.58(t,J=8.3 Hz,1H),7.67(dd,J=8.0,0.7 Hz,1H),8.10(d,J=9.9 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 456(M+H)+。
實例80
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.00(ddd,J=13.2,10.4,2.5 Hz,1H),2.23-2.42(m,1H),3.64(s,3H),4.50-4.64(m,2H),4.62-4.73(m,2H),5.03(dd,J=10.2,5.9 Hz,1H),6.66(d,J=9.8 Hz,1H),6.82-6.91(m,1H),7.01(td,J=7.6,1.1 Hz,1H),7.17-7.29(m,2H),7.34(d,J=7.6 Hz,1H),7.59(t,J=8.3 Hz,1H),7.67(t,J=20.7 Hz,1H),8.05(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 414(M+H)+。
實例81
1-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.33(s,3H),1.47(s,3H),1.84(dd,J=13.3,11.1 Hz,1H),2.20(dd,J=13.3,6.1 Hz,1H),3.64(s,3H),4.95-5.03(m,1H),6.66(d,J=9.7 Hz,1H),6.95(td,J=9.4,7.2 Hz,1H),7.10-7.17(m,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.59(t,J=8.2 Hz,1H),7.64-7.70(m,1H),8.04(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 414(M+H)+。
實例82
1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.92-2.04(m,1H),2.09-2.19(m,1H),3.63(s,2H),4.17(ddd,J=11.2,8.2,3.0 Hz,1H),4.20-4.31(m,1H),4.90(t,J=5.8 Hz,1H),6.64(d,J=9.8 Hz,1H),6.84(dd,J=9.0,4.8 Hz,1H),7.04(td,J=8.6,3.2 Hz,1H),7.11(dd,J=9.2,3.2 Hz,1H),7.25(d,J=8.6 Hz,1H),7.58(t,J=8.2 Hz,1H),7.71(dd,J=8.0,0.9 Hz,1H),8.03(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 368(M+H)+。
實例83
1-[(1R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.85(dq,J=12.6,8.0 Hz,1H),2.84(dt,J=16.3,8.2 Hz,1H),2.97(ddd,J=16.2,8.7,3.8 Hz,1H),3.63(s,3H),5.12-5.19(m,1H),6.65(d,J=9.8 Hz,1H),7.01-7.14(m,2H),7.24(d,J=8.5 Hz,1H),7.34(dd,J=8.3,5.3 Hz,1H),7.58(t,J=8.2 Hz,1H),7.71(dd,J=8.0,0.9 Hz,1H),8.03(d,J=9.8 Hz,1H)。 MS(ESI+)m/z 352(M+H)+。
實例84
1-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.28(d,J=2.2 Hz,3H),1.92(t,J=12.3 Hz,1H),2.13(dd,J=13.1,6.0 Hz,1H),3.64(s,3H),4.40-4.49(m,1H),4.49-4.58(m,1H),5.05(dd,J=11.4,6.0 Hz,1H),6.67(d,J=9.8 Hz,1H),6.89(d,J=2.1 Hz,1H),7.02(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.34(dd,J=8.3,1.1 Hz,1H),7.59(t,J=8.2 Hz,1H),7.66(dd,J=8.0,1.0 Hz,1H),8.05(dd,J=9.8,0.7 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
實例85
1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.33(s,3H),1.44(d,J=26.4 Hz,3H),1.85(dd,J=13.2,11.4 Hz,1H),2.20(dd,J=13.4,6.2 Hz,1H),3.63(s,3H),5.00(dd,J=11.0,6.2 Hz,1H),6.66(d,J=9.9 Hz,1H),7.08(dd,J=8.6,6.6 Hz,1H),7.16(d,J=8.7 Hz,1H),7.27(d,J=8.5 Hz,1H),7.59(t,J=8.3 Hz,1H),7.66(d,J=7.6 Hz,1H),8.04(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
實例86
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(1R)-5-(三氟 甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.88(dq,J=12.5,8.6 Hz,1H),2.86-2.96(m,1H),3.04(ddd,J=16.3,8.7,3.2 Hz,1H),3.63(s,3H),5.23-5.30(m,1H),6.65(d,J=9.8 Hz,1H),7.25(d,J=8.5 Hz,1H),7.53(d,J=7.9 Hz,1H),7.55-7.66(m,3H),7.70(dd,J=8.0,0.9 Hz,1H),8.04(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 402(M+H)+。
實例87
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.98-2.07(m,1H),2.10-2.20(m,1H),3.63(s,3H),4.22(ddd,J=11.3,8.5,2.9 Hz,1H),4.30-4.38(m,1H),4.92(t,J=5.5 Hz,1H),6.65(d,J=9.8 Hz,1H),6.81(d,J=3.0 Hz,1H),6.94(ddd,J=8.5,2.5,1.3 Hz,1H),7.25(d,J=8.5 Hz,1H),7.44(dd,J=8.4,0.8 Hz,1H),7.58(t,J=8.2 Hz,1H),7.71(dd,J=8.0,0.9 Hz,1H),8.02(dd,J=9.8,0.7 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
實例88
1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.67-1.80(m,1H),1.79-1.93(m,2H),2.05-2.24(m,3H),2.24-2.35(m,1H),2.40(dd,J=13.2,5.8 Hz,1H),3.64(s,3H),4.97(dd, J=10.4,5.8 Hz,1H),6.66(d,J=9.7 Hz,1H),6.83(dd,J=8.8,4.8 Hz,1H),6.97-7.08(m,2H),7.27(d,J=8.5 Hz,1H),7.60(t,J=8.2 Hz,1H),7.67-7.73(m,1H),8.06(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
實例89
1-[(4R)-7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.29(s,3H),1.41(s,3H),1.78(dd,J=13.2,11.1 Hz,1H),2.17(dd,J=13.2,6.2 Hz,1H),3.64(s,3H),4.91-4.98(m,1H),6.66(d,J=9.8 Hz,1H),6.95(d,J=2.0 Hz,1H),7.11(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),7.25(d,J=1.1 Hz,2H),7.27(d,J=1.2 Hz,2H),7.59(t,J=8.2 Hz,1H),7.65-7.71(m,1H),8.04(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 456(M+H)+。
實例90
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.53(s,3H),2.05(t,J=12.2 Hz,1H),2.37(dd,J=12.7,5.9 Hz,1H),3.64(s,3H),5.11(dd,J=11.7,5.8 Hz,1H),6.67(d,J=9.8 Hz,1H),6.91(dd,J=8.2,1.2 Hz,1H),7.06(td,J=7.5,1.2 Hz,1H),7.20-7.31(m,2H),7.38(dt,J=7.7,1.3 Hz,1H),7.56-7.67(m,2H),8.07(d,J=9.8 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
實例91
1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.31(s,3 H)1.43(s,3 H)1.84(dd,J=13.09,11.50 Hz,1 H)2.21(dd,J=13.49,6.35 Hz,1 H)3.62(s,3 H)4.97-5.13(m,1 H)6.66(d,J=9.92 Hz,1 H)6.92(d,J=8.73 Hz,1 H)7.06(d,J=1.59 Hz,1 H)7.18-7.30(m,2 H)7.50-7.61(m,J=8.33,8.33 Hz,2 H)7.73(d,J=7.54 Hz,1 H)8.04(d,J=9.92 Hz,1 H)8.68(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。
實例92
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.05(dd,1 H)2.36(dd,J=13.89,5.95 Hz,1 H)3.62(s,3 H)4.54-4.66(m,2 H)4.69-4.83(m,2 H)5.03-5.18(m,1 H)6.66(d,J=9.92 Hz,1 H)6.97(d,J=8.33 Hz,1 H)7.17-7.26(m,2 H)7.31-7.38(m,1 H)7.51-7.58(m,2 H)7.70(d,J=7.14 Hz,1 H)8.04(d,J=9.52 Hz,1 H)8.70(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 482(M+H)+。
實例93
1-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.32(s,3 H)1.43 (s,3 H)1.79-1.96(m,1 H)2.23(dd,J=13.39,6.27 Hz,1 H)3.62(s,3 H)4.97-5.14(m,1 H)6.65(d,J=9.83 Hz,1 H)6.90(d,J=8.48 Hz,1 H)7.06(t,J=7.80 Hz,1 H)7.21(d,J=8.48 Hz,1 H)7.56(d,3 H)7.72(d,J=7.46 Hz,1 H)8.04(d,J=9.83 Hz,1 H)8.66(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。
實例94
1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.32(s,3 H)1.44(s,3 H)1.75-1.91(m,1 H)2.14-2.26(m,1 H)3.62(s,3 H)4.94-5.09(m,1 H)6.65(d,J=9.83 Hz,1 H)6.80-6.94(m,2 H)7.03-7.17(m,2 H)7.20(d,J=8.48 Hz,1 H)7.55(d,J=16.61 Hz,1 H)7.74(d,J=7.46 Hz,1 H)8.04(d,J=10.17 Hz,1 H)8.63(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 396(M+H)+。
實例95
1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.00-2.13(m,1 H)2.28-2.42(m,1 H)3.62(s,3 H)4.52-4.67(m,2 H)4.68-4.84(m,2 H)4.99-5.17(m,1 H)6.66(d,J=9.52 Hz,1 H)6.89-7.06(m,2 H)7.08-7.29(m,J=17.25,8.13 Hz,3 H)7.55(t,J=8.33 Hz,1 H)7.72(d,J=7.54 Hz,1 H)8.04(d,J=9.91 Hz,1 H)8.67(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
實例96
1-[(1R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1H NMR(300 MHz,DMSO-D6)δ ppm 1.75-1.87(m,1 H)2.40-2.58(m,1 H)2.76-3.04(m,2 H)3.61(s,3 H)5.17(q,J=7.54 Hz,1 H)6.63(d,J=9.92 Hz,1 H)6.91(d,J=7.93 Hz,1 H)7.18(d,J=8.33 Hz,1 H)7.24-7.39(m,3 H)7.54(t,J=8.33 Hz,1 H)7.76(d,J=7.93 Hz,1 H)8.02(d,J=9.92 Hz,1 H)8.55(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 368(M+H)+。
實例97
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.00-2.25(m,2 H)3.61(s,3 H)4.24-4.36(m,1 H)4.37-4.50(m,1 H)4.93-5.04(m,1 H)6.63(d,J=9.92 Hz,1 H)7.02-7.12(m,2 H)7.20(d,J=8.73 Hz,1 H)7.50-7.58(m,2 H)7.61(d,J=7.14 Hz,1 H)7.76(d,J=8.33 Hz,1 H)8.00(d,J=9.92 Hz,1 H)8.50(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 418(M+H)+。
實例98
1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1H NMR(500 MHz,DMSO-D6)δ ppm 1.27(s,3 H)1.40(s,3 H)1.71-1.80(m, J=11.29 Hz,1 H)2.17(dd,J=13.27,6.26 Hz,1 H)3.62(s,3 H)4.92-5.02(m,1 H)6.65(d,J=9.76 Hz,1 H)6.78(dd,J=8.85,4.88 Hz,1 H)6.90(d,J=8.24 Hz,1 H)7.01(td,J=8.47,3.20 Hz,1 H)7.09(dd,J=9.46,2.44 Hz,1 H)7.21(d,J=8.54 Hz,1 H)7.55(t,J=8.24 Hz,1 H)7.74(d,J=7.93 Hz,1 H)8.05(d,J=10.07 Hz,1 H)8.65(s,1 H)。MS(ESI+)m/z 396(M+H)+。
實例99
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 11.72(s,1H),8.59(s,1H),8.02(d,J=9.9 Hz,1H),7.70-7.57(m,1H),7.45-7.30(m,2H),7.11-6.83(m,4H),6.53(d,J=9.9 Hz,1H),5.00(dd,J=15.7,8.6 Hz,1H),4.83-4.65(m,2H),4.65-4.48(m,2H),2.32(dd,J=13.7,5.9 Hz,1H),2.07-1.92(m,1H)。LCMSm/z 434(M+H)+。
實例100
1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.31(s,3H),1.43(s,3H),1.79(dd,J=13.1,11.3 Hz,1H),2.14(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),4.50(s,2H),4.99(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),6.83-6.89(m,3H),7.04-7.09(m,2H),7.18-7.21(m,1H)。MS(ESI-)m/z 384(M-H)-。
實例101
1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.90(dt,J=16.2,7.5 Hz,6H),1.54-1.65(m,4H),1.67(dd,J=7.3,3.7 Hz,1H),1.71(dd,J=7.6,3.4 Hz,1H),1.76(dd,J=11.9,9.7 Hz,1H),2.13(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),4.50(s,2H),4.96(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),6.83-6.89(m,3H),7.08(dd,J=11.5,8.0 Hz,2H),7.21(t,J=1.4 Hz,1H)。MS(ESI-)m/z 412(M-H)-。
實例102
1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.89(dt,J=14.8,7.4 Hz,6H),1.55(dd,J=14.2,7.4 Hz,2H),1.61-1.64(m,1H),1.65(s,1H),1.67-1.72(m,1H),2.10(dd,J=13.4,6.1 Hz,1H),4.50(s,2H),4.93(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),6.75(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),6.86(d,J=1.4 Hz,2H),6.88(td,J=7.5,1.2 Hz,1H),7.12-7.17(m,1H),7.22(t,J=1.4 Hz,1H),7.24(d,J=7.6 Hz,1H)。MS(ESI-)m/z 394(M-H)-。
實例103
1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.85-0.96(m,6H), 1.57(dd,J=14.3,7.4 Hz,1H),1.62-1.67(m,1H),1.69(dd,J=7.4,3.1 Hz,1H),1.77(dd,J=13.3,11.6 Hz,1H),2.14(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),4.50(s,2H),4.99(dd,J=11.4,6.0 Hz,1H),6.86(d,J=1.4 Hz,2H),7.06(d,J=1.5 Hz,1H),7.21-7.24(m,2H),7.46(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI-)m/z 462(M-H)-。
實例104
1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.84-0.93(m,6H),1.54(dd,J=14.3,7.4 Hz,1H),1.59-1.64(m,1H),1.65(d,J=4.6 Hz,1H),1.67-1.75(m,2H),2.10(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),4.50(s,2H),4.90(dd,J=11.2,6.0 Hz,1H),6.82(d,J=2.1 Hz,1H),6.86(d,J=1.4 Hz,2H),6.94(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.21(t,J=1.4 Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,0.7 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 430.0(M+H)+。
實例105
1-[(4R)-7,8-二氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.88(t,J=7.4 Hz,3H),0.94(t,J=7.4 Hz,3H),1.51-1.68(m,2H),1.72(dd,J=13.8,6.3 Hz,2H),1.78(dd,J=12.5,10.5 Hz,1H),2.14(dd,J=13.6,6.2 Hz,1H),4.50(s,2H),4.96(dd,J=11.4,6.0 Hz,1H),6.86(d,J=1.4 Hz,2H),7.13-7.16(m,1H),7.21(t, J=1.4 Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,0.8 Hz,1H)。MS(ESI-)m/z 462(M-H)-。
實例106
1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.31(s,3H),1.43(s,3H),1.81(dd,J=12.9,11.8 Hz,1H),2.15(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),4.50(s,2H),5.02(dd,J=11.3,6.2 Hz,1H),6.87(d,J=2.1 Hz,2H),7.04(d,J=1.4 Hz,1H),7.20(dd，J=1.9,0.6 Hz,1H),7.23(dd,J=8.2,1.4 Hz,1H),7.47(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
實例107
1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.87(t,J=7.2 Hz,3H),0.92(t,J=7.3 Hz,3H),1.28(dd,J=14.9,7.7 Hz,1H),1.32-1.42(m,3H),1.48-1.54(m,2H),1.57-1.63(m,2H),1.70(dd,J=13.3,11.6 Hz,1H),2.09(dd,J=13.4,6.1 Hz,1H),4.50(s,2H),4.90(dd,J=11.3,6.0 Hz,1H),6.76(dd,J=9.5,4.9 Hz,1H),6.84-6.87(m,2H),6.95-7.01(m,2H),7.21-7.23(m,1H)。MS(ESI-)m/z 440(M-H)-。
實例108
1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.72(dt,J=11.0,8.8 Hz,1H),1.84(ddd,J=17.1,9.7,5.0 Hz,2H),2.04-2.21(m,4H),2.27(t,J=10.6 Hz,1H),2.35(dd,J=13.2,5.9 Hz,1H),4.50(s,2H),4.93(dd,J=10.5,5.8 Hz,1H),6.81(dd,J=8.8,4.8 Hz,1H),6.87(d,J=1.3 Hz,2H),6.95-7.03(m,2H),7.21(t,J=1.4 Hz,1H)。MS(ESI-)m/z 396(M-H)-。
實例109
1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.86(t,J=7.7 Hz,3H),0.90(t,J=7.6 Hz,3H),1.50-1.73(m,6H),2.10(dd,J=13.4,6.2 Hz,1H),4.50(s,2H),4.91(dd,J=11.2,6.2 Hz,1H),6.75-6.81(m,1H),6.86(d,J=1.3 Hz,2H),6.96-7.01(m,2H),7.22(t,J=1.4 Hz,1H)。MS(ESI-)m/z 412(M-H)-。
實例110
1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.88(t,J=7.2 Hz,3H),0.93(t,J=7.3 Hz,3H),1.24-1.33(m,1H),1.34-1.44(m,3H),1.52-1.59(m,2H),1.65(td,J=6.6,2.3 Hz,2H),1.77(dd,J=13.3,11.3 Hz,1H),2.13(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),4.50(s,2H),4.95(dd,J=11.2,6.0 Hz,1H),6.84-6.89(m,3H),7.07(dd,J=11.6,8.1 Hz,2H),7.20-7.23(m,1H)。MS(ESI+)m/z 442(M+H)+。
實例111
1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.87(d,J=7.5 Hz,3H),0.91(t,J=7.2 Hz,3H),1.51-1.78(m,5H),2.12(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),4.50(s,2H),4.94(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),6.72(d,J=1.4 Hz,1H),6.86(d,J=1.4 Hz,2H),6.86-6.90(m,1H),7.21(t,J=1.4 Hz,1H),7.35(dd,J=8.6,0.7 Hz,1H)。MS ESI- m/z 478(M-H)-。
實例112
1-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.27(s,3H),1.39(s,3H),1.73(dd,J=13.0,11.2 Hz,1H),2.11(dd,J=13.2,6.2 Hz,1H),4.50(s,2H),4.96(dd,J=11.0,6.2 Hz,1H),6.73(dt,J=10.9,5.4 Hz,1H),6.86(d,J=1.6 Hz,2H),6.89(td,J=7.5,1.2 Hz,1H),7.12-7.17(m,1H),7.18-7.21(m,1H),7.24(d,J=7.6 Hz,1H)。MS ESI- m/z 366(M-H)-。
實例113
1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.26(s,3H),1.39(s,3H),1.73(dd,J=13.0,11.5 Hz,1H),2.11(dd,J=13.2,6.3 Hz,1H),4.50(s,2H),4.93(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H), 6.77(ddd,J=9.4,4.0,2.4 Hz,1H),6.87(d,J=1.2 Hz,2H),6.99(ddd,J=7.6,3.1,1.8 Hz,2H),7.19-7.21(m,1H)。MS ESI- m/z 384(M-H)-。
實例114
1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.28(s,3H),1.40(s,3H),1.74(dd,J=13.1,11.4 Hz,1H),2.11(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),4.50(s,2H),4.93(dd,J=11.0,6.2 Hz,1H),6.80(d,J=2.1 Hz,1H),6.86(d,J=1.8 Hz,2H),6.95(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.19(dd,J=1.7,1.0 Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,0.9 Hz,1H)。MS ESI- m/z 400(M-H)-。
實例115
1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.97(dtd,J=9.6,6.8,3.0 Hz,1H),2.06-2.16(m,1H),4.20(ddd,J=11.2,8.2,3.0 Hz,1H),4.31(ddd,J=10.4,7.0,3.1 Hz,1H),4.49(s,2H),4.89(t,J=5.7 Hz,1H),6.78(d,J=1.4 Hz,1H),6.84(d,J=1.8 Hz,2H),6.91(ddd,J=8.5,2.3,1.0 Hz,1H),7.18(dd,J=1.8,0.9 Hz,1H),7.37(d,J=8.9 Hz,1H)。MS ESI- m/z 422(M-H)-。
實例116
1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3- (3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.02(ddd,J=13.7,10.9,2.7 Hz,1H),2.30(dd,J=13.8,6.0 Hz,1H),4.50(s,2H),4.55-4.65(m,2H),4.68-4.76(m,2H),5.03(dd,J=10.8,5.9 Hz,1H),6.86(d,J=1.3 Hz,2H),6.96(td,J=8.0,5.0 Hz,1H),7.09(dd,J=7.9,1.1 Hz,1H),7.13-7.18(m,1H),7.19-7.20(m,1H)。MS ESI- m/z 420(M-H)-。
實例117
1-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.32(s,3H),1.45(s,3H),1.80(dd,J=13.2,11.4 Hz,1H),2.15(dd,J=13.4,6.2 Hz,1H),4.50(s,2H),4.95(dd,J=11.2,6.1 Hz,1H),6.85-6.87(m,2H),6.88-6.96(m,1H),7.07(t,J=6.9 Hz,1H),7.19(dd,J=1.6,1.2 Hz,1H)。MS ESI- m/z 402(M-H)-。
實例118
1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.94(dtd,J=10.1,7.2,3.1 Hz,1H),2.06-2.15(m,1H),4.15(ddd,J=11.1,7.7,3.1 Hz,1H),4.24(ddd,J=10.7,7.4,3.1 Hz,1H),4.49(s,2H),4.87(t,J=6.0 Hz,1H),6.79-6.84(m,1H),6.85(d,J=2.0 Hz,2H),6.98-7.07(m,2H),7.18(dd,J=1.9,0.8 Hz,1H)。MS ESI- m/z 356(M-H)-。
實例119
1-[(1R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.79(dq,J=12.6,8.7 Hz,1H),2.42-2.51(m,1H),2.77-2.86(m,1H),2.94(ddd,J=16.3,8.9,3.6 Hz,1H),4.49(s,2H),5.13(t,J=7.8 Hz,1H),6.84(d,J=1.8 Hz,2H),7.18(dd,J=1.8,0.9 Hz,1H),7.25-7.28(m,2H),7.32(s,1H)。MS ESI- m/z 356(M-H)-。
實例120
1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.02(dtd,J=9.8,6.8,3.1 Hz,1H),2.15(ddd,J=13.5,8.3,3.3 Hz,1H),4.28(ddd,J=11.0,8.0,2.9 Hz,1H),4.40(ddd,J=10.5,6.9,3.2 Hz,1H),4.49(s,2H),4.95(t,J=5.8 Hz,1H),6.85(d,J=1.9 Hz,2H),7.07(t,J=7.7 Hz,1H),7.17-7.20(m,1H),7.54(t,J=6.6 Hz,2H)。MS ESI- m/z 406(M-H)-。
實例121
1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.00(dtd,J=10.3,7.2,3.1 Hz,1H),2.14(ddt,J=10.6,5.2,3.2 Hz,1H),4.21-4.29(m,1H),4.33(td,J=7.8,3.8 Hz,1H),4.49(s,2H), 4.96(t,J=6.0 Hz,1H),6.85(d,J=1.2 Hz,2H),7.11(d,J=1.4 Hz,1H),7.16-7.20(m,1H),7.24(dd,J=8.1,1.4 Hz,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 406(M-H)-。
實例122
1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.66-1.77(m,1H),1.84(ddd,J=16.8,9.5,4.9 Hz,2H),2.04-2.21(m,3H),2.27(t,J=10.6 Hz,1H),2.35(dd,J=13.2,5.9 Hz,1H),4.50(s,2H),4.93(dd,J=10.5,5.9 Hz,1H),6.81(dd,J=8.8,4.8 Hz,1H),6.87(d,J=1.4 Hz,2H),6.95-7.03(m,2H),7.21(t,J=1.4 Hz,1H)。MS ESI- m/z 396(M-H)-。
實例123
1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.26(s,3H),1.39(s,3H),1.73(dd,J=13.0,11.5 Hz,1H),2.11(dd,J=13.2,6.3 Hz,1H),4.50(s,2H),4.93(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.77(ddd,J=9.4,4.0,2.4 Hz,1H),6.87(d,J=1.3 Hz,2H),6.96-7.03(m,2H),7.16-7.24(m,1H)。MS ESI- m/z 384(M-H)-。
實例124
1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.59-1.90(m,8H),1.95(dd,J=13.2,10.2 Hz,1H),2.12(dd,J=13.2,6.1 Hz,1H),4.50(s,2H),4.96(dd,J=10.0,6.1 Hz,1H),6.73(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),6.86(d,J=1.4 Hz,2H),6.89(td,J=7.5,1.2 Hz,1H),7.14(ddd,J=8.3,7.5,1.2 Hz,1H),7.20(t,J=1.4 Hz,1H),7.24(d,J=7.6 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 394(M+H)+。
實例125
1-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.56(s,3H),2.09(dd,J=13.8,10.4 Hz,1H),2.50(d,J=6.0 Hz,1H),4.50(s,2H),4.99(dd,J=9.7,6.0 Hz,1H),6.86(d,J=1.4 Hz,2H),6.91(dd,J=8.2,1.0 Hz,1H),7.02(td,J=7.5,1.1 Hz,1H),7.21(t,J=1.4 Hz,1H),7.23(dd,J=8.3,1.3 Hz,1H),7.28(dd,J=12.2,4.5 Hz,1H)。MS ESI- m/z 420(M-H)-。
實例126
1-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.53(s,3H),2.04(t,J=12.3 Hz,1H),2.30(dd,J=12.7,5.9 Hz,1H),4.50(s,2H),5.07(dd,J=11.8,5.8 Hz,1H),6.86-6.88(m,2H),6.90(d,J=1.1 Hz,1H),7.03(td,J=7.5,1.1 Hz,1H),7.21(dd,J=2.1,0.5 Hz,1H),7.24(ddd,J=8.3,7.6,1.1 Hz,1H),7.30 (d,J=7.7 Hz,1H)。MS ESI- m/z 420(M-H)-。
實例127
1-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.40(d,J=2.0 Hz,3H),1.88-1.97(m,1H),2.35(dd,J=13.8,6.2 Hz,1H),4.45(dd,J=12.8,7.2 Hz,1H),4.50(s,2H),4.58(dd,J=19.9,10.0 Hz,1H),5.02(dd,J=10.3,6.2 Hz,1H),6.87(d,J=1.9 Hz,2H),7.12(d,J=1.4 Hz,1H),7.20(dd,J=1.8,1.1 Hz,1H),7.27(dd,J=8.0,1.3 Hz,1H),7.47(d,J=8.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 452(M-H)-。
實例128
1-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.30(d,J=2.0 Hz,3H),1.96(t,J=12.4 Hz,1H),2.11(dd,J=13.1,6.1 Hz,1H),4.44(q,J=10.0 Hz,1H),4.50(s,2H),4.56(q,J=10.0 Hz,1H),5.10(dd,J=11.6,6.1 Hz,1H),6.86-6.89(m,2H),7.11(d,J=1.4 Hz,1H),7.21(dd,J=2.1,0.5 Hz,1H),7.28(dd,J=8.1,1.3 Hz,1H),7.48(d,J=8.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 452(M-H)-。
實例129
1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.38(d,J=1.9 Hz,3H),1.83-1.91(m,1H),2.30(dd,J=13.8,6.2 Hz,1H),4.42(q,J=9.9 Hz,1H),4.50(s,2H),4.54(dd,J=17.3,10.0 Hz,1H),4.93(dd,J=10.0,6.2 Hz,1H),6.86(d,J=1.3 Hz,2H),6.88(d,J=2.1 Hz,1H),6.98(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),7.19(dd,J=3.8,2.3 Hz,1H),7.26(dd,J=8.3,0.8 Hz,1H)。MS ESI- m/z 418(M-H)-。
實例130
1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.40(s,3H),1.92(dd,J=14.0,9.8 Hz,1H),2.38(dd,J=14.1,6.1 Hz,1H),4.50(s,2H),5.00(dd,J=9.7,6.0 Hz,1H),6.84-6.87(m,3H),6.97(td,J=7.5,1.2 Hz,1H),7.17-7.23(m,2H),7.26(d,J=7.6 Hz,1H)。MS ESI- m/z 402(M-H)-。
實例131
1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.36(s,3H),1.87-1.95(m,1H),2.13(dd,J=12.9,5.9 Hz,1H),4.50(s,2H),5.03(dd,J=11.5,5.9 Hz,1H),6.84(dd,J=8.2,1.0 Hz,1H),6.87(d,J=1.8 Hz,2H),6.98(td,J=7.5,1.1 Hz,1H),7.16- 7.24(m,2H),7.28(d,J=7.7 Hz,1H)。MS ESI- m/z 402(M-H)-。
實例132
1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-{[7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-2-基]甲基}脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.63-1.75(m,1H),1.98-2.07(m,1H),2.85(t,J=14.6 Hz,2H),3.40(ddd,J=20.3,14.0,5.4 Hz,2H),4.12-4.19(m,1H),4.48(s,2H),6.82-6.85(m,2H),7.05(d,J=1.4 Hz,1H),7.14-7.15(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.32(d,J=7.9 Hz,1H)。MS ESI- m/z 420(M-H)-。
實例133
1-[(6-氟-3,4-二氫-2H-烯-3-基)甲基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.13(d,J=8.2 Hz,1H),2.82(dd,J=16.9,5.5 Hz,1H),3.05-3.18(m,2H),3.81(dd,J=10.8,8.2 Hz,1H),4.15-4.19(m,1H),4.48(s,2H),6.76(dd,J=8.8,5.0 Hz,1H),6.82(d,J=2.3 Hz,2H),6.91(ddd,J=17.2,8.8,2.7 Hz,2H),7.14(d,J=1.4 Hz,1H)。MS ESI- m/z 370(M-H)-。
實例134
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[(2R)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基]脲
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 10.61(s,1H),8.01(s,1H), 7.80(dd,J=8.3,1.4 Hz,1H),7.31(dd,J=12.7,4.4 Hz,2H),7.19(d,J=8.3 Hz,1H),7.12-6.91(m,1H),6.85(t,J=8.1 Hz,1H),6.50(dd,J=7.9,1.3 Hz,1H),4.97(dd,J=15.7,8.5 Hz,1H),4.82-4.63(m,2H),4.63-4.46(m,1H),4.08(q,J=5.2 Hz,1H),3.63(d,J=11.9 Hz,1H),3.17(d,J=5.2 Hz,1H),2.32(dd,J=13.8,5.9 Hz,1H),2.05-1.80(m,1H),1.67(d,J=6.9 Hz,1H),1.44(t,J=7.0 Hz,1H),1.23(s,1H)。MS(EsI+)M/Z 452(M+H)+。
實例135
1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ ppm 1.30(s,3H),1.44(s,3H),1.74-1.83(m,1H),2.16(dd,J=13.3,6.1 Hz,1H),3.15(s,3H),4.19(s,2H),4.97(dd,J=11.0,6.1 Hz,1H),6.70(d,J=8.1 Hz,1H),6.89(td,J=7.9,4.9 Hz,1H),7.06-7.13(m,2H),7.15-7.25(m,1H),7.33(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 399(M+H)+。
實例136
1-[(4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.38(dd,J=21.8,12.6 Hz,3H),1.92(dd,J=24.2,11.7 Hz,1H),2.39(dd,J=14.1,6.1 Hz,1H),3.16(t,J=5.9 Hz,3H),4.19(d,J=3.0 Hz,2H),4.92-5.05(m,1H),5.98-6.34(m,1H),6.67-6.79 (m,1H),6.86-6.97(m,1H),7.05(ddd,J=17.8,9.5,5.8 Hz,1H),7.20(ddd,J=16.2,11.0,2.5 Hz,1H),7.25-7.36(m,2H)。MS(ESI+)m/z 451(M+H)+。
實例137
1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.18-1.32(m,4H),1.35-1.45(m,4H),1.77(dd,J=24.4,11.4 Hz,1H),2.15(dt,J=13.2,6.4 Hz,1H),3.15(s,3H),4.17(d,J=15.2 Hz,2H),4.90-5.10(m,1H),6.70(d,J=9.0 Hz,2H),6.89(dd,J=11.1,6.3 Hz,1H),7.15-7.26(m,1H),7.30(dd,J=15.2,12.0 Hz,1H),7.36(t,J=12.0 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 465(M+H)+。
實例138
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.20(dd,J=18.3,11.2 Hz,1H),1.96(dd,J=10.2,3.7 Hz,1H),2.02-2.25(m,1H),3.16(d,J=15.3 Hz,3H),3.60(s,1H),4.12-4.19(m,3H),4.85(t,J=5.4 Hz,1H),6.67(d,J=8.1 Hz,1H),6.78(dd,J=24.0,8.3 Hz,1H),6.92(dd,J=11.7,4.3 Hz,1H),7.13-7.30(m,3H),7.39(d,J=7.9 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
實例139
1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1- 甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.83-0.95(m,6H),1.51-1.80(m,5H),2.15(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),3.15(s,3H),4.19(bs,2H),4.95(dd,J=11.0,6.1 Hz,1H),6.70(d,J=8.1 Hz,1H),6.88(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),7.05-7.13(m,2H),7.21(t,J=8.1 Hz,1H),7.33(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 427(M+H)+。
實例140
1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.83-0.95(m,6H),1.51-1.80(m,4H),2.15(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),3.15(s,3H),4.19(bs,2H),4.95(dd,J=11.0,6.1 Hz,1H),6.70(d,J=8.1 Hz,1H),6.88(td,J=8.0,4.9 Hz,1H),7.05-7.13(m,2H),7.21(t,J=8.1 Hz,1H),7.33(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 409(M+H)+。
實例141
1-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.27(s,9H),1.27(s,1H),1.77(dq,J=12.5,7.8 Hz,1H),2.44(dtd,J=12.3,7.8,4.4 Hz,1H),2.79(dt,J=15.8,7.9 Hz,1H),2.92(ddd,J=15.8,8.6,4.1 Hz,1H),3.15(s,1H),4.16(s,1H),5.09(t,J=7.2 Hz,1H),6.67(d,J=8.1 Hz,1H),7.16-7.29(m,1H), 7.29(s,1H),7.36(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 393(M+H)+。
實例142
1-[(4R)-8-第三丁基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.20(dd,J=20.3,11.3 Hz,1H),1.28-1.39(m,9H),1.96(dtd,J=13.6,5.5,2.7 Hz,1H),2.02-2.15(m,1H),2.82(dt,J=23.2,6.3 Hz,1H),3.14(s,3H),4.07-4.21(m,3H),4.27-4.38(m,1H),4.83(t,J=5.1 Hz,1H),6.65(t,J=9.8 Hz,1H),6.80-6.93(m,1H),7.07-7.25(m,3H),7.41(t,J=7.3 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 409(M+H)+。
實例143
1-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.80-0.96(m,6H),1.47-1.74(m,4H),2.11(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),3.15(s,3H),4.19(d,J=1.5 Hz,2H),4.88(dd,J=10.9,6.1 Hz,1H),6.60(dd,J=10.5,2.6 Hz,1H),6.69(d,J=8.2 Hz,1H),6.75(td,J=8.5,2.6 Hz,2H),7.21(t,J=8.1 Hz,1H),7.28(t,J=7.6 Hz,1H),7.34(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 426(M+H)+。
實例144
1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4- 基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.84-0.96(m,6H),1.51-1.81(m,4H),2.15(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),3.16(s,3H),4.20(d,J=1.7 Hz,2H),4.94-5.02(m,1H),6.71(d,J=8.1 Hz,1H),7.06(d,J=1.8 Hz,1H),7.18-7.28(m,2H),7.32(d,J=8.1 Hz,1H),7.48(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 477(M+H)+。
實例145
1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.81-0.94(m,6H),1.48-1.76(m,4H),2.11(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),3.15(s,3H),4.19(d,J=1.5 Hz,2H),4.89(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),6.70(d,J=8.1 Hz,1H),6.83(d,J=2.1 Hz,1H),6.96(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),7.21(t,J=8.1 Hz,1H),7.27(dd,J=8.3,1.0 Hz,1H),7.32(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 477(M+H)+。
實例146
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.02(ddd,J=13.8,11.0,2.8 Hz,1H),2.32(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),3.16(s,2H),4.20(s,2H),4.58-4.77(m,4H),5.01-5.09(m,1H),6.72(d,J=8.1 Hz,1H),7.20(d,J=2.0 Hz,1H),7.23(d, J=8.1 Hz,1H),7.24-7.38(m,2H),7.51(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 485(M+H)+。
實例147
1-[(4R)-7,8-二氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.82-0.91(t,3H),0.94(t,J=7.5 Hz,3H),1.51-1.81(m,5H),2.16(dd,J=13.6,6.2 Hz,1H),3.15(s,3H),4.19(d,J=1.6 Hz,1H),4.94(dd,J=11.2,6.2 Hz,1H),6.70(d,J=8.1 Hz,1H),7.11-7.33(m,3H)。MS(ESI+)m/z 477(M+H)+。
實例148
1-[(4R)-8-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.00(ddd,J=13.7,10.6,3.0 Hz,1H),2.30(dd,J=13.8,6.0 Hz,1H),3.15(s,2H),4.19(s,2H),4.54-4.75(m,4H),4.99(dd,J=10.7,5.9 Hz,1H),6.71(d,J=8.1 Hz,1H),6.88(d,J=2.3 Hz,1H),6.93-7.03(m,1H),7.22(t,J=8.1 Hz,1H),7.30(d,J=8.1 Hz,1H),7.40(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 451(M+H)+。
實例149
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.00(ddd,J=13.7, 10.6,3.0 Hz,1H),2.30(dd,J=13.8,6.0 Hz,1H),3.15(s,2H),4.19(s,2H),4.54-4.75(m,4H),4.99(dd,J=10.7,5.9 Hz,1H),6.71(d,J=8.1 Hz,1H),6.88(d,J=2.3 Hz,1H),6.93-7.03(m,1H),7.22(t,J=8.1 Hz,1H),7.30(d,J=8.1 Hz,1H),7.40(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 501(M+H)+。
實例150
1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.28(d,J=15.9 Hz,3H),1.42(d,J=10.5 Hz,3H),1.72-1.89(m,1H),2.09-2.22(m,1H),3.18(d,J=29.1 Hz,3H),4.10-4.26(m,2H),5.00(dd,J=11.2,6.2 Hz,1H),6.71(d,J=7.9 Hz,1H),7.04(t,J=6.5 Hz,1H),7.17-7.37(m,3H),7.49(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 449(M+H)+。
實例151
1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.81-0.95(m,6H),1.19-1.74(m,10H),2.10(dd,J=13.4,6.1 Hz,1H),3.15(s,3H),4.19(d,J=1.8 Hz,2H),4.88(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),6.70(d,J=8.1 Hz,1H),6.71-6.80(m,1H),6.95-7.04(m,2H),7.21(t,J=8.1 Hz,1H),7.34(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 455(M+H)+。
實例152
1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.02(ddd,J=13.8,11.0,2.8 Hz,1H),2.32(dd,J=13.8,6.0 Hz,1H),3.15(s,3H),4.19(s,2H),4.56-4.77(m,4H),5.00(dd,J=11.0,5.9 Hz,1H),6.71(d,J=8.1 Hz,1H),6.92(d,J=7.5 Hz,1H),7.18-7.32(m,3H)。MS(ESI+)m/z 435(M+H)+。
實例153
1-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.02(ddd,J=13.8,11.0,2.8 Hz,1H),2.32(dd,J=13.8,6.0 Hz,1H),3.15(s,3H),4.19(s,2H),4.56-4.77(m,4H),5.00(dd,J=11.0,5.9 Hz,1H),6.71(d,J=8.1 Hz,1H),6.92(d,J=7.5 Hz,1H),7.18-7.32(m,3H)。MS(ESI+)m/z 453(M+H)+。
實例154
1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.66-1.92(m,4H),2.03-2.22(m,3H),2.23-2.42(m,2H),3.16(s,2H),4.20(s,2H),4.92(dd,J=10.4,5.8 Hz,1H),6.70(d,J=8.1 Hz,1H),6.82(dd,J=8.7,4.8 Hz,1H),6.96-7.05(m,2H),7.22(t,J=8.1 Hz,1H),7.35(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 411 (M+H)+。
實例155
1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.80-0.94(m,6H),1.49-1.74(m,5H),2.11(dd,J=13.4,6.2 Hz,1H),3.15(s,3H),4.20(bs,2H),4.90(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.70(d,J=8.1 Hz,1H),6.72-6.82(m,1H),6.93-7.07(m,2H),7.22(t,J=8.1 Hz,1H),7.34(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 427(M+H)+。
實例156
1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.82-0.97(m,6H),1.17-1.45(m,4H),1.47-1.82(m,4H),2.14(dd,J=13.5,6.0 Hz,1H),3.15(s,3H),4.19(d,J=1.8 Hz,2H),4.94(dd,J=11.0,6.0 Hz,1H),6.70(d,J=8.1 Hz,1H),6.80-6.99(m,1H),7.05-7.13(m,2H),7.21(t,J=8.1 Hz,1H),7.33(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 455(M+H)+。
實例157
1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.26(s,3H),1.39(s,3H),1.67-1.76(m,1H),2.12(dd,J=13.2,6.2 Hz,1H), 3.15(s,3H),3.56-3.67(m,2H),4.19(s,2H),4.92(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.70(d,J=8.1 Hz,1H),6.77(dd,J=8.5,4.8 Hz,1H),6.94-7.05(m,2H),7.22(t,J=8.1 Hz,1H),7.33(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 399(M+H)+。
實例158
1-[(1R)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.19(s,3H),1.35(s,3H),1.68(dd,J=12.4,8.1 Hz,1H),2.28-2.40(m,1H),3.15(s,3H),4.17(s,2H),5.20(t,J=7.7 Hz,1H),6.68(d,J=8.1 Hz,1H),7.17-7.30(m,5H),7.36(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 399(M+H)+。
實例159
1-[(4R)-7-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.91-2.01(m,1H),2.04-2.14(m,1H),3.14(s,3H),3.58-3.65(m,2H),4.16(s,2H),4.25-4.33(m,1H),4.80-4.86(m,1H),6.63-6.70(m,2H),6.77(td,J=8.5,2.7 Hz,1H),7.20(t,J=8.1 Hz,1H),7.26-7.34(m,1H),7.37(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 371(M+H)+。
實例160
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 2.00(dd,J=7.0,3.9 Hz,1H),2.08-2.22(m,1H),3.15(s,3H),4.16(s,2H),4.24(dd,J=9.7,6.4 Hz,1H),4.30-4.41(m,1H),4.94(t,J=6.1 Hz,1H),6.69(d,J=7.8 Hz,1H),7.15(dd,J=18.4,5.5 Hz,1H),7.14-7.23(m,1H),7.23-7.30(m,1H),7.34(d,J=7.8 Hz,1H),7.49(d,J=8.1 Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 421(M+H)+。
實例161
1-(7-氯-3,4-二氫-2H-烯-3-基)-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.64-2.74(m,1H),3.02-3.12(m,1H),3.13(s,3H),4.04-4.17(m,5H),6.65(d,J=8.1 Hz,1H),6.91(d,J=2.1 Hz,1H),6.92-7.03(m,1H),7.13-7.21(m,2H),7.36(d,J=7.7 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 387(M+H)+。
實例162
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 7.82(s,1H),7.38-7.22(m,2H),7.16(t,J=8.2 Hz,1H),7.04(dd,J=8.2,2.1 Hz,2H),6.96(d,J=2.1 Hz,1H),6.82(d,J=8.2 Hz,1H),6.69(d,J=8.0 Hz,1H),4.96(dd,J=14.2,10.3 Hz,1H),4.75-4.64(m,2H),4.60-4.48(m,2H),4.17(d,J=1.4 Hz,2H),3.80(q,J=6.9 Hz,2H),2.28(dd,J=13.8,5.9 Hz,1H),1.98-1.87(m, 1H),1.12(t,J=6.9 Hz,3H).)。MS(ESI)m/z 465(M+H)+。
實例163
1-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 7.82(s,1H),7.40(d,J=7.7 Hz,1H),7.29(d,J=7.5 Hz,1H),7.16(dd,J=16.5,8.4 Hz,3H),6.93(td,J=7.5,1.1 Hz,1H),6.79(dd,J=8.2,1.2 Hz,2H),6.64(d,J=7.6 Hz,1H),5.01(dd,J=16.3,9.2 Hz,1H),4.60-4.31(m,2H),4.19(d,J=1.6 Hz,2H),3.14(s,3H),2.10(dd,J=13.1,6.1 Hz,1H),1.90-1.75(m,1H),1.27(d,J=2.0 Hz,3H)。MS(DCI)m/z 416(M+NH4)+。
實例164
1-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 7.90(s,1H),7.42(d,J=7.7 Hz,1H),7.34-7.08(m,4H),7.08-6.72(m,3H),6.63(d,J=7.7 Hz,1H),4.92(dd,J=14.9,8.9 Hz,1H),4.59-4.30(m,2H),4.16(t,J=7.1 Hz,2H),3.14(s,3H),2.29(dd,J=13.7,6.2 Hz,1H),1.92-1.79(m,1H),1.37(d,J=1.9 Hz,3H)。MS(DCI)m/z 416(M+NH4)+。
實例165
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-3-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 7.97(s,1H),7.38-7.29(m, 2H),7.28-7.13(m,2H),7.12(bs,2H),7.03(td,J=7.5,1.2 Hz,2H),6.92-6.82(m,1H),6.66(d,J=7.6 Hz,1H),5.12-5.00(m,1H),4.20(d,J=1.9 Hz,1H),3.15(s,3H),2.33(dd,J=12.7,5.9 Hz,1H),2.07-1.94(m,1H),1.52(s,3H)。MS(ESI+)M/Z 435(M+H)+。
實例166
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-3-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 7.97(s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.28-7.11(m,3H),7.03(td,J=7.5,1.2 Hz,1H),6.92-6.82(m,2H),6.66(d,J=8.1 Hz,1H),5.12-5.00(m,1H),4.20(d,J=1.9 Hz,2H),3.15(s,3H),2.33(dd,J=12.7,5.9 Hz,1H),2.07-1.94(m,1H),1.52(s,3H)。MS(ESI+)M/Z 452(M+NH4)+。
實例167
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 7.93(s,1H),7.40-7.29(m,2H),7.19(t,J=8.1 Hz,1H),7.05(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),6.97(d,J=2.1 Hz,2H),6.85(d,J=8.1 Hz,1H),6.65(d,J=8.1 Hz,1H),5.03-4.91(m,1H),4.65(dd,J=46.6,1.9 Hz,2H),4.27(s,1H),3.18(s,3H),2.92(s,3H),2.29(dd,J=13.7,5.9 Hz,1H),2.04-1.89(m,1H)。MS(ESI+)M/Z 465(M+H)+。
實例168
1-[(4R)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.99(s,1H),2.11(s,1H),3.14(s,3H),4.12-4.25(m,3H),4.32(s,1H),4.87(t,J=5.5 Hz,1H),6.68(d,J=8.2 Hz,1H),6.80(s,1H),6.92(d,J=8.1 Hz,1H),7.15-7.25(m,1H),7.37(dd,J=15.0,8.3 Hz,2H)。MS ESI+ m/z 353(M+H)+。
實例169
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-3-[(4S)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.99(s,1H),2.11(s,1H),3.14(s,3H),4.12-4.25(m,3H),4.32(s,1H),4.87(t,J=5.5 Hz,1H),6.68(d,J=8.2 Hz,1H),6.80(s,1H),6.92(d,J=8.1 Hz,1H),7.15-7.25(m,1H),7.37(dd,J=15.0,8.3 Hz,2H)。MS ESI+ m/z 437(M+H)+。
實例170
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.88-2.01(ddd,J=13.7,10.8,2.7 Hz,1H),2.28(dd,J=13.7,5.9 Hz,1H),2.84(s,3H),4.31(s,2H),4.49-4.78(m,4H),4.90-5.03(m,1H),6.49(d,J=8.3 Hz,1H),6.90-6.98(m,4H),7.03(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),7.28(d,J=8.3 Hz,1H),8.51(s,1H), 9.14(s,1H)。MS(ESI)451(M+H)+。
實例171
1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.03(s,1H),8.50(s,1H),7.31-7.13(m,2H),6.96(d,J=7.5 Hz,1H),6.93(s,2H),6.84(dd,J=8.2,4.1 Hz,1H),6.47-6.30(m,1H),5.06-4.93(m,1H),4.31(s,3H),2.84(s,3H),2.43-2.16(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.46-1.16(m,4H)。MS(ESI+)M/Z 417(M+H)+。
實例172
1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.14(s,1H),8.52(s,1H),7.33-7.13(m,1H),7.03-6.82(m,2H),6.43(d,J=8.6 Hz,1H),4.93(d,J=9.5 Hz,1H),4.31(s,1H),2.84(s,2H),2.73(d,J=1.8 Hz,1H),2.16(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),1.83(dd,J=29.1,17.7 Hz,1H),1.45(s,3H),1.58-1.37(s,3H),1.33(s,3H)。MS(ESI+)M/Z 433(M+H)+。
實例173
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.05(s,1H),8.55(s,1H),7.49(d,J=7.8 Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.19(bs,1H), 6.97-6.91(m,2H),6.60(dd,J=18.8,8.4 Hz,1H),5.13-5.00(m,1H),4.82-4.69(m,2H),4.66-4.53(m,2H),4.31(s,1H),2.84(s,3H),2.37-2.23(m,2H),2.11-1.95(m,2H)。MS(ESI+)M/Z 485(M+H)+。
實例174
1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(1R)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 9.20(s,1H),8.40(s,1H),7.64-7.41(m,4H),6.96-6.90(m,2H),5.30-5.17(m,1H),4.30(s,3H),3.05-2.81(m,4H),2.38-1.71(m,2H),1.36(s,1H)。MS(ESI+)M/Z 405(M+H)+。
實例175
1-[(4R)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.95(dtd,J=9.2,6.5,2.8 Hz,1H),2.06-2.13(m,1H),2.85(s,3H),4.14(ddd,J=11.3,8.6,2.8 Hz,1H),4.25(ddd,J=10.1,6.7,3.1 Hz,1H),4.32(s,1H),4.86(t,J=5.6 Hz,1H),6.79(dd,J=8.2,1.0 Hz,1H),6.88(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.91(td,J=7.5,1.2 Hz,1H),6.96(dd,J=5.1,3.0 Hz,2H),7.15-7.20(m,1H),7.25(d,J=7.7 Hz,1H)。MS ESI- m/z 351(M-H)-。
實例176
1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.26(s,3H),1.39(s,3H),1.73(dd,J=13.1,11.2 Hz,1H),2.12(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.92(dd,J=10.9,6.2 Hz,1H),6.58(dd,J=10.6,2.6 Hz,1H),6.74(td,J=8.5,2.6 Hz,1H),6.90(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.98(t,J=5.0 Hz,2H),7.24-7.28(m,1H)。MS ESI+ m/z 399(M+H)+。
實例177
1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.89(dq,J=14.2,7.4 Hz,7H),1.51-1.80(m,6H),1.83(s,1H),2.14(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.96(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),6.86(dd,J=8.0,3.1 Hz,1H),6.89(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),6.97(d,J=8.3 Hz,1H),7.00(d,J=2.1 Hz,1H),7.04-7.11(m,2H)。MS ESI- m/z 425(M-H)-。
實例178
1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.82-0.94(m,7H),1.52-1.59(m,1H),1.59-1.70(m,4H),2.11(dd,J=13.4,6.1 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.93(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.76(dd,J=8.2,1.0 Hz,1H),6.89(dd,J=8.2,1.9 Hz,2H),6.97(d,J=8.3 Hz,1H),7.01(d,J=2.0 Hz,1H),7.15(td,J=8.0,1.2 Hz,1H),7.24(d,J=7.6 Hz,1H)。MS ESI- m/z 407(M-H)-。
實例179
1-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.27(s,9H),1.75(tt,J=12.6,7.8 Hz,1H),1.87(s,1H),2.44(dtd,J=11.8,7.8,3.9 Hz,1H),2.78(dd,J=15.8,7.8 Hz,1H),2.85(s,3H),2.88-2.95(m,1H),3.58(s,1H),4.32(s,2H),5.10(t,J=7.4 Hz,1H),6.87(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.93-6.98(m,2H),7.20(d,J=8.0 Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.28(s,1H)。MS ESI- m/z 391(M-H)-。
實例180
1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.84-0.96(m,7H),1.57(dd,J=14.3,7.4 Hz,1H),1.60-1.72(m,1H),1.76(dt,J=14.3,7.2 Hz,1H),2.14(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.95-5.03(m,1H),6.90(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.98(d,J=8.2 Hz,1H),7.04(dd,J=21.9,1.9 Hz,2H),7.23(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),7.47(d,J=8.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 475(M-H)-。
實例181
1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.89(dt,J=16.7,7.4 Hz,7H),1.53-1.58(m,1H),1.60-1.66(m,3H),1.69(dd,J=10.6,2.8 Hz,1H),2.11(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),2.85(s,3H),4.33(s,2H),4.90(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),6.82(d,J=2.1 Hz,1H),6.89(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.94(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),6.97(d,J=8.3 Hz,1H),7.00(d,J=2.1 Hz,1H),7.25(dd,J=8.3,0.8 Hz,1H)。MS ESI- m/z 441(M-H)-。
實例182
1-[(4R)-7,8-二氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.88(t,J=7.4 Hz,3H),0.94(t,J=7.4 Hz,3H),1.56(dt,J=14.3,7.3 Hz,1H),1.65(td,J=14.8,7.4 Hz,1H),1.72(dd,J=14.8,7.3 Hz,3H),1.75-1.80(m,1H),2.15(dd,J=13.6,6.2 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.95(dd,J=11.2,6.2 Hz,1H),6.89(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.97(d,J=8.3 Hz,1H),7.00(d,J=2.1 Hz,1H),7.15(dd,J=8.3,4.1 Hz,1H),7.23(dd,J=8.5,0.7 Hz,1H)。MS ESI- m/z 475(M-H)-。
實例183
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.96-2.03(m,1H),2.29(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H), 4.58(s,1H),4.62(dd,J=14.0,12.7 Hz,1H),4.68(s,1H),4.71(dd,J=21.7,5.5 Hz,1H),5.01(dd,J=10.7,5.9 Hz,1H),6.87(d,J=1.5 Hz,1H),6.90(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.96-7.00(m,3H),7.38(d,J=8.5 Hz,1H)。MS ESI- m/z 499(M-H)-。
實例184
1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.31(s,3H),1.42(s,3H),1.80(dd,J=12.9,11.8 Hz,1H),2.16(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),5.02(dd,J=11.2,6.2 Hz,1H),6.91(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.98(d,J=8.3 Hz,1H),7.00(d,J=2.0 Hz,1H),7.04(d,J=1.3 Hz,1H),7.24(dd,J=8.1,1.3 Hz,1H),7.47(d,J=8.1 Hz,1H)。MSESI- m/z 447(M-H)-。
實例185
1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.87(t,J=7.3 Hz,3H),0.92(t,J=7.3 Hz,3H),1.28(dd,J--15.3,8.0 Hz,1H),1.32-1.42(m,3H),1.49-1.54(m,2H),1.60(dd,J=15.8,8.5 Hz,2H),1.69(dd,J=13.2,11.6 Hz,1H),2.10(dd,J=13.4,6.1 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.89(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),6.76(dd,J=9.8,4.9 Hz,1H),6.89(dd,J=8.2, 2.1 Hz,1H),6.96-6.98(m,2H),6.99-7.01(m,1H),7.01(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 453(M-H)-。
實例186
1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6/D2O)δ 1.94(ddd,J=13.7,11.1,2.8 Hz,1H),2.28(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.53-4.55(m,1H),4.56-4.61(m,1H),4.64(d,J=5.1 Hz,1H),4.65-4.70(m,1H),4.98(dd,J=10.8,6.0 Hz,1H),6.90(dd,J=6.5,1.6 Hz,1H),6.92(d,J=5.1 Hz,1H),6.98(d,J=8.3 Hz,1H),7.00(d,J=2.0 Hz,1H),7.01-7.05(m,1H),7.07(dd,J=8.4,3.2 Hz,1H)。MS ESI- m/z 433(M-H)-。
實例187
1-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.03(ddd,J=13.8,11.4,2.7 Hz,1H),2.32(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.59(s,1H),4.60-4.67(m,1H),4.69(s,1H),4.69-4.76(m,1H),5.00(dd,J=11.0,6.0 Hz,1H),6.90(dd,J=8.2,2.0 Hz,2H),6.98(d,J=8.3 Hz,1H),7.00(d,J=2.0 Hz,1H),7.22(ddd,J=11.3,8.6,3.0 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 453(M+H)+。
實例188
1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.72(dt,J=11.1,8.7 Hz,1H),1.81-1.87(m,2H),2.04-2.10(m,1H),2.15(ddd,J=12.7,9.1,4.4 Hz,2H),2.28(dd,J=20.1,10.1 Hz,1H),2.36(dd,J=13.2,5.9 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.93(dd,J=10.4,5.9 Hz,1H),6.81(dd,J=8.8,4.8 Hz,1H),6.91(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.97(dd,J=6.4,3.4 Hz,1H),6.99(d,J=1.0 Hz,1H),7.00(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 409(M-H)-。
實例189
1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.88(dt,J=19.4,7.4 Hz,6H),1.51-1.57(m,1H),1.58-1.62(m,1H),1.63-1.67(m,2H),1.69(dd,J=10.3,3.0 Hz,1H),2.10(dd,J=13.4,6.2 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.90(dd,J=11.2,6.2 Hz,1H),6.78(dd,J=9.6,4.9 Hz,1H),6.89(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.97(d,J=5.2 Hz,1H),6.98-7.00(m,2H),7.01(d,J=2.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 425(M-H)-。
實例190
1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.86-0.90(m,3H), 0.93(t,J=7.3 Hz,3H),1.27-1.33(m,1H),1.35(dd,J=7.6,2.8 Hz,1H),1.36-1.43(m,3H),1.53-1.58(m,2H),1.62-1.68(m,2H),1.72-1.81(m,1H),2.13(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),2.85(s,3H),4.33(s,2H),4.95(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),6.73(d,J=1.4 Hz,1H),6.89(ddd,J=8.6,4.2,1.7 Hz,2H),6.97(d,J=8.3 Hz,1H),7.00(d,J=2.0 Hz,1H),7.35(d,J=8.6 Hz,1H)。MS ESI- m/z 453(M-H)-。
實例191
1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.89(dt,J=17.4,7.4 Hz,6H),1.53-1.59(m,1H),1.67(ddd,J=21.9,10.6,5.0 Hz,3H),1.71-1.74(m,1H),2.12(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.93(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),6.73(d,J=1.4 Hz,1H),6.89(ddd,J=8.6,4.2,1.7 Hz,2H),6.97(d,J=8.3 Hz,1H),7.00(d,J=2.0 Hz,1H),7.35(d,J=8.6 Hz,1H)。MS ESI- m/z 491(M-H)-。
實例192
1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.00-2.06(m,1H),2.32(dd,J=13.8,6.0 Hz,1H),2.85(s,3H),4.33(s,2H),4.61(d,J=5.5 Hz,1H),4.62-4.68(m,1H),4.70(d,J=5.9 Hz,1H),4.71-4.78(m,1H),5.02(dd,J=11.0,6.0 Hz,1H), 6.90(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.98(t,J=5.3 Hz,2H),7.10(d,J=8.7 Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,6.3 Hz,1H)。MS ESI- m/z 467(M-H)-。
實例193
1-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.28(s,3H),1.39(s,3H),1.72(dd,J=13.0,11.2 Hz,1H),2.12(dd,J=13.2,6.2 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.96(dd,J=10.9,6.2 Hz,1H),6.74(dd,J=8.2,0.9 Hz,1H),6.89-6.92(m,2H),6.98(dd,J=7.1,5.2 Hz,2H),7.12-7.18(m,1H),7.24(d,J=7.7 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 381(M+H)+。
實例194
1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(4S)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.94-2.00(m,1H),2.07-2.14(m,1H),2.85(s,3H),4.20(ddd,J=11.2,8.3,2.9 Hz,1H),4.28-4.31(m,1H),4.32(s,2H),4.89(t,J=5.7 Hz,1H),6.79(d,J=1.5 Hz,1H),6.88(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.91(dd,J=8.6,1.3 Hz,1H),6.96(dd,J=5.1,3.0 Hz,2H),7.38(d,J=8.8 Hz,1H)。MS(ESI-)m/z 435(M-H)-。
實例195
1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.94-2.00(m,1H),2.08-2.15(m,1H),2.85(s,3H),4.20(ddd,J=11.2,8.3,2.9 Hz,1H),4.30(dd,J=7.2,3.4 Hz,1H),4.32(s,2H),4.89(t,J=5.7 Hz,1H),6.79(d,J=1.5 Hz,1H),6.88(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.89-6.92(m,1H),6.96(dd,J=5.1,3.0 Hz,2H),7.38(d,J=8.7 Hz,1H)。MS ESI- m/z 435(M-H)-。
實例196
1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(甲氧基甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.85(dd,J=13.4,11.4 Hz,1H),2.15(dd,J=13.4,6.0 Hz,1H),2.86(s,3H),3.28(s,3H),3.32(s,3H),3.43(dd,J=22.4,10.1 Hz,2H),3.48(s,2H),4.33(s,2H),4.93(dd,J=11.2,6.0 Hz,1H),6.82(dd,J=8.9,4.8 Hz,1H),6.89(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.97(s,1H),6.98-7.01(m,2H)。MS ESI- m/z 457(M-H)-。
實例197
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.95(ddd,J=13.5,10.7,2.7 Hz,1H),2.27(dd,J=13.7,5.9 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.53-4.61(m,2H),4.63-4.70(m,2H),4.99(dd,J=10.5,6.0 Hz,1H),6.87(dd,J=8.2,1.0 Hz,1H),6.90(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.97(s,1H),6.99(dd,J=4.2,2.1 Hz,2H),7.22(td,J=8.0,1.3 Hz,1H),7.27(d,J=7.7 Hz, 1H)。MS ESI- m/z 415(M-H)-。
實例198
1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.01(ddd,J=13.6,11.0,2.6 Hz,1H),2.31(dd,J=13.7,5.9 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.58-4.66(m,2H),4.67-4.77(m,2H),5.03(dd,J=10.7,5.9 Hz,1H),6.90(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.96(dt,J=8.0,3.8 Hz,2H),6.98-7.00(m,1H),7.09(d,J=7.9 Hz,1H),7.13-7.18(m,1H),13.29-13.44(m,1H)。MS ESI- m/z 433(M-H)-。
實例199
1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.94(dtd,J=9.9,7.1,3.0 Hz,1H),2.11(dddd,J=10.9,8.1,5.3,3.1 Hz,1H),2.86(s,3H),4.15(ddd,J=11.1,7.9,3.0 Hz,1H),4.24(ddd,J=10.6,7.3,3.0 Hz,1H),4.33(s,2H),4.87(t,J=5.9 Hz,1H),6.82(dd,J=8.9,4.8 Hz,1H),6.88(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.96(s,1H),6.98(d,J=1.8 Hz,1H),7.01(dd,J=8.4,3.2 Hz,1H),7.04(dd,J=9.5,3.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 369(M-H)-。
實例200
1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(4R)- 8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.02(dtd,J=9.7,6.8,3.1 Hz,1H),2.12-2.19(m,1H),2.86(d,J=4.6 Hz,3H),4.28(ddd,J=11.2,8.3,3.0 Hz,1H),4.32(s,2H),4.37-4.42(m,1H),4.94(t,J=5.7 Hz,1H),6.88(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.97(dd,J=6.9,4.7 Hz,2H),7.07(t,J=7.7 Hz,1H),7.53(d,J=6.4 Hz,2H)。MS ESI- m/z 419(M-H)-。
實例201
1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.87(s,1H),2.00(dtd,J=10.1,7.2,3.0 Hz,1H),2.14(tdd,J=10.7,5.2,3.1 Hz,1H),2.85(s,3H),4.24(ddd,J=11.0,7.7,3.0 Hz,1H),4.33(s,2H),4.33-4.36(m,1H),4.95(t,J=5.9 Hz,1H),6.89(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.97(t,J=5.2 Hz,2H),7.11(d,J=1.2 Hz,1H),7.24(dd,J=8.1,1.4 Hz,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 419(M-H)-。
實例202
1-[(1R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.80(dq,J=12.6,8.5 Hz,1H),2.44-2.51(m,1H),2.80(dd,J=16.2,8.3 Hz,1H),2.85(s,3H),2.94(ddd,J=16.1,8.7,3.6 Hz,1H),4.32(s,2H),5.11(t,J=7.5 Hz,1H),6.88(dd,J=8.2,2.1 Hz, 1H),6.94-6.97(m,2H),6.99-7.04(m,1H),7.09(dd,J=9.2,2.2 Hz,1H),7.28(dd,J=8.2,5.4 Hz,1H)。MS ESI- m/z 353(M-H)-。
實例203
1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.69-1.76(m,1H),1.80-1.87(m,2H),2.05-2.20(m,3H),2.28(dd,J=20.2,9.9 Hz,1H),2.36(dd,J=13.2,5.9 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.93(dd,J=104,5.9 Hz,1H),6.81(dd,J=8.9,4.8 Hz,1H),6.91(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.97(ddd,J=6.2,3.2,1.8 Hz,2H),7.00(d,J=2.2 Hz,1H)。MS ESI- m/z 409(M-H)-。
實例204
1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.27(s,3H),1.39(s,3H),1.72(dd,J=13.0,11.5 Hz,1H),2.11(dd,J=13.2,6.3 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.93(dd,J=11.1,6.3 Hz,1H),6.74-6.78(m,1H),6.91(dt,J=8.2,2.2 Hz,1H),6.96-7.01(m,4H)。MS ESI- m/z 397(M-H)-。
實例205
1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.58-1.84(m,7H),1.88(dd,J=5.5,2.9 Hz,1H),1.90-1.97(m,1H),2.13(dd,J=13.2,6.1 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.96(dd,J=9.9,6.1 Hz,1H),6.73(dd,J=8.2,1.0 Hz,1H),6.86-6.92(m,2H),6.97(t,J=5.1 Hz,2H),7.12-7.17(m,1H),7.24(d,J=7.6 Hz,1H)。MS ESI- m/z 405(M-H)-。
實例206
1-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.30(d,J=1.9 Hz,3H),1.85(s,2H),1.96(t,J=12.4 Hz,1H),2.11(dd,J=13.1,6.1 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.45(dd,J=19.1,10.0 Hz,1H),4.55(dd,J=19.6,10.1 Hz,1H),5.10(dd,J=11.6,6.0 Hz,1H),6.92(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.98(d,J=8.3 Hz,1H),7.01(d,J=2.0 Hz,1H),7.11(d,J=1.3 Hz,1H),7.28(dd,J=8.2,1.3 Hz,1H),7.48(d,J=8.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 465(M-H)-。
實例207
1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.36(s,3H),1.89(t,J=12.2 Hz,1H),2.13(dd,J=12.9,5.9 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),5.03(dd,J=11.5,5.9 Hz,1H),6.10(s, 1H),6.84(dd,J=8.2,1.0 Hz,1H),6.91(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.97(d,J=2.5 Hz,1H),6.98-7.00(m,2H),7.21(t,J=7.1 Hz,1H),7.28(d,J=7.7 Hz,1H)。MS ESI- m/z 415(M-H)-。
實例208
1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.35(s,3H),1.48(s,3H),1.84(s,2H),1.89(d,J=12.6 Hz,1H),2.18(dd,J=13.3,6.1 Hz,1H),2.85(s,3H),4.33(s,2H),5.06(dd,J=11.7,6.2 Hz,1H),6.91(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.98(dd,J=8.7,5.2 Hz,2H),7.47(d,J=7.7 Hz,1H),7.91(d,J=7.7 Hz,1H)。MS ESI- m/z 448(M-H)-。
實例209
1-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.96(ddd,J=13.5,10.7,2.6 Hz,1H),2.27(dd,J=13.7,5.9 Hz,1H),2.85(s,3H),4.33(s,2H),4.54-4.62(m,2H),4.63-4.72(m,2H),4.96(dd,J=10.4,6.0 Hz,1H),6.74(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.83(td,J=8.5,2.6 Hz,1H),6.90(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.98(t,J=5.2 Hz,2H),7.27-7.32(m,1H)。MS ESI- m/z 433(M-H)-。
實例210
1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.31(s,3H),1.43(s,3H),1.75-1.84(m,1H),2.15(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),2.86(s,3H),4.33(s,2H),4.98(dd,J=11.0,6.2 Hz,1H),6.87(dd,J=8.0,3.0 Hz,1H),6.90(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.97(s,1H),6.99(d,J=2.2 Hz,1H),7.05-7.11(m,2H)。MS ESI+ m/z 397(M+H)+。
實例211
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.00(ddd,J=13.7,10.8,2.9 Hz,1H),2.29(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),2.40-2.47(m,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.56-4.76(m,4H),5.01(dd,J=10.9,6.0 Hz,1H),6.87(d,J=2.3 Hz,1H),6.90-7.10(m,4H),7.38(d,J=8.6 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 486(M+H)+。
實例212
1-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.21(dd,J=13.9,6.9 Hz,1H),1.40(d,J=11.7 Hz,4H),1.87-1.99(m,1H),2.39(ddd,J=31.1,20.0,7.9 Hz,3H),2.80(t,J=7.5 Hz, 2H),3.61(d,J=48.1 Hz,1H),4.97(dd,J=10.2,6.1 Hz,1H),6.16(t,J=54.8 Hz,1H),6.88-6.99(m,2H),7.00-7.13(m,3H),7.27(d,J=8.4 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 436(M+H)+。
實例213
1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.22(t,J=7.1 Hz,1H),1.86-2.04(m,1H),2.19(dd,J=13.9,6.1 Hz,1H),2.26(d,J=24.6,12.4 Hz,1H),2.41-2.47(m,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.09(q,J=7.0 Hz,1H),4.47-4.61(m,2H),4.61-4.73(m,2H),4.80(dd,J=11.0,5.5 Hz,1H),4.98(dd,J=10.8,5.9 Hz,1H),6.83-6.98(m,3H),7.00-7.12(m,4H)。MS ESI+ m/z 420(M+H)+。
實例214
1-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.97-2.07(m,1H),2.32(dd,J=13.8,6.0 Hz,1H),2.43(d,J=15.0 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.55-4.77(m,4H),4.95-5.06(m,1H),6.87-6.96(m,2H),7.06(d,J=8.2 Hz,2H),7.08(d,J=2.1 Hz,1H),7.22(ddd,J=11.1,8.4,2.8 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 438(M+H)+。
實例215
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側 氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.95(ddd,J=13.6,10.6,2.9 Hz,1H),2.27(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),2.40-2.47(m,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.51-4.63(m,2H),4.60-4.72(m,2H),5.00(dd,J=10.5,5.9 Hz,1H),6.88(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),6.93(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),6.98(td,J=7.5,1.2 Hz,1H),7.06(d,J=8.2 Hz,2H),7.08(d,J=2.1 Hz,1H),7.19-7.26(m,1H),7.27(d,J=7.8 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 402(M+H)+。
實例216
1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.21(t,J=7.0 Hz,2H),1.97-2.07(m,1H),2.37-2.49(m,1H),2.80(t,J=7.5 Hz,1H),4.08(q,J=7.0 Hz,1H),4.54-4.77(m,4H),6.90-7.20(m,6H)。MS ESI+ m/z 420(M+H)+。
實例217
1-[(4S)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.96(ddd,J=13.7,10.8,2.8 Hz,1H),2.28(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),2.39-2.46(m,2H),2.79(t,J=7.5 Hz,2H),4.53-4.74(m,4H),4.98(dd,J=10.8,5.9 Hz,1H),6.90-6.98(m,2H),7.01-7.09(m,3H),7.28(dd,J=8.3,1.0 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 436 (M+H)+。
實例218
1-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.31(s,3H),1.42(s,3H),1.84(dd,J=13.2,11.3 Hz,1H),2.18(dd,J=13.3,6.3 Hz,1H),2.43(dd,J=8.4,6.8 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),5.01(dd,J=11.1,6.3 Hz,1H),6.95(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),7.05(dd,J=7.8,6.3 Hz,2H),7.09(d,J=2.1 Hz,1H),7.52(dd,J=12.4,7.7 Hz,2H)。MS ESI- m/z 432(M-H)-。
實例219
1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.31(s,3H),1.43(d,J=8.8 Hz,3H),1.79(dd,J=13.2,11.3 Hz,1H),2.15(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),2.43(dd,J=8.4,6.7 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.99(dd,J=11.0,6.2 Hz,1H),6.87(td,J=8.0,5.0 Hz,1H),6.94(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),7.02-7.12(m,4H)。MS ESI- m/z 382(M-H)-。
實例220
1-[(4R)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.95(dtd,J=9.2,6.5,2.9 Hz,1H),2.05-2.14(m,1H),2.43(dd,J=8.3,6.8 Hz,2H),2.79(t,J=7.5 Hz,2H),4.14(ddd,J=11.3,8.6,2.8 Hz,1H),4.25(ddd,J=10.1,6.7,3.1 Hz,1H),4.86(t,J=5.6 Hz,1H),6.79(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),6.88-6.93(m,2H),7.04(t,J=5.0 Hz,2H),7.15-7.20(m,1H),7.23-7.27(m,1H)。MS ESI- m/z 336(M-H)-。
實例221
1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.29(s,3H),1.40(s,3H),1.73(dd,J=13.1,11.2 Hz,1H),2.12(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),2.43(dd,J=8.3,6.8 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.93(dd,J=11.0,6.2 Hz,1H),6.58(dd,J=10.6,2.6 Hz,1H),6.74(td,J=8.5,2.6 Hz,1H),6.94(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),7.05(d,J=8.1 Hz,1H),7.07(d,J=2.1 Hz,1H),7.24-7.29(m,1H)。MS ESI- m/z 382(M-H)-。
實例222
1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.88(t,J=7.5 Hz,3H),0.92(t,J=7.5 Hz,3H),1.54-1.79(m,5H),2.14(dd,J=13.6,6.1 Hz,1H),2.43(dd,J=8.4,6.7 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.96(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),6.86(td,J=8.0,5.0 Hz,1H),6.92(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),7.03-7.11(m,4H)。MS ESI- m/z 410(M-H)-。
實例223
1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.87(t,J=7.5 Hz,3H),0.91(t,J=7.5 Hz,3H),1.49-1.72(m,5H),2.11(dd,J=13.4,6.1 Hz,1H),2.41-2.45(m,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.93(dd,J=11.1,6.1 Hz,1H),6.76(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),6.88(td,J=7.5,1.2 Hz,1H),6.92(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),7.05(d,J=8.2 Hz,1H),7.09(d,J=2.1 Hz,1H),7.12-7.17(m,1H),7.21-7.25(m,1H)。MS ESI- m/z 392(M-H)-。
實例224
1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.88(t,J=7.4 Hz,3H),0.92(t,J=7.5 Hz,3H),1.53-1.80(m,6H),2.14(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),2.40-2.46(m,3H),2.76-2.83(m,3H),4.99(dd,J=11.4,6.0 Hz,1H),6.93(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),7.06(dd,J=9.5,5.2 Hz,3H),7.10(d,J=2.1 Hz,1H),7.23(dd,J=8.1,1.3 Hz,1H),7.46(d,J=8.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 460(M-H)-。
實例225
1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.87(t,J=7.5 Hz, 3H),0.90(t,J=7.5 Hz,3H),1.49-1.59(m,1H),1.60-1.74(m,4H),2.11(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),2.40-2.45(m,3H),2.78-2.81(m,2H),4.90(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.82(d,J=2.1 Hz,1H),6.91-6.95(m,2H),7.02-7.07(m,1H),7.09(dJ=2.2 Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,0.8 Hz,1H)。MS ESI- m/z 426(M-H)-。
實例226
1-[(4R)-7,8-二氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.88(t,J=7.5 Hz,3H),0.94(t,J=7.5 Hz,3H),1.56(dd,J=14.3,7.4 Hz,1H),1.65(dd,J=14.3,7.4 Hz,1H),1.72(dd,J=15.1,7.6 Hz,2H),1.76-1.81(m,1H),2.15(dd,J=13.6,6.2 Hz,1H),2.43(dd,J=8.3,6.8 Hz,2H),2.76-2.82(m,2H),4.96(dd,J=11.0,6.3 Hz,1H),6.92(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),7.05(d,J=8.1 Hz,1H),7.09(d,J=2.1 Hz,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H),7.23(dd,J=8.5,1.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 460(M-H)-。
實例227
1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.87(t,J=7.3 Hz,3H),0.92(t,J=7.3 Hz,3H),1.25-1.32(m,1H),1.33-1.43(m,3H),1.48-1.54(m,2H),1.57-1.63(m,2H),1.69(dd,J=13.3,11.5 Hz,1H),2.10(dd,J=13.4,6.1 Hz,1H),2.43 (dd,J=8.4,6.7 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.90(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),6.76(dd,J=9.5,4.9 Hz,1H),6.92(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),6.97-7.00(m,2H),7.05(d,J=8.1 Hz,1H),7.10(d,J=2.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 438(M-H)-。
實例228
1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.69-1.77(m,1H),1.81-1.87(m,2H),2.05-2.20(m,3H),2.29(dd,J=20.2,9.9 Hz,1H),2.36(dd,J=13.2,5.9 Hz,1H),2.43(dd,J=8.3,6.8 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.94(dd,J=10.4,5.9 Hz,1H),6.81(dd,J=8.9,4.8 Hz,1H),6.94(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),6.96-6.99(m,1H),6.99-7.02(m,1H),7.06(d,J=8.2 Hz,1H),7.09(d,J=2.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 394(M-H)-。
實例229
1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.86(t,J=7.5 Hz,3H),0.90(t,J=7.5 Hz,3H),1.50-1.71(m,5H),2.10(dd,J=13.4,6.2 Hz,1H),2.43(dd,J=8.3,6.7 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.91(dd,J=11.2,6.2 Hz,1H),6.75-6.80(m,1H),6.92(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),6.97-7.01(m,2H),7.05(d,J=8.2 Hz,1H),7.10(d,J=2.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 410(M-H)-。
實例230
1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.85-0.90(m,3H),0.93(t,J=7.3 Hz,3H),1.25-1.44(m,4H),1.52-1.58(m,2H),1.62-1.69(m,2H),1.76(dd,J=13.5,11.4 Hz,1H),2.13(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),2.41-2.46(m,2H),2.80(dd,J=13.6,6.8 Hz,2H),4.95(dd,J=11.2,6.0 Hz,1H),6.87(dd,J=8.0,5.0 Hz,1H),6.92(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),7.03-7.10(m,4H)。MS ESI- m/z 438(M-H)-。
實例231
1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.00-2.07(m,1H),2.32(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),2.43(dd,J=8.3,6.7 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.60-4.68(m,2H),4.70-4.78(m,2H),5.02(dd,J=11.0,6.0 Hz,1H),6.93(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),7.05(d,J=8.1 Hz,1H),7.07(d,J=2.1 Hz,1H),7.10(d,J=8.7 Hz,1H),7.15(dd,J=8.6,6.3 Hz,1H)。MS ESI- m/z 452(M-H)-。
實例232
1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.27(s,3H),1.39 (s,3H),1.72(dd,J=13.0,11.4 Hz,1H),2.11(dd,J=13.2,6.3 Hz,1H),2.43(dd,J=8.3,6.7 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.94(dd,J=11.0,6.3 Hz,1H),6.77(ddd,J=9.5,4.0,2.3 Hz,1H),6.94(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.98-7.01(m,2H),7.05(d,J=8.2 Hz,1H),7.08(d,J=2.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 382(M-H)-。
實例233
1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.31(s,3H),1.46(s,3H),1.80(dd,J=13.2,11.4 Hz,1H),2.16(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),2.43(dd,J=8.4,6.8 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.97(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.92-6.96(m,2H),7.05(d,J=8.2 Hz,1H),7.07(d,J=2.1 Hz,1H),7.25(ddd,J=8.7,6.4,0.9 Hz,1H)。MS ESI- m/z 416(M-H)-。
實例234
1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4S)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.93-2.01(m,1H),2.08-2.15(m,1H),2.43(dd,J=8.3,6.7 Hz,2H),2.79(t,J=7.5 Hz,2H),4.20(ddd,J=11.2,8.3,2.9 Hz,1H),4.31(ddd,J=10.4,7.0,3.1 Hz,1H),4.89(t,J=5.7 Hz,1H),6.79(d,J=1.5 Hz,1H),6.90-6.92(m,2H),7.05(t,J=5.5 Hz,2H),7.38(dd,J=8.6,0.5 Hz,1H)。MS ESI- m/z 420(M-H)-。
實例235
1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.28(s,3H),1.40(s,3H),1.74(dd,J=13.1,11.4 Hz,1H),2.12(dd,J=13.2,6.2 Hz,1H),2.43(dd,J=8.3,6.7 Hz,2H),2.77-2.82(m,2H),4.93(dd,J=10.7,6.3 Hz,1H),6.80(d,J=2.2 Hz,1H),6.92-6.96(m,2H),7.05(d,J=8.2 Hz,1H),7.07(d,J=2.2 Hz,1H),7.25(dd,J=8.3,1.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 398 (M-H)-。
實例236
1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.94-2.01(m,1H),2.08-2.15(m,1H),2.43(dd,J=8.3,6.7 Hz,2H),2.79(t,J=7.5 Hz,2H),4.20(ddd,J=11.2,8.3,2.9 Hz,1H),4.31(ddd,J=10.4,6.9,3.1 Hz,1H),4.89(t,J=5.7 Hz,1H),6.79(d,J=1.4 Hz,1H),6.91(ddd,J=8.5,3.6,1.6 Hz,2H),7.05(dd,J=6.6,5.2 Hz,2H),7.38(dd,J=8.6,0.4 Hz,1H)。MS ESI- m/z 420(M-H)-。
實例237
1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(甲氧基甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.85(dd,J=13.4, 11.4 Hz,1H),2.15(dd,J=13.4,6.0 Hz,1H),2.41-2.45(m,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),3.28(s,3H),3.32(s,3H),3.43(dd,J=22.2,10.1 Hz,2H),3.48(s,2H),4.94(dd,J=11.2,6.0 Hz,1H),6.82(dd,J=8.9,4.8 Hz,1H),6.92(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),6.95-7.03(m,2H),7.06(dd,J=8.5,5.2 Hz,1H),7.10(d,J=2.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 442(M-H)-。
實例238
1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.98-2.05(m,1H),2.12-2.19(m,1H),2.40-2.45(m,3H),2.77-2.81(m,2H),4.28(ddd,J=11.1,8.3,3.0 Hz,1H),4.40(ddd,J=10.5,7.0,3.2 Hz,1H),4.95(t,J=5.8 Hz,1H),6.91(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),7.03-7.09(m,3H),7.54(t,J=7.1 Hz,2H)。MS ESI- m/z 404(M-H)-。
實例239
1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.96-2.03(m,1H),2.11-2.19(m,1H),2.43(dd,J=8.3,6.8 Hz,2H),2.77-2.82(m,2H),4.24(ddd,J=11.1,7.7,3.0 Hz,1H),4.34(ddd,J=10.8,7.5,3.0 Hz,1H),4.96(t,J=6.0 Hz,1H),6.92(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),7.02-7.09(m,2H),7.11(d,J=1.5 Hz,1H),7.25(dd,J=8.0,1.3 Hz,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H)。 MS ESI- m/z 404(M-H)-。
實例240
1-[(1R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.80(dq,J=12.6,8.5 Hz,1H),2.43(dd,J=8.3,6.7 Hz,2H),2.45-2.50(m,1H),2.79(t,J=7.4 Hz,2H),2.91-2.97(m,1H),5.12(t,J=7.6 Hz,1H),6.91(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),7.01(dd,J=8.6,2.4 Hz,1H),7.02-7.05(m,1H),7.06(dd,J=6.2,2.1 Hz,1H),7.09(dd,J=9.1,2.4 Hz,1H),7.28(dd,J=8.2,5.5 Hz,1H)。MS ESI- m/z 338(M-H)-。
實例241
1-[(2R,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.28(d,J=2.0 Hz,3H),1.88(t,J=12.3 Hz,1H),2.08(dd,J=13.1,6.1 Hz,1H),2.43(dd,J=8.3,6.7 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.43(q,J=10.0 Hz,1H),4.52(q,J=10.0 Hz,1H),5.02(dd,J=11.5,6.1 Hz,1H),6.87(d,J=2.1 Hz,1H),6.94(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),6.99(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),7.05(d,J=8.1 Hz,1H),7.08(d,J=2.1 Hz,1H),7.27(dd,J=8.3,0.9 Hz,1H)。MS ESI- m/z 416(M-H)-。
實例242
1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(2- 側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.69-1.77(m,1H),1.81-1.87(m,2H),2.05-2.20(m,3H),2.29(dd,J=20.2,9.9 Hz,1H),2.36(dd,J=13.2,5.9 Hz,1H),2.43(dd,J=8.1,6.6 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.93(dd,J=10.4,5.9 Hz,1H),6.81(dd,J=8.9,4.8 Hz,1H),6.94(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),6.97(dd,J=9.3,2.2 Hz,1H),7.01(dd,J=8.3,3.1 Hz,1H),7.06(d,J=8.2 Hz,1H),7.09(d,J=2.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 394(M-H)-。
實例243
1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.27(s,3H),1.39(s,3H),1.72(dd,J=13.0,11.4 Hz,1H),2.11(dd,J=13.2,6.3 Hz,1H),2.43(dd,J=8.3,6.8 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.93(dd,J=11.0,6.3 Hz,1H),6.75-6.78(m,1H),6.94(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),6.98-7.01(m,2H),7.05(d,J=8.1 Hz,1H),7.08(d,J=2.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 382(M-H)-。
實例244
1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.60-1.85(m,8H),1.86-1.91(m,1H),1.95(dd,J=13.2,10.1 Hz,1H),2.13(dd,J=13.2,6.1 Hz,1H),2.43(dd,J=8.4,6.7 Hz,2H),2.77-2.82 (m,2H),4.96(dd,J=10.0,6.1 Hz,1H),6.73(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),6.89(td,J=7.6,1.2 Hz,1H),6.93(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.05(d,J=8.2 Hz,1H),7.07(d,J=2.2 Hz,1H),7.12-7.17(m,1H),7.22-7.25(m,1H)。MS ESI- m/z 390(M-H)-。
實例245
1-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.56(s,3H),2.08(dd,J=13.9,10.2 Hz,1H),2.41-2.45(m,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),4.99(dd,J=9.7,6.1 Hz,1H),6.90-6.95(m,2H),7.02(td,J=7.5,1.1 Hz,1H),7.06(dd,J=8.6,5.2 Hz,1H),7.09(d,J=2.2 Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.28-7.30(m,1H)。MS ESI- m/z 418(M-H)-。
實例246
1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.37(d,J=1.9 Hz,3H),1.83-1.90(m,1H),2.31(dd,J=13.8,6.2 Hz,1H),2.40-2.46(m,3H),2.77-2.81(m,2H),4.43(q,J=20.5,10.0 Hz,1H),4.53(q,J=20.6,9.9 Hz,1H),4.93(dd,J=9.9,6.3 Hz,1H),6.89(d,J=2.1 Hz,1H),6.93(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.99(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),7.03-7.08(m,2H),7.26(dd,J=8.3,0.9 Hz,1H)。MS ESI- m/z 416(M-H)-。
實例247
1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.35(s,3H),1.48(s,3H),1.84-1.91(m,1H),2.18(dd,J=13.3,6.1 Hz,1H),2.43(dd,J=8.4,6.7 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),5.06(dd,J=11.7,6.1 Hz,1H),6.94(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),7.05(d,J=8.2 Hz,1H),7.07(dd,J=5.1,2.2 Hz,1H),7.47(d,J=7.7 Hz,1H),7.91(d,J=7.8 Hz,1H)。MS ESI- m/z 433(M-H)-。
實例248
1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.40(s,3H),1.92(dd,J=14.0,9.9 Hz,1H),2.39(dd,J=14.1,6.1 Hz,1H),2.43(dd,J=8.4,6.7 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),5.00(dd,J=9.6,6.1 Hz,1H),6.86(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),6.93(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),6.97(td,J=7.5,1.1 Hz,1H),7.05(d,J=8.2 Hz,1H),7.08(d,J=2.1 Hz,1H),7.19-7.23(m,1H),7.26-7.28(m,1H)。MS ESI- m/z 400(M-H)-。
實例249
1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.36(s,3H),1.90 (t,J=12.3 Hz,1H),2.13(dd,J=12.9,5.9 Hz,1H),2.43(dd,J=8.3,6.8 Hz,2H),2.80(t,J=7.5 Hz,2H),5.03(dd,J=11.5,5.9 Hz,1H),6.84(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),6.94(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H),6.98(td,J=7.6,1.2 Hz,1H),7.06(dd,J=7.1,5.2 Hz,1H),7.09(d,J=2.1 Hz,1H),7.20-7.24(m,1H),7.28(d,J=7.7 Hz,1H)。MS ESI- m/z 400(M-H)-。
實例250
1-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.96(ddd,J=13.5,10.7,2.7 Hz,1H),2.27(dd,J=13.7,5.9 Hz,1H),2.43(dd,J=8.4,6.7 Hz,3H),2.80(t,J=7.4 Hz,3H),4.53-4.62(m,2H),4.63-4.72(m,2H),4.97(dd,J=10.4,6.0 Hz,1H),6.74(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.83(td,J=8.5,2.6 Hz,1H),6.93(dd,J=8.0,2.2 Hz,1H),7.05(d,J=8.1 Hz,1H),7.06-7.08(m,1H),7.27-7.32(m,1H)。MS ESI- m/z 418(M-H)-。
實例251
1-[(1R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.78(dq,J=12.5,8.7 Hz,1H),2.36-2.48(m,3H),2.71-2.99(m,4H),5.12(q,J=7.8 Hz,1H),6.43(d,J=8.0 Hz,1H),6.93(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.00(d,J=8.2 Hz,1H),7.03(d,J=2.0 Hz,1H),7.20-7.34(m,3H),8.35(s,1H),9.99(s,1H)。MS(ESI) m/z 356(M+H)+。
實例252
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)硫脲
實例252A
7-異硫氰基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
在室溫下經1小時將7-胺基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.20 g，1.2 mmol)於DMF(5.2 mL)中之溶液逐滴添加至1,1'-硫羰基二咪唑(0.22 g，1.2 mmol)於DMF(2.1 mL)中之溶液中。攪拌混合物30分鐘且接著緩慢添加水。藉由過濾收集所得沈澱物(用水沖洗)且在真空下乾燥，得到標題化合物(0.21 g，83%產率)，其未經純化即供使用。
實例252B
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)硫脲
向(2S,3S)-3-羧基-2,3-二羥基丙酸(R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)烷-4-銨(0.20 g，0.51 mmol)於CH2Cl2(1.3 mL)中之漿料中添加實例252A之產物(0.10 g，0.51 mmol)及二異丙基乙胺(0.088 mL，0.51 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物隔夜，接著直接置放於矽膠管柱上。用20%-60% EtOAc/己烷梯度溶離，得到標題化合物(0.18 g，76%產率)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.12(s,1H),9.63(s,1H),7.98(d,J=8.1 Hz,1H),7.28(d,J=8.3 Hz,1H),7.11(d,J=8.1 Hz,1H),7.03(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),6.99-6.92(m, 2H),6.90(d,J=1.9 Hz,1H),5.84-5.73(m,1H),4.77-4.62(m,2H),4.58-4.50(m,2H),2.83(dd,J=8.4,6.6 Hz,2H),2.43(dd,J=8.4,6.7 Hz,2H),2.34(dd,J=13.5,5.8 Hz,1H),2.12-2.00(m,1H)。MS(ESI)m/z：451.9(M+H)+。
實例253
1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 8.54(s,1H),7.34(d,J=1.9 Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),7.07(d,J=8.1 Hz,1H),6.97(dd,J=8.0,1.9 Hz,1H),6.73(td,J=8.5,2.6 Hz,1H),6.58(dd,J=10.6,2.6 Hz,1H),6.49(d,J=8.6 Hz,1H),5.01-4.88(m,1H),4.13-3.97(m,1H),3.22(s,3H),3.20-3.14(m,1H),2.78(d,J=14.4 Hz,1H),1.74(dd,J=13.2,11.0 Hz,1H),1.40(s,3H),1.28(s,3H)。MS(ES1+)M/Z 398(M+H)+。
實例254
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 7.99(s,1H),7.54-7.40(m,1H),7.31(dd,J=8.3,0.8 Hz,1H),7.19(t,J=8.2 Hz,1H),7.05(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),6.97(d,J=2.1 Hz,1H),6.84(t,J=7.1 Hz,2H),4.97(dd,J=16.2,8.6 Hz,1H),4.81-4.49(m,4H),3.25(s,3H),2.75(dd,J=8.5,6.1 Hz,2H),2.61-2.52(m,2H),2.29(dd,J=13.8,5.8 Hz,1H),1.94(dd, J=13.6,2.7 Hz,1H)。MS(ESI)m/z 450(M+H)+。
實例255
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.27(s,3 H)1.40(s,3 H)1.71-1.80(m,J=11.29 Hz,1 H)2.17(dd,J=13.27,6.26 Hz,1 H)3.62(s,3 H)4.92-5.02(m,1 H)6.65(d,J=9.76 Hz,1 H)6.78(dd,J=8.85,4.88 Hz,1 H)6.90(d,J=8.24 Hz,1 H)7.01(td,J=8.47,3.20 Hz,1 H)7.09(dd,J=9.46,2.44 Hz,1 H)7.21(d,J=8.54 Hz,1 H)7.55(t,J=8.24 Hz,1 H)7.74(d,J=7.93 Hz,1 H)8.05(d,J=10.07 Hz,1 H)8.65(s,1 H)。MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
實例256
1-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ ppm 1.31(s,3H),1.43(s,3H),1.80-1.89(m,1H),2.18(dd,J=13.3,6.3 Hz,1H),2.75-2.82(m,2H),3.23(s,3H),3.73(s,2H),4.99-5.07(m,1H),7.00(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.05(t,J=7.7 Hz,1H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.34(d,J=2.0 Hz,1H),7.52(t,J=8.5 Hz,2H)。MS ESI- m/z 446.1(M-H)-。
實例257
1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.31(s,3H),1.44(s,3H),1.81(dd,J=13.0,11.5 Hz,1H),2.15(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),2.50(s,1H),2.76-2.81(m,2H),3.23(s,3H),5.01(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.87(td,J=8.0,5.0 Hz,1H),6.99(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.09(dd,J=10.6,8.2 Hz,3H),7.34(d,J=1.9 Hz,1H)。MS ESI- m/z 396.1(M-H)-。
實例258
1-[(4R)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.96(dtd,J=9.3,6.5,2.9 Hz,1H),2.10(ddd,J=13.6,9.4,4.2 Hz,1H),2.50(s,1H),2.75-2.81(m,2H),3.23(s,3H),4.15(ddd,J=11.2,8.4,2.9 Hz,1H),4.26(ddd,J=10.1,6.7,3.2 Hz,1H),4.89(t,J=5.6 Hz,1H),6.80(dd,J=8.2,0.9 Hz,1H),6.91(td,J=7.5,1.1 Hz,1H),6.96(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.09(d,J=8.1 Hz,1H),7.15-7.21(m,1H),7.25(d,J=7.7 Hz,1H),7.31(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 350.0(M-H)-。
實例259
1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.89-2.00(m,1H),2.11(ddd,J=13.6,8.3,3.2 Hz,1H),2.50(s,1H),2.75-2.81(m,2H),3.23(s,3H),4.01-4.09(m,1H),4.12-4.20(m,2H),4.25(ddd,J=10.1,6.7,3.1 Hz,1H),4.89(t,J=5.6 Hz, 1H),6.80(dd,J=8.2,1.0 Hz,1H),6.91(td,J=7.5,1.1 Hz,1H),6.96(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.09(d,J=8.1 Hz,1H),7.15-7.21(m,2H),7.25(d,J=7.7 Hz,1H),7.31(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 426.0(M+H)+。
實例260
1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.90(dt,J=16.6,7.5 Hz,6H),1.51-1.65(m,2H),1.66-1.72(m,2H),1.74-1.81(m,1H),2.14(dd,J=13.5,6.2 Hz,1H),2.50(s,1H),2.74-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.99(dd,J=11.2,6.1 Hz,1H),6.86(td,J=8.0,5.0 Hz,1H),6.99(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.08(dd,J=12.8,8.1 Hz,3H),7.32(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 408.1(M+H)+。
實例261
1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.86-0.95(m,6H),1.53-1.61(m,1H),1.61-1.67(m,1H),1.69(dd,J=7.4,3.1 Hz,2H),1.78(dd,J=13.2,11.8 Hz,1H),2.09-2.17(m,1H),2.50(s,2H),2.79(t,J=7.3 Hz,2H),3.23(s,3H),4.98-5.05(m,1H),7.01(dd,J=8.1,1.9 Hz,1H),7.06(d,J=1.1 Hz,1H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.23(dd,J=7.9,1.0 Hz,1H),7.33(d,J=1.9 Hz,1H),7.46(d,J=8.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 474.1(M-H)-。
實例262
1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.89(dt,J=14.6,7.4 Hz,6H),1.55(dd,J=14.3,7.4 Hz,1H),1.60-1.66(m,1H),1.68(dd,J=7.6,2.7 Hz,1H),1.71-1.77(m,1H),2.11(dd,J=13.5,6.2 Hz,1H),2.50(s,1H),2.75-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.93(dd,J=11.4,6.1 Hz,1H),6.82(d,J=2.1 Hz,1H),6.91-6.96(m,1H),6.99(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.25(dd,J=8.4,0.6 Hz,1H),7.32(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 442.0(M+H)+。
實例263
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.00-2.08(m,1H),2.33(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),2.50(s,1H),2.76-2.81(m,2H),3.23(s,3H),4.58(s,1H),4.60-4.66(m,1H),4.70(s,1H),4.72-4.78(m,1H),5.09(dd,J=11.1,5.9 Hz,1H),7.01(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.11(d,J=8.1 Hz,1H),7.20(d,J=1.1 Hz,1H),7.33(dd,J=4.9,1.6 Hz,2H),7.50(d,J=8.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 482.1(M-H)-。
實例264
1-[(4R)-7,8-二氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3- (1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.88(t,J=7.4 Hz,3H),0.95(t,J=7.4 Hz,3H),1.51-1.68(m,2H),1.69-1.76(m,2H),1.78-1.84(m,1H),2.15(dd,J=13.6,6.2 Hz,1H),2.50(s,1H),2.75-2.81(m,2H),3.23(s,3H),4.98(dd,J=11.2,6.2 Hz,1H),7.00(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.15(d,J=8.5 Hz,1H),7.23(dd,J=8.4,0.8 Hz,1H),7.32(d,J=1.9 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 475.9(M+H)+。
實例265
1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.31(s,3H),1.43(s,3H),1.77-1.85(m,1H),2.16(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),2.50(s,1H),2.76-2.82(m,2H),3.23(s,3H),5.04(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),7.00(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.04(d,J=1.3 Hz,1H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.24(dd,J=8.1,1.2 Hz,1H),7.34(d,J=2.0 Hz,1H),7.47(d,J=8.1 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 448.0(M+H)+。
實例266
1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.87(t,J=7.2 Hz,3H),0.92(t,J=7.3 Hz,3H),1.24-1.43(m,4H),1.49-1.55 (m,2H),1.57-1.64(m,2H),1.72(dd,J=13.2,11.6 Hz,1H),2.10(dd,J=13.4,6.1 Hz,1H),2.50(s,1H),2.76-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.92(dd,J=11.3,6.1 Hz,1H),6.76(dd,J=9.6,4.8 Hz,1H),6.96-7.02(m,3H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.32(d,J=1.9 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 454.1(M+H)+。
實例267
1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.88-2.01(m,1H),2.28(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),2.50(s,1H),2.75-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.52-4.61(m,2H),4.64-4.73(m,2H),5.01(dd,J=11.0,6.0 Hz,1H),6.91(dd,J=8.8,4.8 Hz,1H),7.04(dtd,J=10.0,8.2,2.5 Hz,3H),7.11(d,J=8.2 Hz,1H),7.33(d,J=1.9 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 434.0 M+H)+。
實例268
1-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.04(ddd,J=13.8,11.4,2.7 Hz,1H),2.32(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),2.49(d,J=8.4 Hz,1H),2.75-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.58(s,1H),4.59-4.66(m,1H),4.70(s,1H),4.71-4.78(m,1H),5.03(dd,J=11.1,5.9 Hz,1H),6.87-6.93(m,1H),7.01(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.11(d,J=8.1 Hz,1H),7.22(ddd,J=11.3,8.6,3.0 Hz,1H),7.32(d,J=1.9 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 452.0(M+H)+。
實例269
1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.73(dt,J=11.1,8.7 Hz,1H),1.85(dd,J=16.9,6.9 Hz,2H),2.04-2.21(m,3H),2.28(dd,J=15.4,5.9 Hz,1H),2.37(dd,J=13.2,5.9 Hz,1H),2.51(s,1H),2.76-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.96(dd,J=10.7,5.9 Hz,1H),6.79-6.83(m,1H),6.95-7.03(m,3H),7.11(d,J=8.1 Hz,1H),7.33(d,J=1.9 Hz,1H)。MS ESI- m/z 408.1(M-H)-。
實例270
1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.89(dt,J=15.4,7.4 Hz,6H),1.47-1.74(m,5H),2.10(dd,J=13.4,6.2 Hz,1H),2.50(s,1H),2.75-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.93(dd,J=11.2,6.1 Hz,1H),6.78(dd,J=9.7,4.8 Hz,1H),6.99(ddd,J=8.2,5.2,1.4 Hz,3H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.32(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 424.1(M-H)-。
實例271
1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.88(t,J=7.2 Hz, 3H),0.93(t,J=7.3 Hz,3H),1.27-1.45(m,4H),1.52-1.59(m,2H),1.66(td,J=6.6,2.5 Hz,2H),1.79(dd,J=13.4,11.4 Hz,1H),2.13(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),2.50(s,1H),2.76-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.98(dd,J=11.2,6.1 Hz,1H),6.86(td,J=8.0,5.0 Hz,1H),6.99(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.08(dd,J=13.6,8.1 Hz,3H),7.32(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 452.1(M-H)-。
實例272
1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.90(dt,J=14.9,7.4 Hz,6H),1.52-1.79(m,5H),2.12(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),2.50(s,1H),2.75-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.96(dd,J=11.2,6.1 Hz,1H),6.73(d,J=1.3 Hz,1H),6.88(dd,J=8.6,1.3 Hz,1H),7.00(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.33(d,J=1.9 Hz,1H),7.36(d,J=8.5 Hz,1H)。MS ESI- m/z 490.2(M-H)-。
實例273
1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.05(ddd,J=13.8,11.4,2.6 Hz,1H),2.32(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),2.50(s,1H),2.75-2.82(m,2H),3.22(s,3H),4.58-4.68(m,2H),4.70-4.80(m,2H),5.05(dd,J=11.1,6.0 Hz,1H),7.00(dd, J=8.1,2.0 Hz,1H),7.08-7.17(m,3H),7.32(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 466.1(M-H)-。
實例274
1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.27(s,3H),1.39(s,3H),1.68-1.79(m,1H),2.12(dd,J=13.2,6.3 Hz,1H),2.51(s,1H),2.75-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.96(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.72-6.80(m,1H),6.96-7.02(m,3H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.34(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 398.0(M+H)+。
實例275
1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.30(d,J=10.2 Hz,3H),1.47(s,3H),1.81(dd,J=13.1,11.6 Hz,1H),2.16(dd,J=13.4,6.2 Hz,1H),2.50(s,1H),2.76-2.81(m,2H),3.23(s,3H),4.99(dd,J=11.2,6.1 Hz,1H),6.95(t,J=8.8 Hz,1H),6.99(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.25(ddd,J=8.5,6.4,0.7 Hz,1H),7.33(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 430.1(M-H)-。
實例276
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4S)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.93-2.02(m,1H),2.08-2.17(m,1H),2.50(s,1H),2.75-2.81(m,2H),3.22(s,3H),4.21(ddd,J=11.2,8.1,3.0 Hz,1H),4.31(ddd,J=10.4,6.9,3.1 Hz,1H),4.91(t,J=5.7 Hz,1H),6.79(d,J=1.4 Hz,1H),6.91(ddd,J=8.5,2.3,1.0 Hz,1H),6.97(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.09(d,J=8.1 Hz,1H),7.30(d,J=2.0 Hz,1H),7.38(d,J=8.7 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 436.0(M+H)+。
實例277
1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.28(s,3H),1.40(s,3H),1.69-1.81(m,1H),2.12(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),2.50(s,1H),2.79(t,J=7.3 Hz,2H),3.23(s,3H),4.96(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.80(d,J=2.1 Hz,1H),6.97(ddd,J=14.6,8.2,2.0 Hz,2H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.26(d,J=8.4 Hz,1H),7.34(d,J=1.8 Hz,1H)。MS ESI- m/z 412.1(M-H)-。
實例278
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.98(dtd,J=9.5,6.8,3.0 Hz,1H),2.07-2.18(m,1H),2.50(s,1H),2.73-2.83(m,2H),3.22(s,3H),4.21(ddd,J=11.2,8.2,3.0 Hz,1H),4.31(ddd,J=10.4,6.9,3.1 Hz,1H),4.91(t,J=5.7 Hz,1H), 6.79(d,J=1.4 Hz,1H),6.91(ddd,J=8.5,2.3,1.0 Hz,1H),6.97(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.09(d,J=8.1 Hz,1H),7.30(d,J=2.0 Hz,1H),7.38(d,J=8.6 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 436.0(M+H)+。
實例279
1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(甲氧基甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.88(dd,J=13.4,11.4 Hz,1H),2.15(dd,J=13.5,6.1 Hz,1H),2.50(s,1H),2.75-2.82(m,2H),3.23(s,3H),3.28(s,3H),3.32(s,3H),3.43(q,J=10.1 Hz,2H),3.48(s,2H),4.96(dd,J=11.2,6.0 Hz,1H),6.82(dd,J=8.8,4.8 Hz,1H),6.95-7.04(m,3H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.32(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 456.1(M-H)-。
實例280
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.97(ddd,J=13.6,10.8,2.8 Hz,1H),2.28(dd,J=13.7,5.9 Hz,1H),2.50(s,1H),2.75-2.84(m,2H),3.23(s,3H),4.50-4.60(m,2H),4.63-4.72(m,2H),5.02(dd,J=10.6,6.0 Hz,1H),6.88(dd,J=8.2,0.9 Hz,1H),6.95-7.02(m,2H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.19-7.24(m,1H),7.28(d,J=7.6 Hz,1H),7.34(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 416.0(M+H)+。
實例281
1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.04(ddd,J=13.7,11.1,2.7 Hz,1H),2.32(dd,J=13.8,6.0 Hz,1H),2.50(s,1H),2.75-2.84(m,2H),3.23(s,3H),4.56-4.66(m,2H),4.68-4.78(m,2H),5.06(dd,J=10.8,5.9 Hz,1H),6.96(dd,J=8.0,3.0 Hz,1H),7.00(dd,J=8.0,1.8 Hz,1H),7.08-7.12(m,2H),7.16(dd,J=11.0,8.2 Hz,1H),7.33(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 432.1(M-H)-。
實例282
1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.95(dtd,J=9.8,7.0,2.9 Hz,1H),2.07-2.16(m,1H),2.50(s,1H),2.75-2.81(m,2H),3.23(s,3H),4.12-4.19(m,1H),4.24(ddd,J=10.6,7.2,3.0 Hz,1H),4.89(t,J=6.0 Hz,1H),6.79-6.85(m,1H),6.98(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.01-7.06(m,2H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.30(d,J=1.9 Hz,1H)。MS ESI- m/z 368.0(M-H)-。
實例283
1-[(1R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.80(dq,J=12.6, 8.6 Hz,1H),2.41-2.52(m,2H),2.74-2.80(m,2H),2.84(t,J=8.3 Hz,1H),2.88-2.98(m,1H),3.23(s,3H),5.15(t,J=7.8 Hz,1H),6.97(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.09(d,J=8.1 Hz,1H),7.25-7.28(m,2H),7.30(d,J=2.0 Hz,1H),7.32(s,1H)。MS ESI- m/z 368.1(M-H)-。
實例284
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 2.03(dtd,J=9.7,6.8,3.1 Hz,1H),2.16(dddd,J=11.3,8.2,5.0,3.3 Hz,1H),2.50(s,1H),2.75-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.29(ddd,J=11.2,8.1,3.0 Hz,1H),4.35-4.44(m,1H),4.97(t,J=5.8 Hz,1H),6.98(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.08(dd,J=13.4,7.9 Hz,2H),7.30(d,J=1.9 Hz,1H),7.54(t,J=7.3 Hz,2H)。MS ESI- m/z 420.0(M-H)-。
實例285
1-[(1R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.82(dq,J=12.6,8.5 Hz,1H),2.43-2.52(m,2H),2.75-2.80(m,2H),2.84(t,J=8.3 Hz,1H),2.95(ddd,J=16.2,8.7,3.6 Hz,1H),3.23(s,3H),5.14(t,J=7.6 Hz,1H),6.97(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),6.99-7.05(m,1H),7.09(d,J=8.1 Hz,2H),7.26-7.29(m,1H),7.30(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 352.1(M-H)-。
實例286
1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.68-1.77(m,1H),1.85(dd,J=16.9,6.9 Hz,2H),2.04-2.11(m,1H),2.12-2.21(m,2H),2.28(dd,J=15.3,5.8 Hz,1H),2.37(dd,J=13.2,5.9 Hz,1H),2.51(s,1H),2.76-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.96(dd,J=10.6,6.0 Hz,1H),6.82(dd,J=8.8,4.8 Hz,1H),6.95-7.03(m,3H),7.11(d,J=8.1 Hz,1H),7.33(d,J=1.9 Hz,1H)。MS ESI- m/z 408.1(M-H)-。
實例287
1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.27(s,3H),1.39(s,3H),1.74(dd,J=12.9,11.6 Hz,1H),2.12(dd,J=13.2,6.3 Hz,1H),2.51(s,1H),2.75-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.96(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.74-6.79(m,1H),6.96-7.02(m,3H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.34(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 398.0(M+H)+。
實例288
1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.59-1.86(m,7H),1.86-2.01(m,2H),2.13(dd,J=13.2,6.1 Hz,1H),2.50(s, 1H),2.76-2.81(m,2H),3.23(s,3H),4.98(dd,J=10.1,6.1 Hz,1H),6.73(dd,J=8.2,0.8 Hz,1H),6.89(td,J=7.5,1.0 Hz,1H),6.98(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.11-7.17(m,1H),7.24(d,J=7.6 Hz,1H),7.34(d,J=1.9 Hz,1H)。MS ESI- m/z 404.1(M-H)-。
實例289
1-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.40(d,J=1.8 Hz,3H),1.94(ddd,J=13.4,10.8,2.3 Hz,1H),2.36(dd,J=13.8,6.2 Hz,1H),2.50(s,1H),2.76-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.46(dd,J=20.6,10.0 Hz,1H),4.58(dd,J=20.6,10.0 Hz,1H),5.05(dd,J=10.4,6.3 Hz,1H),7.00(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.11(dd,J=7.5,4.7 Hz,2H),7.27(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),7.33(d,J=1.9 Hz,1H),7.48(d,J=8.1 Hz,1H)。MS ESI- m/z 464.0(M-H)-。
實例290
1-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.31(d,J=1.9 Hz,3H),1.97(t,J=12.4 Hz,1H),2.12(dd,J=13.1,6.1 Hz,1H),2.51(s,1H),2.74-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.45(q,J=10.0 Hz,1H),4.57(q,J=10.1 Hz,1H),5.13(dd,J=11.6,6.1 Hz,1H),7.01(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.11(dd,J=4.7, 3.2 Hz,2H),7.28(dd,J=8.1,1.2 Hz,1H),7.34(d,J=1.9 Hz,1H),7.49(d,J=8.1 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 466.0(M+H)+。
實例291
1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.38(d,J=1.8 Hz,3H),1.84-1.93(m,1H),2.31(dd,J=13.8,6.2 Hz,1H),2.50(s,1H),2.75-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.43(q,J=10.0 Hz,1H),4.54(q,J=10.0 Hz,1H),4.96(dd,J=10.1,6.2 Hz,1H),6.88(d,J=2.1 Hz,1H),6.99(dt,J=8.1,1.9 Hz,2H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.26(dd,J=8.3,0.6 Hz,1H),7.33(d,J=2.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 430.1(M-H)-。
實例292
1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.41(s,3H),1.93(dd,J=13.9,10.1 Hz,1H),2.40(dd,J=14.1,6.0 Hz,1H),2.50(s,1H),2.74-2.83(m,2H),3.23(s,3H),5.03(dd,J=9.7,6.1 Hz,1H),6.14(s,1H),6.86(dd,J=8.2,0.8 Hz,1H),6.97(td,J=8.2,1.6 Hz,2H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.17-7.24(m,1H),7.27(d,J=7.6 Hz,1H),7.34(d,J=1.9 Hz,1H)。MS ESI- m/z 414.0(M-H)-。
實例293
1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.37(s,3H),1.92(t,J=12.3 Hz,1H),2.14(dd,J=12.9,5.9 Hz,1H),2.51(s,1H),2.75-2.84(m,2H),3.23(s,3H),5.06(dd,J=11.5,5.9 Hz,1H),6.10(s,1H),6.84(dd,J=8.1,0.8 Hz,1H),6.95-7.03(m,2H),7.11(d,J=8.1 Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),7.29(d,J=7.7 Hz,1H),7.34(d,J=1.9 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 416.0(M+H)+。
實例294
1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.32(s,3H),1.46(s,3H),1.83(dd,J=13.1,11.6 Hz,1H),2.16(dd,J=13.4,6.2 Hz,1H),2.50(s,1H),2.76-2.82(m,2H),3.23(s,3H),4.99(dd,J=11.2,6.2 Hz,1H),6.99(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.07(ddd,J=14.8,8.8,7.1 Hz,3H),7.33(d,J=1.9 Hz,1H)。MS ESI- m/z 430.1(M-H)-。
實例295
1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.36(s,3H),1.48(s,3H),1.89(t,J=12.6 Hz,1H),2.19(dd,J=13.3,6.1 Hz, 1H),2.50(s,1H),2.76-2.82(m,2H),3.23(s,3H),5.09(dd,J=11.8,6.1 Hz,1H),7.01(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.11(d,J=8.1 Hz,1H),7.33(d,J=1.9 Hz,1H),7.47(d,J=7.7 Hz,1H),7.92(d,J=7.7 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 449.0(M+H)+。
實例296
1-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.98(ddd,J=13.6,10.9,2.7 Hz,1H),2.28(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),2.50(s,1H),2.75-2.81(m,2H),3.23(s,3H),4.53-4.62(m,2H),4.65-4.74(m,2H),4.99(dd,J=10.6,5.9 Hz,1H),6.74(dd,J=10.3,2.6 Hz,1H),6.83(td,J=8.5,2.6 Hz,1H),6.99(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.10(d,J=8.1 Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),7.33(d,J=1.9 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 434.0(M+H)+。
實例297
1-[(4R)-7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.28(s,3H),1.40(s,3H),1.75(dd,J=12.9,11.6 Hz,1H),2.12(dd,J=13.2,6.2 Hz,1H),2.50(s,1H),2.75-2.83(m,2H),3.23(s,3H),4.93(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.94(d,J=2.0 Hz,1H),6.98(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),7.05-7.11(m,2H),7.20(dd,J=8.3,0.8 Hz,1H),7.33(d,J=1.9 Hz,1H)。MS ESI+ m/z 458.0(M+H)+。
實例298
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 56(s,3 H)2.08-2.19(m,1 H)2.50-2.58(m,3 H)2.74-2.82(m,2 H)3.22(s,3 H)4.94-5.07(m,1 H)6.58(d,J=8.14 Hz,1 H)6.91(dd,J=8.14,1.02 Hz,1 H)6.95-7.04(m,2 H)7.04-7.12(m,1 H)7.17-7.27(m,1 H)7.27-7.36(m,2 H)8.61(s,1 H))。MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
實例299
1-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.22(d,J=1.9 Hz,1H),7.07(d,J=8.0 Hz,1H),7.05-6.99(m,1H),6.80(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),6.66(td,J=9.2,7.0 Hz,1H),6.53(s,1H),5.20(dd,J=16.3,9.7 Hz,1H),4.89(d,J=8.9 Hz,1H),3.33(s,3H),2.90-2.80(m,2H),2.67-2.56(m,2H),2.27(dd,J=13.4,6.3 Hz,1H),1.70(dd,J=13.2,11.2 Hz,1H),1.48(s,3H),1.37(s,3H)。MS(ESI+)m/z 416(M+H)+,414(M-H+)。
實例300
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(嗎啉-4-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]脲
1H NMR(400 MHz，吡啶-d 5 )δ ppm 2.15(ddd,J=13.7, 10.8,3.0 Hz,1H),2.55(dd,J=13.7,5.9 Hz,1H),2.88-3.08(m,5H),3.13(dd,J=15.8,9.2 Hz,1H),3.47(ddd,J=9.1,5.8,1.9 Hz,1H),3.68-3.76(m,4H),4.52-4.80(m,4H),5.53-5.63(m,1H),6.93-6.99(m,2H),7.16(d,J=8.1 Hz,1H),7.50(td,J=7.9,2.1 Hz,1H),8.17(dd,J=10.3,2.0 Hz,1H),10.19(s,1H),11.58(d,J=3.2 Hz,1H)。MS(ESI)m/z 521(M+H)+。
實例301
1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(嗎啉-4-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]脲
1H NMR(400 MHz，吡啶-d 5 )δ ppm 1.18(s,3H),1.27(s,3H),1.83(t,J=12.2 Hz,1H),2.20(ddd,J=13.2,6.1,1.9 Hz,1H),2.85-3.08(m,5H),3.14(dd,J=15.7,9.1 Hz,1H),3.43-3.51(m,1H),3.67-3.78(m,4H),5.46-5.57(m,1H),6.64-6.74(m,2H),7.17(d,J=8.1 Hz,1H),7.32(d,J=8.7 Hz,1H),7.45-7.54(m,1H),7.63-7.70(m,1H),8.20(dd,J=12.4,2.0 Hz,1H),10.04(s,1H),11.60(d,J=2.8 Hz,1H)。MS(ESI)m/z 469(M+H)+。
實例302
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]脲
1H NMR(400 MHz，吡啶-d 5 )δ ppm 1.83-2.10(m,2H),2.16(ddd,J=13.7,11.1,2.8 Hz,1H),2.56(dd,J=13.7,5.9 Hz,1H),3.10-3.17(m,2H),3.24-3.34(m,2H),3.34-3.48(m,2H),3.79-3.99(m,5H),4.53-4.79(m,4H),5.52-5.63(m,1H),6.93-6.99(m,2H),7.15(d,J=8.2 Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.66(d,J=8.4 Hz,1H),8.18(dd,J=7.6,2.0 Hz,1H),10.29(d,J=1.5 Hz,1H),11.60(d,J=2.6 Hz,1H)。MS(ESI)m/z 535(M+H)+。
實例303
1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]脲
1H NMR(400 MHz，吡啶-d 5 )δ ppm 1.18(s,3H),1.27(s,3H),1.77-1.88(m,1H),1.90-1.98(m,1H),1.98-2.10(m,1H),2.20(dd,J=13.2,6.1 Hz,1H),3.14(d,J=9.5 Hz,2H),3.21-3.33(m,2H),3.35-3.48(m,2H),3.79-3.99(m,5H),5.45-5.58(m,1H),6.64-6.74(m,2H),7.17(d,J=8.2 Hz,1H),7.38(d,J=8.7 Hz,1H),7.46-7.55(m,1H),7.67(t,J=7.5 Hz,1H),8.21(dd,J=11.8,2.0 Hz,1H),10.13(d,J=2.2 Hz,1H),11.61(d,J=2.2 Hz,1H)。MS(ESI)m/z 483(M+H)+。
實例304
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-{3-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}脲
1H NMR(400 MHz，吡啶-d 5 )δ ppm 2.11-2.21(m,1H),2.55(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),2.99(s,3H),3.18-3.33(m, 2H),3.40(dt,J=13.0,5.0 Hz,1H),3.48-3.58(m,1H),4.12(t,J=5.2 Hz,2H),4.30(ddd,J=13.1,6.6,3.0 Hz,1H),4.50-4.80(m,4H),5.51-5.63(m,1H),6.93-6.98(m,2H),7.11(d,J=8.2 Hz,1H),7.56-7.59(m,1H),7.62(d,J=8.7 Hz,1H),7.84(d,J=8.3 Hz,1H),8.18(dd,J=7.3,2.0 Hz,1H),10.56(d,J=3.3 Hz,1H),11.94(bs,1H)。MS(ESI)m/z 509(M+H)+。
實例305
1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}脲
1H NMR(400 MHz，吡啶-d 5 )δ ppm 1.18(s,3H),1.27(s,3H),1.85(t,J=12.2 Hz,1H),2.19(dd,J=13.2,6.1 Hz,1H),2.88(s,3H),3.14-3.24(m,2H),3.26(s,3H),3.30-3.48(m,2H),3.69(t,J=5.7 Hz,2H),3.99-4.09(m,1H),5.46-5.54(m,1H),6.64-6.74(m,2H),7.13(d,J=8.1 Hz,1H),7.47(d,J=8.5 Hz,1H),7.50-7.56(m,1H),7.68(t,J=7.5 Hz,1H),8.19(d,J=11.2 Hz,1H),10.25(bs,1H),11.73(bs,1H)。MS(ESI)m/z 471(M+H)+。
實例306
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}脲
1H NMR(400 MHz，吡啶-d 5 )δ ppm 2.10-2.20(m,1H), 2.56(dd,J=13.7,5.9 Hz,1H),2.85(s,3H),3.06-3.24(m,2H),3.26(s,3H),3.29-3.44(m,2H),3.66(t,J=5.7 Hz,2H),3.95-4.04(m,1H),4.53-4.78(m,4H),6.93-6.99(m,2H),7.12(d,J=8.2 Hz,1H),7.51(td,J=7.9,1.5 Hz,1H),7.58-7.61(m,1H),7.65(d,J=8.4 Hz,1H),8.16(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),10.29(bs,1H),11.68(bs,1H)。MS(ESI)m/z 523(M+H)+。
實例307
1-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.31(s,3H),1.43(s,3H),1.83(s,1H),2.14(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(bs,2H),4.98(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.87(td,J=7.9,4.9 Hz,2H),6.90(dd,J=8.2,2.1 Hz,2H),6.96(d,J=8.2 Hz,2H),6.99(d,J=2.0 Hz,1H),7.04-7.12(m,2H)。MS ESI- m/z 477(M-H)-。
實例308
1-[(4R)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.81-1.99(m,1H),2.05-2.15(m,1H),3.36(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.14(ddd,J=11.3,8.5,2.8 Hz,1H),4.21-4.29(m,1H),4.43(s,2H),4.82-4.93(m,1H),6.79(dd,J=8.2,1.2 Hz,1H),6.85-6.98(m,3H),7.14-7.21(m,1H),7.25(d, J=7.7 Hz,1H)。MS ESI- m/z 383(M+H)+。
實例309
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.98-2.07(m,1H),2.32(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.44(bs,2H),4.57-4.78(m,4H),5.03-5.10(m,1H),6.91(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.97(d,J=8.2 Hz,1H),7.00(d,J=2.1 Hz,1H),7.19(d,J=1.7 Hz,1H),7.33(dd,J=8.1,1.8 Hz,1H),7.49(d,J=8.0 Hz,1H)。MS ESI- m/z 513(M-H)-。
實例310
1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.77-1.00(m,6H),1.18-1.47(m,4H),1.49-1.69(m,4H),1.75(s,1H),3.12-3.19(m,2H),3.36(t,J=5.9 Hz,1H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(s,2H),6.82-6.91(m,2H),6.99-7.11(m,4H)。MS(ESI-)m/z 483(M-H)-。
實例311
1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.77-1.00(m,6H),1.18-1.47(m,4H),1.49-1.69(m,4H),1.75(s,1H),3.12- 3.19(m,1H),3.36(t,J=5.9 Hz,1H),3.57(t,J=5.9 Hz,1H),4.43(s,1H),6.82-6.91(m,1H),6.99-7.11(m,2H)。MS ESI- m/z 483(M-H)-。
實例312
1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.31(s,3H),1.46(s,3H),1.75-1.96(m,1H),2.16(dd,J=13.3,6.2 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(bs,2H),4.93-5.00(m,1H),6.87-7.00(m,4H),7.21-7.28(m,1H)。MS ESI- m/z 461(M-H)-。
實例313
1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.28(s,3H),1.40(s,3H),1.69-1.78(m,1H),1.84(s,1H),2.12(dd,J=13.2,6.2 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(bs,2H),4.93(dd,J=11.1,6.2 Hz,1H),6.80(d,J=2.1 Hz,1H),6.85-7.02(m,4H),7.25(d,J=7.8 Hz,1H)。MS ESI- m/z 443(M-H)-。
實例314
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.90-1.99(m,1H), 2.27(dd,J=13.7,5.9 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(s,2H),4.52-4.62(m,2H),4.61-4.73(m,2H),4.99(dd,J=10.5,5.9 Hz,1H),6.87(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),6.90(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.93-7.02(m,3H),7.18-7.30(m,2H)。MS ESI- m/z 445(M-H)-。
實例315
1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.80(s,1H),2.01(ddd,J=13.7,10.8,2.9 Hz,1H),2.31(dd,J=13.7,5.9 Hz,1H),3.36(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(s,2H),4.56-4.77(m,4H),5.03(dd,J=10.8,5.9 Hz,1H),6.90(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.92-7.01(m,3H),7.09(dd,J=7.8,1.4 Hz,1H),7.12-7.19(m,1H)。MS ESI- m/z 463(M-H)-。
實例316
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 0.94(t,J=7.3 Hz,1H),1.32(h,J=7.3 Hz,1H),1.51-1.62(m,1H),1.96(ddd,J=13.6,10.9,2.8 Hz,1H),2.28(dd,J=13.7,6.0 Hz,1H),3.12-3.19(m,1H),3.36(t,J=5.9 Hz,1H),3.57(t,J=5.9 Hz,1H),4.43(s,1H),4.54-4.73(m,2H),4.97(dd,J=10.8,5.9 Hz,1H),6.90(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.93-7.01(m,1H),7.04(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),7.28(dd,J=8.3,1.0 Hz, 1H)。MS ESI- m/z 479(M-H)-。
實例317
1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.65-1.84(m,6H),1.85-1.99(m,2H),2.12(dd,J=13.2,6.0 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(bs,2H),4.95(dd,J=10.0,6.0 Hz,1H),6.73(d,J=8.1 Hz,1H),6.85-6.93(m,2H),6.95(d,J=8.2 Hz,2H),6.98(d,J=2.0 Hz,1H),7.11-7.18(m,1H),7.24(d,J=7.7 Hz,1H)。MS ESI- m/z 435(M-H)-。
實例318
1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.40(s,3H),1.81(s,2H),1.87-1.96(m,1H),2.38(dd,J=14.1,6.0 Hz,1H),3.37(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,2H),4.43(bs,2H),5.00(dd,J=9.7,6.0 Hz,1H),6.85(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),6.90(dd,J=8.1,2.1 Hz,1H),6.93-7.01(m,3H),7.20(td,J=7.7,1.7 Hz,1H),7.26(d,J=7.7 Hz,1H)。MS ESI- m/z 445(M-H)-。
實例319
1-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 1.85-2.00(m,2H),2.27(dd,J=13.8,5.9 Hz,1H),3.36(t,J=5.9 Hz,2H),3.57(t,J=5.9 Hz,3H),4.43(bs,2H),4.53-4.64(m,3H),4.63-4.73(m,3H),4.93-5.00(m,1H),6.68-6.77(m,1H),6.83(td,J=8.5,2.6 Hz,1H),6.90(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),6.96(d,J=8.2 Hz,2H),6.98(d,J=2.1 Hz,1H),7.29(t,J=7.6 Hz,1H)。MS ESI- m/z 463(M-H)-。
實例320
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲
1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ 10.03(s,1H),8.58(s,1H),7.49(d,J=8.1 Hz,1H),7.32(d,J=8.2 Hz,1H),7.19(s,1H),7.05(d,J=1.9 Hz,1H),7.02(d,J=8.2 Hz,1H),6.96(dd,J=8.1,2.0 Hz,1H),6.58(d,J=8.4 Hz,1H),5.06(dt,J=9.6,7.8 Hz,1H),4.68(ddd,J=38.5,26.0,11.8 Hz,4H),2.78(t,J=7.5 Hz,2H),2.46-2.38(m,2H),2.32(dd,J=13.6,6.0 Hz,1H),2.08-1.95(m,1H)。MS(ES1+)m/z 470(M+H)+。
實例321
1-[(2R,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.64(s,1H),8.53(s,1H),7.29(dd,J=8.3,1.0 Hz,1H),7.19(d,J=2.3 Hz,1H),7.03(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),6.95-6.85(m,2H),6.82(d, J=8.6 Hz,1H),6.52(d,J=8.5 Hz,1H),5.06-4.93(m,2H),4.49(s,2H),2.12(dd,J=12.9,6.0 Hz,1H),1.95(d,J=12.1 Hz,1H),1.37(s,3H)。MS(ESI+)M/Z 438(M+H)+。
實例322
1-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.65(d,J=8.9 Hz,1H),9.52(s,1H),8.49(d,J=3.2 Hz,1H),7.50-7.38(m,1H),7.28(d,J=8.5 Hz,1H),7.20(t,J=6.7 Hz,1H),7.18(d,J=2.0 Hz,1H),6.42(d,J=8.3 Hz,1H),6.49-6.33(m,1H),4.98(dd,J=15.2,9.3 Hz,1H),3.62(d,J=10.4 Hz,1H),3.23-2.68(m,1H),2.41-2.28(m,1H),2.15(s,3H),2.01-1.88(m,1H),1.32-1.09(m,1H)。MS(ESI+)M/Z 438(M+H)+。
實例323
1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.66(s,1H),8.10(s,1H),7.79(dd,J=8.4,1.3 Hz,1H),7.27(t,J=7.7 Hz,2H),7.04(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),6.97(d,J=2.1 Hz,1H),6.84(t,J=8.1 Hz,1H),6.50(dd,J=8.0,1.4 Hz,1H),4.96(dd,J=15.7,8.6 Hz,1H),4.81-4.40(m,6H),2.31(dd,J=13.8,5.9 Hz,1H),1.99-1.75(m,1H)。LCMS(M+H)+438。
實例324
1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.65(s,1H),8.57(s,1H),7.49(d,J=8.1 Hz,1H),7.32(d,J=7.0 Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),6.88(dd,J=8.6,2.3 Hz,1H),6.83(d,J=8.6 Hz,1H),6.57(d,J=8.3 Hz,1H),5.13-5.00(m,1H),4.82-4.69(m,2H),4.66-4.53(m,2H),4.49(s,2H),2.31(dd,J=13.6,5.9 Hz,1H),2.09-1.96(m,1H)。MS(ESI+)M/Z 472(M+H)+。
實例325
1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ 10.65(s,1H),8.51(s,1H),7.18(d,J=2.3 Hz,1H),7.13-6.96(m,2H),6.92-6.74(m,2H),6.44(d,J=8.6 Hz,1H),5.03-4.90(m,1H),4.49(s,2H),2.15(dd,J=13.3,6.1 Hz,1H),1.88-1.76(m,1H),1.45(s,3H),1.32(s,3H)。MS(ESI+)M/Z 420(M+H)+。
實例326
1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.33(d,J=7.7 Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.08(d,J=7.9 Hz,1H),7.00-6.86(m,2H),6.82(dd,J=7.9,2.0 Hz,1H),6.55(s,1H),5.36-5.23(m,1H),4.97(d,J=8.9 Hz,1H),3.33(s,3H),2.89-2.80(m, 2H),2.67-2.58(m,2H),2.43(dd,J=13.1,6.2 Hz,1H),1.96(dd,J=12.8,11.2 Hz,1H),1.53(s,3H)。MS(ESI+)m/z 434(M+H)+ 432(M-H)+。
實例327
1-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲
1H NMR(300 MHz,DMSO)δ 7.87(s,1H),7.39(dd,J=8.2,0.9 Hz,2H),7.30(dd,J=8.3,1.0 Hz,2H),7.22-7.10(m,2H),7.03(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),6.95(d,J=2.1 Hz,1H),6.78(d,J=8.2 Hz,1H),6.65(d,J=7.6 Hz,1H),5.03-4.90(m,1H),4.18(d,J=1.6 Hz,1H),3.14(s,3H),2.39(dd,J=14.1,6.0 Hz,1H),1.99(s,1H),1.41(s,3H)。MS(DCI+)m/z 468(M+NH4)+。
E.生物學資料
(i)辣椒素活化分析
杜氏改良伊格氏培養基(Dulbecco's modified Eagle medium，DMEM)(含4.5 mg/mL葡萄糖)及胎牛血清係獲自Hyclone Laboratories,Inc.(Logan,Utah)。杜氏磷酸鹽緩衝生理食鹽水(D-PBS)(含1 mg/mL葡萄糖及3.2 mg/l丙酮酸鈉，不含酚紅)、L-麩醯胺酸、潮黴素B(hygromycin B)及Lipofectamine®係獲自Life Technologies(Grand Island,N.Y.)。G418硫酸鹽係獲自Calbiochem-Novabiochem Corp.(San Diego,Calif.)。辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯醯胺)係獲自Sigma-Aldrich,Co.(St.Louis,Mo.)。Fluo-4 AM(N-[4-[6- [(乙醯氧基)-甲氧基]-2,7-二氟-3-側氧基-3H-二苯并哌喃-9-基]-2-[2-[2-[雙[2-[(乙醯氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]胺基]-5-甲基苯氧基]乙氧基]苯基]-N-[2-[(乙醯氧基)甲氧基]-2-氧基乙基]-甘胺酸(乙醯氧基)甲酯)係購自Molecular Probes(Eugene,Oreg.)。
藉由逆轉錄酶-聚合酶鏈反應(RT-PCR)，使用經設計以圍繞與公開之序列(Hayes等人，Pain 2000,88,205-215)一致之起始及終止密碼子的引子，自由Clontech(Palo Alto,Calif.)提供之人類小腸聚A+RNA分離人類TRPV1(hTRPV1)之cDNA。將所得之cDNA PCR產物次選殖至pCIneo哺乳動物表現載體(Promega)中且使用螢光染料-終止子試劑(Prism,PerkinElmer Applied Biosystems Division)及PerkinElmer Applied Biosystems型號373 DNA定序器或型號310遺傳學分析儀進行完全定序。使用Lipofectamine®將編碼hTRPV1 cDNA之表現質體轉染至HEK293細胞中。轉染後第四十八小時，用含有800 μg/mL遺傳黴素(Geneticin)(Life Technologies，舊稱Gibco BRL)之生長培養基選擇新黴素(neomycin)抗性細胞。分離存活之個別群落且針對TRPV1活性進行篩選。將表現重組TRPV1之細胞在37℃下於濕潤的5% CO2氛圍下維持於含有4 mM L-麩醯胺酸、300 μg/mL G418(Calbiochem)及10%胎牛血清的DMEM中。
藉由使用螢光成像盤讀取器(FLIPR)TETRA®量測細胞內Ca2+含量([Ca2+]i)來測定化合物對TRPV1受體之功能活性。在12點三分之一log濃度範圍內測試所有化合物。在 DMSO中製備10 mM化合物儲液，且使用Bravo BenchCel工作站(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)在384孔培養盤上連續稀釋。在DMSO中製備辣椒素之儲備濃縮液(10 mM)，且在D-PBS中稀釋至200 nM之最終濃度(4×)。在實驗前一天，自組織培養燒瓶中移出表現人類TRPV1(hTRPV1)之重組HEK293細胞且使用Multidrop®分配器(ThermoScientific,Waltham,MA)將其於生長培養基中接種於黑壁透明底部384孔BiocoatTM聚-D-離胺酸分析培養盤(BD Biosciences,Bedford,MA)中。在實驗當天，移除生長培養基，且使用Multidrop®分配器將免洗型FLIPR®鈣-4染料(λEX=470-495 nm，λEM=515-575 nm；Molecular Devices,Sunnyvale,CA)添加至各孔中。在暗處在室溫下培育所接種之細胞90分鐘至120分鐘且接著將測試化合物添加至各孔中。三分鐘後，將200 nM辣椒素(4×)溶液添加至各孔中，添加量足以使得最終分析體積達到80 μL且使得辣椒素濃度達到50 nM。在實驗操作過程中，以1秒至5秒之時間間隔進行螢光讀取。計算相對螢光單位之峰值增加量(減去基線)，且表示為佔50 nM辣椒素(對照)反應之百分比。在GraphPad Prism®(GraphPad Software,Inc.,San Diego,Calif.)中使用四參數邏輯希爾方程式(Hill equation)解決資料之曲線擬合，且計算IC50值(測試化合物將由辣椒素誘導之細胞內Ca2+濃度增加抑制50%的濃度)。
亦在表現重組人類TRPV1之1321N1細胞中測試所選化合物以確定在神經元譜系之細胞株中的效能。如上文所論述 分離人類TRPV1(hTRPV1)之cDNA且將所得cDNA PCR產物次選殖至pCIneo哺乳動物表現載體(Promega)中。使用Lipofectamine®將編碼hTRPV1 cDNA之表現質體轉染至1321N1人類星形細胞瘤細胞中。轉染後第四十八小時，用含有800 μg/mL遺傳黴素(Life Technologies，舊稱Gibco BRL)之生長培養基選擇新黴素抗性細胞。分離存活之個別群落且針對TRPV1活性進行篩選。將表現重組TRPV1之細胞在37℃下於濕潤的5% CO2氛圍下維持於含有4 mM L-麩醯胺酸、300 μg/mL G418(Calbiochem)及10%胎牛血清的DMEM中。
表1出示在重組HEK293細胞分析中所測試之化合物計算得到的IC50值。許多化合物所展現之IC50(辣椒素)值低於約1000 nM，例如，在約500 nM至約1000 nM範圍內，或在約100 nM至約500 nM範圍內，或在約低於100 nM範圍內。如表1中之數據所說明，所主張之化合物為TRPV1拮抗劑，其抑制細胞鈣隨所添加辣椒素(50 nM)而增加之效應。
(ii)酸活化分析
含有4.5 mg/mL D-葡萄糖之杜氏改良伊格氏培養基(DMEM)、胎牛血清、L-麩醯胺酸及2-(N-嗎啉基)乙烷磺酸(MES)係購自Sigma-Aldrich Co.(St.Louis,MO)。含有Ca2+、Mg2+及1 mg/mL D-葡萄糖之杜氏磷酸鹽緩衝生理食鹽水(DPBS)(pH 7.4)、Geneticin®、0.25%胰蛋白酶-1 mM EDTA及青黴素(penicillin)-鏈黴素(streptomycin)購自Invitrogen Corp.(Carlsbad,CA)。FLIPR®Calcium 4分析套組購自Molecular Devices(Sunnyvale,CA)。
藉由逆轉錄酶-聚合酶鏈反應(RT-PCR)，使用經設計以圍繞與公開之序列(Hayes等人，Pain 2000,88,205-215)一致之起始及終止密碼子的引子，自Clontech(Palo Alto,Calif.)所提供之人類小腸聚A+RNA分離人類TRPV1(hTRPV1)之cDNA。將所得之cDNA PCR產物次選殖至pCIneo哺乳動物表現載體(Promega)中且使用螢光染料-終止子試劑(Prism,PerkinElmer Applied Biosystems Division)及PerkinElmer Applied Biosystems型號373 DNA定序器或型號310遺傳學分析儀進行完全定序。使用Lipofectamine®將編碼hTRPV1 cDNA之表現質體轉染至HEK293細胞中。轉染後四十八小時，用含有800 μg/mL遺傳黴素(Life Technologies，舊稱Gibco BRL)之生長培養基選擇新黴素抗性細胞。分離存活之個別群落且篩選TRPV1活性。將表現重組TRPV1之細胞在37℃下於濕潤的5% CO2氛圍下維持於含有4 mM L-麩醯胺酸、300 μg/mL G418(Calbiochem)及10%胎牛血清的DMEM中。
藉由使用螢光成像盤讀取器(FLIPR)TETRA®量測細胞內Ca2+含量([Ca2+]i)來測定化合物對TRPV1受體之功能活性。在12個點之半對數濃度範圍內測試所有化合物，其中37.5 μM為所測試之最大濃度。在DMSO中製備10 mM化合物儲液，且使用Bravo BenchCel工作站(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)在384孔培養盤上連續稀釋。在實驗前一 天，自組織培養燒瓶中移出表現人類TRPV1(hTRPV1)之重組HEK293細胞且使用Multidrop®分配器(ThermoScientific,Waltham,MA)將其於生長培養基中接種於黑壁透明底部384孔BiocoatTM聚-D-離胺酸分析培養盤(BD Biosciences,Bedford,MA)中。在實驗當天，移除生長培養基，且使用Multidrop®分配器將免洗型FLIPR®鈣-4染料(λEX=470-495 nm，λEM=515-575 nm)添加至各孔中。在暗處在25℃下培育所接種之細胞90分鐘至120分鐘。接著使用Agilent Bravo工作站(Agilent Technologies Inc.,Santa Clara,CA)將溶解於DMSO中之測試化合物添加至培養盤中。3分鐘後，將pH 5.0溶液添加至各孔中。以40微升/秒之速率傳遞試劑，且最終分析體積為80 μL。藉由用1 N HCl滴定DPBS/MES來製備酸性pH值溶液。收集螢光強度且以數位方式傳輸至介面PC。使用針對所測試之濃度範圍所量測的最大峰值來計算相較於基線的相應螢光峰值增加量(相對螢光單位)，其表示為佔pH 5.0誘導之最大反應的百分比(殘餘最大%)。
表1報導針對在重組HEK293細胞分析中所測試之化合物所量測的佔pH 5.0誘導之最大反應的百分比(殘餘最大%)。所測試之大部分化合物僅部分地在藉由pH 5.0溶液活化TRPV1後抑制鈣流動。舉例而言，所測試之許多化合物的殘餘最大%為至少25%(亦即，化合物將pH 5.0誘導之TRPV1活化作用阻斷至多75%)。
(iii)大鼠尾浸漬方案： 使用尾部浸漬分析測試化合物對有害溫感的影響。在經口投與100 μmol/kg於10%乙醇/20%吐溫(Tween)-80/70% PEG-400(2 mL/kg)中之化合物後一小時進行測試。使用生理食鹽水(2 mL/kg)作為媒劑腹膜內(i.p.)投與嗎啡(mophine)(6 mg/kg)。為進行測試，將循環式水浴槽加熱至55℃。給藥後三十分鐘至六十分鐘，觸模大鼠幾秒以使其平靜下來且接著將其托住以使其背部以微小角度緊靠測試者手部而頭面向遠離測試者的方向。在一隻手抓住大鼠而另一隻手握住0.01秒馬錶的情況下，將尾部在水浴槽中快速浸漬6-8 cm或浸漬至尾部在水面外剩下2-3 cm的距離。同時啟動計時器。在大鼠退縮或試圖縮回時，立即停止計時器且自水浴槽中快速移出大鼠尾。記錄此反應潛伏期(以秒計)。重複過程3次，其中讀數之間相隔3至4分鐘，求得最終平均值。
對於既定化合物，測定縮尾之平均反應潛伏期(以秒計)相對於媒劑對照組延長之百分比。
延長%=[(tc-tv)/tv]×100%
tc=在經口給與化合物的情況下的反應時間(以秒計)
tv=在經口給與媒劑的情況下的反應時間(以秒計)
縮尾潛伏期相對於媒劑對照組之延長%可分為以下類別：+++為大於或等於25%延長
++為大於或等於10%但小於25%延長
+為小於10%延長
-為相對於媒劑對照組未統計顯著性延長
表1報導針對所測試化合物所量測的縮尾潛伏期延長%。特定而言，在大鼠尾浸漬分析中在給藥後(100 μmol/kg)第1小時測試實例1-39、實例A-E(下文所示)及嗎啡。所測試之許多化合物幾乎不或不損傷個體感受有害溫度的能力。舉例而言，所測試之許多化合物使得在經口投藥時大鼠之縮尾潛伏期相對於用媒劑進行給藥之大鼠的縮尾潛伏期延長10%以下。
存在許多公認之用於研究疼痛之動物模型。一般而言，此等疼痛模型模擬一種疼痛機制(例如感受傷害性、發炎性或神經性)而非與任一種疾病或損傷有關的疼痛。該等模型提供證據表明藥物或療法是否有效治療經由特定機制產生疼痛之多種損傷、疾病或病狀中之任一者。例示性動物疼痛模型包括(但不限於)下文論述之大鼠急性辣椒素誘發之退縮行為及碘乙酸鈉誘發之膝關節骨關節炎疼痛模型。
大鼠急性辣椒素誘發之退縮行為：將大鼠置放於個別觀察籠中。在30分鐘適應期後，在媒劑(10%乙醇/20%吐溫80/70%聚乙二醇-400)中以100 μmol/kg之劑量經口投與所選化合物(體積為2 mL/kg)。投與化合物後第1小時，將2.5 μg辣椒素於10%乙醇/90%羥基丙基-β-環糊精中之10 μL溶液皮下注射至右後爪之背面中。接著將觀察籠懸掛於鏡子上以有助於觀察。連續觀察大鼠五分鐘時間。在五分鐘觀察時段期間記錄受損爪之退縮行為次數(Gilchrist,H.D.；Allard,B.L.；Simone,D.A.； Enhanced withdrawal responses to heat and mechanical stimuli following intraplantar injection of capsaicin in rats.Pain,1996,67,179-188)。由經口投與測試化合物引起之退縮行為次數相對於對照處理動物減少的百分比(%作用)報導於表2中。
(iv)碘乙酸鈉誘發之膝關節骨關節炎疼痛模型
藉由在輕度異氟烷麻醉下使用26G針將碘乙酸鈉(3 mg於0.05 mL無菌等張生理食鹽水中)單個關節內(i.a.)注射至右膝關節腔內來誘發大鼠之單側膝關節骨關節炎。基於獲自初步研究之結果選擇碘乙酸鈉之劑量(3 mg/關節內注射)，其中在此劑量下觀測到最佳疼痛行為。藉由在市售之握力量測系統(Columbus Instruments,Columbus,OH)中記錄施加於後肢張力計裝備上之最大壓縮力來對後肢握力進行疼痛行為評定。將握力資料轉換成每公斤各動物體重之最大後肢累積壓縮力(CFmax)(公克力)。在關節內注射碘乙酸鈉後第20天測定測試化合物之鎮痛作用。將所測試之各化合物之媒劑對照組指定為0%，而將年齡匹配之未處理組指定為100%(正常)。接著將各給藥組之作用%表示為相較 於未處理組恢復常態之百分比。在10%乙醇/20%吐溫80/70%聚乙二醇-400媒劑中以2 mL/kg之體積經口投與測試化合物。在經口投與後1小時對測試化合物之鎮痛作用進行評定。可在單次給藥後或在重複投藥後(其中給藥頻率為每天1至2次)對測試化合物之鎮痛作用進行評定。該重複每天給藥之持續時間可持續長於一天之任何時間。重複每天給藥之典型持續時間為約5天至約12天。表3說明所測試之代表性化合物在投與單次急性口服劑量後使得後肢握力強度相較於媒劑給藥對照組出現統計顯著性改變。
(v)藥物誘發之人類個體溫感障礙(水浴槽測試)
可使用溫度控制水浴槽針對藥物誘發之人類個體溫感障礙測試化合物。特定而言，將溫度控制水浴槽維持在49℃ 之恆溫下。個體將其手(較佳為優勢手)浸漬於水浴槽中至遠端腕部皺紋處(其中手掌側向下)且在最初感受不適時將手從水中縮回。記錄個體從水浴槽中縮回其手所花費的時間。在最初給與測試化合物之前一天進行水浴槽測試一次且在最初給藥當天早上但在投與測試化合物之前再進行水浴槽測試。每天投與測試化合物且在對應於測試化合物之最大暴露的時間進行水浴槽測試。
表1、2及3中之資料表明本發明化合物為TRPV1拮抗劑且預期具有治療或預防本文所述之各種疾病及病狀之有前景的作用。
一個實施例提供治療需要該治療之宿主哺乳動物的可藉由抑制香草精類受體亞型1(TRPV1)受體活化來改善之病症的方法。該方法包含投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、溶劑合物之鹽或鹽之溶劑合物，在存在或不存在醫藥學上可接受之載劑的情況下且單獨或與鎮痛劑(例如乙醯胺苯酚、類鴉片，諸如嗎啡)或NSAID或其組合組合投與。
另一個實施例提供治療需要該治療之哺乳動物之疼痛的方法。該方法包含投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，在存在或不存在醫藥學上可接受之載劑的情況下且單獨或與鎮痛劑(例如乙醯胺苯酚、類鴉片)或NSAID或其組合組合投與。
另一個實施例提供一種治療哺乳動物(尤其人類)之疼痛的方法，該疼痛包括(但不限於)慢性疼痛、神經痛、感受 傷害性疼痛、異常疼痛、發炎性疼痛、發炎性痛覺過敏、疱疹後神經痛、手術後疼痛、中風後疼痛、神經病、神經痛、糖尿病性神經病、HIV相關神經病、神經損傷、類風濕性關節炎疼痛、骨關節炎疼痛、燒傷、背痛、眼睛疼痛、內臟疼痛、癌症疼痛(例如骨癌疼痛)、牙齒疼痛、頭痛、偏頭痛、腕管症候群、肌肉纖維疼痛、神經炎、坐骨神經痛、盆腔過敏、盆腔疼痛、經痛；膀胱疾病，諸如失禁及膀胱過度活動症、排尿障礙、腎絞痛；及膀胱炎；炎症，諸如燒傷、類風濕性關節炎及骨關節炎；神經退化性疾病，諸如中風及多發性硬化症；肺病，諸如哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)及支氣管收縮；胃腸疾病，諸如胃食道逆流病(GERD)、吞咽困難、潰瘍、大腸急躁症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、結腸炎及克羅恩氏病；缺血，諸如腦血管缺血、急性大腦缺血；嘔吐，諸如癌症化學療法誘發之嘔吐；及肥胖症。舉例而言，本發明化合物適用於治療疼痛，尤其是骨關節炎疼痛。該方法包含投與治療有效量之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物，在存在或不存在醫藥學上可接受之載劑的情況下且單獨或與鎮痛劑(例如乙醯胺苯酚、類鴉片)或NSAID或其組合組合投與。
本發明化合物可用於治療疼痛，如Nolano,M.等人，Pain,1999,81,135-145；Caterina,M.J.及Julius,D.,Annu.Rev.Neurosci.,2001,24,487-517；Caterina,M.J.等人，Science,2000,288,306-313；Caterina,M.J.等人， Nature,1997,389,816-824中所報導。
生理性疼痛為一種重要的保護機制，其經設計以對來自外部環境之潛在有害刺激的危險發出警告。系統經由一特定組別之初級感覺神經元起作用且由有害刺激經由周邊轉導機制活化(關於評述請參見Millan,Prog.Neurobiol.,1999,57,1-164)。此等感覺纖維稱作疼痛感受器且在特徵上為傳導速度緩慢之小直徑軸突。疼痛感受器編碼有害刺激之強度、持續時間及品質且藉助於其至脊髓之地形組織投影來編碼刺激之定位。疼痛感受器存在於感受傷害性神經纖維上，其中存在兩種主要類型，A-δ纖維(有髓鞘)及C纖維(無髓鞘)。由疼痛感受器輸入所產生之活動性在背角中複雜處理後直接或經由腦幹轉播核傳輸至腹側基底視丘，且接著傳輸至皮層上，產生疼痛感。
疼痛一般可分為急性疼痛或慢性疼痛。急性疼痛突然開始且短暫存在(一般12週或更短時間)。其通常與特定起因(諸如特定損傷)有關且常常為急劇且嚴重的。其為可在由手術、牙科操作、勞損或扭傷引起之特定損傷後發生之疼痛類型。急性疼痛一般不導致任何持續的心理反應。相反，慢性疼痛為長期疼痛，其通常持續超過3個月且導致顯著的心理及情緒問題。慢性疼痛之常見實例為神經痛(例如疼痛性糖尿病性神經病、疱疹後神經痛)、腕管症候群、背痛、頭痛、癌症疼痛、關節炎疼痛及慢性手術後疼痛。
當由於疾病或創傷對身體組織發生實質性損傷時，疼痛 感受器活化作用之特徵改變且在周邊(局部處於損傷周圍)及中心(疼痛感受器終止處)存在敏化作用。此等效應導致疼痛感提高。在急性疼痛中，此等機制可適用於促進保護行為而使得修復過程能夠較好進行。正常預期一旦損傷痊癒敏感性即恢復正常。然而，在許多慢性疼痛病況中，高敏感性遠比痊癒過程持久且常歸因於神經系統損傷。此損傷通常導致與適應不良及異常活動相關之感覺神經纖維異常(Woolf及Salter,Science,2000,288,1765-1768)。
當患者症狀中表現不適及異常敏感性特徵時，存在臨床疼痛。患者趨於相當不同且可呈現各種疼痛症狀。該等症狀包括：1)自發性疼痛，其可為鈍痛、灼燒感或刺痛；2)對有害刺激之疼痛反應放大(痛覺過敏)；及3)由通常無害之刺激引起之疼痛(異常疼痛：Meyer等人，Textbook of Pain,13-44(1994))。雖然患有各種形式之急性及慢性疼痛之患者可具有類似之症狀，但基本機制可不同且因此可能需要不同治療策略。因此亦可根據不同病理生理學將疼痛分為多種不同亞型(包括感受傷害性疼痛、發炎性疼痛及神經痛)。
感受傷害性疼痛係由組織損傷或由可能引起損傷之強烈刺激誘發。
疼痛傳入神經係由損傷位點處之疼痛感受器轉導刺激而活化，且在其終止層面上活化脊髓中之神經元。接著，此沿著脊髓徑向上轉播至大腦，於大腦中感覺到疼痛(Meyer等人，Textbook of Pain,13-44(1994)。疼痛感受器之活化 使兩種類型之傳入神經纖維活化。有髓鞘的A-δ纖維快速傳遞且負責急劇及刺痛感覺，而無髓鞘C纖維以較慢速率傳遞且傳送鈍痛或酸痛。中度至重度急性感受傷害性疼痛為來自中樞神經系統創傷、勞損/扭傷、燒傷、心肌梗塞及急性胰臟炎之疼痛、手術後疼痛(任何類型之手術程序後之疼痛)、創傷後疼痛、腎絞痛、癌症疼痛及背痛的顯著特徵。癌症疼痛可為慢性疼痛，諸如腫瘤相關疼痛(例如骨骼疼痛、頭痛、臉部疼痛或內臟疼痛)或與癌症療法有關之疼痛(例如化學療法後症候群、慢性手術後疼痛症候群或輻射後症候群)。癌症疼痛亦可回應於化學療法、免疫療法、激素療法或放射療法而產生。背痛可歸因於椎間盤突出或破裂，或腰椎面關節、骶髂關節、脊椎旁肌肉或後縱向韌帶異常。背痛可自然消退，但在背痛持續超過12週之一些患者中，其變成可尤其使人虛弱之慢性病狀。
神經痛當前定義為由神經系統之原發性病變或功能障礙引發或引起之疼痛。神經損傷可由創傷及疾病引起且因此術語『神經痛』涵蓋具有不同病源學之許多病症。此等病症包括(但不限於)周邊神經病、糖尿病性神經病、疱疹後神經痛、三叉神經痛、背痛、癌症神經病、HIV神經病、幻肢痛、腕管症候群、中風後中樞疼痛及與慢性酒精中毒、甲狀腺功能低下、尿毒症、多發性硬化症、脊髓損傷、帕金森氏症(Parkinson's disease)、癲癇症及維生素缺乏症相關之疼痛。神經痛因其不具有保護作用而為病理性的。其常常在原始起因消散後長期存在，通常持續數年， 顯著降低患者之生活品質(Woolf及Mannion Lancet 1999,353,1959-1964)。神經痛之症狀因其即使在患有相同疾病之患者之間也常不同而難以治療(Woolf及Decosterd Pain Supp.1999,6,S141-S147；Woolf及Mannion Lancet 1999,353,1959-1964)。其包括自發性疼痛(可為持續性的)及陣發性或異常誘發性疼痛，諸如痛覺過敏(對有害刺激之敏感性增加)及異常疼痛(對通常無害之刺激敏感)。
發炎過程為回應於組織損傷或外來物質之存在而活化之一系列複雜的生物化學及細胞事件，其導致腫脹及疼痛(Levine及Taiwo,Textbook of Pain,45-56(1994))。關節炎疼痛為最常見的發炎性疼痛。
類風濕性疾病為已開發國家中最常見之慢性發炎性病狀之一且類風濕性關節炎為殘疾之常見原因。類風濕性關節炎之確切病源學未知，但目前之假說提出遺傳及微生物因素可能皆為重要的(Grennan及Jayson,Textbook of Pain,397-407(1994))。據估計將近一千六百萬美國人患有症狀性骨關節炎(OA)或退化性關節疾病，其中大多數患者超過60歲，且預計此數字將隨人口年齡的增長而增至四千萬，從而使得其成為極大的公共健康問題(Houge及Mersfelder Ann.Pharmacother.2002,36,679-686；McCarthy等人，Textbook of Pain,387-395(1994))。大部分患有骨關節炎的患者由於相關疼痛而尋求醫治。關節炎對社會心理及身體功能具有顯著影響且已知其為後期生活中殘疾之主要原因。僵直性脊椎炎亦為風濕性疾病，其引起脊椎及骶髂關 節之關節炎。其範圍為終生出現之間歇性背痛發作至侵犯脊椎、周邊關節及其他身體器官的嚴重慢性疾病。Fernihough,J.等人在Neurosci.Lett.2005,75-80中描述TRPV1在伴隨有膝關節骨關節炎改變之疼痛行為表現中之潛在作用。
本文所述之化合物為TRPV1拮抗劑且因此適用於改善急性及慢性發炎性疼痛及手術後疼痛，如Honore,P.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,410-421中所表明。
另一類型之發炎性疼痛為內臟疼痛，其包括與發炎性腸病(IBD)相關之疼痛。內臟疼痛為與涵蓋腹腔器官的內臟相關之疼痛。此等器官包括性器官、脾臟及消化系統之一部分。與內臟相關之疼痛可分為消化性內臟疼痛及非消化性內臟疼痛。
通常所遇到之引起疼痛的胃腸(GI)病症包括功能性腸病(FBD)及發炎性腸病(IBD)。此等胃腸病症包括廣泛範圍之目前僅得以適度控制的疾病病況，包括：就FBD而言，胃食道逆流、消化不良、大腸急躁症候群(IBS)及功能性腹痛症候群(FAPS)；及就IBD而言，克羅恩氏病、迴腸炎及潰瘍性結腸炎，其均有規律地引起內臟疼痛。在患有IBD之患者的結腸感覺神經纖維中觀測到TRPV1免疫反應性升高(Szallasi,A.等人，Nature Rev.,2007,6,357-373)。
其他類型之內臟疼痛包括與痛經、膀胱炎及胰臟炎相關之疼痛及盆腔疼痛。
應注意，一些類型之疼痛具有多種病源學且因此可歸於 一個以上之區域，例如背痛及癌症疼痛具有感受傷害性及神經性組分兩者。
其他類型之疼痛包括：由肌肉-骨骼病症引起之疼痛，包括肌痛、肌肉纖維疼痛、脊椎炎、血清反應陰性(非類風濕性)關節病、非關節風濕病、營養不良、肝糖病、多發性肌炎及膿性肌炎；心臟及血管疼痛，包括由心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)、硬化病及骨骼肌缺血所引起之疼痛；頭痛，諸如偏頭痛(包括有先兆之偏頭痛及無先兆之偏頭痛)、叢集性頭痛、壓力型頭痛、混合型頭痛及與血管病症有關之頭痛；及口面部疼痛，包括牙齒疼痛、眼睛疼痛、灼口症候群及顳下頜肌筋膜疼痛。已展示CGRP受體拮抗劑阻斷CGRP之血管擴張作用且在患有偏頭痛及叢集性頭痛之患者中展現功效。CGRP強烈共表現於許多表現TRPV1之神經纖維中，TRPV1之活化可能部分地為頭痛之神經介導之組分的基礎似乎合理。
另一類型之疼痛為眼部疼痛(眼睛疼痛)，其包括與乾眼症候群、眼內壓升高、青光眼、意外創傷及手術程序有關之疼痛。眼內壓。TRPV1活化會誘導眼睛中之角膜上皮中發炎性細胞激素釋放(Zhang,F.等人，J.Cell.Physiol.,2007,213,730；Murata,Y.等人，Brain Res.,2006,1085,87)。由流體靜力壓升高誘導之視網膜神經節細胞細胞凋亡實質上經由TRPV1，有可能經由細胞外Ca2+流入而出現(Sappington,R.M.等人，Invest.Ophth.Vis.Sci.,2009,50, 717)。TRPV1拮抗劑可有效減少乾眼症狀而不在眼睛表面上引起麻醉作用(US2009/0131449)。藉由投與siRNA而使TRPV1沉默可為一種適用於治療與乾眼症候群有關之眼部疼痛的療法且可減少與當前用於治療患有此病變之患者的藥物有關之副作用。Sylentis之研究者已報導資料指示靶向TRPV1之siRNA可用於降低天竺鼠對眼睛表面刺激之行為反應(Association for Research in Vision and Ophthalmology Meeting,2008)。投與TRPV1促效劑辣椒素會相較於生理食鹽水使得刺激參數顯著增加且每天兩次局部投與TRPV1 siRNA，持續三天會使得對所治療眼睛之抓搔及擦拭動作減少，持續長達九天。所報導之鎮痛作用大於使用參照標準辣椒平所觀測到之作用。
已知辣椒素(TRPV1促效劑)在人類臨床試驗中誘發咳嗽及氣道傳導率降低。TRPV1拮抗劑(諸如辣椒平)已經展示可阻斷天竺鼠由辣椒素及檸檬酸誘發之咳嗽反應，如由Geppetti P.等人，Eur.J.Pharmacol.,2006,533,207-214所論證。因此，TRPV1拮抗劑有可能治療哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)及支氣管收縮，如由Watanabe N.等人，Pulmonary Pharmacol.Ther.,2005,18,187-197；及Jia Y.等人，Br.J.Pharmacol.,2002,137,831-836所論證。
本發明化合物可用於治療膀胱過度活動症及/或尿失禁，如由Fowler,C.,Urology,2005,65,400-405所論證。
本發明化合物可用於治療發炎性熱痛覺過敏，如由Davis,J.等人，Nature,2000,405,183-187所論證。
本發明化合物可用於治療焦慮相關病症，如由Marsch,R.等人，J.Neurosci.,2007,27,832-839所論證。
本發明化合物可用於治療與高多巴胺血症有關之病症，諸如精神病、注意力不足過動症及精神分裂症，如由Tzavara,E.等人，Biol.Psych.,2006,59,508-515所論證。
本發明化合物可用於治療糖尿病及肥胖症，如由Suni,A.及Sallazi,A.,Trends Pharmacol.Sci.,2008,29,29-36所論證。
缺血(例如大腦缺血)為流至身體部分及器官之含氧血液缺少或不足，且經常引起組織功能障礙或損傷。在大腦缺血後或期間誘使體溫過低的神經保護功效在實驗動物中風模型中為明顯的(Barone,F.C.等人，Neurosci.Biobehav.Rev.,1997；2(1),31-44；Onesti,S.T.等人，Neurosurgery,1991,29,369；Coimbra,C.等人，Acta Neuropathol.(Berl),1994；87,325；Zhang,Y.等人，Acta Anaesthesiol.Sin.,2001,39,65；Yamashita,K.等人，Stroke,1991,22,1574；Ooboshi,H.等人，Brain Res.,2000,884,23；Colbourne,F.等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.,2000,20(1-2),1702；Kawai,N.等人，Stroke,2000,3,1982；Maier,C.M.等人，J.Neurosurg.,2001,94,90；Maier,C.M.等人，Stroke,1998,29,2171)。對心跳驟停患者進行之兩個試驗已表明誘發體溫過低之神經學結果有所改善(Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest：Bernard,S.A.等人，N.Engl.J.Med.,2002, 346,549；及N.Engl.J.Med.,2002,346,557)。已試圖藉由機械裝置(諸如使用置放於大容器中之導管進行表面冷卻)降低核心溫度來誘使體溫過低。然而，該等機械裝置已經展示具有相當大的副作用，包括顫抖、嚴重感染及肺刺孔。藉由包含TRPV1促效劑之醫藥組合物作為機械方法之較安全及成本較低之替代物來調節核心體溫已論述於WO 2008/040360及WO 2008/040361中。該等治療可具有非預期之副作用，諸如已知由TRPV1促效劑所引起之灼痛感。可使用能夠誘使體溫過低之TRPV1拮抗劑來治療缺血而無刺激性作用。
本發明化合物可單獨投與，或與一或多種本文所述之其他化合物組合投與，或與一或多種其他醫藥劑組合投與(亦即共同投與)。舉例而言，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物可與鎮痛劑(例如乙醯胺苯酚，或類鴉片，諸如嗎啡)組合投與，或與非類固醇消炎藥(NSAID)組合投與，該NSAID為諸如(但不限於)阿司匹靈(aspirin)、雙氯芬酸(diclofenac)、地夫西納(diflusinal)、依託度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟苯沙酸(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、甲滅酸(mefenamic acid)、美儂西康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟比洛芬、奧沙拉嗪(olsalazine)、奧沙 普嗪(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)及佐美酸(zomepirac)；或與鎮痛劑(例如乙醯胺苯酚、類鴉片)及NSAID之組合組合投與。在某些實施例中，非類固醇消炎藥(NSAID)為布洛芬。在某些實施例中，鎮痛劑為乙醯胺苯酚。組合療法包括投與含有一或多種本文所述之化合物及一或多種其他醫藥劑的單一醫藥劑量調配物，以及以其自身各別醫藥劑量調配物形式投與本發明化合物及各其他醫藥劑。舉例而言，式(I)化合物及一或多種其他醫藥劑可於各活性成分呈固定比率之單一口服劑量組合物(諸如錠劑或膠囊)中一起投與患者；或各藥劑可於各別口服劑量調配物中投與。
當使用各別劑量調配物時，本發明化合物及一或多種其他醫藥劑可基本上同時(例如並行)或在分別錯開之時間(例如依次)投與。
活性成分在醫藥組合物中之實際劑量水準可變化以便獲得針對特定患者、組合物及投藥方式有效達成所需治療反應之活性化合物之量。所選劑量水準應視特定化合物之活性、投藥途徑、所治療病狀之嚴重度及所治療患者之病狀及先前病史而定。然而，使化合物劑量自低於達成所需治療作用所需之劑量水準開始，且逐漸增大劑量直至達成所需作用為止處於此項技術之技能範圍內。
當用於上述或其他治療中時，可以純形式或在該等形式存在時以其醫藥學上可接受之鹽形式使用治療有效量之一 種化合物。亦可以醫藥組合物形式投與本發明化合物，該醫藥組合物包含相關化合物以及醫藥學上可接受之載劑。短語本發明化合物之「治療有效量」意謂足以在適用於任何醫藥治療之合理益處/風險比率下治療病症之化合物的量。然而，應瞭解化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定患者之特定治療有效劑量視多種因素而定，包括所治療之病症及病症之嚴重度；所用之特定化合物的活性；所用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康情況、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所用之特定化合物組合或同時使用之藥物；以及在醫學技術中熟知之類似因素。舉例而言，使化合物劑量自低於達成所需治療作用所需之劑量水準開始，且逐漸增大劑量直至達成所需作用為止完全處於此項技術之技能範圍內。
投與人類或低等動物之化合物的總日劑量在每公斤體重約0.10 μg至每公斤體重約25 mg範圍內。更佳劑量可處於每公斤體重約0.10 μg至每公斤體重約1 mg之範圍內。必要時，有效日劑量可分成多次劑量以達成投藥之目的。因此，單次劑量組合物可含有該等量或其次分量以構成日劑量。
F.醫藥組合物
本文亦描述醫藥組合物，其包含與醫藥學上可接受之載劑一起調配之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、 前藥或溶劑合物。該等醫藥組合物可調配成固體或液體形式以供經口投與、非經腸注射或直腸投藥。
由本文所述之方法鑑別之化合物可以單獨醫藥劑形式或與一或多種其他醫藥劑組合投與。舉例而言，化合物或其鹽或溶劑合物可與鎮痛劑或非類固醇消炎藥(NSAID)或鎮痛劑及NSAID之組合組合。因此，本發明亦包括醫藥組合物，其包含治療有效量之由本文所述之方法鑑別之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、前藥或溶劑合物；如上文所揭示之醫藥劑；及醫藥學上可接受之載劑。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無毒性、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型之調配助劑。可用作醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例為糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒相容性潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)，以及著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及香化劑、防腐劑及抗氧化劑亦可根據熟習調配技術者之判斷存在於組合物中。
該等醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰或以經口或經鼻噴霧之形式投與人類及其他哺乳動物。如本文所用之術語「非經腸」係指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下、關節內注射及輸注之投藥方式。
用於非經腸注射的醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液及用於復原成無菌注射溶液或分散液之無菌粉末。適合之水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及其類似物及其適合之混合物)、植物油(諸如橄欖油)及可注射之有機酯(諸如油酸乙酯)，或其適合混合物。例如藉由使用諸如卵磷脂之塗層、藉由在分散液狀況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑維持組合物之適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑來確保防止微生物作用，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物。亦可需要包括等張劑，例如糖、氯化鈉及其類似物。可注射醫藥形式之延長吸收可藉由使用延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)而達成。
在一些狀況下，為了延長藥物之作用，經常需要減緩藥物自皮下或肌肉內注射之吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率可視晶體大小及結晶 形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式可藉由將藥物溶解於或懸浮於油媒劑中來投與。
除活性化合物外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醯基醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
必要時，且出於更有效分佈目的，可將化合物併入諸如聚合物基質、脂質體及微球體之緩慢釋放或靶向傳遞系統中。其可例如藉由經細菌截留過濾器過濾或藉由將殺菌劑以在臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式併入而得以殺菌。
藉由在生物可降解之聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成藥物之微囊封基質來製成可注射積存形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解之聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。亦可藉由將藥物圈閉至與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備積存可注射調配物。
可注射調配物可例如藉由經細菌截留過濾器過濾或藉由將殺菌劑以在臨用前可溶解於或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式併入而得以殺菌。
可根據已知技術使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配可注射之製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，諸如於1,3-丁二醇 中之溶液。其中，可使用的可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和之不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，在製備可注射劑中使用脂肪酸，諸如油酸。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在該等固體劑型中，將一或多種化合物與至少一種惰性的醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或a)填充劑或增充劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及水楊酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物相混合。在膠囊、錠劑及丸劑之狀況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇之經填充軟明膠膠囊及硬明膠膠囊中的填充劑。
可用包衣及外殼(諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中所熟知之其他包衣)來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆 粒之固體劑型。其可視情況含有遮光劑且亦可具有使得其僅或優先在腸道之某部分以延遲方式釋放活性成分的組成。適用於延遲釋放活性劑之物質之實例可包括聚合物質及蠟。
用於直腸或陰道投藥之組合物較佳為栓劑，其可藉由將化合物與適合之非刺激性載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物。
用於經口投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有通常用於此項技術中之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀釋劑，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及香化劑。
用於局部或經皮投藥之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下將所需本發明化合物與可能需要之醫藥學上可接受之載劑及任何所需要之防腐劑或緩衝劑混合。眼科調 配物、滴耳劑、眼用軟膏、粉末及溶液亦涵蓋於本發明範疇內。
除本發明之活性化合物外，軟膏、糊劑、乳膏劑及凝膠劑亦可含有動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除相關化合物外，粉末及噴霧劑亦可含有乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴。
本發明化合物亦可以脂質體形式投與。如在此項技術中已知，脂質體一般源自磷脂或其他脂質物質。脂質體係由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶形成。可使用能夠形成脂質體之任何無毒性、生理學上可接受且可代謝之脂質。呈脂質體形式之本發明組合物除相關化合物之外亦可含有穩定劑、防腐劑及其類似物。較佳脂質為單獨或一起使用之天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。
形成脂質體之方法在此項技術中為已知的。參見例如Prescott編，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.，第33頁及以下(1976)。
用於局部投與之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏及吸入劑。在無菌條件下將活性化合物與醫藥學上可接受之載劑及任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼科調配物、眼用軟膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明範疇內。本發明之水性液體組合物亦尤其適用。
化合物可以衍生自無機酸或有機酸之醫藥學上可接受之鹽的形式使用。如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」包括式(I)化合物之鹽及兩性離子，其在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激及過敏性反應及其類似反應，與合理益處/風險比率相稱，且有效用於其預期用途。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，且與合理益處/風險比率相稱的鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為熟知的。鹽可在最終分離及純化化合物期間原位製備或單獨地藉由將本發明化合物之溶液與適合酸或鹼混合於一起而製備。鹽可自溶液中沈澱且可藉由過濾來收集或可藉由蒸發溶劑來回收。鹽之電離度的範圍可為完全電離至幾乎不電離。
適合酸加成鹽係由形成無毒鹽之酸形成。代表性酸加成鹽包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、碳酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸 鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及十一烷酸鹽。
再者，鹼性含氮基團可以如下試劑四級銨化：諸如低碳數烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸鹽，諸如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、十四烷基及十八烷醯氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，諸如苯甲基及苯乙基溴化物及其他者。從而獲得水溶性或油溶性或分散性產物。
可在化合物最終分離及純化期間藉由使含羧酸部分與諸如醫藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽之適合鹼或與氨或有機一級、二級或三級胺反應就地製備鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子鹽，諸如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽及鋁鹽，及其類似物；以及無毒四級氨及胺陽離子鹽，包括銨鹽、四甲銨鹽、四乙銨鹽、甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、二乙胺鹽及乙胺鹽。其他適用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」或「前藥」表示本發明化合物之前藥，其在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激及 過敏性反應及其類似反應，與合理益處/風險比率相稱，且有效用於其預期用途。例如藉由在血液中進行水解可將本發明之前藥在活體內快速轉化成式(I)之母體化合物。詳細論述提供於T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,V.14 of the A.C.S.Symposium Series；及Edward B.Roche編，Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中。
本發明亦涵蓋在投與有需要之患者時可經由活體內生物轉化而轉化成本發明化合物之醫藥學上可接受之化合物。
本發明化合物可以非溶劑合物及溶劑合物形式存在。術語「溶劑合物」在本文中用於描述包含本發明化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。術語「水合物」在該溶劑為水時使用。
應瞭解，上述詳細描述及隨附實例僅為說明性的且不應認為其限制藉由隨附申請專利範圍及其等效物所單獨定義之本發明範疇。對所揭示之實施例的各種改變及修改對於熟習此項技術者而言可為顯而易見的。可進行該等改變及修改，包括(不限於)與本發明之化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配及/或使用方法有關之改變及修改，而不背離本發明之精神及範疇。

Claims (47)

  1. 一種式(I)化合物， 或其鹽，其中：G為式(i)、(ii)或(iii) Ra為氫或烷基；Y1為CH2且Y2為O；或Y1為CR1aR1b，且Y2為CH2；其中R1a為氫，且R1b為氫或NR1cR1d，其中R1c為氫或烷基，且R1d為-(C1-C6伸烷基)-OH或-(C1-C6伸烷基)-O(烷基)，或R1c及R1d連同其所連接之氮原子一起形成選自由嗎啉基及氧氮雜環庚烷基組成之群的單環；或Y1為NR1，且Y2為CH2；其中R1為氫、烷基或-(C1-C6伸烷基)-OH，Rc為氫或烷基；Y3為CR3aR3b，且Y4為O；其中R3a及R3b各自獨立地為氫或烷基；或Y3及Y4為CH2；或 Y3為NR3，且Y4為CH2；其中R3為氫或烷基；Rd為氫或烷基；Rb在每次出現時表示式(i)、(ii)及(iii)之雙環之苯并部分上視情況存在之取代基，且獨立地為烷基、鹵素或鹵烷基；q為0、1、2或3；Z為O或S；X1為CH2、O或N(Rw)，其中Rw為氫、烷基或鹵烷基；A為CH或N；L為一鍵或CH2，且結合至含有X1之環之任何一個碳原子上；n為1、2或3；m為0、1、2、3或4；Rx在每次出現時表示該含有A之環的任何可經取代之碳原子上視情況存在的取代基，且各Rx獨立地為烷基、鹵素、鹵烷基、OH、O(烷基)、O(鹵烷基)、NH2、N(H)(烷基)或N(烷基)2；p為0、1、2、3、4、5或6；且Ry在每次出現時表示該含有X1之環之任何可經取代之碳原子上視情況存在的取代基，且各Ry獨立地為烷基、鹵烷基、-(C1-C6伸烷基)-O(烷基)、G1及-(C1-C6伸烷基)-G1；其中各G1相同或不同，且為視情況經1、2、3或4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之芳基：烷基、鹵素、鹵烷基、O(烷基)及O(鹵烷基)； 兩個連接至同一個碳原子之Ry基團連同其所連接之該碳原子一起視情況形成C3-C6單環環烷基環，其中該單環環烷基環視情況經1、2或3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：烷基、側氧基、鹵素及鹵烷基。
  2. 如請求項1之化合物或鹽，其中A為CH，Z為O，且L為一鍵。
  3. 如請求項1之化合物或鹽，其中A為CH，Z為S，且L為一鍵。
  4. 如請求項1之化合物或鹽，其中A為N，Z為O，且L為一鍵。
  5. 如請求項1之化合物或鹽，其中A為CH，Z為O，且L為CH2。
  6. 如請求項1之化合物或鹽，其中X1為O且n為2。
  7. 如請求項1之化合物或鹽，其中X1為CH2且n為1。
  8. 如請求項1之化合物或鹽，其中：G為式(i)；X1為O；且n為2。
  9. 如請求項1之化合物或鹽，其中：G為式(ii)；X1為O；且n為2。
  10. 如請求項1之化合物或鹽，其中：G為式(iii)； X1為O；且n為2。
  11. 如請求項1之化合物或鹽，其中：G為式(i)；X1為CH2；且n為1。
  12. 如請求項1之化合物或鹽，其中：G為式(ii)；X1為CH2；且n為1。
  13. 如請求項1之化合物或鹽，其中：G為式(iii)；X1為CH2；且n為1。
  14. 如請求項6至13中任一項之化合物或鹽，其中A為CH。
  15. 如請求項6至13中任一項之化合物或鹽，其中A為N。
  16. 如請求項6至13中任一項之化合物或鹽，其中A為CH且Z為O。
  17. 如請求項6至13中任一項之化合物或鹽，其中A為N且Z為O。
  18. 如請求項6至13中任一項之化合物或鹽，其中A為CH，Z為O，且L為一鍵。
  19. 如請求項6至13中任一項之化合物或鹽，其中A為N，Z為O，且L為一鍵。
  20. 如請求項6至13中任一項之化合物或鹽，其中A為CH，Z為O，且L為CH2。
  21. 如請求項6至13中任一項之化合物或鹽，其中A為CH，Z為S，且L為一鍵。
  22. 如請求項1之化合物，其具有式(I-f)： 或其鹽。
  23. 如請求項22之化合物或鹽，其中：G為式(i)；A為CH；L為一鍵；且Z為O。
  24. 如請求項23之化合物或鹽，其中：Ra為氫，Y1為CH2，且Y2為O。
  25. 如請求項23之化合物或鹽，其中：Ra為氫或烷基，Y1為CR1aR1b，R1a為氫，R1b為氫，且Y2為CH2。
  26. 如請求項22之化合物或鹽，其中：G為式(ii)；A為CH；L為一鍵；且Z為O。
  27. 如請求項22之化合物或鹽，其中：G為式(iii)；A為CH；L為一鍵；且Z為O。
  28. 如請求項22之化合物或鹽，其中：G為式(i)；A為N；L為一鍵；且Z為O。
  29. 如請求項22之化合物或鹽，其中：G為式(i)；A為CH；L為一鍵；且Z為S。
  30. 如請求項1之化合物，其具有式(I-c)： 或其鹽。
  31. 如請求項30之化合物或鹽，其中A為CH。
  32. 如請求項31之化合物或鹽，其中G為式(i)。
  33. 如請求項31之化合物或鹽，其中G為式(ii)。
  34. 如請求項31之化合物或鹽，其中G為式(iii)。
  35. 如請求項1之化合物或鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(1R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(3-甲基-2-側氧 基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2R,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲； 1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(1R)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(1R)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；及1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲。
  36. 如請求項1之化合物或鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(2R,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(2R,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H- 烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(2R,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲； 1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲； 1-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(1R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3- (2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1- 甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(4S)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(甲氧基甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(1R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(1R)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲； 1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(1R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲； 1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2-二氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲； 1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(1R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲； 1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)-3-{[7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-2-基]甲基}脲；1-[(6-氟-3,4-二氫-2H-烯-3-基)甲基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲； 1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[(2R)-2-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基]脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-第三丁基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1- 甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1- 甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(1R)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-(7-氯-3,4-二氫-2H-烯-3-基)-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-乙基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-3-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-3-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]- 3-(1,3-二甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)-3-[(4S)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(1R)-5-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲；1-[(4R)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲； 1-[(1R)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3- 甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(4S)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(甲氧基甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(1R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(3-甲基-2-側氧 基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]- 3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4S)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2- 側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4S)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(甲氧基甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4- 基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(1R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2R,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲； 1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(1R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)硫脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲； 1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7,8-二氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6,8-二氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二乙基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯- 4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4S)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-雙(甲氧基甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-6-氟-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(1R)-5-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(4R)-8- (三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(1R)-5-氟-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環丁烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃并 [2,3-b]吡啶-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；1-[(4R)-7,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(嗎啉-4-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(嗎啉-4-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-{3-[(2-羥乙基)(甲基)胺基]-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}脲； 1-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基]-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基}脲；1-[(4R)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3- (2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-3,4-二氫螺[烯-2,1'-環戊烷]-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-[3-(2-羥乙基)-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-基]脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)脲；1-[(2R,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)脲；1-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基) 脲；1-[(4R)-7-氯-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)脲；1-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-7-基)-3-[(2R,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-烯-4-基]脲；及1-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-烯-4-基]-3-(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-5-基)脲。
  37. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物在投與人類個體時，會使得手自溫度控制水浴槽中縮回的平均時間比媒劑對照組延長，該平均時間短於約30秒。
  38. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物在有害溫感大鼠尾浸漬模型中測試時，使得縮尾平均反應潛伏期相對於媒劑對照組延長之百分比小於約20%。
  39. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物在活體外以10 μM之濃度與人類TRPV1受體接觸時，使細胞內鈣流量相對於在約5.0之pH值及不存在該化合物下使用人類TRPV1受體活體外量測之細胞內鈣流量阻斷約75%以下。
  40. 如請求項1之化合物或其鹽，其中該化合物：(a)在有害溫感之大鼠尾浸漬模型中測試時會使得縮尾平均反應潛伏期相對於媒劑對照組延長之百分比小於約20%；且 (b)在活體外以10 μM之濃度與人類TRPV1受體接觸時，使細胞內鈣流量相對於在約5.0之pH值及不存在該化合物下使用人類TRPV1受體活體外量測之細胞內鈣流量阻斷約75%以下。
  41. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
  42. 如請求項41之醫藥組合物，其進一步包含鎮痛劑或非類固醇消炎藥或其組合。
  43. 一種治療疼痛之方法，其包括為有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  44. 如請求項43之方法，其進一步包含與鎮痛劑或非類固醇消炎藥或其組合共同投與之步驟。
  45. 如請求項44之方法，其中該非類固醇消炎藥為布洛芬(ibuprofen)。
  46. 一種治療以下疾病之方法：失禁、排尿障礙、腎絞痛、膀胱炎、中風、急性大腦缺血、缺血、多發性硬化症、哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管收縮、胃食道逆流病(GERD)、吞咽困難、潰瘍、尿失禁、膀胱過度活動症、大腸急躁症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、癌症化學療法誘發之嘔吐、或肥胖症，該方法包括為有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽。
  47. 一種治療發炎性病況之方法，該發炎性病況包含燒傷、類風濕性關節炎及骨關節炎，該方法包括為有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
TW101148514A 2011-12-19 2012-12-19 Ｔｒｐｖ１拮抗劑 TW201329050A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161577394P 2011-12-19 2011-12-19
US201261704823P 2012-09-24 2012-09-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201329050A true TW201329050A (zh) 2013-07-16

Family

ID=47436280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101148514A TW201329050A (zh) 2011-12-19 2012-12-19 Ｔｒｐｖ１拮抗劑

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8969325B2 (zh)
AR (1) AR089333A1 (zh)
TW (1) TW201329050A (zh)
UY (1) UY34530A (zh)
WO (1) WO2013096226A1 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8957254B2 (en) 2009-07-06 2015-02-17 Solvay Sa Process for chemical synthesis from an alkenone made from a halogenated precursor
UY33966A (es) 2011-03-25 2012-10-31 Abbott Lab Antagonistas del receptor transitorio potencial de vanilloides 1 (trpv1)
ES2615738T3 (es) 2011-05-13 2017-06-08 Array Biopharma, Inc. Compuestos de pirrolidinil urea, pirrolidinil tiourea y pirrolidinil guanidina como inhibidores de trkA quinasa
WO2013096223A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists
US8796328B2 (en) 2012-06-20 2014-08-05 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078323A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078454A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
PT3154959T (pt) 2014-05-15 2019-09-24 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)ureia como inibidor da cinase trka
UA128288C2 (uk) 2018-03-08 2024-05-29 Інсайт Корпорейшн СПОЛУКИ АМІНОПІРАЗИНДІОЛУ ЯК ІНГІБІТОРИ PI3K-<font face="Symbol">g</font>
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
TW202138352A (zh) * 2019-12-20 2021-10-16 美商愛彼特生物製藥股份有限公司 經取代之雙環及三環脲類及醯胺類、其類似物及使用其之方法

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US6277985B1 (en) 1995-09-15 2001-08-21 Pharmacia & Upjohn Company Aminoaryl oxazolidinone N-oxides
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
US6204288B1 (en) 1999-03-08 2001-03-20 The University Of Mississippi 1,2-dithiolane derivatives
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
AU2001237309A1 (en) 2000-01-18 2001-07-31 Novartis Ag Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion
US6993311B2 (en) 2002-02-20 2006-01-31 Freescale Semiconductor, Inc. Radio receiver having an adaptive equalizer and method therefor
US6984647B2 (en) * 2002-05-17 2006-01-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid VR1 receptor
GB0226724D0 (en) 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7015233B2 (en) 2003-06-12 2006-03-21 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid subtype 1 (VR1) receptor
US7375126B2 (en) 2003-06-12 2008-05-20 Abbott Laboratories Fused compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
GB0319150D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2007509846A (ja) 2003-10-15 2007-04-19 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト テトラヒドロ−ナフタレンおよび尿素誘導体
DE602004009344T2 (de) 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
WO2006008754A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
US7511013B2 (en) 2004-09-29 2009-03-31 Amr Technology, Inc. Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
CN102161653A (zh) * 2004-11-24 2011-08-24 雅培制药有限公司 抑制香草素受体亚型1(vr1)受体的苯并二氢吡喃基脲化合物及其用途
US7875627B2 (en) 2004-12-07 2011-01-25 Abbott Laboratories Thienopyridyl compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
NZ563200A (en) 2005-05-11 2011-04-29 Abbott Lab Antagonists of the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
JP4754566B2 (ja) 2005-07-22 2011-08-24 持田製薬株式会社 新規なヘテロシクリデンアセトアミド誘導体
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
KR20080064972A (ko) 2005-10-07 2008-07-10 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 치환된 벤조융합 유도체 및 이의 바닐로이드 수용체리간드로서의 용도
JP2009513659A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アボット・ラボラトリーズ Ｔｒｐｖ１受容体を阻害するインダゾール誘導体
EP2012778A4 (en) 2006-04-18 2011-08-10 Abbott Lab VANILLOID RECEPTOR (VR1) SUBType 1 ANTAGONISTS AND USES THEREOF
EP2076255A2 (en) 2006-10-04 2009-07-08 Neurokey A/S Use of hypothermia inducing drugs
EP2083807A2 (en) 2006-10-04 2009-08-05 Neurokey A/S Use of a combination of hypothermia inducing drugs
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
WO2008059339A2 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Isoquinoline derivatives as vanilloid receptor modulators
WO2008079683A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Abbott Laboratories N- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-1-yl) urea derivatives and related compounds as trpv1 vanilloid receptor antagonists for the treatment of pain
PE20081692A1 (es) 2007-01-24 2008-12-18 Mochida Pharm Co Ltd Nuevo derivado de heterocicliden acetamida
US20100016285A1 (en) 2007-01-24 2010-01-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclidene-n-(aryl) acetamide derivative
KR101222412B1 (ko) 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
WO2008110863A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Indazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
AU2008242703B2 (en) 2007-04-19 2011-08-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
JP2010535812A (ja) 2007-08-09 2010-11-25 アボット・ラボラトリーズ Ｔｒｐｖ１拮抗薬としてのテトラヒドロピリジンカルボキサミド誘導体
US20090131485A1 (en) 2007-09-10 2009-05-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
JP2010540635A (ja) 2007-10-02 2010-12-24 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピリミジンジオン誘導体
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
EP2212298B1 (en) 2007-10-18 2013-03-27 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US8084616B2 (en) 2007-10-24 2011-12-27 Abbott Laboratories TRPV1 antagonists
WO2009055006A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
TW200927192A (en) 2007-11-19 2009-07-01 Alcon Res Ltd Use of TRPV1 receptor antagonists for treating dry eye and ocular pain
JP5276370B2 (ja) 2008-07-04 2013-08-28 新明和工業株式会社 遠心ポンプ用羽根車
JP5680288B2 (ja) 2008-07-07 2015-03-04 トヨタ自動車株式会社 硫化物系固体電解質の製造方法
JP2011201777A (ja) 2008-07-23 2011-10-13 Mochida Pharmaceut Co Ltd 光学活性なヘテロシクリデン−ｎ−アリールアセトアミド誘導体
JP2010037422A (ja) 2008-08-04 2010-02-18 Sud-Chemie Catalysts Inc 脂肪酸エステルとグリセリンの製造方法および脂肪酸エステルを含むバイオディーゼル並びに使用する固体触媒
US8609692B2 (en) 2008-10-17 2013-12-17 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
CA2737768A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Abbott Laboratories Trpv1 antagonists
UY33966A (es) 2011-03-25 2012-10-31 Abbott Lab Antagonistas del receptor transitorio potencial de vanilloides 1 (trpv1)
WO2013096223A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Abbvie Inc. Trpv1 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
UY34530A (es) 2013-07-31
WO2013096226A1 (en) 2013-06-27
US8969325B2 (en) 2015-03-03
US20130172334A1 (en) 2013-07-04
AR089333A1 (es) 2014-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201329050A (zh) Ｔｒｐｖ１拮抗劑
JP5934778B2 (ja) Ｔｒｐｖ１拮抗薬
TWI714967B (zh) 作為鈉通道調節劑之吡啶酮醯胺
JP4906839B2 (ja) 置換ｎ−スルホニルアミノフェニルエチル−２−フェノキシアセトアミド化合物
KR20210010475A (ko) Magl 저해제
JP7022751B2 (ja) ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用
JP7450606B2 (ja) ヘテロアリール置換スルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用
US7507742B2 (en) Spirocyclic derivatives
JP6126135B2 (ja) 縮合ピロールカルボキサミド及びその医薬としてのその使用
JP2020504707A (ja) Ｍａｇｌ阻害剤
JP2021519787A (ja) ６−アミノイソキノリンのモノ酸塩及びその使用
US8859584B2 (en) TRPV1 antagonists
JP4799562B2 (ja) 置換ｎ−スルホニルアミノベンジル−２−フェノキシアセトアミド化合物
JP2021528387A (ja) ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのその使用
RU2382029C2 (ru) Новые производные циклогексана
AU2014315280B2 (en) Liver X receptor (LXR) modulators
WO2013060097A1 (zh) 一类可用作kcnq钾通道激动剂的新型化合物、其制备方法和用途
JP2006503094A (ja) 化合物
US8796328B2 (en) TRPV1 antagonists
WO2018150347A1 (en) Compounds with beta-adrenergic agonist and antimuscarinic activity
AU2018310024A1 (en) Adamantylmethylamine derivative and use thereof as pharmaceutical
BG107634A (bg) Феноксифенилови алкансулфонати
US20240239766A1 (en) 3-amino piperidyl sodium channel inhibitors
EA039833B1 (ru) Агонисты ppar, соединения, фармацевтические композиции и способы их применения