TW200846305A

TW200846305A - Substituted phenethylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity

Info

Publication number: TW200846305A
Application number: TW097108816A
Authority: TW
Inventors: Thomas G Gant; Sepehr Sarshar; Soon Hyung Woo
Original assignee: Auspex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-03-15
Filing date: 2008-03-13
Publication date: 2008-12-01
Also published as: US20080234257A1; EP2125698A1; AU2008251773A1; EP3103790B1; EP2514740B1; PL2125698T3; US20210101863A1; HRP20161581T1; CA2680912C; US20200172469A1; ES2605371T3; HUE031070T2; US10421710B2; EP3103790A1; CA2680912A1; AR065728A1; EP3130580A1; EP2125698B1; ES2716048T3; ES2693948T3

Description

200846305 、九、發明說明：本申請案主張2007年3月15曰申請的美國第謂5,049號臨時專利申請案和2〇〇7年6月15日申請的美國 ^_4,399號臨時專利申請案的權益，這兩個臨時專利申請案的揭露内容通過引用整體結合入本文，如同寫入本文。【發明所屬之技術領域】 /本發明涉及單胺神經傳遞賴取抑制劑及其藥學可接受的鹽和前驅筚，n風人> ^ / 成，以及這種化合物在用於 >口療和/或管理精神障礙、隹膚 ._ …、t卩早域廣泛性焦慮障礙、 :老年性癡呆、偏頭痛、肝肺症候群、慢性痛、傷害性甬神、、1|±疼痛、痛㈣H病性視網膜呼吸，亭、精神障礙、經前焦慮障礙^ 隹’正社又焦慮p早礙、尿失禁、厭食症、神經性肥胖症、局部缺血、麴腦招值 πα</ ^ 症顱細抽傷、細細胞鈣超載、藥物依賴十、注思力不足過動障礙、纖唯、纖維肌痛、急踪性腸症候群和 /或早洩中的藥物用途。【先前技術】文拉法辛（Effex〇r®)(l-[2--甲美寿 | 7 //f 苯美W其！^ 基基小(4_甲氧基- 本=乙基]，己醇）是—種治療劑，推測其功效為抑制神經元細胞中的5_ _ ρ @ '、、 σ 素再攝取而起作用。據說，去 ^上腺羥色胺守㈣1币玄Τ月上腺素活性調節在比5- 佳調即所需文拉法辛更高劑量的文拉法辛時發 5 200846305 生。文拉法辛還具有調節多巴胺活性的潛力，儘管體外相互作用弱並且還不知道這種相互作用的臨床關聯性。該藥物作為R-與S-鏡像異構物的5〇/5〇外消旋混合物銷售。

文拉法辛文拉法辛在體内被氧化和共軛降解為多種代謝產物，其中至少48種代謝產物是文獻記載的。主要的代謝途 4包括I相代謝和π相代謝，j相代謝導致在氧和/或氮中〜的去甲基化和環己基環羥基化，H相代謝包括羥基化代謝產物的葡搭酸化。因為文拉法辛通過多態表現的包括 YP 2C19和2D6的細胞色素p45〇同工酶代謝，並且因為其可以，為CYP2D6的抑制劑’所以其在複方製劑中的應用 =然是複雜的，並且具有副反應的可能。這些cyp參與通常與文拉法辛共同處方的藥物的代謝。這種現象增加了患 f間對複方製劑反應的差異性。特別需要改進文拉法辛的實例是“慢代謝型者，，中觀察到的患者間差異性，“慢代謝型者’’具有缺陷型CYP2D6等位基因或者完全缺乏& CYP2D6的表現。這些患者不能將文拉法辛轉化成代謝產物，α去甲基文拉法辛。玄知次中文拉法辛的缺點還有相於大部分色胺再攝取抑制劑短的半衰期。文拉法辛在人 =料衰期是〜5小時’而其活性代謝產物的τ】,2為由於其5-11小時的藥理學半衰期，服用文拉法 200846305 ，辛的患者如果突然斷藥，將處於SRJ停藥險。而且’為了克服其㈣半衰期，該藥物必須:天= 延絲?的文拉法辛製劑也是可以獲于、疋八不此顯著提高藥物持續至第二天。大八其他5·經色胺再攝取抑制劑_的半衰期⑳小時。= 活性代谢彦物Q-去甲其+ ' 化-物更；二拉法辛(“0DV，，)的半衰期比母體更長，但0加卿半衰期依然是需要且有益的。

α去曱基文拉法辛【發明内容】 11 12 本文揭露了具有結構式I的化合物 R R 13 12 -R 11

或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥，其中 Rl、R2、R3、心、R5、m R9、 13

Ri

R 15

R 16

R 17

Rio Rl8 7 200846305

Rl9 Λ ^20 > R21、 ^22 、 R23 、化24 > R25、 ^26 和尺27 獨立地選自氫和氘；並且 R!、 R2 、R3、 R4、 Rs 、R6 、R7、 Rs 、R9、 Rio 、 Rll Λ Rl2 Λ R13、 Rl4 X Rl5 、Rl6 A Rl7、 Rl8 r19 R20 > R21、 R22 X R23 、R24 Λ 以25、 R26 和 R27 的至少 —* 個為氘〇本文還揭露了具有結構式II的化合物：

(II )

其中R 28 、 R29、 R3〇、 R31、 R32、 R： 53 Λ R34 Λ R35、 R36 、R37 、R38 、R39 、R40 Λ R41. Λ ^42 R43、 R44 、^45 、^46 、R47 、R48 Λ R49 Λ R50 Λ R51、 R52 、R53 、尺54 、R55 、R56 和 R57 獨立地選白氫和氘 J R28、 R29 、R30 、R3I 、R32 、R33 r34 Λ R35 Λ R36、尺37 、R38 、r39 、R40 、R41 Λ R42 、尺43 R44 、 R45 、R46 、R47 、R48 、R49 Λ R50 Λ 8 200846305 R5I、R52、R53、反54、R55、厥56、化57 的至少一個為氘；並且 X是脫離基陰離子。本文還揭露了具有結構式III的化合物： ^81

R73、R74、R75、R76、私7、尺78、心9 Rgi和Rg2獨立地選自氮和亂，並且 R58、R59、^60、1^61、、^63、R64 R66、R67、R68、R69、R7Q、R7I、R72

R64 R72 ^80 ^65 R73、以74、R75、R76、以77、R78、R79、化80 R81和R82的至少一個是氛。本文還揭露了具有結構式IV的化合物： 9 200846305 R103 R104 R102

(IV) 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥，其中： 83 ^84

R •85 -86 87 •88 R： 89 R9〇、R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97 R98、R99、RlGQ、RlOl、RlQ2、RlG3、RlQ4、Rl05 Rl06和RlQ7獨立地選自氮和乳，並且以83、R84、&85、R86、R87、R88、以89、 R90、R9I、R92、R93、R94、R95、R96、化97、 R98、R99、K400、RlOl、Rl02、Rl03、Rl04、Rl05、 R106和R1()7的至少一個是氛。本文還揭露了藥物組合物’其包含：至少一種本文所揭露的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥；以及一種或多種藥學可接受的賦形劑或載體。本文還揭露了用於治療、預防或緩解一種或多種單胺介導的疾病的方法，所述方法包括為患者施用治療有效量的至少一種本文揭露的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥。 200846305 種提供了用於治療、預防或緩解下述疾病的一種或夕種症狀的方法，所述疾病包括但不限於：精域、焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙、抑鬱、創傷壓力後症、強迫性障礙、驚恐性障礙、熱潮紅、老年偏 =、肝肺症簡、慢'_'傷害性_、神經性疼痛、痛性糖尿病性視賴病變、㈣症、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、經前焦慮障礙、社交恐懼症礙、尿失禁、厭食症、神經性貪食症、肥胖症、局=早血、顱腦損傷、腦細胞約超載、藥物依賴性、抽動症候群、認知增強、注意力不足過動障礙、纖維肌痛、急 =生=症候群和/或㈣’所述方法包括為患者施用治療效里的至少-種本文揭露的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥。 /另外，本文揭露了調節選自下述_的方法：5_經色私又體、去甲腎上腺素受體、5_經色胺上腺素運載體。甲月另方面疋用於製備作為5-經色胺和/或去甲腎上腺素受體和/或運載體調節劑的具有結構式ι的化合物或料他藥學可接受的衍生物的方法，所述衍生物例如其前驅藥衍生物或者單獨異構物及異構物混合物或鏡像異構物混合物。另—方面是用於製備具有結構式！的化合物的藥學可接受的鹽的方法。 200846305 另一方面是用於製備具有結構式II的化合物的方法另一方面是用於製備具有結構式ΠΙ的化合物的方法本文還揭露了具有結構式II的化合物用於生產具有結構式I的化合物的用途。本文還揭露了具有結構式ΠΙ的化合物用於生產具有結構式I的化合物的用途。本文逛揭露了含有本文揭露的化合物的產品和套組。僅作為例子，套組或產品可以包括容器（例如瓶）以及需要量的至少一種本文揭露的化合物（或化合物的藥物 =合物）。另外，這種套組或產品可以進—步包括本文揭路的所述化合物（或化合物的藥物組合物）的使用說明書。所述說明書可以附著於所述容器，或者可以包括在容納所述容器的包裝（例如盒子或塑膠袋或羯袋）内。另一方面是至少一種本文揭露的化合物在生產用於 ^療動物疾病的藥物中的用it，其中5·經色胺和/或去甲月上腺素X體促成所述疾病的病理和/或病狀。在另一個〔曰代貝轭方案中，所述疾病是但不限於精神障礙、焦慮 ^泛性焦慮障礙、抑營、創健力後遺症、強迫性 =群Γ障礙、熱潮紅、老年性癡呆、偏頭痛、肝肺症候群m傷害性_、神性視網膜病變'躁# 驗糖尿病礙、阻基性睡眠呼吸暫停、精神障、戍，、、慮ρ早礙、社交恐懼症、社交焦慮障礙、尿失 12 200846305 禁、厭食症、神經性貪食症、肥胖症、局部缺血、顧腦損傷、腦細麟超載、藥物依賴性、抽動_穢語症候群、、 ShyDmger症候群、血管舒縮性潮紅、慢性疲乏症候群、認知增強、注意力从過_礙、纖維㈣、急躁候群和/或早茂。

已經發現，式I化合物的鹽酸鹽形式以’即，大體上不含非晶體物質。這種鹽的優點提供了更加可重現的定量結果。< Z化合物的鹽酸鹽形式 A-F大體上是吸濕性上穩定的，這減少了與膠囊或片劑生產中活性成分重量變化有關的潛在_。幻化合物的鹽酸鹽形式A-F的其他優點是它們的濃縮水溶液在靜置後= 易形成粘稠混合物。式丨化合物的鹽酸鹽形式a_f具有快速的動力學水溶性，這簡化了水劑量給藥，於可注射的劑量形式。而且，具有提高的轉性 I化合物的鹽酸鹽形式A-F有利於固體劑型以適時的方·式溶出。所有這些優點在本文具體描述，針對本文描述的^ I化合物形式的所有藥物劑型、治療方案和治療用途。式I化合物的鹽酸鹽形式A-F具有比式〗化合物游離鹼更大的動力學溶解性。另外，式〗化合物的鹽酸鹽形式A-F在空氣中更加穩定，並可以使用而無潮解。一個方面是可以在空氣中儲存並使用而無潮解的式I化合物，包括持續時段超過1周、超過2周、超過丨個月、超過2個月、超過3個月和超過6個月。 13 200846305 所有出版物（包括WO07064697A1和 US20070149622A1)和本文引用的參考文獻，包括背景部分中的那些，明確地通過引用整體結合入本文。但是，對於所併入兩個出版物或參考文獻中存在的任何類似或相同術語，以及在本文明確提出或定義的那些術語，本文明確提出的那些術語定義或含義將在所有方面進行控制。【實施方式】為促進本文揭露内容的理解，下面定義了許多術語。通常，本文使用的術語以及本文描述的在有機化學、藥物化學和藥理學方面的實驗室程式是那些本領域已知並普遍採用的。如果本文使用的術語有多個定義，則除非另有說明，採用本章節的定義。除非另有說明，本文使用的單數形式“一”、“一個”和“所述”可以指多個物品。術語“患者”指動物，包括但不限於靈長類（例如，人、猴、猩猩、大猩猩等）、齧齒類（例如，大鼠' 小鼠、沙鼠、倉鼠、雪貂等）、兔類、豬類（例如，豬、小型豬）、馬類、犬類、貓類等。在提及例如哺乳動物患者（如人類病人）時，術語“患者”和“病人”在本文可互換使用。術語“治療”表示包括緩解或消除疾病；或者與疾病有關的一種或多種症狀；或者緩解或消除病因。 14 200846305 術語“預防”、“防土”指延缓或排除疾病的發生；和/或其伴隨症狀，使患者免於患病或者減少患者患病風險。術語“治療有效量，，指當施用時足以防止受治療疾病的一種或多種症狀的發生或者在一定程度上緩解的化合物的量。術語“治療有效量，，還指足以引發研究者、獸醫、醫師或臨床醫師所尋求的細胞、組織、系統、動物或人類的生物或醫學回應的化合物的量。 _ 術語“藥學可接受的載體”、“藥學可接受的賦形劑”、“生理學可接受的載體”或“生理學可接受的賦形劑”指藥學上可以接受的材料、組合物或媒介物，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料。每種組成須在與藥物製劑的其他成分可相容的意義上是“藥學可接受的”。而且，其必須適合與人或動物的組織或器官接觸使用而無過度的毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，相應於合理的益處/風險比。參 _ ^，Remington: The Science and Practice 第 21 版；

Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA5 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients，第 5 版；Rowe 等，Eds·，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2QQ5·，认反 Handbook of Pharmaceutical Additives,第 3 版；

Ash and Ash Eds.5 Gower Publishing Company: 2007;

Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL，2004)。 15 200846305 術511田集指分子中氫的指定位置換入分比。例如，在指^^1%的氛富集表示， 1%的分子在指定位置含有=中議6%，所以使用非富集的起始原料合成的化合物^任何位置的乳富集為約_56% 1富集可以使用本領域中具有通常知識者已知的常規分析方法確定，包括質譜和核磁共振光譜。

術語“為/是氛，，在用於描述分子中指定位置如 Rl ' R2 R3、心 R5 A R7、Rs、R9、Ri〇、&

Ri2 R13 R14 r15 r16 Ri7 Ri8 R2〇“ ' R21、R22 ' R23、R24 ' R25 和 R26 時，或者名號“D”在用於表示分子結構圖中指定位置時，表示所才

方案中不小於約80%，在另一實施方案中不小於約9〇%，或者在另一實施方案中不小於約98〇/〇。定的位置富含氣’高於気的天然分佈。在—個實施方案中，在指定位置的氘富集不小於約1%的氘，在另一實方方案中不小於約5%，在另—實施方案中不小於約1〇% 在另-實施方案中科於約2G%，在另—實施方案中不, 於約50%，在另—實施方案中不小於約7〇%，在另一實方術居同位素富集”指某元素的不常見同位素在分子中指定的該元素的更常見的同位素位置的摻入百分比。術語“非同位素富集的，，指分子中各種同位素的百分比大致與天然百分比相同。 16 200846305 術語“大體上純的，，和“大體上均質的，，表示足夠均貝至不含可經由本領域普通中具有通常知識者使用的常規刀析方法輕易檢測的雜質，所述方法包括但不限於：薄运層析去（TLC)、凝膠電泳、高效液相層析法(HpLC)、紅外光清㈣、氣相層析法(GC)、紫外光譜(UV)、核磁共振細^)、原子力譜和質譜(MS);或者足夠純至進—步的純 =不會可檢測地改變物理和化學性質或者生物和藥理學性貝‘例如物為的酶活性和生物活性。在某些實施方案中， “f體上純的，，和“大體上均質的，，指分子集合中至少約 5〇^、至少約7G%、至少約祕、至少約9G%、至少約 f/〇、至少約98%、至少約99%或至少約99.5%的分子是單化口物，包括其外消旋混合物或單一立體異構物，如經由標準分析方法所測定的。 ❸“大約”表示對於特定值的可接受的 :方：Γ取決於所述值是如何測量或確定的。在某些 “卞中，❸可以表示1或更大的標準偏差。術語“活性成分，，和“活性物質，，指 ==受的賦形劑或载體聯合施用至患相治療、預防缺解—種或多種疾病症狀的化合物。用至4::Γ，，、“治療劑，，和“化學治療劑，，減物或其藥物組合物。種成夕種疾病症狀的化合 “本文使用的術語“障礙，，通常與術語“疾病”、症候群”和“病狀” 疾病西予狀况）疋同義的並可互換 17 200846305 使用，因為都反映了身體或其—個部分的異常狀況，這種異常狀況損害正常功能，並通常由不同的症候和症狀證明。術語“控制釋放賦形齊(]，，指其主要功能是調節活性物質從常規速釋劑型相比較的劑型釋放的持續時間或位置的賦形劑。術語“非控制釋放賦形劑，，指其主要功能不包括調節活性物質從與常規速釋劑型相比較的劑型釋放的持間或位置的賦形劑。 ' 術語“藥學可接受的酸加成鹽”指、經由將具有驗性官能團的化合物與藥學可接受的酸相接觸而製備的鹽。術語”SNRI”和”5_純胺和/或去甲腎上腺素受體和/或運載體調節劑”可互換使用，並且指可作用為5_經色胺受體和/或運載體、和/或去甲腎上腺素受體和/或運載體的抑制劑或者拮抗劑的化合物。術語”單胺介導的疾病”指特徵為異常5_羥色胺和 /或去甲腎上腺素水準的疾病，並且#這些神經傳遞質水準被調節時，使其他異常生物過程得到改善。單胺介導的疾病可以完全或部分由異常5_羥色胺和/或去曱腎上腺素文體和/錢載體介導。尤其是，單胺介導的疾病是其中 5_羥色胺-去曱腎上腺素再攝取的調節對潛在病狀、障礙或疾病產生某些作用的疾病，例如SNRI的施用使至少部分受治療的病人得到某些改善。 18 200846305 術語”鹵素π、"鹵化物"或11鹵代”包括氟、氯、漠和換。術語"脫離基f’(LG)指被親核試劑代替後以其陰離子或中性形式穩定的任何原子（或原子團），這對本領域中具有通常知識者是顯而易見的。”脫離基”的定義包括但不限於：水、曱醇、乙醇、氯化物、溴化物、碘化物、炫基磺酸鹽（例如，曱磺酸鹽、乙續酸鹽等）、芳基磺酸鹽（例如，苯磺酸鹽、曱苯磺酸鹽等）、全鹵代烷基磺酸鹽（例如三氟曱磺酸鹽、三氯曱磺酸鹽等）、烷基羧酸鹽 (例如乙酸鹽等）、全鹵代烷基羧酸鹽（例如三氟醋酸鹽、三氯醋酸鹽等）、芳基羧酸鹽（例如苯曱酸等）、N-羥基亞胺陰離子（例如N-羥基馬來醯亞胺 (hydroxymaleimide)陰離子、N-羥基玻ίό Si亞胺陰離子、N-羥基酞醯亞胺陰離子、N-羥基硫代琥珀醯亞胺陰離子等）。，術語“保護基’’或“可除去的保護基”指當與官能團（如羥基或羧基的氧原子或者氨基的氮原子）結合時防止反應在該官能團發生的基團，該基團可以經由常規的化學或酶步驟除去，以重新建立官能團（Greene和Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis,第 3 版，John Wiley & Sons, New York, NY, 1999)。根據本揭露内容描述的目的，對“烷基”和“芳基”或通常含有OH鍵的任何基團的所有提及可以包括實現本文提出的改良所需要的部分或完全氘化的形式。 19 200846305 氘動力學同位素效應在動物體試圖從其循環系統清除外來物質（如治療劑）的過程中，動物體表現各種酶來與這些外來物質反應並將這些外來物質轉化為更極化的中間體或代謝產物以腎臟排泄，所述酶例如細胞色素P450酶或CYP、酯酶 '蛋白酶、還原酶、脫氫酶和單胺氧化酶。藥物化合物的一些最常見的代謝反應包括碳-氫（C-H)鍵氧化為碳-氧（C-0) 或碳-碳（C-C) -鍵。產生的代謝產物在生理條件下可以是穩定的或不穩定的，並且可以具有與母體化合物大致不同的藥代動力學、藥效學以及急性和長期毒性特徵。對於大多數藥物，這種氧化通常是快速的，並最終導致多或高曰劑量的給藥。活化能與反應速率之間的關係可以由Arrhenius方程式定量，k-Ae_Eaet/RT，其中Eact是活化能，T是溫度，R 是莫耳氣體常數，k是反應速率常數，A(頻率因數）是每個反應特定的常數，取決於分子與正確方向碰撞的概率。Arrhenius方程式描述了具有足以克服能障的能量的分子（即能量至少等於活化能的那些分子）的部分和活化能與熱能量（RT)(分子在某一溫度下具有的平均熱能量）之比成指數關係。反應中的過渡狀態是反應途徑中的短暫狀態（約 KT14秒量級），其中原始鍵拉伸至其極限值。根據定義，反應的活化能Eact是達到該反應過渡狀態所需的能量。包括多個步驟的反應必將具有多個過渡狀態，在這些情況 20 200846305 下，反應活化能等於反應物與最不穩定的過渡狀態之間的能差。一旦達到過渡狀態，分子即可返回從而重新產生原始反應物或產生產物的新鍵形式。該二分法是可能的，因為正向和反向兩個途裎都導致能量釋放。催化劑經由降低產生過渡狀恶的活化能而促進反應過程。酶是減少獲得特定過渡狀態所需能量的生物催化劑的實例。

碳_氫鍵是天然的共價化學鍵。這種鍵在兩個電負性相似的原子共用其價電子時形成，從而產生將原子保持在一起的力量。這種力量或鍵強度可以被定量並以能量單位表現，這樣，各原子間的共價鍵可以根據斷裂該鍵或分開這兩個原子所必須施加至該鍵的能量多少而分類。鍵強度與鍵的基態振動能的絕對值成正比。振動能，還稱為零點振動能，取決於形成鍵的原子質量。兩點振動能的絕對值隨著形成鍵原子中—個或兩個=的2 增加而增加。由於氘（D)的質量是氫（Ή)的二件，貝里 C-D鍵強度於相應的C-H鍵。具有c_D鍵的化合物^ = 經常是不定（indefinitely)穩定的，並已廣泛用於同位素2 究。如果C-H鍵在化學反應的限速步驟（，曰^ 有南過

渡狀態能量的步驟）中斷裂，則用氘取代氣將導致 I 率下降，反應過程將放緩。這種現象被稱為氖動力逮素效應（DKIE)。DKIE的強度可以表現為苴予同位 π 甲鍵斷列的給定反應和其中氘取代氫的相同反應之間的速率之衣 DKIE範圍可以從約1 (無同位素效應）至非常之比。例如50或更大，表示當氛取代氫時，反應可以慢=二 21 200846305 多倍。高DKIE值可以部分由於稱為穿隨（論d㈣）的現象:該現象是測不準原理的結果。穿隧被歸於氣原子的小貝里，亚因為涉及質子的過渡狀態有時可以在缺乏所需活化能時形成而發生。因為氖具有比氫大的質量，所以統 2學上其具有低得多的發生該現象的概率。氣對氫的取代遲產生比氛更強的鍵，並產生數字上更大的同位素效應。氘（D)在1932年由Urey發現，它是氫的穩定且非放射性同位素。氛是第—個以純形式從其元素分離的同位素’亚具有二倍於氫的質量，占地球上氯總質量（該用法馨中表示所有的氫同位素）的約⑽2%。#兩純原子與一 =氧鍵合時’產生氧化1_或“重水，，）。d2q看起來和旨起來象H20 ’但是具有不同的物理性質。它在i〇nc 沸騰並在3.79 凌結。其熱容量、炼解熱、蒸發熱和熵都南於h2〇。它比h2〇更枯並具有與h2〇不同的增溶性質。 ^ 當純D2〇給予齧齒類動物時，其容易吸收並達到通吊為所消耗的濃度的約80%的平衡水準。引發毒性氣量非常高。當0%至多達⑽的體液被D2〇替代時，動參物是健康的，但不會與對照（未處理）組-樣快地增加體重。當約15%至約20%的體液被d2〇替代時，動物變得興田田約20%至約25%的體液被〇2〇替代時，動物是如此興奮，以致它們在受到刺激時陷入頻繁的驚厥。出現皮膚病知、爪和口部的瘍以及尾部壞死。動物還變得非常具有攻擊性；雄性變得幾乎難以㈣。#約㈣的體液被巧〇曰代^，動物拒絕進食並變得昏迷。它們的體重快速下 22 200846305 降’並且它們的代謝率降至遠低於正常，當約30%至約35 的體液被D2〇替代時發生死亡。這些效應是可逆的，除非起k 3〇 %的之前驅物重已經由於d〗〇而喪失。研究還顯不’ 〇2〇的使用可以延緩癌細胞的生長並提高某些抗腫瘤劑的細胞毒性。咸（T)是氫的放射性同位素，用於研究、聚變反應堆、中子發生器和放射性藥物。將氚與磷混合提供了連續的光源’一種普遍用於手錶、指南針、步搶和出口標誌的技術。氚由 Rutherford、Oliphant 和 Harteck在 1934 年發現，並在高層大氣中當宇宙射線與H2分子反應時自然產生。氣疋原子核中具有2個中子的氫原子，並且具有接近3的原子里。氣以非常低的濃度在環境中天然存在，最普遍作為無色無味的液體丁2〇存在。氚緩慢衰變（半衰期=123 年）並發射不能穿透人皮膚外層的低能β粒子。内部照射是該同位素的主要危害，但它必須大量攝入才形成顯著的健康危險。與氘比較，達到危害水準消耗更少量的氚。已經在-些類藥物中證明了氘化藥物改進藥代動力學（ρκ)、藥效動力學（PD)和毒性特徵。例如，DKffi用以降低I烧的肝毒性，推測是經由產生反應性物，三氣乙醯氯。然而，該方法可能不適用於所有藥物類別。例如，仇摻入可以導致代謝轉換。代謝轉換的㈣宣稱，同種里體在被！相酶固^時可以在化學反應（例如，氧化）之前以多種構型短暫結合和重新結合。這種假賤到許多ι相酶中相對大尺寸結合袋和許多代謝反應的泛宿主性質的支 23 200846305 持。代謝轉換可以潛在導致不同比例的已知代謝物以及完全新的代謝產物。這種新的代謝特徵可以賦予更大或更小的毒性。這種缺陷是不明顯的，並對任何藥物類別是不可之前預測的。氘化的苯乙胺衍生物文拉法辛是取代的基於苯乙胺的SNRI。文拉法辛的碳-氫鍵含有天然存在的氫同位素分佈，即1H或氫 (約99.9844%)、2H或氘（約0·0156%)和3H或氚（範圍為每1018個氕原子約0.5至67個氚）。提高的氘摻入水準可以產生可檢測的動力學同位素效應（ΚΙΕ)，與具有天然存在的氘水準的化合物相比，這可以影響這種SNRI的藥代動力學、藥理學和/或毒理學特徵。本文揭露的經由摻入氘來設計和合成新的文拉法辛類似物和相關化合物的新方法可以產生新的單胺再攝取抑制劑，其藥理學、藥代動力學和毒理學特徵與非同位素富集的單胺再攝取抑制劑相比具有意想不到和非顯而易見的提南。文拉法辛的Ν-曱基、單0-曱基和環己基環上的幾個位點是目前已知的細胞色素Ρ45〇代謝位點。所有產生的代謝產物的毒性是未知的。另外，因為多態表現的CYP (例如2C19和2D6 )氧化文拉法辛，並且因為文拉法辛抑制多態表現的CYP2D6，這種相互作用的預防減少了病人間的差異，降低了藥物-藥物相互作用，增加了 Τ1/2，降低了必要的Cmax，並提高了幾個其他的ADMET參數。例如， 24 200846305 文拉法辛的半衰補圍為3·7小時。等效代謝產物，去 Γ基敏拉法辛（〇DV)，具有平均u小時的半衰期。各種汛化杈式可用以：a)改變活性代謝產物的比例，的減少，月除不想要的代謝產物，e)提高母縣物的半衰期，和/ 或Φ提高活性代謝產物的半衰期並產生有關多種藥物療法更f效^物和更安全的藥物，不管所述多種藥物療法是否疋有思的。為了達到能夠抑制去甲腎上腺素再攝取的水準L系開出间劑里的文拉法辛（venal滅ne)處方。不幸的是’高劑量也與高血壓相關聯。由於這些現象與藥劑而非藥理乾相關，它_論上可經由增加半衰期而分離:從而實現以降低。的範_量給藥，並從而可以避免引發導 =高血壓的_。進—步說明這點，已知文拉法辛在劑量範圍的低端（75mg/天）表現出線性動力學，但在劑圍的高端（〜40〇mg/天）表現出非線性動力學，作為清= 機制的飽和結果。這種非線性產生了上升的而非平的法辛劑量回應曲線。這種氘化方法具有經由事先飽和的機制延緩代謝的強潛力，實現了整個劑量範圍（其還可經由本發明而更低）的線性、更可預、測的ADM£t回應。這導致更小的可導致高血壓效應的病人間類型差異。本文揭露的化合物具有獨特地保持非同位素富集藥物的有益方面的潛力，同時顯著增加半衰期(Id，1 =最小有效劑量（MED)的最大血漿濃度（Cmax)，降低有效劑= 從而降低非機械相關的毒性，和/或降低藥物-藥物相互作用的概率。這些藥物還可以具有降低產品成本（c〇g)的 25 200846305 強大潛力’因為容易利用價廉的氖化試劑來源，以及之，降低治療劑量的潛力。已經發現，队甲基其 ^職化、N_甲基协甲基的聯合聽或者由於代舞是有效的。些目的中在一個實施方案中，本文揭露合物·· 男'、、口構式I的化

或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或

Rl、R2、R3、〜、R5、R6 11 Rn、R13、〜、Ri5 玟19、R2〇、R 尺21、R22、R23 27獨立地選自氫和氘；並且Rl、R2、R3、心、R5、心 12、Rl3、R 玟19、R20、R21、J&27的至少一個是氘。則驅藥，其中·R7、R8、R” RR1〇、 16、RI7、R 18、 R24、R25、一、26和 R7、R8、R9、 -14 ^22

Rl5 R23

Rl6、R

R 24 、、

Ko、17、r18、(26和 26 200846305 在另一實施方案中，所述化合物是：大體上單一浐，異構物’約90%重量或更彡㈠-鏡像異構物和約ι〇% = 夏或更少（+)-鏡像異構物的混合物’約9〇%重量或更多 (+)-鏡像異構物和約·重量或更少鏡像異構物=混合物’大體上單—非鏡像異構物，或者約·重量或更多單-非鏡像異構物㈣重量或更少任何其構物的混合物。豕” 在另一實施方案中， m r10、Rll、Rl2、Ru、R〗4、Ri5 16 17 R18、R19、R20、R21 ' r22、r23、 R24、R25、R26和R27的至少一個獨立地具有不少於約 1%、不少於約5%、不少於約1〇%、不少於約2〇%、、不少於約50〇/〇、不少於約7〇%、不少於約8〇%、不少於約 90%或不少於約95%的氛富集。在另一實施方案中，所述化合物具有如下結構 9D3

D3CO

在另Μ施方案中’化合物的鹽酸鹽具有選自的結構式： 27 200846305 3

□3

03

D3C

03

H3

H3C

3 Η

03

D3

03

和

在另一實施方案中，所述化合物是：大體上单一鏡像異構物，約90%重量或更多㈠-鏡像異構物和約10%重 28 200846305 1或1 t少、（+)·鏡像異椹你沾、$ A此

構物的屁甘初。在另一實施方案中，表示為D的至少一個位置具有 (+)_ 合物 tm 單一不少於約1%、不少於約5%、不少於約1〇%、不少於約 20%、不少於約50%、不少於約70%、不少於約8〇%、不少於約90%或不少於約98<)/❹的氣富集。在一個實施方案中，本文揭露了具有結構式II的化合物：

R34、R35、R36、R37、R38、R39、^4G、、 R42、R43、心4、〜、私6、〜、^48、R49、汉50、R51、R52、、R54、R55、R56 和 R57 獨立地選自氫和氣’ 29 200846305 R28、R29、R3()、R31、R32、汉幻、、 R35、R36、r37、R38、R39、〜、1、〜、、R44、〜、〜、〜、〜、〜、〜、 51 ^52 R)3、反54、R55、尺56 和 R57 的至少一個是氘；並且 X是脫離基陰離子。在另一實施方案中，所述化合物是：大體上單一鏡像異構物，約90%重量或更多㈠-鏡像異構物和約1〇%重置或更少（+)_鏡像異構物的混合物，約9〇%重量或更多 (+)-鏡像異構物和約10%重量或更少（+鏡像異構物的混合物，大體上單一非鏡像異構物，或者約9〇%重量或更多單一非鏡像異構物和約10%重量或更少任何其他非鏡像異構物的混合物。在另一實施方案中，R28、R29、R3〇、R31 、 R32、R33、R34、r35、r36、r37、r38、〜、仏〇、R4I、R42、、仏7、 R48、R49、R50、R51、R52、R53、、r55、 R56和R57的至少一個獨立地具有不少於約、不少於約5%、不少於約10%、不少於約2〇%、不少於約5〇%、不少於約70°/❹、不少於約80%、不少於約9〇%或不少於約 95%的氘富集。在一個實施方案中，X選自鹵素、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、全鹵代烷基磺酸鹽、CH30S03-和cd3oso3_。在另貝知方案中，X是蛾化物。 30 200846305 在另一實施方案中，化合物具有選自以下的結構

在另一實施方案中，所述化合物是：大體上單一鏡 =異構物，約90%重量或更多（_)_鏡像異構物和約1〇%重 i或更少（+)·鏡像異構物的混合物，約重量或更多 (+)-鏡像異構物和約10%重量或更少鏡像異構物的混 5物，大體上單一非鏡像異構物，或者約9〇%重量或更多單一非鏡像異構物和約10%重量或更少任何其他非鏡像異構物的混合物。在另^一貝施方案中，表示為D的至少一個位置具有不少於約1%、不少於約5%、不少於約10%、不少於約 20%、不少於約50%、不少於約70%、不少於約、不少於約90%或不少於約98%的氘富集。在一個實施方案中，本文揭露了具有結構式ΙΠ的化合物： 31 200846305 R81

R68 ^69 、70

其中 R58 ' R59、仏〇、Rei、心2、 R72、R73、R74 Rso、RS1和rS2獨立地選自氫和氘；並且R58、R59、、R61、R62、R63 ^65 〜、〜、〜、R69、R70、尺71、 R73、R74、R75、R76、r77、R78、R79、 Rw和R82的至少一個是気。在另一實施方案中，所述化合物是：大體上單一像異構物，約90%重量或更多㈠-鏡像異構物和約1〇% 里或更少（+)-鏡像異構物的混合物，約重量或更多 (+)-鏡像異構物和約卿。重量或更少（_)_鏡像異構物的合物，大體上單—非鏡像異構物，或者約90%重量或f :一非鏡像異構物和約麗重量蚊少任何其構物的混合物。 Μ 在另一實施方案中，R58、R (75 R76 (77 〔78 、71

、79 R^4 R72 ^80

^62 、〜0、〜、 32 200846305 R7〇、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、 R78、R79、RS〇、RS1和R82的至少一個獨立地具有不少於約1%、不少於約5%、不少於約10%、不少於約 20%、不少於約50%、不少於約、不少於約80%、不少於約90%威不少於約95%的氘富集。在另〆實施方案中，化合物具有選自以下的結構式：

d3co

d3co'

h3co

在另一貫施方案中，所述化合物是··大體上單一鏡，異構物’約9〇%重量或更乡（-)-鏡像異構物和約重里或更少（+>鏡像異構物的混合物，約90%重量或更多 it鏡像異麟和約祕重量或更少（·)·鏡像異構物的混 1 ，大體上早—非鏡像異構物，或者約90%重量或更多地呈二Ι:Γ方案中’表示為°的至少-個位置獨立 ν於約1%、不少於約5%、不少於約·、不 33 200846305 少於約2〇%、不少於約50%、不少於約70%、不少於約 80%、不少於約9〇%或不少於約的氘富集。在一個實施方案中，本文揭露了具有結構式IV的化合物： R103 ^104 ^102

或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥

;其中 R9〇、 R98、 R106 和

100 尺 101、Ri〇2、Rl〇3、Rl04、Rl05、 ϊ^83 R91 R99

RhT7獨立地選自氫和氘；並且 83、R84、R85、R86、R87、R88、R89、

R90、R91、R92、&、r94、R95、R%、R97、反 100、R101、R102、Rl〇3、Rl04、R105、 R1〇6和R1〇7的至少一個是氘。在另一實施方案中，所述化合物是：大體上單一鏡像^構物’約90%重量或更多㈠-鏡像異構物和約ίο%重里或更少（+)_鏡像異構物的混合物，約9〇%重量或更多 (+)-鏡像異構物和約1〇%重量或更少（+鏡像異構物的混口物’大體上單一非鏡像異構物，或者約9〇%重量或更多 34 200846305 單一非鏡像異構物和約10%重量或更少任何其他非鏡像異構物的混合物。

Rs4、R85、R86、 R92、R93、R94、 Rloo、R101、R102、

在另一實施方案中化87、R88、以89、R9q R95、R%、R97、r98

R103、R104、R105、R1%和R術的至少一個具有不少於約 1%、不少於約5%、不少於約1〇%、不少於約2〇%、不少於約50%、不少於約7〇%、不少於約8〇%、不少於約 90%或不少於約95%的気富集。在另一貫施方案中，化合物具有選自以下的結構式：

35 200846305

D D

36 200846305

37 200846305

38 200846305 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥。在另一實施方案中，所述化合物是：大體上單一鏡像異構物，約90%重量或更多㈠-鏡像異構物和約1Q%重置或更少（+)-鏡像異構物的混合物，約90%重量或更多 (+)-鏡像異構物和約10%重量或更少㈠-鏡像異構物的混合物，大體上單一非鏡像異構物，或約9〇%重量或更多單一非鏡像異構物和約1〇%重量或更少任何其他非鏡像異構物的混合物。在另一貫施方案中，表示為D的至少一個位置獨立地具有不少於約1%、不少於約5%、不少於約1〇%、不少於約20%、不少於約50%、不少於約7〇%、不少於約 80%、不少於約90%或不少於約98%的氘富集。在另一貫施方案中，化合物具有如下結構式：

或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅在另一貝軛方案中，所述化合物含有：約50〇/〇重量或更多的所述化合物的（+鏡像異構物和約5〇%重量或更少的所述化合物的（+)-鏡像異構物，或者約5〇%重量或更多的所述化合物的（+)-鏡像異構物和約5〇%重量或更少的所述化合物的（-)-鏡像異構物另一方面是用於製備作為5,色胺和/或去曱腎上 39 200846305 腺素受體和/或運載體調者它的其他藥學可接4 =的具有結構式1的化合物或前驅单衍味版„又、何生物的方法，所述衍生物例如混合物。早異構物和異構物混合物或鏡像異構物合物或:其:H中揭露了用於製備具有結構式π的化物的方法Γ /、勿和異構物混合物或鏡像異構物混合制傷1 =實施方案中提供了具有結構式11的化合物用於衣備具有結構式！的化合物的用途。备入4在―個實施方案中，揭露了用於製備具有結構式！ :物的方法’其"mum 9、Rl0、Rn、R,” 艮3、R14、Ri5、R16、 R21、R22、R23、R24、 25尺26和R27獨立地選自氫和氘。如下所提出的，這 =方=可以例如經由將具有結構式π的化合物在適合產生具有結構式I的化合物的條件下反應來進行，結構式工工 xb η η 於

11 ^13 ' IM4、x^5 Rl7 Rl8、R】q、Km、d p p K2? 、 R 中尺35 ^43 尺51 、28 ^29 (30 ☆6、R37 ^44 x R45 R52、R53 K38 ^46 R54 氫和氖，且X是脫離基陰離子：汉31、R32、R33、、R39、R40、R41、R42、、R47、^48、R49、R5〇、、R55、R56和R57獨立地選自 (34 200846305

具有結構式π的化合物可以經由本領域中具有通常知識者已知的方法或與本文實施例部分描述的那些類似的方法及其常規變形來製備。化合物II在升高的溫度下與親核試劑相接觸。考慮用於實施本發明的親核試劑包括但不限於2-氨基乙醇、3-氨基丙醇、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-烯、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、三烷基胺、氫硼化鈉、氫硼化鋰、三烷基氫硼化鋰、氫化鋰、氫化鉀和氫化鈉。考慮用於實施本發明的溶劑包括但不限於極性溶劑，例如1，4-二°惡烧、丙酮、乙腈、二曱基曱醢胺、二曱基乙醯胺、Ν-曱基吡咯烷酮、二曱基亞砜或其適當的混合物。所述方法在如下條件下進行：約0 °C至約500 °C，持續約0.01至約240小時，pH約1至約14，壓力約1 mBar 至約 350 Bar。在某些實施方案中，具有結構式II的化合物在微波輻射存在下在升高的溫度下與親核試劑相接觸。考慮用於實施本發明的親核試劑包括但不限於2-氨基乙醇、3-氨基丙醇、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-烯、1,4-二氮雜雙 41 200846305 環[2·2·2]辛烷、二烷基胺、氫硼化鈉、氫硼化鋰、三烷基氫硼化鐘、氫脑、氫化鉀和氫仙。考慮用於實施本^ 明的溶劑包括但不限於極性溶劑，例如^二噁烷、丙χ 嗣乙腈、—甲基甲醯胺、二甲基乙酿胺、队甲基口比口各烧酮厂甲基亞硬或其適當的混合物。所述方法在如下條件下進订·存在聚焦微波㈣，使用石英反應器，壓力約1 至、々25 Bar，功率设為約！ w/升溶劑至約9⑻術升溶劑，溫度約（KC至約50(Kc，持續約_至約5小時，/ PH約1至約14。

另只轭方案中提供了具有結構式III的化合物在備具有結構式I化合物中的用途。在一個實施方案中，本文揭露了用於製備具有結; 式I的化合物的方法，其中Ri、R2、R3、m R7、Rs、R9 ' Rl0、、R13、R14、R15、 Rl6、R17、R18、R19、R2〇 ' R21、r22、D

R2\、R2、5、R26 ^獨立地選自氫和氖。如下所揭太X方法可以例如經由將具有結構式瓜的化合物在適生具有結構式I的化合物的條件下反應來進行，、矣中 R58、R59、〜°、、R62、R63、〜 R73、R74、R75、〜和r82獨立地選自氣和氛： ^69 n‘77 (70、尺71、R72 ^78 " R79 Λ R8〇

42 200846305

• 具有結構式in的化合物可以經由本領域中具有通常知識者已知的方法或與本文實施例部分描述的那些類似的方法及其常規變形來製備。化合物III在升高的溫度下與曱酸或d2-曱酸和添加劑相接觸。考慮用於實施本發明的添加劑包括但不限於氮氧化链、氫氧化链、說氧化納、氫氧化鈉、氣氧化鉀、氫氧化斜、曱酸經、曱酸鉀和曱酸納。用於實施本發明的溶劑包括但不限於極性溶劑，例如水、氧化氘、曱醇、d4-曱醇、曱酸、d2-曱酸、1，4-二噁 ⑩ 烷、丙酮、乙腈、二曱基曱醯胺、二曱基乙醯胺、N-曱基吡咯烷酮、二甲基亞砜或其任何適當的混合物。所述方法在如下條件下進行：溫度約0X：至約500 X：，持續約〇.〇1 至約240小時，pH約1至約14，壓力約1 m Bar至約350 Bar 〇在某些實施方案中，具有結構式III的化合物在微波幸备射存在下在升南的溫度下與親核試劑相接觸。考慮用於實施本發明的添加劑包括但不限於：氘氧化鋰、氫氧化 43 200846305 裡、氣氧化納、氫氧化鈉、聽化鉀、氫氧㈣、甲酸鋰、曱酸鉀和甲酸納。考慮用於實施本發明的溶劑包括但不限於極性溶劑’例如水、氧化說、甲醇酸、dr甲酸、1，‘二噁燒、丙酮、乙猜山-甲醇、甲二甲基甲醯

胺、=甲基乙醯胺、N·甲基，比錢酮、二甲基亞礙或其任何適當的混合物。所述方法在如下條件下進行··存在聚焦微波輕射，使用石英反應器，壓力約心至約別紅，功率設為約1W/升溶劑至約900W/升溶劑，溫度約〇它至約 5〇〇°C，持續約疆至約5小時，ρΗ μ至約14。

曰在某些實施方案中，本文揭露的化合物含有約6〇% 重置或更多㈠-鏡像異構物的所述化合物和約4〇%重量或更少（+)-鏡像異構物的所述化合物。在某些實施方案中，本文揭露的化合物含有約概重量或更多㈠_鏡像異構物的所述化合物和約30%重量或更少⑴·鏡像異構物的所述化5物纟某些只知方案中，本文揭露的化合物含有約 8〇%重量或更多（·)·鏡像異構物的所述化合物和約聰重量或更少（+)-鏡像異構物的所述化合物。在某些實施方案中，本文揭露的化合物含有約9〇%重量或更多㈠_鏡像異構物的所述化合物和約1G%重量或更少（+)_鏡像異構物的所述。在某些實施方案中，本文揭露的化合物含有約重量或更多㈠-鏡像異構物的所述化合物和約5%重量或更少（+)-鏡像異構物的所述。在某些實施方案中，本文揭露的化合物含有約99%重量或更多（_)鏡像異構物的所述化合物和約1%重量或更少（+)_鏡像異構物的所述化合 44 200846305 物。在某些實施方案中，本文揭露的化合物含有約60% 重量或更多（+)-鏡像異構物的所述化合物和約40%重量或更少㈠-鏡像異構物的所述化合物。在某些實施方案中，本文揭露的化合物含有約70%重量或更多（+)-鏡像異構物的所述化合物和約30%重量或更少㈠-鏡像異構物的所述化合物◦在某些實施方案中，本文揭露的化合物含有約 80%重量或更多（+)□鏡像異構物的所述化合物和約20%重量或更少㈠-鏡像異構物的所述化合物。在某些實施方案中，本文揭露的化合物含有約90%重量或更多（+>鏡像異構物的所述化合物和約10%重量或更少㈠-鏡像異構物的所述化合物。在某些實施方案中，本文揭露的化合物含有約95%重量或更多（+)-鏡像異構物的所述化合物和約5% 重量或更少㈠-鏡像異構物的所述化合物。在某些實施方案中，本文揭露的化合物含有約99%重量或更多（+)-鏡像異構物的所述化合物和約1%重量或更少㈠-鏡像異構物的所述化合物。本文揭露的氘化化合物還可以含有其他元素的較不普遍的同位素，包括但不限於碳的13C或14C，硫的 33s 、34s或36s ，氮的15n以及氧的17〇或18〇。

在某些實施方案中，不受任何理論束缚，本文揭露的化合物可以使病人暴露於最大約0.0(X)005% D20或約 0.00001%DHO，假設本文揭露的化合物中所有的<：»0鍵都被代謝並釋放為D20或DHO。這個量是循環中D20或DHO 45 200846305 自然存在的背景水準的小部分。在某些實施方案中，在動物中顯示導致毒性的d2o水準比由於本文揭露的氘富集的化合物的曝露的甚至最大限值大得多。因此，在某些實施方案中，本文揭露的氘富集的化合物不應該引起任何由於氘的使用的額外毒性。在一個實施方案中，本文揭露的氘化化合物保持相應非同位素富集的分子的有益方面，同時顯著增加最大耐受劑量，降低毒性，增加半衰期（τ1/2)，降低最小有效劑量 (MED)的最大血漿濃度（Cmax)，降低有效劑量並從而降低非機制相關的毒性，和/或降低藥物-藥物相互作用的概率。同位素氫可以經由使用氘化試劑的合成技術摻入本文揭露的化合物，從而摻入速率是預定的；及/或經由交換技術，其中摻入速率由平衡條件確定，並可以根據反應條件而高度可變。其中經由已知同位素含量的氚化或氘化試劑直接和特異性插入氖或氘的合成技術，可以產生高的氚或氘富集，但可以受所需的化學反應所限制。另一方面，交換技術可以產生較低的胤或說摻入，通常，同位素分佈於分子的許多位點。具有結構式I的化合物的鹽酸鹽可以經由本領域中具有通常知識者已知的方法或與本文實施例部分描述的那些類似的方法及其常規變形來製備。例如，具有結構式I 的化合物可以如方案1所示製備。 46 200846305

方案1 紛4與甲基軌物和去質子化試劑（例如碳酸钟）反應產生趟5，鍵5在去質子化試劑（例如氣氧化納）存 =下與環己Μ和相轉移催化劑（例如四_正丁基硫酸氯錢）反應產生腈7。化合物7在催化劑存在下於氯氣氛下 • 還原成氨基醇8，所述催化劑例如铑氧化鋁。或者，醇7 溶解於甲醇中的氨並使用連續流動式氫化反應器還原成氨基醇8，所述反應益配有雷氏鎳讲aney Ni)催化劑筒。化合物8與過量曱基碘化物反應產生相應的四級鹽π(類似於^ 案2所示反應步驟），其用親核試劑（例如2_氨基乙醇或 3-氨基丙醇）在升高的溫度下去曱基化，產生為游離鹼的式I化合物。式I化合物的鹽酸鹽可以經由本領域已知的方法製備。根據方案1所示方法，經由使用適當的氘化中間 47 200846305 ::以：氛合成摻入不同的位置。例如，為 Ri、R2、R3、Ru、r12、Ri3 =個位置引入氛，可以使用具二應的= :化物。這些繼間體可以商業本領域中具㈣f知識者已知的方料與本文實施例= 描述的那些類似的方法及其常規變形來製備。有結構式π的化合物可以經由本領域中具有通常知識者已知的方法或與本文實施例部分描㈣那些類似的方法及其常規變形來製備。例如’具有結構式㈣化合物可以如方案2所示製備。

方案2 φ 化合物9如方案1製備，並與過量甲基碘化物反應產生為碘化鹽的式II化合物。根據方案1所示合成方法，經由使用適當的氘化中間體，可以將鼠合成摻入不同的位置。例如，為了在選自 R28、R29、R3〇、心9、R50、R51、R52、R53、 R54、R55、R56和R57的一個或多個位置引入氘，可以使用具有相應的氘取代的曱基埃化物。這些氘化中間體可 48 200846305 f2途徑獲得或者可以經由本領域中具有通常知識者已 ^方法或與本文實❹㈣分描述的那麵常規變形來製備。八具有結構式III的化合物可以經由本領域中具有知識者已知的方法或與本文實_部分描述的那些類似的方法及其常規變形來製備。例如，具有結構_或結構式 I的化合物可以如方案3所示製備。

^81

方案3 化合物10如方案1製備，並與曱酸和甲醛在升高的溫度下反應產生式ΙΠ化合物。式ΙΠ化合物與曱酸和去質子化試劑（例如氫氧化鈉或甲酸鈉）反應產生式J化合物。式I化合物的鹽酸鹽可以經由本領域已知方法製備。 49 200846305 根據方案3所示合成方法，經由使用適當的氣化中間體，可以將氣合成摻人不同的位置。例如，$了在選自心8 R69、R80、R81和R82的一個或多個位置引入爪，可以使用具有相應的氘取代的甲酸或甲醛。為了在選自、RS9和心〇的一個或多個位置引入氘，可以使用具有相應的氘取代的甲基碘化物。這些氘化中間體可以商業途禋獲得或者可以經由本領域中具有通常知識者已知的方法或與本文實施例部分描述的那些類似的方法及其常規變形來製備。具有結構式IV的化合物可以經由本領域中具有通常头識者已知的方法或與本文實施例部分描述的那些類似的方法及其常規變形來製備。例如，具有結構式1¥或結構式的化合物可以如方案4所示製備。

方案4 50 200846305 化合物11如方案1-3製備，並與去曱基化試劑反應產生式IV化合物。根據方案4所示合成方法，經由使用方案1-3所述適當的氘化中間體，可以將氘合成摻入不同的位置。應理解，本文揭露的化合物可以含有一個或多個如 “Stereochemistry of Carbon Compounds” Eliel 和 Wilen，John Wiley & Sons, New York，1994, pp. 1119-1190 中所述的手性中心、手性軸和/或手性平面。這樣的手性中心、手性轴和手性平面可以是（R)或（S)構型，或者可以是其混合物。另一種用於鑑定含有具有至少一個手性中心的化合物的組合物的方法是根據所述組合物對偏振光束的影響。當平面偏振光束穿過手性化合物溶液時，射出的光偏振平面相對於原始平面旋轉。這種現象稱為旋光性，旋轉偏振光平面的化合物稱為是旋光性的。化合物的一個鏡像異構物會以一個方向旋轉偏振光束，而另一鏡像異構物以相反方向旋轉所述光束。以順時針方向旋轉偏振光的鏡像異構物是（+)鏡像異構物，而以逆時針方向旋轉偏振光的鏡像異構物是㈠鏡像異構物。包括在本文描述的組合物範圍内的是含有0至100%的本文揭露化合物的（+)和/或㈠鏡像異構物的組合物。當本文揭露的化合物含有烯基或烯基團時，該化合物可以作為幾何順式/反式(Ck/ira似)(或Z/E)異構物的一種或混合物存在。當結構異構物可經由低能障相互轉化時，所揭露的化合物可以作為單一互變異構物或互變異構物的 51 200846305 混合物存在。這可以採取本文所揭露的化合物的質子互變異構形式，其含有例如亞氨基、酮基或肟基團；或者含有芳香部分化合物中所謂的價鍵互變異構形式。因此，單一化合物可以表現出超過一種類型的互變異構現象。本文揭露的化合物可以是鏡像異構物純的，例如單一鏡像異構物或單一的非鏡像異構物，或者可以是立體異構物混合物，例如鏡像異構物混合物、外消旋混合物或非鏡像異構物混合物。這樣，本領域中具有通常知識者將發現，化合物以其（R)形式施用與化合物以其（S)形式施用是等效的，因為化合物在體内經歷差向異構化。製備/分離單一鏡像異構物的常規技術包括從適當光學純前驅物手性合成或者外消旋化合物的解析，使用例如手性層析法、重結晶、解析、非鏡像異構物鹽產生或衍生成非鏡像異構物加合物後分離。當本文所揭露的化合物含有酸性或鹼性部分時，其還可以顯示為藥學可接受的鹽（參見，Berge等，/·尸Aflrm· iSW· 1977, 66, 1-19;和 “Handbook of Pharmaceutical Salts， Properties, and Use，，，Stah 和 Wermuth，Ed·; Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002)。用於製備藥學可接受的酸加成鹽的適當的酸包括但不限於乙酸、2,2-二氯乙酸、酿化氨基酸、已二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯曱酸、‘乙醯氨基笨曱酸、硼酸、㈩-樟腦酸、樟腦磺酸、㈩_(1S)_樟腦 -10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉 52 200846305 酸、環己烧氨基確酸、十二烧基石黃酸、乙坑4,2_二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、曱酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、…

氧基-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、（+)心乳酸、（岭DL—乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、馬來酸、㈠-L·蘋果酸、丙二酸、㈤扁桃酸、甲烷磺酸、 ;2 η 秦-1，5- 一石頁酸、1-經基-2·萘酸、煙酸、硝酸:油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、高氯酸、 ^磷酸、吡咯谷氨酸、葡糖二酸、水楊酸、‘氨基_水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、⑴心酒石I、4氰酸、對甲苯續酸、十一碳烯酸和戊酸。用於製備藥學可接受的鹼加成鹽的適當的鹼包括但於：無機驗，例如氫氧化錤、氫氧化約、氫氧化鉀、風氧化鋅或氫氧化納；和有機驗，例如一級、二級、三 ^四㈣肪族和芳香族胺’包括L-精氨酸、苯乙节胺、苄生青黴素、膽鹼、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二曱胺、 :丙胺、二異丙胺、2-(二乙基氨基)·乙醇、乙醇胺、乙、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、哈胺、1H-咪二、L’氨酸、嗎啉，羥基乙基 >嗎啉、甲胺、呱 ^ ”瓜嘻、丙胺“比嘻烧、略經基乙基 > 吼略烧、吡 =、啥核鹼、啥琳、異啥琳、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、 :乙：、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2伽甲基R3_ 兩—醇和氨基丁三醇。本文揭露的化合物還可以設計為前驅藥，其是本文 53 200846305 揭露化合物的功能衍生物，並且容易在體内轉化為母體化合物。前驅藥通常是有用的，因為在某些情況下，它們可以比母體化合物更容易施用。例如，它們可以經由口服給藥而為生物利用，而母體藥物不能。前驅藥在藥物組合物中還可以具有比母體化合物提高的溶解性。前驅藥可以經由各種機制轉化為母體化合物，包括酶方法和代謝水解。參 l Harper，Progress in Dmg Research 1962, 4, 22 l-294;Morozowich 等，“Design of Biopharaiaceutical Properties through Prodrugs and Analogs/5 Roche Ed.5 APHAAcad. Pharm. Sci. 1977 ; “Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design，Theory and Application，” Roche Ed” APHA Acad· Pharm· Sci· 1987 ; “Design of Prodrugs,” Bundgaard，Elsevier，1985 ; Wang 等，尸 1999, 5, 265-287 ; Pauletti 等，ddv· Dn/g. 1997, 27, 235-256 l Mizen 等，Phann. Biotech· 1998, II， 345-365 ; Gaignault 等，尸CAem. 1996, 671-696 ; Asghamejad，“Transport Processes in Pharmaceutical Systems，” Amidon 等，Ed·，Marcell Dekker，185-218, 2000 ； Balant 等，

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ί的Ϊ文揭露的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或則驅藥，以及-種或多種藥學可接受的賦形劑或載體。本文進-步提供了藥學組合物，其含有：藥學可接受的媒介物、載體、稀釋劑或賦形劑或其混合物中的式！的鹽酸鹽 :式A_F的至少-種（即’形式A、形式Β、形式C、形或形式F);以及一種或多種藥學可接受的賦乂片3 —。本文還提供了藥物組合物， Π:體上不含式工的非結晶形式，但是大體= 有一種或多種鹽酸鹽形式A-F。 55 200846305 本文揭路了為調節釋放的劑型的藥物袓人含如本文揭露的化合物或其藥學臨、:物、、包前驅筚.以及Γ 4 、又、现、〉谷劑合物或月，以及如本文描述的一種或載體。適當的調筋經妨^ 控制擇放的賦形劑即釋放的劑量載體包括親脂基質裝置、水溶性限於親水或要々/ 離層包覆、腸溶性包覆、唆读壯夕微粒裝置及其組合。所述藥物組合物還^人= 控制釋放的賦形劑或载體。本文還提^非型的藥物組合物，其包含 4調即釋放的劑 A-F ;以及一藉七，乂 -種式I的鹽酸鹽形式

〆夕種如本文揭露的控制釋放的赋形南丨 ^供了為调即釋放的劑型的藥物組合物，於式I的組分大體上不含式工的非結了中相應含有所有一種或多種鹽酸鹽形式A_F ’旦疋大體上本文還揭露了為腸溶性包覆劑包含如本文揭露的化合物或呈非於德思^物組合物，其藥學可接受的a 1人異構物混合物；或其接又的鹽、洛劑合物或前驅藥；以及-種或多插用

組合物還可Ji===形劑或載體。所述藥物 U 3非徑制釋放的賦形劑或供了為腸溶性包覆劑型的藥物組合物，其包含拿 I的鹽酸鹽形式A-F ;以及一種或多夕工型的控制釋放的賦形劑。本文還杨溶性包覆劑的筚物&人你m 路了為腸溶性包覆劑型的#物組δ物’其中相應於式^組分大非結晶形式，但是大體上含有 “、 A_F。 Y百種或多種鹽酸鹽形式藥物組合物，其包含如本文還揭露了為發泡劑型的 56 200846305 本文揭露的化合物或其藥段藥；以及-種或多種用:受的鹽、溶劑合物或前驅載體。所述藥物組合物^=_制釋放的賦形劑或載體。本文還提供了為發泡劑二的:= 少一種式1的鹽酸鹽形式A-F ;以及一“夕’，、已3 劑型的控制釋放的賦形劑或夕種用於發泡物組合物，其中相應於式^文通揭露了為發泡劑型的藥晶形式，但是大體上含;有組分大體上不含式1的非結 _ A_F。上3有所有一種或多種鹽酸鹽形式還揭露了為一籀兩|舟丨Μ # , 速釋组八知5小的樂物組合物，所述劑型具有 p:時門：〇口1 L:種延遲釋放組成’並能夠以至少兩個間二物顯裕…時的連續脈衝的形式產生不連續的化 ^可心組合物包含如本文揭露的化合物或其制:㈣rt鹽、溶劑合物或前驅藥；以及一種或多種控 r、::,非控制釋放的賦形劑或載體，例如那些適合可破衣的半滲透膜的賦形劑或載體以及可膨脹物質。前述組合物可以包含（作為活性組分）至少-種式I的鹽酸鹽形式A-F，或者進一步含# (作為活性、组分）大體上僅一種或多種式I的鹽酸鹽形式A不。本文還揭露了為用於口服給藥至患者的劑型的藥物組合物，其包含如本文揭露的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥；以及一種或多種藥學可接受的賦形劑或載體’其被包裹於包含抗胃液的聚合物層材料的中間體活性層和抗胃液的外層中，所述聚合物層材料用驗部 57 200846305 分中和’所述中間體活性層具有陽離子交換能力。前述組合物可以包含（作為活性組分）至少一種式I的鹽酸鹽形式A-F ’或者進一步含有（作為活性組分）大體上僅一種或多種式I的鹽酸鹽形式A-F。本文揭露了為口服給藥的速釋膠囊形式藥物組合物’其包含約01至約1000 mg、約1至約mg、約2 至約 100 mg、約 1 mg、約 2 mg、約 3 mg、約 5 mg、約 10 mg、約 20 mg、約 30 mg、約 40 mg、約 5〇 nig、約 100 mg、約500 mg的一種或多種如本文揭露的化合物。所述藥物組合物進一步含有纖維素' 氧化鐵、乳糖、硬脂酸鎂和殿粉羥乙酸鈉。本文揭露了為口服給藥的延遲釋放膠囊形式藥物組合物，其包含約0.1至約1000 mg、約1至約500 mg、約 2 至約 100 mg、約 1 mg、約 2 mg、約 3 mg、約 5 mg、約 10 mg 、約 20 mg、約 30 mg、約 40 mg、約 50 mg、約 100 mg、約500 mg的一種或多種如本文揭露的化合物。所述藥物組合物進一步含有纖維素、乙基纖維素、明膠、經丙曱纖維素、氧化鐵和二氧化鈦。本文揭露了為口服給藥的腸溶性包覆延遲釋放片劑形式的藥物組合物，其包含約0.1至約1000ms、約1至約 500 mg、約 2 至約 100 mg、約 1 mg、約 2 mg、約 3 mg、約 5 mg、約 10 mg、約 20 mg、約 30 mg、約 40 mg、約 50 mg、約100 mg、約500 mg的一種或多種如本文揭露的化合物。所述藥物組合物進一步包含加拿巴蠟、交聚維 58 200846305 酮、二乙醯單酸甘油酯、乙基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二曱酸羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、氫氧化鈉、硬脂醯醇富馬酸納、滑石、二氧化鈦和黃氧化鐵。本文揭露了為口服給藥的腸溶性包覆延遲釋放片劑形式的藥物組合物，其包含約0.1至約lOOOmg、約1至約 500 mg、約 2 至約 100 mg、約 1 mg、約 2 mg、約 3 mg、約 5 mg、約 10 mg、約 20 mg 、約 30 mg 、約 40 mg、約 50 mg、約100 mg、約500 mg的一種或多種如本文揭露的化合物。所述藥物組合物進一步包含硬脂酸#5、交聚維酮、羥基丙基曱基纖維素、氧化鐵、甘露醇、曱基丙烯酸共聚物、聚山梨酯80、聚維酮、丙二醇、碳酸鈉、月桂硫酸鈉、二氧化鈦和檸檬酸三乙酯。本文揭露的藥物組合物可以是單位劑量形式或多劑量形式。如本領域已知的，本文使用的單位劑量形式指適合施用至人類和動物患者並單獨包裝的物理上分開的單位。每個單位劑量含有足以產生所需治療作用的預定量的活性成分以及所需的藥物載體或賦形劑。單位劑量形式的實例包括安瓿、注射器和單獨包裝的片劑和膠囊。單位劑量形式可以其部分或多個施用。多劑量形式是包裝在一個容器中的多個相同的單位劑量形式，將以分離的單劑量形式施用。多劑量形式的實例包括管形瓶、片劑或膠囊瓶或者品脫或加侖瓶。本文揭露的化合物可以單獨施用或者與一種或多種本文揭露的其他化合物、一種或多種其他活性成分聯合施 59 200846305 用。包含本文揭露的化合物的藥物組合物可以配製成用於口服、胃腸外和局部給藥的各種劑量形式。所述藥物組合物還可以配製成調節釋放劑型和胃滯留劑型，所述調節釋放劑型包括延遲-、延伸-、延長-、持續-、脈動-、控制-、加速-和快速-、靶向、程式-釋放。這些劑型可以根據本領域中具有通常知識者已知的常規方法和技術繁備（參 I，Remingt⑽：The Science and Practice of Pharmacy，同上；Dri/gDe/zVer Tfec/mo/(9gy，Rathbone 等，Eds·，

Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New _

York，NY，2002; Vol· 126)。本文揭露的藥物組合物可以一次或以時間間隔多次施用。應理解，治療的準確劑量和持續時間可以隨受治療病人的年齡、體重和病狀而改變，並可以利用已知的測試方案或經由從體内或體外測試或診斷資料外推來經驗確定。退要理解，對於任何特定個體，具體的劑量方案應該根據個體需要和施用或監督製劑給藥的人的專業判斷來隨時間調整。籲當病人病狀沒有改善時，根據醫生的判斷，化合物的給藥可以長期施用，即，持續延長的時段，包括持續病人整個生命，以缓解或以其他方式控制或、限制病人疾病或病狀的症狀。當病人狀態沒有改善時，根據醫生的判斷，化合物的給藥可以連續進行或暫停一段時間（即，“停藥期，，）。 60 200846305 P德絲發纽善，難需要施韓持劑量。 =伴=頻率或兩者，作為症狀的函數，可以降狀發生而H疾病的水準。然而’病人需要根據任何症狀毛生而進仃長期間歇治療。 ^描述_何藥物製劑可以包含（作為活性組刀夕種式1的鹽酸鹽形式A-F，或者進一牛八右 (作為活性組分）大體上 y各 A_F。上僅一種或夕種式ί的鹽酸鹽形式 Α· 口服給藥本文揭路的藥物組合物可以以體、半固體或液體胸餘u 版、、、口梁的固包括經口、舌和=二本文使用的，口服給藥還片叫^ I 適富的口服劑型包括但不限於丸二，展、丸劑'錠劑、糖旋、軟錠劑、爲囊劑、藥劑香糖、顆粒劑、整裝粉劑、發泡或非發泡粉末 =顆拉十喊劑、乳劑、混㈣、溶於姑入/ ^樂學可射的載體或賦形劑，包括但不限 j 口y、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤渴劑助流劑、：色劑、染料泳移抑制劑、甜味劑和調味：：，以保證片劑錢粉當的钻合劑或製粒劑包括但不限於：殿 S』土豆澱粉和預膠凝澱粉（例如 1500)，明膠；糖’例如蔗糖、葡萄糖糖蜜和乳糖;天然和合成的樹膠，例如阿拉伯膠：藻、 61 200846305 酸、藻酸鹽、愛爾蘭蘚萃取物、panwar樹膠、茄替膠、車前子殼膠（mucilageofisabgolhusks )、羧甲基纖維素、曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、矽酸鎂鋁、落葉松阿拉伯半乳聚糖、黃蓍樹膠粉和瓜爾膠；纖維素，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧曱基纖維素鈣、羧甲基纖維素納、甲基纖維素、羥基乙基纖維素（HEC)、羥基丙基纖維素（HPC)、羥基丙基甲基纖維素（HPMC);微晶纖維素，

例如 AVICEL-PH_101、ΑνκΈΙ^Ή_103、AVIOEL RC-581、AVICEL"PH-l〇5(FMCCorp.，MarcusHook，PA);及其混合物。適當的填充劑包括但不限於滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。所述粘合劑或填充劑可以以約50%重量至約99%重量存在於本文二露的藥物組合物中。 ""

適當的稀釋劑包括但不限於磷酸二鈣、硫酸詞、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇二氣化鈉、乾澱粉和糖粉。某些稀釋劑，例如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糠和肌醇，當足量存在時，可以為L此壓製片劑帶來允許經由。且嚼在σ内崩解的性質。這種麗: 片劑可以用作咀嚼片劑。衣適當的崩解劑包括但不限於：瓊脂；膨潤土素’例如甲基纖維素和㈣基纖維素；木質產品；天然二錦；陽離子交換樹脂；海藻酸；樹膠，例如瓜爾膠和= 鎮紹HV ;柑桔滎；交聯纖維素，例如交聯叛曱纖維素； 62 200846305 3聚=勿’例如交聚維酮；交聯殿粉;碳酸心微晶纖殿_乙酸鈉；波拉克林鉀；殿粉，例如玉米氣粉、土讀粉、木薯殿粉和預膠凝殿粉；枯土；" ah’ ；及其混合物。崩解劑在本文揭露的藥物組人物中改變，並容易由本領域普通中具有通常知識者·。本文揭露賴物組合物可以含有約G5 15%重量或者約1至約5%重量的崩解劑。

適當的潤滑劑包括但不限於：硬脂酸舞；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨糖醇；甘露醇；乙二醇，例如山蝓酸甘油酯和聚乙二醇（pEG);硬脂酸·，月桂硫酸納；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉子油、革花子油、麻油、撖欖油、玉米油和大豆油；硬脂酸鋅；2 酸乙酿’月桂酸乙醋；瓊脂；；殿粉；石鬆科；二氧化石夕或石夕膠’例如AER〇SIL®200(W.R.GraceC〇.，Baltim⑽,MD)和 CAB-〇-SIL®(Cab〇tCa〇fB〇ston，MA);及其混合物。本文揭露的藥物組合物可以含有約0.1至約5%重量的潤滑劑。適當的助流劑包括膠質二氧化發、CAB-0-SEL® (Cabot Co· of Boston，MA)和無石棉滑石。著色劑包括任何批准的合格的水溶性FD&C染料和懸浮於氫氧化鋁的水不溶性FD&C染料和色澱及其混合物。色题是水溶性染料經由吸收與重金屬的含水氧化物結合，產生所述染料的不溶性形式。調味劑包括從植物（例如水果）萃取的天然香料，以及產生令人愉快的味覺的化合物的合成摻合物，例如薄荷和水揚酸曱酯。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿 63 200846305 劑、甘油和人造甜味劑，例如糖精和阿斯巴甜。適當的乳化劑包括明膠、阿拉伯膠、黃轉、膨潤土和表面活性 ^例如承氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯（TWEEN®20)、承氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯8〇(tween@ 和三乙醇，油H懸浮劑和分散劑包括幾甲基纖維素納、膠質、黃書膝、料抛、阿拉卿、幾甲基卿錢（sodium

Carb_thyI Cdlul㈣、羥基丙基甲基纖維素和聚乙婦17比口各㈣。防腐劑包括甘油、尼泊金甲醋和尼泊金丙醋、苯甲酸(b⑽lcadd)、苯甲酸鈉和醇。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酉夂知、失水山梨糖醇單油酸醋、二甘醇單硬脂酸醋和聚氧乙稀十二絲_。溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖漿。乳劑中使用的非水液體的實例包括礦物油和棉子油。有機酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳來源包括碳酸氫納和碳酸叙。應理解’許多載體和賦形劑可以行使幾種功能至在相同製劑中。

本文揭露的藥物組合物可以為壓製片劑、爵糖鍵、即溶片劑、多重壓製片劑，或者腸溶性㈤刮、糖衣或薄膜包覆的片劑。腸溶性包覆片劑是用^ 作用但在腸内溶解或崩解的物質包覆，從而保護、、舌^ ^受胃酸環境的壓製片劑。腸溶性包覆包括但不限於^ 馱、脂肪、水楊酸苯醋、蠟、蟲膠、加雒参抑# 見的蛾膠和乙g ^切本二曱義。糖衣片劑是糖包覆包裹的壓糖衣可有利於包裹令人不愉快的味道或氣味並保護片; 64 200846305 =魏1膜包覆的片劑是用水溶性材料的薄層或薄膜包二的㈣㈣。薄膜包覆包括但不限於經基乙基辛、 :基，:鈉、聚乙二醇4_和羧甲基纖維素鄰苯二甲曰a 4膜包覆與糖包覆具有同樣的-般特徵。多重壓製劑是經由超過—個的㈣循環製備的壓製片劑，包括^ 層片劑和壓力包覆或乾燥包覆片劑。

¥備，！:=:以由粉末、結晶或顆粒形式的活性成分、早獨或，、本文描述的一種或多種載體或賦形劑結合，所述制或賦形劑包純合劑m控制釋放聚合物、潤㈣、/或著色劑。調味劑和甜味劑特別用於產生咀嚼片劑和糖錠。、本文揭露的藥物組合物可以是軟膠囊或硬膠囊，所逑膠囊可以由明膠、甲基纖維素、殺粉或驗㈣成。硬明膠膠囊，還稱為硬填練囊（DFQ，由兩部分組成，一口P刀在另一部分上滑行，由此完全封閉所述活性成分。軟彈性膠囊（SEC)是軟的球形殼，例如明膠殼，其經由添加甘油、山梨糖醇或類似的多元醇而增塑。軟明膠殼可以含有防腐劑以防止微生物生長。適當的防腐劑是本文描述= 那些，包括尼泊金曱酯和尼泊金丙酯和山梨酸。本文揭霖的液體、半固體和固體劑型可以包裹在膠囊中。適當的液體和半固體劑型包括於碳酸丙稀、植物油或甘油三酯中的 /容液劑和混懸劑。含有這種溶液劑的膠囊可以如美國第 4,328,245、4,409,239和4,410,545號專利中描述的製備。膠囊還可以如本領域中具有通常知識者已知的包覆，以調節 65 200846305 或保持活性成分的溶解。本文揭露的藥物組合物可以是液體包括乳劑、溶液劑、混懸劑、馳劑和二統:=-種_小球形式分散遍佈另二兩: 可以疋水包油或油包水。乳劑可以包^其液體或溶劑、乳化劑和防腐劑。 ^予了接叉的非水受的懸浮劑和防腐劑。含二學可接的祕，例如低級烧基酸的二（低級垸基）、祕 “低級，，表示具有1至6個碳原子的垸基），例如乙乙基縮搭；以及具有一個或多個經基的水混溶溶劑，例;; 和乙醇。_是澄清的魏的含水醇料劑。糖繁劑疋戚細的糖（例如嚴糖）水溶液，並且還可以含劑。對=液體劑型，例如聚乙二醇溶液劑可以用足量學可接受載體（例如水）稀釋，以方便地測量用於給藥了其他有用的液體和半固體劑型包括但不限於含文揭露的活性成分和二烧基化的單H烧撐二醇些劑型1所述烧#二醇包括u·二？氧基甲烧、二甘醇二甲鍵、三甘醇二甲_、四甘醇二甲醚、聚乙二醇二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚、聚乙二醇_75〇_二甲基醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量。這些製劑可以進-步含有一種或多種抗氧化劑，例如丁酸酯化的羥基甲苯（BHT)、丁酸酯化羥基苯甲醚（BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、正磷酸、亞 66 200846305 硫酸氫鹽、偏亞硫酸氫鈉、硫二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸鹽。 1 本文揭路的用於口服給藥的藥物組合物還可以是脂貝體、微胞、微球或耐米系統。可以如美國專利Ν〇· 6,350,458所描述的製備膠束劑型。

本文揭露的藥物組合物可以為非發泡或發泡的顆粒劑和粉末劑，將重新溶解成液體劑型。非發泡顆粒劑或粉末劑中使㈣藥學可接受的載體和賦形劑可以包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。發泡顆粒劑或粉末劑中使用的藥學可接受的載體和賦形劑可以包括有機酸和二氧化碳源:、著色劑和調味劑可用於上述所有劑型。本文揭露的藥物組合物可以配製為速釋或調節釋放劑型，包括延遲…持續…脈衝-、控制…靶向-和程式釋放的形式。本文揭露的藥物組合物可以與不減弱所需治療作.用的其他活性成分共配製，或者與增加所需作用的物質（例如drotrecogin-α和氫化可的松）共配製。 Β·胃腸外給藥 ^本文揭露的藥物組合物可以經由注射、輸注或植入

:::施用，用於局部或系統給藥。本文使用的胃腸外給樂〇括經脈内、動脈内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、_、肌内、賴師皮下給藥。I 本文揭露的藥物組合物可以以適合胃腸外給藥的任可劑型配製，包括溶液劑、混懸劑、乳劑、微胞、脂質 67 200846305 體、微球、耐米系統以及適用於注射前成為液體中溶液劑或懸浮劑的固體形式。這類劑型可以根據藥學領域中具有通常知識者已知的常規方法製備（參見及⑽

Science and Practice 同上）。預期用於胃腸外給藥的藥物組合物可以包括一種或多種藥學可接受的載體和賦形劑，包括但不限於水載體、水奋載體、非水載體、抗微生物劑或抗微生物生長的防腐劑、穩定劑、增溶劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局

部f醉劑、懸浮劑和分散劑、潤濕劑或乳化劑、鉗合劑、掩蔽或螯合劑、防凍劑、凍乾保護劑、增稠劑、阳調節劑和惰性氣體。一適當的水載體包括但不限於水、鹽水、生理鹽水 (PBS) . , Rmgers>ii^

等◊右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖和乳酸鹽的、g 主射液。非水載體包括但不限於植物來源的固定油、蓖：油、玉米油、棉子油、撖欖油、花生油、薄荷油、紅花油、麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油 P子油的中鏈甘油二酯以及棕櫚籽油。水混溶載體包括 ST:乙醇、丁二醇、液體聚乙二醇（例如，聚乙知㈨和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、批甲基冬❿ 烷酮、二甲基乙醯胺以及二甲基亞砜。、I適當的抗微生物劑或防腐劑包括但不限於酚、曱 1醇、三氯丁醇、對經基苯甲酸甲醋和丙曰瓜〜、笨紮氯銨、¥索氯銨、尼泊金甲g旨和尼泊1 68 200846305 丙酯以及山梨酸。適當的等滲劑包括但不限於氣化鈉、甘油和右旋糖。適當的緩衝劑包括但不限於填酸鹽和擰檬酸鹽。適當的抗氧化劑是本文描述的那些，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。適當的局部麻醉劑包括但不限於鹽酸普魯卡因。適當的懸浮劑和分散劑是本文描述的那些，包括羥曱基纖維素鈉、羥基丙基曱基纖維素、和聚乙烯吼咯烷酮。適當的乳化劑包括本文描述的那些，包括聚氧乙烯失水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯 80和三乙醇胺油酸酯。適當的掩蔽或螯合劑包括但不限於 EDTA。適當的pH調節劑包括但不限於氫氧化納、鹽酸、檸檬酸和乳酸。適當的鉗合劑包括但不限於環糊精，包括(X-壞糊精、β-壞糊精、經基丙基-β-壞糊精、硫代丁基醚-β-環糊精以及硫代丁基醚7-β-環糊精(CAPTISOL®， CyDex，Lenexa，KS) 〇本文揭露的藥物組合物可以配製用於單或多劑量給藥。單劑量製劑包裝於安訊、管形瓶或注射器中。多劑量胃腸外製劑必須含有抑細菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。所有的胃腸外製劑必須是無菌的，如本領域已知和實踐的。在一個實施方案中，藥物組合物揭露為隨時可用的無菌溶液劑。在另一實施方案中，藥物組合物揭露為無菌乾燥可溶產品，包括束乾粉劑和皮下注射的片劑，在使用前重新溶解於載體。在另一實施方案中，藥物組合物揭露為隨時可用的無菌混懸劑。在另一實施方案中，藥物組合 69 200846305 物揭露為無菌乾燥不溶產品，在使用前用載體重新溶解。在另一實施方案中，藥物組合物揭露為隨時可用的無菌乳劑。本文揭露的藥物組合物可以配製為速釋或調節釋放的劑型，包括延遲-、持續-、脈動-、控制-、把向、程式-釋放形式。藥物組合物可以配置為懸浮劑、固體、半固體或觸變性液體，用作植入片給藥。在一個實施方案中，本文揭露的藥物組合物分散於固體惰性基質，其由外部聚合物膜包裹，所述膜不溶於體液，但允許活性成分擴散於藥物組合物。適當的惰性基質包括聚曱基丙烯酸曱酯、聚曱基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑聚對苯二甲酸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、矽酮橡膠、聚二甲基矽烷、碳酸矽烷共聚物、親水聚合物，例如丙烯酸和甲基丙稀酸的酯的水凝膠、膠原、交聯的聚乙烯醇和交聯的部分水解的聚乙酸乙烯s旨。適當的外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/ 丙烤共聚物、乙烯/乙酸乙酯共聚物、乙稀/乙酸乙浠酯共聚物、矽酮橡膠、聚二曱基矽烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氣乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、乙烯叉氯、乙烯和丙烯、聚對苯二曱酸乙酯離聚物、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙 70 200846305 烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。 c.局部給藥、孔或腸本文揭露的藥物組合物 < 以局部施用至皮粘膜。本文使用的局部給藥包括（内）皮、結膜、角填眼内、目艮、耳、輕皮、鼻、陰道、尿道、呼吸器官知給藥本文揭露的藥物組合物评以以適合局部給藥的

劑型配製，以獲得局部或系統作用，包括乳劑、落液,可混懸劑、乳油、凝膠劑、水凝膠劑、軟膏、撲粉、、^ 喊劑、氣酏劑、洗劑、混懸劑、酊劑、糊劑、泡沫劑、薄與气溶膠、灌洗劑、噴霧劑、塞劑、繃帶劑、皮膚貼片。揭露的藥物組合物的局部製劑還可以包含脂質體、本文、彳攻跑、微球、耐米糸統及其混合物。適合用於本文揭露的局部製劑的藥學可接受的载— 和賦形劑包括但不限於水載體、水混溶載體、非水栽趙體抗微生物劑或抗微生物生長的防腐劑、穩定劑、增溶气等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑和分气劑、潤濕劑或乳化劑、鉗合劑、掩蔽或螯合劑、穿透促1 劑、防凍劑、凍乾保護劑、增稠劑和惰性氣體。藥物組合物還可以經由電穿孔、離子電滲透、音波滲透、超音波滲透和顯微針或無針頭注射來局部給藥，例如 POWDERJECT™ (Chiron Corp·，Emeryville，CA)和 BIOJECTTM (Bioject Medical Technologies Inc·，Tualatin，OR)。本文揭露的藥物組合物可以以軟膏、乳油和凝膠劑 71 200846305 的形式揭露。適當的軟膏載體包括：油狀載體或烴載體，包括例如豬油、苯曱酸豬油、撖欖油、棉子油和其他油、白凡士林；可乳化或吸收載體，例如親水凡士林、羥基硬脂酸硫酸酯和無水羊毛脂；除水載體，例如親水軟膏；水溶性軟膏載體，包括各種分子量的聚乙烯乙二醇；乳化載體，油包水（w/o)乳劑或水包油（o/w)乳劑，包括鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸（參見，

The Science and Practice of Pharmacy，同上）。這些載體是軟化劑，但通常需要添加抗氧化劑和防腐劑。適當的乳油基底可以是水包油或油包水。乳油載體可以是可水洗的，並含有油相、乳化劑和水相。油相還稱為“内部”相，其通常由凡士林和脂肪醇（例如鯨蠟醇或硬脂醇）組成。儘管非必要，但水相體積通常超過油相，並通常含有濕潤劑。乳油製劑中的乳化劑可以是非離子、陰離子、陽離子或兩性的表面活性劑。凝膠劑是半固體、混懸劑型系統。單相凝膠劑含有大致均勻分佈於整個液體載體的有機大分子。適當的凝膠劑包括交聯的丙烯酸聚合物，例如卡波姆、羧聚烯、 Carbopol⑧；親水聚合物，例如聚環氧乙烧、聚氧乙浠-聚氧丙烯共聚物以及聚乙烯醇；纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基曱基纖維素、羥基丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯和甲基纖維素；樹膠，例如黃蓍膠和黃單胞菌膠；海藻酸鈉；和明膠。為了製備均一凝膠劑，可以添加分散劑例如醇或甘油，或者可以經由研 200846305 磨、機械混合和/或攪拌而分散凝膠劑。本文揭露的藥物組合物可以以如下形式直腸、尿道、陰道或陰道周圍給藥：塞劑、陰道塞劑、探條、泥卷劑或粥狀敷劑、糊劑、粉劑、敷劑、乳油、膏藥、避孕藥、軟膏、溶液劑、乳劑、混懸劑、棉塞、凝膠劑、泡沫劑、喷霧劑或灌腸劑。這些劑型可以使用7%e Science and Practice 同上中描述的常規方法製備。 _ 直腸、尿道和陰道塞劑是插入體孔的固體，其在常溫下是固體，但在體溫下熔化或軟化以釋放活性成分於所述孔中。直腸和陰道塞劑中使用的藥學可接受的載體包括基底或載體，例如硬化劑，其在與本文揭露的藥物組合物配製時產生接近體溫的熔點；和本文描述的抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。適當的載體包括但不限於可哥脂（可哥豆油）、甘油-明膠、碳蠟（聚氧乙烯二醇）、録醇、石墩、白和黃墙，以及脂肪酸的單-、二-• 和三-甘油酯的適宜混合物，水凝膠劑例如聚乙烯醇、羥基乙基曱基丙烯酸酯、聚丙烯酸；甘油明膠。可以使用各種載體的組合。直腸和陰道塞劑可以經由壓製方法或模製來製備。直腸和陰道塞劑的通常重量為約2至約3g 。本文揭露的藥物組合物可以以溶液劑、混懸劑、軟膏、乳劑、凝膠產生溶液劑、溶液劑粉末、凝膠劑、眼用嵌入劑和埋植劑眼部給藥。本文揭露的藥物組合物可以鼻内或經由吸入給藥至 73 200846305 呼吸道。藥物組合物可以是氣溶膠或溶液劑的形式，用於使用加壓容器、泵、喷霧器、霧化器來遞送，例如使用電流體動力學的霧化器來產生細霧，或者單獨或與適當推進劑（例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2,3,3,3-七氟丙烷）結合使用的喷撒器。藥物組合物還可以揭露為乾燥的粉末，用於單獨或與惰性載體（例如乳糖或磷脂）一起吸入；和滴鼻劑。對於鼻内使用，所述粉末可以包含生物枯合劑，包括殼聚糖或環糊精。在加壓容器、泵、喷霧器、霧化器或喷灑器中使用的溶液劑或混懸劑可以配製為含有乙醇，含水乙醇，或者用於分散、增溶或延長本文揭露的活性成分的釋放的適當替代物質，推進劑作為溶劑；和/或表面活性劑，例如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。本文揭露的藥物組合物可以微胞化為適合吸入給藥的尺寸，例如約50微米或更小、約10微米或更小。這樣尺寸的顆粒可以使用本領域中具有通常知識者已知的研細方法製備，例如螺旋氣流動力研磨、流化床氣流動力研磨、形成耐米微粒的超臨界流體方法、高壓勻化或喷霧乾燥。用於吸入器或吹入器的膠囊、泡和筒可以製成含有：本文揭露的藥物組合物的粉末混合物；適當的粉末基底，例如乳糖或澱粉；以及性能調節劑，例如/-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可以是無水的，或者為一水合物的形式。其他適當賦形劑或載體包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。本文揭 74 200846305 路的用於吸=/ u人人給藥的藥物組合物還可以包含適當的香料（例如薄何||和左薄荷醇）或甜味劑（例如糖精或糖精鈉）。本文揭露的用於局部給藥的藥物組合物可以配置為速釋或調節釋放，包括延遲…持續·、脈動·、控制 -、把向和程式-釋放。 D·調節釋放本文揭路的藥物組合物可以配製為調節釋放劑型。本文使用的術語“調節釋放，，指其中活性成分的釋放速率或位置不同於經由相同途徑給藥的速釋劑型。調節釋放劑型包括延遲-、延伸_、延長_、持續_、脈動_、控制 -、加速-和快速·、靶向_、程式-釋放和胃滯留劑型。為調節釋放劑型的藥物組合物可以使用多種本領域中具有通常知識者已知的調節釋放裝置或方法來製備，包括但不限於基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多顆粒控制釋放裝置、陽離子交換樹脂、腸溶性包覆、多層包覆、议球、月曰質體及其組合。活性成分的釋放速率還可以經由改變活性成分的顆粒尺寸和多形態來調節。調節釋放的實例包括但不限於如下美國專利中描述的那些：3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598，123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591，767; 5，120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739，108; 5,891，474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6，113,943; 6，197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 75 200846305 6,589,548;6,613,358;和 6,699,500。 1·基質控制釋放裝置本文揭露的為調節釋放劑型的藥物組合物可以使用本領域中具有通常知識者已知的基質控制釋放裝置來製備 (參見，Takada 等，“Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,” Vol· 2, Mathiowitz ed·，Wiley，1999)。在一個實施方案中，本文揭露的為調節釋放劑型的

藥物組合物使用可侵蝕的基質裝置配製，所述裝置是水膨脹、可侵姓或可⑧解的聚合物，包括合成聚合物和天然存在的聚合物和衍生物，例如多糖和蛋白質。用於形成可侵蝕基質的材料包括但不限於曱殼質、殼聚糖、葡聚糖和茁黴多糖；瓊脂膠、阿拉伯膠、卡拉牙膠、卡羅布膠、黃著膠、角叉菜膠、印度膠、瓜爾膠、黃單胞菌膠和硬葡聚糖；㈣，例如糊精和麥芽糊精；親水膠體’例如膠質；咖旨，例如印磷脂；藻酸鹽；丙二醇藻

酸鹽n膠原；以及纖維質’例如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEQ、羧曱基纖維素(CMC)、cM£c、羥基乙基纖維素（HEQ、㈣基纖㈣（HpQ、素(CA)、丙酸纖維素（〇>)、丁酸纖維素(cb)、乙酸丁酸纖維素（CAB)、CAP、CAT、難㈣ψ基纖維辛渾），〇>、HPMCAS、經基丙基甲基偏苯三酸‘ 酸纖維素（刪⑽Μ絲基乙_料卿〇 ;聚; 稀料烧酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙㈣聚丙烯醯胺；聚丙稀酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸叫 76 200846305 (EUDRAGIT®，Rohm America，Inc.，Piscataway，NJ);聚（2-經基曱基丙烯酸乙酯）；多乳酸化合物；L-谷氨酸和乙基-L- 谷氨酸共聚物；可降解的乳酸-羥乙酸共聚物；聚 -D-(-)-3-經基丁酸；以及其他丙稀酸衍生物，例如曱基丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸曱酯、曱基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、（2-二曱基氨基乙基）曱基丙烯酸酯和氯化（三曱基氨基乙基）曱基丙烯酸醋的均聚合物和共聚物。在另一實施方案中，藥物組合物用非侵蝕性基質裝置配製。活性成分溶解或分散於惰性基質並主要經由給藥後在惰性基質中的擴散而釋放。適合用作非侵蝕性基質裝置的材料包括但不限於：不溶性塑膠，例如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚曱基丙烯酸曱酯、聚曱基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚乙烯氯、丙烯酸曱酯-曱基丙烯酸曱酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯氯與乙酸乙烯酯的共聚物、乙烯叉氯、乙烯和丙烯、對苯二酸聚乙烯酯離聚物、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、以及乙烯 /乙烯氧基乙醇共聚物、聚乙烯氯、增塑尼龍、增塑對苯二酸聚乙烯酯、天然橡膠、矽酮橡膠、聚二曱基矽氧烷、碳酸矽酮共聚物；以及親水聚合物，例如乙基纖維素、乙酸纖維素、交聚維酮和交聯的部分水解的乙酸聚乙烯函旨；以及脂肪族化合物，例如加拿巴墙、微晶堪和甘油三ί旨。在基質控制釋放系統中，可以控制需要的釋放動力 77 200846305 學，例如，經由採用的聚合物類型、聚合物枯度、聚合物和/或活性成分的顆粒尺寸、活性成分與聚合物的比例以及組合物中其他賦形劑或載體。本文揭露的為調節釋放劑型的藥物組合物可以經由本領域中具有通常知識者已知的方法製備，包括直接壓製、乾或濕製粒後壓製、熔化製粒後壓製。 2.滲透控制釋放裝置本文揭露的為調節釋放劑型的藥物組合物可以使用滲透控制釋放裝置製備，所述裝置包括單室系統、雙室系統、不對稱膜技術（AMT)和平移核心系統（ECS)。通常，這種系統具有至少兩個部分：（a)含有活性成分的核心；和（b)具有至少一種遞送孔的半滲透膜，其包裹所述核心。半滲透膜控制水從使用的水環境内流入核心，導致通過經由遞送孔的擠壓的藥物釋放。除了活性成分，滲透裝置的核心任選包括滲透劑，其為水從應用環境運送入裝置核心提供驅動力。一類滲透劑水膨脹性親水聚合物，還稱為“滲透聚合物”和“水凝膠劑”，包括但不限於親水乙烯和丙烯酸聚合物，多糖例如藻酸鈣、聚氧化乙烯（PEO)、聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇（PPG)、聚（2-羥基曱基丙烯酸乙酯）、聚乙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、交聯的PVP、聚乙烯醇（PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與疏水單體例如甲基丙烯酸曱酯和乙酸乙烯酯的共聚物、含有大PEO嵌段的親水聚尿烷、交聯羧甲纖維素鈉、角叉菜膠、羥基乙基 78 200846305 =維素（HEC)、經丙基纖維素(Hpc)、經基丙基甲基纖維 ’、（HPMC) '羧曱基纖維素（CMC)和羧乙基纖維素 (CEC)、_軸、聚卡波非、明膠、黃單胞a膠和殿粉羥乙酸鈉。

其他類的滲透劑是酶原，其能夠吸水以影響跨包覆 I1 且擋層的②透壓梯度。適當的酶原包括但不限於：無機鹽，例如硫酸鎂、氯化鎮、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀和硫酉欠鈉，糖，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和木二醇；有機酸，例如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸馬來酸、癸二酸、山梨酸、已二酸、依地酸、谷氨酸、對曱苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；及其混合物。可以使用具有不同溶出速率的參透劑，以影變、、舌& 成分從劑型初始遞送的速率。例如’可以使用無定步糖如 Mannogeme EZ (SPI Pharma，Lewes，DE)，來提供在門如個小時較快的遞送以及時產生需要的治療作用，然彳灸、豕' 並持續釋放剩餘量以在延長的時段内維持需要的治療$ / 防作用。這種情況中，活性成分以替代被代謝和排池性成分的量的速率釋放。 / 核心還可以包括多種本文描述的其他賦形劑和载體，以提高劑塑效用或促進穩定性或加工。用於形成半滲透膜的材料包括各種等級的内缚酸酯、乙烯、醚、聚酿胺、聚酯和纖維素衍生物，它們在生 79 200846305 理學相關pH下是水滲透性和水不溶性的，或者易於經由化學改變例如交聯而被賦予水不溶性。用於形成包覆的適當聚合物的實例包括增塑、未增塑和強化的乙酸纖維素 (CA)、雙乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸ca、硝酸纖維素、丁酸乙酸纖維素（CAB)、CA氨甲酸乙酯、CAP、 CA氨曱酸曱酯、琥珀酸CA、偏笨三酸乙酸纖維素 (CAT)、CA氨基乙酸二曱酯、ca碳酸乙酯、氯乙酸 CA、CA草酸乙酯、CA石黃酸曱酯、CA石黃酸丁酯、 CA對曱苯磺酸鹽、乙酸瓊脂、直鏈澱粉三乙酸酯、β_葡馨聚糖乙酸酯、β-葡聚糖三乙酸酯、乙酸乙搭二曱酯、卡羅布膠三乙酸酯、羥化(hydroxlated)乙烯-乙酸乙烯酯、 EC、PEG、PPG、PEG/PPG 共聚物 ' pvp、HEC、 HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、 HPMCAT、聚丙烯酸和酯以及聚曱基丙烯酸及其酯和共聚物、澱粉、葡聚糖、糊精、殼聚糖、膠原 '明膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯齒化物、聚乙浠酯和醚、天然和合成蝶。 _ 半滲透膜還可以是疏水微孔膜，其中所述孔大致被氣體填充’並未被水介質潤濕，但是可透過水墓汽，如美國專利NG.5,798，119所揭露的。這觀水但可透過水基氣的膜通常由疏水聚合物組成’例如聚浠烴、聚乙稀、聚丙烯、聚四氟乙稀、聚丙烯酸衍生物、聚鱗、聚砜、㈣石風、聚苯乙稀、聚乙烯鹵化物平 & W 承乙烯鼠化物、聚乙烯酯和醚、天然堪和合成壤。 80 200846305 半透性膜上的遞送孔可以在包覆後經由機械或鐳射穿孔形成。遞送孔還可以經由水溶性材料塞侵蝕或者經由在核心孔凹痕上較薄部分的膜的破裂而原位形成。另外，遞送孔可以在包覆過程中形成，如同美國專利第5,612,059 和5,698,220號中揭露的不對稱膜包覆類型的情況。釋放的活性成分的總量和釋放速率可以大體上經由半滲透膜的厚度和孔隙率、核心組成以及遞送孔的數量、大小和位置來調節。 # 滲透控制釋放劑型的藥物組合物還可以含有本文描述的其他常規賦形劑或載體，以促進製劑的性能和加工。滲透控制釋放劑型可以根據本領域中具有通常知識者已知的常規方法和技術來製備（參名，及e而妙9 W 77^ Science and Practice of Pharmacy,同上；Santus 和 Baker，J·

Controlled Release 1995, 35, 1-21·，Venrm 等，Drug Development and Industrial Pharmacy 2QQQ，26, 695-70^r，Vermsi 蓴，J· Controlled 此 2002, 79, 7-27)。馨在某些實施方案中，本文揭露的藥物組合物製備為 AMT控制釋放劑型，其包含包裹含有活性成分的核心的不對稱滲透膜以及其他藥學可接受的賦形劑或載體。參見，美國專利No. 5,612,059和WO 2002/17918。AMT控制釋放劑型可以根據本領域中具有通常知識者已知的常規方法和技術來製備，包括直接壓製、乾製粒、濕製粒和浸潰塗層方法0 在某些實施方案中，本文揭露的藥物組合物配製為 81 200846305 ESC控制釋放劑型，其包含包裹含有活性成分的核心的滲透膜、羥基乙基纖維素以及其他藥學可接受的賦形劑或載 3.多顆粒控制釋放裝置本文揭露的調節釋放劑型的藥物組合物可以製成多顆粒控制釋放裝置，其包含大量直徑約10 μπι至約3 mm、約 50 μπι 至約2.5 111111或約1〇〇0111至約1111111的顆粒、細粒或藥丸。這種多顆粒可以由本領域中具有通常知識者已知的方法製備，包括濕-和乾製粒、擠出/搓圓、滾筒-壓縮、熔化-凝結以及經由喷霧包覆種子核心。參見，例如 Mw/冲flriz’cw/fl/e (9ra/ 2>喂 Marcel Dekker: 1994;和 Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989 o 本文描述的其他賦形劑或載體可以與藥物組合物混合，以幫助加工和形成多顆粒。產生的顆粒可以本身構成多顆粒裝置，或者可以被不同的成膜材料包覆，例如腸溶聚合物、水膨脹和水溶性聚合物。多顆粒可以進一步加工為膠囊或片劑。 4· 乾向給藥本文揭露的藥物組合物還可以製成把向特定組織、受體或受治療患者機體其他區域，包括脂質體、重新封裝的紅細胞和基於抗體的遞送系統。實例包括但不限於第 6,316,652; 6,274,552; 6,271，359; 6,253,872; 6，139,865; 6，131，570; 6，120,751; 6,071，495; 6,060,082; 6,048,736; 6,039,975; 6,004,534; 82 200846305 5,985,307; 5,972,366; 5,900,252; 5,84〇,674; 5,759,542;和 5,709,874 號美國專利。式I化合物的多晶型物 /已經制X射線粉末衍射表徵了式！化合物的鹽酸鹽形式A-F。式I化合物的鹽酸鹽形式—提供了大致與圖1-6所示相同的X射線粉末衍射圖型。

本揭露内容的山小[2-二甲基氨基本(4_甲氧基苯基乙基己醇鹽酸鹽（dr文拉法辛）的鹽酸鹽形式A的特徵為，該晶體提供了在X-射線粉末衍射光譜中約67〇3、 8.321、12.681、13.5、15.54、18.918、20.359、21.161、 21.762、25.04和28.518衍射角度2_0(2的處的高強度衍射峰。本揭露内容的dd-p二甲基氨基_M4_甲氧基苯基）_ 乙基]-裱己醇鹽酸鹽（dr文拉法辛）的鹽酸鹽形式B的特徵為’該晶體提供了在X-射線粉末衍射光譜中約6683、 10·201、13.441、15·517、18.198、19.719、20.258、 21.68、22.658、25.543、28.022 和35·02衍射角度2-θ(2θ)處的高強度衍射峰。本揭露内容的d9-l-[2-二甲基氨基小(4-甲氧基苯基）一乙基]-環己醇鹽酸鹽（dr文拉法辛）的鹽酸鹽形式c的特徵為’該晶體提供了在X-射線粉末衍射光讀中約6.718、 8.335、12.68、13·5、15.539、16.282、18.902、19.737、 20.34、21.161、21.758、25.02、25.601、26.261、 28.518、31.54、33.198、33·937 和 35.159 衍射角度2-θ(2θ) 83 200846305 處的高強度衍射岭。本揭露内容的d9-1-[2-二甲基氨基-1-(4_曱氧基苯基）-乙基]-環己醇鹽酸鹽（dr文拉法辛）的鹽酸鹽形式D的特徵為，該晶體提供了在X-射線粉末衍射光譜中約6.74、 7.421、8.341、10.219、12.7、13.502、17·9、15.541、 20.36 > 21.221、21.761、25.078、31·04、34.018 和 35·139 衍射角度2-θ (2Θ)處的高強度衍射峰。本揭露内容的d9- Η2-二曱基氨基-Η4-曱氧基苯基）-乙基]-環己醇鹽酸鹽（d9-文拉法辛）的鹽酸鹽形式E的特徵為，該晶體提供了在X-射線粉末衍射光譜中約5.597、 7.182、9.078、9.557、1L201、14.46、14.76、16.86、 17.497 、19.201 、19.619 、20.241 、20.66、21.76、 22.596、23.06、24.4、25.02、26.519、26.842、31.52和 35.438衍射角度2-θ (2Θ)處的高強度衍射峰。本揭露内容的d9-l-[2-二曱基氨基-1-(4-曱氧基苯基）-乙基]-環己醇鹽酸鹽（d9-文拉法辛）的鹽酸鹽形式F的特徵為，該晶體提供了在X-射線粉末衍射光譜中約5.581、 7·186、11.22、14.499、14.802、16.882、19.242、 20.317、21.798、22.637 和 35.445 衍射角度2-θ(2θ)處的高強度衍射峰。在紅外吸收光譜圖7-12中，橫軸表示波數cnf1，縱軸表示透射百分比（％)。已經經由X射線粉末衍射表徵了 d9-l-[2-二曱基氨基 -1-(4-曱氧基苯基）-乙基]-環己醇鹽酸鹽（dr文拉法辛）的 84 200846305 鹽酸鹽。也小[2_二甲基氨基]-(4-甲氧基苯基乙基]-環己醇鹽酉夂鹽（d9-x拉法辛KA_F)的鹽酸鹽晶體提供了大致與圖1-6分別所示相同的粉末χ射線衍射光譜。然而，已 =粕末X射線衍射光譜的獲得可以帶有基於測量條件的測置秩呈。特別是，一般已知，粉末χ射線衍射光譜強度可以基於測量條件而波動。因此，應誠解，本揭露内容的鹽不限於提供了與圖μ6所示X射線粉末衍射光譜完全相同、的X射線粉末㈣光譜的晶體，而提供了與前述χ射線軋末衍射光4大致相同的X射線粉末衍射光譜的任何晶體落入本揭露内容範圍内。χ射線粉末衍射領域中具有通常知識者可以容易判斷大致相同的χ射線粉末衍射光譜。通系，對於普通X射線粉末衍射的衍射角度的測量吳差、、、勺5 /〇或更小，應該考慮關於衍射角度的這種程度的測量誤差。而且，應該理解，強度可能基於實驗條件而波動。式I化合物的鹽酸鹽形式Α特徵為，該晶體提供了在、、句2-Θ的街射角度處的高強度衍射峰[%相對強度]: 6·703 [29.3]、8.321 [19]、12·681 [77·5]、13·5 [47.9]、15.54 [17·7]、18.918 [24.4]、20.359 [100]、2U61[38 3]、21762 [26·1]、25·04[27·8]以及28.518 [18·2]。本揭露内容的鹽酸鹽形式Α提供了與圖1所示χ射線衍射光譜大致相同的χ 射線粉末衍射光譜。表1顯示了式I化合物的鹽酸鹽形式Α的衍射光譜 85 200846305 的特徵2-θ (2Θ)值和相對強度（RI)百分比。因此，本文描述了具有表1中存在的至少四個最強峰的式I化合物的鹽酸鹽的多晶型物。表1 2-Θ RI 2-Θ RI 2-Θ "--- RI 2-Θ RI 6.703 29.3 16.762 8.1 25.04 -—__ 27.8 31.539 10.5 7.399 9 17.318 4.6 25.34 5.3 32.456 2.1 8321 19 18,5 4.2 25.641 8 32.758 3.3 8.52 2.7 18.918 24.4 26.261 6.4 33.162 7.3 10.195 3.6 19.757 6.1 26.481 4.9 33.957 10.4 12.681 77.5 20.359 100 26.866 1,6 35.181 15.5 13.5 47.9 21.161 38.3 27.265 6.7 36.024 L8 14.863 93 21.762 26.1 28,518 18.2 36.399 1.6 15.54 17.7 22.196 2 28.822 6.2 36.814 2 15.92 3.8 22.92 2.8 30.419 2.5 37.76 3 16.299 11.4 24.084 1,7 31.001 7.9 38.68 5.1 39.159 2.2 式I化合物的鹽酸鹽形式B特徵為，該晶體提供了在約2-Θ的衍射角度處的高強度衍射峰[◦/❾相對強度]·· 6·683 [15·5]、10.201 [93.6]、13.441 [27·8]、15·517 [66·2]、 18.198 [41]、19·719[34·1]、20.258 [100]、21.68 [71·2]、 22,658 [24·8]、25.543 [22·4]、28.022 [20·9]和 35·02 [33.4]。本揭露内容的鹽酸鹽形式Β提供了與圖2所示X射線衍射光譜大致相同的X射線粉末衍射光譜。表2顯示了式I化合物的鹽酸鹽形式Β的衍射光譜 86 200846305 的特徵2-θ(2θ)值和相對強度（RI)百分比。因此，本文描述了具有表2中存在的至少四個最強峰的式I化合物的鹽酸鹽的多晶型物。表2 2-Θ RI 2-Θ RI 2-Θ RI 6.683 15.5 22.658 24.8 31.379 8.2 10.201 93.6 23.923 2.7 31.978 9.1 13.441 27.8 25.322 9.6 32.28 10.5 15.014 7.6 25.543 22.4 32.701 6.5 15.517 66.2 26.502 6.7 32.981 23 16.458 1.5 27.122 9.5 34.12 9.1 16.84 10.3 27.557 5.5 35.02 33.4 17.206 2.7 28.022 20.9 36.024 3.1 18.198 41 28.64 4.4 36.842 2.6 19.719 34.1 29.241 10.6 37.5 6.7 20.258 100 29.659 7.1 38.341 3.9 21.68 71.2 31.079 11.9 38.753 1.2

式I化合物的鹽酸鹽形式C特徵為，該晶體提供了在約2-Θ的衍射角度處的向強度衍射峰[%相對強度]· 6,718 [21.4]、8.335 [20.6]、12.68 [80]、13.5 [40.7]、15.539 [20.2] 、16.282 [24.3]、18.902 [48.9]、19.737 [17·4]、20.34 [100]、21.161 [79·4]、21.758 [30.5]、25·02 [31·5]、25.601 [18.9]、26·261 [15.2]、28·518[30·2]、31.54 [18·7]、33·198 [14.2] 、33.937 [16.5]和35.159[21.3]。本揭露内容的鹽酸鹽形式C提供了與圖3所示X射線衍射光譜大致相同的X射 87 200846305 線粉末衍射光譜。表3顯示了式I化合物的鹽酸鹽形式c的衍射光譜的特徵2-θ(2θ)值和相對強度（RI)百分比。因此，本文描述了具有表3中存在至少四個的最強峰的式I化合物的鹽酸鹽的多晶型物。表3 2-Θ RI 2-Θ RI 2_θ RI 2-Θ RI 6.718 21.4 18.182 4.2 25.36 11.1 33.198 14.2 8.335 20.6 18.4 3 25.601 18,9 33.937 16.5 10.18 9.1 18.902 48.9 26.261 15.2 35.159 21.3 12.68 80 19.737 17.4 26.856 3.2 36.076 3.1 13.5 40.7 20.34 100 27.258 8.8 36.438 2.7 15.539 20.2 21.161 79.4 28.518 30.2 36.765 3.9 15.68 11.5 21.758 30.5 28.839 11·6 37.66 5.6 15.938 9.4 22.151 3.6 30.42 2.4 38.207 2.2 16.282 24.3 22.659 2.1 30.962 11.7 38.658 6.7 16.778 9.9 22.955 2.4 31.54 18.7 39.2 3.6 16.916 9.5 24.073 1.7 32.478 4.6 17.302 8.2 25.02 3L5 32.775 3.9 式I化合物的鹽酸鹽形式D特徵為，該晶體提供了在約2-Θ的衍射角度處的高強度衍射峰[%相對強度]： 6.74 [21.2] > 7.421 [14] > 8.341 [35.5] > 10.219 [23] ^ 12.7 [99.5] > 13.502 [40.7] > 17.9 [17.5] > 15.541 [37.3] > 20.36 [100]、21.221 [23/7]、21.761 [41]、25.078 [26.3]、31.04 [17.7]、34.018 [14.8]和 35.139 [22.7]。本揭露内容的鹽酸鹽 88 200846305 ^/式D &供了與圖4所示χ射線衍射光譜大致相同的χ射線粉末衍射光譜。表4顯示了式I化合物的鹽酸鹽形式D的衍射光譜的特徵2-θ (2Θ)值和相對強度（RI)百分比。因此，本文描述了具有表4中存在的至少四個最強峰的式I化合物的鹽酸鹽的多晶型物。表4 2-θ RI 2-θ RI 2-θ RI 2-θ RI 6.74 21.2 18.54 7.2 25.604 9.7 32.742 4 7.421 14 18.96 12.1 26.303 6 33.239 5.4 8341 35.5 19.741 12 26.483 8.9 34.018 14:8 10.219 23 20.36 100 26.959 6.9 35.139 22.7 12.7 99.5 21.221 23.7 27.258 7.1 36.1 2.5 13.502 40.7 21.761 41 28.223 7.3 36.388 1.8 17.9 17.5 22.279 2.2 28.518 11.9 36.839 2.2' 15.541 37.3 22.719 4.9 28.919 4.8 37.719 3.5 一 16.361 9.9 23.039 3 29.322 3.2 38.681 5.5 16.764 13 24.024 32 30,419 3.2 39.198 3.8 17.424 3 25.078 26.3 31,04 17.7 18.276 10.2 25.383 5.9 31.66 10.6 式I化合物的鹽酸鹽形式E特徵為，該晶體提供了在約2-Θ的衍射角度處的高強度衍射峰[〇/◎相對強度]: 5.597 [28]、7·182 [36.2] 、9.078 [24.1] 、9.557 [14.9]、 11.201 [100]、14.46 [40·2]、14.76 [40·4]、16·86[71·7]、 17.497 [15·7]、19.201 [66·5]、19.619 [19·6]、20.241 [35·2]、 20·66 [19.6]、21·76[22·5]、22·596 [26·4]、23.06 [13.2]、 89 200846305 24·4 [15.3]、25·02[12·1]、26·519[13·5]、26.842 [18·7]、 31·52[12·6]和35·438 [17·9]。本揭露内容的鹽酸鹽形式ε提供了與圖5所示X射線衍射光譜大致相同的χ射線粉末衍射光譜。表5顯示了式I化合物的鹽酸鹽形式ε的衍射光譜的特徵2-θ(2θ)值和相對強度（RI)百分比。因此，本文描述了具有表5中存在的至少四個最強峰的式〗化合物的鹽酸鹽的多晶型物。

表5 2-Θ RI 2-Θ RI 2-Θ RI 2-Θ RI 5.597 28 15.721 11.2 23.06 13.2 30.98 7.7 7.182 36,2 16.041 8.4 23.994 2 31.52 12.6 9,078 24.1 16.86 71.7 24.4 15.3 32.362 6.4 9.557 14.9 17.497 15.7 25.02 12.1 32.721 6 10,663 9 17.866 3 25.643 3,9 33.162 2.1 11,201 100 18.398 12.8 25.861 6.7 34.461 9.6 12,104 2.4 19.201 66.5 26.519 13.5 35.438 17.9 12,361 1.2 19.619 19.6 26.842 18.7 35.899 5.6 13,422 2.1 20.241 35.2 27.502 5.1 36.779 4.7 13.921 4.4 20.66 19.6 28.422 37.4 4.5 14.46 40.2 20.879 11.2 28.859 __ 7.2 37.984 2 14.76 40.4 21.76 22.5 29.937 3,1 38.962 3.6 15.366 3.2 22.596 26.4

式I化合物的鹽酸鹽形式F特徵為，該晶體提供了在約2-Θ的衍射角度處的高強度衍射峰[%相對強度]: 90 200846305 5.581 [26.1] > 7.186 [183] > 11.22 [100] > 14.499 [18.8] > 14.802 [20·5]、16·882 [63·9]、19.242 [38·4]、20.317 [51·6]、 21·798 [17·5]、22.637 [26.3]和 35.445 [16.2]。本揭露内容的鹽酸鹽形式F提供了與圖6所示X射線衍射光譜大致相同的 X射線粉末衍射光譜。表6顯示了式I化合物的鹽酸鹽形式f的衍射光譜的特徵2-θ (2Θ)值和相對強度（RI)百分比。因此，本文描述了具有表6中存在的至少四個最強峰的式I化合物的鹽酸鹽的多晶型物。表6 2-Θ RI 2-Θ RI 2·θ RI 2-Θ RI 5.581 26.1 15.559 5.1 23.101 9 31.597 9.1 6.688 6.4 15.796 6.1 24.425 11.9 32.374 1.6 7.186 18.3 16.087 3.6 25.042 7.1 33.32 1.3 9.079 7.7 16.882 63.9 25.921 in 34.524 6·3… 9.576 9.1 17.519 10.6 26.587 5.4 35.112 4.7 10.206 2.4 18.407 5.6 26.939 10.1 35.445 16.2 10.735 4.4 19.242 38.4 27.194 5.3 35.88 1.3 11.22 100 19.68 11.8 27.579 2.5 36.727 2.3 12.133 3 20.317 51.6 28.435 3.9 36.981 3.2 13.447 9 20.72 8.8 28.921 3.5 37.464 2.9 13.963 2.2 20.923 6.3 29.4 1.6 39.023 1.9 14.499 18.8 21.798 17.5 29.808 2.6 38.962 3.6 14.802 20.5 22.637 26.3 31.064 3.7 X-射線粉末衍射圖僅是表徵包含d9_l-[2-二甲基氨基 -1-(4-曱氧基苯基）-乙基]-環己醇鹽酸鹽（dr文拉法辛）鹽 91 200846305 酉欠鹽的原子排列的多種方法之一。本發明已知的其他方法例如x_射線單晶衍射可以用以鑑定式I化合物的前述鹽形式。式I化合物的鹽酸鹽形式A-F具有高結晶度，即，大致不含無定形物質。這種鹽提供了更可重現的劑量給藥結果。式I化合物的鹽酸鹽形式A_F大致為吸濕性穩定 2，這減少了在膠囊或片劑生產過程中與活性成分重量改又有關的潛在問題。式工化合物的鹽酸鹽形式A_F的濃縮水/奋液退在靜置後較不傾向於形成粘稠混合物。式I化八物的鹽酸鹽形式A_F具有快速動力學水溶解性，簡化了 ^ 水劑量給藥並使它們適合於注射劑量形式。而且，呈有提高的溶解性特徵的式1化合物的鹽酸鹽形式A-F有利於固體劑型及時溶出。 f呈古ί 1化合物的鹽酸鹽形式A_F比式1化合物的游離鹼〃、有更大的動力學溶解性。另外， ^ ^ Λ p . ^ ^ 卜式1化合物的鹽酸鹽八_在工乳中更穩定並能夠使用而不潮解。使用方法或疑似治療單胺相關疾病的方法，包括為患有 1入"k，决病的患者施用治療有效量的本文揭t的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或_¥。礙、廣㈣包括但不限於精神障礙、焦慮障礙、驚恐性障礙、敎潮,工，力後逍症、強迫性障候群、慢性痛年丨竊呆、偏頭痛、肝肺症肩^害性疼痛、神經性疼痛、痛性糖尿病性 92 200846305 視網膜病變、躁t症、阻塞性睡眠呼吸暫停、精神障礙、經前焦慮障礙、社交恐懼症、社交焦慮障礙、尿失林、厭食症、神經性貪食症、肥胖症、局部缺血、顧腦損:、腦細胞鈣超载、藥物依賴性、抽動_穢語症候群、㈣

Drager症候群、血f舒縮性潮紅、慢性疲乏症候群、句知增強、注意力不足過_礙、纖纟她痛、急躁和/或早洩。子

揭露了治療、預防或緩解一種或多種與5_羥色胺和/或去甲腎上腺素受體和/或運紐相_疾病症狀的方法，經由為患有或疑似患有這樣疾病的患者施用治療有政量的本文揭露的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥。而且’揭露了調節色胺和/或去曱腎上腺素受體和/或運載體活性的方法，包括將所述受體與至少一種 ΐ文揭露的化合物W藥學可接受㈣、溶劑合物或前驅樂相接觸。在-個實施方案中，W色胺和/或去甲腎上腺素受體和/或運載體由細胞表現。在某—Λ "^方案中’與相應的非同位素富集的化合物相比’本域露的化合物或其代謝產物的血漿水準的個體間差異減少超過約5%、超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約40%或超過約5〇%。本文揭露了用於治療患有或疑似患有疾病的包括人 4在内的患者的方法，包括為所述患者關治療有效量的本文揭路的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅 93 200846305 藥；以實現：與相應的非同位素富集的化合物相比，每劑量單位所述化合物的平均血漿水準增加或者化合物的至少一種代謝產物的平均血漿水準下降。在某些實施方案中，與相應的非同位素富集的化合物相比，本文揭露的化合物的平均血漿水準增加超過約 5%、超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約 40%或超過約50%。在某些實施方案中，與相應的非同位素富集的化合物相比，本文揭露的化合物的代謝產物的平均血漿水準下降超過約5%、超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約40%或超過約50%。本文揭露的化合物或其代謝產物的血漿水準使用Li 等(Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005,1% 1943-1950)描述的方法測量。本文揭露了用於治療患有或疑似患有疾病的包括人類在内的患者的方法，包括為所述患者施用治療有效量的本文揭露的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥；以實現：與相應的非同位素富集的化合物相比，疾病治療過程中患者體内至少一種細胞色素P450或單胺氧化酶異構物的抑制作用和/或代謝作用下降。哺乳動物患者中細胞色素P450異構物的實例包括但不限於 CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、 CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、 CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 、CYP2G1 、CYP2J2、 94 200846305 CYP2R1 > CYP2S1 、CYP3A4 、CYP3A5、 CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、 CYP4B1、CYP4F2 、CYP4F3 、CYP4F8 、 CYP4F11、 CYP4F12 > CYP4X1 、CYP4Z1 、CYP5A1、 CYP7A1、 CYP7B1、CYP8A1 、CYP8B1 、CYP11A1、 CYP11B1、 CYP11B2、CYP17、 CYP19 > CYP21、CYP24 CYP26A1 > CYP26B1 、CYP27A1 、CYP27B1、 CYP39、 CYP46 和 CYP51 〇 • 哺乳動物患者中單胺氧化酶異構物的實例包括但不限於ΜΑ〇Α和MAOB 。在某些實施方案中，與相應的非同位素富集的化合物相比’本文揭露的化合物引起的細胞色素p45()或單胺氧化酶異構物抑制作用的下降超過約5%、超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約40%或超過約50%。細胞色素P450異構物的抑制作用經由Ko等， (British Journal of Clinical Pharmacology, 2QQQ，49, 343-35V)的方法測量。MAOa異構物的抑制經由Weyler等（/. 1985, 2<56>，13199-13207)的方法測量。MAOB異構物的抑制經由 Uebelhack 等 CP/iarmaco^yc/n’aio；，1998, 3/，187-192)的方法測量。 - 本文揭露了用於治療患有或疑似患有疾病的包括人類在内的患者的方法，包括為所述患者施用治療有效量的本文揭露的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥，以貫現：與相應的非同位素富集的化合物相比，疾病 95 200846305 治療過程中患者中經由至少一種多形態表現的細胞色素 P450異構物而降低代謝作用。哺乳動物患者中多形態表現的細胞色素P450異構物實例包括但不限於CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和 CYP2D6 〇在某些實施方案中，與相應的非同位素富集的化合物相比，本文揭露的化合物由至少一種多形態表現的細胞色素P45G異構物的代謝的降低超過約5% '超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約40%或超過約50%。肝微體和細胞色素P45〇異構物的代謝活性經由實施例41和42中描述的方法測量。單胺氧化酶異構物的代謝活性經由實施例42和43中描述的方法測量。本文揭露了用於治療患有或疑似患有疾病的包括人類在内的患者的方法，包括為所述患者施用治療有效量的本文揭露的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥；以實現··與相應的非同位素富集的化合物相比，至少一種統計學上顯著改善的疾病控制和/或疾病消除終點。改善的疾病控制和/或疾病消除終點的實例包括但不限於：與相應的非同位素富集的化合物相比，統計學上顯著改善的疼痛指數、抑鬱指數和/或肝毒性減弱。本文揭露了用於治療患有或疑似患有疾病的包括人類在内的患者的方法，包括為所述患者施用治療有效量的本文揭露的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥；以實現與相應的非同位素富集的化合物相比改善的臨 96 200846305 床作用。改善臨床作用的實例包括但不限於：與相應的非同位素富集的化合物相比，統計學上顯著改善的疼痛指數、局部缺血組織的氧灌注、局部缺血的預防、足以促進精神治療的entheogenic作用、足以實現非順從創傷患者的藥物治療的cataleptic作用、局部缺血事件中的神經保護和 /或肝毒性降低。本文揭露了用於治療患有或疑似患有疾病的包括人類在内的患者的方法，包括為所述患者施用治療有效量的本文揭露的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥；以實現：與相應的非同位素富集的化合物相比，預防異常飲食或作為首要臨床益處的肝參數的衰退或出現的復發或延緩。本文揭露了用於治療患有或疑似患有疾病的包括人類在内的患者的方法，包括為所述患者施用治療有效量的本文揭露的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥；以實現治療，同時與相應的非同位素富集的化合物相比，減少或消除任何診斷肝膽管功能終點的有害改變。診斷肝膽管功能終點的實例包括但不限於：丙氨酸氨基轉移酶（“ALT”)、血清谷氨酸丙酮酸轉氨酶 (“SGPT”）、天冬氨酸氨基轉移酶(“AST”或“SGOT”）、 ALT/AST比、血清醛縮酶、鹼性磷酸酯酶（“ALP”）、氨水平、膽紅素、γ-穀醯胺轉酞酶（“GGTP”、“ -GTP”或 “GGT”）、亮氨酸氨基肽酶（“LAP”）、肝臟活組織檢查、肝臟超音波檢查、肝臟核掃描、5’-核苷酸酶和血蛋白。肝 97 200846305 膽苔、、、點與 Diagnostic and Laboratory Test Reference，，，4th edition，Mosby，1999中給出的正常水準相比較。這些測定由根據標準協定合格的實驗室進行。根據待治療疾病和患者狀況，本文提供的式〗化合物可以經由口服、胃腸外（例如肌肉内、腹膜内、靜脈内' ICV、腦池内注射或輸注、皮下注射或植入）、吸入、鼻内、陰道内、直腸、舌下或局部（例如，經皮或局部）給藥途徑施用，並可以單獨配製，或者以適當單位與適合每種給藥途徑的藥學可接受的載體'佐劑和媒介物一起配製。劑量可以是1、2、3、4、5、6或更多亞劑量形式，所述亞劑量以合適的間隔每天施用。劑量或亞劑量可以劑i單位开> 式施用，所述劑量單位含有約〇1至約 1000毫克、約0.1至約500毫克或約〇5至約1〇〇毫克的活性成分/劑量單位，並且如果患者狀況需要，則可選地，劑量可以作為連續輸注給藥。在某些實施方案中，適當的劑量水準為每天約〇〇1 至約100 mg/kg患者體重（mg/kg每天）、約〇至約5〇 mg/kg每天、約〇.〇1至約25mg/kg每天或者約〇〇5至約 10mg/kg每天，其可以單劑量或多劑量給藥。適當的劑量水準可以是約0.01至約100 mg/kg每天，約〇〇5至約5〇 mg/kg每天或者約0.1至約10mg/kg每天。在該範圍内，劑量可以是约0.01至約0.1 、約〇.1至約u、約1〇至約10或者約10至約50mg/kg每天。 98 200846305 聯合治療一本文揭露的化合物或其藥學可接受的鹽、溶或籠藥還可以與用於治療、獅或緩解本文提供⑽合物有效_病的-種或多種症狀的其他物諸用。或者，僅作為例子，本文描料—種化合物的療效^ 以經由施職·增強（即，佐财身可能僅具有最小的但與另一治療劑聯合時，對病人的總_

、這樣的其他物質、佐劑或藥物可以經由為用的㈣和讀本文揭露的化合物或其藥學可接受的睡、溶劑合物或前驅藥同時或順序施用。當本文揭露的化：物的，子可接X的鹽與—種或多種其他藥物同時使用時，含有故些其他藥物和本文揭露的化合物的藥物組合物可以使 2但不是必須的。因此，本文揭露的藥物組合物包括那 =了本讀供的化合物㈣含有—種或多種其他活性成刀或治療劑的藥物組合物。口夕在某~貝知方案中，本文揭露的化合物可以與一種或夕種本領域已知的刪^受體調節劑相結合，包括限於笨環利定（Ρ〇>)、金駄胺、伊波加因 y右啡燒、開他敏、氧化亞氮和右美沙芬。、至剛右口、夕在某些實施方案中，本文提供的化合物可以與一種本錢已知的天然、半合成或全合成的類罌粟驗結 ::匕括但不限於嗎啡、可待因、蒂巴因、二乙醯嗎啡、虱可酮、氫可酮、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、尼可嗎啡、芬太 99 200846305 ^ α-甲基芬太尼、阿芬他尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡 :、尼：羥甲酚太尼、呱替啶、凱托米酮、丙氧酚、右丙 ⑽、美沙_、純丁胺、喷他佐辛、丁丙諾啡、埃托布托非忐、納布啡、左啡諾、納洛酮、納曲酮和曲多。在某些實施方案中，本文揭露的化合物可以與本領 2已次的種或多種類馨粟驗（〇pi〇d)拮抗劑結合，包括但不限於納美芬、納曲鲷和納洛酮。 — 夕在某些實施方案中，本文揭露的化合物可與一種或夕種本領域已知的局部和/或全身麻醉劑和鎮靜劑結合，包括但不限於異丙Ht、卡因、利多卡因、丙胺卡因、布比卡因、左旋布比卡因、氧化亞氮、氟炫、恩氣统、里魏、七氟烧、地氟烧、硫喷妥鈉、美索比妥、依託/、 A t西泮味達唾命、蘿拉西泮、琥轴酿膽驗、維庫溴叙、羅庫溴銨、轉频、萊庫祕、筒箭毒鹼和加拉明。 — 本文揭露的化合物還可以與其他類化合物聯合給鲁藥’包括但不限於：内皮素轉化_ (ECE)抑制劑，例如磷酸阿米酮；促凝血素受體拮抗劑，例如伊非曲班；卸通道開放劑；凝血酶抑制劑，例如水蛭素；生長因數抑制劑，例如PDGF活性調節劑：血小板活化因數（PAF)括抗劑；抗血小板劑，例如GPIIb/IIIa阻滯劑（例如，阿昔單抗 (abdximab)、依替巴肽和替羅非班）、P2y(ac^^劑 (例如’氯吼格雷、嗟氯匹定和cs_747)和阿斯匹林；抗凝 100 200846305 劑，例如華法林；低分子量肝素，例如依諾肝素；術因數抑制劑和Xa因數抑制劑；腎素抑制劑；中性鍵狀内切酶（NEP)抑制劑，金管肽酶抑制劑（雙重抑制劑），例如奥馬曲拉和gemopatrilat ; HMGC〇A還原酶抑制劑，例如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、 NK-104(還稱為伊伐他汀、尼伐他汀或msbastatm)和 ZD-4522(還稱為羅蘇伐他汀或atavastatin或visastatin) ·，角鯊烯合成if抑制劑，氯貝特；膽汁酸多價螯合劑，例如消膦春胺；煙酸；抗動脈粥樣硬化劑，例如ACAT抑制劑；MTP 抑制劑；鈣通道阻滯劑，例如阿羅地平磺酸鹽；鉀通道啟動劑，α-組胺H1劑，β_組胺H1劑，例如卡維地洛和美托洛爾；抗心律不齊藥；利尿劑，例如氯嗟嗪 (chlorothiazide)、虱氣 σ塞嘻（hydrochiorothiazide)、氟曱 σ塞嘻、氫化氟曱噻嗪、苄氟曱噻嗪、曱氯噻嗪、三氯噻嗪 (trichioromethiazide)、泊利噻嗪、苯丙噻嗪(benzothlazide)、鲁依他尼酸、替尼酸（tricrynafen)、氯σ塞酮、吱塞米 (furosemlde)、mus〇iimine、布美他尼、三氨喋呤、阿米洛利和螺内醋；A栓溶解劑，例如組織纖維蛋白溶酶原啟動劑(tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和茴酸化纖溶酶原鏈激酶啟動劑複合物（APSAC);抗糖尿病劑，例如雙脈（例如二曱雙胍）、糖苷酶抑制劑（例如，阿卡波糖）、騰島素、氯茴苯酸類（例如，瑞格列奈）、磺脲類 (例如’格列美脲、格列本脲和格列吡嗪）、噻唑烷二购類（例如曲格列酮、羅格列酮和匹格列酮）和ΡΡΑΙΙ_γ拮抗 101 200846305 劑，腎上腺皮貝激素文體拮抗劑，例如螺内酯和依普利酮，生長激素促分泌劑；aP2抑制劑；磷酸二酯酶抑制劑，例如PDEIII抑制劑（例如，西洛他嗤）和皿乂抑劑（例如，昔多为、、他達拉非（tadala邱、伐地那非 (ν«1));蛋白質路氨酸激酶抑制劑；抗炎劑；抗劑，例如氨曱嗓吟、FK5〇6(他克莫司、普樂可複）、_ 麵嗎乙酯；化學治療劑；免疫抑制劑；抗癌劑和細胞毒素劑（如烧化劑，例如氮芥、烧基石黃酸鹽、亞硝基脲、氮丙疋和一氮烯），抗代謝物，例如葉酸拮抗劑、嘌呤類似物和㈣類似物；抗生素，例如S環類抗生素、爭光黴 · t絲裂黴素、更生黴素和普卡黴素；酶，例如L_門冬酿胺麵’法尼s S白質轉移酶抑制劑；激素劑，例如糖皮質激素（例如，可的松）、雌激素/雌激素對抗劑、雄激素/雄激素對抗劑、黃體酮和促黃體激素釋放激素拮抗劑、及醋I六曲肽，微管破壞劑，例如;微管穩疋Μ例如备、杉醇、多西紫杉醇和epothilones A-F ;植物衍生產σ口，例如長春花生物鹼、鬼臼乙叉甙和紫杉烷類；以 · 及拓撲異構酶抑制劑；異戊二稀基蛋白轉移酶抑制劑； $%抱徽素；類固醇，例如潑尼松和地塞米松；細胞毒類藥物，例如硫唑嘌呤（azathiprine)和環磷醯胺；胃—α抑制劑，例如替尼達普；抗™F抗體或可溶的tnf受體，例如依那西普、雷怕黴素和來氟米特；和環氧化酶-2(COX-2)抑制削’例如基來考昔和羅非考昔；和混雜劑，例如羧基腺丙卡巴肼、米托坦、六甲基蜜胺、金化合物、始配位 102 200846305 化合物，例如順舶、沙銘和卡鈾。套組/產品為了用於本文描述的治療應用，本文還描述了套組和產品。所述套組可以包含區分接收一個或多個容器例如管形瓶、管等的載體、包裝或容器，每個容器包含將在本文描述的方法中使用的單獨部分。適當的容器包括例如瓶、管形瓶、注射器和測試管。容器可以由多種材料例如玻璃或塑膠製成。 ❿ 例如，容器可以包含一種或多種本文描述的化合物，任選與本文揭露的另一物質混合或聯合。容器任選具有無菌入口（例如，容器可以是靜脈注射溶液袋或具有塞子的管形瓶，所述塞子可由皮下注射針頭穿過）。這樣的套組任選包含化合物以及識別說明或標籤或與化合物在本文所述方法中使用相關的說明書。套組通常包含一個或多個附加容器，每一個具有’一種或多種不同的材料（例如任選為濃縮形式的試劑和/或 ® 裝置），其從商業和使用者角度是使用本文所述化合物所需要的。這類材料的非限制性實例包括但不限於緩衝劑、稀釋劑、填充劑、針頭、注射器；載體、包裝、容器、管形瓶和/或管標鐵清單内容和/或使用說明，以及具有使用說明的包裝說明。通常還包括一組說明書。標籤可以在容器上或與容器結合。當形成標籤的字母、數字或其他字元連接、模製或蝕刻入容器本身時，標籤可以在容器上；當標籤存在於可容納容器的貯藏器或載 103 200846305 體内時，標籤可以與容器結合，例如作為包裝說明。標籤可用以指示内含物將用於具體治療應用。標籤還可以指示内谷物例如在本文描述的方法中使用說明。這些其他治療劑可以例如以PhySicians’ Desk Reference (PDR)中指示的量使用，或者由本領域普通中具有通常知識者確定。除非另有說明，本文使用的下述簡稱具有如下含義：Me指曱基（CHr)、Et指乙基(CH3CHr)，i-Pr指異丙基（(CH3)2CHr)，t-Bu 或叔丁基指叔丁基（(CH3)3CH-)，Ph指苯基，Bn指苄基（PhCHr)，Bz指苯曱醯基（PhCO-)， MOM指曱氧基曱基，Ac指乙醯基，TMS指三曱基矽烷基，TBS指叔丁基二甲基矽烷基，Ms指曱烷磺醯基 (CH3SOr)，Ts指對曱苯磺醯基（p-CH3PhSOr)，Tf指三氟曱烷磺醯基（CF3S02-)，TfO指三氟曱烷磺酸（CF3SOr)，D20 指氧化氘，DMF指N，N-二曱基曱醯胺，DCM指二氯甲烷 (CH2CI2) ’ THF指四氮ϋ夫喃，EtOAc指乙酸乙i旨，Et2〇指二乙基醚，MeCN指乙腈（CH3CN)，NMP指1-N-曱基-2-吡咯烷酮，DMA指N，N-二曱基乙醯胺，DMSO指二甲基亞砜，DCC指1，3-二環己基二碳化二亞胺，EDCI指1-(3-二曱基氨基丙基）-3-乙基碳化二亞胺，Boc指叔丁基羰基，Fmoc指9-芴基曱氧基羰基，TBAF指氟化四丁銨， TBAI指碘化四丁銨，TMEDA指Ν，Ν，Ν，Ν·四曱基乙烯二胺、Dess-Martin periodinane 或 Dess Martin 試劑指 1，1，1-三乙醯氧基-1，1-二氮-1，2-苯碘醯-3(1H)酮，DMAP指4-N，N-二曱基氨基吡啶，（i-Pr)2NEt或DffiA或Hunig’s鹼指N，N-二 104 200846305 乙基異丙胺，DBU指1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯，（DHQ)2AQN指二氫奎寧蒽醌-i，4-二基二醚， (DHQ)2PHAL 指二氫奎寧酞嗪 4,4-二基二醚，（DHQ)2PYR 指二氫奎寧2,5-二苯基-4,6-嘧啶二基二醚，（DHQD)2AQN 指二氫奎尼丁蒽醌-1，4-二基二醚，（DHQD)2PHAL指二氫奎尼丁酞嗪二基二醚，（DHQD)2PYR指二氫奎尼丁 2,5-二苯基-4,6-嘧啶二基二醚，LDA指二異丙醯胺鋰，LiTMP 指2,2,6,6-四曱基。瓜淀醯胺链，n-BuLi指正丁基链，t-BuLi 指叔丁基鋰，IBA指1-羥基-l，2-苯碘醯-3(1H)酮1-氧化物，Os〇4指四氧化锇，m_CPBA指間氯過苯曱酸，DMD 指一曱基雙環氧乙烧，PDC指重絡酸吼咬，施4〇指N-甲基嗎琳-N-氧化物，NaHMDS指六曱基二石夕胺納，

LiHMDS指六曱基二矽胺鋰，HMPA指六曱基磷醯胺， TMSC1指三曱基矽烷基氯化物，TMSCN指三曱基石夕烧基 fl化物’ TBSC1指叔丁基二曱基石夕烧基氣化物，tfa指三氟乙酸，TFAA指三氟乙酸酐，AcOH指乙酸，Ac2〇指乙酸酐，AcCl指乙醯氯，TsOH指對曱笨磺酸，TsC1指對曱笨磺醯基氯化物，MBHA指4-甲基二苯曱胺，BHA指二苯曱胺，ZnCl2指二氯化鋅（II), BFs指三氟化硼，Y(〇Tf)2 指三氟甲烷磺酸釔（ΠΙ)，Cu(BF4)2指四氟硼酸銅（π)， LAH指氫化銘經（1^八1114)，1^\0指氣化銘鐘，^班(^〇指碳酸氫鈉，K2C〇3指碳酸鉀，NaOH指氫氧化鈉，K〇H指氫氧化鉀，LiOH指氫氧化鋰，HC1指鹽酸，H2S〇指硫酸，MgS〇4指硫酸鎂，以及NaAO4指硫酸鈉。iHnmr指 105 200846305 質子核磁共振，13CNMR指碳-13核磁共振，NOE指核歐沃豪斯效應（nuclear overhauser effect)，NOESY指核歐沃豪斯和交換光譜，COSY指同核相關光譜，HMQC指質子檢測的異核多重量子相干，HMBC指異核多量子相關，s指單峰，brs指寬單峰，d指雙重峰，brd指寬雙重峰，t指三重峰，q指四重峰，dd指雙組雙重蜂，m指多重峰， ppm指百萬分率，IR指紅外光譜，MS指質譜，HRMS指高分辨質譜，EI指電子衝擊，FAB指快速原子轟擊，CI指化學電離，HPLC指高壓液相層析法，TLC指薄層層析法，Rf指保留指數，Rt指保留時間，GC指氣相層析法， min是分鐘，h是小時，rt或RT是室溫或環境溫度，g 是克，mg是毫克，kg是千克，L是升，mL是毫升， mol是莫耳，以及mmol是毫莫耳。本發明進一步經由下述實施例描述。實施例實施例1 -d9-2-(4-曱氧基苯基）-乙酸

d9-(4-曱氧基苯基乙酸可以根據已知的文獻方法製備，Ouk 等，Green 2002,介从 431-435，其經由引用整體結合入本文，經由將d6-(4-羥基苯基）-乙酸（1當量，Cambridge Isotopes Laboratories)，K2CO3 (0.04 當量）與 d6- 106 200846305 碳酸二曱基酯（1·25 當量，Cambridge Isotopes Laboratories)在下反應完全。實施例2-dls-2-(4·曱氧基苯基）_Ν，Ν·二曱基-乙醯胺

I Ν、 CD, DIEA, DMAP, CH2CI2 通述化合物根據 Yardley 等，Jot/rwa/ of Medicinal 1990,33(10)，2899-2905中描述的方法製備，其經由引用整體結合入本文。dr(4-曱氧基苯基）-乙酸（1當量）的二氯曱烷溶液用草醯氯（1·22當量）和DMF(催化量）處理，然後在室溫下授拌，直至所有的酸轉化為醯基氯。減壓除去溶劑，殘留物吸收於二氯曱烷，並用d6-二曱胺鹽酸鹽（1 當量，Cambridge Isotopes Laboratories)，乙基二異丙胺 (2.1當量）和DMAP(0.2當量）處理。混合物授拌過夜，減壓除去溶劑，粗殘留物經由二氧化矽凝膠柱層析法純化。實施例3 - d24_2-(l-羥基環己基）·2-(4·曱氧基苯基）-N，N-二曱基-乙醯胺

題述化合物根據 Yardley 等，ο/ΜβΛα>2(3/ C/^m加1990, 33(10)，2899-2905中描述的方法製備，其經由 107 200846305 引用整體結合入本文。dl5_2♦甲氧基笨基）仙_ -乙驢胺(1當量)的爾溶液用正丁基鍾(1當量):土 f C處=。混合物在_78❶c攪拌9〇分鐘二二‘環己酮（I.2 #量，Sigma-Aldridi)的THF溶液’並鱗娜至反應完全。經由添加1)2〇(2當量）淬滅反應，混合物加熱至室溫，減壓除去溶劑，粗殘留物經由二氧化矽凝膠柱層純化。實施例4-d26_H2_二甲基氨基小(4_ f氧基苯基）_ 乙基】-環己醇

題述化合物根據Yardley等，Jowrna/ o/Med/cz·⑽/

C/iem加〇; 1990, 33(10)，2899-2905中描述的方法製備，其經由引用整體結合入本文。d24-2-(l-羥基環己基）-2-(4-曱氧基苯基）-N，N-二曱基-乙醯胺（1當量）的THF溶液在〇°C滴加至氘化鋁鐘（1·6當量）混合物，並攪拌至反應完全。反應用DW淬滅，並在本領域中具有通常知識者已知的標準條件下操作。然後過濾混合物，沉澱用THF洗滌幾次。蒸發合併的濾液，殘留物從適當的溶劑重結晶。實施例5-dr(4-甲氧基苯基）-乙腈

D3CO*

CN 108 200846305 dr碘曱烷（8.70 g，60 mmol)室溫下添加至經攪拌的含有碳酸鉀（6.21 g5 45 mmol)的（4-羥基苯基）-乙腈（4.50 g，30 mmol)的丙酮（30 mL)溶液，混合物回流力u熱過夜，冷卻至室溫，過濾，濃縮產生粗產物，粗產物經由使用己烷 -乙酸乙酯的快速層析法純化以提供需要的產品dr(4-甲氧基苯基乙腈，為淡黃色油。產率：3.99 g (89%)· W-NMR (CDC13) ppm: 3.67(s? 2H)，6.88(d，2H，J = 8·7Ηζ)，7.22(d，2H，J 二 8·7Ηζ)· 實施例6-d3-(l-羥基環己基）-(4-曱氧基苯基）-乙腈

四正丁基硫酸氫銨（0.10 g，0.29 mmol)和2NNaOH 下順序添加至劇烈攪拌的dr(4-曱氧基苯基）-乙腈（0.85 g，5.66 mmol)，攪拌持續30分鐘。0-5QC下向該混合物添加環己酮（0.67 g，6.8 mmol)10分鐘。反應混合物加熱至環境溫度，劇烈攪拌額外1小時。過濾白色沉澱，用水和己烧洗滌，產生想要的為白色固體的產物d3-(l-經基壤己基）-(4-曱氧基苯基）-乙猜。產率：1.28g (91%)· i-N· (CDC13) ppm: 1.05-1.80 (m，10H)，3.73 (s，1H)，6·90 (d，2H，J 二 8·7Ηζ)，7.27 (d，2H，J 二 8.7Hz). 實施例7_d3-l-I2·氨基-1-(4-甲氧基苯基）-乙基】 109 200846305 環己醇

在配有雷氏鎳催化劑筒的H-Cube™連續流動式氫化反應器（Thales Nanotechnology，Budapest，Hungary)上還原 d3-(l-羥基環己基）-(4-曱氧基苯基）-乙腈(400.0 mg, 1.61 mmol)(洗脫液：2.0M氨的曱醇溶液，流速：1 mL/min，溫度：80 °C，壓力：80 bar)，產生為澄清無色油的想要產物 drl-[2-氨基-1-(4-曱氧基苯基 > 乙基]-環己醇。產率：280 mg (69%)· W-NMR (CDC13) δ ppm: 1·05-1·80 (m，10Η)，2·59 (br s，2Η)，2·68 (t，1Η，6·9Ηζ)，3·21 (m，2Η)，6.83 (d， 2H，J = 9·0Ηζ)，7·17 (d，2H，J 二 9·0Ηζ). 實施例8 - di2_l_[2-二曱基敍_l-(4_曱氧基苯基）_乙基】_環己醇碘化物 D3CwCD3

Dr 換曱烧（0.4 mL，6·34 mmol)和碳酸斜（424 mg，3·0 mmol)在環境溫度下添力口至d3l-[2_氨基-1-(4-曱氧基苯基）-乙基]-環己醇（252 mg，1.0 mmol)的無水四氫吱喃（1.5 ml·) 溶液，並在環境溫度下攪拌20小時。反應混合物用四氫呋喃稀釋，過濾，濾液真空濃縮以產生為灰褐色固體的產物 di2-l-[2-二曱基銨-1-(4-曱氧基笨基）-乙基]-ί辰己醇蛾化 200846305 物。1Η-Nm (CD3OD) δ ppm: 0,90，1·80 (m，10H)，3·19 (m，IH)， 4·00 (m，2H)，6.93 (d，J = 8·1Ηζ，2H)，7·43 (d，J 二 8·1Ηζ，2H)· 實施例9-d9_l-【2-二甲基氨基小(4-甲氧基苯基乙基】-環己醇（d^文拉法辛）

• 醇碘化物的3_氨基小丙醇（ImL)溶液在170。(；加熱4小日寸，冷卻至環境溫度，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥並減壓濃縮。得到的殘留物溶解於6N鹽酸（5 ml·)，用醚洗滌。水層用3〇%無水氫氧化鈉鹼化至pH二11-12 ，並用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，乾燥並濃縮以產生文拉法辛（2〇8mg,73%). ^-NMR (CDC13) δ ppm: 0.78-1.80 (m5 l〇H)? 2.33 (dd5 1H? J - 12.0, ⑩ 3 3 Hz)，2 96 (dd，1H，卜 12A 3.3 Hz)，3.31 (t，m，卜㈣ 6.81 (d，2H，J 二 9·0Ηζ)，7.17 (d，2H，J = 9·0Ηζ). MS (m/z): 287 (M+l). 實施例10-‘142-二甲基氨基-甲氧基苯基）_乙基】-¾己醇鹽酸鹽（d9_文拉法辛鹽酸鹽）

111 200846305 dr文拉法辛(63mg，0·22 mmol)的醚(10 mL)溶液在〇 °(：用2Ν鹽酸的醚（0.2mL)溶液處理10分鐘。過濾收集白色沉澱，用醚洗滌，真空乾燥以產生d9-文拉法辛鹽酸鹽 (60mg, 85%). 1H-NMR (CD3OD) δ ppm: 0.95-1.80 (m? 10H)? 2.83 (s，6H)，3·04 (dd，1H，J = 9.9, 5·4 Hz)，3,68 (m，2H)，6.96 (d，2H，J = 9.0 Hz)5 7.30 (d5 1H5 J - 9.0 Hz). 實施例11 -d3_l-【2-三曱基敍甲氧基苯基）-乙基l·環己醇碘化物

h2n) ^ D3CO^^ V^^ d3co 用曱基碘化物替代dr曱基碘化物，根據實施例8 製備。lH-NMR(CD3OD)3ppm:0.90_1.80(m510H)，3.05(s，9H)， 3·12 (m5 1H)，3·96 (m5 2H)，6·94 (d，J = 8·1Ηζ，2H)，7.39 (d，J = 8·1Ηζ，2Η). 實施例12-d3-l-[2-二曱基氨基小(4_曱氧基苯基）_ 乙基卜環己醇（d3-文拉法辛）

根據實施例9製備。lH-NMR(CD3OD)5ppm: °·84-1.54 (m5 10H), 2.42 (s5 6H)5 2.84-2.92 (m5 2 H)5 3.26-3.36 (m5 !H)，6.87 (d，2H)，7.18 (d，2H)· 實施例13-d3-l-【2-二曱基氨基-l-(4_甲氧基苯基）-乙 112 200846305 文拉法辛鹽酸鹽）

乙基】_環己醇（屯-文拉法辛）基】-環己醇鹽酸鹽（a:

H4-甲氧基笨基）_

drl-[2-氨基-i_(4_曱氧基苯基）_乙基]_環己醇（2〇7 mg，0.82 mmol)，37%甲醛（0·3就）水溶液，曱酸（〇 3乱）和水（2mL)在80-90 °C攪拌12小時，真空濃縮至體積為15 mL，扃加20 X)氫氧化納水溶液驗化，並用乙酸乙醋萃取。合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥（Ν%δ〇4)，過濾並真空濃縮，產生粗殘留物，其經由二氧化矽凝膠層析法（乙酸乙酯-曱醇-氫氧化銨）純化產生想要的產物drl-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基）-乙基]-環己醇。產率：24.4 mg (11%)· iH-NMR (甲醇，d4) δ ppm: 0.84-1.54 (m，10 Η), 2.42 (s5 6 Η), 2.84-2.92 (m，2 Η), 3.26-3.36 (m，1 H)，6·87 (d，2 H)，7.18 (d，2 H). 113 200846305 實施例15 - d9_l_[2-二曱基氨基小(4·曱氧基苯基）_ 乙基】·環己醇（山_文拉法辛）

drl-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基）_乙基]-環己醇 (0.126 g? 0.5 mmol) 、d2_ 曱酸（0.3 mL)和 dr 甲醛(D2〇中 20 wt%，0·25 mL)的 D20(1.5 mL)溶液在 l〇〇QC 加熱 16 小時，冷卻至環境溫度，用水（5 mL)稀釋，用35%氨水中和，用乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮產生粗殘留物，其經由快速層析法（乙酸乙酯-甲醇 -nh4oh)純化產生想要的為淡黃色半固體的產物drl_[2-曱基氨基-1-(4-曱氧基苯基）-乙基]-環己醇。產率：0.024 g (20%)· h-NMR (CDC13) ppm: 0.78-1.80 (m，10H)，2·33 (dd，1H，12.0, 3·3 Hz)，2·96 (dd，1H，J = 12·0, 3·3 Hz)，3.31 (t，1H，J =12.0 Hz)，6·81 (d，2H，J 二 9·0Ηζ)，7·17 (d5 2H, J - 9.0Hz). MS (m/z): 287 (M+l). 實施例16 - di4-(l-幾基環己基）_(4-甲氧基苯基）_乙腈

D 200846305 題述化合物如實施例6製備，用d1(r環己酮 (Sigma-Aldrich)替代環己酮，用2N NaOD的D20溶液替代 2NNaOH水溶液。最終產物經由從乙酸乙酯-己烷重結晶純化。產率（60%), h-NMR (CDC13) ppm: 1.60 (brs5 1H), 6.90 (d5 2H, J = 8.4Hz)? 7.26 (d5 2H5 J - 8.4Hz). 實施例17 - d14-l-【2-氨基小(4-甲氧基苯基）-乙基】- 環己醇

在配有雷氏鎳催化劑筒（洗提液：2·0Μ氨的曱醇溶液，流速：1 mL/min，溫度：80 °C，壓力：80 bar)的 H-CubeTM連繽流動式氫化反應器（Thales Nanotechnology， Budapest，Hungary)上還原d14-(l-羥基環己基）-(4-曱氧基苯基）-乙腈（570.0 mg，2·21 mmol)，產生為澄清無色油的想要的產物d14-l-[2-氨基-1-(4•甲氧基苯基）-乙基]-環己醇。產率：530 mg (92%)· iH-NMR (CDC13) δ ppm: 2·62 (br s，3Η)，3·21 (dd，2Η)，6·83 (d，2Η)，7.17 (d，2Η) · 實施例18-du-1-丨2-二曱基氨基小(4-曱氧基苯基乙基]-環己醇（d14-文拉法辛）

115 200846305 d14-l-[2-氨基-1-(4-曱氧基苯基）_乙基]-環己醇 (257.0 mg，0·98 mmol)、曱酸（0.334 mL)和曱醛（水中 37%，0.146mL)的水（2.32mL)溶液在室溫下攪拌45分鐘。添加曱搭（水中37%，0.146 mL)，混合物加熱回流η小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯洗滌，用20%氫氧化鋼水、六、、广化，用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用鹽水、、丰竹驗八死滌，乾燥 (Na2S04)，過濾並真空濃縮產生粗殘留物，复έ-丄 ^ ~ Ά由桎層析法（乙酸乙酯-曱醇-氫氧化銨）純化產生為澄、青無色的想要的產物山4-1-[2-二曱基氨基-1-(4_甲氧武笨^ 基]•環己醇。 & }乙

Ppm：

產率：154.4 mg (54%)，iH-NMR (甲醇、屯）§ 2.25 (s，6 Η)，2·55 (d，1 Η)，3·14 (d，1 Η)，6·84 (d，2 H)，7 13 (d 2 實施例19 - d20-l-【2-二曱基氨基-1_(4-曱氣美# ) 乙基】-環己醇（d2〇_文拉法辛） & ^ d3cn

D P 題述化合物如實施例15製備。

(d，產率（31%)· h-NMR (CDC13) ppm: 2.33 (d? 1H ^ 12·6Ηζ)，3.30 (d，1H，J = 12·6Ηζ)，6.81 (d，2H，J = 9·〇ηζ) 7 〇5 2H5 J - 9.0Hz). MS (m/z): 298 (M+l). 經基環己基）· 實施例20 - d6_4-【2-二曱基氨基-1-(1- 116 200846305 乙基】-龄（Α-Ο-去甲基文拉法辛）

1.0M三溴化硼的二氯曱烷（〇.i25mL，0.125mol)溶液在~40 C添加至攪拌的dg-文拉法辛（17 mg，0.059 mmol)的 ^一氣曱烧mL) >谷液5分鐘’混合物在3〇分鐘内加熱至 0QC。0QC擾拌額外3小時後，反應在〇〇c用2N NaOH水溶液（0.35 mL)淬滅，並將混合物緩慢升至環境溫度，過夜伴隨攪拌。減壓除去溶劑，得到的殘留物用乙酸乙酯萃取。合併的有機層用鹽水洗務，硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮產生為灰褐色固體的題述化合物。產率：75%· iH-NMR (CDCb) :0.75-1.80 (m5 10H)5 2.52 (dd，1H，J 二 12.3, 4·2 Hz)， 2·99 (dd，1H，J 二 ΐ〇·2, 4.2 Hz)， 3·39 (t，1H，J = 10·8 Hz)，6·75 (d，2H，J = 8.7 Hz), 6·99 (d，1H，J 二 8.7

Hz). MS: m/z 270.1 (M++l). 實施例21-dlr4-【2-二甲基氨基-1·(1-羥基環己基乙基】·酚（dirO-去曱基文拉法辛）

題述化合物根據實施例20從d14-文拉法辛製備。 117 200846305 實施例22-d23_4-[2-二甲基氨基+士羥基環己基）-乙基】-酴（d2：r〇-去曱基文拉法辛）

題述化合物根據實施例20從d26-文拉法辛製備。實施例23 -(S)-d9小[2_二曱基氨基小(4-曱氧基苯基）-乙基l·環己醇鹽酸鹽（(S)-d9-文拉法辛HC1)

㈠-二-對甲苯酸基-L-酒石酸（3.60 mmol)的乙酸乙酯（10mL)溶液室溫下一次性加入d9-文拉法辛（7.22 mmol)的乙酸乙酯（20 mL)溶液，混合物室溫攪拌4小時。過濾收集產生的沉澱，乾燥，從曱醇和乙酸乙酯的混合物重結晶產生為白色晶體的d9-(S)-文拉法辛二-對甲苯醯基 -L酒石酸鹽（光學純度> 99.5%，經由手性HPLC)。濾液用以提供d9-(R)-文拉法辛（見實施例18)。手性分離在環境溫度下在配有Chirobiotic V手性柱（Astec)，250 X 4.6 mm柱的AgilentllOOHPLC上進行。洗脫梯度：5mM乙酸銨的水（60%)和四氫呋喃（40%)溶液；流速：1 niL/min;洗脫時間：30分鐘；進樣體積：10pL注射（lmg/mL)。UV波長：229nm。所有樣品溶於乙腈-水（1:1)。 118 200846305 d9-(S)-文拉法辛二-對曱苯醯基-L酒石酸鹽懸浮於二氯曱烷(25mL)，並用2NNaOH處理直至pH13。分層，用二氯曱烷萃取水層。合併的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮產生為白色固體的d9-(S)_文拉法辛。產率：〇.71g· W-NMR (CDCb) :0.75-1.80 (m5 10H)9 2.37(s? 6H)? 2.40(m，1H)，3.01 (dd，1H，J 二 1U，3.3 Hz), 3.39 (t，1H，12.0 Hz), 6.81 (d5 2H? J = 8.7 Hz), 7.05 (d5 1H5 J - 8.7 Hz). MS: m/z 281.3 (M++1).

d9-(S)-文拉法辛（〇.69g，2.46 mol)溶解於 _ (3〇 mL)，用2NHC1的醚（1.7mL)溶液在〇_5〇c下處理l〇分鐘。沉澱經過濾，用醚洗滌，從醚和甲醇的混合物重結晶產生為白色固體的d9~(S)-文拉法辛鹽酸鹽（光學純度>99.5%，通過手性HPLC)。產率：〇.55g. 4一NMR (CD30® : 0.95-1.80 (m，10H)， 2.83(s，6H)，3·〇4 (dd，1H，J = 9·9, 5.4 Ηζ)，3·68 (m，2H)，6.96 (d，2H， J 二 9.0 Hz)，7.30 (d，1H，卜 9 〇 Hzy 手性 HpLC:灯=23 45 血實施例24 —(R)々1_[2_二甲基氨基-1-(4-曱氧基苯基）-乙基】-環己醇鹽酸鹽((R)_d9_文拉法辛HC1) CD^

(R) 貝加例23中獲得的濾液經減壓濃縮，得到的殘留物 (l.SOg)/^解於一氯甲垸，並如實施例μ用2nn猶處理，用鹽水洗梅’濃縮產生白色固體d.Glg)，其溶解於乙酸乙 119 200846305 酯（15mL)，並用（+)-二-對曱苯醯基-D-酒石酸的乙酸乙酯（10 mL)溶液處理。混合物在室溫攪拌4小時。過濾收集得到的白色沉澱，並從乙酸乙酯和曱醇的混合物重結晶產生d9-(R)-文拉法辛二-對曱苯醯基-D酒石酸鹽（光學純度 >99.5%，通過手性HPLC)。如實施例23，製備相應的 d9-(R)-文拉法辛游離鹼（光學純度>99.5%，通過手性 HPLC) 〇實施例25 - (S)-d3-l-[2-二甲基氨基-1-(4-曱氧基苯基）-乙基I-環己醇鹽酸鹽（(s)-d3-文拉法辛HC1)

根據實施例23製備。實施例26-(R)-d3-l-[2_二曱基氨基小(4_曱氧基苯基）_乙基】-環己醇鹽酸鹽((R)-d3-文拉法辛HC1)

根據實施例23製備。實施例27-d8-5-(4-曱氧基-苯基）-3-曱基-1_氧雜 -3-氮雜-螺旋【5.5】十一烷 200846305 drl-[2-氨基-1-(4-曱氧基苯基）_乙基]_環己醇 (cydohexanol)(0.126 g5 0.5 mmol) 、d2 曱酸（〇·3 mL)和 dr 曱醛（20 wt% ，於氧化氘中，〇·25 mL)的氧化氘（1.5 mL)溶液在100QC加熱16小時，冷卻至環境溫度，用水（5mL)稀釋，用35%氨水中和，用乙酸乙酯萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，減壓濃縮產生粗殘留物，其經由快速層析法 (乙酸乙酯-曱醇-氫氧化銨）純化，產生想要的產物 _ 山-5_(4-曱氧基苯基）各曱基小氧雜各氮雜-螺旋[5.5] 十一烷· b-NMR (CDCb) : 0.75-1.80 (m，9H)，2·28 (br d，1H)， 2.70 (dd，1H，J = 12.3, 3·6 Hz)，3.03 (dd5lH，J 二 12.3, 3.6 Hz)，3·21 (t，1H，J 二 12·3 Hz)，6·81 (d，2H，J = 8.7Hz)，7.〇5(d，2H5J=8.7Hz)· MS: m/z 284 (M+l). 實施例28-(νΐ·[2·二曱基氨基甲氧基苯基）_ 乙基】-環己醇（d9-文拉法辛）

經攪拌的.5-(4-曱氧基苯基）-3-曱基小氧雜各氮雜-螺旋[5.5]十一烷（1.93 g，6.82 mmol)的氧化氘(25 mL) 乳濁液在環境溫度下用dr曱酸（1.96g，40.92mmol)和30% 氘氧化鈉的氧化氘(2.8mL，20.46mmol)溶液處理。得到的澄 /月/谷液在1〇〇 C加熱20小時，冷卻至環境溫度，用水稀釋’用2N氫氧化鈉水溶液鹼化至pH=11，用乙酸乙醋萃 121 200846305 取。合併的有機層經乾燥，減壓濃縮產生粗殘留物，其經由快速柱層析法純化產生為白色固體的dr文拉法辛（1.21 g，62%)。實施例29-(!8小【2-二曱基氨基-1·(4-曱氧基苯基）-乙基]-環己醇（dr文拉法辛）

經攪拌的(18-5-(4-曱氧基苯基）各曱基-1-氧雜-3-氮雜-螺旋[5.5]十一烷(123 mg5 0.434 mmol)的水（1 mL)乳濁液在100QC用曱酸（100 mg，2.17 mmol)和曱酸鈉處理18小時，冷卻至環境溫度，用水稀釋，用2N氫氧化鈉水溶液驗化至pH == 11，用乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液經乾燥，減壓濃縮產生粗殘留物，其經由快速柱層析法產生為白色固體的d8-文拉法辛（68 mg，55%)。b-NMR (CDCb): 0.75-1.80 (m，10H)，2·28 (s，1H)，2·32 (dd，1H，J = 12·3, 3.3 Hz)，2.96 (dd5 1Η，J 二 12·3, 3·3 Ηζ)，3·31 (t，1Η，J = 12·3 Ηζ)，6·81 (d，2Η，J = 8·7 Ηζ)，7·05 (d，2Η，J = 8·7 Hz). MS: m/z 286·4 (M+l). 實施例30-d8-l-[2-二曱基氨基-1·(4-甲氧基苯基）-乙基卜環己醇鹽酸鹽（d8-文拉法辛鹽酸鹽）

122 200846305 根據實施例23 製備。iH-NMRCCDsOQ) :0.85-1.80 (m，10H)，2.80 (s，ΙΗ)，3·04 (dd，IH，J = 9.9, 5·4 Hz)，3.59-3.75 (m， 2H)，6.96 (d5 2H，J = 8·4 Hz)，7.30 (d，2H，J = 8·4 Hz)· 實施例31-d5-l-丨2-氨基小(4-曱氧基苯基）-乙基卜環己醇

題述化合物可以根據實施例7的方法製備，經由用產生氣氣的氧化氛庫替代水庫。實施例32-(R)-d6-4-[2-二曱基氨基羥基環己基）-乙基】·酚((R)-d6-0-去曱基文拉法辛） 0 03

題述化合物根據實施例20從（R)-d9-文拉法辛製備。實施例33 - (S)-d6-4-[2-二曱基氨基·1-(1-羥基環己基）_乙基]_酚((S)-d6-0_去曱基文拉法辛）

題述化合物根據實施例20從（S)-d9-文拉法辛製備。 123 200846305 實施例34 _ ί!9·1·【2-二曱基氨基-1-(4-曱氧基苯基）-乙基】-環己醇鹽酸鹽形式A(d9-文拉法辛鹽酸鹽形式A) d9-文拉法辛鹽酸鹽（500mg)在約60°C溶於異丙醇 (8mL)，隨後在冰水裕中冷卻至0-5 °C，並在該溫度保持約3小時。固體經過濾，用冷異丙醇洗滌，高度真空乾燥產生d9-文拉法辛鹽酸鹽形式A(248mg)。特徵X射線粉末衍射峰(2-Θ，[%相對強度]):6.703 [29.3], 8.321 [19]，12.681 [77·5]，13.5 [47·9]，15·54 [17.7]，18.918 [24.4]，20·359 [100]，21.161 [38.3]，21·762 [26.1]，25.04 [27·8]，28.518 [18·2]和 35.181 [15.5]。d9-文拉法辛鹽酸鹽形式Α的樣品經由紅外光譜分析。結果示於圖7。實施例35-d9-l-[2_二曱基氨基曱氧基苯基）·乙基】-環己醇鹽酸鹽形式B(d9_文拉法辛鹽酸鹽形式B) d9-文拉法辛鹽酸鹽（150mg)在管形瓶中用丙酮約 601：研磨約1小時，冷卻至〇-5 °C持續約1小時。固體經過濾，用冷丙酮洗滌，50°C下於旋轉蒸發儀上乾燥至恆重，產生ds-文拉法辛鹽酸鹽形式B(102mg)。特徵X射線粉末衍射峰(2-Θ，[%相對強度)):6.683 [15.5]，10.201 [93.6]， 13.441 [27.8]，15.517 [66.2]，18.198 [41]，19.719 [34.1]，20.258 [100]，21.68 [71.2]，22.658 [24·8]，25.543 [22.4]，28.022 [20·9]和 35.02 [33.4]。d9-文拉法辛鹽酸鹽形式Β樣品經由紅外光譜分析。結果示於圖8。在氮氣氛下（25 cc/min)，d9-文拉法辛鹽酸鹽形式B樣品以101 /min從室溫加熱至大約 700 °C，然後以常規方式加熱至1〇〇〇°C。結果示於圖13。 124 200846305 實施例36-d9-l-[2-二曱基氨基-H4-曱氧基苯基）-乙基】-環己醇鹽酸鹽形式C(d9-文拉法辛鹽酸鹽形式C) d9-文拉法辛鹽酸鹽形式A(70mg)的異丙醇（0.56 mL)漿體在管形瓶中室溫攪拌3天。固體經過濾，用冷異丙醇洗滌，高度真空乾燥，產生d9-文拉法辛鹽酸鹽形式 C(30mg)。特徵X射線粉末衍射峰(2-θ，[%相對強度]): 6.718 [21·4]，8·335 1；20·6]，12.68 [80]，13.5 [40.7]，15.539 |；20·2]， 16.282 [24.3], 18.902 [48.9], 19.737 [17.4], 2034 [100], 2L161 • [79.4], 21.758 [30.5], 25.601 [18.9], 26.261 [15.2], 28.518 [30.2], 31.54 [18.7]，33.937 [16·5]和 35.159 [21.3]。d9-文拉法辛鹽酸鹽形式C樣品經由紅外光譜分析。結果示於圖9。在氮氣氛下（25cc/min) ，d9-文拉法辛鹽酸鹽形式C樣品以HTC /min從室溫加熱至大約700 °C，然後以常規方式加熱至 1000°C。結果示於圖14。實施例37 - d9-l-【2-二曱基氨基曱氧基苯基）-乙基】-環己醇鹽酸鹽形式D(d9-文拉法辛鹽酸鹽形式D) ® d9-文拉法辛鹽酸鹽（1.45g)的醚(40mL)懸浮液在65 它回流加熱。向該混合物滴加曱醇，直至其成為均質，將溶液冷卻至環境溫度，在該溫度下保持1小時，並在0-5 °C下保持額外3小時。固體經過濾，高度真空乾燥產生 d9-文拉法辛鹽酸鹽形式D(1.08g)。特徵X射線粉末衍射峰(2-Θ，[〇/〇相對強度]):6.74 [2L2]，7.421 [14]，8.341 [35·5]， 10.219 [23], 12.7 [99.5], 13.502 [40.7], 17.9 [17.5], 15.541 [37.3]? 20.36 [100]? 21.221 [23.7], 21.761 [41], 25.078 [26.3], 31.04 [17.7]^ 125 200846305 35.139 [22.7]。d9-文拉法辛鹽酸鹽形式D樣品經由紅外光譜分析。結果示於圖10。實施例38-d9-l-[2-二甲基氨基小(4-曱氧基苯基）·乙基1-環己醇鹽酸鹽形式E(d9-文拉法辛鹽酸鹽形式E) d9-文拉法辛鹽酸鹽形式D(98mg)於密封管中 200-200°C加熱1.5小時，冷卻至環境溫度。特徵X射線粉末衍射峰(2-Θ，[%相對強度])·· 5·597 [28]，7.182 [36.2]，9.078 [24·1]，9·557 [14.9]，11·201 [100]，14·46 [40·2]，14.76 [40.4]，16.86 [7L7], 17.497 [157], 19.201 [66.5]? 19.619 [19.6]5 20.241 [35.2], 20.66 [19.6]，21·76 [22.5]，22.596 [26·4]，23,06 [13·2]，244 [15·3]， 26·842 [18·7]，31,52 [12·6]和 35.438 [17·9]。 d9-文拉法辛鹽酸鹽形式E樣品經由紅外光譜分析。結果示於圖11。在氮氣氛下（25 cc/min) ，d9-文拉法辛鹽酸鹽形式E樣品以10 °C /min從室溫加熱至大約700 °C，然後以常規方式加熱至 100CTC。結果示於圖15。實施例39-d9-l-[2-二曱基氨基小(4_曱氧基苯基）-乙基】-環己醇鹽酸鹽形式F(d9-文拉法辛鹽酸鹽形式F) d9-文拉法辛鹽酸鹽形式A(68mg)在205 °C加熱2 小時，冷卻至環境溫度。收集在燒瓶頂部形成的晶體。特徵X射線粉末衍射峰(2-Θ，[%相對強度]):5.581 [26.1]，7.186 [18.3], 11.22 [100], 14.499 [18.8], 14.802 [20.5], 16.882 [63.9], 19.242 [38.4]，20.317 [51.6]，21.798 [17.5]，22.637 [26.3]和 35.445 [16.2]· d9-文拉法辛鹽酸鹽形式F樣品經由紅外光譜分析。 .結果示於圖12。 126 200846305 實施例40-體外肝微粒體穩定性測定肝微粒體穩定性測定以1 mg/mL的具有NADPH-產生系統的肝微粒體蛋白在2%NaHC03(2.2 mM NADPH，25.6 mM葡萄糖6-磷酸，6單位/mL葡萄糖6-磷酸脫氫酶和 3.3mMMgCl2)中進行。測試化合物製備為2〇%乙腈-水中的溶液劑並添加至測定混合物（最終測定濃度為5毫克 /mL ) ’ 37°C溫育。測定中乙腈終濃度為<1%。在〇, 15， 30,45和60分鐘的時間取出小份（5〇μί)，用冰冷乙腈 (200μΙ^)稀釋以終止反應。樣品在12〇〇〇RpM離心1〇分鐘以沉澱蛋白質。上清液轉移至微離心管並貯存用於測試化合物降解半衰期的LC/MS/MS分析。由此，已經發現，該測定中測試的本文揭露的化合物表現出比非同位素富集藥物10%或更多的降解半衰期的增加。例如，與非同位素富集文拉法辛相比，（±)吨-文拉法辛，(R)-dr文拉法辛，（s)-dr 文拉法辛，（±>d8-文拉法辛，㈤-d9_文拉法辛，（R)_dr文拉法辛，（S)-d9_文拉法辛，山4·文拉法辛和d2(r文拉法辛的降解半衰期增加50-300%。實施例41-使用人細胞色素ρ45β酶的體外代謝細胞色素Ρ450酶使用杆狀病毒表現系統（BD Biosciences)由相應的人類cDNA表現。〇·25微升反應混合物、相應的非同位素富集化合物或標準品或對照在37t 100毫莫耳磷酸鉀(ΡΗ7·4)中溫育20分鐘，所述混合物含有〇.8毫克/微升蛋白質，13毫莫耳ΝΑΟΡ+，3·3毫莫耳葡萄糖-6-磷酸，〇.4U/mL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，3.3毫莫耳氯 127 200846305 化鎂和0.2毫莫耳式I化合物。溫育後，經由添加適當溶劑（例如乙腈，20%三氯乙酸，94%乙腈/6%冰乙酸， 70%高氯酸，94%乙腈/6%冰乙酸）而終止反應，離心 (10,000 g)3 分鐘。HPLC/MS/MS 分析上清液。細胞色素P450 標準 CYP1A2 非那西丁 a /z I rz/iL〇香立素 CYP2B6 [13C]-(S)-美芬妥英 CYP2C8 紫杉醇 CYP2C9 雙氯芬酸 CYP2C19 [13c；KS)-美芬妥英 CYP2D6 (+/-)- 丁呋洛爾 CYP2E1 氣峻沙宗 CYP3A4 睾酮 CYP4A 『13c]-月桂酸

實施例42-單胺氧化酶a抑制和氧化逆轉邊方士如 Weyleic，Joumal of Bi〇l〇gicai Chemistry 19名5, 26α 13199-13207中描述的進行。經由監測犬尿胺氧化後產生4-羥基喹啉在314nm處透光率的增加，分光光度測量單

胺氧化酶A活性。測量在如下條件下進行：3〇t，5〇mM

NaPi緩衝劑，ρΗ7·2，含有〇2%Trit〇nX_1〇〇(單胺氧化酶測定缓衝劑），添加ImM犬尿胺和需要量的酶，總體積1 mL ° 實施例43-單胺氧化酶8抑制和氧化逆轉 128 200846305 該方法如 Uebelhack，/^izrmacc^ycto^)； 1998, 31 187-192中描述的進行。藥理學式I化合物或相應的非富集化合物或標準品或對照的藥理學特徵可以被證明如下。使用下述閃爍迫近分析去 (SPA)測定，較佳的示例化合物對5_羥色胺運載體表現= ⑩ *於1毫莫耳的&值，更佳小於5〇〇毫莫耳。參見w〇 2005/060949。另外，使用這種SPA，較佳的示例化合物選

擇性抑制至少5倍於去曱腎上腺素和多巴胺運載體的色胺運載體。 I 實施例44-表現人類多巴胺、去曱腎上腺素和5_羥色胺運載體的穩定細胞系的產生標準分子選殖技術用以產生表現人類多巴胺、去曱腎上腺素和5_羥色胺運載體的穩定細胞系。聚合酶連鎖反應（PCR)用以從適當的cDNA基因庫分離和擴增三種長度的cDNA的每一個。使用揭露的序列資料設計下述神經傳遞質運載體的PCR引子。使用標準連接技術將pCR產物選殖入哺乳動物表現載體’例如pCDNA3· 1 (Invitrogen)，隨後根據生產商說明使用可商業獲得的脂質轉染試劑 (Lipofectamine™ - Invitrogen)共轉染 HEK293 細胞。 129 200846305 人類多巴胺運載體：GenBank M95167· Vandenbergh 等，Mo/ecw/ar 1992, 75, 161-166，其經由引用整體結合入本文。人類去曱腎上腺素運載體：GenBankM65105· Pacholczyk等，她如re 1991，35久350-354，其經由引用整體結合入本文。人類 5-經色胺運載體：GenBank L05568. Ramamoorthy 等 5 Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 1993,洲，2542-2546,其經由引用整體結合入本文。實施例45-針對去甲腎上腺素運載體的體外SPA結合測定該測定根據 Gobel 等，Jowma/ 7bxz_C(9/og*/cfl/ 1999, 42⑷，237-244 描述的方法進行，其經由引用整體結合入本文。式I化合物或相應的非同位素富集化合物是5-經色胺/去曱腎上腺素再攝取抑制劑；已經使用與細胞系中去甲腎上腺素再攝取位點結合的3H-尼索西汀來測定配體對去曱腎上腺素運載體的親和力，所述細胞系轉染有編碼人類去甲腎上腺素運载體結合蛋白的 DNA 〇膜製品來自大規模生產表現選殖的人類曱腎上腺素運載體的HEK-293細胞的細胞漿在4體積的含有3〇〇毫莫耳NaC1 和5毫莫耳KC1的50毫莫耳Tris-HCl (PH7.4)中均質化。勻漿液離心兩次（40,000g，10分鐘，40C)，第—次離心 130 200846305 後，沉澱重懸於4體積的含有上述試劑的Tris-HCl緩衝液，第二次離心後重懸於8體積。懸浮的勻漿液離心 (100g，10分鐘，4°C)，保留上清液並再次離心（40,000g，20 分鐘，4°C)。沉殿重懸於含有上述試劑以及10% w/v嚴糖和0.1毫莫耳苯基甲基磺醯基氟(PMSF)的Tris-HCl緩衝液。膜製品分小份（1.0毫升）在-80°C保存至使用。膜製品的蛋白質濃度使用二辛可寧酸（BCA)蛋白質測定套組 (可獲自Pierce)來測定。 _ 丨3H】-尼索西汀結合測定 %孔微孔滴定板的每個孔被設為含有50毫升的2毫莫耳[N-曱基-3H]-尼索西汀鹽酸鹽（70-87 Ci/微莫耳，來自 NEN Life Science Products), 75毫升測定緩衝液（50毫莫耳 Tris-HClpH7.4，含有 300 毫莫耳NaCl和 5 毫莫耳 KC1)，25 微升稀釋的式I化合物或者相應的非同位素富集化合物，測定緩衝劑（總結合）或10微莫耳DesipramineHCl(非特異 $ 性結合），50微升麥胚凝集素包被的聚（乙烯基曱苯） (WGA PVT) SPA Beads (Amersham Biosciences RPNQ0001) (10 毫克/毫升），50微升薄膜（0·2毫克蛋白質/毫升）。微孔滴定板在閃爍計數器讀數之前室溫下溫育1〇小時。結果使用自動曲線擬合程式（Multicalc，Packard，Milton Keynes，UK)分析，以提供每個測試化合物的Ki值。實施例4 6 -針對5 -羥色胺運載體的體外s P A結合測定 131 200846305 該測定根據 Ramamoorthy 等，J·所(?/, C/iem. 1998， 273的，2458-2466中描述的方法進行，其經由引用整體結合入本文。式I化合物或相應的非同位素富集化合物與[3H> 西駄普蘭競爭其在含有選殖的人孓羥色胺運載體的膜上結合位點的能力已經用作測試化合物通過其特定運載體阻斷 5-經色胺再攝取能力的量度。膜製品膜製品基本類似於上述含有去甲腎上腺素運載體的膜的製品。該膜製品以小份（1毫升）在_7〇°C貯存待用。春该膜製品，蛋白質濃度使㈣以蛋白質測絲組測定。【3H】-西酞普蘭結合測定 3 96孔微孔滴定板的每個孔設為含有50毫升的2毫莫耳[]西献、曰’蘭（6〇、86Q/微莫耳，八脱他咖历⑽士此⑶)，75 笔升測疋緩衝液（5〇毫莫耳Tris_HapH74，含有i5〇毫莫耳NaCl和5毫莫耳κγί、^ > KC1)3 25耄升稀釋的式I化合物或者相萄集化合物，測定緩衝劑（總結合）或賴莫耳，西/丁（非特異性結合），π毫升wga 肠也 φ (4〇笔克/愛升），50毫升膜製品（〇·4毫克蛋白質/毫 # 計數器讀數之前室溫下溫育⑴小才、、口果使用自動曲線擬合程式（Multicalc，Packard, Milton

Keynes’UK)刀析’以提供每個測試化合物的&(毫莫耳）值。實施例47〜針對多巴胺運載體的體外SPA結合測定 132 200846305 該測定根據 Ramamoorthy 等，J·所〇/. C/iem. 1998， 273网，2458-2466中描述的方法進行，其經由引用整體結合入本文。測試化合物與[3H]-WIN35,428競爭其在含有選殖的人類多巴胺運載體的人類細胞膜上的結合位點的能力已經用作這類化合物通過其特定運載體阻斷5-羥色胺再攝取能力的量度。膜製品膜製品如上述含有選殖的人類5-羥色胺運載體的膜相同的方式製備。 [3H]-WIN35,428 結合測定 96孔微孔滴定板的每個孔設為含有50毫升4毫莫耳 [3H]-WIN35,428(84-87 Ci/ 微莫耳，來自 NEN Life Science Products)，5毫升測定緩衝液（50毫莫耳Tris-HClpH7.4，含有150毫莫耳NaCl和5毫莫耳KC1)，25毫升稀釋的式I化合物或相應的非同位素富集化合物，測定緩衝劑（總結合）或100微莫耳諾米芬辛（非特異性結合），50毫升 WGAPVTSPABeads(10毫克/毫升），50毫升膜製品（〇.2毫克蛋白質/毫升）。微孔滴定板在閃爍計數器讀數之前室溫下溫育120分鐘。結果使用自動曲線擬合程式 (Multicalc，Packard, Milton Keynes，UK)分析，以提供每個測試化合物的&值。實施例48-大鼠行為絕望的體内測定該測定根據Porsolt等，drc/nVes办如72油i/e Phannacodynamie et de Thempie，1977，229(2)，327-336 中插遂的 133 200846305 方法進行，其經由引用整體結合入本文。在大鼠中腹膜内施用測試化合物後，動物放入含有水的圓筒中6分鐘。在最後4分鐘内測定不動時間。減少的不動時間表示增加的效力。上述實施例的揭露給出了對如何實施和使用要求保護的實施方案的全面揭露和描述，並不是要限制本文揭露内容的範圍。顯而易見的改變將包括在本發明範圍内。本說明書引用的所有公佈、專利和專利申請經由引用結合入本文，如同明確並單獨指明這些公佈、專利或專利申請的每一個經由引用結合入本文。然而，關於在所結合入的公佈、參考文獻、專利或專利申請中出現的任何類似或相同的術語和本文明確提出或定義的那些術語，本文明確提出的那些術語的定義或含義將在所有方面對照。引用的參考文獻-下述參考文獻每一個的揭露内容經由引用整體結合入本文。專利樓 US4,069,346 ; 1977 年 2 月 14 日，McCarty US 5,386,032 ; 1995 年 1 月 31 日，Brandstrom EP0654264 ; 1995 年 5 月 24 日，Thor US 5,846,514 ; 1998 年 12月 8 日，Foster US 6,221，335 ; 2001 年 4 月 24 日，Foster US6,333,342 ; 2001 年 12 月 25 日，Foster 134 200846305 US 6,334,997 ; 2002 年 1 月 1 曰，Foster US 6,342,507 ; 2002 年 1 月 29 日，Foster US 6,476,058 ; 2002 年 11月 5 日，Foster US6,503,921 ; 2004 年 1 月 7 日，Naicker US 6,605,593 ; 2⑽3 年 8 月 12 日，Naicker US 6,613,739 ; 2003 年 9 月 2 日，Naicker US 6,710,053 ; 2004 年 3 月 23，Naicker US 6,818,200 ; 2004 年 11 月 16 日，Foster • US 6,884,429 ; 2005 年 4 月 26 日，Koziak WO 2002064543 ; 2002 年 8 月 22, Hadfield 其他參考文獻

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Claims

200846305 十、申請專利範圍： 1. 一種具有結構式I的化合物： ^12 R13 R11

(I) 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥 T? 、τ> π "Ν

R1、R2、R3、心、R5、心、R7、Rs、 R11、R12、r13、Rl4、Ri5、Ri6、 R19、R2G、R21、R22、R23、R24、 Rr7獨立地選自氫和氘；並且 R1、R2、R3、&、R5、仏、R7、Rs、 Rn、R12、R13、Rl4、Ri5、‘、 Ri9、R2G、r21、R22、R23、&、R27的至少一個是氖。2口如中請專利範圍第i項所述的化合物，其中該化疋.大體上單一鏡像異構物，約9〇%重量異構物和約10%書吾七语 90%重量或更多㈩二：異構物的混合物()鏡像異構物和約10〇/。重量鏡像異構物的混合物，大體上單一非鏡像異構匕 R9、R17 R25 R9、R17 R25 R 10 Rl8、 R26矛 Rl8 R26

146 200846305 9〇/〇重里或更多單一非鏡像異構物和約1〇%重量或更少任何其他非鏡像異構物的混合物。夕壬3·如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中Ri、R2、R3、〜、R5、〜、m R1〇、Rn、Rl2、2R13、R14、r15、Ri6、Ri7、R R R P ^20 - 21、R22、R23、R24、R25、r26 和 A” 的至少一獨立地具有不少於約1%的氘富集。卜 4.

士申明專利摩|圍第1項所述的化合物，其中&、尺 R3、、R5、心、心、&、R9、R。、仏、心、2 R〗3、Rl4、R15、R16、Rn、Ri8、R9、‘、^、R22、R23、〜、R25、R26 和 R27 的至少獨立地具有不少於約5%的氘富集。 5·如申凊專利範圍第1項所述的化合物，其中 R”〜、mR8、R9、Ri。、！、R2、 ^、Rl5、Rl6、Rl7、Rl8 獨二;，、A4、R25、R26和R27的至少-個倒地具有不少於約10%的氘富集。 6·如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中R R3、R4、Rs、Rp D 1 R2 ΛK5 、R7、R8、R9、 Rl3、Rl4、i、Rn、R18、Rl R 11、R12 Rl9 、ΐ R 12 q4 、 ^22 Λ 15 -23 R 16 24 R ^ , R25、R26和R27的至少一個獨立地具有不少於約20%的氘富集。 7·如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中仏、汉、 R3 I ' ' &、&、&、化、Ri。、知 147 200846305 Rl3、〜、r15、r16、r17、r18、r19、R R K2°、 21 汉22、R23、R24、R25 、R26 和 R27 的至小獨立地具有不少於約50%的氘富集。 8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中^r R3、^、R5、^、r7、r8、r9、Rl。、Rll、R 2、2 Rl3、Ru、R15、R16、R17、R18、R19、〜、 R21 以22、R23、R24、R25、R26 和 R27 的至少一獨立地具有不少於約90%的氘富集。

如申凊專利範圍第1項所述的化合物，其中、反 R3、I、R5、、r7、r8、R9、Rl0、Ru、〜、2 、R14、R15、R16、R17、Ri8、Ri9、1。、 21 厌22 、R23、R24、Rm、R20 和 R27 的至少一個獨立地具有不少於約98%的氘富集。 10·如申請專利範圍第1項所述的化合物，其具有如構式：、下結 ?〇3

D3C〇 1曰如申請f利範圍第10項所述的化合物，其中該化合物疋.大體上單-鏡像異構物，約鄕重量或更異構物和約10%重量戋更少（、兄 )_鏡像異構物的混合物，約里〆更夕（+)-鏡像異構物和約1 〇%重量或更少鏡像異構物的混合物’大體上單一非鏡像異構物，或者約 148 200846305 90%重量或更多單一非鏡像異構物和約1〇%重量或更少任何其他非鏡像異構物的混合物。 12·如申凊專利範圍第1〇項所述的化合物，其中&、&、 R3、I、R5、心、R7、Rs、R9、Ri〇、Rn、&、R13、r14、r15、Ri6、Ri?、Ri8、Ri9、、、22 汉23、R74、R25、R26和汉27的至少^一個、21 獨立地具有不少於約1%的氘富集。 13·如申請專利範圍第1〇項所述的化合物，其中心、&、 R3 ' & ' 、& ' 化、Rs、R9、Riq、Rn、&、〜、R14、R15、Rl6、Rn、Ri8、R〗9、r2〇、 R22 R23、R24、R25、R26 和 R27 的至少一個獨立地具有不少於約5%的氘富集。 14·如申請專利範圍第10項所述的化合物，其中R1、R2、 R3 ' l、R5、&、R?、Rg、&、Ri R1 q〇、八11 、R12 Rl3、Rl4、R15、R16、Rn、—、R 汉21 、 (14 ^22 (23 46 ^24 Π、Kl8 、八 19 - χν2〇 ‘25、R26和R27的至少一個獨立地具有不少於約10%的氘富集 5.如申请專利範圍第項所述的化合物，其中汉1、心、 R3、R4、R5、心、R7、心、r9、Ri。、Rn、〜、 Rl3 、 Ru 、 Rh 、 Rm 、 R 、 π。、 R ^16 R24 17 18 q9 、20 —R26和R27的至少一個獨立地具有不少於約2〇%的氘富集。 16·如申請專利範圍第10項所述的化合物，其中Ri、R2、 R3 &、R5、、r7、R8、r9、Rig、Ru 、25 R 149 200846305 Rl3、Ri4、R15、Ri6、Rl7、Rl8、R19、R ^20 、 R21、R22、R23、R24、R25、R26 和 r27 的至少一個獨立地具有不少於約50%的氘富集。 17.如申請專利範圍第10項所述的化合物，其中Ri、R、 R3、R4、R5、心、R7、R8、R9、R1〇、Ru、Ri2、 Rl3、R14、R15、R16、R17、R18、、尺2〇、 R21 、R22、R23、r24、r25、r26 和 r27 的至少—個獨立地具有不少於約90%的氘富集。

18，如申請專利範圍第iq項所述的化合物，其中尺1、&、 R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rl〇、Rn、Ri2、、R14、R15、R16、r17、R18、R19、、 21 R22、R23、R24、R25、R26 和 R27 的至少—個獨立地具有不少於約98%的氘富集。 19· 一種如申請專利範圍第1項所述化合物的鹽酸鹽，其具有選自以下組的結構式：

150 200846305 03

D3C

03

D3

H3

3 Η

H3

H3

Η3

D3

d3<

03

D3

D3

D3

d3

D3

c D3

α D3

和 -h、?D2H D3cry\D 3 T D

d3co 20·如申請專利範圍第19項所述的鹽酸鹽，其中該鹽酸鹽是：大體上單一鏡像異構物，約90%重量或更多㈠-鏡像異構物和約10%重量或更少（+)-鏡像異構物的混合物，約 151 200846305 9〇%重量或更多（吟鏡像異構物和約· 鏡像異構物的混合物，大體上單 ^更"㈠- 9〇%重量或更多罝鏡像異構物，或者約里-飞更夕早—非鏡像異構物和約1〇% 何其他非鏡像異構物的混合物。 ^更^壬士申σ月專利範圍第19項所述的鹽酸鹽的该位置的每_個具有至少i %的氘富集 22. 如申凊專利範圍第19項所述的鹽酸鹽的该位置的每一個具有至少5 %的氘富集 23. 如申請專利範圍第19項所述的鹽酸鹽的该位置的每—個具有至少10%的氣富集丹甲表示為

其中表示為I 其中表示為I 24·如申請專利範圍第19項所述的鹽酸鹽，其中表示為D 的忒位置的每一個具有至少20%的氘富集。 25·如申請專利範圍第19項所述的鹽酸鹽，其中表示為D 的该位置的每一個具有至少50%的氘富集。 26·如申請專利範圍第19項所述的鹽酸鹽，其中表示為D 的该位置的每一個具有至少90%的氘富集。

如申明專利乾圍第19項所述的鹽酸鹽，其中表示為d 的該位置的每一個具有至少98%的氘富集。汉一種具有如下結構式的山小[2_二曱基氨基小(4_曱氧基笨基 > 乙基]-環己醇鹽酸鹽（d9-文拉法辛）的鹽酸鹽：

152 200846305 Μ. 一種如申請專利範圍第28項所述的drl-[2-二甲基氨美小(4_曱氧基苯基）_乙基]_環己醇鹽酸鹽（dr文拉法二次)= 酸鹽的多晶型物，其中該多晶型物具有與圖1所示大致相同的X射線粉末衍射光譜。 30· 種如申请專利範圍第28項所述的d9-l-[2-二甲基氨美小(4_曱氧基苯基）_乙基]_環己醇鹽酸鹽（昝文拉法辛）鹽酸鹽的多晶型物，其中該多晶型物在射線粉末衍射分析中表現出在 6.703, 8.321，12.681，13.5, 15.54, 18.918, 20.359，籲 21·161，21·762,25·04和28.518的衍射角（2Θ)處高強度的衍射峰。 31· 一種如申請專利範圍第28項所述的d9_l-[2-二曱基氨基 -1-(4-曱氧基苯基）-乙基]-環己醇鹽酸鹽（dr文拉法辛）鹽酸鹽的多晶型物，其中該多晶型物表現出在大約如下角度 (2Θ)顯示特徵峰的X射線粉末衍射光譜：

153 200846305 2-Θ RI 2-Θ RI 2-Θ RI 2-Θ RI 6.703 29.3 16.762 8.1 25.04 27.8 31.539 105 7.399 9 17.318 4.6 25.34 5.3 32,456 2 1 8.321 19 18.5 4.2 25,641 8 32.758 3 3 8.52 2.7 18.918 24,4 26.261 6.4 33.162 7 3 10.195 3.6 19.757 6.1 26.481 4.9 33.957 104 12,681 77.5 20.359 100 26.866 L6 35.181 15 5 13.5 47.9 21,161 38.3 27.265 6.7 36.024 18 14.863 93 21.762 26.1 28.518 18.2 36.399 16 15.54 17.7 22.196 2 28.822 6.2 36.814 7 15.92 3.8 22.92 2,8 30.419 2.5 37.76 3 16.299 「1.4— 24.084 1.7 31.001 1.9 38.68 5,1 39.160 2.3 32. 一種如申請專利範圍第28項所述的也小[2-二甲基氨基小(4-曱氧基笨基 > 乙基 > 環己醇鹽酸鹽（‘文拉法辛）鹽酸鹽的多晶型物，纟中該多晶型物具有與圖2所示大致相同的X射線粉末衍射光譜。 33· 種如申請專利範圍第28項所述的d9-l-[2-二曱基氨基小(4-甲氧基苯基）_乙基]_環己醇鹽酸鹽（‘文拉法辛）鹽酸鹽的多晶型物，其中該多晶型物在X-射線粉末衍射分析中表現出在 6.683, 10.201，13.441，15·517, 18.198, 19.719, 20.258, 21.68, 22.658, 25.Μ3, 28.022 和35.02的衍射角（2Θ)處高強度的衍射峰。 34. 種如申請專利範圍第28項所述的drl-[2-二甲基氨兵 1 (4-甲氧基笨基）-乙基l·環己醇鹽酸鹽（d9-文拉法辛）趟 154 200846305 酸鹽的多晶型物，其中該多晶型物表現出在大約如下角度 (2Θ)顯示特徵夸的X射線粉末衍射光譜·· 2-Θ RI 2-Θ RI 2-Θ 6.683 15.5 22.658 24.8 31.379 _ 8.2 10,201 93.6 23.923 2.7 31.978 —------ 9J 13.441 27.8 25.322 9.6 32.28 10.5 15.014 7.6 25.543 22.4 32.701 ------ 6.5 15.517 66.2 26.502 6.7 32.981 —----- 2.3 16.458 1,5 27.122 9.5 34.12 9.1 16.84 10.3 27.557 5.5 35.02 -------- 33.4 17.206 2.7 28.022 20.9 36.024 3.1 18.198 41 28.64 4,4 36.842 2.6 19.719 34.1 29.241 10.6 37.5 6.7 20.258 100 29.659 7.1 38.341 3.9 21.68 71.2 31.079 11.9 38.754 "—----— 1.3

35. —種如申請專利範圍第28項所述的.二曱基氨基小(4-曱氧基笨基）_乙基]_環己醇鹽酸鹽（山_文拉法辛）鹽酸鹽的多晶型物，其中該多晶型物具有與圖3所示大致= 同的X射線粉末衍射光譜。 36· 種如申睛專利範圍第28項所述的山小[2—二甲美氨基小(4-曱氧基苯基）_乙基]—環己醇鹽酸鹽（‘文拉法辛·)鹽酸鹽的多晶型物’其中該多晶型物在1射線粉末衍射分析中表現出在 6.718, 8.335,12.68, 13.5, 15.539, 16.282, 18.902 155 200846305 19.737, 20.34, 2L161，21.758, 25.02, 25.601，26.261，28·518, 31·54， 33·198,33·937和35.159的衍射角（2Θ)處高強度的衍射峰。 37. —種如申請專利範圍第28項所述的山小[2_二曱基氨基 -Η4-甲氧基笨基）-乙基]-環己醇鹽酸鹽（d9-文拉法辛）鹽酸鹽的多晶型物，其中該多晶型物表現出在大約如下角度 (2Θ)顯示特徵峰的X射線粉末衍射光譜： 2_θ RI 2-Θ RI 2-Θ RI 2-Θ RI 6/718 21.4 18.182 4.2 25.36 1U 33.198 14.2 8.335 20.6 18.4 3 25.601 18.9 33.937 16.5 10.18 9.1 18.902 48.9 26.261 15.2 35.159 213 12.68 80 19.737 17.4 26.856 3.2 36.076 3.1 13.5 40.7 20.34 100 27.258 8.8 36.438 2.7 15.539 20.2 21.161 79.4 28.518 30.2 36.765 3.9 15.68 11.5 21.758 30.5 28.839 11.6 37.66 5.6 15.938 9.4 22.151 3.6 30,42 2.4 38.207 22 16.282 24.3 22.659 2.1 30.962 1L7 38.658 6,7 16.778 9.9 22.955 2.4 31.54 18,7 39.2 3.6 16.916 9.5 24,073 1.7 32.478 4.6 17.302 8.2 25.02 31.5 32.775 3,9 38· 一種如申請專利範圍第28項所述的drl-[2-二甲基氨基 1 (4甲氧基苯基）_乙基]_環己醇鹽酸鹽（山-文拉法辛）鹽酸鹽的多晶型物，纟中該多晶型物具有與圖4所示大致相同的X射線粉末衍射光譜。 156 200846305 39· 一種如申請專利範圍第28項所述的也小^二曱基氨基小(4-甲氧基苯基乙基環己醇鹽酸鹽（‘文拉法辛）鹽酸鹽的多晶型物，其中該多晶型物在射線粉末衍射分析中表現出在 6.74, 7.421，8.341，10.219, 12,7, 13.502, 17.9, 15.541， 20.36, 21.221，21.761，25.078, 31.04, 34,018 和 35.139 的衍射角 (2Θ)處高強度的衍射峰。 40· —種如申請專利範圍第28項所述的d9-l-[2-二曱基氨基 -H4-甲氧基苯基）-乙基]_環己醇鹽酸鹽（d9_文拉法辛）鹽馨酸鹽的多晶型物，其中該多晶型物表現出在大約如下角度 (2Θ)顯示特徵峰的X射線粉末衍射光譜： 2-Θ RI 2-Θ RI 2-Θ RI 2-Θ RI 6.74 21.2 18.54 7.2 25.604 9.7 32.742 4 7.421 14 18.96 12.1 26.303 6 33.239 5.4 8.341 35.5 19.741 12 26.483 8.9 34.018 14.8 10.219 23 20.36 100 26.959 6.9 35.139 22.7 12.7 99.5 21.221 23.7 27.258 7.1 36.1 2.5 13.502 40.7 21.761 41 28.223 7.3 36.388 1.8 17.9 17.5 22.279 2.2 28.518 11.9 36.839 2.2 15.541 37.3 22.719 4.9 28.919 4.8 37.719 3.5 16.361 9.9 23.039 3 29.322 3.2 38.681 5.5 16.764 13 24.024 3.2 30.419 3.2 39.198 3.8 17.424 3 25.078 26.3 31.04 17.7 18.276 10.2 25.383 5.9 31.66 10.6 41· 一種如申請專利範圍第28項所述的二曱基氨基 -1-(4-曱氧基苯基）_乙基]_環己醇鹽酸鹽（‘文拉法辛）鹽 157 200846305 酸鹽的多晶型物，其中該多晶型物具有與圖5所示大致相同的X射線粉末衍射光譜。 42· 一種如申請專利範圍第28項所述的d9-l-[2-二甲基氨基小(4-甲氧基苯基 > 乙基}環己醇鹽酸鹽文拉法辛）鹽酸鹽的多晶型物，其中該多晶型物在χ-射線粉末衍射分析中表現出在 5.597, 7.182, 9.078, 9.557, 11.201，14.46, 14,76, 16.86, 17.497, 19.201? 19.619, 20.241, 20.66, 21.76, 22.596, 23.065 24.45 25·02,26·519,26·842,31·52 和 35·438 的衍射角（2Θ)處高強度的衍射峰。 & 43· 一種如申請專利範圍第28項所述的二曱基氨美小(4-甲氧基笨基）_乙基]-環己醇鹽酸鹽（心文拉法辛）商酸鹽的多晶型物，其中該多晶型物表現出在大約如下角= (2Θ)顯示特徵峰的X射線粉末衍射光譜： X

158 200846305 2-Θ RI 2-Θ RI 2-Θ RI 2-Θ RI 5.597 28 15.721 112 23.06 13.2 30,98 7.7 7.182 36.2 16.041 8.4 23.994 2 31.52 12.6 9.078 24.1 16.86 71.7 24.4 15.3 32362 6.4 9.557 14.9 17.497 15.7 25.02 12.1 32.721 6 10.663 9 17.866 3 25.643 3.9 33.162 2.1 11.201 100 18.398 12.8 25.861 6.7 34.461 9.6 12.104 2.4 19.201 66.5 26.519 13.5 35.438 17 - ! 12.361 1.2 19.619 19.6 26.842 18.7 35.899 5.6 13.422 2.1 20.241 35.2 27.502 5.1 36.779 4.7 13.921 4.4 20.66 19.6 28.422 6.1 37.4 4.5 14.46 40.2 20.879 11.2 28.859 7.2 37.984 2 14.76 40.4 21.76 22.5 29.937 3.1 38.962 3.6 15.366 3.2 22.596 26.4 44. 一種如申請專利範圍第28項所述的二曱基氨基 -1-(4-曱氣基本基）_乙基]_環己酵鹽酸鹽（山_文拉法辛）鹽酸鹽的多晶型物，其中該多晶型物具有與圖6所示大致相同的X射線粉末衍射光譜。 45· —種如申請專利範圍第28項所述的d9-l-[2-二曱基氨基 -H4-甲氧基苯基）-乙基]_環己醇鹽酸鹽（d9-文拉法辛）鹽酸鹽的多晶型物，其中該多晶型物在X-射線粉末衍射分析中表現出在 5.581，7.186, 11.22, 14.499, 14.802, 16.882, 19.242， 20.317, 21/798, 22.637和35.445的衍射角（2Θ)處高強度的衍射峰。 46· —種如申請專利範圍第28項所述的‘1-[2-二曱基氨基 1 (4甲氣基笨基）-乙基]-環己醇鹽酸鹽（d9_文拉法辛）鹽 159 200846305 酸鹽的多晶型物，其中該多晶型物表現出在大約如下角度 (2Θ)顯示特徵峰的X射線粉末衍射光譜： 2-Θ RI 2-Θ RI 2-Θ RI 2-Θ RI 5.581 26,1 15.559 5.1 23.101 9 31.597 9.1 6.688 6.4 15.796 6.1 24,425 11.9 32.374 1.6 7.186 18.3 16.087 3.6 25.042 7,1 33.32 1.3 9.079 7.7 16.882 63.9 25.921 7.7 34.524 6.3 9.576 9.1 17.519 10.6 26.587 5.4 35.112 4.7 10.206 2,4 18.407 5.6 26.939 10.1 35.445 16.2 10.735 4.4 19.242 38.4 27.194 5.3 35.88 1·3 11.22 100 19,68 11.8 27.579 2.5 36.727 2.3 12.133 3 20.317 51.6 28.435 3,9 36.981 3.2 13.447 9 20.72 8.8 28,921 3.5 37.464 2.9 13.963 2.2 20,923 6.3 29.4 1.6 39.023 1.9 14.499 18.8 21.798 17.5 29.808 2.6 38.962 3.6 14.802 20.5 22.637 26.3 31.064 3.7

47. —種具有結構式II的化合物：

160 200846305

其中、 R34、R35、R36 ^ R43 . R5〇、R51、R52 地選自氳和氘；尺28、R29 R35、R36、R37 〜、R44、〜 R51、R52、R53 是氘；並且 K29 、 R30、 R31、、R37 、R38 、R39 R45 、R46 Λ R47 R53 、R54 、R55 R30 、R31 、R32 R38 Λ R39 Λ ^40 R46 、R47 、R48 以32、R33、、R40、R^i、、1^48、R49、、R56和R57獨立、R33 、R34 、 R •54 R ‘55 R41、R42、 I9、R50、R56和Rw的至少一個

八疋肌雕丞陰離子。 48·如申請專利範圍第47項所述的化合物，其中該化合物疋·大體上單一鏡像異構物，約9〇%重量或更多㈠-鏡異構物=約1Ό%重量或更少（今鏡像異構物的混合物 9〇/〇重里或更多⑴-鏡像異構物和約1〇%重量戋更少' 鏡像異構物的混合物，大體上單一非鏡像異構物二 9〇%重量或更多單-非鏡像異構物和㈣％重量或更小、何其他非鏡像異構物的混合物。 ^任的.如申請專利範圍第47項所述的化合物，其中、 Ron 、、 T> _ — 、T> ^ 、33 ^34 (35 R 36 37、R38、R39、R40、〜〜 ‘、R46、R47、R48、‘、‘、hh、 53 R54 R55 R56和R57的至少一個獨立自以爾富集:不少於約1%、不少於約抛、不= 161 200846305 約10%、不少於約20%、不少於約50%、不少於約90%和不少於約98%的氘富集。 5〇，如申請專利範圍第47項所述的化合物，其中X選自鹵素、烧基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、全鹵代烷基磺酸鹽、 ch3oso3_ 和 CD30S03-。 51·如申請專利範圍第47項所述的化合物，其中X是碘化物0 52·如申請專利範圍第47項所述的化合物，其具有選自以下的結構式：

疋’大體上單一鏡像異構物，約9〇%重量或更多㈠-鏡爽如申請專利範圍第52項所述的化合物，其中該化合净

異„ H)%重量或更少（吟鏡像異構物的混合物，黎〇/〇重里或更多（+)_鏡像異構物和約1〇%重量或更少，像=物的混合物，A體上單—非鏡像異構物，或者約重I或更多單—非鏡像異構物和約·重量或更何其他非鏡像異構物的混合物。 ::2翻範圍第52項所述的化合物，其中表示為D 置的母一個具有選自以下的氖富集：不少於約 162 200846305 1%、不少於約5%、不少於約10%、不少於約2〇%、不少於約50%、不少於約90%和不少於約98%。 55· —種具有結構式III的化合物： Rei

其中 R58、R59、R60、、R62、 ^65、^66、1^67、R68、化9、R70 R73、R74、R75、R76、R77、R78 RS1和R82獨立地選自氫和氘；並且汉58、R59、仏。、、心2、仏3 心6、R67、R68、R69、R7〇、R71 R79 R63 ^64 R 71 ^72 R: 80 ^65 Λ R73、 Rsi和 "75 、i^76 、K77 R82的至少一個是氘 ^78 八79 ^64 R72 尺80 如申請專利範圍第55項所述的化合物，其中該化合物是：大體上單一鏡像異構物，約9〇%重量或更多㈠-鏡像 =構物=約ω%重量或更少（吟鏡像異構物的混合物，約重里或更多（+)_鏡像異構物和約10〇/。重量或更少（）的?ΐ物，大體上單-非鏡像異構物，或者約 $或更多早-非鏡像異構物和約1G 、何其他非鏡像異構物的混合物。 ^更h壬 163 200846305 57·如申請專利範圍第55項所述的化合物，其中R58、 ^59 、R^2、R63、以4、化5、^66、〜、心8、、R?〇、r7i、R?2、R73、&、 R75、R76、R77、R78、R79、R8〇、R8i 和 Rg2 的至少一個獨立地具有選自以下的氘富集··不少於約1%、不少於約5%、不少於約1〇y❶、不少於約2()%、不少於約 50%、不少於約90%和不少於約98%。 58.如申請專利範圍第55項所述的化合物，其具有選自以下的結構式：

59·如申請專利範圍第58項所述的化合物，其中該化合物疋·大體上單一鏡像異構物，約9〇%重量或更多㈠_鏡像異^物和約10%重量或更少（+)_鏡像異構物的混合物，約 90%重量或更多（+)-鏡像異構物和約10%重量或更少㈠鏡像異構物的混合物，大體上單一非鏡像異構物，或 90%重量或更多單—非鏡像異構物和約祕重量或更,|、約何其他非鏡像異構物的混合物。 164 200846305 60·如申請專利範圍第58項所述的化合物，其中表示為d 的該位置的每一個具有選自以下的氘富集：不少於約 1%、不少於約5%、不少於約10%、不少於約2〇%、不少於約50%、不少於約90%和不少於約98%。 61· —種用於製備具有結構式I的化合物的方法，該方法包括將具有結構式II的化合物在適當條件下反應產生具有結構式I的化合物：

(II) (1) 其中、R2、R3、R4、R5、以、R7、R8、R9、 Rio、Rn、R12、R13、R14、Rl5、Rl6、Rl7、 Rl8、R19、R2〇、R21、R22、R23、R24、R25、 R26、R27、R28、R29、R3〇、R3I、R32、R33、 R34、R35、R36、R37、R38、R39、^4G、R41、〜、R43、〜、R45、R46、R47、〜、^49、 R50、R5i、r52、r53、r54、R55、R56 和 R57 獨立地選自氫和氘； Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、 Rn、R12、R13、R14、Rl5、Rl6、Rl7、R18、 165 200846305 R23、R24、R25、R26、 R31、R32、R33、R34、 R39、R4G、R41、R42、 R47、R48、R49、R50、 R55、R56和R57的至少一個 Rl9、R20、R2I、R22 R27 尺28、以29、R30 以35、尺36、R37、尺38 R43、R44、R45、R46 R51、尺52、尺53、以54 更 JtL， X選自鹵素、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、全鹵代烷基磺酸鹽、ch3oso3'和cd3oso3_ ;

該反應在溶劑不存在下進行，該溶劑選自水、氧化氘、醇、1，4-二噁烷、丙酮、乙腈、二曱基曱醯胺、二曱基乙醯胺、N-曱基吡咯烷酮和二曱基亞砜或其混合物；存在親核試劑’該親核試劑選自· 2-氨基乙醇、3-氨基丙醇、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、三烷基胺、氫硼化鈉、氫硼化鋰、三烷基氫硼化鋰、氫化鋰、氫化鉀和氫化鈉；溫度約0 °C至約500 °c ;

持續α〇1至240小時； pH約1至約14 ;和壓力約1 mBar至約350 Bar。 62.如申請專利範圍第61項所述的方法，其中該反應在如下條件下進行：存在聚焦微波輻射，使用石英反應器，壓力約1 Bar至約25 Bar，功率設為約1 W/升溶劑至約900 W/ 升溶劑，溫度約〇 °c至約5〇〇 °c，持續約αοι至約5小時，pH約1至約14。 166 200846305 63· —種用於製備具有結構式I的化合物的方法，該方法包括將具有結構式III的化合物在適當條件下反應產生具有結構式I的化合物：

Rio、Rn、R12、R13、R14、R15、R16、R17、 Ris 、R19、R20、R21 、R22、R23 ' R24 、R25 、 R26、R27 R28、R29、R30、R31、R32、R33 R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41 R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49 R50 R51 、 R52、 R53、 R54 N R55 Λ Rs6 、R57 R58 > R59 、 ^60、、 1^62 Λ ^63 Λ 1^64 、^65 Λ ^66 、 ^67 X ^68、 ^69、 R70 、R71 、R72 、r73 R74 Λ R75 R76、 R77、 R78 、r79 、R80 、R81 和 ^82 獨立選白氫和;H J

Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、 Rll、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、 R19、R20、R2I、R22、R23、R24、R25、R26、 R27 R28、R29、R30、R31 、R32、R33、R34、 167 200846305 R35 、r36、 R37 、R38 、r39 、R40、 k ^41 R42 Λ R43 v R44 " R45 、^46 、R47 、R48 、 ' R49 尺50 R51 、R52、 R53 、尺54 、R55 、R56 ' R57 \ R58 > R59 、Reo、、^62 、^63 Λ R64 、 ^ R^5 N ^66 Λ ^67 、R68、 ^69 、R70 、R71 、r72 .R73 X R74 X r75 、R76 、 R77 、R78 、R79 、R80 ' ' R81 和 ^82 的至少一個是說；具有式III的該化合物與選自曱酸和d2-曱酸的試劑反應；存在任選添加劑，該添加劑選自氛氧化經、氫氧化裡、氛氧化納、氫氧化納、氛氧化斜、氫氧化斜、曱酸裡、甲酸钟和甲酸納；存在溶劑，該溶劑選自水、氧化氘、曱醇、dr曱醇、曱酸、d2-曱酸、1,4-二噁烷、丙酮、乙腈、二曱基曱醯胺、二甲基乙醯胺、N-曱基吡咯烷酮、二曱基亞砜或其混合物；溫度約0 °C至約500 °C ; 持續0.01至240小時； pH約1至約14 ;和壓力約1 mBar至約350 Bar。 64.如申請專利範圍第63項所述的方法，其中該反應在如下條件下進行：存在聚焦微波輻射，使用石英反應器，壓力約1 Bar至約25 Bar，功率設為約1W/升溶劑至約900 W/ 200846305 升溶劑，溫度約0 °c至約500 °c，持續約〇·〇1至約5小時，pH約1至約14。 65·如申請專利範圍第47項所述的化合物在生產如申請專利範圍第1項所述化合物中的用途。 66·如申請專利範圍第55項所述的化合物在生產如申請專利範圍第1項所述化合物中的用途。 67· 種具有結構式IV的化合物： R: R 83 91 -99 107 ^84 R92 RlOO R (90 ^98 106 Ri R 104 -R 102

^其藥學可接受㈣、溶劑合1_ R86、丄\85 R93 、R94 、 RlOl、Ri〇2、獨立地選自氫和氘；並且 R83、^ - 、R91、’、RlOO、Κππ、R 和R1G7的至少一個是氘。 (84 L92 ‘100 ^85 、 R93、 R101、八87 ^95 ^103 86 94 R： 88 96 驅藥；其中 R9〇、 R 104 R 89 97 105 ^98 Λ Rl06 和反87 ^95反103 八88 1^96 Rl04 ^89 、 R97、 Rl05、 169 102 200846305 68.如申請專利範園第67項所述是:大體上單-鏡像異構物，約9。%;量或更多二化:: 重 +量或更少(+)，異構物的‘ 里〆夕（+>鏡像異構物和約1〇%重量或更少鏡❹像異構物的混合物，大體上單—非鏡像異構物，或者約 90/〇重1或更多單一非鏡像異構物和約1〇%重量或更少任何其他非鏡像異構物的混合物。夕 69·如申請專利範圍第67項所述的化合物，苴中一八 83 尺84 R92 RlOO ϊ^85 R93 RlOl (94 ^87 ‘88 R： ‘89 (90 、91 K95 Rl03 、96 (98 、99 Ri〇2、R1〇3、R1〇4、Rios ' R1〇6 和 ri〇7 的至少一個獨立地具有選自以下的氘富集：不少於約1%、不 J於約5%、不少於約10%、不少於約20%、不少於約 5〇%、不少於約9〇%和不少於約98%。7〇·如申請專利範圍第67項所述的化合物或者其藥學可接义的鹽、溶劑合物或前驅藥，該化合物具有選自以下的妹構式： 170 200846305

171 200846305

172 200846305

173 200846305 •如申明專利範圍第7〇項所述的化合物，其中該化合物是·大體上單一鏡像異構物，約90%重量或更多（_)_鏡像異構物和約1〇%重量或更少（+)_鏡像異構物的混合物，約重i或更多（+)**鏡像異構物和約10%重量或更少㈠_ 鏡像異構物的混合物，大體上單一非鏡像異構物，或約 9〇/〇重畺或更多單一非鏡像異構物和約10%重量或更少任何其他非鏡像異構物的混合物。

士申明專利乾圍弟7〇項所述的化合物，其中表示為d 的該位置的每一個具有選自以下的氘富集··不少於約 1%、不少於、約5%、不少於約10%、不少於約2〇%、不少於約50%、不少於約9〇%和不少於約98%的氘富集。 73·如申請專利範圍第67項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前驅藥，其具有如下結構式：

74·如申請專利範圍第73項所述的化合物，其中該化合物含有：约50%重量或更多的該化合物鏡像異構物和約50%重量或更少的該化合物的（吟鏡像異構物，或者約 5曰〇%重量或更多的該化合物的（吟鏡像異構物和約篇重里或更少的該化合物的㈠-鏡像異構物。 75. -種藥物組合物’其包含如申請專利_第丨項所述的化合物以及一種或多種藥學可接受的载體。 174

200846305笊如申請專利範圍第75項所述的藥物組合物種或多種控制釋放的载體。从如申請專利範圍第75項所述的藥物組合物一種或多種非控制釋放的載體。汛如申請專利範圍第乃項所述的藥物組合物，合物適合口服、胃腸外或靜脈輸注給藥。 79.如申請專利範圍第乃項所述的藥物組合物，服劑型是片劑或膠囊。• 80. b申請專利範圍第75項所述的藥物組合物，合物以約G.5毫克至約麵毫克的劑量給藥。81.如申請專利範圍第8〇項所述的藥物組合物合物以約0,5毫克至約_毫克的劑量給藥。 =鹽如申料利軸丨項所她合物，其中該鹽是鹽其還包含其還包含其中該組其中該其中該化其中該化 175 200846305 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：