TW201317229A

TW201317229A - 稠合雜環衍生物

Info

Publication number: TW201317229A
Application number: TW101133419A
Authority: TW
Inventors: Yoshikazu Uto; Yuko Ueno; Keiko Suzuki; Yutaka Mori
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2011-09-14
Filing date: 2012-09-13
Publication date: 2013-05-01
Also published as: WO2013039140A1

Abstract

本發明之課題係關於具有優異的DGAT阻礙作用及攝食抑制作用的化合物或其藥理上可容許的鹽。本發明之解決手段係提供一種通式(I)所表示之化合物或其藥理上可容許的鹽：□[式中，R1為氫原子或羧基；R2及R3獨立表示為C1-C6烷基，或R2及R3與結合的碳原子一起形成可經1個羧基或羧甲基取代的C3-C6環烷；U為氮原子等；V為氮原子等；W為氮原子等；Z為氮原子等；R4獨立為鹵素原子或C1-C6烷基；A為氧原子等；E為氮原子等；J為氮原子等；L為氮原子等；M為氮原子等；m為0或1；n為0至2之整數]。

Description

稠合雜環衍生物

本發明係關於一種具有特定之化學構造的化合物或其藥理上可容許的鹽，其具有優異的醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶(Acyl-CoA：diacylglycerol acyltransferase，以下亦稱為DGAT)阻礙作用及優異的攝食抑制作用。

肥胖係由於與消費能量相比較攝取能量持續為過剩的狀態，而於脂肪細胞蓄積中性脂肪(三醯基甘油或三酸甘油酯，以下亦稱為TG)，其結果為體重與標準體重相比較為顯著增加的狀態(非專利文獻1)。肥胖會導致高脂血症、高TG血症、糖尿病、高血壓症、動脈硬化症等之生活習慣病、腦血管障礙、冠狀動脈疾病、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風、膽結石等，肥胖之中具有此等合併症、或將來有產生此等之合併症的可能性者被定義為肥胖症，而被視為一種疾病來處理。

動物及植物係將脂質作為不溶性之TG來蓄積，因應必要，分解TG而產生能量。經飲食而被攝取的TG，於小腸內腔藉由胆汁酸及胰脂肪酶之作用，被分解為游離脂肪酸及單醯基甘油。由游離脂肪酸、單醯基甘油及胆汁酸所構成的微團於小腸上皮細胞被吸收，且於小胞體藉由醯基輔酶A合成酵素(以下，稱為ACS)、醯基輔酶A：單醯基甘油醯基轉移酶及DGAT之作用，新的TG被合成。TG係由磷脂質、膽固醇及載脂蛋白質(apolipoprotein)組合而呈乳糜微粒(chylomicron)被分泌於胃腸之淋巴管。再者，TG經由淋巴主管被分泌於血中，並被運送至末梢而被利用。另一方面，於脂肪組織，藉由來自甘油3-磷酸及游離脂肪酸之ACS、甘油3-磷酸醯基轉移酶、溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid)醯基轉移酶及DGAT之作用，TG會被合成(非專利文獻2)。如此被過剩攝取的TG，被蓄積於脂肪組織，其結果為肥胖產生。

DGAT係存在於細胞內之小胞體的酵素，為TG合成路徑之最重要的最終步驟的反應中作為觸媒的酵素，即將醯基輔酶A之醯基轉移至1,2-二醯基甘油之第3位的反應(非專利文獻3至5)。DGAT已被報告以2種類存在，同功酶(isozyme)DGAT1(非專利文獻6)及DGAT2(非專利文獻7)。因DGAT1於小腸及脂肪組織高度表現，DGAT2於肝臟及脂肪組織高度表現，一般認為DGAT1與主要由小腸之脂肪吸收及脂肪組織之脂肪蓄積有關，DGAT2係與於肝臟之TG合成或VLDL(極低密度脂蛋白(very low density lipoproteins))分泌、及脂肪組織之脂肪蓄積有關。DGAT1及DGAT2之任務的差異尚未清楚明白，但已暗示DGAT與肥胖、脂質代謝、糖代謝等之關連性(非專利文獻8)。DGAT係於消化道上皮細胞及脂肪組織中的TG合成之關鍵酵素，阻礙DGAT的藥劑被期待會藉由抑制TG合成，而抑制消化道中的脂肪吸收及脂肪組織中的脂肪蓄積，有用於作為肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、糖尿病、非醇性脂肪肝炎、或由肥胖引起的高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、糖尿病、非醇性脂肪肝炎、高血壓症、動脈硬化症、腦血管障礙、或冠狀動脈疾病等之治療劑或預防劑(非專利文獻9至13)。

食慾抑制藥係直接或間接地調節食慾控制系統者，其作用機制被大致分成中樞性及末梢性。中樞性作用的食慾抑制藥係作用於攝食中樞及飽食中樞存在的視床下部神經系統或作用於調節相同神經系統的腦內單胺神經系統，而直接抑制食慾。另一方面，末梢性作用的食慾抑制藥係經感知而傳達的機構作用於經由飲食的營養攝取或剩餘能量之蓄積狀態，而間接地抑制食慾。

近年來，與食物之消化‧吸收有密接關連而被分泌的消化道荷爾蒙(CCK、GLP-1、PYY等)(非專利文獻14)、或因應能量蓄積量(脂肪量)而自脂肪細胞被分泌的瘦體素(leptin)(非專利文獻15)等，已清楚為荷爾蒙性或神經性地自傳達末梢至中樞調節食慾的訊號的機制。與此等末梢性訊號有關的新食慾抑制藥被期待成為更有效果之副作用少的肥胖症治療藥。

就具有DGAT阻礙作用的化合物而言，於專利文獻1已記載[5-(4-{[(取代苯基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基與羧酸以伸烷基結合的化合物、[5-(4-{[(取代苯基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基與環丙烷甲酸以伸烷基結合的化合物。專利文獻2已記載具有(2,3’-二吡啶-6’-基氧基)環己烷甲酸的化合物。又，專利文獻3、專利文獻4、非專利文獻16已記載苯并噻唑胺基聯苯基與環戊烷甲酸以羰基結合的化合物。專利文獻3、專利文獻4已記載苯并噻唑胺基聯苯基與伸烷基羧酸以羰基結合的化合物。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]WO2009/011285號公報

[專利文獻2]WO2011/031628號公報

[專利文獻3]US2004/0224997號公報

[專利文獻4]特開2008-255024號公報

[非專利文獻]

[非專利文獻1]板垣英二、「STEP代謝‧內分泌」、海馬書房、第1版、1998年、p.105

[非專利文獻2]Coleman, R., Bell, R., J. Biol. Chem., 1976年，第251卷，p.4537-4543

[非專利文獻3]Coleman, R., Methods in Enzymology，1992年，第209卷，p.98-104

[非專利文獻4]Lehner, R., Kuksis, A., Prog. Lipid Res., 1996年，第35卷，p.169-201

[非專利文獻5]R. Bell., Ann. Rev. Biochem., 1980年，第49卷，p.459-487

[非專利文獻6]Cases, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1998年，第95卷，p.13018-13023

[非專利文獻7]Cases, S. et al., J. Biol. Chem., 2001年，第276卷，p.38870-38876

[非專利文獻8]Coleman, R.A., Lee, D.P., Progress in Lipid Research, 2004年，第43卷，p.134-176

[非專利文獻9]Smith, S. J. et al., Nat. Genet., 2000 年，第25卷，p.87-90

[非專利文獻10]Chen, H. C., J. Clin. Invest., 2002年，第109卷，p.1049-1055

[非專利文獻11]Buhman, K. K., J. Biol. Chem., 2002年，第277卷，p.25474-25479

[非專利文獻12]Gaziano, J., et al., Circulation, 1997年，第96卷，p.2520-2525

[非專利文獻13]Yamaguchi, K. et al., Hepatology, 2008年，第47卷，p.625-635

[非專利文獻14]Strader, A. D. et al., Gastroenterology, 2005年，第128卷，p.175-191

[非專利文獻15]Campfield, L. A. et al., Science, 1995年，第269卷，p.546-549

[非專利文獻16]Andrew J. Souers et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2008年，第51卷，p.380-383

本發明者們對於具有DGAT阻礙作用及攝食抑制作用的化合物專心進行研究的結果，發現具有特定之化學構造的化合物具有優異的DGAT阻礙作用，尤其對DGAT1具有高的阻礙作用。又，本發明者們，發現此化合物具有優異的攝食抑制作用。再者，本發明者們發現此化合物有用於作為選自由肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病及過食症組成之群組之疾病之預防及/或治療用的醫藥之有效成分，或作為選自由肥胖所引起的高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化、糖尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障礙、冠狀動脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風、及膽結石組成之群組之疾病之治療及/或預防用之醫藥之有效成分。

本發明係關於：

(1)一種通式(I)所表示之化合物或其藥理上可容許的鹽， [式中， R¹表示氫原子或羧基；R²及R³獨立表示為C₁-C₆烷基，或R²及R³與結合的碳原子一起形成可經1個羧基或羧甲基取代的C₃-C₆環烷；U表示氮原子或式-CH=所表示之基；V表示氮原子或式-CH=所表示之基；W表示氮原子或式-CH=所表示之基；Z表示氮原子或式-CH=所表示之基；R⁴獨立表示為鹵素原子或C₁-C₆烷基；A表示氧原子、硫原子或式-N(R⁵)-所表示之基；R⁵表示氫原子或C₁-C₆烷基；E表示氮原子或式-C(R⁶)=所表示之基；R⁶表示氫原子、鹵素原子、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；J表示氮原子或式-C(R⁷)=所表示之基；R⁷表示氫原子、鹵素原子、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；L表示氮原子或式-C(R⁸)=所表示之基；R⁸表示氫原子、鹵素原子、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；M表示氮原子或式-C(R⁹)=所表示之基；R⁹表示氫原子、鹵素原子、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；m表示0或1；n表示0至2之整數]。

於本發明，較佳為：

(2)如(1)之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R¹為羧基，R²及R³各自為甲基，或R²及R³與結合的碳原子一起形成環丙烷，m為1。

(3)如(1)之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R¹為氫原子，R²及R³與結合的碳原子一起形成第4位經1個羧甲基或羧基取代的環己烷、或第3位經1個羧甲基取代的環戊烷，m為0。

(4)如選自(1)至(3)中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中U為氮原子，V為式-CH=所表示之基，W為氮原子。

(5)如選自(1)至(3)中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中U為式-CH=所表示之基，V為式-CH=所表示之基，W為氮原子。

(6)如選自(1)至(5)中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中Z為式-CH=所表示之基，n為0。

(7)如選自(1)至(5)中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中Z為式-CH=所表示之基，n為1，R⁴為氟原子。

(8)如選自(1)至(7)中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中A為氧原子、硫原子、式-NH-所表示之基或式-N(CH₃)-所表示之基。

(9)如選自(1)至(8)中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中E、J、L及M為式-CH=所表示之基。

(10)如選自(1)至(8)中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中E、J及L為式-CH=所表示之基，M為氮原子、式-C(F)=所表示之基或式-C(CH₃)=所表示之基。

(11)如選自(1)至(8)中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中E、J及M為式-CH=所表示之基，L為式-C(F)=所表示之基或式-C(CH₃)=所表示之基。

(12)如選自(1)至(8)中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中E、L及M為式-CH=所表示之基，J為式-C(F)=所表示之基或式-C(CH₃)=所表示之基。

(13)如選自(1)至(8)中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中J、L及M為式-CH=所表示之基，E為氮原子、式-C(F)=所表示之基或式-C(CH₃)=所表示之基。

(14)一種化合物或其藥理上可容許的鹽，該化合物係選自：3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸、3-[(5-{4-[(7-氟-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸、 2,2-二甲基-3-[(5-{4-[(7-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]丙酸、3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-3-氟苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸、{順式-4-[(5-{4-[(7-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸、[順式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸、[順式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-3-氟苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸、[順式-4-({5-[4-(1H-苯并咪唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸、{順式-4-[(5-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸、{順式-4-[(5-{4-[(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸、{順式-4-[(5-{4-[(6-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸、{順式-4-[(5-{4-[(6-氟-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸、{順式-4-[(5-{4-[(5-氟-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸、[順式-3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環戊基]乙酸、[反式-3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶 -2-基}氧基)環戊基]乙酸、[順式-4-({5-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸、反式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己烷甲酸、{順式-4-[(5-{4-[(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸、2,2-二甲基-3-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)丙酸、2,2-二甲基-3-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)丙酸、[順式-4-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸、1-[({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)甲基]環丙烷甲酸、[順式-4-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)環己基]乙酸、[順式-4-({5-[3-氟-4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸、[反式-4-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸、或、[反式-4-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)環己基]乙酸。

(15)如(14)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽中的化合物。

(16)一種化合物或其藥理上可容許的鹽，該化合物係選自：{順式-4-[(5-{4-[(7-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸、{順式-4-[(5-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸、{順式-4-[(5-{4-[(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸、2,2-二甲基-3-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)丙酸、[順式-4-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸、[順式-4-({5-[3-氟-4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸、或、[反式-4-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸。

(17)如(16)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽中的化合物。

(18)一種醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶阻礙劑，其含有選自(1)至(17)項中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。

(19)一種攝食抑制劑及/或食慾抑制劑，其含有選自(1)至(17)項中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。

(20)一種醫藥組成物，其含有選自(1)至(17)項中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。

(21)如(20)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係具有醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶阻礙作用。

(22)如(20)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係具有攝食抑制作用及/或食慾抑制作用。

(23)如(20)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用來治療及/或預防由於醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶阻礙作用而可治療及/或預防的疾病。

(24)如(20)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用來治療及/或預防由於醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶活性之亢進所致的疾病。

(25)如(20)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用來治療及/或預防藉由使醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶阻礙、阻礙三酸甘油脂之合成、三酸甘油脂之吸收被抑制，而達成症狀之治療、改善、減輕及/或預防的疾病之治療及/或預防。

(26)如(20)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用來治療及/或預防藉由醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶阻礙、阻礙三酸甘油脂之合成，而達成症狀之治療、改善、減輕及/或預防的疾病之治療及/或預防。

(27)如(20)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用來治療及/或預防肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油脂症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多囊胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症。

(28)如(20)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用來治療及/或預防肥胖或肥胖症。

(29)如(20)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用來治療及/或預防糖尿病。

(30)如(20)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用來治療及/或預防肥胖所致的高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多囊胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化、糖尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障礙、冠狀動脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風或膽結石。

(31)如(20)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用來治療及/或預防肥胖所致的高脂血症、高三酸甘油脂血症、糖尿病、動脈硬化症或高血壓症。

(32)如(20)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用來抑制由小腸之脂肪吸收。

(33)如選自(1)至(17)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其用於肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多囊胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症之治療及/或預防上使用。

(34)如選自(1)至(17)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其用於肥胖或肥胖症之治療及/或預防上使用。

(35)如選自(1)至(17)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其用於糖尿病之治療及/或預防上使用。

(36)一種如選自(1)至(17)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物。

(37)如(36)記載之用途，其中醫藥組成物係用以阻礙醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶之用的醫藥組成物。

(38)如(36)記載之用途，其中醫藥組成物係用以攝食及/或食慾。

(39)如(36)記載之用途，其中醫藥組成物係用以治療及/或預防肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多囊胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症。

(40)如(36)記載之用途，其中醫藥組成物係用以治療及/或預防肥胖或肥胖症。

(41)如(36)記載之用途，其中醫藥組成物係用以治療及/或預防糖尿病。

(42)如(36)記載之用途，其中醫藥組成物係用以治療及/或預防肥胖所致的高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多囊胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化、糖尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障礙、冠狀動脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風或膽結石。

(43)如(36)記載之用途，其中醫藥組成物係用以治療及/或預防肥胖所致的高脂血症、高三酸甘油脂血症、糖尿病、動脈硬化症或高血壓症。

(44)如(36)記載之用途，其中醫藥組成物係用以抑制由小腸之脂肪吸收。

(45)一種醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶阻礙方法，其係將藥理上的有效量之如選自(1)至(17)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽投與溫血動物。

(46)一種攝食抑制及/或食慾抑制方法，其係將藥理上的有效量之如選自(1)至(17)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽投與溫血動物。

(47)一種疾病之治療及/或預防方法，其係將藥理上的有效量之如選自(1)至(17)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽投與溫血動物。

(48)如(47)記載之方法，其中疾病為肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多囊胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症。

(49)如(47)記載之方法，其中疾病為肥胖或肥胖症。

(50)如(47)記載之方法，其中疾病為糖尿病。

(51)如(47)記載之方法，其中疾病為肥胖所致的高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多囊胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化、糖尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障礙、冠狀動脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風或膽結石。

(52)如(47)記載之方法，其中疾病為肥胖所致的高脂血症、高三酸甘油脂血症、糖尿病、動脈硬化症或高血壓症。

(53)一種抑制由小腸之脂肪吸收之方法，其係將藥理上的有效量之如選自(1)至(17)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽投與溫血動物。

(54)一種肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多囊胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症之治療及/或預防方法，其係將藥理上的有效量之如選自(1)至(17)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽投與溫血動物。

(55)如選自(45)至(54)中任一項記載之方法，其中溫血動物為人類。

(56)一種肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多囊胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病、或過食症之治療及/或預防方法，其特徴為投與藥理上的有效量之如選自(1)至(14)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽。

於本發明，「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。

於本發明，「C₁-C₆烷基」為碳數1至6個之直鏈或分枝鏈烷基。例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、己基、異己基或4-甲基戊基。較佳為碳數1至4個之直鏈或分枝鏈烷基(C₁-C₄烷基)，更佳為甲基或乙基(C₁-C₂烷基)，又更佳為甲基。

於本發明，「C₁-C₆烷氧基」係前述「C₁-C₆烷基」與氧原子結合的基，為碳數1至6個之直鏈或分枝鏈烷氧基。例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、戊氧基或己氧基。較佳為碳數1至4個之直鏈或分枝鏈烷氧基(C₁-C₄烷氧基)，更佳為甲氧基或乙氧基基(C₁-C₂烷氧基)，又更佳為甲氧基。

於本發明，「C₃-C₆環烷」為環丙烷、環丁烷、環戊烷或環己烷，較佳為環丙烷、環戊烷或環己烷，更佳為環己烷。

於本發明，「可經1個羧基或羧甲基取代的C₃-C₆環烷」較佳為環丙烷、第3位經1個羧甲基取代的環戊烷、第4位經1個羧甲基取代的環己烷或第4位經1個羧基取代的環己烷，更佳為第4位經1個羧甲基取代的環己烷。

於本發明，較佳的R¹、R²、R³、m之組合係R¹為羧基，R²及R³各自為甲基，或R²及R³與結合的碳原子一起形成環丙烷，m為1；或R¹為氫原子，R²及R³與結合的碳原子一起形成第4位為經1個羧甲基或羧基取代的環己烷、或第3位為經1個羧甲基取代的環戊烷，m為0。

於本發明，較佳的U、V、W之組合係U為氮原子，V為式-CH=所表示之基，W為氮原子；或U為式-CH=所表示之基，V為式-CH=所表示之基，W為氮原子。

於本發明，較佳的Z、n、R⁴之組合係Z為式-CH=所表示之基，n為0；或Z為式-CH=所表示之基，n為1，R⁴為氟原子。

於本發明，較佳的A為氧原子、硫原子、式-NH-所表示之基或式-N(CH₃)-所表示之基。

於本發明，較佳的E、J、L、M之組合係E、J、L及M為式-CH=所表示之基；E、J及L為式-CH=所表示之基，M為氮原子、式-C(F)=所表示之基或式-C(CH₃)=所表示之基；E、J及M為式-CH=所表示之基，L為式-C(F)=所表示之基或式-C(CH₃)=所表示之基；E、L及M為式-CH=所表示之基，J為式-C(F)=所表示之基或式-C(CH₃)=所表示之基；或J、L及M為式-CH=所表示之基，E為氮原子、式-C(F)=所表示之基或式-C(CH₃)=所表示之基。

本發明之通式(I)所表示之化合物或其藥理上可容許的鹽具有全部的異構物(非鏡像異構物、光學異構物、回轉異構物等)。

本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽因其分子內存有不對稱碳原子之故，而具有各種異構物。於本發明之化合物，此等之異構物及此等之異構物之混合物全部以單一式，即以通式(I)表示。因此，本發明亦應包含此等異構物及此等異構物之任意比率之混合物。

使用光學活性的原料化合物、或使用不對稱合成或不對稱誘導之手法合成本發明之化合物、或依所欲使用通常之光學分割法或分離法單離合成的本發明之化合物可獲得如上述之立體異構物。

本發明之化合物於構成如此化合物之原子之1個以上亦可含有非天然比率之原子同位素。就原子同位素而言，例如可為，氘(²H)、氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)等。又，前述化合物可被例如，氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)等之放射性同位素作放射性標識。經放射性標識的化合物有用於作為治療或預防劑、研究試藥，例如，分析試藥及診斷劑，例如，活體內影像診斷劑。本發明之化合物之全部同位素變異種不論是否為放射性，皆包含於本發明之範疇。

「其藥理上可容許的鹽」係指不具有顯著毒性，且可作為醫藥使用的鹽。本發明之通式(I)所表示的化合物於具有鹼性基的情形經由與酸反應可作成鹽，又於具有酸性基的情形經由與鹼反應可作成鹽。

就基於鹼性基之鹽而言，例如，可舉例氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽之類的鹵化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽之類的烷基磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽。

另一方面，就基於酸性基之鹽而言，例如，可舉例鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽之類的鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽；銨鹽之類的無機鹽；t-辛基胺鹽、二苄基胺鹽、啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、氯普魯卡因(chloroprocaine)鹽、普魯卡因(procaine)鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽之類的有機鹽等之胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽。

本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽經由放置於大氣中或再結晶，取得水分子，而有成為水合物的情形，此類的水合物亦包含於本發明之鹽。

本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽有吸收其他種溶媒而成為溶媒合物的情形，此類的溶媒合物亦包含於本發明之鹽。

本發明之通式(I)所表示之化合物或其藥理上可容許的鹽具有優異的DGAT阻礙作用及攝食抑制作用，有用於作為溫血動物(較佳為哺乳類動物，包含人類)中的選自下述疾病之預防及/或治療用的醫藥：選自肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多囊胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病及過食症組成之群組的疾病；或選自肥胖所致的高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多囊胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化、糖尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障礙、冠狀動脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風、及膽結石組成之群組的疾病。又，依據本發明所提供的通式(I)所表示之新穎化合物或其藥理上可容許的鹽具有優異的DGAT阻礙作用，有用於作為溫血動物(較佳為哺乳類動物，包含人類)中的上述之疾病之預防及/或治療用的醫藥之有效成分。較佳可使用作為上述之疾病之治療用的醫藥。

[實施發明之形態]

本發明之通式(I)所表示之化合物可依據以下記載的A法及B法來製造。

下述A法及B法之各步驟之反應中所使用的溶媒只要不阻礙反應，且某程度溶解起始原料者即可，並未特別限定，例如，選自下述溶媒群。溶媒群包含戊烷、己烷、辛烷、石油醚、石油英(ligroin)、環己烷之類的烴類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷酸三醯胺之類的醯胺類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚、環戊基甲基醚之類的醚類；甲醇、乙醇、n-丙醇、i-丙醇、n-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、t-丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、甲基溶纖劑(cellosolve)之類的醇類；二甲基亞碸之類的亞碸類；環丁碸之類的碸類；乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈之類的腈類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類的酯類；丙酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮(isophorone)、環己酮之類的酮類；硝基乙烷、硝基苯之類的硝基化合物類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、氯仿、四氯化碳之類的鹵化烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳香族烴類；N-甲基啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基哌啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-吡咯啶吡啶、皮考啉(picoline)、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、2,6-二(t-丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、哌啶之類的胺類；水；及此等之混合溶媒。

於下述A法及B法之各步驟之反應，反應溫度依溶媒、起始原料、試藥等而異，反應時間依溶媒、起始原料、試藥、反應溫度等而異。

於下述A法及B法之各步驟之反應，反應終了後，依據常法，自反應混合物採取各目的化合物。例如，適宜中和反應混合物，又，不溶物存在的情形，經過濾去除後，添加水與乙酸乙酯之類不會混和的有機溶媒，並將含有目的化合物的有機層分離，以水等洗淨後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉等乾燥，過濾後，經餾除溶劑而獲得。獲得的目的化合物如必要，可適當組合通常之方法，例如再結晶、再沉澱等之通常、有機化合物之分離純化所慣用的方法，應用層析法，藉由以適當溶離劑溶出而分離、純化。不溶於溶媒的目的化合物係可將所獲得的固體之粗生成物以溶媒洗淨而純化。又，各步驟之目的化合物亦可不純化而直接使用下一反應。

於下述A法至B法之各步驟之反應，R¹、R²、R³、U、V、W、Z、R⁴、A、E、J、L、M、m及n表示與前述相同的意義。X表示鹵素原子(較佳為溴原子)。Y表示鹵素原子、硝基、C₁-C₆烷基磺醯基氧基或C₆-C₁₀芳基磺醯基氧基(較佳為鹵素原子或C₁-C₆烷基磺醯基氧基，更佳為氯原子)。R^1a、R^2a及R^3a係表示除了R¹、R²及R³之基作為取代基所含的羧基為可經保護的羧基之外，與R¹、R²及R³之基之定義的基為相同的基。

A法為製造通式(I)所表示之化合物的方法。

(A法)

A-I步驟

本步驟係於溶媒中、光延試藥之存在下，藉由使通式(II)所表示之化合物與通式(III)所表示之化合物反應，而製造通式(IV)所表示之化合物的步驟。

於本步驟所使用的通式(II)所表示之化合物及通式(III)所表示之化合物係為周知化合物，或將周知化合物作為起始原料而依據周知方法或類似其之方法而可被容易地製造。

於本步驟所使用的溶媒較佳為芳香族烴類或醚類，更佳為甲苯或四氫呋喃。

於本步驟所使用的光延試藥較佳為偶氮二甲酸二酯或(氰基亞甲基)膦烷試藥，更佳為偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)或(氰基亞甲基)三丁基膦烷(CMBP)，又更佳為CMBP。

本步驟中的反應溫度通常為-20℃至180℃，較佳為0℃至120℃。

本步驟中的反應時間通常為0.5小時至72小時，較佳為2小時至24小時。

A-II步驟

本步驟係於溶媒中、鈀觸媒及鹼之存在下，藉由使通式(IV)所表示之化合物與通式(V)所表示之化合物反應，而製造通式(VI)所表示之化合物的步驟。

於本步驟所使用的通式(V)所表示之化合物係為周知化合物，或依據將周知化合物作為起始原料之周知方法或其類似方法而被容易地製造(例如，WO2005/074603等)。

於本步驟所使用的溶媒較佳為醯胺類與水之混合溶媒，更佳為N,N-二甲基乙醯胺與水之混合溶媒。

於本步驟所使用的鈀觸媒係例如為肆(三苯基膦)鈀(0)、鈀-活性碳、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、鈀黑、溴化鈀(II)、氯化鈀(II)、碘化鈀(II)、氰化鈀(II)、硝酸鈀(II)、氧化鈀(II)、硫酸鈀(II)、二氯雙(乙腈)鈀(II)、二氯雙(苄腈)鈀(II)、二氯(1,5-環辛二烯)鈀(II)、乙醯基丙酮鈀(II)、硫化鈀(II)、二氯化[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、肆(乙腈)鈀(II)四氟硼酸鹽或氯化芳基鈀二聚體之類的2價鈀觸媒或0價鈀觸媒，較佳為0價之鈀觸媒，更佳為肆(三苯基膦)鈀(0)。

於本步驟所使用的鹼，較佳為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫之類的鹼金屬碳酸鹽類，更佳為碳酸鉀。

本步驟中的反應溫度通常為20℃至180℃，較佳為60℃至120℃。

A-III步驟

本步驟係於溶媒中，使通式(VI)所表示之化合物與通式(VII)所表示之化合物反應後，視需要經去除R^1a、R^2a及R^3a中的羧基之保護基，而製造通式(I)所表示之化合物的步驟。

於本步驟所使用的通式(VII)所表示之化合物為周知化合物，或可依據將周知化合物作為起始原料之周知方法或類似其之方法而容易地被製造。

於本步驟所使用的溶媒較佳為醇類，更佳為n-丁醇。

本步驟中的反應溫度通常於20℃至180℃進行，較佳為80℃至140℃。

本步驟中的反應時間通常為0.5小時至168小時，較佳為8小時至48小時。

B法為製造通式(I)所表示之化合物的方法。

(B法)

B-I步驟

本步驟係於溶媒中，藉由使通式(VI)所表示之化合物與化合物(VIII)反應，而製造通式(IX)所表示之化合物的步驟。

於本步驟所使用的溶媒較佳為醚類，更佳為四氫呋喃。

本步驟中的反應溫度通常於-20℃至100℃進行，較佳為0℃至40℃。

本步驟中的反應時間通常為0.1小時至48小時，較佳為0.5小時至8小時。

B-II步驟

本步驟係於溶媒中，使通式(IX)所表示之化合物與通式(X)所表示之化合物反應，之後，使苯基碘二乙醯氧基化合物反應後，視需要經去除R^1a、R^2a及R^3a中的羧基之保護基，而製造通式(I)所表示之化合物的步驟。

於本步驟所使用的通式(X)所表示之化合物為周知化合物，或依據將周知化合物作為起始原料之周知方法或其類似方法而容易地被製造。

於本步驟所使用的溶媒較佳為醚類或鹵素化烴類，更佳為四氫呋喃或二氯甲烷。

本步驟中的反應溫度通常於-20℃至80℃進行，較佳為20℃至40℃。

本步驟中的反應時間通常為0.5小時至72小時，較佳為1小時至24小時。

於上述，R^1a、R^2a及R^3a之定義中的「可經保護的羧基」之保護基係指可經由指氫解、水解、電解、光分解之類的化學方法而開裂的保護基，為有機合成化學一般使用的保護基(例如，參照T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,John Wiley & Sons,Inc.(1999年))。

於上述，R^1a、R^2a及R^3a之定義中的「可經保護的羧基」之「保護基」只要為有機合成化學領域所使用的羧基之保護基即可，並未特別限定，例如，前述「C₁-C₆ 烷基」；乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基之類的「C₂-C₆烯基」；乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基之類的「C₂-C₆炔基」；2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基之類的C₁-C₆鹵素化烷基；羥基甲基、2-羥基乙基之類的C₁-C₆羥基烷基；乙醯基甲基之類的(C₂-C₇烷基羰基)-(C₁-C₆烷基)；苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之類的經1至3個芳基取代的C₁-C₆烷基、4-甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,4,5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基之類的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、硝基、鹵素、以氰基取代芳基環的1至3個之芳基所取代的C₁-C₆烷基等之「芳烷基」；或三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、t-丁基二甲基矽烷基、甲基二異丙基矽烷基、甲基二-t-丁基矽烷基、三異丙基矽烷基之類的三-(C₁-C₆烷基)矽烷基、二苯基甲基矽烷基、二苯基丁基矽烷基、二苯基異丙基矽烷基、苯基二異丙基矽烷基之類的(C₁-C₆烷基)二芳基矽烷基或二-(C₁-C₆烷基)芳基矽烷基等之「矽烷基」，較佳為C₁-C₆烷基或芳烷基。

保護‧脫保護為必要的步驟係依據已知方法(例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts著，1999年、Wiley-Interscience Publication發行)等記載之方法)來進行。例如，保護基為 C₁-C₆烷基的情形之脫保護步驟如下述所示。

本步驟係於溶媒中，藉由使具有保護基的化合物與鹼反應來進行。

於本步驟所使用的溶媒較佳為醚類或醇類，更佳為四氫呋喃、二烷或甲醇，又更佳為二烷。

於本步驟所使用的鹼較佳為四級銨鹼，更佳為氫氧化四丁基銨。

本步驟中的反應溫度通常為0℃至150℃，較佳為20℃至100℃。

本反應中的反應時間通常為0.5小時至24小時，較佳為1小時至10小時。

本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽可以各種形態來投與。就其投與形態而言，例如，可舉例藉由錠劑、膠囊劑、顆粒劑、乳劑、丸劑、散劑、糖漿劑(液劑)等之經口投與、或藉由注射劑(靜脈內、肌肉內、皮下或腹腔內投與)、點滴劑、栓劑(直腸投與)等之非經口投與。此等各種製劑可依據常法，於主藥使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味矯臭劑、溶解輔助劑、懸浮劑、包衣劑等之醫藥之製劑技術中通常可使用的輔助劑加以製劑化。

作為錠劑來使用的情形，就載體而言，例如，可使用乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等之賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯基吡咯啶酮等之結合劑；乾燥澱粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布多糖(laminaran)粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖等之崩解劑；白糖、硬脂酸、可可油、氫化油等之崩解抑制劑；第4級銨鹽類、月桂基硫酸鈉等之吸收促進劑；甘油、澱粉等之保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、皂土(bentonite)、膠狀體狀矽酸等之吸附劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等之潤滑劑等。又，因應必要，可作成施予通常之劑皮的錠劑，例如糖衣錠、明膠被覆錠、腸溶被錠、膜衣錠或雙層錠、多層錠。

作為丸劑來使用的情形，就載體而言，例如，可使用葡萄糖、乳糖、可可油、澱粉、硬化植物油、高嶺土、滑石等之賦形劑；阿拉伯樹膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠、乙醇等之結合劑；昆布多糖、瓊脂等之崩解劑等。

作為栓劑來使用的情形，就載體而言，可廣泛使用此領域向來周知者，例如可舉例聚乙二醇、可可油、高級醇、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。

作為注射劑來使用的情形，可呈液劑、乳劑或懸浮劑來使用。此等之液劑、乳劑或懸浮劑較佳為經滅菌、與血液為等張者。此等液劑、乳劑或懸浮劑之製造所使用的溶媒，只要為可作為醫療用之稀釋劑者即可，並未特別限定，例如，可舉例水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類等。又，此情形，於調製等張性之溶液於製劑中可含充分量之食鹽、葡萄糖或甘油，又可含一般的溶解輔助劑、緩衝劑、無痛化劑(soothing agent)等。

又，於上述之製劑，因應必要，亦可含有著色劑、保存劑、香料、風味劑、甘味劑等，再者，亦可含有其他醫藥品。

上述製劑中所含有效成分化合物之量並未特別限定，可於廣泛範圍適宜選擇，通常，於全組成物中含有0.5至70重量%，較佳為1至30重量%。

其使用量依患者(溫血動物，尤其是人類)之症狀、年齡等而異，但於經口投與的情形，對於成人，每1日之上限為2000mg(較佳為100mg)，下限為0.1mg(較佳為1mg，更佳為10mg)，以每1日1至6次依症狀來投與為宜。

[實施例]

以下，列舉實施例及試驗例進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並未限定於此等例。

實施例之管柱層析法中的溶出係藉由TLC(薄層層析法(Thin Layer Chromatography))的觀察來進行。於TLC觀察，採用作為TLC盤之Merck公司製之矽膠60F₂₅₄、使用於管柱層析法作為溶出溶媒來作為展開溶媒的溶媒、作為檢測法之UV檢測器。管柱用矽膠使用相同Merck公司製之矽膠SK-85(230~400網孔)、或富士SILYSIA化學Chromatorex NH(200-350網孔)。除一般的管柱層析法之外，適宜使用昭光科學公司之自動層析法裝置(Purif-α2或Purif-espoir2)。溶出溶媒係以各實施例指定的溶媒所指定的比率來使用。(或因應必要適宜地變化比率)。又，實施例中所使用的縮寫具有如下類的意義。

mg：毫克，g：克，mL：毫升，MHz：兆赫。

於以下之實施例，核磁共振(以下，¹H NMR)光譜係以四甲基矽烷作為標準物質，將化學位移值記載為δ值(ppm)。分裂圖案係將單線表示為s、雙線表示為d、三重線表示為t、四重線表示為q、多重線表示為m、寬平者以br表示。

質量分析(以下，MS)係以EI(電子游離(Electron Ionization))法、ESI(電噴灑離子化(Electron Spray Ionization))法、或FAB(快速原子撞擊(Fast Atom Bombardment))法來進行。

(實施例1)3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸

(1a)3-{[5-(4-異硫氰酸酯苯基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯

於3-{[5-(4-胺基苯基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯(WO2009011285A1)(2.83g)之四氫呋喃(20mL)溶液中，於室溫攪拌並濃縮1,1’-硫代碳醯(carbonothioyl)二吡啶-2(1H)-酮(1.02g)3小時。殘渣物以管柱層析法(自動層析法裝置、二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈白色固體之標題化合物1.14g(76%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.69(1H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),4.46(2H,s),3.71(3H,s),1.37(6H,s).

(1b)3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸甲基酯

於室溫，實施例(1a)所獲得的化合物(1.07g)之四氫呋喃(20mL)溶液中添加o-胺基苯酚(340mg)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘後，回流加熱1小時。冷卻至室溫後，於反應混合物中添加三乙基胺(0.43mL)及二乙酸碘苯(999mg)，生成的混合物於室溫攪拌3小時，並濃縮。殘渣物以管柱層析法(自動層析法裝置、二氯甲烷/乙酸乙酯)純化。獲得的個體於乙酸乙酯(20mL)中加熱回流1小時，於室溫冷卻後濾取，並減壓下乾燥，獲得呈灰白色固體之標題化合物745mg(57%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.8(1H,s),8.92(2H,s),7.89(2H,d,J=8.7Hz),7.77(2H,d,J=8.7Hz),7.53-7.48(2H,m),7.25(1H,dd,J=7.7及7.7Hz),7.16(1H,dd,J=7.6及7.6Hz),4.38(2H,s),3.64(3H,s),1.27(6H,s).

(1c)3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸

於實施例(1b)所獲得的化合物(744mg)之1,4-二烷(10mL)溶液中，於室溫添加氫氧化四丁基銨(1mol/L水溶液、3.6mL)。3小時後，(濃縮反應混合物)、以1N鹽酸水溶液(20mL)加以酸性化，以乙酸乙酯及水稀釋，而且激烈攪拌3小時，濾取析出的固體。此固體於乙酸乙酯 (10mL)中回流加熱，於室溫冷卻後濾取，減壓下乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物317mg(44%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.8(1H,s),8.92(2H,s),7.89(2H,d,J=8.6Hz),7.77(2H,d,J=9.0Hz),7.51(2H,dd,J=8.6及8.6Hz),7.25(1H,dd,J=7.1及7.0Hz),7.16(1H,dd,J=8.4及8.4Hz),4.35(2H,s),1.24(6H,s).

MS(ESI)m/z：405(M+H)⁺。

(實施例2)3-[(5-{4-[(4-氟-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(1a)所獲得的化合物(131mg)及2-胺基-3-氟苯酚(40mg)，獲得苯并唑體(75mg)。將此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈灰白色固體之標題化合物57mg(35%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),11.0(1H,s),8.93(2H,s),7.88(2H,d,J=9.0Hz),7.79(2H,d,J=8.7Hz),7.41(1H,dd,J=7.4及1.5Hz),7.16(1H,d,J=1.6Hz),7.14(1H,dd,J=1.8及1.8Hz),4.36(2H,s),1.24(6H,s).

MS(ESI)m/z：423(M+H)⁺。

(實施例3)3-[(5-{4-[(5-氟-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(1a)所獲得的化合物(364mg)與2-胺基-4-氟苯酚(135mg)，獲得苯并唑體(142mg)。將此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得淡粉紅色固體之標題化合物74mg(17%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.9(1H,s),8.90(2H,s),7.87(2H,d,J=8.6Hz),7.76(2H,d,J=9.0Hz),7.52(1H,dd,J=8.6及4.3Hz),7.35(1H,dd,J=9.2及2.5Hz),6.99-6.94(1H,m),4.32(2H,s),1.16(6H,s).

MS(ESI)m/z：423(M+H)⁺。

(實施例4)3-[(5-{4-[(6-氟-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(1a)所獲得的化合物(168mg)與2-胺基-5-氟苯酚(62mg)，獲得苯并唑體(149mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物54mg(27%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.8(1H,s),8.92(2H,s),7.87(2H,d,J=9.0Hz),7.77(2H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,dd,J=8.5及2.5Hz),7.48(1H,dd,J=8.6及5.1Hz),7.13-7.08(1H,m),4.35(2H,s),1.24(6H,s).

MS(ESI)m/z：423(M+H)⁺。

(實施例5)3-[(5-{4-[(7-氟-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(1a)所獲得的化合物(191mg)及2-胺基-6-氟苯酚(71mg)，獲得苯并唑體(96mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物11mg(5%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),11.1(1H,s),8.92(2H,s),7.87(2H,d,J=9.0Hz),7.78(2H,d,J=8.6Hz),7.35(1H,d,J=7.0Hz),7.28-7.22(1H,m),7.11-7.07(1H,m),4.35(2H,s),1.23(6H,s).

MS(ESI)m/z：423(M+H)⁺。

(實施例6)2,2-二甲基-3-[(5-{4-[(4-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(1a)所獲得的化合物(380mg)與2-胺基-3-甲基苯酚(136mg)，獲得苯并唑體(358mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物297mg(65%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.5(1H,brs),10.8(1H,s),8.93(2H,s),7.92(2H,d,J=9.0Hz),7.78(2H,d,J=8.6Hz),7.34-7.32(1H,m),7.09-7.03(2H,m),4.35(2H,s),2.49(3H,s),1.24(6H,s).

MS(ESI)m/z：419(M+H)⁺。

(實施例7)2,2-二甲基-3-[(5-{4-[(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(1a)所獲得的化合物(380mg)與2-胺基-4-甲基苯酚(136mg)，獲得苯并唑體(381mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物368mg(80%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.5(1H,brs),10.8(1H,s),8.92(2H,s),7.88(2H,d,J=8.6Hz),7.88(2H,d,J=8.6Hz),7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.30(1H,s),6.96(1H,dd,J=8.5及1.3Hz),4.35(2H,s),2.38(3H,s),1.24(6H,s).

MS(ESI)m/z：419(M+H)⁺。

(實施例8)2,2-二甲基-3-[(5-{4-[(6-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(1a)所獲得的化合物(343mg)與2-胺基-5-甲基苯酚(123mg)，獲得苯并唑體(340mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物263mg(63%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.7(1H,s),8.92(2H,s),7.87(2H,d,J=8.6Hz),7.76(2H,d,J=9.0Hz),7.36(2H,m),7.06(1H,dd,J=8.6及1.5Hz),4.35(2H,s),2.40(3H,s),1.24(6H,s).MS(ESI)m/z：419(M+H)⁺。

(實施例9)2,2-二甲基-3-[(5-{4-[(7-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(1a)所獲得的化合物(343mg)與2-胺基-6-甲基苯酚鹽酸鹽(159mg)，獲得苯并唑體(227mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡茶色固體之標題化合物192mg (46%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.8(1H,s),8.92(2H,s),7.89(2H,d,J=9.0Hz),7.76(2H,d,J=9.0Hz),7.31(1H,d,J=7.8Hz),7.14(1H,dd,J=7.7及7.6Hz),6.98(1H,d,J=7.5Hz),4.35(2H,s),2.45(3H,s),1.24(6H,s).

MS(ESI)m/z：419(M+H)⁺。

(實施例10)3-[(5-{4-[(6-甲氧基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，由實施例(1a)所獲得的化合物(343mg)及2-胺基-5-甲氧基苯酚(175mg)，獲得苯并唑體(382mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物343mg(79%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.7(1H,s),8.91(2H,s),7.86(2H,d,J=8.6Hz),7.75(2H,d,J=9.0Hz),7.38(1H,d,J=8.6Hz),7.21(1H,d,J=2.3Hz),6.84(1H,dd,J=8.6及2.8Hz),4.35(2H,s),3.80(3H,s),1.24(6H,s).

MS(ESI)m/z：435(M+H)⁺。

(實施例11)3-[(5-{4-[(5-甲氧基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(1a)所獲得的化合物(343mg)及2-胺基-4-甲氧基苯酚(139mg)，獲得苯并唑體(74mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈灰棕色固體之標題化合物59mg(14%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.8(1H,s),8.92(2H,s),7.87(2H,d,J=9.0Hz),7.76(2H,d,J=8.6Hz),7.40(1H,d,J=8.6Hz),7.10(1H,d,J=2.4Hz),6.71(1H,dd,J=8.8及2.6Hz),4.35(2H,s),3.79(3H,s),1.24(6H,s).

MS(ESI)m/z：435(M+H)⁺。

(實施例12)3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-2-甲基苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸

(12a)3-{[5-(4-異硫氰酸酯-2-甲基苯基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自3-{[5-(4-胺基-2-甲基苯基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯(WO2009011285)(2.72g)與1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(2.00g)，獲得呈白色固體之標題化合物2.74g(89%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.47(2H,s),7.20-7.19(1H,m),7.17-7.16(2H,m),4.45(2H,s),3.73(3H,s),2.28(3H,s),1.38(6H,s).

IR(KBr)cm^-1：2087,1728.

(12b)3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-2-甲基苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(12a)所獲得的化合物(343mg)與o-胺基苯酚(102mg)，獲得苯并唑體(347mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物183mg(47%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.7(1H,s),8.63(2H,s),7.75(1H,dd,J=8.4及2.1Hz),7.69(1H,d,J=2.0Hz),7.52-7.48(2H,m),7.30(1H,d,J=8.2 Hz),7.24(1H,dd,J=7.7及7.7Hz),7.15(1H,dd,J=7.9及7.9Hz),4.35(2H,s),2.30(3H,s),1.25(6H,s).

MS(ESI)m/z：419(M+H)⁺。

(實施例13)3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-2-氯苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸

(13a)3-{[5-(4-胺基-2-氯苯基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯

3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(507mg)及3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸甲基酯(WO2009011285)(578mg)、四(三苯基膦)鈀(0)(116mg)，而且將碳酸鉀(553mg)之1,4-二烷/水(7：3，20mL)之懸浮液於80℃加熱3.5小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，並濃縮。殘渣物以層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯、100：0→85：15)純化，獲得呈黃色油之標題化合物511mg(76%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=8.59(2H,s),7.13(1H,d,J=8.2Hz),6.75(1H,d,J=2.3Hz),6.62(1H,dd,J=8.4及2.2Hz),5.63(2H,brs),4.36(2H,s),3.63(3H,s),1.26(6H,s).

(13b)3-{[5-(2-氯-4-異硫氰酸酯苯基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(13a)獲得的化合物(298mg)與1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(207mg)，獲得呈白色固體之標題化合物260mg(78%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.59(2H,s),7.40(1H,d,J=2.4Hz),7.31(1H,d,J=8.3Hz),7.23(1H,dd,J=8.2及2.3Hz),4.46(2H,s),3.72(3H,s),1.37(6H,s).

(13c)3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-2-氯苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(13b)所獲得的化合物(260mg)與o-胺基苯酚(75mg)，獲得苯并唑體(255mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物226mg(75%、2步驟)。 ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.5(1H,brs),11.0(1H,s),8.71(2H,s),8.14(1H,d,J=2.3Hz),7.77(1H,dd,J=8.4及2.1Hz),7.55(2H,d,J=8.6Hz),7.55(m,1H),7.27(1H,dd,J=7.6及7.6Hz),7.19(1H,dd,J=7.6及7.6Hz),4.36(2H,s),1.25(6H,s).

MS(ESI)m/z：439(M+H)⁺。

(實施例14)3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-2-氟苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸

(14a)3-{[5-(4-胺基-2-氟苯基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯

以與實施例(13a)相同之方法，自3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(474mg)及3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸甲基酯(WO2009011285)(578mg)，獲得呈黃色固體之標題化合物431mg(67%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.62(2H,s),7.16(1H,dd,J=8.4及8.5Hz),6.55(1H,dd,J=8.2及2.4Hz),6.50(1H,dd,J=12.3及2.1Hz),4.43(2H,s),3.71(3H,s),1.36(6H,s).

(14b)3-{[5-(2-氟-4-異硫氰酸酯苯基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(14a)獲得的化合物(430mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(469mg)，獲得呈白色固體之標題化合物300mg(62%)。

(14c)3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-2-氟苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(14b)所獲得的化合物(299mg)及o-胺基苯酚(90mg)，獲得苯并唑體(275mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物199mg(57%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),11.1(2H,s),8.81(1H,s),7.93(1H,dd,J=13.3及1.9Hz),7.67(1H,dd,J=8.6及8.6Hz),7.60(1H,dd,J=8.6及2.4Hz),7.56-7.53(2H,m),7.27(1H,dd,J=7.6及7.6Hz),7.19(1H,dd,J=7.8及7.8Hz),4.36(2H,s),1.25(6H,s).

MS(ESI)m/z：423(M+H)⁺。

(實施例15)3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-3-甲基苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸

(15a)3-{[5-(4-胺基-3-甲基苯基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯

以與實施例(13a)相同之方法，自2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(US20050171131)(1.73g)及3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸甲基酯(WO2009011285)(2.14g)，獲得呈黃色固體之標題化合物281mg(9%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.64(2H,s),7.22-7.18(1H,m),7.21(1H,s),6.79(1H,d,J=7.8Hz),4.43(2H,s),3.71(3H,s),2.25(3H,s),1.36(6H,s).

(15b)3-{[5-(4-異硫氰酸酯-3-甲基苯基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(15a)獲得的化合物(281mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(207mg)，獲得呈白色固體之標題化合物268mg(84%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.68(2H,s),7.36-7.32(2H,m),7.31(1H,s),4.46(2H,s),3.72(3H,s),2.47(3H,s),1.37(6H,s).

(15c)3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-3-甲基苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(15b)所獲得的化合物(268mg)及o-胺基苯酚(82mg)，獲得苯并唑體(235mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物188mg(60%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),9.81(1H,s),8.93(2H,s),8.02(1H,d,J=8.2Hz),7.65(1H,s),7.63(1H,dd,J=10.9及2.8Hz),7.48(1H,d,J=7.8Hz),7.40(1H,d,J=7.0Hz),7.21(1H,dd,J=7.6及7.6Hz),7.12(1H,dd,J=7.9及7.9Hz),4.36(2H,s),2.39(3H,s),1.25(6H,s).

MS(ESI)m/z：419(M+H)⁺。

(實施例16)3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-3-氟苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸

(16a)3-{[5-(4-胺基-3-氟苯基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯

以與實施例(13a)相同之方法，自2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(474mg)及3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸甲基酯(WO2009011285)(578mg)，獲得呈淡黃色固體之標題化合物511mg(80%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.63(2H,s),7.17(1H,dd,J=11.8及2.0Hz),7.11(1H,dd,J=8.0及2.1Hz),6.87(1H,dd,J=8.6及8.6Hz),4.43(2H,s),3.87(2H,brs),3.71(3H,s),1.37(6H,s).

(16b)3-{[5-(3-氟-4-異硫氰酸酯苯基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(16a)獲得的化合物(510mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(372mg)，獲得呈白色固體之標題化合物473mg(82%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.69(2H,s),7.34-7.26(3H,m),4.46(2H,s),3.72(3H,s),1.37(6H,s).

IR(KBr)cm^-1：2147,1724.

(16c)3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-3-氟苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(15b)所獲得的化合物(141mg)及o-胺基苯酚(43mg)，獲得苯并唑體(139mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物112mg(67%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.6(1H,brs),8.98(2H,s),8.39(1H,t,J=8.6Hz),7.79(1H,dd,J=12.5及2.4Hz),7.67(1H,dd,J=8.4及1.8Hz),7.52(1H,d,J=7.5Hz),7.48(1H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,dd,J=7.7及7.7Hz),7.17(1H,dd,J=7.7及7.7Hz),4.36(2H,s),1.24(6H,s).

MS(ESI)m/z：423(M+H)⁺。

(實施例17)1-[({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)甲基]環丙烷甲酸

(17a)1-({[5-(4-異硫氰酸酯苯基)嘧啶-2-基]氧基}甲基)環丙烷甲酸乙基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自1-({[5-(4-胺基苯基)嘧啶-2-基]氧基}甲基)環丙烷甲酸乙基酯(WO2009011285A1)(1.12g)及1,1’-硫羰基二咪唑(637mg)，獲得呈白色固體之標題化合物1.01g(80%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=8.70(2H,s),7.51(2H,d,J=8.6Hz),7.35(2H,d,J=8.6Hz),4.59(2H,s),4.15(2H,q,J=7.1Hz),1.41(2H,q,J=4.3Hz),1.21(3H,t, J=7.0Hz),1.08(2H,q,J=4.5Hz).

IR(KBr)cm^-1：2120,1709.

(17b)1-[({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)甲基]環丙烷甲酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(17a)所獲得的化合物(359mg)及o-胺基苯酚(111mg)，獲得苯并唑體(226mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡茶色固體之標題化合物160mg(40%、2步驟)。

¹H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.44(1H,br),10.82(1H,s),8.92(2H,s),7.89(2H,d,J=8.8 Hz),7.77(2H,d,J=8.3 Hz),7.53-7.49(2H,m),7.25(1H,t,J=7.6 Hz),7.16(1H,t,J=7.6 Hz),4.45(2H,s),1.24-1.21(2H,m),1.08-1.06(2H,m)。

(實施例18)1-{[(5-{4-[(7-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]甲基}環丙烷甲酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(17a)所獲得的化合物(113mg)及2-胺基-6-甲基苯酚鹽酸鹽(51mg)，獲得苯并唑體(83mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈灰棕色固體之標題化合物60mg(46%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.8(1H,s),8.92(2H,s),7.89(2H,d,J=8.6Hz),7.76(2H,d,J=9.0Hz),7.31(1H,d,J=7.4Hz),7.14(1H,dd,J=7.9及7.8Hz),6.98(1H,d,J=7.5Hz),4.45(2H,s),2.45(3H,s),1.22(2H,q,J=3.9Hz),1.07(2H,q,J=4.1Hz).

MS(ESI)m/z：417(M+H)⁺。

(實施例19){順式-4-[(5-{4-[(7-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

(19a){順式-4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸甲基酯

於(反式-4-羥基環己基)乙酸甲基酯(WO2009119534)(2.58g)及5-溴嘧啶-2-酚(1.74g)之甲苯(30mL)溶液中，於室溫添加氰基亞甲基三丁基膦(CMBP)(3.93mL)。反應混合物於120℃加熱9小時，冷卻至室溫，以飽和氯化銨水溶液稀釋，並以乙酸乙酯提取。有機層以水洗淨，並濃縮。殘渣物以層析法純化(自動層析裝置，己烷/乙酸乙酯100：0→80：20)，獲得呈淡黃色油之標題化合物1.67g(51%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.51(2H,s),5.23-5.18(1H,m),3.67(3H,s),2.28(2H,d,J=6.8 Hz),2.09-1.89(3H,m),1.69-1.43(6H,m).

(19b)(順式-4-{[5-(4-胺基苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

將實施例(19a)所獲得的化合物(1.67g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(1.11g)、四(三苯基膦)鈀(0)(295mg)、而且碳酸鉀(1.41g)之1,4-二烷/水(7：3，30mL)之溶液於80℃加熱2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨，並濃縮。殘渣物以層析法(自動層析裝置、二氯甲烷/乙酸乙酯100：0→85：15)純化，獲得呈黃色固體之標題化合物1.59g(92%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.64(2H,s),7.32(2H,d,J=8.6Hz),6.79(2H,d,J=8.2Hz),5.29(1H,brs),3.80(2H,brs),3.68(3H,s),2.29(2H,d,J=7.0Hz),2.13-2.09(2H,m),1.97-1.91(1H,m),1.72-1.55(6H,m).

(19c)(順式-4-{[5-(4-異硫氰酸酯苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(19b)所獲得的化合物(439mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(299mg)，獲得呈淡黃色固體之標題化合物432mg(88%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.69(2H,s),7.51(2H,d,J=7.5Hz),7.34(2H,d,J=8.2Hz),5.32(1H,brs),3.68(3H,s),2.30(2H,d,J=7.1Hz),2.13-2.09(2H,m),1.98-1.92(1H,m),1.74-1.58(6H,m).

IR(KBr)cm^-1：2134,1733.

(19d){順式-4-[(5-{4-[(7-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(767mg)及2-胺基-6-甲基苯酚(252mg)，獲得苯并唑體(786mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈灰白色固體之標題化合物745mg(81%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.0(1H,brs),10.9(1H,s),8.90(2H,s),7.89(2H,d,J=8.9Hz),7.75(2H,d,J=9.0Hz),7.75(1H,d,J=9.0Hz),7.14(1H,dd,J=7.6及7.6Hz),6.99(1H,d,J=7.9Hz),5.22-5.21(1H,m),2.45(3H,s),2.19(2H,d,J=7.1Hz),1.98-1.94(2H,m),1.87-1.80(1H,m),1.72-1.64(2H,m),1.62-1.57(2H,m),1.43-1.33(2H,m).

MS(ESI)m/z：459(M+H)⁺。

(實施例20)[順式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(1.22g)及o-胺基苯酚(347mg)，獲得苯并唑體(1.20g)。同樣地合併經調製的其他批之苯并唑體，使用2.51g之苯并唑於水解。此苯并唑體(2.51g)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物1.64g(55%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.1(1H,brs),10.8(1H,s),8.90(2H,s),7.89(2H,d,J=9.0Hz),7.76(2H,d,J=8.7Hz),7.52(1H,d,J=7.9Hz),7.50(1H,d,J=7.8Hz), 7.25(1H,dt,J=10.4及3.7Hz),7.16(1H,dt,J=10.7及3.9Hz),5.22-5.21(1H,m),2.19(2H,d,J=7.0Hz),1.98-1.94(2H,m),1.87-1.80(1H,m),1.72-1.64(2H,m),1.61-1.57(2H,m),1.43-1.34(2H,m).

MS(ESI)m/z：445(M+H)⁺。

(實施例21)[順式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

(21a){順式-4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]環己基}乙酸甲基酯

以與實施例(19a)相同之方法，由(反式-4-羥基環己基)乙酸甲基酯(WO2009119534)(2.58g)及5-溴吡啶-2-酚(1.74g)、氰基亞甲基三丁基膦(CMBP)(3.93mL)，獲得呈無色油之標題化合物2.76g(84%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.16(1H,d,J=2.7Hz),7.62(1H,dd,J=8.8及2.5Hz),6.64(1H,d,J=8.6Hz),5.20-5.18(1H,m),3.68(3H,s),2.28(2H,d,J=7.5Hz),2.02-1.96(2H,m),1.95-1.88(1H,m),1.67-1.54(4H,m),1.48-1.38(2H,m).

(21b)(順式-4-{[5-(4-胺基苯基)吡啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(19b)相同之方法，由實施例(21a)所獲得的化合物(2.76g)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(1.84g)，獲得呈淡黃色之標題化合物2.37g(83%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.30(1H,d,J=1.9Hz),7.72(1H,dd,J=8.4及2.5Hz),7.33(2H,d,J=8.7Hz),6.77-6.74(1H,m),6.76(2H,d,J=8.6Hz),5.27-5.26(1H,m),3.75(2H,brs),3.69(3H,s),2.30(2H,d,J=7.5Hz),2.07-2.02(2H,m),1.97-1.90(1H,m),1.70-1.44(6H,m).

(21c)(順式-4-{[5-(4-異硫氰酸酯苯基)吡啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(21b)所獲得的化合物(546mg)及1,1’-硫羰基二咪唑(307mg)，獲得呈白色固體之標題化合物546mg(83%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.34(1H,d,J=2.7Hz),7.75(1H,dd,J=8.6及2.3Hz),7.50(2H,d,J=9.0Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),6.81(1H,d,J=8.6Hz),5.31-5.29(1H,m),3.69(3H,s),2.30(2H,d,J=7.5Hz),2.07-2.03(2H,m),1.99-1.91(1H,m),1.71-1.58(4H,m),1.53-1.43(2H,m).

IR(KBr)cm^-1：2095,1735.

(21d)[順式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(21c)所獲得的化合物(149mg)及o-胺基苯酚(43mg)，獲得苯并唑體(124mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈灰白色固體之標題化合物81mg(47%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.8(1H,s),8.46(1H,d,J=3.1Hz),7.99(1H,dd,J=8.6及2.7Hz),7.86(2H,d,J=8.6Hz),7.69(2H,d,J=9.0Hz),7.52(1H,d,J=7.8Hz), 7.49(1H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,dd,J=7.6及7.6Hz),7.15(1H,dd,J=7.7及7.7Hz),6.88(1H,d,J=8.6Hz),5.24-5.23(1H,m),2.18(2H,d,J=7.0Hz),1.95-1.90(2H,m),1.86-1.80(1H,m),1.68-1.64(2H,m),1.62-1.55(2H,m),1.43-1.33(2H,m).

MS(ESI)m/z：444(M+H)⁺。

(實施例22)[順式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]吡-2-基}氧基)環己基]乙酸

(22a){順式-4-[(5-溴吡-2-基)氧基]環己基}乙酸甲基酯

以與實施例(19a)相同之方法，自(反式-4-羥基環己基)乙酸甲基酯(WO2009119534)(694mg)及5-溴吡-2-酚(470mg)、氰基亞甲基三丁基膦(CMBP)(1.1mL)，獲得呈白色固體之標題化合物633mg(72%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.16(1H,d,J=1.6Hz),7.99(1H,d,J=1.1Hz),5.21-5.20(1H,m),3.69(3H,s),2.29(2H,d,J=7.1Hz),2.03-1.99(2H,m),1.96-1.91(1H,m),1.69-1.55(4H,m),1.48-1.38(2H,m).

(22b)(順式-4-{[5-(4-胺基苯基)吡-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(19b)相同之方法，自實施例(22a)所獲得的化合物(633mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(421mg)，獲得呈淡褐色固體之標題化合物324mg(49%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.39(1H,d,J=1.6Hz),8.20(1H,d,J=1.6Hz),7.72(2H,d,J=8.6Hz),6.78(2H,d,J=8.6Hz),5.27-5.25(1H,m),3.82(2H,brs),3.69(3H,s),2.31(2H,d,J=7.4Hz),2.07-2.03(2H,m),1.98-1.92(1H,m),1.72-1.58(4H,m),1.53-1.46(2H,m).

(22c)(順式-4-{[5-(4-異硫氰酸酯苯基)吡-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，由實施例(22b)所獲得的化合物(63mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(43mg)，獲得呈白色固體之標題化合物50mg(70%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.47(1H,d,J=1.6Hz),8.25(1H,d,J=1.5Hz),7.91(2H,d,J=9.0Hz),7.33(2H,d,J=9.0Hz),5.31-5.29(1H,m),3.69(3H,s),2.31(2H,d,J=7.0Hz),2.08-2.03(2H,m),1.98-1.93(1H,m),1.72-1.55(4H,m),1.52-1.46(2H,m).

(22d)[順式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]吡-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(22c)所獲得的化合物(50mg)及o-胺基苯酚(14mg)，獲得苯并唑體(45mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡褐色固體之標題化合物36mg(63%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.1(1H,brs),10.8(1H,s),8.75(1H,d,J=1.6Hz),8.33(1H,d,J=1.5Hz),8.05(2H,d,J=9.0Hz),7.88(2H,d,J=8.6Hz),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.51(1H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,dd,J=7.6及7.7Hz), 7.16(1H,dd,J=7.8及7.9Hz),5.24-5.23(1H,m),2.19(2H,d,J=7.1Hz),1.97-1.93(2H,m),1.87-1.80(1H,m),1.71-1.64(2H,m),1.61-1.57(2H,m),1.43-1.33(2H,m).

MS(ESI)m/z：445(M+H)⁺。

(實施例23)[順式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-2-甲基苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

(23a)(順式-4-{[5-(4-胺基-2-甲基苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(19b)相同之方法，自實施例(19a)所獲得的化合物(658mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(466mg)，獲得呈褐色固體之標題化合物501mg(71%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.44(2H,s),6.99(1H,d,J=8.2Hz),6.65-6.60(2H,m),5.30-5.28(1H,m),3.68(3H,s),2.29(2H,d,J=7.4Hz),2.22(3H,s),2.14-2.10(2H,m),1.98-1.92(1H,m),1.73-1.53(6H,m).

(23b)(順式-4-{[5-(4-異硫氰酸酯-2-甲基苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(23a)所獲得的化合物(178mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(116mg)，獲得呈無色透明油之標題化合物157mg(79%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.45(2H,s),7.19-7.13 (3H,m),5.32-5.31(1H,m),3.68(3H,s),2.31(3H,s),2.30(2H,d,J=7.9Hz),2.14-2.10(2H,m),1.99-1.92(1H,m),1.75-1.56(6H,m).

(23c)[順式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-2-甲基苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(23b)所獲得的化合物(157mg)及o-胺基苯酚(43mg)，獲得苯并唑體(161mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色個體之標題化合物121mg(67%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.1(1H,brs),10.7(1H,s),8.61(2H,s),7.75(1H,dd,J=8.4及2.1Hz),7.68(1H,d,J=1.9Hz),7.51(1H,d,J=9.0Hz),7.49(1H,d,J=7.8Hz),7.31(1H,d,J=8.2Hz),7.24(1H,dd,J=7.6及7.7Hz),7.15(1H,dd,J=7.9及7.9Hz),5.22-5.21(1H,m),2.30(3H,s),2.20(2H,d,J=7.1Hz),1.99-1.94(2H,m),1.88-1.81(1H,m),1.72-1.64(2H,m),1.62-1.58(2H,m),1.44-1.35(2H,m).

MS(ESI)m/z：459(M+H)⁺。

(實施例24)[順式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-3-氟苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

(24a)(順式-4-{[5-(4-胺基-2-甲基苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(19b)相同之方法，由實施例(19a)所獲得的化合物(771mg)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(555mg)，獲得呈淡黃色固體之標題化合物533mg(63%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.62(2H,s),7.16(1H,dd,J=11.7及2.0Hz),7.11(1H,dd,J=8.3及1.5Hz),6.87(1H,dd,J=9.0及8.3Hz),5.30-5.28(1H,m),3.68(3H,s),2.29(2H,d,J=7.1Hz),2.12-2.08(2H,m),1.98-1.89(1H,m),1.72-1.51(6H,m).

(24b)(順式-4-{[5-(3-氟-4-異硫氰酸酯苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(24a)所獲得的化合物(214mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(138mg)，獲得呈白色固體之標題化合物197mg(82%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.67(2H,s),7.34-7.25(3H,m),5.33-5.31(1H,m),3.68(3H,s),2.29(2H,d,J=7.0Hz),2.13-2.08(2H,m),2.00-1.92(1H,m),1.74-1.54(6H,m).

(24c)[順式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)-3-氟苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(24b)所獲得的化合物(197mg)及o-胺基苯酚(54mg)，獲得苯并唑體(201mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物181mg(80%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.1(1H,brs),10.6 (1H,brs),8.96(2H,s),8.39(1H,dd,J=8.6及8.6Hz),7.77(1H,dd,J=12.3及2.2Hz),7.66(1H,dd,J=8.4及1.3Hz),7.52(1H,d,J=7.8Hz),7.48(1H,d,J=7.9Hz),7.25(1H,dd,J=7.6及7.6Hz),7.16(1H,dd,J=7.7及7.7Hz),5.24-5.22(1H,m),2.19(2H,d,J=7.0Hz),1.98-1.94(2H,m),1.86-1.81(1H,m),1.72-1.64(2H,m),1.62-1.57(2H,m),1.43-1.33(2H,m).

MS(ESI)m/z：463(M+H)⁺。

(實施例25)[順式-4-({5-[6-(1,3-苯并唑-2-基胺基)吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

(25a)3-{[5-(6-胺基吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯

以與實施例(19b)相同之方法，自5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(440mg)及{順式-4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸甲基酯(289mg)，獲得呈無色非晶形之標題化合物245mg(87%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.61(2H,s),8.23(1H,s),7.58(1H,d,J=8.4Hz),6.61(1H,d,J=8.4Hz),5.29(1H,brs),4.60(2H,brs),3.68(3H,s),2.29(2H,d,J=7.3Hz),2.12-2.05(2H,m),2.12-2.05(1H,m),2.12-2.05(6H,m).

(25b)(順式-4-{[5-(6-異硫氰酸酯吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(25a)所獲得的化合物(200mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(136mg)，獲得呈淡橙色固體之標題化合物189mg(85%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.70(2H,s),8.61(1H,d,J=2.3Hz),7.86(1H,dd,J=8.2及2.3Hz),7.22(1H,d,J=7.8Hz),5.34-5.32(1H,m),3.68(3H,s),2.29(2H,d,J=7.5Hz),2.13-2.09(2H,m),1.98-1.93(1H,m),1.75-1.51(6H,m).

(25c)[順式-4-({5-[6-(1,3-苯并唑-2-基胺基)吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(25b)所獲得的化合物(100mg)及o-胺基苯酚(28mg)，獲得苯并唑體(94mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡褐色固體之標題化合物70mg(62%、2步驟)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.5(1H,brs),8.97(2H,s),8.73(1H,d,J=2.0Hz),8.38(1H,d,J=9.0Hz),8.25(1H,dd,J=8.8及2.6Hz),7.55(2H,t,J=6.8Hz),7.28(1H,t,J=7.6Hz),7.20(1H,t,J=7.6Hz),5.23(1H,brs),2.19(2H,d,J=7.0Hz),1.99-1.94(2H,m),1.87-1.81(1H,m),1.72-1.57(4H,m),1.72-1.57(2H,m)。

(實施例26)3-({5-[4-(1H-苯并咪唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(1a)所獲得的化合物(50mg)及o-伸苯二胺(16mg)，獲得苯并咪唑體(52mg)。此苯并咪唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈黃土色固體之標題化合物23mg(40%、2步驟)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)8.93(2H,s),7.84(2H,d,J=8.6Hz),7.75(2H,d,J=8.6Hz),7.37(2H,dd,J=5.9及3.1Hz),7.08(2H,dd,J=5.1及3.1Hz),4.35(2H,s),1.25(6H,s)。

(實施例27)2,2-二甲基-3-[(5-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]丙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(1b)所獲得的化合物(50mg)及N-甲基苯-1,2-二胺2鹽酸鹽(29mg)，獲得苯并咪唑體(34mg)。此苯并咪唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡黃色固體之標題化合物13mg(21%、2步驟)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=9.13(1H,brs),8.92(2H,s),8.02(2H,d,J=8.6Hz),7.72(2H,d,J=8.6Hz),7.43-7.41(1H,m),7.35-7.32(1H,m),7.09-7.07(2H,m),4.35(2H,s),3.74(3H,s),1.25(6H,s)。

(實施例28)3-({5-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)-2,2-二甲基丙酸

將3-{[5-(4-胺基苯基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯(WO2009011285A1)(301mg)及2-氯-1,3-苯并噻唑(169mg)之1-丁醇(6mL)溶液於100℃加熱13小時。濃縮混合物，以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨，並濃縮。殘渣物以管柱層析法(自動層析法裝置、二氯甲烷/乙酸乙酯100：0→75：25)純化，獲得呈黃色非晶形之苯并噻唑體330mg(76%)。此苯并噻唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈黃色固體之標題化合物299mg(71%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.7(1H,s),8.93(2H,s),7.93(2H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,d,J=8.2Hz),7.76(2H,d,J=8.6Hz),7.65(1H,d,J=8.6Hz),7.36(1H,dd,J=8.2及8.2Hz),7.19(1H,dd,J=6.8及6.9Hz),4.35(2H,s),1.24(6H,s).

MS(ESI)m/z：421(M+H)⁺。

(實施例29)2,2-二甲基-3-[(5-{4-[(6-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]丙酸

以與實施例(28)相同之方法，自3-{[5-(4-胺基苯基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯(WO2009011285 A1)(301mg)及2-氯-6-甲基-1,3-苯并噻唑(183mg)，獲得苯并噻唑體(311mg)。此苯并噻唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈灰白色固體之標題化合物276mg(64%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.6(1H,s),8.92(2H,s),7.91(2H,d,J=8.6Hz),7.75(2H,d,J=8.7Hz),7.63(1H,dd,J=0.9及1.0Hz),7.53(1H,d,J=8.2Hz),7.16(1H,dd,J=8.8及1.7Hz),4.35(2H,s),2.37(3H,s),1.24(6H,s)

MS(ESI)m/z：435(M+H)⁺。

(實施例30)3-[(5-{4-[(6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]-2,2-二甲基丙酸

以與實施例(28)相同之方法，自3-{[5-(4-胺基苯基)嘧啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯(WO2009011285A1)(301mg)及2-氯-6-氟-1,3-苯并噻唑(187mg)，獲得苯并噻唑體(136mg)。此苯并噻唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈灰白色固體之標題化合物111mg(26%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),10.7(1H,s),8.92(2H,s),7.90(2H,d,J=8.7Hz),7.79-7.75(1H,m),7.76(2H,d,J=9.0Hz),7.64(1H,dd,J=8.8及4.9Hz),7.19(1H,m),4.35(2H,s),1.24(6H,s).

MS(ESI)m/z：439(M+H)⁺。

(實施例31)[順式-4-({5-[4-(1H-苯并咪唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(100mg)及o-伸苯二胺(28mg)，獲得苯并咪唑體(82mg)。此苯并咪唑體(80mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡灰色固體之標題化合物70mg(64%、2步驟)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.0(1H,brs),11.0(1H,brs),9.64(1H,brs),8.88(2H,s),7.90(2H,d,J=9.0Hz),7.69(2H,d,J=9.0Hz),7.34(2H,brs),7.04-7.00(2H,m),5.21(1H,brs),2.19(2H,d,J=7.1Hz),1.99-1.94(2H,m),1.86-1.81(1H,m),1.71-1.57(4H,m),1.43-1.34(2H,m)。

(實施例32){順式-4-[(5-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(1.29g)及N-甲基苯-1,2-二胺2鹽酸鹽(411mg)，獲得苯并咪唑體(668mg)。此苯并咪唑體(591mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡茶色固體之標題化合物591mg(39%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.1(1H,brs),9.12(1H,s),8.90(2H,s),8.02(2H,d,J=8.9Hz),7.71(2H,d,J=9.0Hz),7.44-7.40(1H,m),7.34-7.31(1H,m),7.10-7.06(2H,m),5.22-5.21(1H,m),3.74(3H,s),2.20(2H,d,J=7.1Hz),1.98-1.94(2H,m),1.87-1.79(1H,m),1.71-1.64(2H,m),1.61-1.57(2H,m),1.43-1.34(2H,m).

MS(ESI)m/z：458(M+H)⁺。

(實施例33){順式-4-[(5-{4-[(4-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(100mg)及2-胺基-3-甲基苯酚(32mg)，獲得苯并唑體(111mg)。此苯并唑體(105mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈灰白色固體之標題化合物88mg(78%、2步驟)。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.1(1H,brs),10.7(1H,brs),8.90(2H,s),7.90(2H,d,J=6.8Hz),7.76(2H,d,J=8.3Hz),7.32(1H,d,J=7.4Hz),7.07-7.03(2H,m),5.21(1H,brs),2.49(3H,s),2.19(2H,d,J=6.8Hz),1.99-1.94(2H,m),1.86-1.70(1H,m),1.57-1.42(4H,m),1.39-1.34(2H,m)。

(實施例34){順式-4-[(5-{4-[(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(767mg)及2-胺基-4-甲基苯酚(246mg)，獲得苯并唑體(740mg)。此苯并唑體(740mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物694mg(76%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.1(1H,brs),10.8(1H,s),8.91(2H,s),7.87(2H,d,J=8.6Hz),7.76(2H,d,J=9.0Hz),7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.30(1H,s),6.96(1H,d,J=8.2Hz),5.23-5.21(1H,m),2.39(3H,s),2.19(2H,d,J=7.0Hz),1.98-1.94(2H,m),1.86-1.81(1H,m),1.72-1.64(2H,m),1.62-1.57(2H,m),1.43-1.33(2H,m).

MS(ESI)m/z：459(M+H)⁺。

(實施例35){順式-4-[(5-{4-[(6-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(100mg)及2-胺基-5-甲基苯酚(321mg)，獲得苯并唑體(117mg)。此苯并唑體(117mg)以與實施例(1c) 相同的方法水解，獲得呈淡黃色固體之標題化合物94mg(78%、2步驟)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)12.1(1H,brs),10.7(1H,s),8.90(2H,s),7.87(2H,d,J=8.6Hz),7.75(2H,d,J=8.6Hz),7.36(1H,d,J=8.2Hz),7.35(1H,s),7.06(1H,d,J=7.8Hz),5.21(1H,brs),2.40(3H,s),2.19(2H,d,J=7.1Hz),1.98-1.94(2H,m),1.87-1.80(1H,m),1.71-1.57(4H,m),1.42-1.34(2H,m)。

(實施例36)[反式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

(36a){反式-4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸甲基酯

以與實施例(19a)相同之方法，自(順式-4-羥基環己基)乙酸甲基酯(WO2009119534)(1.48g)及5-溴嘧啶-2-酚(1.00g)，獲得呈無色固體之標題化合物0.62g(33%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.50(2H,s),4.87-4.84(1H,m),3.68(3H,s),2.25-2.16(3H,m),1.99-1.82(4H,m),1.58-1.42(2H,m),1.18(2H,q,J=4.7 Hz).

MS(ESI)m/z：330(M+H)⁺.

(36b)(反式-4-{[5-(4-胺基苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基乙酸甲基酯

以與實施例(19b)相同之方法，自實施例(36a)所獲得的化合物(475mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環 -2-基)苯胺(321mg)，獲得呈淡黃色固體之標題化合物449mg(91%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.63(2H,s),7.32(2H,d,J=8.6Hz),6.78(2H,d,J=8.6Hz),4.99-4.91(1H,m),3.80(2H,brs),3.69(3H,s),2.26(2H,d,J=6.6Hz),2.23-2.20(2H,m),1.92-1.85(3H,m),1.65-1.55(2H,m),1.26-1.18(2H,m).

(36c)(反式-4-{[5-(4-異硫氰酸酯苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(36b)所獲得的化合物(449mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(306mg)，獲得呈淡黃色固體之標題化合物504mg(93%)。1H-NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.67(2H,s),7.50(2H,d,J=8.3 Hz),7.34(2H,d,J=8.3 Hz),5.01-4.94(1H,m),3.69(3H,s),2.27-2.20(4H,m),1.92-1.84(3H,m),1.65-1.57(2H,m),1.25-1.16(2H,m).

(36d)[反式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(36c)所獲得的化合物(235mg)及2-胺基苯酚(67mg)，獲得苯并唑體(306mg)。此苯并唑體(302mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡茶色固體之標題化合物276mg(94%、2步驟)。

¹H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.10(1H,brs),10.80(1H,brs),8.91(2H,s),7.88(2H,d,J=8.8 Hz), 7.75(2H,d,J=8.8 Hz),7.52-7.48(2H,m),7.24(1H,t,J=7.8 Hz),7.15(1H,t,J=7.8 Hz),4.94-4.88(1H,m),3.18-3.14(1H,m),2.16-2.11(3H,m),1.83-1.80(2H,m),1.50-1.46(2H,m),1.33-1.29(1H,m),1.18-1.12(2H,m)。

(實施例37)[反式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

(37a){反式-4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]環己基}乙酸甲基酯

以與實施例(19a)相同之方法，自(順式-4-羥基環己基)乙酸甲基酯(WO2009119534)(3.43g)、5-溴吡啶-2-酚(2.78g)、及氰基亞甲基三丁基膦(CMBP)(6.3mL)，獲得呈白色固體之標題化合物2.65g(50%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.15(1H,d,J=3.1Hz),7.62(1H,dd,J=8.8及2.5Hz),6.60(1H,d,J=8.2Hz),4.93-4.85(1H,m),3.68(3H,s),2.24(2H,d,J=6.6Hz),2.16-2.12(2H,m),1.89-1.78(3H,m),1.50-1.40(2H,m),1.23-1.13(2H,m).

(37b)(反式-4-{[5-(4-胺基苯基)吡啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(19b)相同之方法，自實施例(37a)所獲得的化合物(1.47g)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(980mg)，獲得呈茶色固體之標題化合物897mg(59%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.29(1H,d,J=2.4Hz),7.71(1H,dd,J=8.6及2.8Hz),7.33(2H,d,J=8.6Hz),6.76(2H,d,J=8.6Hz),6.72(1H,d,J=8.6Hz),5.01-4.94(1H,m),3.74(2H,brs),3.69(3H,s),2.25(2H,d,J=6.6Hz),2.21-2.17(2H,m),1.88-1.85(3H,m),1.55-1.44(2H,m),1.26-1.16(2H,m).

(37c)(反式-4-{[5-(4-異硫氰酸酯苯基)吡啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(37b)所獲得的化合物(897mg)及1,1’-硫羰基二咪唑(612mg)，獲得呈淡黃色固體之標題化合物872mg(86%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.33(1H,d,J=3.1Hz),7.74(1H,dd,J=8.8及2.6Hz),7.50(2H,d,J=8.7Hz),7.30(2H,d,J=9.0Hz),6.77(1H,d,J=8.6Hz),5.04-4.96(1H,m),3.69(3H,s),2.26(2H,d,J=6.6Hz),2.21-2.17(2H,m),1.90-1.84(3H,m),1.57-1.45(2H,m),1.27-1.16(2H,m).

IR(KBr)cm^-1：2134,1740.

(37d)[反式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(37c)所獲得的化合物(229mg)及2-胺基苯酚(65mg)，獲得苯并唑體(238mg)。此苯并唑體(238mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物230mg(86%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.8(1H,s),8.47(1H,d,J=2.8Hz),7.99(1H,dd,J=8.6及2.8Hz),7.86(2H,d,J=8.6Hz),7.69(2H,d,J=8.6Hz),7.52(1H,d,J=7.4Hz),7.49(1H,dd,J=7.9及0.8Hz),7.24(1H,dt,J=10.6及3.8Hz),7.15(1H,dt,J=10.7及3.9Hz),6.84(1H,dd,J=8.6及0.8Hz),4.99-4.91(1H,m),2.16(2H,d,J=7.0Hz),2.13-2.09(2H,m),1.82-1.78(2H,m),1.74-1.68(1H,m),1.47-1.37(2H,m),1.19-1.09(2H,m).

MS(ESI)m/z：444(M+H)⁺。

(實施例38){順式-4-[(5-{4-[(7-氟-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(60mg)及2-胺基-6-氟苯酚(20mg)，獲得苯并唑體(52mg)。此苯并唑體(52mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡黃色固體之標題化合物25mg(34%、2步驟)。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.0(1H,brs),11.1(1H,s),8.90(2H,d,J=2.5Hz),7.85(2H,d,J=6.3Hz),7.76(2H,d,J=6.8Hz),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.26-7.22(1H,m),7.08(1H,t,J=9.6Hz),5.23-5.19(1H,m),2.19(2H,d,J=6.9Hz),1.97-1.94(2H,m),1.86-1.80(1H,m),1.70-1.57(6H,m)。

(實施例39){順式-4-[(5-{4-[(6-氟-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(60mg)及2-胺基-5-氟苯酚(20mg)，獲得苯并唑體(58mg)。此苯并唑體(58mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡褐色固體之標題化合物40mg(55%、2步驟)。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.1(1H,brs),10.8(1H,brs),8.89(2H,s),7.85(2H,d,J=6.8Hz),7.75(2H,d,J=8.8Hz),7.55(1H,d,J=8.8Hz),7.47(1H,dd,J=8.3及4.9Hz),7.10(1H,t,J=9.5Hz),5.21(1H,brs),2.19(2H,d,J=6.8Hz),1.95(2H,d,J=13.2Hz),1.87-1.79(1H,m),1.70-1.57(6H,m)。

(實施例40){順式-4-[(5-{4-[(4-氟-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(60mg)及2-胺基-3-氟苯酚(20mg)，獲得苯并唑體(52mg)。此苯并唑體(52mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡黃色固體之標題化合物36mg(50%、2步驟)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.0(1H,s),8.91(2H,s),7.88(2H,d,J=9.0Hz),7.78(2H,d,J=9.0Hz),7.41(1H,dd,J=7.2及1.8Hz),7.20-7.12(2H,m),5.24-5.20(1H,m),2.19(2H,d,J=7.1Hz),2.00-1.80(1H,m),1.72-1.56(4H,m),1.43-1.40(2H,m)。

(實施例41){順式-4-[(5-{4-[(5-氟-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(200mg)及2-胺基-4-氟苯酚(70mg)，獲得苯并唑體(187mg)。此苯并唑體(185mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡褐色固體之標題化合物57g(24%、2步驟)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.9(1H,s),8.91(2H,s),7.87(2H,d,J=8.6Hz),7.76(2H,d,J=9.0Hz),7.53(1H,dd,J=8.8及4.5Hz),7.36(1H,dd,J=9.0及2.3Hz),7.00-6.95(1H,m),5.22-5.20(1H,m),2.19(2H,d,J=7.1Hz),1.99-1.93(2H,m),1.87-1.80(1H,m),1.72-1.56(4H,m),1.43-1.33(2H,m)。

(實施例42)[順式-3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環戊基]乙酸

(42a)順式-{3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]環戊基}乙酸甲基酯

以與實施例(19a)相同之方法，自反式-(3-羥基環戊基)乙酸甲基酯(WO2009119534)(899mg)及5-溴嘧啶-2-酚(875mg)，獲得呈無色固體之標題化合物812mg(51%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.51(2H,s),5.36-5.31(1H,m),3.67(3H,s),2.49-2.33(2H,m),2.46(2H,dd,J=7.2及3.0Hz),2.00-1.88(3H,m),1.57-1.48(2H,m)。

(42b)順式-(3-{[5-(4-胺基苯基)嘧啶-2-基]氧基}環戊基)乙酸甲基酯

以與實施例(19b)相同之方法，自實施例(42a)所獲得的化合物(812mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(564mg)，獲得呈淡褐色固體之標題化合物624mg(74%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.63(2H,s),7.32(2H,d,J=8.6Hz),6.78(2H,dd,J=6.2及2.0Hz),5.44-5.39(1H,m),3.80(2H,brs),3.67(3H,s),2.51-2.34(2H,m),2.03-1.98(2H,m),1.95-1.89(3H,m),1.59-1.51(2H,m).

(42c)順式-甲基(3-{[5-(4-異硫氰酸酯苯基)嘧啶-2-基]氧基}環戊基)乙酸酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(42b)所獲得的化合物(155mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(110mg)，獲得呈無色固體之標題化合物159mg(91%)。

¹H-NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.68(2H,s),7.50(2H,d,J=8.3 Hz),7.34(2H,d,J=8.3 Hz),5.46-5.42 (1H,m),3.67(3H,s),2.52-2.36(4H,m),2.03-1.91(3H,m),1.60-1.53(2H,m).

(42d)[順式-3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環戊基]乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(42c)所獲得的化合物(150mg)及2-胺基苯酚(45mg)，獲得苯并唑體(185mg)。此苯并唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡茶色固體之標題化合物151mg(86%、2步驟)。

¹H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.04(1H,br),10.79(1H,s),8.91(2H,s),7.88(2H,d,J=8.8 Hz),7.76(2H,d,J=8.7 Hz),7.52-7.48(2H,m),7.24(1H,t,J=7.6 Hz),7.15(1H,t,J=8.3 Hz),5.37-5.33(1H,m),2.40-2.21(3H,m),2.03-1.94(1H,m),1.89-1.81(1H,m),1.60-1.54(1H,m),1.47-1.39(2H,m),1.35-1.27(1H,m)。

(實施例43)[反式-3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環戊基]乙酸

(43a)反式-{3-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]環戊基}乙酸甲基酯

以與實施例(19a)相同之方法，自順式-(3-羥基環戊基)乙酸甲基酯(WO2009119534)(1.91g)及5-溴嘧啶-2-酚(1.75g)，獲得呈無色透明油之標題化合物1.70g(54%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.63(2H,s),7.32(2H,d,J=8.6Hz),6.78(2H,dd,J=6.2及2.0Hz),5.48-5.43(1H, m),3.80(2H,brs),3.67(3H,s),2.71-2.63(1H,m),2.39(2H,d,J=7.1Hz),2.26-2.15(2H,m),2.13-2.07(1H,m),1.97-1.88(1H,m),1.67-1.60(1H,m),1.35-1.25(1H,m)。

(43b)反式-(3-{[5-(4-胺基苯基)嘧啶-2-基]氧基}環戊基)乙酸甲基酯

以與實施例(1b)相同之方法，自實施例(43a)所獲得的化合物(1.70g)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(1.18g)，獲得呈淡黃色固體之標題化合物1.46g(83%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.51(2H,s),5.39-5.36(1H,m),3.67(3H,s),2.70-2.58(1H,m),2.38(2H,dd,J=7.4及1.9Hz),2.23-2.06(3H,m),1.93-1.84(1H,m),1.65-1.59(1H,m),1.34-1.24(1H,m).

(43c)反式-甲基(3-{[5-(4-異硫氰酸酯苯基)嘧啶-2-基]氧基}環戊基)乙酸酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(43b)所獲得的化合物(159mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(113mg)，獲得呈無色固體之標題化合物177mg(99%)。

¹H-NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.68(2H,s),7.50(2H,d,J=8.8 Hz),7.34(2H,d,J=8.3 Hz),5.50-5.46(1H,m),3.67(3H,s),2.72-2.62(1H,m),2.40-2.38(2H,m),2.26-2.08(3H,m),1.97-1.90(1H,m),1.68-1.62(1H,m),1.35-1.28(1H,m).

(43d)[反式-3-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環戊基]乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(43c)所獲得的化合物(172mg)及2-胺基苯酚(51mg)，獲得苯并唑體(146mg)。此苯并唑體(146mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡茶色固體之標題化合物129mg(64%、2步驟)。

¹H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.10(1H,br),10.80(1H,brs),8.90(2H,s),7.88(2 H,d,J=8.8 Hz),7.76(2H,d,J=8.7 Hz),7.52-7.48(2H,m),7.24(1H,t,J=7.8 Hz),7.15(1H,t,J=7.8 Hz),5.42-5.38(1H,m),2.32-2.29(2H,m),2.21-2.14(1H,m),2.03-1.94(2H,m),1.78-1.72(1H,m),1.62-1.57(1H,m),1.34-1.22(2H,m)。

(實施例44)[順式-4-({5-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(28)相同之方法，自實施例(19b)所獲得的化合物(176mg)及2-氯-1,3-苯并噻唑(85mg)，獲得苯并噻唑體(60mg)。此苯并噻唑體以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡黃色固體之標題化合物52mg(23%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.7(1H,brs),8.91(2H,s),7.92(2H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,dd,J=7.8及0.8 Hz),7.75(2H,d,J=8.9Hz),7.65(1H,d,J=7.4Hz),7.37-7.33(1H,m),7.21-7.17(1H,m),5.22-5.21(1H,m),2.19 (2H,d,J=7.0Hz),1.98-1.94(2H,m),1.86-1.81(1H,m),1.72-1.64(2H,m),1.61-1.57(2H,m),1.43-1.34(2H,m).MS(ESI)m/z：461(M+H)⁺。

(實施例45)反式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己烷甲酸

(45a)反式-4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]環己烷甲酸甲基酯

以與實施例(19a)相同之方法，自順式-4-羥基環己烷甲酸甲基酯(WO2009119534)(1.13g)及5-溴嘧啶-2-酚(1.00g)，獲得呈無色油之標題化合物0.665g(37%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.50(2H,s),4.95-4.89(1H,m),3.69(3H,s),2.40-2.34(1H,m),2.23-2.19(2H,m),2.12-2.07(2H,m),1.68-1.53(4H,m)。

(45b)反式-4-{[5-(4-胺基苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己烷甲酸甲基酯

以與實施例(1b)相同之方法，自實施例(45a)所獲得的化合物(341mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(240mg)，獲得呈無色固體之標題化合物273mg(77%)。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.62(2H,s),7.31(2H,d,J=8.3Hz),6.78(2H,d,J=8.3Hz),5.03-4.97(1H,m),3.80(2H,brs),3.69(3H,s),2.42-2.36(1H,m),2.28-2.25(2H,m),2.13-2.09(2H,m),1.70-1.57(4H,m).

(45c)反式-4-{[5-(4-異硫氰酸酯苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己烷甲酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(45b)所獲得的化合物(273mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(196mg)，獲得呈無色固體之標題化合物254mg(82%)。

¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.69(2H,s),7.52(2H,d,J=8.8 Hz),7.34(2H,d,J=8.3 Hz),5.07-5.01(1H,m),3.70(3H,s),2.43-2.37(1H,m),2.28-2.26(2H,m),2.13-2.11(2H,m),1.71-1.58(4H,m).

(45d)反式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己烷甲酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(45c)所獲得的化合物(254mg)及2-胺基苯酚(75mg)，獲得苯并唑體(299mg)。此苯并唑體(299mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡褐色固體之標題化合物252mg(70%、2步驟)。

¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=12.13(1H,brs),10.80(1H,s),8.92(2H,s),7.89(2H,d,J=8.8 Hz),7.76(2H,d,J=8.8 Hz),7.53-7.49(2H,m),7.25(1H,t,J=7.6 Hz),7.16(1H,t,J=7.1 Hz),4.97-4.91(1H,m),2.34-2.28(1H,m),2.19-2.14(2H,m),2.03-1.97(2H,m),1.56-1.46(4H,m)。

(實施例46)順式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己烷甲酸

(46a)順式-4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]環己烷甲酸甲基酯

以與實施例(19a)相同之方法，自反式-4-羥基環己烷甲酸甲基酯(WO2009119534)(1.00g)及5-溴嘧啶-2-酚(1.08g)，獲得呈無色固體之標題化合物1.80g(16%)。

¹H-NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.50(2H,s),5.15-5.11(1H,m),3.68(3H,s),2.46-2.42(1H,m),2.15-1.98(4H,m),1.80-1.69(4H,m).

(46b)順式-4-{[5-(4-胺基苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己烷甲酸甲基酯

以與實施例(19b)相同之方法，自實施例(46a)所獲得的化合物(473mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(330mg)，獲得呈淡黃色固體之標題化合物497mg(定量的收量)。

¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.65(2H,s),7.34(2H,d,J=8.3 Hz),6.81(2H,d,J=8.3 Hz),5.27-5.23(1H,m),3.83(2H,brs),3.72(3H,s),2.51-2.46(1H,m),2.14-2.06(4H,m),1.86-1.74(4H,m).

(46c)順式-4-{[5-(4-異硫氰酸酯苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己烷甲酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(46b)所獲得的化合物(497mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(354mg)，獲得呈淡茶色固體之標題化合物470mg(84%)。

¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.68(2H,s),7.51(2H,d,J=8.3 Hz),7.34(2H,d,J=8.8 Hz),5.27-5.24(1H,m),3.69(3H,s),2.50-2.40(1H,m),2.12-2.03(4H,m),1.84-1.72(4H,m).

(46d)順式-4-({5-[4-(1,3-苯并唑-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己烷甲酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(46c)所獲得的化合物(240mg)及2-胺基苯酚(82mg)，獲得苯并唑體(217mg)。此苯并唑體(215mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡茶色固體之標題化合物187mg(47%、2步驟)。

¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=12.15(1H,brs),10.79(1H,s),8.90(2H,s),7.88(2H,d,J=8.8 Hz),7.76(2H,d,J=8.8 Hz),7.52-7.48(2H,m),7.24(1H,t,J=7.5 Hz),7.15(1H,t,J=7.6 Hz),5.19-5.15(1H,m),2.44-2.39(1H,m),1.92-1.69(8H,m)。

(實施例47)[順式-4-({5-[4-(1H-苯并咪唑-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(21c)所獲得的化合物(76mg)及o-伸苯二胺(22mg)，獲得苯并咪唑體(77mg)。此苯并咪唑體(77mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡灰色固體之標題化合物47mg(53%、2步驟)。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.9(1H,brs),9.89(1H,brs),8.45(1H,s),7.98(1H,d,J=8.8Hz),7.79(2H,d,J=7.4Hz),7.66(2H,d,J=8.3Hz),7.36-7.34(2H,m),7.07(2H,brs),6.87(1H,d,J=8.3Hz),5.23(1H,brs),2.19(2H,d,J=7.3Hz),1.94-1.91(2H,m),1.86-1.79(1H,m),1.67-1.62(2H,m),1.58-1.56(2H,m),1.43-1.33(2H,m)。

(實施例48){順式-4-[(5-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺基]苯基}吡啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(21c)所獲得的化合物(76mg)及N-甲基苯-1,2-二胺(24mg)，獲得苯并咪唑體(43mg)。此苯并咪唑體(43mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡橙色固體之標題化合物26mg(28%、2步驟)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.0(1H,s),9.07(1H,brs),8.45(1H,d,J=3.1Hz),7.99-7.96(3H,m),7.64(2H,d,J=8.6Hz),7.42-7.40(1H,m),7.34-7.32(1H,m),7.09-7.06(2H,m),6.87(1H,d,J=8.6Hz),5.23(1H,brs),3.73(3H,s),2.18(2H,d,J=7.1Hz),1.95-1.79(2H,m),1.68-1.64(1H,m),1.61-1.55(4H,m),1.43-1.36(2H,m)。

(實施例49){順式-4-[(5-{4-[(7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(100mg)及3-甲基苯-1,2-二胺(32mg)，獲得苯并咪唑體(78mg)。此苯并咪唑體(78mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡茶色固體之標題化合物47mg(40%、2步驟)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.0(1H,brs),9.84(1H,brs),8.91(2H,s),7.82(2H,d,J=8.3Hz),7.74(2H,d,J=8.6Hz),7.19(1H,d,J=7.8Hz),6.99(1H,t,J=7.2Hz),6.91(1H,d,J=7.4Hz),5.24-5.20(1H,m),2.47(3H,s),2.19(2H,d,J=7.1Hz),1.98-1.94(2H,m),1.87-1.80(1H,m),1.72-1.64(2H,m),1.62-1.57(2H,m),1.43-1.34(2H,m)。

(實施例50){順式-4-[(5-{4-[(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(100mg)及4-氟苯-1,2-二胺(32mg)，獲得苯并咪唑體(93mg)。此苯并咪唑體(92mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡茶色固體之標題化合物54mg(45%、2步驟)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.0(1H,brs),8.95(2H,s),7.85(2H,d,J=8.6Hz),7.66(2H,d,J=8.6Hz),7.40(1H,dd,J=9.0及4.6Hz),7.25(1H,dd,J=9.0及2.8Hz),7.10-7.05(1H,m),5.25-5.21(1H,m),2.20(2H,d,J=7.0Hz),1.99-1.94(2H,m),1.87-1.81(1H,m),1.73-1.65(2H,m),1.62-1.56(2H,m),1.43-1.33(2H,m)。

(實施例51){順式-4-[(5-{4-[(7-氟-1H-苯并咪唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(100mg)及3-氟苯-1,2-二胺(33mg)，獲得苯并咪唑體(55mg)。此苯并咪唑體(55mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡茶色固體之標題化合物30mg(25%、2步驟)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.2(1H,brs),8.92(2H,s),7.81(2H,d,J=8.6Hz),7.76(2H,d,J=8.6Hz),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.10-7.05(1H,m),7.00-6.94(1H,m),5.23-5.20(1H,m),2.20(2H,d,J=7.1Hz),1.99-1.93(2H,m),1.87-1.80(1H,m),1.72-1.64(2H,m),1.61-1.57(2H,m),1.43-1.34(2H,m)。

(實施例52)[順式-4-({5-[4-(1H-苯并咪唑-2-基胺基)-2-甲基苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(23b)所獲得的化合物(100mg)及苯-1,2-二胺(27mg)，獲得苯并咪唑體(84mg)。此苯并咪唑體(83mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡黃色固體之標題化合物62mg(55%、2步驟)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.9(1H,brs),9.99(1H,brs),8.62(2H,s),7.68-7.66(1H,m),7.59-7.58(1H,m),7.37-7.35(2H,m),7.30(1H,d,J=8.2Hz),7.10-7.08(2H,m),5.24-5.22(1H,m),2.30(3H,s),2.20(2H,d,J=7.1Hz),1.99-1.95(2H,m),1.87-1.81(1H,m),1.73-1.65(2H,m),1.62-1.58(2H,m),1.44-1.35(2H,m)。

(實施例53){順式-4-[(5-{2-甲基-4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(23b)所獲得的化合物(100mg)及N-甲基苯-1,2-二胺(30mg)，獲得苯并咪唑體(66mg)。此苯并咪唑體(65mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈茶色固體之標題化合物6mg(5%、2步驟)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.0(1H,brs),8.63 (2H,s),7.80-7.75(1H,m),7.68-7.66(1H,m),7.42-7.40(2H,m),7.31(1H,d,J=8.6Hz),7.16-7.14(2H,m),5.25-5.21(1H,m),3.75(3H,s),2.31(3H,s),2.20(2H,d,J=7.1Hz),1.99-1.94(2H,m),1.87-1.81(1H,m),1.72-1.65(2H,m),1.62-1.58(2H,m),1.44-1.35(2H,m)。

(實施例54){順式-4-[(5-{4-[(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(100mg)及4-甲基苯-1,2-二胺(96mg)，獲得苯并咪唑體(96mg)。此苯并咪唑體(96mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈茶色固體之標題化合物61mg(51%、2步驟)。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.5(1H,brs),12.0(1H,brs),10.6(1H,brs),8.93(2H,s),7.80(2H,d,J=7.8 Hz),7.68(2H,d,J=7.8Hz),7.28(1H,d,J=8.3Hz),7.20(1H,s),7.01(1H,d,J=8.3Hz),5.22(1H,brs),2.39(3H,s),2.19(2H,d,J=7.3Hz),1.99-1.94(2H,m),1.86-1.82(1H,m),1.71-1.66(2H,m),1.61-1.57(2H,m),1.42-1.35(2H,m)。

(實施例55){順式-4-[(5-{4-[(1,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(100mg)及N²,4-二甲基苯-1,2-二胺(35mg)，獲得苯并咪唑體(43mg)。此苯并咪唑體(43mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈茶色固體之標題化合物32mg(26%、2步驟)。

1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.2(1H,brs),8.93(2H,s),7.82(2H,d,J=8.3Hz),7.75(2H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,s),7.28(1H,d,J=8.3Hz),7.05(1H,d,J=7.8Hz),5.24-5.20(1H,m),3.76(3H,s),2.43(3H,s),2.19(2H,d,J=6.8Hz),1.99-1.95(2H,m),1.87-1.81(1H,m),1.71-1.66(2H,m),1.60-1.58(2H,m),1.42-1.35(2H,m)。

(實施例56){順式-4-[(5-{4-[(1,5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(93mg)及N¹,4-二甲基苯-1,2-二胺(33mg)，獲得苯并咪唑體(42mg)。此苯并咪唑體(42mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈茶色固體之標題化合物17mg(15%、2步驟)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.0(1H,brs),9.19 (1H,brs),8.90(2H,s),7.95(2H,d,J=8.6Hz),7.72(2H,d,J=8.6Hz),7.24-7.22(2H,m),6.92(1H,d,J=7.9Hz),5.24-5.19(1H,m),3.71(3H,s),2.38(3H,s),2.19(2H,d,J=7.1Hz),1.99-1.94(2H,m),1.87-1.79(1H,m),1.72-1.64(2H,m),1.61-1.57(2H,m),1.44-1.34(2H,m)。

(實施例57){順式-4-[(5-{4-[(1,7-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(87mg)及N²,3-二甲基苯-1,2-二胺(31mg)，獲得苯并咪唑體(25mg)。此苯并咪唑體(25mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈茶色固體之標題化合物16mg(15%、2步驟)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.9(1H,brs),9.72(1H,brs),8.93(2H,s),7.78(4H,s),7.24(1H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,t,J=7.6Hz),6.93(1H,d,J=7.6Hz),5.23-5.21(1H,m),3.96(3H,s),2.70(3H,s),2.20(2H,d,J=7.0Hz),1.99-1.94(2H,m),1.87-1.80(1H,m),1.72-1.64(2H,m),1.61-1.57(2H,m),1.43-1.34(2H,m)。

(實施例58)(順式-4-{[4’-(1,3-苯并唑-2-基胺基)聯苯基-4-基]氧基}環己基)乙酸

(58a)順式-4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]環己烷甲酸甲基酯

以與實施例(19a)相同之方法，自反式-4-羥基環己烷甲酸甲基酯(WO2009119534)(2.07g)及5-溴嘧啶-2-酚(1.73g)，獲得呈淡黃色油之標題化合物2.07g(63%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=7.36(2H,d,J=9.0Hz),6.79(2H,d,J=9.0Hz),4.48-4.47(1H,m),3.68(3H,s),2.27(2H,d,J=7.4Hz),2.01-1.97(2H,m),1.94-1.87(1H,m),1.63-1.54(4H,m),1.49-1.39(2H,m).

(58b){順式-4-[(4’-胺基聯苯基-4-基)氧基]環己基}乙酸甲基酯

以與實施例(19b)相同之方法，自實施例(58a)所獲得的化合物(2.07g)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(1.39g)，獲得呈茶色油之標題化合物1.14g(53%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=7.44(2H,d,J=9.0Hz),7.36(2H,d,J=8.6Hz),6.94(2H,d,J=8.7Hz),6.75(2H,d,J=8.6Hz),4.55-4.54(1H,m),3.71(3H,s),3.68(2H,brs),2.29(2H,d,J=7.5Hz),2.06-2.02(2H,m),1.95-1.88(1H,m),1.65-1.45(6H,m).

(58c){順式-4-[(4’-異硫氰酸酯聯苯基-4-基)氧基]環己基}乙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(58b)所獲得的化合物(339mg)及1,1’-硫羰基二咪唑(178mg)，獲得呈白色固體之標題化合物332mg(87%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=7.53(2H,d,J=8.6Hz),7.48(2H,d,J=9.0Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz),6.98(2H,d,J=9.0Hz),4.58-4.57(1H,m),3.68(3H,s),2.29(2H,d,J=7.1Hz),2.07-2.02(2H,m),1.96-1.89(1H,m),1.66-1.47(6H,m).

(58d)(順式-4-{[4’-(1,3-苯并唑-2-基胺基)聯苯基-4-基]氧基}環己基)乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(58c)所獲得的化合物(332mg)及2-胺基苯酚(95mg)，獲得苯并唑體(297mg)。此苯并唑體(297mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈灰白色固體之標題化合物276mg(72%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.0(1H,brs),10.7(1H,s),7.82(2H,d,J=8.6Hz),7.64(2H,d,J=9.0Hz),7.57(2H,d,J=8.6Hz),7.51(1H,d,J=7.5Hz),7.48(1H,d,J=7.0Hz),7.26-7.22(1H,m),7.17-7.12(1H,m),7.03(2H,d,J=9.0Hz),4.62-4.61(1H,m),2.17(2H,d,J=7.0Hz),1.92-1.88(2H,m),1.84-1.78(1H,m),1.64-1.60(2H,m),1.57-1.51(2H,m),1.42-1.32(2H,m).

MS(ESI)m/z：443(M+H)⁺。

(實施例59)2,2-二甲基-3-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)丙酸

(59a)2,2-二甲基-3-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)丙酸甲基酯

於實施例(1a)所獲得的化合物(343mg)之四氫呋喃(10mL)溶液中，於室溫添加o-2-胺基吡啶-3-酚(110mg)。反應混合物於室溫攪拌1小時後，回流加熱15小時。冷卻至室溫後，於反應混合物中添加三乙基胺(0.14mL)及二乙酸碘苯(322mg)，生成的混合物於室溫攪拌1.5小時，並濃縮。殘渣物以管柱層析法(自動層析法裝置、二氯甲烷/乙酸乙酯100：0→90：10)純化，獲得呈灰白色固體之標題化合物132mg(31%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.1(1H,s),8.94(2H,s),8.26(1H,m),7.90(2H,d,J=8.6Hz),7.90(1H,m),7.80(2H,d,J=9.0Hz),7.17-7.13(1H,m),4.39(2H,s),3.64(3H,s),1.28(6H,s).

(59b)2,2-二甲基-3-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)丙酸

於實施例(59a)所獲得的化合物(131mg)之1,4-二烷(4mL)溶液中，於室溫添加氫氧化四丁基銨(1mol/L水溶液、0.63mL)。2小時後，濃縮反應混合物，以1N鹽酸水溶液(5mL)加以酸性化，以乙酸乙酯及水稀釋，而且激烈攪拌2小時，濾取析出的固體。獲得呈白色固體之標題化合物79mg(62%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),11.1(1H,s),8.94(2H,s),8.26(1H,dd,J=5.1及1.6Hz),7.91-7.88(3H,m),7.81(2H,d,J=9.0Hz),7.16(1H,dd,J=8.2及5.1Hz),4.36(2H,s),1.25(6H,s).

MS(FAB)m/z：406(M+H)⁺。

(實施例60)2,2-二甲基-3-({5-[2-甲基-4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)丙酸

以與實施例(1b)相同之方法，自實施例(12a)所獲得的化合物(420mg)及o-2-胺基吡啶-3-ol(129mg)，獲得呈紫色固體之[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體197mg。此[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體(197mg)以與實施例(1c)相同之方法，獲得呈白色固體之標題化合物20mg(4%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=11.0(1H,brs),8.64(2H,s),8.26(1H,d,J=3.9Hz),7.88(1H,dd,J=7.8及1.5Hz),7.73-7.71(2H,m),7.34(1H,d,J=9.0Hz),7.15(1H,dd,J=8.0及5.2Hz),4.35(2H,s),2.31(3H,s),1.25(6H,s).MS(ESI)m/z：420(M+H)⁺。

(實施例61)2,2-二甲基-3-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)丙酸

(61a)3-{[5-(4-異硫氰酸酯苯基)吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自3-{[5-(4-胺基苯基)吡啶-2-基]氧基}-2,2-二甲基丙酸甲基酯(WO2009011285)(985mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(762mg)，獲得呈白色固體之標題化合物546mg(75%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.34(1H,d,J=2.0Hz),7.76(1H,dd,J=8.6及2.7Hz),7.50(2H,d,J=8.7Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),6.82(1H,d,J=8.6Hz),4.38(2H,s),3.71(3H,s),1.33(6H,s).

IR(KBr)cm^-1：2121,1733.

(61b)2,2-二甲基-3-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)丙酸

以與實施例(1b)相同之方法，自實施例(61a)所獲得的化合物(576mg)及o-2-胺基吡啶-3-ol(185mg)，獲得呈淡黃色固體之[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體316mg。此[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體(315mg)以與實施例(1c)相同之方法，獲得呈白色固體之標題化合物264mg(39%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),11.1(1H,brs),8.48(1H,d,J=3.1Hz),8.25(1H,dd,J=5.1及1.6Hz),8.02(1H,dd,J=8.6及2.7Hz),7.88(1H,dd,J=8.0 及1.4Hz),7.86(2H,d,J=9.0Hz),7.73(2H,d,J=9.0Hz),7.14(1H,dd,J=7.8及5.1Hz),6.89(1H,d,J=8.6Hz),4.29(2H,s),1.22(6H,s).

MS(ESI)m/z：405(M+H)⁺。

(實施例62)[順式-4-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同之方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(275mg)及o-2-胺基吡啶-3-ol(79mg)，獲得呈淡黃色固體之[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體199mg。此[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體(199mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡褐色固體之標題化合物183mg(57%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.1(1H,brs),11.1(1H,s),8.92(2H,s),8.26(1H,dd,J=5.1及1.6Hz),7.89(2H,d,J=9.0Hz),7.89(1H,d,J=9.0Hz),7.79(2H,d,J=9.0 Hz),7.16(1H,dd,J=7.8及5.1Hz),5.22-5.22(1H,m),2.19(2H,d,J=7.0Hz),1.98-1.94(2H,m),1.86-1.81(1H,m),1.72-1.64(2H,m),1.61-1.57(2H,m),1.43-1.34(2H,m).

MS(ESI)m/z：s446(M+H)⁺。

(實施例63)1-[({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)甲基]環丙烷甲酸

(63a)乙基1-({[5-(4-異硫氰酸酯苯基)吡啶-2-基]氧基}甲基)環丙烷甲酸

以與實施例(1a)相同之方法，自1-({[5-(4-胺基苯基)吡啶-2-基]氧基}甲基)環丙烷甲酸乙基酯(WO2009011285A1)(376mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(279mg)，獲得呈白色固體之標題化合物303mg(71%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.33(1H,d,J=2.3Hz),7.77(1H,dd,J=8.6及2.8Hz),7.51(2H,d,J=9.0Hz),7.31(2H,d,J=9.0Hz),6.85(1H,d,J=8.6Hz),4.52(2H,s),4.17(2H,q,J=7.0Hz),1.38(2H,dd,J=7.3及4.1Hz),1.22(3H,t,J=7.1Hz),1.05(2H,dd,J=7.3及4.5Hz).

IR(KBr)cm^-1：2096,1709.

(63b)1-[({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)甲基]環丙烷甲酸

以與實施例(1b)相同之方法，自實施例(63a)所獲得的化合物(303mg)及o-2-胺基吡啶-3-酚(94mg)，獲得呈淡黃色固體之[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體194mg。此[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體(193mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈薄橙色固體之標題化合物156mg(45%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.4(1H,brs),11.1 (1H,s),8.48(1H,d,J=2.7Hz),8.26(1H,dd,J=5.1及1.2Hz),8.03(1H,dd,J=8.6及2.4Hz),7.90-7.86(1H,m),7.87(2H,d,J=9.0Hz),7.74(2H,d,J=8.6Hz),7.15(1H,dd,J=7.8及5.1Hz),6.93(1H,d,J=8.6Hz),4.40(2H,s),1.20(2H,q,J=3.9Hz),1.04(2H,q,J=3.9Hz).

MS(FAB)m/z：403(M+H)⁺。

(實施例64)[順式-4-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

(64a){順式-4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]環己基}乙酸甲基酯

以與實施例(19a)相同之方法，自(反式-4-羥基環己基)乙酸甲基酯(WO2009119534)(2.58g)及5-溴吡啶-2-酚(1.74g)、氰基亞甲基三丁基膦(CMBP)(3.93mL)，獲得呈無色油之標題化合物2.76g(84%)。

(64b)(順式-4-{[5-(4-胺基苯基)吡啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(19b)相同之方法，自實施例(64a)所獲得的化合物(2.76g)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環 -2-基)苯胺(1.84g)，獲得呈淡黃色之標題化合物2.37g(83%)。

(64c)(順式-4-{[5-(4-異硫氰酸酯苯基)吡啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(64b)所獲得的化合物(546mg)及1,1’-硫羰基二咪唑(307mg)，獲得呈白色固體之標題化合物546mg(83%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.34(1H,d,J=2.7Hz),7.75(1H,dd,J=8.6及2.3Hz),7.50(2H,d,J=9.0Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),6.81(1H,d,J=8.6Hz),5.31-5.29(1H,m),3.69(3H,s),2.30(2H,d,J=7.5Hz),2.07-2.03(2H,m),1.99-1.91(1H,m),1.71-1.58(4H,m),1.53-1.43(2H,m).IR(KBr)cm^-1：2095,1735.

(64d)[順式-4-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同之方法，自實施例(64c)所獲得的化合物(391mg)及o-2-胺基吡啶-3-ol(113mg)，獲得呈淡紫色固體之[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體199mg。此[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體(199mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡灰色固體之標題化合物177mg(39%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.1(1H,brs),11.1(1H,brs),8.47(1H,d,J=3.1Hz),8.25(1H,dd,J=5.1及1.6Hz),8.00(1H,dd,J=8.6及2.3Hz),7.88-7.85(1H,m),7.86(2H,d,J=8.6Hz),7.72(2H,d,J=8.6Hz),7.14(1H,dd,J=7.8及5.1Hz),6.88(1H,d,J=8.6Hz),5.25-5.23(1H,m),2.17(2H,d,J=7.1Hz),1.95-1.90(2H,m),1.86-1.78(1H,m),1.69-1.54(4H,m),1.42-1.33(2H,m).

MS(ESI)m/z：445(M+H)⁺。

(實施例65)[順式-4-({5-[3-氟-4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

(65a)(順式-4-{[5-(4-胺基-3-氟苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(19b)相同之方法，自實施例(4a)所獲得的化合物(5.95g)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(4.28g)，獲得呈淡黃色固體之標題化合物5.57g(86%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.62(2H,s),7.17(1H,dd,J=12.2及1.9Hz),7.11(1H,dd,J=8.1及1.8Hz),6.87(1H,dd,J=8.6及8.6Hz),5.30-5.28(1H,m),3.86(2H,brs),3.86(3H,s),2.29(2H,d,J=7.0Hz),2.13-2.08(2H,m),1.98-1.91(1H,m),1.73-1.52(6H,m).

(65b)(順式-4-{[5-(3-氟-4-異硫氰酸酯苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯

以與實施例(1a)相同之方法，自實施例(65a)所獲得的化合物(202mg)及1,1’-硫代碳醯二吡啶-2(1H)-酮(131mg)，獲得呈灰白色固體之標題化合物136mg(60%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ(ppm)=8.68(2H,s),7.34-7.26(3H,m),5.33-5.31(1H,m),3.68(3H,s),2.29(2H,d,J=7.0 Hz),2.13-2.09(2H,m),1.99-1.92(1H,m),1.74-1.53(6H,m).

(65c)[順式-4-({5-[3-氟-4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同之方法，自實施例(65b)所獲得的化合物(135mg)及o-2-胺基吡啶-3-ol(37mg)，獲得呈灰白色固體之[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體83mg。此[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體(83mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈灰棕色固體之標題化合物73mg(47%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.0(1H,brs),10.9(1H,brs),8.98(2H,s),8.30(1H,dd,J=8.2及8.2Hz),8.24(1H,d,J=5.1Hz),7.86(1H,d,J=7.4Hz),7.79(1H,dd,J=12.5及2.0Hz),7.68(1H,dd,J=8.6及1.6Hz),7.13(1H,dd,J=8.0及4.9Hz),5.24-5.23(1H,m),2.20(2H,d,J=7.1Hz),2.20-1.99(2H,m),1.87-1.80(1H,m),1.72-1.64(2H,m),1.61-1.57(2H,m),1.43-1.33(2H,m).

MS(FAB)m/z：463(M+H)⁺。

(實施例66)1-[({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)甲基]環丙烷甲酸

以與實施例(1b)相同之方法，自實施例(17a)所獲得的化合物(456mg)及o-2-胺基吡啶-3-酚(145mg)，獲得呈淡茶色固體之[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體215mg。此[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體(215mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡茶色固體之標題化合物161mg(31%、2步驟)。

¹H NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.44(1H,brs),11.14(1H,s),8.94(2H,s),8.25(1H,d,H=4.9 Hz),7.90-7.88(3H,m),7.81(2H,d,J=8.3 Hz),7.17-7.14(1H,d,J=5.3 Hz),4.45(2H,s),1.24-1.22(2H,m),1.08-1.06(2H,m)。

(實施例67)[反式-4-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同之方法，自實施例(36c)所獲得的化合物(118mg)及o-2-胺基吡啶-3-酚(36mg)，獲得呈淡茶色固體之[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體93mg。此[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體(93mg)以與實施例 (1c)相同的方法水解，獲得呈茶色固體之標題化合物88mg(64%、2步驟)。

1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.08(1H,brs),11.15(1H,s),8.92(2H,s),8.27(1H,d,J=5.4 Hz),7.91-7.88(3H,m),7.79(2H,d,J=6.4 Hz),7.17-7.14(1H,m),4.95-4.89(1H,m),3.18-3.15(1H,m),2.17-2.12(3H,m),1.83-1.70(2H,m),1.60-1.43(2H,m),1.35-1.11(2H,m),0.95-0.92(1H,m)。

(實施例68)[反式-4-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同的方法，自實施例(37c)所獲得的化合物(440mg)及2-胺基吡啶-3-酚(127mg)，獲得[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體(223mg)。此[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體(223mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈淡黃色固體之標題化合物207mg(40%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.1(1H,brs),11.1(1H,brs),8.48(1H,d,J=3.2Hz),8.25(1H,dd,J=5.0及1.5Hz),8.00(1H,dd,J=8.6及2.8Hz),7.89(1H,d,J=1.2Hz),7.86(2H,d,J=8.6Hz),7.72(2H,d,J=8.6Hz),7.14(1H,dd,J=7.8及5.1Hz),6.84(1H,d,J=8.6Hz),4.99-4.92(1H,m),2.15(2H,d,J=6.6Hz),2.13-2.09(2H, m),1.82-1.79(2H,m),1.74-1.68(1H,m),1.47-1.37(2H,m),1.19-1.09(2H,m).

MS(ESI)m/z：445(M+H)⁺。

(實施例69)[順式-4-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-c]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同之方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(383mg)及3-胺基吡啶-4-酚(110mg)，獲得呈淡黃色固體之[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體279mg。此[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體(279mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物189mg(43%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.0(1H,brs),11.3(1H,s),8.92(2H,s),8.88(1H,s),8.48(1H,d,J=5.5Hz),7.89(2H,d,J=9.0Hz),7.83-7.79(3H,m),5.22-5.20(1H,m),2.20(2H,d,J=7.1Hz),1.98-1.94(2H,m),1.86-1.81(1H,m),1.71-1.64(2H,m),1.61-1.57(2H,m),1.43-1.33(2H,m).

MS(ESI)m/z：446(M+H)⁺。

(實施例70)[順式-4-({5-[4-([1,3]唑并[5,4-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸

以與實施例(1b)相同之方法，自實施例(19c)所獲得的化合物(383mg)及3-胺基吡啶-2-酚(110mg)，獲得呈白色固體之[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體61mg。此[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基體(61mg)以與實施例(1c)相同的方法水解，獲得呈白色固體之標題化合物48mg(11%、2步驟)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.1(1H,brs),11.1(1H,brs),8.92(2H,s),8.04(1H,dd,J=5.1及1.5Hz),7.88(2H,d,J=8.6Hz),7.87(1H,dd,J=7.4及1.6Hz),7.78(2H,d,J=9.0Hz),7.32(1H,dd,J=7.8及5.1Hz),5.23-5.21(1H,m),2.19(2H,d,J=7.0Hz),1.98-1.94(2H,m),1.86-1.80(1H,m),1.71-1.64(2H,m),1.61-1.57(2H,m),1.43-1.33(2H,m).

MS(ESI)m/z：446(M+H)⁺。

(試驗例1) (1)DGAT1酵素之調製

依據US2007/0249620號公報記載的方法，調整、保存DGAT1酵素。

(2)DGAT1阻礙活性試驗

將以下組成之反應液[175mM Tris-HCl(pH8.0)、8mM MgCl₂、1mg/ml BSA、0.3mM 1,2-二油醯基-sn-甘油(添加10%之10倍濃度的EtOH溶液)、10μM[¹⁴C]-油醯基-CoA(約50mCi/mmol)、0.5% triton X-100、試驗例1(1)所獲得的DGAT1酵素(10μg)、試驗化合物或媒劑(DMSO/MeOH，7：3溶液、5%添加)、總容量50μl]，於室溫(23℃)培養 30分鐘。於反應液中添加包含異丙醇/1-庚烷/水(80：20：2，v/v/v)之反應停止液(70μl)並攪拌，其次，添加水(30μl)及1-庚烷(100μl)並攪拌。1-庚烷層(50μl)於TLC盤呈現，以由1-己烷/二乙基醚/乙酸(85：15：1，v/v/v)所構成的展開溶媒加以展開。藉由BAS2000生物影像分析器(bioimage analyzer)(富士軟片)將三酸甘油脂劃份的放射活性加以定量，經與對照組作比較，試驗化合物之阻礙活性藉由下式算出。又，未反應(0分鐘培養)之放射活性作為背景。

阻礙率=100-[(試驗化合物添加時之放射活性)-(背景)]/[(對照組之放射活性)-(背景)]×100

實施例1至5、7至14、16至52、54至59及61至70之化合物係於試驗化合物濃度0.1μg/ml中顯示50%以上之阻礙率。

又，DGAT阻礙活性試驗未限定於上述方法，例如，亦可使用由大鼠、小鼠等之動物之小腸、脂肪組織或肝臟所調製的微粒體(microsome)作為DGAT酵素。又，亦可使用自培養細胞(3T3-L1脂肪細胞、初代培養脂肪細胞、Caco2細胞、HepG2細胞等)或使DGAT高表現的培養細胞所調製的微粒體作為DGAT酵素。再者，為了縮短時間且更有效率地評價多數之試驗化合物，可使用省略提取操作的平槽濾板(flush plate)(PerkinElmer)。

由上述結果，本發明之化合物具有優異的DGAT1阻礙生物活性。

(試驗例2)

DGAT1酵素於中性脂肪之消化吸收為重要的，小腸DGAT1被阻礙時，中性脂肪之吸收會被抑制。以中性脂肪負荷後之中性脂肪吸收抑制作為指標，評價DGAT1阻礙作用之生物活性。將斷食1晚的雄性C57BL/6N小鼠(7-12週齡、體重17-25g、日本Charles River)分配為媒劑組1、媒劑組2及各試驗化合物組，各自經口投與(5mL/kg)媒劑(0.5%甲基纖維素)或使懸浮於媒劑之各試驗化合物(1至10mg/kg)。一定時間後，腹腔內投與(5mL/kg)脂蛋白質脂肪酶(lipoprotein lipase)阻礙劑(Pluronic-F127：Sigma-Aldrich(股)，1g/kg，以20%重量比溶解於生理食鹽水)，之後立即於媒劑組1經口投與蒸餾水、於媒劑組2及化合物組經口投與(0.2mL/小鼠)含有20%中性脂肪之乳劑(Intralipid20%：Terumo(股))。投與後1至4小時之一定時間後，自尾靜脈或右心室進行採血，快速地分離回收血漿後，血漿中之中性脂肪濃度使用市售套組(三酸甘油脂E TEST WAKO：和光純藥工業(股))來測量。本法中藉由脂蛋白質脂肪酶阻礙劑之投與，血中流入的中性脂肪之分解被抑制，中性脂肪蓄積於血中，但其來源係被分成2種：經由消化道吸收的外因性者與由肝臟釋放的內因性者。各試驗化合物之中性脂肪吸收抑制活性基於下述計算式，除去內因性中性脂肪之影響而算出。又，另外確認各試驗化合物對內因性中性脂肪濃度無影響。

中性脂肪吸收抑制活性(%)=100-[(各試驗化合物組之中性脂肪濃度)-(媒劑組1之中性脂肪濃度)]/[(媒劑組2之中性脂肪濃度)-(媒劑組1之中性脂肪濃度)]×100

實施例1、5、9、16、19、20、24、31、32、34、35、39、42至45、49、61至65、67及68之化合物於1mg/kg以下之用量顯示60%以上之中性脂肪吸收抑制活性。

由上述結果可知，本發明之化合物具有優異的中性脂肪吸收抑制活性。

(試驗例3)

個別飼育雄性C57BL/6N小鼠(7-12週齡、體重17-25g、日本Charles River)，以高脂肪食物(脂肪含有率45kcal%：Research diet公司D12451)投餌1週以上使馴化。基於期間中之攝餌量，於實驗組均等地分配動物，使斷食一晚後，對各組經口投與(10mL/kg)媒劑(0.5%甲基纖維素)或懸浮於媒劑之試驗化合物(1至10mg/kg)。投與30分鐘後投餌高脂肪食，測量投餌開始後6小時之攝餌量。各試驗化合物之攝食抑制活性基於下述計算式而算出。

攝食抑制活性(%)=[(媒劑組之攝餌量)-(各試驗化合物組之攝餌量)]/[(媒劑組之攝餌量)]×100

實施例1及62之化合物於10mg/kg以下之用量呈示25%以上之攝食抑制活性。

由上述之結果可知，本發明之化合物具有優異的攝食抑制作用。

又，餌所使用的高脂肪食物未限定於上述之高脂肪食物，例如，可使用含有45至60%之熱量為中性脂肪的齧齒類用飼料。

製劑例1：膠囊劑

實施例1或2之化合物 50mg

混合上述處方之粉末，通過60網孔之篩後，將此粉末裝入250mg之明膠膠囊，作成膠囊劑。

製劑例2：錠劑

混合上述處方之粉末，使用玉米澱粉糊造粒，乾燥後，藉由打錠機打錠，作成1錠200mg之錠劑。此錠劑因應必要可施予糖衣。

[產業上之可利用性]

本發明之通式(I)所表示之化合物或其藥理上可容許的鹽具有優異的DGAT阻礙作用及攝食抑制作用，而有用於作為醫藥。

Claims

一種通式(I)所表示之化合物或其藥理上可容許的鹽， [式中，R¹表示氫原子或羧基；R²及R³獨立表示為C₁-C₆烷基，或R²及R³與結合的碳原子一起形成可經1個羧基或羧甲基取代的C₃-C₆環烷；U表示氮原子或式-CH=所表示之基；V表示氮原子或式-CH=所表示之基；W表示氮原子或式-CH=所表示之基；Z表示氮原子或式-CH=所表示之基；R⁴獨立表示為鹵素原子或C₁-C₆烷基；A表示氧原子、硫原子或式-N(R⁵)-所表示之基；R⁵表示氫原子或C₁-C₆烷基；E表示氮原子或式-C(R⁶)=所表示之基；R⁶表示氫原子、鹵素原子、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；J表示氮原子或式-C(R⁷)=所表示之基；R⁷表示氫原子、鹵素原子、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；L表示氮原子或式-C(R⁸)=所表示之基；R⁸表示氫原子、鹵素原子、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；M表示氮原子或式-C(R⁹)=所表示之基；R⁹表示氫原子、鹵素原子、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；m表示0或1；n表示0至2之整數]。
如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R¹為羧基，R²及R³各自為甲基，或R²及R³與結合的碳原子一起形成環丙烷，m為1。
如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R¹為氫原子，R²及R³與結合的碳原子一起形成第4位經1個羧甲基或羧基取代的環己烷、或第3位經1個羧甲基取代的環戊烷，m為0。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中U為氮原子，V為式-CH=所表示之基，W為氮原子。
如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中U為式-CH=所表示之基，V為式-CH=所表示之基，W為氮原子。
如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中Z為式-CH=所表示之基，n為0。
如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中Z為式-CH=所表示之基，n為1，R⁴為氟原子。
如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中A為氧原子、硫原子、式-NH-所表示之基或式-N(CH₃)-所表示之基。
如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中E、J、L及M為式-CH=所表示之基。
如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中E、J及L為式-CH=所表示之基，M為氮原子、式-C(F)=所表示之基或式-C(CH₃)=所表示之基。
如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中E、J及M為式-CH=所表示之基，L為式-C(F)=所表示之基或式-C(CH₃)=所表示之基。
如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中E、L及M為式-CH=所表示之基，J為式-C(F)=所表示之基或式-C(CH₃)=所表示之基。
如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中J、L及M為式-CH=所表示之基，E為氮原子、式-C(F)=所表示之基或式-C(CH₃)=所表示之基。
一種化合物，其為{順式-4-[(5-{4-[(7-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸、 {順式-4-[(5-{4-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸、{順式-4-[(5-{4-[(5-甲基-1,3-苯并唑-2-基)胺基]苯基}嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸、2,2-二甲基-3-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]吡啶-2-基}氧基)丙酸、[順式-4-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸、[順式-4-({5-[3-氟-4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸、或[反式-4-({5-[4-([1,3]唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺基)苯基]嘧啶-2-基}氧基)環己基]乙酸。
一種醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶阻礙劑，其含有如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
一種攝食抑制劑及/或食慾抑制劑，其含有如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係具有醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶阻礙作用。
如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係具有攝食抑制作用及/或食慾抑制作用。
如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係藉由醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶被阻礙、阻礙三酸甘油脂之合成、三酸甘油脂之吸收被抑制，而達成症狀之治療、改善、減輕及/或預防之疾病之治療及/或預防用之醫藥組成物。
如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係藉由醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶被阻礙、三酸甘油脂之合成被阻礙，而達成症狀之治療、改善、減輕及/或預防之疾病之治療及/或預防用之醫藥組成物。
如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油脂症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多囊胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化(atherosclerosis)、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症之治療及/或預防。
如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於肥胖或肥胖症之治療及/或預防。
如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於糖尿病之治療及/或預防。
一種如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物。
如申請專利範圍第25項之用途，其中該醫藥組成物係用於肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多囊胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症之治療及/或預防。
一種肥胖、肥胖症、高脂血症、高三酸甘油脂血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能力異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多囊胞卵巢症候群、動脈硬化症、動脈粥狀硬化、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病、或過食症之治療及/或預防方法，其特徵為投與藥理學上有效量之選自如申請專利範圍第1至14項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽。