TR202019592A2 - Amorf dapagliflozinin katı farmasötik formülasyonları - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, amorf dapagliflozin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardımcı maddeyi içeren katı bir farmasötik formülasyon ile ilgilidir. Ayrıca amorf dapagliflozin içeren formülasyonlar basit, hızlı, uygun maliyetli, zamandan tasarruf edilmesini sağlayan ve endüstriyel açıdan elverişli bir proses olan bir yöntem ile hazırlanmaktadır.

Description

TARFNAME AMORF DAPAGLIFLOZININ KATI FARMASÖTIK FORMÜLASYONLARI Teknik Alan Mevcut bulus, amorf dapagliflozin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren kati bir farmasötik formülasyon ile ilgilidir. Ayrica amorf dapagliflozin içeren formülasyonlar basit, hizli, uygun maliyetli, zamandan tasarruf edilmesini saglayan ve endüstriyel açidan elverisli bir proses olan bir yöntem ile hazirlanmaktadir. Bulusun Geçmisi Diyabet; degisen salgi, azalan insülin faaliyeti veya bu iki faktörün bir araya gelmesiyle insülin faaliyetinin azaldigi veya yok oldugu, karbonhidrat metabolizmasina iliskin bir grup bozukluktur. Tip 1 ve Tip 2 olmak üzere baslica iki diyabet tipi vardir: Tip 1 diyabetin sebebi, pankreastaki insülin üreten hücrelerin (beta hücrelerinin) zarar görmüs olmasidir. Tip 1 diyabette pankreas yetersiz miktarda insülin üretir veya hiç insülin üretemez, bu nedenle de seker enerji olarak kullanilmak üzere vücut hücrelerine giremez. Tip 1 diyabetli hastalar kan sekerini kontrol etmek için insülin enjeksiyonu kullanmak zorundadir. Tip 2 diyabette ise pankreas insülin üretmesine karsin, ya üretilen insülin miktari yetersizdir ya da insülin islevini yerine getirememektedir. Tip 2 diyabet genelde 40 yasin üzerindeki fazla kilolu insanlarda görülmekte olup en yaygin görülen diyabet tipidir ve dünya genelinde 171 milyondan fazla kisiyi etkilemektedir.Tip 2 diyabet kimi zaman diyet, kilo yönetimi ve egzersiz yoluyla kontrol edilebilir. Bununla birlikte oral yolla alinan glukoz düsürücü ilaçlar veya insülin enjeksiyonlari ile de tedavi edilebilir. Dapagliflozin bir sodyum-glukoz birlikte tasiyici 2 inhibitörüdür (SGLT2). SGLT2, glukozun büyük kisminin renal tübül boslugundan geri emiliminden sorumlu olan bir tasiyicidir. SGLT2 proksimal renal tübüllerde eksprese edilmektedir. Dapagliflozin, SGLT2'yi inhibe ederek filtrelenmis glukozun geri emilimini azaltmakta ve glukozun böbrek esigini düsürmektedir. Bu ise idrarla glukoz atilimini ve kan sekeri kontrolünü iyilestirmektedir. Ayni zamanda (1S)-1,5- etoksibenziI)-4-klorofeniI)-6-hidroksimetiItetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol olarak da bilinen dapagliflozinin yapisi Formül I'deki gibidir. Formül I Bristol-Myers Squibb). dapagliflozin veya dapagliflozin propilen glikol hidrat ve bazi yardimci maddeleri içeren farmasötik bilesimler açiklanmaktadir. formülasyonlardan söz edilmektedir. dapagliflozin propilen glikol hidrati ve yardimci maddeleri içeren farmasötik bilesimler açiklanmaktadir. Teknigin bilinen durumunda dapagliflozin içeren çesitli kati formlar bilinmesine karsin, özellikle bilesigin çok sayida polimorfik form olusturdugu durumlar basta olmak üzere biyoyararlanim ve güvenlik bakimindan iyi, hatta en uygun formun bulunmasi halen zorluk teskil etmektedir. Dapagliflozini içeren her kati form stabilite, akis özellikleri, sikistirilabilirlik, çözünme hizi açisindan esdeger derecede uygun degildir. Yukarida bahsedilen teknigin bilinen durumu göz önünde bulunduruldugunda halen bir dapagliflozin formunu içeren kati bir farmasötik formülasyona ihtiyaç söz konusudur. Mevcut bulusta amorf bir dapagliflozin formu ortaya konulmaktadir. Amorf formlar kimi zaman kristalin formlardan daha çözünebilir olmasina ragmen, bunlar çogu zaman sudaki aktiviteleri ve/veya stabilite sebeplerinden dolayi tercih edilmemektedir. Mevcut bulus ise yukarida bahsedilen problemlerin çoguna çözüm getirmekte, ayrica teknigin bilinen durumuna bazi ilave avantajlar saglamaktadir. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulusun esas amaci arzu edilen stabiliteye, çözünme profiline, sertlik ve sikistirilabilirlige sahip olan amorf dapagliflozini içeren kati bir farmasötik formülasyon ortaya koymaktir; bir baska ifadeyle teknigin bilinen durumunda etkin maddeyle ilgili olarak karsilasilan dezavantajlari ortadan kaldirmaktir. Mevcut bulusun bir diger amaci bahsedilen sorunlara çözüm getirmek ve teknigin bilinen durumuna ilave avantajlar saglamak ve ayrica yukarida bahsedilen teknigin bilinen durumuna iliskin problemleri ortadan kaldiracak sekilde içerik tekdüzeligi problemini çözmektir. Bulusta amorf dapagliflozin içeren kati bir farmasötik formülasyon ortaya konulmaktadir. Bu kati farmasötik formülasyon teknigin bulunan durumunda yer alan etkin maddeyle ilgili problemleri içermemektedir. Bu formülasyon uzun raf ömrü saglamanin yani sira bu raf ömrü süresince yüksek stabiliteye sahiptir. Dahasi amorf dapagliflozin içeren kati farmasötik formülasyon arzu edilen biyoyararlanimi ortaya koymaktadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre amorf dapagliflozin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren kati bir farmasötik formülasyon ortaya konulmaktadir. Burada kullanildigi sekliyle 'parçacik boyutu' lazer kirinimi yöntemi (bir baska ifadeyle Malvern analizi) gibi konvansiyonel olarak kabul görmüs herhangi bir yöntem ile test edilen kümülatif hacim boyut dagilimi anlamina gelmektedir. d (0.1) terimi hacimce parçaciklarin (0.5) ise hacimce parçaciklarin %90'inin daha ince oldugu boyut seklinde tanimlanmaktadir. Asagidaki parçacik boyutlarina sahip olan dapagliflozinin formülasyon açisindan çok önemli oldugu bulgusuna ulastik. Özellikle çözünme özelliklerini ve toz homojenizasyonunu etkilemektedir. Elde edilen tabletler istenen çözünme profiline sahiptir. Daha homojen bir toz elde edilmektedir. Daha homojen olan tozdan elde edilen tabletlerin içerik tekdüzeligi de daha uygun bir düzeydedir. Dolayisiyla daha iyi biyoyararlanim saglanmaktadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, amorf dapagliflozinin d (0.9) parçacik boyutu 20 um ila 140 pm araligindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, amorf dapagliflozinin d (0.9) parçacik boyutu 22 pm Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, amorf dapagliflozinin d (0.1) parçacik boyutu 3 um ila 60 pm araligindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, amorf dapagliflozinin d (0.1) parçacik boyutu 5 pm Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, amorf dapagliflozinin d (0.5) parçacik boyutu 8 pm ila 90 pm araligindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, amorf dapagliflozinin C! (0.5) parçacik boyutu 9 pm pm, 20 um ila 50 pm, 25 um ila 45 um araligindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, amorf dapagliflozinin toplam bilesimdeki miktari Dapagliflozinin küçük miktarlarda kullanilmasi, bilesimin üretimi esnasinda bireysel bilesim birimlerinde etkin maddenin içerik tekdüzeligi bakimindan problemlere yol açabilmektedir. Içerik tekdüzeligi problemleri nedeniyle etken maddenin bazi yardimci maddelerle etkilesime girme ihtimali söz konusudur. Bu ise içerik tekdüzeliginin, ilacin çözünmesinde önemli bir rol oynadigini göstermektedir. Dogru yardimci maddelerin kullanimi ile içerik tekdüzeligi saglanabilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde; dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, lubrikanlar, glidanlar veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmektedir. Uygun dolgu maddeleri; mikrokristalin selüloz, susuz Iaktoz, Iaktoz, nisasta, manitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, silikon dioksit, nötr pelletler, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddesi mikrokristalin selüloz veya susuz Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddelerinin miktari agirlik bakimindan %50 ila %92 araligindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dolgu maddelerinin toplam bilesimdeki miktari Uygun baglayicilar; polivinilpirolidon (povidon), hidroksipropilmetilselüIoz, karboksimetilselüloz sodyum, susuz Iaktoz, prejelatinize nisasta, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat dibazik, kalsiyum fosfat tribazik, kalsiyum sülfat, hidroksipropilselüloz, metil selüloz, etil selüloz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayici polivinilpirolidon veya hidroksipropilmetilselüloz veya karboksimetilselüloz sodyumdur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, baglayicilarin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan %05 ila %15 araligindadir. Bu baglayici miktari sayesinde arzu edilen çözünme profili elde edilmektedir. Uygun dagiticilar; kroskarmelloz sodyum, krospovidon, sodyum nisasta glikolat, sodyum aljinat, sakizlar, nisasta ve magnezyum aluminyum silikat veya bunlarin bir karisimini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dagitici kroskarmelloz sodyum veya krospovidondur. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, dagiticilarin toplam bilesimdeki miktari agirlik sayesinde arzu edilen çözünme profili elde edilmektedir. Uygun glidanlar; kolloidal silikon dioksit, magnezyum oksit, nisasta, magnezyum silikat, kolloidal silika veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, glidan kolloidal silikon dioksittir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, glidanlarin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan %0.05 ila %3.0 araligindadir. Uygun lubrikanlar; magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat, susuz kolloidal silika, talk, polietien glikol, stearik asit, aluminyum silikat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, lubrikan magnezyum stearat veya sodyum stearil fu marattir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, Iubrikanlarin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan %001 ila %50 araligindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, kati farmasötik formülasyonda degistirilmis salimli formülasyonlar tercih edilebilmektedir. Degistirilmis salimli formülasyonlar; kontrollü salim, yavas salim, geciktirilmis salim, uzatilmis salim, tekrar etkili sistem veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Bu bulusta formülasyon matris ajanlari kullanilarak hazirlanmaktadir. Uygun matris ajanlari; hidroksipropilmetil selüloz, etil selüloz, polimetilmetakrilat türevleri, poloksamer, polivinil alkol, ksantan sakizi, sodyum aljinat, polimetakrilatlar, poliakrilamid, yari-sentetik polimerler, örnegin metil selüloz, hidroksipropil selüloz, polivinil asetat, selüloz asetat ftalat, etilen vinil asetat, metil aminoetil metakrilat, nötr metakrilik asit esterleri, polilaktid, polilaktid ko-glikolid, düsük molekül agirlikli polietien/poliizobütilen, polianhidritler ve poli (orto-esterler), dietil aminoetil metakrilat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Matris ajanlarinin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan %100 ila Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, kati farmasötik formülasyon; film kapli tablet, çift katmanli tablet, çok katmanli tablet, oral yolla dagilan tablet, mini tablet, pellet, bukkal tablet, sublingual tablet, efervesan tablet, kapsül formundadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, kati farmasötik formülasyon en az bir film kaplama ajani içeren film kapli tablet formundadir. Uygun film kaplama ajanlari; polimetakrilatlar, hidroksipropil metilselüloz, laktoz monohidrat, talk, hidroksipropil selüloz, polivinil alkol (PVA), polietien glikol (PEG), talk, gliserin, polivinil alkol-polietien glikol kopolimerleri (Kollicoat® IR), estilselüloz dispersiyonlari (Surelease®), polivinilprolidon, polivinilprolidon-vinil asetat kopolimeri (PVP-VA), demir oksit sarisi, demir oksit, tüm Opadry® çesitleri, pigmentler, boyalar, titanyum dioksit, renklendiriciler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kaplama ajanlari polivinil alkol, talk, titanyum dioksit, polietien glikol, demir oksit, demir oksit sarisinu içeren gruptan seçilmektedir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, film kaplama ajanlarinin toplam bilesimdeki miktari agirlik bakimindan %1.0 ila %10.0, tercihen %1.5 ila %60 araligindadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, kati farmasötik formülasyon çift katmanli tablet veya çok katmanli tablet formundadir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, bir kombinasyon tedavisinde amorf dapagliflozin yer almaktadir. Kombinasyonlar özellikle en az bir dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörüyle saglanabilir. Bunlara örnek olarak amorf dapagliflozin ve metformin hidroklorür, serbest baz veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda amorf dapagliflozin ve saksagliptin, serbest baz veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda amorf dapagliflozin ve saksagliptin ve metformin HCI, serbest baz veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda amorf dapagliflozin ve sitagliptin verilebilir. Mevcut bulusun bir düzenlemesine göre, amorf dapagliflozinin kullanildigi kombinasyon tedavisinde metformin HCI veya serbest baz veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda saksagliptin veya serbest baz veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda sitagliptin veya bunlarin karisimlari bulunmaktadir. Mevcut bulus konusu kati farmasötik bilesim; dogrudan baski, islak granülasyon veya kuru granülasyon, sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/küre haline getirme, ön kompresyon/çift basim, püskürterek kurutma ve çözücüyle buharlastirma gibi teknigin mevcut durumunda iyi bilinen standart teknikler ya da üretim yöntemleri kullanilarak hazirlanabilir. Örnek 1: Film Kapli Tablet Etkin madde ve yardimci Bir tabletteki bilesenlerin %'si madde (agirlik bakimindan) Mikrokristalin selüloz 50.0 - 80.0 Susuz laktoz 8.0 - 25.0 Krospovidon 1.0 - 10.0 Kolloidal silikon dioksit 0.5 - 5.0 Magnezyum stearat 0.5 - 5.0 Film kaplama ajanlari 1.0 - 8.0 Toplam 100 Örnek 2: Film Kapli Tablet Etkin madde ve yardimci Bir tabletteki bilesenlerin %'si (agirlik bakimindan) Amorf dapagliflozin Mikrokristalin selüloz Susuz Iaktoz 19.2 Krospovidon 3.8 Kolloidal silikon dioksit 1.5 Magnezyum stearat 1.0 Film kaplama ajanlari 3.8 Toplam 100 Örnek 1 veya Z'ye ait proses adimlari: a) Amorf dapagliflozin, mikrokristalin selüloz, susuz Iaktoz, krospovidon ve kolloidal silikon dioksitin karistirilmasi, b) Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, C) Karisimin tablet elde edecek sekilde sikistirilmasi, d) Tabletlerin film kaplama ajanlariyla kaplanmasi. Örnek 3: Amorf dapagliflozin ve metformin HCI içeren film kapli tablet Etkin madde ve yardimci Bir tabletteki bilesenlerin %'si (agirlik bakimindan) Metformin HCI 55.0 - 80.0 Polivinilpirolidon 2.0 - 15.0 Mikrokristalin selüloz 5.0 - 30.0 Magnezyum stearat 0.1 - 5.0 Film kaplama ajanlari 2.0 -10.0 Toplam 100 Örnek 4: Amorf dapagliflozin ve metformin HCI içeren film kapli tablet Etkin madde ve yardimci Bir tabletteki bilesenlerin %'si madde (agirlik bakimindan) Amorf dapagliflozin 0.3 Metformin HCI 68.5 Polivinilpirolidon 5.5 Mikrokristalin selüloz 16.8 Kroskarmeloz sodyum 2.4 Magnezyum stearat 1.0 Film kaplama ajanlari 5.5 Toplam 100 Örnek 3 veya 4'e ait proses adimlari: a) Amorf dapagliflozin, metformin HCI, kroskarmelloz sodyum, mikrokristalin selülozun karistirilmasi, e) Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, f) Karisimin tablet elde edecek sekilde sikistirilmasi, g) Tabletlerin film kaplama ajanlariyla kaplanmasi. c) Çözeltinin (a) adimindaki karisima püskürtülmesi, Çözelti elde etmek için polivinilpirolidonun saf suda çözülmesi, Karisimin kurutulmasi ve ardindan karisimin elekten geçirilmesi, Örnek 5: Amorf dapagliflozin ve metformin HCI içeren uzatilmis salimli çift katmanli Etkin madde ve yardimci madde Bir katmandaki bilesenlerin Hizli salim katmani (birinci katman) Amorf dapagliflozin 0.1 - 8.0 Mikrokristalin selüloz 5.0 - 30.0 Susuz laktoz 1.0 - 10.0 Kolloidal silikon dioksit 0.05 - 3.0 Sodyum stearil fumarat 0.05 - 3.0 Uzatilmis salim katmani (ikinci katman) Metformin HCI 40.0 - 80.0 En az bir matris ajani (örnegin; hidroksipropil metilselüloz 10.0 - Baglayici olarak hidroksipropilmetil selüloz 0.1 - 6.0 Karboksimetilselüloz sodyum 0.5 - 6.0 Magnezyum stearat 0.01 - 3.0 Film kaplama Film kaplama ajanlari 1.0 - 8.0 Çift katmanli tabletin toplam agirligi 100 Örnek 6: Amorf dapagliflozin ve metformin HCI içeren uzatilmis salimli çift katmanli Etkin madde ve yardimci madde Bir katmandaki bilesenlerin %'si (agirlik bakimindan) Hizli salim katmani (birinci katman) Amorf dapagliflozin 0.6 Mikrokristalin selüloz 11.7 Susuz Iaktoz 29 Kroskarmeloz sodyum 0_9 Kolloidal silikon dioksit 03 Sodyum stearil fumarat 0_4 Uzatilmis salim katmani (ikinci katman) Metformin HCI 599 En az bir matris ajani 154 Baglayici olarak hidroksipropilmetilselüloz 12 Karboksimetilselüloz sodyum 3_0 Magnezyum stearat 0_4 Film kaplama Film kaplama ajanlari 2.4 Çift katmanli tabletin toplam agirligi 100 Örnek 5 veya 6'ya ait proses adimlari: 1. Hizli salim katmani a. Amorf dapagliflozin ve kolloidal silikon dioksitin karistirilmasi, Susuz Iaktoz ve kroskarmelloz sodyumun eklenmesi, c. Mikrokristalin selülozün eklenerek karistirilmasi, Sodyum stearil fumaratin eklenerek karistirilmasi, 2. Uzatilmis salim katmani a. Metformin HCI, karboksimetilselüloz sodyum, hidroksipropil metilselülozun karistirilmasi, b. Karisimin saf su ile püskürtülmesi, c. Karisimin kurutulmasi ve ardindan karisimin elekten geçirilmesi, d. HidroksipropilmetilselüIozun (HPMC K eklenmesi ve ardindan karistirilmasi, e. Magnezyum stearatin eklenerek karistirilmasi, 3. Bir çift katmanli tablet elde etmek üzere hizli salim katmani ile uzatilmis salim katmaninin sikistirilmasi, 4. Çift katmanli tabletlerin film kaplama ajanlariyla kaplanmasi. TR TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Amorf dapagliflozin ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeyi içeren kati bir farmasötik formülasyon. Istem 1'e göre kati farmasötik formülasyon olup özelligi, amorf dapagliflozininin d (0.9) parçacik boyutunun 20 um ila 140 um araliginda olmasidir. Istem 1'e göre kati farmasötik formülasyon olup özelligi, amorf dapagliflozininin cl (0.1) parçacik boyutunun 3 um ila 60 um araliginda olmasidir. Istem 1'e göre kati farmasötik formülasyon olup özelligi, amorf dapagliflozininin d (0.5) parçacik boyutunun 8 um ila 90 um araliginda olmasidir. Istem 1'e göre kati farmasötik formülasyon olup özelligi, amorf dapagliflozinin toplam araliginda olmasidir. Istem 1'e göre kati farmasötik formülasyon olup özelligi, en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddenin dolgu maddeleri, baglayicilar, dagiticilar, Istem B'ya göre kati farmasötik formülasyon olup özelligi, dolgu maddelerinin mikrokristalin selüloz, susuz Iaktoz, Iaktoz, nisasta, manitol, kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, dikalsiyum hidrojen fosfat anhidrat, kalsiyum fosfat trihidrat, silikon dioksit, nötr pelletler, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, orta zincirli trigliseritler veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem B'ya göre kati farmasötik formülasyon olup özelligi, baglayicilarin polivinilpirolidon (povidon), hidroksipropilmetilselüIoz, karboksimetilselüloz sodyum, susuz Iaktoz, prejelatinize nisasta, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat dibazik, kalsiyum fosfat tribazik, kalsiyum sülfat, hidroksipropilselüloz, metil selüloz, etil selüloz veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 8'e göre kati farmasötik formülasyon olup özelligi, baglayicilarin toplam bilesimdeki miktarinin agirlik bakimindan %0.5 ila %15 araliginda olmasidir. Istem 6'ya göre kati farmasötik formülasyon olup özelligi, dagiticilarin kroskarmelloz sodyum, krospovidon, sodyum nisasta glikolat, sodyum aljinat, sakizlar, nisasta ve magnezyum aluminyum silikat veya bunlarin bir karisimini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 10'a göre kati farmasötik formülasyon olup özelligi, dagitioilarin toplam bilesimdeki miktarinin agirlik bakimindan %005 ila %100 araliginda olmasidir. Istem B'ya göre kati farmasötik formülasyon olup özelligi, glidanlarin kolloidal silikon dioksit, magnezyum oksit, nisasta, magnezyum silikat, kolloidal silika veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. istem 6'ya göre kati farmasötik formülasyon olup özelligi, Iubrikanlarin magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat, susuz kolloidal silika, talk, polietien glikol, stearik asit, aluminyum silikat veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. istem 1'e göre kati farmasötik formülasyon olup özelligi, formülasyonun film kapli tablet, çift katmanli tablet, çok katmanli tablet, oral yolla dagilan tablet, mini tablet, pellet, bukkal tablet, sublingual tablet, efervesan tablet, hizli salimli tablet, degistirilmis salimli tablet, kapsül formunda olmasidir. Istem 1'e göre kati farmasötik formülasyon olup özelligi, amorf dapagliflozinin kullanildigi kombinasyon tedavisinde metformin HCI veya serbest baz veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda saksagliptin veya serbest baz veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar formunda sitagliptin veya bunlarin karisimlarinin bulunmasidir. Istem 1'e göre kati farmasötik formülasyon olup özelligi, formülasyonun dogrudan baski, islak granülasyon veya kuru granülasyon, sicak eriyik granülasyon, sicak eriyik ekstrüzyon, akiskan yatakli granülasyon, ekstrüzyon/küre haline getirme, ön kompresyon/çift basim, püskürterek kurutma ve çözücüyle buharlastirma yöntemleriyle hazirlanmasidir. TR TR TR