TW201302724A

TW201302724A - 新穎吡咯啶衍生物

Info

Publication number: TW201302724A
Application number: TW100139827A
Authority: TW
Inventors: David Banner; Uwe Grether; Wolfgang Haap; Holger Kuehne; Harald Mauser; Jean-Marc Plancher
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2010-11-05
Filing date: 2011-11-01
Publication date: 2013-01-16

Abstract

本發明係關於式(I)化合物□其中A1至A4及R1至R6係如說明書及申請專利範圍中所定義。該式(I)化合物可用作藥劑。

Description

新穎吡咯啶衍生物

本發明係關於在哺乳動物中適用於治療及/或預防之有機化合物，且特定言之係關於作為半胱胺酸蛋白酶組織蛋白酶(特定言之半胱胺酸蛋白酶組織蛋白酶S或L)之較佳抑制劑之化合物。

本發明特定言之係關於式(I)化合物

R¹為　氫、烷基、嗎啉基、鹵烷胺基、烷基噁二唑基、羥基、鹵吡咯啶基、氮雜環丁基、烷胺基、胺基、氰基烷胺基、鹵苯烷胺基或氰基環烷胺基；R²、R³、R⁴、R⁵及R⁶係獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基吡嗪氧基、吡唑基、烷基吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、6-側氧基-6H-噠嗪基、烷基-6-側氧基-6H-噠嗪基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、哌啶基、二氟吡咯啶基、苯基咪唑基、側氧基-吡咯啶基、側氧基-噁唑啶基、嗎啉基、側氧基-嗎啉基、側氧基-吡啶基、2-側氧基-2H-吡嗪基、二氟哌啶基、鹵烷哌啶基、哌啶烷氧基、氧雜環丁氧基、烷基吡唑基、鹵吡啶基、烷基吡啶基、環烷基、環烷基烷基、鹵苯基、烷羰胺基環烷基烷基、鹵烷哌嗪基、烷胺基、烷氧基烷基哌嗪基、環烷基哌嗪基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基、烷基咪唑基、氮雜環丁基、環烷基哌嗪基、烷基咪唑基、烷氧基烷氧基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、烷基哌嗪基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、鹵氮雜環丁基、嘧啶基及烯氧基；A¹為　-CH₂-、羰基、-C(O)O-或不存在；A²為　氮或CR⁷；A³為　氮或CR⁸；A⁴為　氮或CR⁹；R⁷為　氫、烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、鹵烷基胺基羰基；鹵苯基烷胺基羰基、苯基環烷基胺基羰基、鹵烷基苯基烷胺基羰基、鹵苯基環烷基胺基羰基或鹵苯基環烷基烷胺基羰基；R⁸為　氫、烷基、鹵烷基、鹵素或羥基；或R⁷及R⁸與其連接之碳原子一起形成環烷基或經取代之吡咯啶基，其中經取代之吡咯啶基為N上經鹵烷基或甲醯基取代之吡咯啶基；R⁹為　氫、烷基、鹵烷基、鹵素或硝基；或R⁸及R⁹與其連接之碳原子一起形成環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之化合物為半胱胺酸蛋白酶組織蛋白酶(Cat)、特定言之組織蛋白酶S或組織蛋白酶L之較佳抑制劑，且因此適用於治療代謝疾病，如糖尿病、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、周邊動脈疾病、癌症、降低慢性腎病中之心血管事件、絲球體腎炎、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病及糖尿病性視網膜病。另外，免疫介導疾病，如類風濕性關節炎、克隆氏病(crohn's disease)、多發性硬化、休格連症候群(sjorgen syndrome)、紅斑狼瘡症、神經病變性疼痛、I型糖尿病、哮喘及過敏症及皮膚相關之免疫疾病，為適合以組織蛋白酶S抑制劑治療之疾病。本發明之目標為式(I)化合物及其上述鹽本身，及其作為治療活性物質之用途，製造該等化合物、中間體、醫藥組合物、含有該等化合物之藥劑、其醫藥學上可接受之鹽之方法，以該等化合物及鹽用於預防及/或治療疾病(尤其治療或預防糖尿病、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、周邊動脈疾病、癌症、降低慢性腎病中之心血管事件、及糖尿病性腎病)之用途，及以該等化合物及鹽用於製備供治療或預防糖尿病、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、周邊動脈疾病、癌症、降低慢性腎病中之心血管事件、及糖尿病性腎病之藥劑的用途。

哺乳動物組織蛋白酶為與生物性及病理性事件之關鍵步驟有關之半胱胺酸型蛋白酶。組織蛋白酶由於可用小分子抑制其酶促活性而被視為易處理的藥物目標，且因此受到製藥工業關注(Bromme,D.(2001),「Papain-like cysteine proteases」,Curr Protoc Protein Sci,第21章，第21 2單元；Roberts,R.(2005),「Lysosomal cysteine proteases: structure,function and inhibition of cathepsins」,Drug News Perspect,18(10),605-14)。

組織蛋白酶S主要表現於抗原呈現細胞中，如巨噬細胞及樹突狀細胞及平滑肌細胞。(Hsing,L. C.及Rudensky,A. Y.(2005),「The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation」,Immunol Rev,207,229-41；Rudensky,A.及Beers,C.(2006),「Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation」,Ernst Schering Res Found Workshop,(56),81-95)。雖然組織蛋白酶S僅微弱表現在正常動脈組織中，但在動脈粥樣硬化的動脈中之表現則大幅上調(Liu,J.等人(2006),「Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes」,Atherosclerosis,186(2),411-9；Sukhova,G. K.等人(1998),「Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells」,J Clin Invest,102(3),576-83)。

臨床前資料顯示，組織蛋白酶S之功能對於動脈粥樣硬化具關鍵性，因為當在適當小鼠模型中測試時，組織蛋白酶S缺陷之小鼠具有減少之動脈粥樣硬化表型。已報導LDL-Rec缺陷之小鼠中的脂質積聚、彈性蛋白纖維分解及慢性動脈炎症減少。已報導APO E缺陷之小鼠中的急性斑塊破裂事件顯著減少。當將慢性腎病引入CatS/In APO-E缺陷之小鼠中時，除了抗動脈粥樣硬化活性外，亦發現動脈及心瓣膜中之加速鈣化大幅下降(Aikawa,E.,等人(2009),「Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease」,Circulation,119(13),1785-94；de Nooijer,R.,等人(2009),「Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis」,Arterioscler Thromb Vasc Biol,29(2),188-94；Rodgers,K. J.,等人(2006),「Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques」,Arterioscler Thromb Vasc Biol,26(4),851-6；Sukhova等人(2003),「Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice」,J Clin Invest,111(6),897-906)。此表示組織蛋白酶S之潛在抑制劑將藉由減少細胞外基質分解、減少促發炎狀態及減少加速鈣化及其隨後臨床症狀來使動脈粥樣硬化斑穩定。

動脈粥樣硬化模型中所述之此等表型與組織蛋白酶S之已知細胞功能一致。第一，組織蛋白酶S與使斑塊穩定之細胞外基質之降解有關。特定言之，組織蛋白酶S具有有效的彈性蛋白分解活性且可在中性pH值下發揮此活性，此為區別組織蛋白酶S與所有其他組織蛋白酶之特徵。第二，組織蛋白酶S為與抗原處理有關之主要蛋白酶，特定言之使抗原呈現細胞中之不變鏈裂解，從而減少T細胞對動脈粥樣硬化組織之慢性炎症之影響。升高之炎症導致進一步的氧化性及蛋白水解性組織損傷及隨後的斑塊不穩定(Cheng,X. W.等人(2004),「Increased expression of elastolytic cysteine proteases,cathepsins S and K,in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries」,Am J Pathol,164(1),243-51；Driessen,C.等人(1999),「Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells」,J Cell Biol,147(4),775-90；Rudensky,A.及Beers,C.(2006),「Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation」,Ernst Schering Res Found Workshop,(56),81-95)。

Cat S抑制劑之消炎及抗彈性蛋白分解性質亦使其成為慢性阻塞性肺病之突出目標(Williams,A. S.等人(2009),「Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation」,Pulm Pharmacol Ther,22(1),27-32)。此外由於其在基質降解中的胞外功能，抑制組織蛋白酶S將影響新生血管內膜形成及血管生成(Burns-Kurtis,C. L.等人(2004),「Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit」,Cardiovasc Res,62(3),610-20；Cheng,X. W.等人(2004),「Increased expression of elastolytic cysteine proteases,cathepsins S and K,in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries」,Am J Pathol,164(1),243-51；Shi,G. P.等人(2003),「Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth」,Circ Res,92(5),493-500；Wang,B.等人(2006),「Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors」,J Biol Chem,281(9),6020-9)。因此組織蛋白酶S之抑制劑可能適用於若干不同疾病背景中。

如Roberta E. Burden在Clin Cancer Res 2009;15(19)中所述，組織蛋白酶S亦在減少腫瘤生長及腫瘤細胞侵入中發揮作用。另外，與腎切除之野生型小鼠相比，腎切除之組織蛋白酶S基因剔除小鼠展示顯著減少之動脈鈣化。此表明在慢性腎病患者中抑制組織蛋白酶S可對減少心血管事件有有益影響(Elena Aikawa,Circulation,2009,1785-1794)。

組織蛋白酶L與組織蛋白酶S相比展示更寬之表現圖譜且亦存在資料表明組織蛋白酶L在動脈粥樣硬化中之作用，例如LDLrec & Cat L缺陷之小鼠展示減少之動脈粥樣硬化表型(Kitamoto,S.等人(2007),「Cathepsin L deficiency reduces diet-induced atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-knockout mice」,Circulation,115(15),2065-75)。另外表明Cat L與代謝症候群有關，因為其控制脂肪生成及周邊葡萄糖耐受性。已描述組織蛋白酶L在腎病中可藉由以蛋白分解方式處理動力蛋白及從而蛋白尿來調節足細胞功能(Sever,S.等人(2007)，「Proteolytic processing of dynamin by cytoplasmic cathepsin L is a mechanism for proteinuric kidney disease」,J Clin Invest,117(8),2095-104)。

組織再成型、細胞外基質降解、活性神經肽之產生及在胸腺上皮細胞呈現抗原中之作用為針對組織蛋白酶L描述之細胞活性(Funkelstein等人2008；Rudensky及Beers 2006)。

在本發明描述中，單獨或組合之術語「烷基」表示具有1至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，較佳為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，且尤其較佳為具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。直鏈及分支鏈C₁-C₈烷基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、異構戊基、異構己基、異構庚基及異構辛基，較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基及第三丁基。

單獨或組合之術語「環烷基」表示具有3至8個碳原子之環烷基環，且較佳為具有3至6個碳原子之環烷基環。C₃-C₈環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。較佳環烷基為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環丙基及環丁基尤其較佳。環丙基更佳。

單獨或組合之術語「烷氧基」表示式烷基-O-基團，其中術語「烷基」具有先前指定意義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基，較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基。

單獨或組合之術語「環烷氧基」表示式環烷基-O-基團，其中術語「環烷基」具有先前指定意義，諸如環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。

單獨或組合之術語「苯氧基」表示苯基-O-基團。

單獨或組合之術語「氧基」表示-O-基團。

單獨或組合之術語「鹵素」或「鹵基」表示氟、氯、溴或碘且較佳為氟、氯或溴，更佳為氟及氯。

單獨或組合之術語「鹵烷基」、「鹵環烷基」及「鹵烷氧基」表示經至少一個鹵素取代、較佳經一至五個鹵素、較佳一至三個鹵素取代之烷基、環烷基及烷氧基。氟烷基為經至少一個氟原子取代、較佳經一至五個氟原子、較佳一至三個鹵素取代之烷基。較佳鹵烷基為三氟甲基、三氟乙基及三氟丙基。

單獨或組合之術語「鹵苯基」、「鹵吡咯啶基」、「鹵吡啶基」及「鹵氮雜環丁基」表示經至少一個鹵素取代、較佳經一至三個鹵素取代之苯基、吡咯啶基、吡啶基及氮雜環丁基。

單獨或組合之術語「羥基(hydroxyl，hydroxy)」表示-OH基團。

單獨或組合之術語「羰基」表示-C(O)-基團。

單獨或組合之術語「羧基」表示-COOH基團。

單獨或組合之術語「胺基」表示一級胺基(-NH₂)、二級胺基(-NH-)或三級胺基(-N-)。

單獨或組合之術語「甲醯基」表示基團HC(O)-。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及性質、在生物學上或在其他方面無不良反應的鹽。鹽以無機酸及有機酸形成，無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(較佳為鹽酸)，有機酸諸如乙酸、丙酸、羥乙酸、丙酮酸、乙二酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯半胱胺酸。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中而製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺，經取代之胺(包括天然產生的經取代之胺)，環胺及鹼性離子交換樹脂(諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺樹脂)。式(I)化合物亦可以兩性離子之形式存在。式(I)化合物之尤其較佳醫藥學上可接受之鹽為以下之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲烷磺酸。

若起始材料或式(I)化合物中之一者含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或反應的官能基，則在應用此項技術中熟知之方法之關鍵步驟之前可引入適當保護基(如在例如T. W. Greene及P. G. M. Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」，第3版，1999,Wiley,New York中所述)。可使用文獻中所述之標準方法在合成之後期移除該等保護基。保護基之實例為第三丁氧羰基(Boc)、胺基甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺基甲酸2-三甲基矽烷基乙酯(Teoc)、苯甲氧羰基(Cbz)及對甲氧基苯甲氧羰基(Moz)。

式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體之混合物之形式存在，諸如外消旋體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物。

術語「不對稱碳原子」意謂具有四個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。

本發明特定言之係關於式(I)化合物，其中R¹為　氫、烷基、嗎啉基、鹵烷胺基、烷基噁二唑基、羥基、鹵吡咯啶基、氮雜環丁基、烷胺基、胺基、氰基烷胺基、鹵苯烷胺基或氰基環烷胺基；R²、R³、R⁴、R⁵及R⁶係獨立地選自：氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基吡嗪氧基、吡唑基、烷基吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、6-側氧基-6H-噠嗪基、烷基-6-側氧基-6H-噠嗪基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、哌啶基、二氟吡咯啶基、苯基咪唑基、側氧基-吡咯啶基、側氧基-噁唑啶基、嗎啉基、側氧基-嗎啉基、側氧基-吡啶基、2-側氧基-2H-吡嗪基、二氟哌啶基、鹵烷哌啶基、哌啶烷氧基、氧雜環丁氧基、烷基吡唑基、鹵吡啶基、烷基吡啶基、環烷基、環烷基烷基、鹵苯基、烷羰胺基環烷基烷基、鹵烷哌嗪基、烷胺基、烷氧基烷基哌嗪基、環烷基哌嗪基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基、烷基咪唑基、氮雜環丁基、環烷基哌嗪基、烷基咪唑基、烷氧基烷氧基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、烷基哌嗪基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、鹵氮雜環丁基、嘧啶基及烯氧基；A¹為　-CH₂-、羰基、-C(O)O-或不存在；A²為　氮或CR⁷；A³為　氮或CR⁸；A⁴為　氮或CR⁹；R⁷為　氫、烷基、鹵烷基、鹵素或羥基；R⁸為　氫、烷基、鹵烷基、鹵素或羥基；或R⁷及R⁸與其連接之碳原子一起形成環烷基；R⁹為氫、烷基、鹵烷基或鹵素；或R⁸及R⁹與其連接之碳原子一起形成環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。

在R¹之定義中，烷基為例如甲基或乙基。在R¹之定義中，鹵烷胺基為例如三氟乙胺基或三氟丙胺基。在R¹之定義中，烷基噁二唑基為例如二甲基噁二唑基。在R¹之定義中，鹵吡咯啶基為例如二氟吡咯啶基。在R¹之定義中，烷胺基為例如乙胺基、丙胺基或二甲胺基。在R¹之定義中，氰基烷胺基為例如氰基甲胺基。在R¹之定義中，鹵苯烷胺基為例如氟苯甲胺基。在R¹之定義中，氰基環烷胺基為例如氰基環丙胺基。

本發明亦關於式(I)化合物，其中R¹為氫、甲基、乙基、嗎啉基、三氟乙胺基、三氟丙胺基、二甲基噁二唑基、羥基、二氟吡咯啶基、氮雜環丁基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、胺基、氰基甲胺基、氟苯甲胺基或氰基環丙胺基。

本發明之特定化合物為式(I)化合物，其中R¹為氫或胺基。

本發明之另一特定化合物為式(I)化合物，其中R²、R³、R⁴、R⁵及R⁶係獨立地選自氫、鹵素、羥基、鹵烷基、氰基吡嗪氧基、烷基哌嗪基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、鹵烷氧基、吡唑基、環烷基哌嗪基、咪唑基及烷氧基烷氧基。

本發明之另一特定化合物為式(I)化合物，其中R²及R⁶係獨立地選自氫、鹵素及鹵烷基。

其中R²及R⁶之一為鹵素或鹵烷基且另一者為氫的式(I)化合物為本發明之另一特定實施例。

其中R²及R⁶之一為氯或三氟甲基且另一者為氫的式(I)化合物為本發明之另一特定實施例。

本發明之另一特定化合物為式(I)化合物，其中R³及R⁵係獨立地選自氫、鹵素及鹵烷基。

此外，本發明之特定化合物為式(I)化合物，其中R³及R⁵係獨立地選自氫、氯及三氟甲基。

此外，本發明之特定化合物亦為式(I)化合物，其中R³及R⁵皆為氫。

其中R⁴為氫、羥基、鹵素、氰基吡嗪氧基、烷基哌嗪基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、鹵烷氧基、吡唑基、環烷基哌嗪基、咪唑基或烷氧基烷氧基的式(I)化合物為本發明之特定實施例。

另外，其中R⁴為氫、鹵素、烷基哌嗪基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、鹵烷氧基、吡唑基、環烷基哌嗪基或烷氧基烷氧基的式(I)化合物為本發明之另一特定實施例。

此外，其中R⁴為氫、鹵素、甲基哌嗪基、第三丁基哌嗪基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、三氟乙氧基、三氟丙氧基、吡唑基、環丙基哌嗪基或甲氧基乙氧基的式(I)化合物為本發明之另一特定實施例。

本發明特定言之亦關於式(I)化合物，其中A¹不存在或為羰基。

本發明特定言之進一步係關於式(I)化合物，其中A²為CR⁷。

此外，本發明特定言之係關於式(I)化合物，其中A³為CR⁸。

當R⁷及R⁸與其連接之碳原子一起形成環烷基時，特定環烷基為環戊基。

其中A⁴為氮的式(I)化合物為本發明之另一特定目標。

其中R⁷為氫的式(I)化合物為本發明之另一特定目標。

其中R⁸為氫、烷基或鹵烷基的式(I)化合物亦為本發明之另一特定目標。

本發明特定言之亦關於式(I)化合物，其中R⁸為三氟甲基。

本發明特定言之亦關於式(I)化合物，其中R⁹為氫。

當R⁸及R⁹與其連接之碳原子一起形成環烷基時，特定環烷基為環戊基。

特定式(I)化合物可選自：6-[(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-2-(嗎啉-4-羰基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈；(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯；6-[3-(4-羥基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈；6-[3-({4-[(6-氰基吡嗪-2-基)氧基]苯基}磺醯基)吡咯啶-1-基]吡嗪-2-甲腈；(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-甲酸；(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-甲酸乙酯；6-[(S)-3-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-2-甲腈；6-[(S)-3-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈；6-[(2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-2-(嗎啉-4-羰基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈；(2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；4-[(S)-3-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-[(2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-[(2R,4S)-2-羥甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；5-三氟甲基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；5-氟-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；5-羥基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-[(2R,4S)-2-嗎啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；2-[(2R,4S)-2-嗎啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-4-甲腈；4-[(2R,4S)-2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基甲基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2,3-二氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-[(R)-3-(2-溴-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(3-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；4-[(2S,4S)-2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸二乙醯胺；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲醯胺；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸乙醯胺；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸氰基甲基-醯胺；4-[(2S,4S)-2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸4-氟-苯甲基醯胺；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸(1-氰基-環丙基)-醯胺；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸異丙醯胺；4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-5H-環戊并嘧啶-2-甲腈；5-甲基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-三氟甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；(S)-1-(2-氰基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲醯胺；4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[4-(4-第三丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-環丙基-哌嗪-1-基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；4-{(S)-3-[4-(4-第三丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；4-{(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-環丙基-哌嗪-1-基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；4-[(S)-3-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；4-{(S)-3-[4-(4-第三丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺；4-{(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-甲醯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈；6-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-2-甲腈；與甲酸化合；6-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈；與甲酸化合；2-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-4-甲腈；與甲酸化合；6-[3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-3-硝基-吡啶-2-甲腈甲酸；(S)-6-(3-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶-1-基)2-氰基吡啶；(S)-2-(3-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；(S)-6-(3-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺醯基}-吡咯啶-1-基)-吡嗪-2-甲腈；2-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺醯基}-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-甲腈；6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺醯基}-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-甲腈；6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺醯基}-吡咯啶-1-基)-3-硝基-吡啶-2-甲腈；(S)-6-(3-(2-氯-4-氟苯磺醯基)吡咯啶-1-基)2-氰基吡啶；(S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯磺醯基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；(S)-6-(3-(2-氯-4-氟苯磺醯基)吡咯啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；(S)-2-(3-(2-氯-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯磺醯基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；(S)-6-(3-(2-氯-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯磺醯基)吡咯啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2-苯基-環丙基)-醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸4-三氟甲基-苯甲基醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2,3-二氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸4-三氟甲基-苯甲基醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氟-苯基)-環丙基]-醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2,3-二氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氟-苯基)-環丙基]-醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2,3-二氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺；及2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氯-苯基)-環丙基甲基]-醯胺。

此外，特定式(1)化合物可選自：4-三氟甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；(S)-1-(2-氰基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲醯胺；4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[4-(4-第三丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-環丙基-哌嗪-1-基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；及4-{(S)-3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈。

本發明之化合物可例如藉由如下所述之一般合成程序來製備。

在以下流程及描述中，除非另外指示，否則R¹至R⁶及A¹至A⁴具有如以上所定義之R¹至R⁶及A¹至A⁴之意義。

縮寫：ACN：乙腈；BOP：六氟磷酸苯并三唑基-N-氧基-參(二甲胺基)-鏻；BOP-Cl：雙-(2-側氧基-3-噁唑啶基)-次膦醯氯；CDI：1,1'-羰基二咪唑；DABCO：1,4-二氮二環[2.2.2]辛烷；DCM：二氯甲烷；DIEA：二異丙基乙胺；DMA：N,N-二甲基乙醯胺；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；EDCI：N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基-碳化二亞胺鹽酸鹽；Fmoc：胺基甲酸9-茀基甲酯；HATU：六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲；HOBT：1-羥基苯并三唑；LiHMDS：雙(三甲基矽烷基)胺基鋰；MCPBA：3-氯過苯甲酸；Mes-Cl：甲磺醯氯；Na₂SO₄：硫酸鈉；NMP：N-甲基吡咯啶酮；Nos-Cl：3-硝基苯磺醯氯；PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻；TEA：三乙胺；TBAF：氟化四丁銨；TBTU：四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基；Teoc：胺基甲酸2-三甲基矽烷基乙酯TFA：三氟乙酸；及THF：四氫呋喃；Tos-Cl：甲苯-4-磺醯氯。

在流程1中：R=甲基、乙基或第三丁基；R'=甲基、三氟甲基、3-硝基苯基或4-甲基苯基；R10=CN、-SMe或Cl；PG=保護基，例如Boc、Fmoc、Cbz或Teoc；R11及R12係獨立地選自氫、烷基、鹵烷胺基、羥烷基、烷胺基、胺基、氰基烷胺基、鹵苯烷胺基及氰基環烷胺基；或R11及R12與其所連接之氮原子一起形成嗎啉基、鹵吡咯啶基或氮雜環丁基。

在鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶等)存在下，適當正交保護之4-羥基脯胺酸衍生物(諸如(2S,4R)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯或(2R,4R)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯)與磺醯氯(諸如Mes-Cl、Nos-Cl、Tos-Cl或三氟甲磺酐)反應產生化合物2。在適當鹼(諸如NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等)存在下2與硫醇之反應產生3型化合物。所得硫醚藉由適當氧化劑(諸如H₂O₂、過硫酸氫鉀、MCPBA等)氧化以產生化合物4。在R=甲基、乙基情況下，使用LiOH、NaOH將酯皂化；在R=Boc情況下，可使用TFA或HCl或另一適當酸以產生化合物5。醯胺耦合係在各種醯胺耦合試劑(諸如BOP-Cl、TBTU、BOP、PyBop、HATU、CDI、EDCI/HOBT、DIC/HOBT、DCC/HOBT、碳酸氫銨及二碳酸二-第三丁酯)中之一者存在下進行以產生相應醯胺6。在Boc作為保護基之情況下，用含於適當溶劑(諸如THF、二噁烷、CH₂Cl₂等)中的TFA、HCl或甲酸移除保護基PG以產生化合物7。在PG=Fmoc情況下，哌啶用於裂解。在PG=Cbz情況下，可使用含於乙酸中的HBr或催化氫化。在PG=Teoc情況下，TBAF可用於裂解以產生化合物7。在適當鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF、NaF及CsF等)存在下，化合物7與氯吡啶、氯嘧啶及氯吡嗪衍生物之反應產生化合物8。在R10=CN情況下，此等化合物為最終化合物。在R10=Cl情況下，在適當鹼(諸如DABCO、吡啶、TEA、DIEA)存在下，化合物8與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應以產生最終化合物9。倘若R10=S-Me，則以例如H₂O₂、過硫酸氫鉀、MCPBA等將化合物8氧化為相應甲碸。最終，化合物10與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應以產生最終化合物11。或者，可藉由裂解保護基PG將化合物4轉化為化合物12。在Boc作為保護基情況下，用含於適當溶劑(諸如THF、二噁烷、CH₂Cl₂等)中的TFA、HCl或甲酸移除保護基PG以產生化合物7。在PG=Fmoc情況下，哌啶用於裂解。在PG=Cbz情況下，可使用含於乙酸中之HBr或催化氫化。在PG=Teoc情況下，TBAF可用於裂解以產生化合物12。在適當鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF、NaF及CsF等)存在下，化合物12與氯吡啶、氯嘧啶及氯吡嗪衍生物之反應產生化合物13。在R=甲基、乙基情況下，使用LiOH、NaOH將酯13皂化；在R=Boc情況下，可使用TFA或HCl或另一適當酸。隨後在各種醯胺耦合試劑(諸如BOP-Cl、TBTU、BOP、PyBop、HATU、CDI、EDCI/HOBT、DIC/HOBT、DCC/HOBT、碳酸氫銨及二碳酸二-第三丁酯)中之一者存在下進行醯胺耦合以產生相應醯胺14。在R10=Cl情況下，在適當鹼(諸如DABCO、吡啶、TEA、DIEA)存在下，化合物14與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應以產生最終化合物11。倘若R10=S-Me，則以例如H₂O₂、過硫酸氫鉀、MCPBA等將化合物14氧化為相應甲碸。最終，化合物10與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應以產生最終化合物11。

在流程2中：PG=保護基，例如Boc、Fmoc、Cbz或Teoc；R'=甲基、三氟甲基、3-硝基苯基或4-甲基苯基；R10=CN、-SMe或Cl。

在鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶等)存在下，適當保護之3-羥基吡咯啶衍生物(諸如(R)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯)與磺醯氯(諸如Mes-Cl、Nos-Cl、Tos-Cl或三氟甲磺酐)反應以產生化合物2。在適當鹼(諸如NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等)存在下，2與硫醇之反應產生3型化合物。所得硫醚藉由適當氧化劑(諸如H₂O₂、過硫酸氫鉀、MCPBA等)氧化以產生化合物4。在Boc作為保護基情況下，用含於適當溶劑(諸如THF、二噁烷、CH₂Cl₂等)中的TFA、HCl或甲酸移除保護基PG以產生化合物5。在PG=Fmoc情況下，哌啶用於裂解。在PG=Cbz情況下，可使用含於乙酸中之HBr或催化氫化。在PG=Teoc情況下，TBAF可用於裂解以產生化合物5。在適當鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF、NaF及CsF等)存在下，化合物5與氯吡啶、氯嘧啶及氯吡嗪衍生物之反應產生化合物6。在R10=CN情況下，此等化合物為最終化合物。在R10=Cl情況下，在適當鹼(諸如DABCO、吡啶、TEA、DIEA)存在下，化合物6與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應以產生最終化合物7。倘若R10=S-Me，則以例如H₂O₂、過硫酸氫鉀、MCPBA等將化合物6氧化為相應甲碸8。最終，化合物8與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應以產生最終化合物9。

在流程3中：R=甲基、乙基或第三丁基；R'=甲基、三氟甲基、3-硝基苯基或4-甲基苯基；R10=CN或Cl；PG=保護基，例如Boc、Fmoc、Cbz或Teoc。

在鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶等)存在下，適當正交保護之4-羥基脯胺酸衍生物(諸如(2S,4R)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯或(2R,4R)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯)與磺醯氯(諸如Mes-Cl、Nos-Cl、Tos-Cl或三氟甲磺酐)反應產生化合物2。在適當鹼(諸如NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等)存在下，2與硫醇之反應產生3型化合物。所得硫醚藉由適當氧化劑(諸如H₂O₂、過硫酸氫鉀、MCPBA等)氧化以產生化合物4。酯4與水合肼之反應產生化合物5。為了形成1,3,4-噁二唑衍生物6，在六氯乙烷及膦衍生物(諸如三苯基膦、三環己基膦)存在下，醯肼5與乙酸酐縮合。在Boc作為保護基情況下，用含於適當溶劑(諸如THF、二噁烷、CH₂Cl₂等)中的TFA、HCl或甲酸移除保護基PG以產生化合物7。在PG=Fmoc情況下，哌啶用於裂解；在PG=Cbz情況下；可使用含於乙酸中之HBr或催化氫化。在PG=Teoc情況下，TBAF可用於裂解以產生化合物7。在適當鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF、NaF及CsF等)存在下，化合物7與氯吡啶、氯嘧啶及氯吡嗪衍生物之反應產生化合物8。在R10=CN情況下，此等化合物為最終化合物。在R10=Cl情況下，在適當鹼(諸如DABCO、吡啶、TEA、DIEA)存在下，化合物8與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應以產生最終化合物9。

在流程4中：PG=保護基，例如Boc、Fmoc或Cbz；PG1=保護基，例如第三己基二甲基矽烷基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基或三苯基矽烷基；R'=甲基、三氟甲基、3-硝基苯基或4-甲基苯基；LG=例如Cl或Br；R10=CN、-SMe或Cl；R11及R12係獨立地選自氫、烷基、鹵烷胺基、羥烷基、烷胺基、胺基、氰基烷胺基、鹵苯烷胺基及氰基環烷胺基；或R11及R12與其連接之氮原子一起形成嗎啉基、鹵吡咯啶基、哌嗪基、烷基哌嗪基或氮雜環丁基。

在咪唑存在下，適當保護之4-羥基-2-羥甲基吡咯啶衍生物(諸如(2R,4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯)與氯矽烷(諸如第三己基二甲基氯矽烷、三甲基氯矽烷或第三丁基二甲基氯矽烷)反應以產生化合物1。化合物1隨後在鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶等)存在下，與磺醯氯(諸如Mes-Cl、Nos-Cl、Tos-Cl或三氟甲磺酐)反應，以產生化合物2。在適當鹼(諸如NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等)存在下，2與硫醇之反應產生3型化合物。所得硫醚藉由適當氧化劑(諸如H₂O₂、過硫酸氫鉀(Oxone)、MCPBA等)氧化，以產生化合物4。PG1藉由氟化物源(諸如TBAF、KF等)裂解以產生化合物5。醇5隨後在鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶等)存在下，與磺醯氯(諸如Mes-Cl、Nos-Cl、Tos-Cl或三氟甲磺酐)反應，以產生化合物6。以胺R11-NH-R12親核性置換化合物6之磺酸酯，提供化合物7。在Boc作為保護基情況下，用含於適當溶劑(諸如THF、二噁烷、CH₂Cl₂等)中的TFA、HCl或甲酸移除保護基PG，以產生化合物8。在PG=Fmoc情況下，使用哌啶裂解；在PG=Cbz情況下；可使用含於乙酸中之HBr或進行催化性氫化。在適當鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF、NaF及CsF等)存在下，化合物8與氯吡啶、氯嘧啶及氯吡嗪衍生物之反應產生化合物9。在R10=CN情況下，此等化合物為最終化合物。在R10=Cl情況下，在適當鹼(諸如DABCO、吡啶、TEA、DIEA)存在下，化合物9與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應，以產生最終化合物10。倘若R10=S-Me，則以例如H₂O₂、過硫酸氫鉀、MCPBA等氧化化合物9，產生相應甲基碸11。最終，化合物11與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應，產生最終化合物12。

在流程5中：PG=保護基，例如Boc、Fmoc或Cbz；R10=CN、-SMe或Cl；PG1=保護基，例如第三己基二甲基矽烷基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基或三苯基矽烷基；R'=甲基、三氟甲基、3-硝基苯基或4-甲基苯基；LG=例如Cl或Br。

在咪唑存在下，適當保護之4-羥基-2-羥甲基吡咯啶衍生物(諸如(2R,4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯)與氯矽烷(諸如第三己基二甲基氯矽烷、三甲基氯矽烷或第三丁基二甲基氯矽烷)反應以產生化合物1。化合物1隨後在鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶等)存在下與磺醯氯(諸如Mes-Cl、Nos-Cl、Tos-Cl或三氟甲磺酐)反應以產生化合物2。2在適當鹼(諸如NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等)存在下與硫醇反應產生3型化合物。所得硫醚藉由適當氧化劑(諸如H₂O₂、過硫酸氫鉀、MCPBA等)氧化以產生化合物4。PG及PG1藉由酸(諸如TFA、HCl、甲烷磺酸、含於乙酸中之HBr等)裂解以產生化合物5。在適當鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF、NaF及CsF等)存在下，化合物5與氯吡啶、氯嘧啶及氯吡嗪衍生物反應產生化合物6。在R10=CN情況下，此等化合物為最終化合物。在R10=Cl情況下，在適當鹼(諸如DABCO、吡啶、TEA、DIEA)存在下，化合物6與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應以產生最終化合物7。倘若R10=-S-Me，則以例如H₂O₂、過硫酸氫鉀、MCPBA等將化合物6氧化為相應甲碸8。最終，化合物8與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應以產生最終化合物9。

在流程6中：R'如以上所定義；PG=保護基，例如Boc、Fmoc、Cbz或Teoc；X=N或O(為O時，R10不存在)；R15為離去基，諸如F、Cl、Br或I；R15=F、Cl、Br或I；LG=H、B(OH)₂、B(OR")₂或4,4,5,5-五甲基-[1,3,2]二氧硼基；R"=Me或Et；催化劑=例如具有或不具有此項技術中熟知之配體的銅或鈀鹽；R4如以上所定義，除氫以外。

在鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶等)存在下，適當保護之3-羥基吡咯啶衍生物(諸如(R)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯)與磺醯氯(諸如Mes-Cl、Nos-Cl、Tos-Cl或三氟甲磺酐)反應以產生化合物2。在適當鹼(諸如NaH、LiHMDS、DIEA、TEA等)存在下，2與硫醇反應產生3型化合物。所得硫醚藉由適當氧化劑(諸如H₂O₂、過硫酸氫鉀、MCPBA等)氧化以產生化合物4。在Boc作為保護基情況下，用含於適當溶劑(諸如THF、二噁烷、CH₂Cl₂等)中的TFA、HCl或甲酸移除保護基PG以產生化合物5。在PG=Fmoc情況下，哌啶用於裂解；在PG=Cbz情況下，可使用含於乙酸中之HBr或催化氫化。在PG=Teoc情況下，TBAF可用於裂解以產生化合物5。在適當鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF、NaF及CsF等)存在下，化合物5與氯吡啶、氯嘧啶及氯吡嗪衍生物反應產生化合物6。在R10=CN情況下，在鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF、NaF及CsF)存在下或在上述鹼及催化劑存在下，此等化合物直接與胺或醇或酸衍生物R4-LG反應以產生化合物11。在R10=C1情況下，在適當鹼(諸如DABCO、吡啶、TEA、DIEA)存在下，化合物6與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應以產生化合物7。在鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF、NaF及CsF)存在下或在上述鹼及催化劑存在下，化合物7與胺或醇或酸衍生物R4-LG反應以產生最終化合物11。倘若R10=S-Me，則以例如H₂O₂、過硫酸氫鉀、MCPBA等將化合物6氧化為相應甲碸8。最終，化合物8與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應以產生化合物9。在鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF、NaF及CsF)存在下或在上述鹼及催化劑存在下，化合物9與胺或醇或酸衍生物R4-LG反應以產生最終化合物10。或者，倘若R10=S-Me，在鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF、NaF及CsF)存在下或在上述鹼及催化劑存在下，化合物6與胺或醇或酸衍生物R4-LG反應以產生化合物12。以例如H₂O₂、過硫酸氫鉀、MCPBA等將化合物12氧化為相應甲碸13。最終，化合物13與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應以產生最終化合物14。

在流程7中：R15為離去基，諸如F、Cl、Br或I；R15=F、Cl、Br或I；LG=H、B(OH)₂、B(OR")₂或4,4,5,5-五甲基-[1,3,2]二氧硼基；催化劑=例如具有或不具有此項技術中熟知之配體的銅或鈀鹽；R4如以上所定義，除氫以外。

在適合鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶等)存在下，2,4-二氯-嘧啶-5-甲醯氯1與胺R1-NH₂於適當溶劑(諸如THF、DMF、ACN、二氯甲烷等)中反應以產生相應醯胺2。隨後，在適當鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF、NaF及CsF等)存在下，2與吡咯啶衍生物3(如上所述合成3)反應以產生化合物4。在適當鹼(諸如DABCO、吡啶、TEA、DIEA)存在下，化合物4與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應以產生最終化合物5。在鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF、NaF及CsF)存在下或在上述鹼及催化劑存在下，化合物5與胺或醇或酸衍生物R4-LG反應以產生最終化合物6。

在流程8中：PG：如流程1中所定義之保護基；R15為離去基，諸如F、Cl、Br或I；R15=F、Cl、Br或I；LG=H、B(OH)₂、B(OR")₂或4,4,5,5-五甲基-[1,3,2]二氧硼基；催化劑=例如具有或不具有此項技術中熟知之配體的銅或鈀鹽；R4如以上所定義，除氫以外。X=三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯、甲磺酸酯、Cl、Br、I、OH(在羧酸情況下)。

在鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF、NaF及CsF)存在下或在上述鹼及催化劑存在下，吡咯啶衍生物1(如上所述合成)與胺或醇或酸衍生物R4-LG反應以產生化合物2。在Boc作為保護基情況下，用含於適當溶劑(諸如THF、二噁烷、CH₂Cl₂等)中的TFA、HCl或甲酸移除保護基PG以產生化合物3。在PG=Fmoc情況下，哌啶用於裂解。在PG=Cbz情況下，可使用含於乙酸中之HBr或催化氫化。在PG=Teoc情況下，TBAF可用於裂解以產生化合物3。隨後在適當鹼(諸如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF、NaF及CsF等)存在下，化合物3與受保護之2,4-二氯-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶反應以產生化合物4。在Boc作為保護基情況下，用含於適當溶劑(諸如THF、二噁烷、CH₂Cl₂等)中的TFA、HCl或甲酸移除保護基PG以產生化合物5。在PG=Fmoc情況下，哌啶用於裂解。在PG=Cbz情況下，可使用含於乙酸中之HBr或催化氫化。在PG=Teoc情況下，TBAF可用於裂解以產生化合物5。隨後以此項技術中已知之方法使化合物5與烷基化劑或醯化劑R1-X反應以產生化合物6。在適當鹼(諸如DABCO、吡啶、TEA、DIEA)存在下，化合物6與氰化物源(諸如NaCN、KCN或氰化四丁基銨)反應以產生最終化合物7。

本發明亦關於一種製備式(I)化合物之方法，其包含以下步驟之一：

(a)　式(A)化合物

在鹼及式(B)化合物存在下反應

(b)　式(C)化合物

在氰化物源及鹼存在下反應；其中A¹至A⁴及R¹至R⁶如以上所定義且其中R¹⁰為氯、氟或甲磺醯基。

在步驟(a)中，鹼為例如TEA、DIEA、吡啶、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF或NaF及CsF。

在步驟(b)中，氰化物源為例如NaCN、KCN、亞鐵氰化鉀、氰化四乙銨或氰化四丁銨。

在步驟(b)中，鹼為例如DABCO、吡啶、二甲基吡啶、TEA或DIEA、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃及KF或NaF及CsF。

本發明進一步關於用作治療活性物質之式(I)化合物。

本發明亦關於用作治療活性物質之式(I)化合物，其用於治療或預防糖尿病、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、周邊動脈疾病、癌症、減少慢性腎病中之心血管事件、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病或年齡相關之黃斑變性，尤其動脈粥樣硬化、癌症、減少慢性腎病中之心血管事件、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病或糖尿病性視網膜病。

式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可以藥劑形式(例如以醫藥製劑之形式)使用。醫藥製劑可內部投與，諸如經口(例如，以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式)、經鼻(例如，以鼻用噴霧之形式)或經直腸(例如，以栓劑之形式)。然而，亦可以諸如肌肉內或靜脈內之非經腸方式(例如，以注射溶液之形式)實現投與。

式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學上呈惰性之無機或有機佐劑處理以便製備錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊。可使用例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等作為用於錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之該等佐劑。

適用於軟明膠膠囊之佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。

適用於製備溶液及糖漿之佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。

適用於注射溶液之佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

適用於栓劑之佐劑為例如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半固體多元醇或液體多元醇等。

此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療學上有價值之物質。

本發明亦關於包含式(I)化合物及治療惰性載劑之醫藥組合物。

本發明亦關於式(I)化合物用於製備藥劑之用途，該等藥劑用於治療或預防糖尿病、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、周邊動脈疾病、癌症、減少慢性腎病中之心血管事件、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病或年齡相關之黃斑變性，尤其動脈粥樣硬化、癌症、減少慢性腎病中之心血管事件、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病或糖尿病性視網膜病。

當根據本發明之方法製造時，式(I)化合物亦為本發明之目標。

本發明亦關於用於治療或預防以下疾病之方法：糖尿病、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、周邊動脈疾病、癌症、減少慢性腎病中之心血管事件、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病或年齡相關之黃斑變性，尤其動脈粥樣硬化、癌症、減少慢性腎病中之心血管事件、年齡相關之黃斑變性、糖尿病性腎病或糖尿病性視網膜病，該方法包含投與有效量之式(I)化合物。

現用以下不具有限制性質之實例說明本發明。

實例 實例1 6-[(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-2-(嗎啉-4-羰基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈

A)　(2S,4R)-4-(3-硝基-苯磺醯氧基)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯

將(2S,4R)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(5.0 g)溶解於DCM(50 mL)中且添加3-硝基苯磺醯氯(4.8 g)。冷卻此溶液至5℃且小心地添加TEA(8.52 mL)。在25℃下攪拌反應混合物18小時。隨後以0.1 N HCl水溶液(50 mL)及Na₂CO₃水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)萃取反應混合物。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾，產生淺棕色非晶形固體(9.05 g)。MS: m/z=431.4[M+H]⁺。

B)　(2S,4S)-4-(2-氯-苯硫基)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯

將實例1A(3.0 g)溶解於ACN(30 mL)中。添加2-氯硫酚(3.0 g)及TEA(2.91 mL)至反應混合物中。在回流下攪拌反應混合物18小時。隨後以水(20 mL)淬滅反應混合物且以乙酸乙酯(200 mL)及鹽水(30 mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(矽膠；乙酸乙酯/正庚烷)純化粗產物，產生無色油狀物(2.07 g；79.9%)。MS: m/z=372.0[M+H]⁺。

C)　(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯

將實例1B(2.06 g)溶解於DCM(25 mL)中且冷卻至0℃。緩慢添加MCPBA(2.87 g)且使反應混合物升溫至25℃。在25℃下攪拌反應混合物18小時。以DCM(50 mL)稀釋反應混合物且以Na₂CO₃水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)萃取三次。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發(先前的過氧化值測定為負值)至乾，產生淺棕色油狀物(2.06 g；92%)。MS: m/z=404.0[M+H]⁺。

D)　(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯

將實例1C(1.0 g)溶解於THF/水(7.5 mL/2.5 mL)中。向此攪拌溶液中添加LiOH(65 mg)且在25℃下攪拌反應混合物4小時。以乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物且以1 N HCl水溶液(10 mL)及鹽水萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾，產生無色油狀物(1.16 g，120%，粗產物)。MS: m/z=390.3[M+H]⁺;388.2[M-H]^-。

E)　(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-2-(嗎啉-4-羰基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將實例1D(1.1 g)溶解於ACN(15 mL)中且添加EDCI(703 mg)、HOBT(562 mg)及DIPEA(0.62 mL)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。隨後，添加嗎啉(0.32 mL)且在25℃下攪拌反應混合物18小時。隨後以乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物，以1 N HCl水溶液(20 mL)、Na₂CO₃水溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(20 g矽膠；乙酸乙酯/正庚烷)純化粗物質，產生灰白色泡沫(0.57 g；44%)。MS: m/z=459.1[M+H]⁺。

F)　[(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮

將實例1E(0.57 g)溶解於DCM(3.5 mL)中且添加TFA(2.5 mL)。在25℃下攪拌反應混合物18小時。以DCM(3.5 mL)稀釋反應混合物且以Na₂CO₃水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾，產生白色固體(0.43 g；96%)。MS: m/z=359.1[M+H]⁺。

G)　6-[(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-2-(嗎啉-4-羰基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈(標題化合物)

將實例1F(60 mg)、6-氰基-2-氯吡嗪(26 mg)、KF(1 mg)及TEA(0.07 mL)合併於微波管中且溶解於ACN(2 mL)中。在130℃下在微波烘箱中攪拌反應混合物1小時。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC純化，產生灰白色固體(9 mg；12%)。MS: m/z=462.3[M+H]⁺。

實例2 (2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯

A)　(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯

將實例1C(100 mg)溶解於DCM(1.5 mL)中且添加TFA(0.75 mL)。在25℃下攪拌反應混合物18小時。隨後以DCM(10 mL)稀釋反應混合物且以Na₂CO₃水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾，產生灰白色固體(71 mg；95%)。MS: m/z=304.3[M+H]⁺。

B)　(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯

以實例2A(71 mg)為起始物，與實例1G類似製備標題化合物，產生棕色固體(9 mg；10%)。MS: m/z=407.1[M+H]⁺。

實例3 6-[3-(4-羥基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈

以CAS 371240-19-6為起始物，與實例1G所述之方法類似製備標題化合物，產生淺棕色蠟狀固體(19 mg；11%)。MS: m/z=331.3[M+H]⁺。

實例4 6-[3-({4-[(6-氰基吡嗪-2-基)氧基]-苯基}磺醯基)吡咯啶-1-基]吡嗪-2-甲腈

在合成實例3期間以副產物形式得到標題化合物，產生淺棕色固體(38 mg；25%)。MS: m/z=434.2[M+H]⁺。

實例5 (2S，4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-羧酸鋰

將實例2(77 mg)溶解於THF(1.5 mL)中且添加LiOH水合物(10 mg)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。隨後，添加水(0.05 mL)且在25℃下攪拌混合物0.5小時。將反應混合物蒸發至乾，產生呈淺棕色固體(83 mg；100%)狀之標題化合物。MS: m/z=390.9[M-H]^-。

實例6 (2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺

將實例5(81 mg)溶解於DMF(2.0 mL)及EDCI(58 mg)中，在25℃下添加HOBT(47 mg)及DIEA(0.05 mL)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。隨後，添加2,2,2-三氟乙胺(30 mg)且在25℃下攪拌反應混合物18小時。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC純化，產生淺棕色固體(29 mg；30%)。MS: m/z=474.1[M+H]⁺。

實例7 (2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-甲酸乙酯

以(2R,4R)-4-(甲苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯為起始物，與實例1及2所描述之方法類似製備實例7，產生灰白色固體。MS: m/z=421.1[M+H]⁺。

實例8 6-[(S)-3-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-2-甲腈

以(R)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯而非(R)-3-(甲苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯為起始物，與實例1及2所描述之方法類似製備實例8，產生淺棕色固體。MS: m/z=348.1[M+H]⁺。

實例9 6-[(S)-3-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈

以(R)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯而非(R)-3-(甲苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯為起始物，與實例1及2所描述之方法類似製備實例9，產生非晶形棕色固體。MS: m/z=349.1[M+H]⁺。

實例10 6-[(2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-2-(嗎啉-4-羰基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈

以(2R,4R)-4-(甲苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯為起始物，與實例1所描述之方法類似製備實例10，產生棕色固體。MS: m/z=462.2[M+H]⁺。

實例11 (2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺

以(2R,4R)-4-(甲苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯為起始物，與實例6所描述之方法類似製備實例10，產生棕色固體。MS: m/z=474.2[M+H]⁺。

實例12 4-[(S)-3-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

以(R)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯而非(R)-3-(甲苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯為起始物，與實例1所描述之方法類似製備實例12，除最後兩個反應步驟外：

A)　2-氯-4-[(S)-3-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶

將(S)-3-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶TFA鹽(250 mg)溶解於ACN(3.0 mL)中。添加2,4-二氯嘧啶(155 mg)、TEA(0.39 mL)及KF(4 mg)至溶液中。在微波烘箱中在150℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物蒸發至乾且以製備型HPLC純化，產生呈淡黃色固體狀之2-氯-4-[(S)-3-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶(91 mg，36%)。MS: m/z=358.0[M+H]⁺。

B)　4-[(S)-3-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

將實例12A(50 mg)溶解於DMSO/水(1.3 mL/0.2 mL)中。添加DABCO(31 mg)及KCN(18 mg)至溶液中。立刻在80℃下攪拌反應混合物4小時。隨後，在環境溫度下攪拌反應混合物18小時。隨後，在80℃下再次加熱反應混合物3小時。過濾反應混合物、蒸發至乾且藉由製備型HPLC純化，產生呈灰白色固體狀之標題化合物(30 mg，63%)。MS: m/z=349.1[M+H]⁺。

實例13 4-[(2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

A)　(2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯

以(2R,4R)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-乙酯為起始物，與實例1C類似製備實例13A，產生灰白色固體。MS: m/z=418.2;362.0;318.1[M+H]⁺。

B)　(2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-2-肼羰基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將實例13A(271 mg)溶解於乙醇(2.5 mL)中。添加水合肼(97 mg)且在回流條件下加熱反應混合物三天。隨後，將混合物蒸發至乾，產生淡黃色泡沫(250 mg；95%)。MS: m/z=304.1;348.0;404.2[M+H]⁺。

C)　(2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將實例13B(250 mg)溶解於乙腈(3.5 mL)中且添加乙酸酐(79 mg)及DIEA(0.74 mL)。在25℃下攪拌反應混合物3小時。隨後添加三苯基膦(649 mg)及六氯乙烷(337 mg)。在25℃下攪拌反應混合物18小時。將反應混合物蒸發至乾，溶解於乙酸乙酯(20 mL)中，以水(10 mL)及鹽水(10 mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾。使用矽膠(20 g管柱)及乙酸乙酯：正庚烷(0:1→1:0)藉由急驟層析純化粗物質，產生呈淡黃色固體(164 mg；62%)狀之標題化合物。MS: m/z=428.1;328.3[M+H]⁺。

D)　2-[(2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-2-基]-5-甲基-[1,3,4]噁二唑

將實例13C(164 mg)溶解於二氯甲烷(1.5 mL)中且隨後添加TFA(1.5 mL)。在25℃下攪拌反應混合物2小時，蒸發至乾，溶解於二氯甲烷中且以Na₂CO₃水溶液及鹽水萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾，產生淺棕色固體(30 mg；24%)。MS: m/z=328.2[M+H]⁺。

E)　2-氯-4-[(2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶

自13D與實例12A類似製備標題化合物，產生黃色固體(29 mg；72%)。MS: m/z=440.1[M+H]⁺。

F)　2-氯-4-[(2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶

自實例13E與實例12B類似製備標題化合物，產生灰白色固體(8 mg；22%)。MS: m/z=431.1[M+H]⁺。

實例14 4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

與實例12類似製備實例14，產生呈無色非晶形固體狀之標題化合物(113 mg；70%)。MS: m/z=383.1[M+H]⁺。

實例15 4 -[(2R,4S)-2-羥甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

A)　(2R,4R)-2-[二甲基-(1,1,2-三甲基-丙基)-矽烷氧甲基]-4-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將(2R,4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(3.8 g)溶解於DMF(25 mL)中。在0℃下逐滴添加咪唑(1.79 g)及第三己基二甲氯矽烷(3.75 g)。隨後，使反應混合物溫至25℃。隨後在25℃下再攪拌反應混合物3小時。隨後以正已烷(50 mL)稀釋反應混合物且以檸檬酸水溶液(10%，50 mL)及鹽水(50 mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾，產生淺棕色油狀物(5.94 g；94%)。MS: m/z=360.3;260.2[M+H]⁺。

B)　(2R,4R)-2-[二甲基-(1,1,2-三甲基-丙基)-矽烷氧甲基]-4-(3-硝基-苯磺醯氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

自實例15A(5.94 g)與實例1A所描述之方法類似製備標題化合物，產生棕色油狀物(9.3 g；99%)。MS: m/z=545.3;489.3;445.4[M+H]⁺。

C)　(2R,4S)-2-[二甲基-(1,1,2-三甲基-丙基)-矽烷氧甲基]-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

自實例15B(9.3 g)與實例1B及1C所描述之方法類似製備實例15C，產生呈淡黃色固體(2個步驟，7.4 g；73%總產率)狀之標題化合物。MS: m/z=552.4;496.2;542.2[M+H]⁺。

D)　[(2R,4S)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-基]-甲醇

將實例15C(2 g)溶解於二氯甲烷(15 mL)中。添加TFA(10 mL)且在25℃下攪拌反應混合物18小時。以二氯甲烷(25 mL)稀釋反應混合物且以Na₂CO₃水溶液及鹽水萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾，產生灰白色油狀物(654 mg；58%)。MS: m/z=310.2[M+H]⁺。

E)　4-[(2R,4S)-2-羥甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

自實例15D(250 mg)與實例12A及12B所描述之方法類似製備標題化合物，產生淡黃色固體(2個步驟，47 mg；35%總產率)。MS: m/z=413.2[M+H]⁺。

實例16 4-甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

與實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生無色非晶形固體(72 mg；61%)。MS: m/z=397.1[M+H]⁺。

實例17 5-三氟甲基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

與實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生褐色粉末(48 mg；25%)。MS: m/z=451.1[M+H]⁺。

實例18 5-氟-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

與實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生淺棕色膠狀物(22 mg；28%)。MS: m/z=401.1[M+H]⁺。

實例19 5-羥基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

在合成實例18(22 mg；28%)期間以副產物形式得到標題化合物。MS: m/z=399.1[M+H]⁺。

實例20 4-[(2R,4S)-2-嗎啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

A)　(2R,4S)-2-羥甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將實例15C(5.4 g)溶解於THF(55 mL)中且添加TBAF水合物(3.7 g)。在25℃下攪拌反應混合物4小時。隨後將反應混合物蒸發至乾且藉由急驟層析(200 g矽膠，乙酸乙酯/正庚烷；0:1→1:0)純化，產生呈淡黃色油狀之標題化合物(2.85 g；71%)。MS: m/z=410.2;354.2;310.2[M+H]⁺。

B)　(2R,4S)-2-甲烷磺醯基氧甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將實例20A(800 mg)溶解於乙腈(8 mL)中。添加DIEA(0.4 mL)及甲烷磺醯氯(0.18 mL)。在25℃下攪拌反應混合物18小時。隨後以乙酸乙酯(50 mL)稀釋反應混合物且以HCl水溶液(0.1 N；10 mL)、Na₂CO₃水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾，產生淺棕色油狀物(977 mg；100%)。MS: m/z=388.1;432.2[M+H]⁺。

C)　(2R,4S)-2-嗎啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將實例20B(488 mg)溶解於乙腈(5 mL)中。添加DIEA(0.2 mL)及嗎啉(0.98 mL)。在25℃下攪拌反應混合物18小時。隨後在80℃下攪拌反應混合物18小時。將反應混合物蒸發至乾且藉由急驟層析(20 g矽膠，乙酸乙酯/正庚烷；0:1→1:0)純化，產生呈淡紅色固體(254 mg；53%)狀之標題化合物。MS: m/z=479.1;423.2[M+H]⁺。

D)　4-[(2R,4S)-2-嗎啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

自實例20C(254 mg)與實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生白色固體(21 mg；50%)。MS: m/z=482.1[M+H]⁺。

實例21 2-[(2R,4S)-2-嗎啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-4-甲腈

在合成實例20期間以副產物形式得到標題化合物，產生白色固體(4 mg；30%)。MS: m/z=482.2[M+H]⁺。

實例22 4-[(2R,4S)-2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基甲基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

與實例20所描述之方法類似製備標題化合物，產生白色固體(15 mg；46%)。MS: m/z=502.1[M+H]⁺。

實例23 4-[(S)-3-(2,3-二氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

與實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生灰白色固體(25 mg；28%)。MS: m/z=383.1[M+H]⁺。

實例24 4-[(R)-3-(2-溴-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

與實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生黃色固體(77 mg；44%)。MS: m/z=393.1[M+H]⁺。

實例25 4 -[(S)-3-(3-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

與實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生灰白色黏性油狀物(77 mg；44%)。MS: m/z=383.2[M+H]⁺。

實例26 ( 2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺

A)　(2S,4S)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯

與實例2A類似製備實例26A，產生無色油狀物(2.07 g；85%)。MS: m/z=338.2[M+H]⁺。

B)　(2S,4S)-1-(2-氯-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯

將實例26A(2.07 g)溶解於乙腈(10 mL)中。添加2,6-二氯嘧啶(1.01 g)、TEA(2.57 mL)及KF(36 mg)至密封管中之混合物中。在150℃下在微波烘箱中加熱混合物1.5小時。將反應混合物蒸發至乾且藉由急驟層析(50 g矽膠，乙酸乙酯/正庚烷；0:1→1:0)純化，產生淺棕色固體(660 mg；24%)。MS: m/z=450.1[M+H]⁺。

C)　(2S,4S)-1-(2-氯-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-羧酸鋰

將實例26B(580 mg)溶解於THF/水(4.5 mL/1.0 mL)中。添加氫氧化鋰二水合物(60 mg)至溶液中。在25℃下攪拌所得懸浮液2.5小時。隨後添加水(1 mL)且再攪拌所得溶液3.5小時。隨後再添加二水合氫氧化鋰(11 mg)至溶液中且在25℃下攪拌混合物18小時。隨後將反應混合物蒸發至乾，產生590 mg(104%)之鹽。實例26C無需進一步純化即可用於下一步驟。MS: m/z=436.2[M+H]⁺。

D)　(2S,4S)-1-(2-氯-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺

將實例26C(147 mg)溶解於乙腈(2.0 mL)中。添加DIEA(0.17 mL)、HATU(77 mg)及EDCI(96 mg)至混合物中。30分鐘之後，添加2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(68 mg)。在25℃下攪拌混合物18小時。隨後，將反應混合物蒸發至乾，溶解於乙酸乙酯(20 mL)中且以Na₂CO₃水溶液(10%；10 mL)及HCl水溶液(0.1 N；10 mL)及鹽水(10 mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層且過濾且蒸發至乾，產生淺棕色油狀物(93 mg；54%)。MS: m/z=517.2[M+H]⁺。

E)　(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺

將實例26D(93 mg)溶解於DMSO(1.7 mL)中且添加DABCO(40 mg)及KCN(23 mg)。隨後，添加水(0.3 mL)且在80℃下攪拌反應混合物18小時。過濾反應混合物且藉由製備型HPLC純化，產生呈白色固體(22 mg；24%)狀之標題化合物。MS: m/z=508.2[M+H]⁺。

實例27 4-[(2S,4S)-2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

與實例26所描述之方法類似製備實例27，產生呈淺棕色油狀之標題化合物(26 mg；27%)。MS: m/z=466.3[M+H]⁺。

實例28 (2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺

與實例26所描述之方法類似製備實例28，產生呈黃色固體狀之標題化合物(18 mg；15%)。MS: m/z=522.2[M+H]⁺。

實例29 (2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸二乙胺

與實例26所描述之方法類似製備實例29，產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(14 mg；17%)。MS: m/z=482.3[M+H]⁺。

實例30 (2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸

使用實例26E所描述之方法自實例26B(80 mg)製備實例30，產生呈黃色非晶形固體狀之標題化合物(11 mg；15%)。MS: m/z=427.1[M+H]⁺。

實例31 (2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲醯胺

A)　(2S,4S)-1-(2-氯-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲醯胺

將實例26C(75 mg)溶解於乙腈(2.0 mL)中且添加二碳酸二-第三丁酯(48 mg)。隨後，添加吡啶(0.01 mL)及碳酸氫銨(17 mg)。隨後在25℃下攪拌反應混合物3天。隨後，再添加碳酸氫銨(8 mg)及二碳酸二-第三丁酯(24 mg)。在回流下攪拌反應混合物18小時。隨後，再添加碳酸氫銨(17 mg)及二碳酸二-第三丁酯(48 mg)且再回流反應混合物18小時。隨後，以乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物且以Na₂CO₃水溶液(10%；10 mL)及鹽水(10 mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾，產生呈淺棕色油狀之實例31A(56 mg，76%)，其無需進一步純化即可使用。MS: m/z=435.3[M+H]⁺。

B)　(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲醯胺

與實例26E所描述之方法類似製備實例31B，產生呈灰白色固體狀之標題化合物(13 mg；24%)。MS: m/z=426.2[M+H]⁺。

實例32 (2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸乙醯胺

與實例26所描述之方法類似製備實例32，產生呈淡黃色非晶形物質狀之標題化合物(13 mg；27%)。MS: m/z=454.2[M+H]⁺。

實例33 (2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸氰基甲基-醯胺

與實例26所描述之方法類似製備實例33，產生呈灰白色固體狀之標題化合物(23 mg；43%)。MS: m/z=465.1[M+H]⁺。

實例34 4-[(2S,4S)-2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

與實例26所描述之方法類似製備實例34，產生呈淡黃色非晶形物質狀之標題化合物(25 mg；29%)。MS: m/z=516.4[M+H]⁺。

實例35 (2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸4-氟-苯甲基醯胺

與實例26所描述之方法類似製備實例35，產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(19 mg；22%)。MS: m/z=534.2[M+H]⁺。

實例36 (2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸(1-氰基-環丙基)-醯胺

與實例26所描述之方法類似製備實例36，產生呈白色固體狀之標題化合物(20 mg；27%)。MS: m/z=491.2[M+H]⁺。

實例37 (2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸異丙醯胺

與實例26所描述之方法類似製備實例32，產生呈灰白色固體狀之標題化合物(7 mg；27%)。MS: m/z=468.2[M+H]⁺。

實例38 4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-5H-環戊幷嘧啶-2-甲腈

與實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生淡黃色固體(17 mg；7%)。MS: m/z=423.2[M+H]⁺。

實例39 5-甲基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

與實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生棕色固體(13 mg；26%)。MS: m/z=397.2[M+H]⁺。

實例40 4-三氟甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

A)　2-甲硫基-4-三氟甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶

將(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶(500 mg)溶解於微波管中之乙腈(3.5 mL)中。添加4-氯-2-(甲硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶(450 mg)、TEA(0.75 mL)及KF(10 mg)。在150℃下在微波烘箱中照射反應混合物1.5小時。將反應混合物蒸發至乾且藉由急驟層析(50 g矽膠，乙酸乙酯/正庚烷：0:1→1:0)純化，產生淡黃色油狀物(790 mg：94%)。MS:m/z=472.2[M+H]⁺。

B)　2-甲烷磺醯基-4-三氟甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶

將實例40A(790 mg)溶解於二氯甲烷(10 mL)中且冷卻至0℃。隨後小心地添加MCPBA水合物(496 mg)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。隨後以二氯甲烷(20 mL)稀釋反應混合物且以Na₂CO₃水溶液(10%，10 mL)及鹽水(10 mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾，產生黃色油狀物(930 mg；110%)，其無需純化即可用於下一步驟。MS: m/z=504.1[M+H]⁺。

C)　4-三氟甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈

將實例40B(930 mg)溶解於DMSO/水(5.0 mL/1.0 mL)中且添加NaCN(91 mg)。在25℃下攪拌反應混合物18小時。隨後以乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物且以水(10 mL)及鹽水(10 mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(50 g矽膠，乙酸乙酯/正庚烷：0:1→1:0)純化粗產物，產生白色泡沫(264 mg：32%)。MS: m/z=451.2[M+H]⁺。

實例41 (S)-1-(2-氰基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲醯胺

與實例31A及40所描述之方法類似製備實例41，產生白色固體(81 mg；24%)。醯胺殘餘物之差向異構在最後合成步驟發生。MS: m/z=494.1[M+H]⁺。

實例42 4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

與實例40所描述之方法類似製備實例42，產生黃色固體(50 mg；45%)。MS: m/z=435.3[M+H]⁺。

實例43 4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

將實例42(50 mg)溶解於乙腈(2.0 mL)中。添加DIEA(0.04 mL)及1-甲基哌嗪(0.03 mL)。在25℃下攪拌反應混合物4小時。隨後，添加1-甲基哌嗪(0.04 mL)且在25℃下攪拌混合物24小時。隨後藉由製備型HPLC純化反應混合物，產生呈灰白色固體(33 mg；56%)狀之標題化合物。MS: m/z=515.4[M+H]⁺。

實例44 4-{(S)-3-[4-(4-第三丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；與甲酸化合

與實例43所描述之方法類似製備實例44，產生淺棕色泡沫(87 mg；63%)。MS: m/z=557.3[M+H]⁺。

實例45 4-{(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；與甲酸化合

與實例43所描述之方法類似製備實例45，產生淺棕色固體(71 mg；53%)。MS: m/z=541.4[M+H]⁺。

實例46 4-{(S)-3-[2-氯-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

將實例42(100 mg)溶解於DMA(2 mL)中。添加碳酸銫(150 mg)及(S)-三氟異丙醇(52 mg)。在80℃下在微波烘箱中攪拌反應混合物30 min。以製備型HPLC純化反應混合物，產生無色固體(27 mg；22%)。MS: m/z=529.1[M+H]⁺。

實例47 4 -[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

與實例46所描述之方法類似製備實例47，產生無色固體(21 mg；21%)。MS: m/z=483.1[M+H]⁺。

實例48 4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-環丙基-哌嗪-1-基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

與實例43所描述之方法類似製備實例48，產生白色固體(14 mg；11%)。MS: m/z=541.4[M+H]⁺。

實例49 4-{(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

與實例46所描述之方法類似製備實例49，產生白色固體(14 mg；12%)。MS: m/z=515.3[M+H]⁺。

實例50 4 -[(S)-3-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

除在80℃下加熱混合物3天外，與實例46所描述之方法類似製備實例50，產生無色固體(51 mg；46%)。MS: m/z=483.1[M+H]⁺。

實例51 4-{(S)-3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

A)　4-{(S)-3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-2-甲硫基-6-三氟甲基-嘧啶

將4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-2-甲硫基-6-三氟甲基-嘧啶(實例42之中間體；300 mg)溶解於DMF(5.0 mL)中。添加Cs₂CO₃(429 mg)及2-甲氧基-乙醇(0.10 mL)。在25℃下攪拌反應混合物24小時。隨後，以乙酸乙酯(20 mL)稀釋反應混合物且以水(10 mL)萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析(50 g矽膠，乙酸乙酯/正庚烷)純化粗物質，產生無色蠟狀固體(170 mg；50%)。MS: m/z=512.2[M+H]⁺。

B)　4-{(S)-3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-2-甲烷磺醯基-6-三氟甲基-嘧啶

與實例40B所描述之方法類似製備實例51B，產生白色泡沫(158 mg；87%)。MS: m/z=544.2[M+H]⁺。

C)　4-{(S)-3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈

與實例40C所描述之方法類似製備標題化合物，產生淺棕色蠟狀固體(82 mg；61%)。MS: m/z=491.1[M+H]⁺。

實例52 4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺

A)　合成2,4-二氯-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺

將2,4-二氯嘧啶-5-甲醯氯(1 g，5 mmol)溶解於CH₂Cl₂(20 mL)中，添加2,2,2-三氟乙胺(515 mg，5 mmol)及三乙胺(1.31 mL，9 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。藉由急驟層析純化反應混合物，產生白色固體(780 mg，60%)。MS: m/z=271.9[M-H]^-。

B)　(R)-3-(3-硝基-苯磺醯氧基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯啶醇(25 g，134 mmol)溶解於CH₂Cl₂(250 mL)中且添加Nos-Cl(31.36 g，142 mmol)。將溶液冷卻至0℃且經滴液漏斗緩慢且小心地添加TEA(55.5 mL，401 mmol)。移除冰浴且在25℃下攪拌反應混合物18小時。以10% Na₂CO₃水溶液及0.1 N HCl水溶液萃取反應混合物。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾，產生深棕色油狀物(39.8 g，80%)。MS: m/z=373.1[M+H]⁺。

C)　(S)-3-(2-氯-4-氟-苯硫基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將實例52B)(39.8 g，107 mmol)溶解於丙腈(500 mL)中，添加2-氯-4-氟硫酚(26.07 g，160 mmol)。隨後，小心地添加TEA(29.6 mL)。在回流下攪拌反應混合物隔夜。以AcOEt稀釋反應混合物且以10% Na₂CO₃水溶液及0.1 N HCl水溶液萃取。將Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發。藉由急驟層析純化反應混合物，產生淡黃色油狀物(31.8 g，90%)。MS: m/z=276.0[M+H-tBu]⁺。

D)　(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺醯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

在25℃下將實例52C)(31.8 g，96 mmol)溶解於CH₂Cl₂(200 mL)中且小心地逐份添加MCPBA(24.8 g，201 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物隔夜。以10% Na₂CO₃水溶液及0.1 N HCl水溶液及Na₂S₂O₃之飽和水溶液萃取反應混合物。經Na₂SO₄及Na₂SO₃乾燥有機層2小時、過濾且蒸發，產生無色油狀物(34.3 g，98%)。MS: m/z=308.4[M+H-tBu]⁺。

E)　(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺醯基)-吡咯啶

將實例52D)(6.0 g，16 mmol)溶解於甲酸(160 mL)中且在25℃下攪拌4小時。以冷的10% Na₂CO₃水溶液(1600 mL)小心地調節反應混合物至pH值=8且以CH₂Cl₂萃取。以CH₂Cl₂洗滌水層三次，經Na₂SO₄乾燥經合併之有機層、過濾且蒸發，產生淺棕色蠟狀固體(4.26 g，98%)。MS: m/z=264.1[M+H]⁺。

F)　2-氯-4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺

將實例52A)(200 mg；2 mmol)溶解於ACN(20 mL)中，添加實例53E)(614 mg，2 mmol)及DIEA(400 μL，2 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物隔夜。藉由急驟層析純化反應混合物。MS: m/z=501.1[M+H]⁺。

G)　4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺

將實例52F)(180 mg)溶解於DMSO(1.7 mL)中，添加DABCO(81 mg)及KCN(47 mg)及水(0.3 mL)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC純化混合物，產生橙色固體(43 mg，24%)。MS: m/z=492.1[M+H]⁺。

實例53 4-{(S)-3-[4-(4-第三丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺

將實例52G)(40 mg)溶解於ACN(2.0 mL)中，添加DIEA(0.03 mL，2 eq)及N-第三丁基哌嗪(23 mg，2 eq)。在25℃下攪拌反應混合物24小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物，產生棕色固體(18 mg，36%)。MS: m/z=614.1[M+H]⁺。

實例54 4-{(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺

將實例52G)(43 mg)溶解於DMF(1 mL)中，添加Cs₂CO₃(56 mg，2 eq)及2,2,2-三氟乙醇(0.01 mL，2 eq)。在25℃下攪拌反應混合物24小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物，產生灰白色固體(24 mg，49%)。MS:m/z=572.1[M+H]⁺。

實例55 4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-環丙基-哌嗪-1-基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺

將實例52G)(43 mg)溶解於ACN(1.0 mL)中，添加DIEA(0.06 mL，4 eq)及1-環丙基哌嗪二鹽酸鹽(34 mg，2 eq)。在25℃下攪拌反應混合物24小時。隨後，再添加DIEA(0.03 mL，2 eq)及1-環丙基哌嗪二鹽酸鹽(34 mg，2 eq)。在25℃下再攪拌反應混合物24小時。隨後，再添加DIEA(0.03 mL，2 eq)及1-環丙基哌嗪二鹽酸鹽(34 mg，2 eq)。在25℃下再攪拌反應混合物48小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物，產生淡黃色固體(18 mg，35%)。MS: m/z=598.2[M+H]⁺。

實例56 4-[(S)-3-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺

將實例52G)(43 mg)溶解於ACN(1.0 mL)中，添加DIEA(0.03 mL，2 eq)及咪唑(12 mg，2 eq)。在80℃下攪拌反應混合物24小時。隨後，再添加咪唑(12 mg，2 eq)。在80℃下再攪拌反應混合物24小時。隨後，再添加咪唑(12 mg，2 eq)。在80℃下再攪拌反應混合物48小時。藉由製備型HPLC純化反應混合物，產生淡黃色固體(16 mg，34%)。MS: m/z=540.3[M+H]⁺。

實例57 4-{(S)-3-[4-(4-第三丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺

A)　4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺

與實例52所描述之方法類似製備實例57A)，產生呈淡黃色油狀之標題化合物(100 mg，25%)。MS: m/z=562.1[M+H]⁺。

B)　4-{(S)-3-[4-(4-第三丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺

與實例52所描述之方法類似製備實例57B)，產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(25 mg，44%)。MS: m/z=686.3[M+H]⁺。

實例58 4-{(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈

A) (S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

將實例52D)(1.2 g)溶解於DMF(20 mL)中，添加Cs₂CO₃(2.15 g，2 eq)及2,2,2-三氟乙醇(0.47 mL)。在25℃下攪拌反應混合物48小時。藉由急驟層析純化反應混合物，產生無色油狀物(1.28 g，87%)。MS: m/z=369.9[M+H-OtBu]⁺。

B)　(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶

與實例52E)類似製備標題化合物，產生淺棕色油狀物(910 mg，92%)。MS: m/z=344.1[M+H]⁺。

C)　2-氯-4-{(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸第三丁酯

將2,4-二氯-5H-吡咯并[3,4-d]-嘧啶6(7H)-羧酸第三丁酯(500 mg)溶解於ACN(20 mL)中，添加DIEA(0.59 mL)及實例58B)(652 mg，1.1 eq)。在25℃下攪拌反應混合物3小時。藉由急驟層析純化反應混合物，產生白色固體(510 mg，50%)。MS: m/z=597.3[M+H]⁺。

D)　2-氯-4-{(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶

將實例58C)(510 mg)溶解於CH₂Cl₂(5 mL)中且添加TFA(1.31 mL)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。以飽和Na₂CO₃水溶液及CH₂Cl₂萃取反應混合物。經Na₂SO₄乾燥經合併之有機層、過濾且蒸發，產生白色固體(350 mg，82%)。MS: m/z=497.1[M+H]⁺。

E)　2-氯-4-{(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶

將實例58D)(175 mg)溶解於CH₂Cl₂(3 mL)中，添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(82 mg，4 eq)及DIEA(0.12 mL)至上述懸浮液中。在25℃下攪拌混合物24小時。隨後，在40℃下加熱反應混合物18小時。隨後，再添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(82 mg，4 eq)及DIEA(0.12 mL)且在40℃下加熱反應混合物24小時。隨後，再添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(164 mg，8 eq)且在40℃下加熱反應混合物三天。藉由急驟層析純化反應混合物，產生白色泡沫(142 mg，70%)。MS: m/z=579.1[M+H]⁺。

F)　4-{(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈

根據實例52G)所描述之方法合成標題化合物，產生淺棕色固體(56 mg，40%)。MS: m/z=570.3[M+H]⁺。

實例59 4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈

與實例58B)至F)所描述之方法類似製備標題化合物，產生棕色泡沫(34 mg，39%)。MS: m/z=538.2[M+H]⁺。除步驟A)外：

A)　(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

在25℃下將實例52D)(1 g)溶解於DMA(7.5 mL)中。添加吡唑(374 mg，2 eq)及Cs₂CO₃(1.8 g，2 eq)。在100℃下在微波烘箱中攪拌反應混合物60 min。以AcOEt(10 mL)稀釋反應混合物且以水萃取。經Na₂SO₄乾燥有機層、過濾且蒸發至乾。藉由急驟層析純化反應混合物，產生白色泡沫(610 mg，54%)。MS: m/z=356.1[M+H-tBu]⁺。

實例60 4-[(S)-3-(2-氯-4-吡吡-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-甲醯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈

與實例58B)至F)及59A)所描述之方法類似製備標題化合物，產生棕色泡沫(34 mg，39%)。MS: m/z=538.2[M+H]⁺。除步驟E)外：

E)　2-氯-4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-5,7-二氫-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲醛

將甲基環丙烷-甲酸(60 mg)溶解於CH₂Cl₂(5 mL)及3滴DMF中。隨後，緩慢地添加乙二醯氯(177 mg，2.6 eq)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物蒸發且溶解於CH₂Cl₂(2 mL)中。立刻添加實例60D)(215 mg)及TEA(109 mg，2 eq)且在25℃下攪拌24小時。以製備型HPLC純化反應混合物，以呈深棕色泡沫狀之唯一副產物形式產生標題化合物(62 mg，21%)。MS: m/z=520.1[M+H]⁺。

實例61 6-{(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-2-甲腈；與甲酸化合

A)　(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

在50 mL圓底燒瓶中，將(S)-3-(2-氯-4-氟苯磺醯基)-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、實例52D)(2 g，5.5 mmol，1 eq)與乙腈(20 mL)合併得到淡黃色溶液。添加(S)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪(1.04 g，8.25 mmol，1.5 eq)及DIEA(1.42 g，1.92 mL，11.0 mmol，2 eq)。攪拌反應混合物15小時。將反應混合物加熱至60℃且攪拌5小時。真空濃縮粗反應混合物。將反應混合物傾入EtOAc(25 mL)中且以10% Na₂CO₃水溶液(2次20 mL)及鹽水萃取。將Na₂SO₄乾燥有機層且真空濃縮，產生無色黏性油狀物(2.48 g，96%)。

B)　(S)-2-[3-氯-4-((S)-吡咯啶-3-磺醯基)-苯基]-八氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪

在100 mL圓底燒瓶中，將(S)-3-(2-氯-4-((S)-六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯磺醯基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯、實例61A)(2.58 g，5.49 mmol，1.0 eq)與二氯甲烷(20 mL)合併得到淺棕色溶液。添加TFA(10.4 g，7 mL，90.9 mmol，16.6 eq)。攪拌反應混合物16小時。真空濃縮粗反應混合物與甲苯且無需進一步純化即可使用，產生含有甲苯之棕色液體(35%純度，5.7 g粗物質，98%產率)。

C)　6-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-2-甲腈；與甲酸化合

在5 mL MW管中，將(S)-2-(3-氯-4-((S)-吡咯啶-3-基磺醯基)苯基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪、實例61B)(0.2 g，189 μmol)與乙腈(2 mL)合併得到淺棕色溶液。添加6-氯2-氰基吡啶(6-Chloropicolinonitrile)(34.1 mg，246 μmol，1.3 eq)及三乙胺(95.7 mg，132 μl，946 μmol，5eq)。在微波烘箱中加熱反應混合物至160℃且攪拌30 min。藉由製備型HPLC純化粗物質，產生棕色固體(42 mg，43%)。MS: m/z=472.3[M+H]⁺。

實例62 6-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈；與甲酸化合

與實例61A至C)所描述之方法類似製備標題化合物，產生淺棕色固體(55 mg，40%)。MS: m/z=473.3[M+H]⁺。

實例63 2-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-4-甲腈；與甲酸化合

實例64 6-[3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-3-硝基-吡啶-2-甲腈甲酸

與實例61A至C)所描述之方法類似製備標題化合物，產生淺棕色固體(55 mg，40%)。MS: m/z=517.3[M+H]⁺。

實例65 (S)-6-(3-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶-1-基)2-氰基吡啶

與實例61A至C)及實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生黃色固體(88 mg，32%)。MS: m/z=382.0861[M+H]⁺。

實例66 (S)-2-(3-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-甲腈

與實例61A至C)及實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生黃色膠狀物(220 mg，80%)。MS: m/z=383.0821[M+H]⁺。

實例67 (S)-6-(3-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶-1-基)吡嗪-2-甲腈

與實例61A至C)及實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生黃色膠狀物(90 mg，33%)。MS: m/z=383.0813[M+H]⁺。

實例68 6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺醯基}-吡咯啶-1-基)-吡嗪-2-甲腈

與實例61A至C)所描述之方法類似製備標題化合物，產生淺棕色膠狀物(24 mg，20%)。MS: m/z=491.2[M+H]⁺。

實例69 2-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺醯基}-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-甲腈

與實例61A至C)所描述之方法類似製備標題化合物，產生淺棕色膠狀物(60 mg，49%)。MS: m/z=491.2[M+H]⁺。

實例70 6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺醯基}-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-甲腈

與實例61A至C)所描述之方法類似製備標題化合物，產生淺棕色膠狀物(14 mg，12%)。MS: m/z=490.3[M+H]⁺。

實例71 6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺醯基}-吡咯啶-1-基)-3-硝基-吡啶-2-甲腈

與實例61A至C)所描述之方法類似製備標題化合物，產生黃色固體(45 mg，34%)。MS: m/z=535.3[M+H]⁺。

實例72 (S)-6-(3-(2-氯-4-氟苯磺醯基)吡咯啶-1-基)2-氰基吡啶

以中間體52E)為起始物，與實例61A至C)所描述之方法類似製備標題化合物，產生淺棕色固體(4 mg，1%)。MS: m/z=366.0496[M+H]⁺。

實例73 (S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯磺醯基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-甲腈

以中間體52E)為起始物，與實例61A至C)所描述之方法類似製備標題化合物，產生黃色固體(60 mg，14%)。MS: m/z=367.0441[M+H]⁺。

實例74 (S)-6-(3-(2-氯-4-氟苯磺醯基)吡咯啶-1-基)吡嗪-2-甲腈

以中間體52E)為起始物，與實例61A至C)所描述之方法類似製備標題化合物，產生棕色油狀物(63 mg，13%)。MS: m/z=367.0413[M+H]⁺。

實例75 (S)-2-(3-(2-氯-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯磺醯基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-甲腈

在10 mL圓底燒瓶中，將(S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯磺醯基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-甲腈(實例73)(50 mg，136 μmol，1 eq)與乙腈(4 mL)合併得到淡黃色溶液。添加1-甲基哌嗪(20.7 mg，22.9 μl，204 μmol，1.5 eq)及DIEA(35.2 mg，47.6 μl，273 μmol，2 eq)。將反應混合物加熱至60℃且攪拌20小時。隨後，添加1-甲基哌嗪(0.7 eq)及DIEA(1 eq)。在60℃下攪拌反應混合物5小時。隨後，再添加1-甲基哌嗪(1 eq)及DIEA(1.2 eq)。在60℃下攪拌反應混合物16小時。真空濃縮粗反應混合物。將反應混合物傾入5% Na₂CO₃水溶液中且以EtOAc(三次10 mL)萃取。合併有機層且以飽和NaCl水溶液洗滌(1次)。經Na₂SO₄乾燥有機層且真空濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，CH₂Cl₂/MeOH 98/2)純化粗物質，產生淡黃色泡沫(42 mg，69%)。MS: m/z=447.1409[M+H]⁺。

實例76 (S)-6-(3-(2-氯-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯磺醯基)吡咯啶-1-基)吡嗪-2-甲腈

與實例75所描述之方法類似製備標題化合物，產生淡黃色泡沫(40 mg，56%)。MS: m/z=447.1412[M+H]⁺。

實例77 2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2-苯基-環丙基)-醯胺

與實例52及實例12所描述之方法類似製備標題化合物，以非對映異構體之混合物[1:1]形式產生淡黃色泡沫(536 mg，70%)。MS: m/z=542.4[M+H]⁺。

實例78 2 -氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺

與實例52及實例12所描述之方法類似製備標題化合物，以非對映異構體之混合物[1:1]形式產生白色泡沫(315 mg，57%)。MS: m/z=578.2[M+H]⁺。

實例79 2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸4-三氟甲基-苯甲基醯胺

與實例52及實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生白色固體(13 mg，38%)。MS: m/z=584.2[M+H]⁺。

實例80 2-氰基-4-[(S)-3-(2,3-二氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸4-三氟甲基-苯甲基醯胺

與實例52及實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生白色固體(15 mg，29%)。MS: m/z=584.2[M+H]⁺。

實例81 2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氟-苯基)-環丙基]-醯胺

與實例52及實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生白色固體(18 mg，44%)。MS: m/z=560.2[M+H]⁺。

實例82 2-氰基-4-[(S)-3-(2,3-二氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氟-苯基)-環丙基]-醯胺

與實例52及實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生白色固體(16 mg，24%)。MS: m/z=560.1[M+H]⁺。

實例83 2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺

與實例52及實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生白色固體(10 mg，42%)。MS: m/z=508.1[M+H]⁺。

實例84 2-氰基-4-[(S)-3-(2,3-二氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺

與實例52及實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生白色固體(16 mg，25%)。MS: m/z=508.0[M+H]⁺。

實例85 2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺(實體A)

在實例78藉由對掌性HPLC純化後，得到呈純對映異構體形式之標題化合物，產生淺棕色固體(132 mg，60%)。MS: m/z=578.2[M+H]⁺。

實例86 2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺(實體B)

在實例78藉由對掌性HPLC純化後，得到呈純對映異構體形式之標題化合物，產生淺棕色固體(32 mg，15%)。MS: m/z=578.2[M+H]⁺。

實例87 2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氯-苯基)-環丙基甲基]-醯胺

與實例52及實例12所描述之方法類似製備標題化合物，產生白色固體(239 mg，66%)。MS: m/z=590.3[M+H]⁺。

實例88 組織蛋白酶酶抑制分析

藉由觀測由含有螢光團之肽受質裂解所引起的螢光強度之增加來量測酶活性，該螢光團之發射在完整肽中受抑制。

分析緩衝液：100 mM磷酸鉀(pH 6.5)，EDTA-Na 5 mM，Triton X-100 0.001%，DTT 5 mM。

酶(均為1 nM)：人類及小鼠組織蛋白酶S、Cat K、Cat B、Cat L。

受質(20 μM)：Z-Val-Val-Arg-AMC，除外為Cat K使用Z-Leu-Arg-AMC(皆得自Bachem)。

Z=苯甲氧羰基。

AMC=7-胺基-4-甲基-香豆素。

DTT=二硫蘇糖醇。

最終體積：100 μL。

激發360 nm，發射465 nm。

添加酶至96孔微量滴定盤中之物質稀釋物中且受質開始反應。量測20分鐘螢光發射，在此期間，在抑制劑不存在下觀測線性增加。利用標準方法計算IC₅₀。

分別量測人類Cat S、小鼠Cat S、人類Cat K、小鼠Cat K、人類Cat B、小鼠Cat B、人類Cat L及小鼠Cat L之抑制。本發明之代表性化合物針對人類Cat S所得之結果表示於下表中。

在前述分析中，本發明之化合物IC₅₀在0.00001 μM與100 μM之間，較佳在0.00001 μM與50 μM之間，更佳在0.00001 μM與20 μM之間。

實例A

式(I)化合物可以本身已知之方式作為活性成份用於製備具有以下組成之錠劑：

實例B

式I化合物可以本身已知之方式作為活性成份用於製備具有以下組成之膠囊：

Claims

一種式(I)化合物，其中R¹為　氫、烷基、嗎啉基、鹵烷胺基、烷基噁二唑基、羥基、鹵吡咯啶基、氮雜環丁基、烷胺基、胺基、氰基烷胺基、鹵苯烷胺基或氰基環烷胺基；R²、R³、R⁴、R⁵及R⁶係獨立地選自氫、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、羥基、氰基吡嗪氧基、吡唑基、烷基吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、6-側氧基-6H-噠嗪基、烷基-6-側氧基-6H-噠嗪基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基、哌啶基、二氟吡咯啶基、苯基咪唑基、側氧基-吡咯啶基、側氧基-噁唑啶基、嗎啉基、側氧基-嗎啉基、側氧基-吡啶基、2-側氧基-2H-吡嗪基、二氟哌啶基、鹵烷哌啶基、哌啶烷氧基、氧雜環丁氧基、烷基吡唑基、鹵吡啶基、烷基吡啶基、環烷基、環烷基烷基、鹵苯基、烷羰胺基環烷基烷基、鹵烷哌嗪基、烷胺基、烷氧基烷基哌嗪基、環烷基哌嗪基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、5,6-二氫-8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基、烷基咪唑基、氮雜環丁基、環烷基哌嗪基、烷基咪唑基、烷氧基烷氧基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、烷基哌嗪基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、鹵氮雜環丁基、嘧啶基及烯氧基；A¹為　-CH₂-、羰基、-C(O)O-或不存在；A²為　氮或CR⁷；A³為　氮或CR⁸；A⁴為　氮或CR⁹；R⁷為　氫、烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、鹵烷胺基羰基；鹵苯基烷胺基羰基、苯基環烷基胺基羰基、鹵烷基苯基烷胺基羰基、鹵苯基環烷基胺基羰基或鹵苯基環烷基烷胺基羰基；R⁸為　氫、烷基、鹵烷基、鹵素或羥基；或R⁷及R⁸與其所連接之碳原子一起形成環烷基或經取代之吡咯啶，其中經取代之吡咯啶為N上經鹵烷基或甲醯基取代之吡咯啶；R⁹為　氫、烷基、鹵烷基、鹵素或硝基；或R⁸及R⁹與其所連接之碳原子一起形成環烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中：R⁷為　氫、烷基、鹵烷基、鹵素或羥基；R⁸為　氫、烷基、鹵烷基、鹵素或羥基；或R⁷及R⁸與其所連接之碳原子一起形成環烷基；R⁹為　氫、烷基、鹵烷基或鹵素；或R⁸及R⁹與其所連接之碳原子一起形成環烷基。
如請求項1或2之化合物，其中R¹為氫或胺基。
如請求項1或2之化合物，其中R²、R³、R⁴、R⁵及R⁶係獨立地選自氫、鹵素、羥基、鹵烷基、氰基吡嗪氧基、烷基哌嗪基、六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪基、鹵烷氧基、吡唑基、環烷基哌嗪基、咪唑基及烷氧基烷氧基。
如請求項1或2之化合物，其中R²及R⁶係獨立地選自氫、鹵素及鹵烷基。
如請求項1或2之化合物，其中R²及R⁶之一為鹵素或鹵烷基且另一者為氫。
如請求項1或2之化合物，其中R²及R⁶之一為氯或三氟甲基且另一者為氫。
如請求項1或2之化合物，其中R³及R⁵係獨立地選自氫、鹵素及鹵烷基。
如請求項1或2之化合物，其中R³及R⁵係獨立地選自氫、氯及三氟甲基。
如請求項1或2之化合物，其中R³及R⁵皆為氫。
如請求項1或2之化合物，其中R⁴為氫、羥基、鹵素、氰基吡嗪氧基、烷基哌嗪基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、鹵烷氧基、吡唑基、環烷基哌嗪基、咪唑基或烷氧基烷氧基。
如請求項1或2之化合物，其中R⁴為氫、鹵素、烷基哌嗪基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、鹵烷氧基、吡唑基、環烷基哌嗪基或烷氧基烷氧基。
如請求項1或2之化合物，其中R⁴為氫、鹵素、甲基哌嗪基、第三丁基哌嗪基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪基、三氟乙氧基、三氟丙氧基、吡唑基、環丙基哌嗪基或甲氧基乙氧基。
如請求項1或2之化合物，其中A¹不存在或為羰基。
如請求項1或2之化合物，其中A²為CR⁷。
如請求項1或2之化合物，其中A³為CR⁸。
如請求項1或2之化合物，其中A⁴為氮。
如請求項1或2之化合物，其中R⁷為氫。
如請求項1或2之化合物，其中R⁸為氫、烷基或鹵烷基。
如請求項1或2之化合物，其中R⁸為三氟甲基。
如請求項1或2之化合物，其中R⁹為氫。
如請求項1或2之化合物，其係選自：6-[(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-2-(嗎啉-4-羰基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈；(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯；6-[3-(4-羥基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈；6-[3-({4-[(6-氰基吡嗪-2-基)氧基]-苯基}磺醯基)吡咯啶-1-基]吡嗪-2-甲腈；(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-甲酸；(2S,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；(2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-甲酸乙酯；6-[(S)-3-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-2-甲腈；6-[(S)-3-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈；6-[(2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-2-(嗎啉-4-羰基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈；(2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-1-(6-氰基-吡嗪-2-基)-吡咯啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；4-[(S)-3-(2-氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-[(2R,4S)-4-(2-氯-苯磺醯基)-2-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-[(2R,4S)-2-羥甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；5-三氟甲基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；5-氟-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；5-羥基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-[(2R,4S)-2-嗎啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；2-[(2R,4S)-2-嗎啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-4-甲腈；4-[(2R,4S)-2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基甲基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2,3-二氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-[(R)-3-(2-溴-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(3-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；4-[(2S,4S)-2-(氮雜環丁烷-1-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基)-醯胺；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸二乙胺；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲醯胺；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸乙醯胺；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸氰基甲基-醯胺；4-[(2S,4S)-2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-羰基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸4-氟-苯甲基醯胺；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸(1-氰基-環丙基)-醯胺；(2S,4S)-1-(2-氰基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲酸異丙醯胺；4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6,7-二氫-5H-環戊并嘧啶-2-甲腈；5-甲基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；4-三氟甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；(S)-1-(2-氰基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲醯胺；4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[4-(4-第三丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-環丙基-哌嗪-1-基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2-氯-4-氟-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；4-{(S)-3-[4-(4-第三丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；4-{(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-環丙基-哌嗪-1-基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；4-[(S)-3-(2-氯-4-咪唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-2-氰基-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；4-{(S)-3-[4-(4-第三丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-2-氰基-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺；4-{(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-甲醯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-甲腈；6-{(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-2-甲腈；與甲酸化合；6-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-吡嗪-2-甲腈；與甲酸化合；2-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-4-甲腈；與甲酸化合；6-[3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-3-硝基-吡啶-2-甲腈甲酸；(S)-6-(3-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶-1-基)2-氰基吡啶；(S)-2-(3-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；(S)-6-(3-(2-(三氟甲基)苯磺醯基)吡咯啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺醯基}-吡咯啶-1-基)-吡嗪-2-甲腈；2-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺醯基}-吡咯啶-1-基)-嘧啶-4-甲腈；6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺醯基}-吡咯啶-1-基)-吡啶-2-甲腈；6-((S)-3-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯磺醯基}-吡咯啶-1-基)-3-硝基-吡啶-2-甲腈；(S)-6-(3-(2-氯-4-氟苯磺醯基)吡咯啶-1-基)2-氰基吡啶；(S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯磺醯基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；(S)-6-(3-(2-氯-4-氟苯磺醯基)吡咯啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；(S)-2-(3-(2-氯-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯磺醯基)吡咯啶-1-基)嘧啶-4-甲腈；(S)-6-(3-(2-氯-4-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯磺醯基)吡咯啶-1-基)吡嗪-2-甲腈；2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2-苯基-環丙基)-醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸4-三氟甲基-苯甲基醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2,3-二氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸4-三氟甲基-苯甲基醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氟-苯基)-環丙基]-醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2,3-二氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氟-苯基)-環丙基]-醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2,3-二氯-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺；2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[2-(4-氯-苯基)-丙基]-醯胺；及2-氰基-4-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-5-甲酸[1-(4-氯-苯基)-環丙基甲基]-醯胺。
如請求項1或2之化合物，其係選自：4-三氟甲基-6-[(S)-3-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-嘧啶-2-甲腈；(S)-1-(2-氰基-6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲基-苯磺醯基)-吡咯啶-2-甲醯胺；4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[4-(4-第三丁基-哌嗪-1-基)-2-氯-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-((S)-2-氯-4-六氫-吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-((S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-[(S)-3-(2-氯-4-吡唑-1-基-苯磺醯基)-吡咯啶-1-基]-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-(4-環丙基-哌嗪-1-基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；4-{(S)-3-[2-氯-4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈；及4-{(S)-3-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯磺醯基]-吡咯啶-1-基}-6-三氟甲基-嘧啶-2-甲腈。
一種製備如請求項1至23中任一項之式(I)化合物之方法，其包含以下步驟之一：(a)式(A)化合物在鹼及式(B)化合物存在下反應 (b)式(C)化合物在氰化物源及鹼存在下反應；其中A¹至A⁴及R¹至R⁶如請求項1至20中任一項中所定義且其中R¹⁰為氯、氟或甲磺醯基。
如請求項1或2之化合物，其係用作治療活性物質。
如請求項1或2之化合物，其係用作治療活性物質，用於治療或預防糖尿病、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、周邊動脈疾病、癌症、減少慢性腎病中之心血管事件、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病或年齡相關之黃斑變性。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至23中任一項之化合物及治療學上呈惰性之載劑。
一種如請求項1至23中任一項之化合物之用途，其係用於製備供治療或預防以下之藥劑：糖尿病、動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、周邊動脈疾病、癌症、減少慢性腎病中之心血管事件、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病或年齡相關之黃斑變性。
如請求項1或2之化合物，其係根據如請求項24之方法來製造。