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TW201311698A - 作為神經元菸鹼乙醯膽鹼受體配位體之１，４－二氮雜雙環［３．２．２］壬烷 - Google Patents

作為神經元菸鹼乙醯膽鹼受體配位體之１，４－二氮雜雙環［３．２．２］壬烷 Download PDF

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TW101129077A
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Anatoly A Mazurov
Lan Miao
Todd Showalter
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Targacept Inc
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Abstract

本發明係關於結合至神經元菸鹼乙醯膽鹼受體且調節其活性的化合物，用於製備該等化合物的方法，包含該等化合物的醫藥組合物，及使用該等化合物以治療多種病症及障礙(包括發炎疾病及與中樞神經系統(CNS)之功能障礙有關之疾病)的方法。

Description

作為神經元菸鹼乙醯膽鹼受體配位體之1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷
本發明係關於結合至神經元菸鹼乙醯膽鹼受體且調節其活性的化合物、用於製備該等化合物的方法、包含該等化合物的醫藥組合物，及利用該等化合物以治療多種病症及障礙(包括與中樞神經系統(CNS)之功能障礙有關者)的方法。
靶向神經元菸鹼受體(NNR)(亦已知為菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR))之化合物的治療潛力已成為若干論文的主題。參見例如Arneric等人，Biochem.Pharmacol.74：1092(2007),Breining等人，Ann.Rep.Med.Chem.40：3(2005),Hogg及Bertrand,Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.3：123(2004),Suto及Zacharias,Expert Opin.Ther.Targets 8：61(2004),Dani等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.14：1837(2004),Bencherif及Schmitt,Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：349(2002),Yang等人，Acta Pharmacol.Sin.30(6)：740-751(2009)。在已經提出NNR配位體治療之適應症種類為認知障礙，包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、注意力缺失症及精神分裂症(Biton等人，Neuropsychopharm.32：1(2007),Boess等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.321：716(2007),Hajos等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.312：1213(2005),Newhouse等人，Curr.Opin.Pharmacol.4：36(2004),Levin及Rezvani,Curr. Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：423(2002),Graham等人，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：387(2002),Ripoll等人，Curr.Med.Res.Opin.20(7)：1057(2004)及McEvoy及Allen Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：433(2002))；疼痛及發炎(Decker等人，Curr.Top.Med.Chem.4(3)：369(2004),Vincler,Expert Opin.Invest.Drugs 14(10)：1191(2005),Jain,Curr.Opin.Inv.Drugs 5：76(2004),Miao等人，Neuroscience 123：777(2004))；抑鬱症及焦慮症(Shytle等人，Mol.Psychiatry 7：525(2002),Damaj等人，Mol.Pharmacol.66：675(2004),Shytle等人，Depress.Anxiety 16：89(2002))；神經退化性疾病(O'Neill等人，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.1：399(2002),Takata等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.306：772(2003),Marrero等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.309：16(2004))；帕金森病(Bordia等人，J Pharmacol.Exp.Ther.327：239(2008),Jonnala及Buccafusco,J.Neurosci.Res.66：565(2001))；上癮(Dwoskin及Crooks,Biochem.Pharmacol.63：89(2002),Coe等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.15(22)：4889(2005))；肥胖症(Li等人，Curr.Top.Med.Chem.3：899(2003))及妥瑞症(Sacco等人，J.Psychopharmacol.18(4)：457(2004),Young等人，Clin.Ther.23(4)：532(2001))。
在中樞及周圍神經系統中存在nAChR亞型的非均質分佈。例如，α4β2、含α6亞型、α7與α3β2亞型主要出現在脊 椎動物的腦中，而α3β4亞型主要出現在自主神經節中，及α1β1δγ與α1β1δε亞型主要出現在神經肌肉接點中(參見Dwoskin等人，Exp.Opin.Ther.Patents 10：1561(2000)及Holliday等人，J.Med.Chem.40(26),4169(1997))。選擇性靶向CNS中主要優勢亞型的化合物具有治療各種CNS障礙的潛在用途。然而，一些菸鹼化合物的限制為其無法相對於位於肌肉及神經節中之受體優先選擇靶向CNS受體。該類藥物通常與各種不期望的副作用有關。因此，需要可以預防或治療各種病症或障礙的化合物、組合物及方法，其中該類化合物展現足夠高程度的nAChR亞型特異性以引起有利效果，而不會顯著影響彼等可能誘發不期望副作用(包括例如在心血管及骨骼肌位置之顯著活性)之受體亞型。
本發明包括以高親和力結合至NNR(較佳言之α7亞型)的化合物。本發明亦係關於由該等化合物製備之醫藥上可接受的鹽類。
本發明包括式I之化合物： 其中：R1及R2各分別為H、C1-6烷基、芳基或經芳基取代之C1-6烷基，或R1及R2與其鍵連之碳原子組合形成5或6員芳族或非芳族碳環，或其醫藥上可接受的鹽。
本發明包括包含本發明之化合物或其醫藥上可接受的鹽的組合物。本發明之醫藥組合物可用於治療或預防多種病症或障礙，尤其藉由菸鹼乙醯膽鹼受體調節之該等障礙，更特定言之彼等藉由α7亞型調節者，更特定言之年齡相關之記憶衰退(AAMI)、輕度認知受損(MCI)、年齡相關之認知下降(ARCD)、早老性癡呆、早發性阿茲海默氏病、老年癡呆、阿茲海默型癡呆、阿茲海默氏病、無癡呆型認知受損(CIND)、路易體癡呆(Lewy body dementia)、HIV-癡呆、AIDS癡呆綜合症、血管型癡呆、唐氏症候群(Down syndrome)、頭部創傷、創傷性腦損傷(TBI)、拳擊員癡呆、庫賈氏症(Creutzfeld-Jacob Disease)及普利昂病(prion diseases)、中風、中樞缺血、周圍缺血、注意力缺失症、注意力缺失過動症、讀寫障礙症、精神分裂症、精神分裂症樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、精神分裂症之認知障礙、精神分裂症之認知缺陷、帕金森氏症(Parkinsonism)(包括帕金森氏病、腦炎後帕金森氏症、關島型(Gaum)帕金森氏症-癡呆、帕金森型額顳癡呆(FTDP)))、皮克氏病(Pick's disease)、尼曼-皮克氏病 (Niemann-Pick's Disease)、亨丁頓氏病(Huntington's Disease)、亨丁頓氏舞蹈症、運動障礙症、左多巴誘導之運動障礙、遲緩性運動障礙、痙攣性肌張力障礙、運動障礙、運動機能亢進、特發性震顫、進行性核上麻痺、進行性核上輕癱、腿動症候群、庫賈氏症(Creutzfeld-Jakob disease)、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神經元病(MND)、多發性系統萎縮(MSA)、皮質基底核退化症、格林-巴利氏症候群(Guillain-Barré Syndrome)(GBS)及慢性脫髓鞘多發性神經炎(CIDP)、癲癇症、體染色體顯性遺傳性夜間發作之前葉癲癇、躁狂症、焦慮症、抑鬱症、經前情緒症、恐慌症、貪食症、厭食症、猝睡症、白天過度睡眠症、雙極症(bipolar disorders)、廣泛性焦慮症、強迫症、憤怒爆發、行為障礙、對立性反抗症、妥瑞氏症(Tourette's syndrome)、自閉症、藥及酒癮、菸癮、強迫性過度進食及性功能障礙。因此本發明包括一種為需要該治療之哺乳動物治療該等障礙、延緩其發作或減慢其進展的方法。該方法包括對該個體投與治療有效量之本發明化合物(包括其鹽)或包括該等化合物之醫藥組合物。
I.化合物
本發明包括式I之化合物： 其中： R1及R2各分別為H、C1-6烷基、芳基或經芳基取代之C1-6烷基，或R1及R2與其鍵連之碳原子組合形成5或6員芳族或非芳族碳環，或其醫藥上可接受的鹽。
在一個實施例中，一種化合物係選自包括由如下組成之群：5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-甲基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮，5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-乙基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮，5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-苄基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮，5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-苯基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮，2-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b][1,2] 苯并噁唑-4-酮或其醫藥上可接受的鹽。
在一個實施例中，本發明為化合物5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-甲基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮或其醫藥上可接受的鹽。該化合物亦可稱為化合物A。
本發明之一個態樣包括一種包含本發明之化合物及醫藥上可接受的載劑的醫藥組合物。
本發明之一個態樣包括一種用於治療或預防藉由神經元菸鹼受體調節之疾病或病症之方法，其包括投與本發明之化合物。在一個實施例中，該類神經元菸鹼受體為α7亞型。在另一實施例中，該疾病或病症為年齡相關之記憶衰退(AAMI)、輕度認知受損(MCI)、年齡相關之認知下降(ARCD)、早老性癡呆、早發性阿茲海默氏病、老年癡呆、阿茲海默型癡呆、阿茲海默氏病、無癡呆型認知受損(CIND)、路易體癡呆、HIV-癡呆、AIDS癡呆綜合症、血管型癡呆、唐氏症候群、頭部創傷、創傷性腦損傷(TBI)、拳擊員癡呆、庫賈氏症及普利昂病、中風、中樞缺血、周圍缺血、注意力缺失症、注意力缺失過動症、讀寫障礙症、精神分裂症、精神分裂症樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、精神分裂症之認知障礙、精神分裂症之認知缺陷、帕金森氏症(包括帕金森氏病、腦炎後帕金森氏症、關島型帕金森氏症-癡呆、帕金森型額顳癡呆(FTDP))、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、亨丁頓氏病、亨丁頓氏舞蹈症、運動障礙症、左多巴誘導之運動障礙、遲緩 性運動障礙、痙攣性肌張力障礙、運動障礙、運動機能亢進、特發性震顫、進行性核上麻痺、進行性核上輕癱、腿動症候群、庫賈氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神經元病(MND)、多發性系統萎縮(MSA)、皮質基底核退化症、格林-巴利氏症候群(GBS)及慢性脫髓鞘多發性神經炎(CIDP)、癲癇症、體染色體顯性遺傳性夜間發作之前葉癲癇、躁狂症、焦慮症、抑鬱症、經前情緒症、恐慌症、貪食症、厭食症、猝睡症、白天過度睡眠症、雙極症、廣泛性焦慮症、強迫症、憤怒爆發、行為障礙、對立性反抗症、妥瑞氏症、自閉症、藥及酒癮、菸癮、強迫性過度進食、或性功能障礙。
本發明之一個態樣包括本發明化合物於製備用於治療或預防神經元菸鹼受體介導之疾病或病症之藥物的用途，其包括投與本發明化合物。在一個實施例中，該神經元菸鹼受體為α7亞型。在另一個實施例中，該疾病或病症為年齡相關之記憶衰退(AAMI)、輕度認知受損(MCI)、年齡相關之認知下降(ARCD)、早老性癡呆、早發性阿茲海默氏病、老年癡呆、阿茲海默型癡呆、阿茲海默氏病、無癡呆型認知受損(CIND)、路易體癡呆、HIV-癡呆、AIDS癡呆綜合症、血管型癡呆、唐氏症候群、頭部創傷、創傷性腦損傷(TBI)、拳擊員癡呆、庫賈氏症及普利昂病、中風、中樞缺血、周圍缺血、注意力缺失症、注意力缺失過動症、讀寫障礙症、精神分裂症、精神分裂症樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、精神分裂症之認知障礙、精神分裂 症之認知缺陷、帕金森氏症(包括帕金森氏病、腦炎後帕金森氏症、關島型帕金森氏症-癡呆、帕金森型額顳癡呆(FTDP))、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、亨丁頓氏病、亨丁頓氏舞蹈症、運動障礙症、左多巴誘導之運動障礙、遲緩性運動障礙、痙攣性肌張力障礙、運動障礙、運動機能亢進、特發性震顫、進行性核上麻痺、進行性核上輕癱、腿動症候群、庫賈氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神經元病(MND)、多發性系統萎縮(MSA)、皮質基底核退化症、格林-巴利氏症候群(GBS)及慢性脫髓鞘多發性神經炎(CIDP)、癲癇症、體染色體顯性遺傳性夜間發作之前葉癲癇、躁狂症、焦慮症、抑鬱症、經前情緒症、恐慌症、貪食症、厭食症、猝睡症、白天過度睡眠症、雙極症、廣泛性焦慮症、強迫症、憤怒爆發、行為障礙、對立性反抗症、妥瑞氏症、自閉症、藥及酒癮、菸癮、強迫性過度進食及性功能障礙。
本發明之一個態樣包括一種用作活性治療物質的本發明化合物。因此，一個態樣包括一種用於治療或預防經由神經元菸鹼受體調節之疾病或病症的本發明化合物。在一個實施例中，該神經元菸鹼受體為α7亞型。在另一個實施例中，該疾病或病症為年齡相關之記憶衰退(AAMI)、輕度認知受損(MCI)、年齡相關之認知下降(ARCD)、早老性癡呆、早發性阿茲海默氏病、老年癡呆、阿茲海默型癡呆、阿茲海默氏病、無癡呆型認知受損(CIND)、路易體癡呆、HIV-癡呆、AIDS癡呆綜合症、血管型癡呆、唐氏症候 群、頭部創傷、創傷性腦損傷(TBI)、拳擊員癡呆、庫賈氏症及普利昂病、中風、中樞缺血、周圍缺血、注意力缺失症、注意力缺失過動症、讀寫障礙症、精神分裂症、精神分裂症樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、精神分裂症之認知障礙、精神分裂症之認知缺陷、帕金森氏症(包括帕金森病、腦炎後帕金森氏症、關島型帕金森氏症-癡呆、帕金森型額顳癡呆(FTDP))、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、亨丁頓氏病、亨丁頓氏舞蹈症、運動障礙症、左多巴誘導之運動障礙、遲緩性運動障礙、痙攣性肌張力障礙、運動障礙、運動機能亢進、特發性震顫、進行性核上麻痺、進行性核上輕癱、腿動症候群、庫賈氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神經元病(MND)、多發性系統萎縮(MSA)、皮質基底核退化症、格林-巴利氏症候群(GBS)及慢性脫髓鞘多發性神經炎(CIDP)、癲癇症、體染色體顯性遺傳性夜間發作之前葉癲癇、躁狂症、焦慮症、抑鬱症、經前情緒症、恐慌症、貪食症、厭食症、猝睡症、白天過度睡眠症、雙極症、廣泛性焦慮症、強迫症、憤怒爆發、行為障礙、對立性反抗症、妥瑞氏症、自閉症、藥及酒癮、菸癮、強迫性過度進食及性功能障礙。
本發明之範圍包括所有態樣及實施例之組合。
以下定義用於闡明而不限制定義之術語。若未明確定義文中使用之某一特定術語，該術語不應視為無定義。該類術語反而係在其可接受的含義內使用。
如在整篇該說明書中所用，原子(諸如碳原子)之較佳數目係藉由例如片語「Cx-y烷基」所表示，其如文中所定義，表示包含指定數目碳原子之烷基。相似的術語也適用於其他較佳術語及範圍。因此，例如，C1-6烷基表示包含1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烴。
文中所用之術語「烷基」表示直鏈或分支鏈烴，其可在可容許之多種取代程度下視需要經取代。文中所用之「烷基」的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、第三丁基、異戊基及正戊基。
文中所用之術語「環烷基」表示可在可容許之多重取代程度下視需要經取代之完全飽和之單環、雙環或橋連烴環。文中所用之示例性「環烷基」包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
文中所用之術語「雜環」或「雜環基」表示視需要經取代之單環或多環系，其視需要包含一或多個不飽和度，及亦包含一或多個雜原子，其可在可容許之多重取代程度下視需要經取代。示例性雜原子包括氮、氧或硫原子，其包括N-氧化物、硫氧化物及二氧化物。較佳言之，該環為3至12員環，較佳言之3至8員環，且係完全飽和或具有一或多個不飽和度。該環可視需要與一或多個另一雜環或環烷基環稠合。文中所用之「雜環基」之實例包括但不限於四氫呋喃、吡喃、四氫吡喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、哌啶、吡咯烷、嗎啉、四氫硫吡喃及四氫噻吩。
文中所用之術語「芳基」表示可在可容許之多重取代程 度下視需要經取代之單一苯環或稠合苯環系。文中所用之「芳基」的實例包括苯基、2-萘基、1-萘基、蒽及菲。較佳芳環為5至10員環。
如文中所用，在術語「芳基」之範圍內涵蓋之稠合苯環系包括稠合多環烴，即其中具有少於最大數目之非連續雙鍵之環烴，例如其中飽和烴環(環烷基，諸如環戊基環)與芳族環(芳基，諸如苯環)稠合，以形成例如諸如茚滿基及二氫苊基之基團，及亦包括非限制性實例之二氫萘及四氫萘的基團。
文中所用之術語「雜芳基」表示單環5至7員芳環，或包括兩個該類芳環之稠合雙環芳環系，其可在可容許之多重取代程度下視需要經取代。該環較佳包含5至10個組員。該類雜芳基環包含一或多個氮、硫及/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物及二氧化物為容許的雜原子取代基。文中所用之「雜芳基」之實例包括但不限於呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、異噻唑、吡啶、嗒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、喹噁啉、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶及吡唑并嘧啶。
文中所用之多重取代程度包括被一或多個如下基團取代：烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、烷基硫、芳基氧基、芳基硫、-NRaRb、-C(=O)NRaRb、-NRaC(=O)Rb、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-OC(=O)Ra、-O(CRaRb)1-6C(=O)Ra、 -O(CRaRb)dNRbC(=O)Ra、-O(CRaRb)1-6NRbSO2Ra、-OC(=O)NRaRb、-NRaC(=O)ORb、-SO2Ra、-SO2NRaRb或-NR2SO2R3；其中Ra及Rb各分別為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基或芳基烷基，或Ra及Rb與其鍵連之原子組合形成3至10員環。因此，例如，Cy可為先經鹵素(諸如F)及其次再經烷氧基(諸如-OCH3)取代之吡啶基。
文中所用之術語「鹵素」表示氟、氯、溴或碘。
文中所用之術語「鹵代烷基」表示經至少一個鹵素取代之如本文中定義之烷基。文中所用之分支鏈或直鏈「鹵代烷基」的實例包括但不限於獨立地經一或多個鹵素(例如氟、氯、溴及碘)取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基及第三丁基。術語「鹵代烷基」應理解成包括如全氟烷基(諸如-CF3)之取代基。
文中所用之術語「烷氧基」表示基團-ORa，其中Ra為文中定義之烷基。同樣地，術語「烷基硫」表示基團-SRa，其中Ra為文中定義之烷基。
文中所用之術語「芳氧基」表示基團-ORa，其中Ra為文中定義之芳基。同樣地，術語「芳基硫」表示基團-SRa，其中Ra為文中定義之芳基。
文中所用之「胺基」表示基團-NRaRb，其中Ra及Rb各為氫。另外，「經取代之胺基」表示基團-NRaRb，其中Ra及Rb各分別為烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基或雜芳基。如文中所用，當Ra或Rb非氫時，該基團可稱為「經取代之胺基」或例如若Ra為H及Rb為烷基，則稱為 「烷基胺基」。
文中所用之術語「醫藥上可接受」係指可與調配物之其他成份相容且對該醫藥組合物之接受者無害之載劑、稀釋劑、賦形劑或本發明化合物之鹽形式。
文中所用之術語「醫藥組合物」係指可視需要與一或多種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑混合的本發明化合物。該類醫藥組合物較佳地表現對環境條件的穩定度，以使其適合用於製造及商業化目的。
文中所用之術語「有效量」、「治療量」及「有效劑量」係指足以引起所需藥理或治療效果，因而導致有效治療障礙之本發明化合物的用量。障礙之治療可表現在延遲或預防該障礙之發作或進展以及與該障礙有關之症狀之發作或進展。障礙之治療亦可表現在症狀之減少或消除、該障礙之進展的逆轉、及對患者健康之任何其他效益。
該有效劑量可取決於以下因素，諸如患者之病症、障礙之症狀的嚴重性及投與醫藥組合物之方式。一般而言，為了投與有效劑量，化合物之投藥量可以低於5 mg/kg患者體重。化合物之投藥量可以低於約1 mg/kg患者體重至低於約100 μg/kg患者體重，及進一步介於約1 μg/kg至低於100 μg/kg之患者體重之間。前述有效劑量一般代表可呈單一劑量或呈可經歷24小時投與之一或多個劑量之投藥量。
本發明化合物可採用多種方法製備，包括已經確立之合成法。以下說明性闡述一般合成法，及接著在操作實例中製備本發明之特定化合物。
在下述實例中，根據合成化學之一般原理，視需要採用用敏感及反應性基團之保護基團。根據有機合成之標準方法操作該類保護基團(T.W.Green及P.G.M.Wuts(1999)Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，針對保護基團藉由引用之方式併入本文)。採用熟悉此技術者輕易了解的方法，在化合物合成之合宜階段移除該等基團。應當配合本發明化合物的製備來選擇製程及反應條件與其執行順序。
本發明亦提供一種合成在本發明化合物製備中可用作中間物的化合物的方法，及其製備方法。
化合物可根據下述方法使用容易獲得的起始物質及試劑製備。在該等反應中，可使用本身為熟悉此技術者所知但不在此詳述之變化。
除非另有說明，否則文中所示之結構亦包括差異僅在於富含一或多個同位素之化合物。具有本發明結構但氫原子由氘或氚置換或碳原子由富含13C-或14C碳置換之化合物均在本發明範圍內。例如，氘已經廣泛用於檢測生物活性化合物之藥物動力學及代謝。儘管從化學層面而言氘與氫之作用相似，但在氘-碳鍵與氫-碳鍵之間的鍵能及鍵長有顯著差別。因此，在生物活性化合物中氫由氘置換可能產生一般保留其生化效能及選擇性，但展現與其不含同位素之對應物相比顯著不同之吸收、分佈、代謝及/或排泄(ADME)性質的化合物。因此，對一些生物活性化合物而言，氘取代可改良藥物效力、安全性及/或耐受性。
本發明之化合物可呈一種以上的結晶形式，一種已知為多形現象的特徵，且此等多晶形態(「多晶型」)亦在本發明範圍內。多形現象一般係隨溫度、壓力或兩者之變化而發生。多形現象亦可因結晶過程之變化而產生。多晶型可以藉由相關技術中已知的各種物理特徵(諸如X射線衍射圖型、溶解度及熔點)來區分。
文中所述之某些化合物包含一或多個對掌性中心，或亦可呈多種立體異構體存在。本發明範圍包括立體異構體之混合物，及純化之對映異構體或富集對映異構性/非對映異構性之混合物。本發明範圍亦包括由本發明化學式表示之化合物的單一異構體，及其任何全部或部份平衡之混合物。本發明亦包括由以上化學式表示之本發明之單一異構體與其中反轉一或多個對掌性中心之異構體之混合物。
當要求呈單一對映異構體之化合物時，其可藉由立體專一性合成法、藉由最終產物或任何合宜中間產物之解析法或藉由相關技術中已知的對掌性層析法而獲得。可藉由相關技術中已知的任何適當方法解析最終產物、中間產物或起始物。參見例如Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley-Interscience,1994)。
本發明包括文中所述化合物之鹽或溶劑化物，包括其組合，諸如鹽之溶劑化物。本發明化合物可呈溶劑化(例如水合)及非溶劑化之形式存在，且本發明涵蓋所有該類形式。
一般而言，但非絕對地，本發明之鹽類為醫藥上可接受 的鹽類。涵蓋在術語「醫藥上可接受的鹽類」之範圍內的鹽類表示本發明化合物之無毒性鹽類。
適宜的醫藥上可接受的鹽類實例包括無機酸加成鹽類，諸如氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽及硝酸鹽；有機酸加成鹽，諸如乙酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、羥乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、富馬酸鹽、甲基磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及抗壞血酸鹽；與酸性胺基酸形成之鹽類，諸如天冬胺酸鹽及麩胺酸鹽；鹼金屬鹽類，諸如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽類，諸如鎂鹽及鈣鹽；銨鹽；有機鹼式鹽，諸如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己基胺鹽及N,N'-二苄基乙二胺鹽；及與鹼性胺基酸形成之鹽類，諸如離胺酸鹽及精胺酸鹽。在一些情形下鹽類可呈水合物或乙醇溶劑化物。
II.一般合成法
如擅長有機合成之技術者所理解，可採取多種方式製備本發明化合物。可利用反應圖1中闡明及Roma等人，Bioorg.Med.Chem.8：751-768(2000)所敘述之轉換反應製備本發明之某些化合物。因此，由烷基丙二醯氯與3-胺基異噁唑衍生物(亦即在4或5位或這兩個位置經適當取代之3-胺基異噁唑)在適當鹼(用於中和氫氯酸副產物)之存在下反應，產生丙二醯胺(化合物1)。化合物1與磷醯氯及聚磷酸(PPA)之反應可產生5-氯-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮衍生物(在2或3位或這兩個位置經取代；化合物2)。化合物2 可接著與1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷反應，產生本發明化合物。
反應圖1中所示之化學反應可在源自異噁唑之部分使用烷基、芳基及稠合芳基取代基(參見合成實例1-3)。而且，可購得反應圖1中所示之某些中間產物。例如，可從Aldrich、Enamine及其他處購得5-氯-2-甲基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮(化合物2，其中R1=甲基，R2=H)。
如擅長該項技術者所理解，使用包含輔助反應性官能基之某些起始物時，需要另外的保護/脫除保護步驟，以防止偶聯反應的干擾。相關技術中已知該類保護/脫除保護之步驟(例如，參見T.W.Green及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons,New York(1999))。
如擅長該項技術者在整篇說明書中所理解，選擇本發明化合物之環上取代基的數目及性質時，應避免空間上不期望的組合。
擅長有機合成技術者應理解，本發明化合物有多種不同製備方式，以及利用適合各種應用之放射性同位素標記的本發明化合物的製備方式。例如，經3H-或14C標記之烷基丙二醯氯可用作反應圖1中之起始物(用於與適當的3-胺基異噁唑衍生物偶聯)。後續反應(在反應圖1中)適合保留該類「標記」，形成適用在受體結合及代謝機制研究中或作為替代性治療化合物之經同位素修飾之化合物。
III.醫藥組合物
儘管可能以散裝之活性化學物形式投與本發明化合物，但較佳係以醫藥組合物或調配物之形式投與該化合物。因此，本發明之一個態樣包括一種包含一或多種式I化合物及/或其醫藥上可接受的鹽類及一或多種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物。本發明之另一態樣提供一種製備該醫藥組合物的方法，其包括將一或多種式I化合物及/或其醫藥上可接受的鹽類與一或多種醫藥上可接受的載劑、稀釋劑或賦形劑混合。
可以改變投與本發明化合物的方式。較佳係經口投與本發明化合物。用於經口投與之較佳醫藥組合物包括錠劑、膠囊、膜衣錠、糖漿、溶液及懸浮液。本發明醫藥組合物 可呈修飾釋放劑型提供，諸如隨時間釋放之錠劑及膠囊調配物。
亦可經由注射，亦即經靜脈內、肌內、皮下、腹膜內、動脈內、鞘內及腦室內投與該類醫藥組合物。靜脈內投與為一種較佳的注射方法。用於注射的適當載劑為擅長該項技術者熟知，且包括5%右旋糖溶液、生理食鹽水及磷酸鹽緩衝鹽水。
亦可利用其它方式(例如直腸投與)投與該類調配物。擅長該項技術者熟知用於直腸投與的調配物(諸如栓劑)。該類化合物亦可藉由吸入法，例如呈氣霧劑之形式；局部，諸如呈乳液形式；穿皮式，諸如利用穿皮式貼片(例如藉由利用可從Novartis及Alza Corporation購得之技術)；藉由粉末注射；或藉由經頰、舌下或鼻內吸收而投與。
文中所用之術語「經鼻內傳送」或「經鼻傳送」表示一種透過鼻子且在鼻內吸收藥物的方法。文中所用之術語「經頰傳送」表示一種透過頰內(包括內頰、組織)吸收藥物的投藥方法。術語「舌下傳送」表示在舌下傳送活性藥物。總之，該等投藥法為穿黏膜傳送法。
藥物可以通過黏膜表面(諸如在鼻道及口腔中之黏膜表面)吸收。由於表皮沒有角質層(其係通過皮膚吸收的主要障礙)，因此藥物可經由黏膜表面有效傳送。黏膜表面通常亦供應充分血液，其可迅速在全身傳輸藥物，同時避免被首渡肝代謝作用顯著降解。
噴霧在嗅覺黏膜上之藥物有三種吸收途徑，包括經由嗅 覺神經元、經由支持細胞與環繞之毛細血管床、及進入腦脊髓液。透過鼻黏膜之藥物吸收性比較快。
與鼻內投藥法相似，由於黏膜之血管供應豐富且表皮沒有角質層，因此經口腔黏膜之吸收一般較快。該藥物傳輸通常使血液濃度快速上升，且同樣避免腸肝循環、及胃酸的立即破壞、或內臟壁與肝代謝之部分首渡作用。
藥物一般需要延長暴露在口腔黏膜表面，以便顯著吸收藥物。影響藥物傳送的因素包括可影響接觸時間的味道及藥物離子化。在頰或口腔黏膜之藥物吸收一般比在舌及齒齦之吸收性更高。一種與經頰藥物傳送相關之限制為低流量，其通常產生低的藥物生物可利用性。可利用相關技術中已知的經頰滲透助劑增加通過黏膜之藥物流量，在某種程度上彌補低流量。
在鼻內或經頰途徑中，可以延遲或延續藥物吸收，或幾乎可如同經靜脈內快速注射投藥法般迅速吸收。因為充份血管供應之高滲透性，舌下途徑可迅速開始作用。
鼻內、頰及舌下途徑較佳適用於治療有錠劑膠囊或其他口服固體吞咽困難之患者或其腸道吸收被疾病損傷之患者。
醫藥組合物可調配成單位劑型或多重或亞單位劑量。
本文中所述醫藥組合物之投藥法可為間歇性或依漸進、持續、恒定或控制的速率。可將該類醫藥組合物投與溫血動物，例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、貓、兔子、狗、豬、乳牛或猴子；但有利投與人類。此外，可改變投與醫 藥組合物之天數及每日的投藥次數。
本發明化合物可用於治療多種障礙及病症，且因此可用於與多種其他適宜用於治療或預防該類障礙或病症之治療藥物組合。因此，本發明之一個實施例包括與其他治療化合物組合投與本發明化合物。例如，本發明化合物可用於與下列藥物組合：其他NNR配位體(諸如戒必適(varenicline))、NNR之變構調節物、抗氧化劑(諸如自由基清除劑)、抗細菌劑(諸如青黴素抗生素)、抗病毒劑(諸如核苷類似物，諸如疊氮胸苷(zidovudine)及無環鳥苷(acyclovir))、抗凝血劑(諸如華法林(warfarin))、消炎劑(諸如NSAID)、解熱劑、止痛劑、麻醉劑(諸如外科所使用者)、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多萘哌齊(donepezil)及加蘭他敏(galantamine))、抗精神病藥(諸如氟呱丁苯(haloperidol)、氯氮平(clozapine)、金菩薩(olanzapine)及樂思康(quetiapine))、免疫抑制劑(諸如環孢菌素及胺甲蝶呤)、神經保護藥、類固醇類(諸如類固醇激素)、皮質固醇類(諸如地塞米松(dexamethasone)、潑尼松(predisone)及氫化可的松(hydrocortisone))、維生素、礦物質、營養劑、抗抑鬱劑(諸如丙咪嗪(imipramine)、費洛克汀(fluoxetine)、克憂果(paroxetine)、草酸依西普蘭(escitalopram)、樂復得(sertraline)、文拉法辛(venlafaxine)及度洛西汀(duloxetine))、抗焦慮藥(諸如阿普唑侖(alprazolam)及丁螺環酮(buspirone))、抗驚厥藥(諸如苯妥英(phenytoin)及加巴噴丁(gabapentin))、血管擴張 劑(諸如派唑嗪(prazosin)及威而剛(sildenafil))、情緒穩定劑(諸如丙戊酸鹽(valproate)及阿立哌唑(aripiprazole))、抗癌藥(諸如抗增殖藥)、抗高血壓藥(諸如氨醯心安(atenolol)、可樂寧(clonidine)、氨氯地平(amlopidine)、異搏定(verapamil)及奧美沙坦(olmesartan))、緩瀉藥、大便軟化劑、利尿劑(諸如腹安酸(furosemide))、抗痙攣藥(諸如雙環胺(dicyclomine))、抗運動障礙藥及抗潰瘍藥(諸如伊索派唑(esomeprazole))。該醫藥活性藥物的組合可一起或分開投與，且當分開投與時，可同時或依任何順序連續投與。選擇該類化合物或藥物之含量及投與之相對時序，以達到所需的治療效果。本發明化合物與其他治療藥物之組合之投藥法可為同時投與：(1)呈包括兩種化合物之單位醫藥組合物或(2)呈各包括一種化合物之單獨的醫藥組合物之組合。或者，可依連續方式分開投與該組合，其中可首先投與一種治療藥物，及接著再投與另外一種。該連續投藥法之投藥時間上可能接近或不接近。
本發明之另一態樣包括組合療法，其包括對個體投與治療或預防有效量之本發明化合物及一或多種包括化療、放射療法、基因療法或免疫療法之其他療法。
IV.方法/用途
本發明化合物可用於預防或治療多種曾經使用或曾經適合使用其他類型菸鹼化合物作為治療劑之病症或障礙，諸如CNS障礙、發炎、與細菌及/或病毒感染有關之炎性反應、疼痛、糖尿病、代謝症候群、自體免疫障礙、皮膚 病、上癮、肥胖或文中進一步詳述的其他障礙。該化合物在受體結合研究中亦可用作診斷藥物(活體外及活體內)。該治療劑及其他教示敘述於例如文中先前所列的參考文獻中，包括Williams等人，Drug News Perspec.7(4)：205(1994)；Arneric等人，CNS Drug Rev.1(1)：1-26(1995)；Arneric等人，Exp.Opin.Invest.Drugs5(1)：79-100(1996)；Yang等人，Acta Pharmacol.Sin.30(6)：740-751(2009)；Bencherif等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1413(1996)；Lippiello等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.279：1422(1996)；Damaj等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.291：390(1999)；Chiari等人，Anesthesiology 91：1447(1999)；Lavand'homme及Eisenbach,Anesthesiology 91：1455(1999)；Holladay等人，J.Med.Chem.40(28)：4169-94(1997)；Bannon等人，Science 279：77(1998)；PCT WO 94/08992；PCT WO 96/31475；PCT WO 96/40682及Bencherif等人之美國專利案第5,583,140號，Dull等人之美國專利案第5,597,919號，Smith等人之美國專利案第5,604,231號及Cosford等人之美國專利案第5,852,041號。
CNS病症
該等化合物及其醫藥組合物可用於治療或預防多種CNS病症，其包括神經退化病、神經精神病、神經病及上癮。該等化合物及其醫藥組合物可用於治療或預防與年齡有關及其他之認知缺陷及障礙；注意力障礙及癡呆，包括因為感染源或代謝紊亂引起者；提供神經保護；治療驚厥及多 發性腦梗塞；治療情緒障礙、強迫及上癮行為；提供鎮痛；控制發炎，諸如由細胞因子及核因子κB所介導者；治療發炎病變；提供減輕疼痛；及治療感染，作為用於治療細菌、真菌及病毒感染之抗感染劑。可使用本發明化合物及醫藥組合物治療或預防之障礙、疾病及病症為：年齡相關之記憶衰退(AAMI)、輕度認知受損(MCI)、年齡相關之認知下降(ARCD)、早老性癡呆、早發性阿茲海默氏病、老年癡呆、阿茲海默型癡呆、阿茲海默氏病、無癡呆型認知受損(CIND)、路易體癡呆、HIV-癡呆、AIDS癡呆綜合症、血管型癡呆、唐氏症候群、頭部創傷、創傷性腦損傷(TBI)、拳擊員癡呆、庫賈氏症及普利昂病、中風、中樞缺血、周圍缺血、注意力缺失症、注意力缺失過動症、讀寫障礙症、精神分裂症、精神分裂症樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、精神分裂症之認知障礙、精神分裂症之認知缺陷、帕金森氏症(包括帕金森氏病、腦炎後帕金森氏症、關島型帕金森氏症-癡呆、帕金森型額顳癡呆(FTDP))、皮克氏病、尼曼-皮克氏病、亨丁頓氏病、亨丁頓氏舞蹈症、運動障礙症、左多巴誘導之運動障礙、遲緩性運動障礙、痙攣性肌張力障礙、運動障礙、運動機能亢進、特發性震顫、進行性核上麻痺、進行性核上輕癱、腿動症候群、庫賈氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神經元病(MND)、多發性系統萎縮(MSA)、皮質基底核退化症、格林-巴利氏症候群(GBS)及慢性脫髓鞘多發性神經炎(CIDP)、癲癇症、體染色體顯性遺傳性夜間 發作之前葉癲癇、躁狂症、焦慮症、抑鬱症、經前情緒症、恐慌症、貪食症、厭食症、猝睡症、白天過度睡眠症、雙極症、廣泛性焦慮症、強迫症、憤怒爆發、行為障礙、對立性反抗症、妥瑞氏症、自閉症、藥及酒癮、菸癮、強迫性過度進食及性功能障礙。
認知受損或功能障礙可能與精神障礙或病症有關，諸如精神分裂症及其他精神障礙症，包括但不限於精神障礙、精神分裂症樣精神障礙、分裂情感性精神障礙、幻覺障礙、短期性精神障礙、共有型精神障礙及因一般醫學病症、癡呆及其他認知障礙所引起之精神障礙，包括但不限於輕度認知受損、早老性癡呆、阿茲海默氏病、老年癡呆、阿茲海默型癡呆、年齡相關之記憶受損、路易體癡呆、血管型癡呆、AIDS癡呆綜合症、讀寫障礙症、帕金森氏症(包括帕金森病、帕金森病之認知受損及癡呆)、多發性硬化之認知受損、創傷性腦損傷引起之認知受損、因其他一般醫學病症引起之癡呆、焦慮症(包括但不限於無畏曠症之恐慌障礙、有畏曠症之恐慌障礙、無恐慌障礙病史之畏曠症、特定恐懼症、社交恐懼症、強迫症、創傷後壓力障礙、急性壓力障礙、廣泛性焦慮症及因一般醫學病症引起之廣泛性焦慮症)、情緒障礙(包括但不限於重鬱症、輕鬱症、雙極抑鬱症、雙極躁狂症、雙極I障礙、與狂躁、抑鬱或混合發作有關之抑鬱症、雙極II障礙、循環性情感障礙及因一般醫學病症引起之情緒障礙)、睡眠障礙(包括但不限於睡眠障礙、原發性失眠症、原發性嗜睡 症、猝睡症、異樣睡眠障礙、惡夢障礙、睡眠恐怖症及夢遊症)、智力發育遲緩、學習障礙、運動技能障礙、溝通障礙、廣泛性發展障礙、注意力缺陷及擾亂行為障礙、注意力缺失症、注意力缺陷過動症、嬰兒期、兒童或成人進食障礙、抽搐症、排泄障礙、物質相關障礙(包括但不限於物質依賴、物質濫用、物質中毒、物質脫癮、酒精相關障礙、安非他明(amphetamine)或類安非他明相關障礙、咖啡因相關障礙、大麻相關障礙、古柯鹼相關障礙、迷幻劑相關障礙、吸入劑相關障礙、尼古丁相關障礙、類鴉片物質相關障礙、苯西克定(phencyclidine)或類苯西克定相關障礙、及鎮靜藥、催眠藥或抗焦慮藥相關障礙)，人格障礙(包括但不限於強迫人格障礙及衝動控制障礙)。可利用驗證之認知力量表(例如阿茲海默氏病評估量表)之認知力小量表(ADAS-cog)評估認知性能。一種測量本發明化合物在改進認知方面之有效性之方法可包括根據該量表測量患者之改變程度。
就強迫及上癮行為，本發明化合物可作為治療劑，用於治療尼古丁上癮及其他大腦反饋障礙，諸如物質濫用(包括酒精上癮、非法藥及處方藥物上癮)、飲食障礙(包括肥胖症)、及行為上癮(諸如賭博或其他類似上癮之行為表現)。
以上病症及障礙進一步詳述於例如American Psychiatric Association：Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第四版，Text Revision,Washington,DC, American Psychiatric Association,2000中。亦可參考該手冊以獲得有關藥物使用、濫用及依賴有關之症狀及診斷特徵的更多細節。
較佳而言，治療或預防該類疾病、障礙及病症時，不會發生顯著有害副作用，包括例如血壓及心率之顯著增加、對胃腸道之顯著負面影響及對骨骼肌之顯著影響。
當使用有效量時，據信本發明化合物可以調節含α7之NNR的活性，而不會與針對人類神經節之菸鹼亞型顯著交互作用，如其缺乏在腎上腺嗜鉻組織或骨骼肌中引起菸鹼作用之性能所證實，進一步由其缺乏在表現肌肉型菸鹼受體之細胞製劑中引起菸鹼作用之性能所證實。因此，咸信該等化合物能夠治療或預防該等疾病、障礙及病症，不會引起與神經節及神經肌肉活性相關的顯著副作用。因此據信本發明化合物之投藥法提供一個治療窗口，其中提供某些疾病、障礙及病症之治療，及避免某些副作用。亦即據信有效劑量之化合物足以對疾病、障礙或病症提供所需效果，但據信還不足以(亦即未達夠高的程度)產生不期望的副作用。
因此，本發明提供以本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽於療法(諸如上述之療法)上的用途。
在另一態樣中，本發明提供以本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽於製造用於治療CNS障礙(諸如上述障礙、疾病或病症)之藥物上的用途。
發炎
已知神經系統(主要透過迷走神經)藉由抑制巨噬細胞腫瘤壞死因子(TNF)之釋放而調控內在免疫反應的程度。該生理機制已知為「膽鹼激導性消炎途徑」(參見例如Tracey,「The Inflammatory Reflex,」Nature 420：853-9(2002))。過度發炎及腫瘤壞死因子之合成會在多種疾病中致病及甚至致死。
可以藉由投與文中所述之化合物而治療或預防的炎性病症包括但不限於：II型糖尿病、類風濕關節炎、哮喘、牛皮癬、慢性阻塞性肺病、炎性疾病或慢性及急性發炎、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑狼瘡、克羅恩病(Crohn's disease)、異位性皮炎、炎性腸病、骨關節炎、自體免疫疾病、痛風、關節僵直性脊椎炎、移植排斥反應、牛皮癬關節炎、動脈粥樣硬化、術後腸梗阻、囊炎、結節病、過敏性肺炎、纖維肌痛症、多發性硬化、神經退化、中風、胰腺炎、敗血症、肌萎縮性側索硬化症、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、愛迪生氏病(Addison's disease)、I型糖尿病、皮肌炎、修格連氏症候群(Sjogren syndrome)、重症肌無力症、葛瑞夫茲氏病(Graves disease)、脂瀉病或腹瀉、葡萄膜炎、內毒素血症、痛風、急性假性痛風、急性痛風性關節炎、關節炎、同種異體移植排斥、慢性移植排斥反應、單核-吞噬細胞相關性肺損傷、特發性肺纖維化、成人呼吸窘迫症候群、鐮刀形紅血球病之急性胸症候群、過敏性腸症候群、潰瘍、急性膽管炎、口瘡性口炎、惡病質、血管球性腎炎、狼瘡腎炎、血栓症及移植物抗宿 主反應。
與細菌及/或病毒感染相關之炎性反應
許多細菌及/或病毒感染係與由毒素之形成及身體對細菌或病毒與/或毒素之自然反應所引起的副作用有關。如上所述，身體對感染的反應通常涉及產生顯著量的TNF及/或其他細胞因子。該類細胞因子之過度表現可產生明顯的損傷，諸如敗血性休克(當細菌為敗血性細菌時)、內毒素性休克、尿膿毒病、病毒性肺炎及毒性休克症候群。
細胞因子表現係藉由NNR調節，且可以藉由投與該等受體之激動劑或部分激動劑來抑制。作為該等受體之激動劑或部分激動劑之文中所述之該等化合物因而可用於將與細菌感染以及病毒及真菌感染有關之炎性反應降至最低。該類細菌感染之實例包括炭疽感染、肉毒桿菌中毒及敗血病。一些該類化合物亦可能具有抗微生物性質。
該類化合物亦可與現有療法組合，作為附加療法來控制細菌、病毒及真菌感染，諸如抗生素、抗病毒藥及抗真菌藥。抗毒素亦可用於與由感染源產生之毒素結合，並讓所結合之毒素通過身體，而不會引起炎性反應。抗毒素之實例揭示於例如Bundle等人之美國專利案第6,310,043號中。針對細菌及其他毒素有效的其他藥物可為有效的藥劑，且其治療效果可以藉由與文中所述之化合物一起投與而補充。
新血管生成
α7 NNR係與新血管生成有關。例如藉由投與α7 NNR之 拮抗劑(或依某些劑量，部分激動劑)抑制新血管生成，可以治療或預防其特徵在於不期望的血管生成或血管新生的病症。該等病症可包括彼等特徵在於炎性血管新生及/或受局部缺血所誘導之血管新生之病症。與腫瘤生長有關之新血管生成亦可藉由投與彼等功能在於作為α7 NNR之拮抗劑或部分激動劑之文中所述之化合物來抑制。
α7 NNR特異性活性之特異性拮抗作用可減少對發炎、局部缺血及細胞增生之血管生成反應。有關評估文中所述化合物之適當動物模式系統之指導可參見例如Heeschen,C.等人，「A novel angiogenic pathway mediated by non-neuronal nicotinic acetylcholine receptors,」J.Clin.Invest.1l0(4)：527-36(2002)中。
可利用文中所述化合物治療之代表性腫瘤類型包括NSCLC、卵巢癌症、胰癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、口咽癌、下嚥癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、小腸癌、泌尿道癌、腎癌、膀胱癌、尿路上皮癌、女性生殖道癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、絨毛膜癌、妊娠滋養細胞疾病、男性生殖道癌、前列腺癌、精囊癌、精巢癌、生殖細胞瘤、內分泌腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、腦下垂體癌、皮膚癌、血管瘤、黑素瘤、肉瘤、骨及軟組織肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腦腫瘤、神經腫瘤、眼睛腫瘤、腦膜腫瘤、星形細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、神經瘤、成神經細胞瘤、神經鞘瘤(Schwannomas)、腦膜瘤、 源自造血性惡性病(如：白血病、綠色瘤、漿細胞瘤及蕈樣真菌病(mycosis fungoides)及皮膚T細胞淋巴瘤/白血病之斑塊及腫瘤)之實體腫瘤及源自淋巴瘤之實體腫瘤。
該類化合物亦可與其他形式的抗癌症治療一起投與，包括與抗贅生性抗腫瘤藥物(諸如順鉑、多柔比星(adriamycin)、道諾霉素(daunomycin)等)及/或抗VEGF(血管內皮生長因子)藥物一起投與，其係相關技術中已知之藥物。
可依靶向腫瘤處之方式投與該等化合物。例如，該等化合物可以含在與會引導微粒至腫瘤之各種抗體共軛之微球、微粒或脂質體中投與。另外，該類化合物可含在其大小適合通過動脈及靜脈但會停留在環繞腫瘤之毛細管床中並將該等化合物局部投與至腫瘤的微球、微顆粒或脂質體中。相關技術中已知該等藥物釋放裝置。
或者，利用α7 NNR激動劑之治療可促進需要新血管生長效益之病症(包括彼等被疾病(血管病)損傷之較老化的血管分佈)中之新血管生成。
疼痛
可投與該等化合物來治療及/或預防疼痛，包括急性、神經性、炎性、神經病變性及慢性疼痛。該等化合物可與鴉片劑一起用於將鴉片上癮之可能性降至最低(例如嗎啡節約效應)。文中所述之化合物之鎮痛活性可在持續炎性疼痛模式及神經性疼痛中證實，如在美國公開專利申請案案號20010056084 A1(Allgeier等人)中所述之方式進行(例 如，在炎性疼痛之弗氏完全佐劑之小鼠模型中之機械痛覺過敏及在神經病變性疼痛之大鼠部分坐骨神經接合模型中之機械痛覺過敏(mechanical hyperalgesia in the complete Freund's adjuvant rat model of inflammatory pain and mechanical hyperalgesia in the mouse partial sciatic nerve ligation model of neuropathic pain))。
該鎮痛效果適合治療各種起因或病源之疼痛，特定言之治療炎性疼痛及相關之痛覺過敏、神經病變性疼痛及相關之痛覺過敏、慢性疼痛(例如嚴重的慢性疼痛、術後疼痛及與包括癌症、心絞痛、腎或膽絞痛、月經、偏頭痛及痛風之各種病症相關的疼痛)。炎性疼痛可能有多種起因，包括關節炎及類風濕病、腱鞘炎及血管炎。神經病變性疼痛包括三叉神經或皰疹性神經痛，神經病變諸如糖尿病性神經疼痛、灼痛、下腰痛及傳入神經阻滯症候群，諸如臂叢神經撕脫傷。
其他障礙
除了治療CNS障礙、發炎及新血管生成及疼痛外，本發明化合物亦可用於治療或預防受NNR影響之某些其他病症、疾病及障礙。實例包括自體免疫病變，諸如狼瘡、與細胞因子釋放相關之病變、因感染續發之惡病質(例如，如出現在AIDS、AIDS相關綜合症及贅瘤形成中)、肥胖、天疱瘡、尿失禁、膀胱過動症、腹瀉、便秘、視網膜疾病、傳染性疾病、肌無力、伊頓-藍伯症候群(Eaton-Lambert syndrome)、高血壓、子癲前期、骨質疏鬆症、血 管收縮、血管舒張、心律不整、I型糖尿病、II型糖尿病、貪食症、厭食症、生育障礙及性功能障礙，以及在公開PCT申請案WO 98/25619中闡明之彼等適應症。亦可投與本發明化合物來提高療法中幹細胞之活力，以治療驚厥(諸如彼等出現之癲癇症症狀)及供治療諸如梅毒及克雅二氏病之病症。最後，本發明化合物可用於治療多種皮膚病，其包括但不限於牛皮癬、皮炎、粉刺、膿皰症、白斑病，等。
診斷用途
該等化合物可用於診斷組合物中，諸如探針，尤其當其經修飾以包括適當標記時。探針可用於例如測定特定受體(尤其含α7之受體亞型)之相對數量及/或功能。為此目的，本發明化合物最佳係標記放射性同位素部分體(諸如11C、18F、76Br、123I或125I)。
可利用適合所使用標記物之已知檢測方法檢測投與之化合物。該類檢測方法之實例包括正子發射斷層掃描(PET)及單光子發射電腦斷層攝影(SPECT)。上述放射性標記物可用於PET(例如11C、18F或76Br)及SPECT(例如123I)攝影中，其中11C之半表期為約20.4分鐘，18F為約109分鐘，123I為約13小時及76Br為約16小時。需要高的比活性，以在不飽和濃度下觀測到所選擇之受體亞型。投與之劑量一般低於毒性範圍及提供高對比圖像。預期該等化合物可在非毒性濃度下投與。以擅長放射性標記物攝影技術者習知的方式確定劑量，參見例如London等人之美國專利案第 5,969,144號。
可利用已知技術投與該類化合物。參見例如London等人之美國專利案第5,969,144號之說明。可呈併入其他成份(諸如可用於調配診斷組合物之該類類型的成份)之調配物組合物投與該類化合物。適用於根據本發明進行之化合物最佳係採用高純度之形式。參見Elmalch等人之美國專利案第5,853,696號。
在將該等化合物投與個體(例如人類個體)後，可以藉由適當技術攝影及定量個體內該化合物之存在，以指示所選擇之NNR亞型之存在、數量及功能。除人類之外，該等化合物亦可投與動物，諸如小鼠、大鼠、狗及猴子。可利用任何適當技術及裝置進行SPECT及PET攝影。參見Villemagne等人述於：Arneric等人(編輯)之Neuronal Nicotinic Receptors：Pharmacology and Therapeutic Opportunities,235-250(1998)及Elmalch等人之美國專利案第5,853,696號，其所揭示代表性攝影技術已藉由引用之方式併入本文。
經放射性標記之化合物亦以高親和力與選擇性NNR亞型(例如，含α7亞型)結合，且較佳係與其他菸鹼膽鹼受體亞型(例如與肌肉及神經節有關之該類受體亞型)展現可忽略之非特異性結合。因此，該等化合物可用作個體體內(尤其腦內)之菸鹼膽鹼受體亞型之非傷害性成像劑，用於與多種CNS疾病及障礙有關之診斷。
在一個態樣中，該類診斷組合物可用於診斷個體(諸如 人類患者)之疾病的方法中。該方法包括對該患者投與文中所述之可檢測之經標記的化合物，及檢測該化合物與選擇之NNR亞型(例如含α7之受體亞型)的結合性。擅長利用診斷方法(諸如PET及SPECT)之技術者可使用文中所述之經放射性標記之化合物來診斷多種病症及障礙，其包括與中樞及自主神經系統之障礙有關之病症及障礙。該類障礙包括多種CNS疾病及障礙，其包括阿茲海默氏病、帕金森病及精神分裂症。可以評估之該類及其他代表性疾病及障礙包括彼等說明於Bencherif等人之美國專利案第5,952,339號中者。
在另一態樣中，該診斷化合物可用於監測個體(諸如人類患者)之選擇性菸鹼受體亞型的方法中。該方法包括對該患者投與文中所述之可檢測之經標記的化合物，及檢測該化合物與選擇之菸鹼受體亞型(即含α7之受體亞型)的結合性。
受體結合
本發明化合物在結合至NNR亞型(尤其含α7之受體亞型)之化合物之結合分析法中用作參考配位體。為此目的，本發明化合物較佳係利用放射性同位素部分體(諸如3H或14C)標記。以下詳述該等結合分析法之實例。
V.合成實例 實例1：5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-甲基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮半-半乳糖二酸鹽
將1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷(1.32 g,10.5 mmol)及5-氯- 2-甲基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮(1.93 g,10.5 mmol)溶於無水乙腈(52mL)中。添加碳酸鉀(2.92 g,20.9 mmol)及18-冠-6(277 mg,1.05 mmol)之後，攪拌該混合物及在回流下加熱16 h。在減壓下濃縮該混合物。殘質在甲醇(50 mL)中漿液化及過濾。利用甲醇洗滌濾餅，濾液在真空下濃縮。將殘質溶於水/TFA(10：1)及利用乙腈/水梯度(0.05% TFA)進行製備性HPLC純化。濃縮所選取之溶離份，產生呈淡黃色油之5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-甲基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮三氟乙酸鹽(1.0 g,25%產率)。將該物質溶於水(10 mL)及在冰浴中冷卻至0℃。滴加5M氫氧化鈉溶液直到達到pH 14。利用氯仿(3x30 mL)萃取混合物，取合併之有機萃取物經過無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾排除該乾燥劑，及真空濃縮濾液，獲得呈白色固體(73%回收率)之514 mg(1.87 mmol)5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-甲基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮游離鹼。將該游離鹼溶於甲醇(2 mL)，及與黏酸(半乳糖二酸)(197 mg,0.938 mmol)及水(3 mL)組合。超音波處理該混合物10 min及過濾。濃縮濾液，產生582 mg呈白色固體(82%產率)之5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-甲基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮半-半乳糖二酸鹽。
1H NMR(400 MHz,D2O)：δ 2.06(m,2H),2.24(m,2H),2.41(s,3H),3.40(m,6H),3.84(s,1H，半乳糖二酸),4.06(t,2H),4.18(s,1H，半乳糖二酸),4.45(s,1H),5.38(s,1H),6.26(s,1H)；LCMS(m/z)：275.3(M+1)。
實例2：5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-苯基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮
將5-苯基異噁唑基-3-胺(957 mg,5.98 mmol)溶於無水二氯甲烷(4 mL)及無水吡啶(1.5 mL,19 mmol)之混合物中。向該混合物滴加乙基丙二醯氯(1.00 g,6.64 mmol)溶於無水二氯甲烷(4 mL)之溶液。在環境溫度下攪拌所得溫熱混合物(略放熱)30 min，及添加冷水(20 mL)中止反應。添加碳酸鈉固體直到達到pH 10，及在環境溫度下攪拌混合物1小時。分離有機層及利用二氯甲烷(4x30 mL)反萃取含水層。將合併之有機萃取物通過相分離管柱，及在減壓下濃縮。殘質利用0至50%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度進行快速層析法純化，產生3-側氧基-3-[(5-苯基異噁唑-3-基)胺基]丙酸乙酯。將全部樣品溶於磷醯氯(1.85 mL,30.7 mmol)及聚磷酸(1.00 mL,24.6 mmol)中，及在110℃、於攪拌下加熱3 h。冷卻之後，向反應中添加無水乙醇(5 mL)，及該混合物在80℃下回流30min。將反應混合物倒至冷水(75 mL)中。過濾收集沉澱固體，及在高真空下乾燥，產生呈棕色固體(28%產率)之5-氯-2-苯基異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮。
將1,4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷(100 mg,0.792 mmol)及5-氯-2-苯基-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮(454 mg,1.84 mmol)溶於無水乙腈(4 mL)中。在添加碳酸鉀(221 mg,1.58 mmol)及18-冠-6(21 mg,79 μmol)之後，攪拌該混合物及在回流下加熱16 h。在減壓下濃縮該反應混合物。殘質在 甲醇(10 mL)中漿液化及過濾。利用甲醇洗滌濾餅及真空濃縮濾液。將殘質溶於乙醇中，及利用乙腈/水梯度(0.05% TFA)進行製備性HPLC純化。濃縮所選取之溶離份，產生69.8 mg呈橘黃色油(20%產率)之5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-苯基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮三氟乙酸鹽。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 2.19(m,2H),2.39(m,2H),3.56(m,7H),4.27(t,2H),4.60(s,1H),7.04(s,1H),7.60(m,3H),7.97(d,2H)；LCMS(m/z)：337.5(M+1)。
實例3：2-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-4H-嘧定并[1,2-b][1,2]苯并噁唑-4-酮
將1,2-苯并噁唑-3-胺(802 mg,5.98 mmol)溶於無水二氯甲烷(4 mL)及無水吡啶(1.5 mL,19 mmol)之混合物中。向該混合物滴加乙基丙二醯氯(1.00 g,6.64 mmol)溶於無水二氯甲烷(4 mL)之溶液。在環境溫度下攪拌所得溫熱混合物(略放熱)30 min，及添加冷水(20 mL)中止反應。添加碳酸鈉固體直到達到pH 10，及在環境溫度下攪拌混合物1小時。分離有機層及利用二氯甲烷(4x30 mL)反萃取含水層。將合併之有機萃取物層通過相分離管柱，及在減壓下濃縮，以產生粗產物3-(1,2-苯并噁唑-3-基胺基)-3-側氧基丙酸乙酯。將全部樣品溶於磷醯氯(1.85 mL,30.7 mmol)及聚磷酸(1.00 mL,24.6 mmol)中，及在110℃、於攪拌下加熱4 h。冷卻後，向反應中添加無水乙醇(5 mL)，及該混合物在80℃回流30 min。冷卻後，利用二氯甲烷稀釋該溶 液，及分離有機層。接著利用二氯甲烷(4x30 mL)反萃取含水層。將合併之有機層通過相分離管柱，及在減壓下濃縮。利用0至75%乙酸乙酯之己烷溶液的梯度進行快速層析法純化，產生呈白色固體(489 mg,33%產率)之2-氯嘧啶并[1,2-b][1,2]苯并噁唑-4-酮。
將1,4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬烷(100 mg,0.792 mmol)及2-氯嘧啶并[1,2-b][1,2]苯并噁唑-4-酮(489 mg,1.84 mmol)溶於無水乙腈(4 mL)中。添加碳酸鉀(221 mg,2.22 mmol)及18-冠-6(21 mg,79 μmol)之後，攪拌該混合物，及在回流下加熱16 h。減壓排除溶劑，及殘質在甲醇(30 mL)中漿液化。過濾該混合物，利用甲醇洗滌收集之固體。真空濃縮濾液。將粗產物溶於乙醇，利用乙腈/水梯度(0.05% TFA)進行製備性HPLC純化。濃縮所選擇之溶離份，產生56.9mg呈米色固體(17%產率)之2-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b][1,2]苯并噁唑-4-酮三氟乙酸鹽。1H NMR(400 MHz,CD3OD)：δ 2.22(m,2H),2.43(m,2H),3.62(m,7H),4.36(t,2H),4.64(s,1H),7.54(t,1H),7.69(d,1H),7.88(t,1H),8.00(d,1H)；LCMS(m/z)：311.5(M+1)。
實例4：鹽之形成
將1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷二鹽酸鹽(0.81 g；4.1 mmol)溶於水(4 mL；222 mmol)中。將該溶液冷卻至17℃。接著添加氫氧化鈉(50質量%，含於H2O中；10 mmol)及測量pH為~13+。該溶液利用2-甲基四氫呋喃萃取三次(合計15mL)及在真空下排除合併之萃取溶劑，以產生無色油1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷(391 mg；3.0983 mmol；76%產率)。
將5-氯-2-甲基-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮溶於乙醇(8 mL/g)中，及將該溶液加溫至60℃。依0.1當量/小時之劑量添加1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷(1.0至2.0當量)，直到初始嘧啶酮消耗為止(藉由UPLC/UV監測)。將反應冷卻至環境溫度及過濾。在環境溫度下，將該白色固體懸浮於甲醇(8 mL/g)中，接著過濾，產生產物。(40-60%產率)。1H NMR(D2O)δ 6.22(s,1H),5.35(s,1H),4.41(s,1H),4.02(m,2H),3.41(m,6H),2.41(s,3H),2.25(m,2H),2.12(m,2H)；MS MH+(C14H19N4O2)275.2。
雖然以鹽酸鹽為實例說明，但可採用類似程序形成其他鹽類。
VI.生物分析 實例5：在菸鹼乙醯膽鹼受體處之交互作用的特徵分析細胞系
將SH-EP1/人類α4β2(Eaton等人，2003)、SH-EP1/人類α4β4(Gentry等人，2003)、SH-EP1/α6β3β4α5(Grinevich等人，2005)、TE671/RD及SH-SY5Y細胞系(獲自亞歷桑那州鳳凰城聖約翰醫院與醫學中心，巴洛神經學研究所之朗路卡斯博士(Dr.Ron Lukas,Barrow Neurological Institute,St.Joseph's Hospital and Medical Center,Phoenix,Arizona))，於包含10%馬血清(Gibco BRL)、5%胎牛血清(HyClone、Logan UT)、1 mM丙酮酸鈉、4 mM L-麩胺醯胺之杜氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's modified Eagle's medium)(Gibco/BRL)中維持在增殖生長期。為維持穩定的轉染物，在α4β2及α4β4細胞培養基中補充0.25 mg/mL爭光黴素(zeocin)及0.13 mg/mL潮黴素B(hygromycin B)。針對α6β3β4α5細胞，利用0.25 mg/mL爭光黴素、0.13 mg/mL潮黴素B、0.4 mg/mL遺傳黴素(geneticin)及0.2 mg/mL殺稻瘟菌素(blasticidin)維持選擇性。將HEK/人7/RIC3細胞(獲自賓州費城賓西法尼亞大學之J.Lindstrom(J.Lindstrom,U.Pennsylvania,Philadelphia,Pennsylvania))係於包含10%胎牛血清(HyClone,Logan UT)、1 mM丙酮酸鈉、4 mM L-麩胺醯胺、0.4 mg/mL遺傳黴素、0.2 mg/ml潮黴素B之杜氏改良伊格爾氏培養基(Gibco/BRL)中維持在增殖生長期。
受體結合性分析
來自大鼠組織之膜的製備。從Analytical Biological Services,Incorporated(ABS,Wilmington,Delaware)獲得大鼠皮質。該類組織為來自雌性斯潑累格-多雷大鼠 (Sprague-Dawley rat)之切片，冷凍，及在乾冰上裝運。在-20℃儲存該組織直到需要用於膜製備。收集來自10隻大鼠之皮質，及藉由Polytron均質器(Kinematica GmbH,Switzerland)，在10份體積(重量：體積)之冰冷製備性緩衝液(KCl,11 mM；KH2PO4,6 mM；NaCl 137 mM；Na2HPO4 8 mM；HEPES(游離酸)，20 mM；碘代乙醯胺，5 mM；EDTA,1.5 mM；0.1 mM PMSF pH 7.4)中均質化。所得均質物係以40,000 g在4℃離心20分鐘，及將所得集結粒再次懸浮於20份體積之冰冷水中。在4℃培養60分鐘之後，以40,000 g在4℃離心20分鐘，收集新的集結粒。將最終顆粒再次懸浮於製備性緩衝劑中及在-20℃儲存。在分析當天，解凍該組織，以40,000 g離心20分鐘，接著再次懸浮於PBS(杜氏(Dulbecco)磷酸鹽緩衝生理食鹽溶液，Life Technologies,pH 7.4)中，達到2-3 mg蛋白質/mL之最終濃度。利用Pierce BCA蛋白質分析套組(Pierce Biotechnology,Rockford,IL)測定蛋白質濃度，其中以牛血清白蛋白作為標準物。
來自純系細胞系之膜製劑。在pH 7.4之冰冷PBS中收集細胞，接著利用Polytron均質器(Brinkmann Instruments,Westbury,NY)均質化。均質物係以40,000g離心20分鐘(4℃)。集結粒再次懸浮在PBS中，利用Pierce BCA蛋白質分析套組(Pierce Biotechnology,Rockford,IL)測定蛋白質濃度。
與膜製劑中受體之競爭結合性。擷用已公開之程序 (Lippiello and Fernandes,1986；Davies等人，1999)作為標準方法，分析膜上之菸鹼受體之結合性。簡而言之，由冷凍原料(約0.2 mg蛋白質)重新組成膜，及在競爭性化合物(0.001 nM至100 mM)及放射配位體存在下，於150 ml分析緩衝液(PBS)中，在冰上培養2 h。使用[3H]-菸鹼(L-(-)-[N-甲基-3H]-菸鹼(69.5 Ci/mmol,Perkin-Elmer Life Sciences))進行人類α4β2結合性研究。使用[3H]-三色箭毒蛙素(epibatidine)(52 Ci/mmol,Perkin-Elmer Life Sciences)進行其他受體亞型之結合性研究。於多歧管組織收集器(Brandel,Gaithersburg,MD)上，使用預先浸泡過0.33%聚乙二亞胺(w/v)以減少非特異性結合之GF/B濾紙快速過濾，而結束培養。洗滌濾紙3次，及藉由液體閃爍計數法測定保留之放射性。
結合性數據分析。結合性數據係以佔總對照結合性之百分比表示。取各點之重覆測定值之平均值，及相對藥物濃度之對數繪圖。由最小平方非線性回歸法，利用GraphPad Prism軟體(GraphPAD,San Diego,CA)測定IC50(產生50%抑制性之化合物濃度)。利用Cheng-Prusoff公式(Cheng及Prusoff,1973)計算Ki。
實例6：受體結合性數據列表
代表本發明之表1化合物對人類α7亞型的抑制常數(Ki值)在42 nM至280 nM之範圍，表示其對α7亞型具有高親和力。對α4β2亞型之Ki值大於1000 nM，表示對α4β2亞型具有較低的親和力。
實例7：經卵白蛋白誘發之肺炎模式
經卵白蛋白誘發之過敏性哮喘為一種廣泛用於重現哮喘期間所出現之呼吸道嗜伊紅性白血球、肺炎及升高IgE量的模式。可在測定或不測定呼吸道過度敏感反應(AHR)下進行該類研究。過敏性哮喘一般係由空氣中過敏原(諸如花粉、黴菌、塵蟎等)引發，及一般特徵在於可逆性呼吸道損壞、導致肥大細胞激活之升高之IgE量、慢性呼吸道發炎及呼吸道過度敏感反應(AHR)。所涉及免疫過程之特徵在於由一系列過敏引發之淋巴細胞之增殖及激活。
圖1及2說明在經卵白蛋白誘發之肺炎模式中之化合物A及對照化合物。詳細的程序可參見Hamelmann E,Schwarze J,Takeda K,Oshiba A,Larsen GL,Irvin CG及Gelfand EW. Noninvasive measurement of airway responsiveness in allergic mice using barometric plethysmography.Am.J.Respir.Crit.Care Med 156：766-775,1997，其內容已藉由引用之方式併入。
如圖1及2所示，化合物A在本研究中證實統計上顯著的結果，因而支持本發明化合物除了其他適應症外，尚具有適用於治療哮喘、COPD、鼻炎(尤指過敏性鼻炎)、過敏性肺炎(農民肺)及結節病之能力。
所觀察之具體藥理反應可能根據且取決於所選擇之特定活性化合物或是否存在醫藥載劑，及取決於所採用之調配物類型及投藥模式而變化，且此等可預期之變化或差異均仍在根據本發明之操作範圍內。
儘管文中論述本發明之具體實施例且已詳細說明，但本發明並不受此限制。以上詳細敘述舉例說明本發明，而不應視為構成本發明之任何限制。擅長該項技術者咸明瞭該等修改，且所有未脫離本發明之實質的修改均仍包括在附錄之申請專利範圍內。
圖1及2說明本發明化合物在顯著降低呼吸道過度敏感反應上之效果，其係透過卵白蛋白所誘發之過敏性哮喘模式證實，其係一種廣泛用於重現哮喘及類似病症及障礙(諸如COPD、鼻炎等)期間所出現之呼吸道嗜伊紅性白血球、肺炎及升高之IgE量的模式。
圖1說明化合物A減輕接受卵白蛋白攻毒的小鼠中經醋甲膽鹼(methacholine)(MCh)誘發之支氣管收縮。Penh為呼吸 道受阻的指數。星號表示P>0.05(與對照組比較)。
圖2提供Penh之百分比變化的說明。同樣地，星號表示P>0.05(與對照組比較)。

Claims (9)

  1. 一種式I之化合物： 其中：R1及R2各分別為H、C1-6烷基、芳基或經芳基取代之C1-6烷基，或R1及R2與其鍵連之碳原子組合形成5或6員芳族或非芳族碳環，或其醫藥上可接受的鹽。
  2. 一種化合物，其選自：5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-甲基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮，5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-乙基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮，5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-苄基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮，5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-苯基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮，及 2-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-4H-嘧啶并[1,2-b][1,2]苯并噁唑-4-酮，或其醫藥上可接受的鹽。
  3. 一種化合物5-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基)-2-甲基-7H-異噁唑并[2,3-a]嘧啶-7-酮或其醫藥上可接受的鹽。
  4. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至3之化合物及一或多種醫藥上可接受的載劑。
  5. 如請求項4之醫藥組合物，其進一步包含一或多種其他活性治療劑。
  6. 一種治療α7介導之病症的方法，其包括投與如請求項1至3之化合物。
  7. 一種如請求項1至3之化合物之用途，其係用於製備供治療α7介導之病症之藥物。
  8. 如請求項1至3之化合物，其係用於治療α7介導之病症。
  9. 如請求項6至8之方法、用途或化合物，其中該α7介導之病症為年齡相關之記憶衰退(AAMI)、輕度認知受損(MCI)、年齡相關之認知下降(ARCD)、早老性癡呆、早發性阿茲海默氏病、老年癡呆、阿茲海默型癡呆、阿茲海默氏病、無癡呆型認知受損(CIND)、路易體癡呆、HIV-癡呆、AIDS癡呆綜合症、血管型癡呆、唐氏症候群、頭部創傷、創傷性腦損傷(TBI)、拳擊員癡呆、庫賈氏(Creutzfeld-Jacob)症及普利昂(prion)病、中風、中樞缺血、周圍缺血、注意力缺失症、注意力缺失過動症、讀寫障礙症、精神分裂症、精神分裂症樣精神障礙、分 裂情感性精神障礙、精神分裂症之認知障礙、精神分裂症之認知缺陷、帕金森氏症、帕金森氏病、腦炎後帕金森氏症、關島型(Gaum)帕金森氏症-癡呆、帕金森型額顳癡呆(FTDP)、皮克氏(Pick's)病、尼曼-皮克氏(Niemann-Pick's)病、亨丁頓氏病、亨丁頓氏舞蹈症、運動障礙症、左多巴誘導之運動障礙、遲緩性運動障礙、痙攣性肌張力障礙、運動障礙、運動機能亢進、特發性震顫、進行性核上麻痺、進行性核上輕癱、腿動症候群、庫賈氏症、多發性硬化、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神經元病(MND)、多發性系統萎縮(MSA)、皮質基底核退化症、格林-巴利氏(Guillain-Barré)症候群(GBS)、慢性脫髓鞘多發性神經炎(CIDP)、癲癇症、體染色體顯性遺傳性夜間發作之前葉癲癇、躁狂症、焦慮症、抑鬱症、經前情緒症、恐慌症、貪食症、厭食症、猝睡症、白天過度睡眠症、雙極症(bipolar disorders)、廣泛性焦慮症、強迫症、憤怒爆發、行為障礙、對立性反抗症、妥瑞氏(Tourette's)症、自閉症、藥及酒癮、菸癮、強迫性過度進食及性功能障礙。
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