Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

TR201902525T4 - Janus ile alakalı kinazların (jak) inhibitörleri olarak bir veya daha fazla ilave ajan ile pirolo [2,3-d]pirimidin türevlerinin kombinasyonu. - Google Patents

Janus ile alakalı kinazların (jak) inhibitörleri olarak bir veya daha fazla ilave ajan ile pirolo [2,3-d]pirimidin türevlerinin kombinasyonu. Download PDF

Info

Publication number
TR201902525T4
TR201902525T4 TR2019/02525T TR201902525T TR201902525T4 TR 201902525 T4 TR201902525 T4 TR 201902525T4 TR 2019/02525 T TR2019/02525 T TR 2019/02525T TR 201902525 T TR201902525 T TR 201902525T TR 201902525 T4 TR201902525 T4 TR 201902525T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
cyclobutyl
methyl
cis
formula
pyrrolo
Prior art date
Application number
TR2019/02525T
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Brown Matthew
Edward Fenwick Ashley
Edward Flanagan Mark
Gonzales Andrea
Allan Johnson Timothy
Kaila Neelu
Mark Mitton-Fry J
Walter Strohbach Joseph
Ruth Tenbrink E
David Trzupek John
Jal Unwalla Rayomand
Michael Vazquez L
Mihir Parikh D
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of TR201902525T4 publication Critical patent/TR201902525T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

Pirolo[2,3-d]pirimidin türevleri, bunların Janus Kinazı (JAK) inhibitörleri olarak kullanılması ve bunları ihtiva eden farmasötik kompozisyonlar burada tarif edilir.

Description

TARIFNAME JANUS ILE ALAKALI KINAZLARIN (JAK) INHIBITORLERI OLARAK BIR VEYA DAHA FAZLA ILAVE AJAN ILE PIROLO [2,3-D1PIRIMIDIN TUREVLERININ KOMBINASYONU BULUSUN SAHASI Mevcut bulus, farmasötik açidan aktif pirolo[2,3-d]pirimidin bilesikleri ve analoglari sunar. Bu bilesikler, Janus Kinazinin (JAK) inhibe edilmesi için faydalidir. Bu bulus ayrica bu bilesiklerin yapilmasina yönelik yöntemler içeren kompozisyonlar ve JAK9nin aracilik ettigi durumlarin tedavisine ve önlenmesine yönelik yöntemler ile ilgilidir.
BULUSUN GEÇMISI Protein kinazlari, proteinler içindeki Spesifik tortularin fosforilasyonunu katalize eden, yaygiii sekilde tirosin ve serin/treonin kinazlari olarak siniflandirilan enzim familyalaridir. Büyüme faktörlerinin veya sitokinlerin mutasyonu, asiri ekspresyonu veya uygunsuz regülasyonu, disregülasyonu veya de-regülasyonu ve ayrica asiri veya eksik üretiminden kaynaklanan uygunsuz kinaz aktivitesi, bunlarla sinirli olmamakla birlikte kanser, kardiyovasküler hastaliklar, alerjiler, astim ve diger solunum hastaliklari, otoimmün hastaliklar, enflamatuar hastaliklar, kemik hastaliklari, inetabolik bozukluklar ve nörolojik ve nörodejeneratif bozukluklar, örnegin Alzheimer hastaligi gibi birçok hastalikta implikedir. Uygunsuz kinaz aktivitesi, yukarida adi geçen ve ilgili hastaliklarda implike edilen, hücre büyüinesi, hücre farklilasmasi, hayatta kalmasi, apoptozu, mitojenezi, hücre döngüsü kontrolü ve hücre mobilitesi ile alakali çesitli biyolojik hücresel tepkileri tetikler.
Bu nedenle protein kinazlari, terapötik müdahale hedefleri seklinde önemli bir enzim sinifi olarak ortaya çikmistir. Ozellikle hücresel protein tirosin kinazlarinin JAK familyasi (JAKl, JAKZ, JAK3 ve Tyk2), sitokin sinyallemesinde merkezi bir rol oynar (Kisseleva ve arkadaslari, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka ve arkadaslari. Genome Biology 2004, 5, 253)). Reseptörlerine baglanmalari üzerine sitokinler, JAK”yi aktiflestirir; bunlar daha sonra sitokin reseptörünü fosforile eder ve böylelikle sinyalleme molekülleri için, bilhassa sonuçta gen ekspresyonuna yol açan transkripsiyon sinyal transdüktörü ve aktiflestiricisi (STAT) familyasinin üyeleri için kenetlenme sahalari yaratir. Sayisiz sitokinin JAK familyasini aktiflestirdigi bilinmektedir. Bu sitokinler arasinda IFN familyasi (IFN-alfa, IFN-beta, IFN-omega, Limitin, lFN-gamma, IL-lO, IL-l9, IL-ZO, lL-22), gp130 fainilyasi (IL- 6, IL-l 1, OSM, LIF, CNTF, NNT- l/BSF-3, G-CSF, CT-l, Leptin, IL-12, lL-23), gamma C familyasi (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, lL-15, lL-21, lL-4, IL-l3), lL-3 familyasi (IL-3, IL-5, GM-CSF), tek Zincirli familyasi (EPO, GH, PRL, TPO), reseptör tirosin kinazlari (EGF, PDGF, CSF-l, HGF) ve G-protein ile birlesmis reseptörler (ATI) bulunur.
Spesifik JAK enzimlerini ve özellikle JAK2”ye karsilik JAKl°i etkili ve seçici sekilde inhibe eden yeni bilesiklere hala ihtiyaç vardir.
JAKl; JAKl, JAKZ, JAK3 ve TYKZSden olusan protein kiiiazlari Janus familyasinin bir üyesidir. JAKI, tüm dokularda çesitli düzeylerde eksprese edilir. Birçok sitokin reseptörü, asagidaki kombinasyonlarda JAK kinazlari çiftleri araciligiyla sinyal verir: JAKl/JAK2, JAKl/JAK3, JAKl/TYKZ, JAK2/TYK2 veya JAK2/JAK2. Bu baglamda JAKl, en yaygin çiftlesen JAK kinazidir ve y ortak (IL-ZRy) sitokiii reseptörleri, IL-6 reseptör familyasi, Tip I, II ve III reseptör familyalari ve IL-10 reseptör familyasi tarafindan sinyalleme için gereklidir. Hayvan çalismalari, JAKl ,in immün sistem gelisimi, fonksiyonu ve hoineostazi için gerekli oldugunu gösterdi.
JAK] kinaz aktivitesinin inhibisyonu yoluyla immün aktivitesinin modülasyonu, çesitli immün bozukluklarinin tedavisinde faydali olabilirken (Murray, P.J.J. Iminunol., 178, 2623-2629 (2007); Kisseleva, T. ve arkadaslari, Gene, 285, 1-24 (2002); O,Shea, J. J. ve arkadaslari, Cell, 109, (suppl.) 8121-5131 (2002)) JAK2°ye bagimli eritropoietin (EPO) ve trombopoietin (TPO) sinyalleinesi engellenir (Neubauer H. ve arkadaslari, Cell, 93(3), 397-409 (1998); Parganas E. ve arkadaslari, Cell, 93(3), 385-95 (1998)).
BULUSUN OZETI Mevcut bulus, asagidaki yapiya sahip, formül l”e ait bir bilesik: R4 veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu sunar, burada R1, hidrojen veya C1-C4 alkildir, burada adi geçen alkil ayrica halo, hidroksi, metoksi, amino, CF3 ve Cg-CÖ sikloalkilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir; R2 ve R3°ün her biri birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, Ci-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil, C1-C6 lineer veya dalli Zincirli perfloroalkil, Ci-Cö lineer veya dalli Zincirli alkoksi, Ci-Cö lineer veya dalli Zincirli perfloroalkoksi, halojen, siyano, hidroksil, amino, karboksi, amiiiokarbonil, aril, heteroaril, (aril)C1-C61ineer veya dalli Zincirli alkil, (heteroaril)Ci-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, (heterosiklik)Ci-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil, (Cl-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil)aril, (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)heteroaril, (Cl-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil)heterosiklik, (Cl-C6 lineer veya dalli Zincirli alkoksil)karbonil, (Cl-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil)amino-karbonilamino veya (C 1- C6 lineer veya dalli Zincirli alkil)aminokarb0nildir; R4, hidrojen, döteryum, Ci-CÖ lineer veya dalli Zincirli alkil, C l-CÖ lineer veya dalli Zincirli periloroalkil, aril ve alkilaril arasindan seçilir; X, --NH ve -- CRaRbn arasindan seçilir, burada (a) R.d ve R, birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, C1-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil, aril, (aril)Ci-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil, heteroaril, (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)heteroaril, (heteroaril)C]-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil, (heterosiklik)C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkildir veya (b) Ra ve Rb birlikte --(CRCRd)j-- içeren bir Zincir olusturur, buradaki Rc ve R1 birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, Ci-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, aril, (Cl-C6 liiieer veya dalli zincirli alkil)aril, heteroaril, (Cl-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil)heter0ari1, halo, CN, CF3, hidroksil, CONH2 veya SO2CH3°tür; Y, -A-R5stir, buradaki A, bir bag, --(CH2)k -- veya --(CD2)k- -“dir ve R5, C i-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil, aril veya -- NRaiRhb›”dir veya birbirlerinden bagimsiz olarak oksijen, nitrojen ve sülfurden olusan gruptan seçilen bir ila üç heteroatoina sahip toplam bes ila on bir atom ihtiva eden, doymamis, doymus veya kismen doymus monosiklik veya bisiklik bir halka yapisidir, burada adi geçen alkil, C3-C6 sikloalkil, aril veya monosiklik veya bisiklik halka yapisi ayrica döteryum, halo, C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, CN, hidroksil, CF3, "ORG, --NRCRÜ --S(O)pRc ve C3-C6 sikloalkilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, halo, CN, hidroksil, CONH2 ve SOzCH3”ten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir, burada (a) R ve Rb›, birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, C i-CÖ lineer veya dalli ziiicirli alkil, C3-C6 sikloalkil, aril, (C 1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)aril, heteroaril veya (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)heteroarildir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, bir veya daha fazla Res ile istege bagli olarak ikame edilebilir veya (b) Ra› ve Rh› birlikte --(CRC›Rd›)j-- içeren bir zincir olusturur, buradaki RÇ ve Rd› birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, aril, (CI-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)aril, heteroaril, (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)heteroaril, halo, CN, hidroksil, CF3, CONHZ, --ORe, --NReRf veya --S(O)pRe°dir; buradaki Re ve Rf birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, Cl-Cö liiieer veya dalli zincirli alkil veya C3-C6 sikloalkildir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, halo, CN, hidroksil, CF3 ve CONHz'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilebilir; j, 2, 3, 4 veya 5 ,tir; k, 1, 2; 3 veya 4”tür; p, 0, 1 veya 2”dir; ve n, 1 veya 2”dir.
Baska yönlerde ayrica sunlar açiklanir: farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyici ve formül l°e ait bir bilesik içeren farmasötik kompozisyonlar; miyosit, vaskülit, pemfigus, Crohn hastaligi, lupus, nefrit, psöryazi, multipl skleroz, majör depresyon bozuklugu, alerji, astiin, Sjogren hastaligi, göz kurulugu sendromu, transplant reddi, kanser, enflamatuar bagirsak hastaligi, septik sok, kardiyopulmoner fonksiyon bozuklugu, akut respiratuar hastalik veya kaseksi dahil durumlarin veya bozukluklarin, ihtiyaç duyan bir süjeye terapötik açidan etkili miktarda formül I°e ait bir bilesigin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzuiiun uygulanmasi suretiyle tedavi edilmesine yönelik yöntemler; atopik dermatit, egzama, psöryazi, skleroderma, lupus, pruritus, diger pruritik durumlar, memelide alerjik reaksiyonlar 'Örnegin alerjik derinatit, at alerjik hastaliklari örnegin atlarda isirilma hiper-duyarliligi, yaz egzamasi, tatli kasinti, ögürme, enflamatuar solunum yolu hastaligi, tekrarlayan solunum yolu tikanikligi, solunum yolu hiper-tepkiselligi ve kronik Obstr'ûksiyon pulmoner hastalik dahil durumlarin veya bozukluklarin, ihtiyaç duyan bir memeliye, terapötik açidan etkili miktarda formül I'e ait bir bilesigin veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunun uygulanmasi suretiyle tedavi edilmesine yönelik yöntemler; ve mevcut bulusa ait bilesiklerin hazirlaiiniasi yöntemleri. Mevcut bulus, sadece örnek olarak verilmis asagidaki tarifnameden daha iyi anlasilacaktir. Mevcut bulus, pir010[2,3- d]pirimidin türevleri sinifina yöneliktir. Ozellikle mevcut bulus, JAK ve özellikle JAKl inhibitörleri olarak faydali pir010[2,3- d]pirimidin bilesikleriiie yöneliktir. Mevcut bulus bu sekilde sinirli olmamakla birlikte bulusun çesitli yönleri, asagidaki tartisma ve örnekler yoluyla takdir edilecektir.
Tek basina veya kombinasyon halinde "alkil" terimi, lineer veya dalli olabilen CnH2n+1 formülünün bir asiklik, doymus hidrokarbon grubu anlamina gelir. Bu gruplarin örnekleri arasinda metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, izo-amil ve heksil bulunur. Aksi belirtilmedikçe bir alkil grubu, 1 ila 6 karbon atomu içerir. Alkilin ve baska çesitli hidrokarbon ihtiva eden yarimlarin karbon atomu içerigi, yarim içindeki alt ve üst karbon atomu sayisina isaret edeii bir ön ek ile gösterilir, yani CI-Cj ön eki, "i" tamsayisi ila " j" tamsayisi kadar (bunlar dahil) karbon atomluk bir yarimi gösterir. Bu nedenle örnegin Cl-Cöalkil, bunlar dahil olmak üzere bir ila alti karbon atomundan olusan bir alkil grubuna karsilik gelir.
Burada kullanildigi gibi "hidroksi" terimi, bir OH radikali anlamina gelir. "Heterosiklik" terimi, bir halka nitro jen atoinu (heterosikle, bir karbon atomuna eklendiginde) veya bir halka karbon atomu (tüm durumlarda) araciligiyla baglanabilen, doymus veya kismen doymus (yani aromatik olmayan) bir heterosikleye karsilik gelir. Ayni sekilde ikame edildiginde ikame edici, bir halka nitro jen atomu (ikame edici, bir karbon atomu araciligiyla birlestirilmisse) veya bir halka karbon atomu (tüm durumlarda) üzerinde bulunabilir. Spesifik örnekler arasinda oksiranil, aziridinil, oksetanil, azetidinil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, tetrahidropiranil, piperidinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, piperazinil, azepanil, oksepanil, oksazepanil ve diazepinil bulunur.
"Aril" terimi, bir halka karbon atomu araciligiyla eklenebilen bir aromatik monosiklik veya bisiklik hidrokarbona karsilik gelir. Ayni sekilde ikame edildiginde ikame edici, bir halka karbon atomu üzerinde bulunabilir. Spesifik örnekler arasinda fenil, toluil, ksilil, trimetilfenil ve naftil bulunur. Aril ikame edicilerinin örnekleri arasinda alkil, hidroksil, halo, nitrile, alkoksi, triflorometil, karboksamido, SOzMe, benzil ve ikame edilmis benzil bulunur.
"Heteroaril" terimi, bir halka karbon atoinu (tüin durumlarda) veya uygun valansa sahip bir halka nitro jen atoinu (heterosikle, bir karbon atomuna eklendiginde) araciligiyla eklenebilen, bir aromatik heterosikleye karsilik gelir. Ayni sekilde ikame edildiginde ikaine edici, bir halka karbon atoinu (tüin durumlarda) veya uygun valansa sahip bir halka nitrojen atoinu (ikame edici, bir karbon atomu araciligiyla birlestirilmisse) üzerinde bulunabilir. Spesifik Örnekler arasinda tiyenil, furanil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiyazolil, izotiyazolil, triazolil, oksadiazolil, tiyadiazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil ve pirazinil bulunur.
"Sikloalkil" terimi, CnHzm formülüne ait bir monosiklik, doymus hidrokarbon grubu anlainina gelir. Örnekler arasinda siklopropil, siklobutil, siklopentil, sikloheksil ve sikloheptil bulunur. Aksi belirtilmedikçe bir sikloalkil grubu, 3 ila 8 karbon atomu içerir.
"Halo" ve "halojen" terimleri, florid (F), klorid (CI), bromid (Br) veya iyodide (I) karsilik gelir.
"Memeli" terimi, insanlara, çiftlik hayvanlarina veya evcil hayvanlara karsilik gelir.
"Evcil hayvan" veya "evcil hayvanlar" terimi, petler veya ev hayvani olarak tutulan hayvanlara karsilik gelir. Evcil hayvanlarin örnekleri arasinda köpekler, kediler ve kemirgenler, örnegin hamstirlar, kobaylar, gerbiller ve benzeri, tavsanlar, gelincikler ve kuslar bulunur. "Çiftlik hayvani" terimi, besin veya yün gibi ürünler yapmak veya güçlerinden faydalanmak için bir tariin tesisinde bakilan veya yetistirilen hayvanlara karsilik gelir. Bazi düzeneklerde çiftlik hayvanlari, memeliler, 'Örnegin insanlar tarafindan tüketilmeye uygundur. Çiftlik hayvanlarinin örnekleri arasinda sigirlar, keçiler, atlar, doinuzlar, kuzular dahil olmak üzere koyunlar ve tavsanlar ve ayrica kuslar, örnegin tavuklar, ördekler ve hindiler yer alir.
"Tedavi etme" veya "tedavi" terimi, bir hastalik, bozukluk veya durum ile baglantili semptomlarin iyilestirilmesi veya bu semptomlarin daha fazla ilerleinesinin veya kötülesmesinin durdurulmasi anlamina gelir.
Hastaliga ve hastanin durumuna bagli olarak burada kullanildigi gibi “tedavi” terimi, küratif, palyatif ve profilaktik tedaviden biri veya daha fazlasini içerebilir. Tedavi ayrica mevcut bulusa ait farmas'otik bir formülasyonun baska terapiler ile kombinasyon halinde uygulanmasini içerebilir.
"Terapötik açidan etkili" terimi, bir ajanin, tipik olarak alternatif terapiler ile baglantili olumsuz yan etkileri önlerken bozuklugu önleyebilmesini veya siddetinde gelisme saglayabilmesini gösterir.
"Terap'otik açidan etkili" ifadesi, “tedavi, önleme veya iyilestirme için etkili” ifadesine denk olarak anlasilacaktir ve her ikisi de tipik olarak alternatif terapilerle baglantili oluinsuz yan etkileri önlerken kombinasyon terapisinde kullanilmaya yönelik her ajanin, kanser, kardiyovasküler hastalik veya agri ve enflainasyon siddetinde ve her ajaniii kendi basina tedavisine göre insidans sikliginda bir gelisme saglama amacina ulasacak miktarini belirtme amaçlidir.
"Farmasötik açidan kabul edilebilir", memelilerde, evcil hayvanlarda veya çiftlik hayvanlarinda kullanima uygun anlamina gelir. ikame ediciler, bir gruptan "birbirlerinden bagimsiz olarak seçilen" seklinde tarif edilirse her ikame edici, digerinden bagimsiz olarak seçilir. Bu nedenle her ikame edici, diger ikame edici(ler)den farkli veya bunlarla ayni olabilir.
BULUSUN DETAYLI TARIFI Mevcut bulus, JAKl°in disregülasyonu ile baglantili hastaliklarin ve durumlarin tedavisi için faydali, kombinasyon halinde farmas'otik açidan kabul edilebilir bir formda seçici J AK] modülatörleri olan yeni bilesikler ile ilgilidir. Mevcut bulus ayrica bu JAKl modülatörlerini içeren farmas'otik kompozisyonlar sunar ve bu hastaliklari ve/veya bozukluklari tedavi etme yöntemlerine karsilik gelir. Buna göre mevcut bulus, asagidaki yapiya sahip, formül 1°e ait bir bilesik: veya bunun farmas'otik açidan kabul edilebilir bir tuzunu sunar, burada R1, hidrojen veya C1-C4 alkildir, burada adi geçen alkil ayrica halo, hidroksi, metoksi, amino, CF3 ve C3-C6 sikloalkilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir; R2 ve R3”ün her biri birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, C i-CÖ lineer veya dalli zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil, C1-C6 lineer veya dalli zincirli perfloroalkil, Ci-C6 lineer veya dalli zincirli alkoksi, C1-C6 lineer veya dalli zincirli perfloroalkoksi, halojen, siyano, hidroksil, amino, karboksi, aminokarbonil, aril, heteroaril, (aril)Ci-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, (heteroaril)C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, (heterosiklik)Ci-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, (Cl-C6 lineer veya dalli Zincirli alki1)aril, (Cl-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil)heteroaril, (C l'C6 lineer veya dalli Zincirli alkil)heterosiklik, (Cl-C6 lineer veya dalli Zincirli alkoksil)karbonil, (Cl-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil)amino-karbonilamino veya (C1- C6 lineer veya dalli Zincirli alkil)aminokarbonildir; R4, hidrojen, döteryum, Ci-Cö lineer veya dalli Zincirli alkil, C i-CÖ lineer veya dalli Zincirli perfloroalkil, aril ve alkilaril arasindan seçilir; X, --NH ve -- CRaRbn arasindan seçilir, burada (a) R.d ve R, birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, Ci-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil, aril, (aril)C1-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil, heteroaril, (Cl-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil)heteroaril, (heteroaril)C]-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil, (heterosiklik)Ci-C6 lineer veya dalli Zincirli alkildir veya (b) R.,l ve R1, birlikte --(CRCRd)-- içeren bir zincir olusturur, buradaki Rc ve Rd birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, Cl-CÖ lineer veya dalli Zincirli alkil, aril, (Cl-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil)aril, heteroaril, (Cl-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil)heter0aril, halo, CN, CF3, hidroksil, CONH2 veya SOZCH3°tür; Y, -A-Rsstir, buradaki A, bir bag, --(CH2)k-- veya --(CD2)k--“dir ve R5, Ci-Cö lineer veya dalli Zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil, ari] veya -- NRa›Rb›”dir veya birbirlerinden bagiinsiz olarak oksijen, nitrojen ve sülfurden olusan gruptan seçilen bir ila üç heteroatoma sahip toplam bes ila on bir atoin ihtiva eden, doymamis, doymus veya kismen doymus monosiklik veya bisiklik bir halka yapisidir, burada adi geçen alkil, C3-C6 sikloalkil, aril veya monosiklik veya bisiklik halka yapisi ayrica döteryum, halo, C1-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil, CN, hidroksil, CF3, --ORÜ --NReRh --S(O)pRe ve C3-C6 sikloalkilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, halo, CN, hidroksil, CONH2 ve SOzCH3”ten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir, burada (a) Rai ve Rb› birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil, aril, (C 1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)aril, heteroaril veya (Cl-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil)heteroarildir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, bir veya daha fazla RC: ile istege bagli olarak ikame edilebilir veya (b) Ra› ve Rh› birlikte --(CRcaRda)j-- içeren bir zincir olusturur, buradaki RC› ve Rd› birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, aril, (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)aril, heteroaril, (C i-CÖ lineer veya dalli zincirli alkil)heter0aril, halo, CN, hidroksil, CF3, CONHz, --ORÜ --NReRf veya --S(O)pRe°dir; buradaki Re ve R1` birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, d'oteryum, Ci-Cö liiieer veya dalli zincirli alkil veya C3-C6 sikloalkildir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, halo, CN, hidroksil, CF3 ve CONHZ'den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilebilir; j, 2, 3, 4 veya 5 ,tir; k, 1, 2; 3 veya 4”tür; p, 0, 1 veya 2°dir; ve n, 1 veya 23dir. Bulus, asagidaki yapiya sahip, formül IA°ya ait bir bilesik: kN/ NH IA veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu sunar, buradaki Y, -A-R5°tir, buradaki A, bir bag, --(CH2)k-- veya --(CD2)k-- “dir ve R5, Ci-CÖ lineer veya dalli zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil, aril veya --NRaaRbv”dir veya birbirlerinden bagimsiz olarak oksijen, nitrojen ve sülfurden olusan gruptan seçilen bir ila üç heteroatoma sahip toplam bes ila on bir atoin ihtiva eden, doymamis, doymus veya kismen doymus inonosiklik veya bisiklik bir halka yapisidir, burada adi geçen alkil, C3-C(3 sikloalkil, aril veya moiiosiklik veya bisiklik halka yapisi ayrica döteryum, halo, C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, CN, hidroksil, CF3, --ORe --NReRf, -- S(O)pRe› ve C3-C6 sikloalkilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, halo, CN, hidroksil, CONHZ ve SOZCH3”ten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilebilir, burada (a) Rai ve Rh› birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, C i-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil, aril, (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)aril, heteroaril veya (C i-CÖ lineer veya dalli zincirli alkil)heteroarildir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, bir veya daha fazla RC› ile istege bagli olarak ikame edilebilir veya (b) Ra› ve Rb› birlikte --(CRC»Rds)j--içeren bir zincir olusturur, buradaki RC› ve Rd› birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, aril, (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)aril, heteroaril, (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)heteroaril, halo, CN, hidroksil, CF3, CONHZ, --ORÜ "NReRf veya --S(O)pRe°dir; buradaki Re ve Rf birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, Ci-CÖ- lineer veya dalli zincirli alkil veya C1-C6 sikloalkildir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, halo, CN, hidroksil, CF3 ve CONHfden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilebilir; j, 2, 3, 4 veya 5°tir; k, l, 2; 3 veya 4°tür; ve p, 0, 1 veya 2°dir; bir memeli immün sistemini modüle eden veya anti-enflamatuar olan bir veya daha fazla ilave ajan ile kombinasyon halinde farmasötik açidan kabul edilebilir formdadir.
Bir düzenekte bulus, formül IA°ya ait bir bilesik ile bir kombinasyon sunar, buradaki A, bir bagdir ve R5, bir Ci-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil veya arildir. Bir baska düzenekte bulus, formül lA”ya ait bir bilesik sunar, buradaki A, bir bag veya --(CH2)k--“dir ve R5, C3-C6 sikloalkildir, burada adi geçen C3-C6 sikloalkil ayrica halo, C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil ve CN”den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikaine edici ile istege bagli olarak ikame edilir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, halo, CN, hidroksil, CONH2 ve 802CH3stCn olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilebilir, buradaki k, l, 2 veya 3°tür. Yine bir baska düzenekte bulus, formül IA”ya ait bir bilesik sunar, buradaki A, bir bag veya --(CH2)k--“dir ve R5, birbirlerinden bagimsiz olarak oksijen, nitrojeii ve sülfurden olusan gruptan seçilen bir ila üç heteroatoma sahip toplain bes ila on bir atom ihtiva eden, doymamis, doymus veya kismen doymus bir monosiklik veya bisiklik halka yapisidir, burada adi geçen alkil, C3-C6 sikloalkil, aril veya monosiklik veya bisiklik halka yapisi ayrica döteryum, halo, Ci-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, CN, hidroksil, CF3, --NRaaRm --OR(,,-S(O)pRe ve C3-C6 sikloalkilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir; buradaki k, l, 2 veya 3't'ûr.
Bir baska düzenekte bulus, asagidaki yapiya sahip, formül IB,ye ait bir bilesik: veya bunun farmas'otik açidan kabul edilebilir bir tuzu ile bir kombinasyon sunar, burada (a) Rae ve Rb› birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil, aril, (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)aril, heteroaril veya (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)heteroarildir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, bir veya daha fazla RC› ile istege bagli olarak ikame edilebilir veya (b) R, ve Rh› birlikte --(CRC›Rd')j" içeren bir zincir olusturur, buradaki RC, ve Rd› birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, d'oteryum, Ci-CÖ lineer veya dalli zincirli alkil, aril, (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)aril, heteroaril, (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)heteroari1, halo, CN, hidroksil, CF3, CONH2,-ORe, -- NRcRf veya --S(O)pRe”dir; buradaki Re ve Rf birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil veya C3-C6 sikloalkildir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, halo, CN, hidroksil, CF3 ve CONHfden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilebilir; veya (c) Ra› ve Rh, birlikte, birbirlerinden bagimsiz olarak oksijen, nitrojen ve sülfurden olusan gruptan seçilen bir ila üç heteroatoma sahip toplam bes ila on bir atom ihtiva eden, doymamis, doymus veya kismen doymus bir monosiklik veya bisiklik halka yapisi olusturur, burada adi geçen monosiklik veya bisiklik halka yapisi ayrica döteryum, halo, C l-CÖ lineer veya dalli zincirli alkil, CN, hidroksil, CF3, --NRasRbs, -- ORC, --S(O)pRe ve C3-C6 sikloalkilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir; j, 2, 3, 4 veya 5stir; ve p, 0, 1 veya 2”dir.
Baska bir düzenekte bulus, asagidaki yapiya sahip, formül IC°ye ait bir bilesik: N` \ \ kN/ N lC veya bunun farmas'otik açidan kabul edilebilir bir tuzu ile bir kombinasyon sunar, burada (a) Rai ve Rb› birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil, aril, (Ci-C6 lineer veya dalli zincirli a]kil)aril, heteroaril veya (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)heteroarildir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, bir veya daha fazla RC: ile istege bagli olarak ikame edilebilir veya (b) Ra› ve Rh› birlikte --(CRC›Rd›)j-- içeren bir zincir olusturur, buradaki RC: ve Rd› birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, Ci-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, aril, (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)aril, heteroaril, (C 1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)heteroaril, halo, CN, hidroksil, CF3, CONH2, -ORe, -- NReRf veya --S(O)pRe›°dir; buradaki Re ve Rf birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, Ci-Cö lineer veya dalli zincirli alkil veya C3-C6 sikloalkildir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, halo, CN, hidroksil, CF3 ve CONHfden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilebilir; veya (o) Ra› ve Rb› birlikte, birbirlerinden bagimsiz olarak oksijen, nitrojen ve sülfurden olusan gruptan seçilen bir ila üç heteroatoma sahip toplam bes ila on bir atom ihtiva eden, doymamis, doymus veya kismen doymus bir monosiklik veya bisiklik halka yapisi olusturur, burada adi geçen monosiklik veya bisiklik halka yapisi ayrica döteryum, halo, C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, CN, hidroksil, CF3, --NRasRba, -- OR,, --S(O)pRe ve C3-C6 sikloalkilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir; j, 2, 3, 4 veya 5”tir; ve p, 0, '1 veya 2”dir.
Bir baska düzenekte bulus, asagidaki yapiya sahip, formül ID”ye ait bir bilesik: veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu ile bir kombinasyon sunar, burada Y, -AR57tir, buradaki A, bir bag, --(CH2)k--“dir ve R5, c.-c6 lineer veya dalli zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil, arildir veya birbirlerinden bagimsiz olarak oksijen, nitro jen ve sülfûrden olusan gruptan seçilen bir ila üç heteroatoma sahip toplam bes ila on bir atom ihtiva eden, doymamis, doymus veya kismen doymus monosiklik veya bisiklik bir halka yapisidir, burada adi geçen alkil, C3-C6 sikloalkil, aril veya monosiklik veya bisiklik halka yapisi ayrica döteryum, halo, Cl-Cö lineer veya dalli zincirli alkil, CN, hidroksil, CF3, --NR,›Rbs, "ORG, -- S(O),,Re ve C3-C6 sikloalkilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikaine edilir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, halo, CN, hidroksil, CONH2 ve SOZCH3”ten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilebilir, burada (a) R3› ve Rh› birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, Ci-CÖ lineer veya dalli zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil, aril, (aril)Ci-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, heteroaril, (C l-CÖ lineer veya dalli zincirli alkil)heteroaril, (heteroari1)C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, (heterosiklik)C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkildir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, bir veya daha fazla Rca ile istege bagli olarak ikame edilebilir veya (b) Ra› ve Rh: birlikte --(CRcsRd›)j-- içeren bir zincir olusturur, buradaki RC, ve Rd› birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, aril, (CI-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)aril, heteroaril, (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)heteroaril, halo, CN, hidroksil, CF3, CONHZ, --ORe, --NReRI` veya --S(O)pRe›”dir; buradaki Re ve Rf birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, Ci-CÖ lineer veya dalli zincirli alkil veya C3-C6 sikloalkildir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, halo, CN, hidroksil, CF3 ve CONl-lfden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilebilir; j, 2, 3, 4 veya 5°tir; k, l, 2 veya 3”tür; ve p, 0, 1 veya 2”dir. Bir düzenekte bulus, formül ID°ye ait bilesik sunar, buradaki R5, bir Ci-C6 lineer veya dalli zincirli alkil veya C3-C6 sikloalkildir.
Bir baska düzenekte bulus, formül ID°ye ait bir bilesik ile bir kombinasyon sunar, buradaki A, bir bag veya --(CH2)k--“dir ve R5, birbirlerinden bagimsiz olarak oksijen, nitrojen ve sülfurden olusan gruptan seçilen bir ila üç heteroatoina sahip toplam bes ila on bir atom ihtiva eden, doymamis, doymus veya kismen doymus bir inonosiklik veya bisiklik halka yapisidir, burada adi geçen alkil, C3-C6 sikloalkil, aril veya monosiklik veya bisiklik halka yapisi ayrica döteryum, halo, C1-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil, CN, hidroksil, CF3, --NRaiRb», -- ORe, -S(O)pRe ve C3-C6 sikloalkilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir; buradaki Re ve Rf birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, d'oteryum, C1-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil veya C3-C6 sikloalkildir, burada adi geçen alkil Ve sikloalkil, halo, CN, hidroksil, CF3 ve CONH2°den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilebilir; k, l, 2 veya 33tür; ve p, 0, 1 veya 2”dir. Bir baska düzenekte bulus, formül l”e ait bir bilesik ile bir kombinasyon sunar, buradaki R5 birbirlerinden bagimsiz olarak oksijen, nitrojen ve sülfurden olusan gruptan seçilen bir veya iki heteroatoma sahip toplam bes ila on bir atom ihtiva eden doymamis bir halka yapisidir. Diger düzeneklerde bulus, formül I°e ait bilesik sunar, buradaki R5, furil, tiyofuril, pirolil, pirazolil, oksazolil, azetidinil, piperidinil veya tiyazolil olup istege bagli olarak bir veya iki metil ile ikame edilmistir.
Bir baska düzenekte bulus, asagidakilerden olusan gruptan seçilen bilesik ile bir kombinasyon sunar: 4-siyano-N- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3 -d]pirimidin-4- il)amin0]siklobutil}piridin-2-sülfonamid; 2,2,2-triflor0-N- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3 -d]pirimidin-4- il)amino]siklobutil } -etansûlfonamid; 2-metil-N- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]siklobutil} -propan- 1 -sülfonamid; N- {ciS-3 -[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]sik]obutil }propan- l -sülfonamid; 1 -siklopropil-N- { cis-3-[meti1(7H-pir010[2,3-d]pirimidin-4- il)amin0] siklobutil} -metansülfonamid; N- {cis-3 -[(butilsulfoni1)met1]siklobutil} -N-meti1-7H-pir010[2,3- d]pirimidin-4-amin; l-siklopropil-N- {cis-3-[meti1(7H-pir010[2,3 -d]pirimidin-4- i1)amino]sik10buti1} -azetidin-3 -sülfonamid; 3-siyano-N- {cis-3-[meti1(7H-pir010[2,3 -d]pirimidin-4- i1)amino]siklobutil} -azetidin- 1 -sülfonamid; (1R,5 S)-N- {cis-3 - [metil(7H-pir010[2,3 -d]pirimidin-4-i1)amin0]siklobutil } -6-0ksa-3- azabisik10[3. 1 .1]heptan-3- sülfonamid; (3R)-3-siyan0-N- {cis-3-[metil(7H-pir010[2,3-d]pirimidin-4- i1)amino]sik10buti1}-pirolidin-l -sülfonamid; (38)-3-siyan0-N-{cis-3-[1neti1(7H-pir010[2,3-d]pirimidin-4- il)a1nin0]sik10butil} -pirolidin- l -s'ûlfonamid; 1-(3,3-diHorosiklobutiD-N- {cis-3 -[meti1(7H-pir010[2,3-d]pirimidin-4- i1)amin0]siklobuti1} metan-sülfonamid; trans-3-(siyan01neti1)-N- {cis-3-[metil(7H-pir010[2,3 -d]pirimidin-4- i1)a1nin0] -siklobuti1} siklo-butans'ûlfonamid; cis-3-(siyan0metil)-N- { ciS-3-[meti](7H-pir010[2,3 -d]pirimidin-4- i1)amino]-siklobuti1 } siklobutan-sülfonamid; (18,58)-1-siyano-N-{cis-3-[meti](7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- i1)amin0]siklobutil} -3 -azabisiklo[3. 1 .O]heksan-3- sülfonamid; (lR,5R)-1-siyano-N-{cis-3-[meti1(7H-pir010[2,3-d]pirimidin-4- i1)amino]sik10buti1} -3 -azabisik10[3. l .0]heksan-3-sülfonamid; 3,3-dif10r0-N- {cis-3-[meti1(7H-pir010[2,3 -d]pirimidin-4- i1)amino]sik10butil} -siklobutan-sülfonamid; Cis-3-(siyan0metil)-3-metil-N- {cis-3-[metil(7H-pir010[2,3 - d]pirimidin-4-i1)amin0]siklobuti1}-siklobutansülfonamid; trans-3-(siyan0metil)-3-metil-N- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amin0]siklobutil}siklobutansülf0namid; N-(2-siyanoetil)-N-metil-N7- {cis-3 -[metil(7H-pir010[2,3-d]pirimidin- 4-il)ainin0]siklobutil} sülfürik diamid; 3-(2-hidroksipropan-2-il)-N- {cis-3-[inetil(7H-pir010[2,3 -d]piriniidin- 4-il)amin0]-siklobutil}benzen-sülf0namid; N-(siklopropilmetil)-Ns- {cis-3-[meti1(7H-pir010[2,3 -d]pirimidin-4- il)amino]-siklobutil}sülfûrik diamid; N- {cis-3 -[metil(7H-pir010[2,3-d]piriinidin-4-il)ainin0]siklobutil}-4- (l H-pirazol-3-il)piperidin-l -Sülfonamid; 2-inetil-N- {cis-3-[metil(7H-pir010[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]siklobutil } -2,6-dihidr0pirolo[3,4-c]pirazol-5(4H)- sülfonamid; 2-1netil-N- {ciS-3-[nietil(7H-pir010[2,3-d]piriinidin-4- il)amino]sik10butil} - l ,3-tiyazol-S-sülfonamid; veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu.
Bir baska düzenekte bulus, asagidakilerden olusan gruptan seçilen bilesik sunar: l-(3,3-diflorosiklobutiD-N- {cis-3 -[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino] -siklo-butil }nietansülfonamid; trans-3-(siyan0metil)-N- { cis-3-[metil(7H-pirob[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]-siklobutil}siklo-butans'ûlf0nan1id; N- {cis-3 -[nieti1(7H-pirolo[2,3-d]piriinidin-4- il)amino]sik10butil}pr0pan-1-sülf0namid; 3,3-dif10r0-N- {cis-3-[metil(7H-pir0b[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]sik10butil } -siklobutan-sülfonamid; ve veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu.
Diger düzeneklerde bulus, asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir bilesik ile bir kombinasyon sunar: (3R)-3-siya110-N-{cis-3-[metil(7H-pir010[2,3-d]pirimidin-4- il)amin0]sik10butil}pir01idin- l -sülfonamid; (IR,SS)-N- {Cis-3-[inetil(7H-pir010[2,3 -d]pirimidin-4- il)a1nin0]sik10butil} -6-0ksa-3 -azabisiklo[3. l . l ]heptan-3-sülf0namid; (1 8,5 8)- l -siyano-N- { cis-3 -[metil(7H-pir010[2,3-d]pirimidin-4- il)amin0]siklobutil} -3 -azabisik10[3. l .0]heksan-3- sülfonamid; N-(2-siyanoetil)-N-1netil-N°- {cis-3 -[1netil(7H-pir010[2,3-d]pirimidin- 4-il)amin0]sik10buti1}sülfürik diamid; ve, 2-metil-N-{ciS-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amin0]sik10butil} -2,6-dihidr0pir010[3,4-C]pirazol-5(4H)- sülfonamid; veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu.
Ozellikle tercih edilen düzenekler, 2-meti1-N-{cis-3-[metil(7H- pir010[2,3-d]piriinidin-4-il)amin0]siklobutil} - l ,3-tiyazol-5 - sülfonamid, N- {cis-3 -[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amin0]siklobuti1} -propan- l -s'ûlfonamid; N- {cis-3 -[metil(7H- pir010[2,3-d]pirimidin-4-il)amin0]siklobutil} - l -0ksetan-3- ilmetansülfonamid; 1 -(3,3-difl0rosik10butil)-N- {cis-3-[metil(7H- pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]siklobutil } -metansülfonamid; 3,3- difloro-N-{cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]piri1nidin-4- il)amino]sik10butil}siklobutansülf0namid; trans-3-(siyan0metil)-N- {cis-3-[1netil(7H-pir010[2,3-d]pirimidin-4- il)a1nin0]sik10butil} -siklobutansülfonamid; (18,5 S)-1-siyan0-N- {cis- 3-[metil(7H-pir010[2,3-d]pirimidin-4- il)amin0]sik10butil} -3 -azabisiklo[3. l .0]heksan-3-sülfonamid; ve (3 S)- l-[( {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3 -d]pirimidin-4- il)ainin0]sik10butil} metil)sülf0nil]pirolidin-3-karbonitril veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu içerir.
Mevcut bulus ayrica formül 1, [A, [B, [C veya lD'ye ait bir bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunu ve farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyici içeren farmasötik veya veterinerlik amaçli bir kompozisyon sunar.
Ayrica bir süjede JAK”nin ve özellikle JAKl”in disregülasyonu ile baglantili bir bozuklugun veya durumun tedavisine yönelik, süjeye, terapötik açidan etkili miktarda formül I, IA, IB, IC veya ID,nin yapisina sahip bilesigin veya bunun farinasötik açidan kabul edilebilir bir tuzunun uygulanmasini içeren bir yöntein açiklanir. Bazi düzeneklerde yöntem ile tedavi edilen bozukluk veya durum, romatoid artrit, miyosit, vaskülit, pemfigus, Crohn hastaligi, ülseratif kolit, Alzheimer hastaligi, lupus, nefrit, psöryazi, atopik dermatit, otoimmün tiroit bozukluklari, multipl skleroz, majör depresyon bozuklugu, alerji, astim, S jogren hastaligi, göz kurulugu sendromu, organ transplant reddi, kseno transplantasyon, Tip I diyabet ve diyabet komplikasyonlari, kanser, lösemi, T hücreli akut lenfoblastik lösemi, yetiskin T hücreli lösemi ile aktiflesmis B hücresi benzeri, difüze büyük B hücreli lenfoma, enflamatuar bagirsak hastaligi, septik sok, kardiyopulmoner fonksiyon bozuklugu, kronik pulinoner obstrüktif bozukluk, akut respiratuar hastalik ve kaseksi arasindan seçilir, bir süjeye formül l, 1A, 18, [C veya lD”ye ait bir bilesigi içeren bir koinpozisyondan etkili bir miktarin uygulanmasi adimini içerir. Bazi düzeneklerde yönteme göre kullanilaii terapötik açidan etkili miktar, 0.01 mg/kg vücut agirligi/gün ila 100 mg/kg Vücut agirligi/gündür.
Diger bazi düzeneklerde yönteme göre kullanilan terapötik açidan etkili miktar, terapötik açidan etkili miktar olup 0.1 mg/kg vücut agirligi/gün ila 10 ing/kg Vücut agirligi/gündür. Yönteinin uygulanmasinda formül l”e ait bilesik tercihen N-{cis-3-[metil(7H- pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]siklobutil } -propan-l -sülfonamid, N- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3 -d]pirimidin-4-il)amino]siklobutil}-1- oksetan-3-ilmetansülfonamid; 1-(3 ,3-diflorosiklobutil)-N- {cis-3- [metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]siklobutil}- metansülfonamid; 3,3- difloro-N- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]siklobutil}siklobutansülfonamid; trans-3- (siyanometil)-N- {cis-3 -[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]siklobutil} -siklobutansülfonamid; (1 5,5 S)-1-siyano-N-{cis- 3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]siklobutil}-3-azabi- siklo[3.l .O]heksan-3-sülfonamid; ve, (3 S)- 1 -[( { cis-3-[metil(7 H- pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]siklobutil}metil)sülf0nil]pirolidin- 3-karbonitril; veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu arasindan seçilir.
Ayrica atopik dermatit, egzama, skleroderma, pruritus, diger pruritik durumlar, memelide alerjik reaksiyonlar örnegin alerjik dermatit, at alerjik hastaliklari `Örnegin atlarda isirilma hiper-duyarliligi, yaz egzamasi, tatli kasinti, ögürme, enflainatuar solunum yolu hastaligi, tekrarlayan solunum yolu tikanikligi ve solunum yolu hiper- tepkiselligi arasindan seçilen bir bozuklugun veya durumun, ihtiyaç duyan bir memeliye, terapötik açidan etkili miktarda formül I, IA, IB, IC veya lD”ye ait bir bilesigin veya bunun farmas'otik açidan kabul edilebilir bir tuzunun uygulanmasi suretiyle tedavi edilmesine veya 'Önlenmesine yönelik bir yöntem açiklanir.
Yukarida bahsedilen açiklamanin bazi düzeneklerinde yönteme göre kullanilan terap'otik açidan etkili miktar, 0.01 ing/kg Vücut agirligi/ gün ila 100 mg/kg vücut agirligi/ gündür. Diger bazi düzeneklerde yönteme göre kullanilan terap'otik açidan etkili miktar, terapötik açidan etkili miktar olup 0.1 ing/kg Vücut agirligi/gün ila 10 mg/kg Vücut agirligi/gündür. Yönteme göre, bulusa ait bilesik ile tedavi edilen memeli, evcil hayvanlar, köpekler ve çiftlik hayvanlari arasindan seçilir. Bazi düzeneklerde formül I, IA, IB, IC veya ID”ye ait bilesik veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu, yönteme göre oral, parenteral veya topik yoldan uygulanabilir. Yöntemin uygulanmasinda formül I°e ait bilesik tercihen N-{cis-3-[metil(7H- pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]siklobutil } -propan- l -s'i'ilfonamid, N- {cis-3 -[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amiiio]siklobutil} - 1 - 0ksetan-3-ilmetansülfonamid; 1-(3 ,3-diflorosiklobutil)-N- {cis-3- [metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amin0]siklobutil } metansi'ilfonamid; 3,3 -difloro-N- {cis-3-[metil(7H- pirolo[2,3 -d]pirimidin-4-il)amino] siklobutil }siklobutansülfonamid; trans-3-(siyanometil)-N- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3 -d]pirimidin-4- il)amino]siklobutil} -siklobutansülfonamid; (18,5 5)- l -siyano-N- {cis- 3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]siklobutil}-3-azabi- siklo[3.1.0]heksan-3-sûlfonamid; ve, (3 S)-l -[( { cis-3-[metil(7H- pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]siklobutil}metil)s'ulf0nil]pirolidin- 3-karbonitril; veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu arasindan seçilir.
Ayni moleküler formüle sahip ancak dogasi veya atomlarinin baglanma sirasi veya atomlarinin boslukta dizilisi bakimindan farkli bilesikler, "izomerler" olarak adlandirilir. Atomlariniii boslukta dizilisi bakimindan farklilik gösteren izomerler, "stereoizomerler" olarak adlandirilir. Formül 1, IA, IB, IC veya ID”ye ait bilesigin cis- ve trans- akiral diastereomerler halinde var olabilecegi bu konuda uzman kisilerce takdir edilecektir.
Burada tarif edilen bilesiklerin bütün izomerleri (6111., cis-, trans- veya diastereomerler) tek baslarina ve ayrica karisinilar halinde, tarif edilen bilesiklerin sahasina dahildir. Enantiyomerler, diastereomerler, cis, trans, syn, anti, solvatlar (hidratlar dahil), tautoinerler ve bunlarin karisimlari dahil olinak üzere bu formlarin tamami, tarif edilen bilesiklere dahildir. Stereoizoinerik karisiinlar, örn., diastereomer karisimlari, bilinen bir sekilde, uygun ayirma yöntemleri vasitasiyla karsilik gelen izomerlerine ayrilabilir. Diastereoinerik karisiinlar örnegin fraksiyonlu kristallestirme, kromatografi, solvent dagitimi ve benzer prosedürler vasitasiyla ayri ayri diastereomerlerine ayrilabilir.
Bu ayirma islemi, bir baslangiç bilesigi seviyesinde veya formül I, 1A, [B, IC veya lD”ye ait bir bilesigin kendisinde gerçeklesebilir.
Enantiyomerler, diastereomerik tuzlar olusturulmasi yoluyla, örnegin bir enantiyomer-saf kiral asit ile tuz olusturma yoluyla veya kira] ligandlar ile kroinatografik substratlar kullanilarak kromatografi vasitasiyla, örnegin HPLC yoluyla ayrilabilir.
Bir memelide bozukluklarin tedavisi için terapötik kullanimda mevcut bulusa ait bir bilesik veya bunun farmasötik kompozisyonlari, oral, parenteral, t0pikal, rektal, transinukozal veya intestinal yolla uygulanabilir. Parenteral uygulamalar, sistemik bir etki yaratmak için dolayli enjeksiyonlari veya sorunlu bölgeye direkt enjeksiyonlari kapsar. Topikal uygulamalar arasinda cilt veya örnegin gözler veya kulaklar gibi lokal uygulamayla kolayca erisilebilir organlarin tedavisi yer alir. Bu ayrica sistemik bir etki yaratmak için transderinal vermeyi de kapsar. Rektal uygulama, fitil formunu kapsar. Tercih dilen uygulama modlari, oral ve parenteraldir.
Formül 1, IA, IB, IC veya ID”ye ait bilesiklerin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari arasinda bunlarin asit ilaveli ve baz tuzlari bulunur. Uygun asit ilaveli tuzlar, toksik olmayan tuzlar olusturan asitlerden olusturulur. Örnekler arasinda asetat, adipat, aspartat, benzoat, besilat, bikarbonat/karbonat, bisülfat/sülfat, borat, kamsilat, sitrat, siklamat, edisilat, esilat, format, fumarat, gluseptat, glukonat, glukuronat, heksaflorofosfat, hibenzat, hidroklorid/klorid, hidrobromid/bromid, hidroiyodid/iyodid, isetiyonat, laktat, inalat, maleat, malonat, inesilat, metilsülfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat/hidrojen fosfat/dihidrojen fosfat, piroglutamat, sakarat, stearat, sukinat, tannat, tartrat, tosilat, trifloroasetat ve ksinofoat tuzlari bulunur.
Uygun baz tuzlari, toksik olinayan tuzlar olusturan bazlardan olusturulur. Ornekler arasinda, alüminyum, arginin, benzatin, kalsiyum, kolin, dietilamin, diolamin, glisin, lizin, magnezyum, meglumin, olamin, potasyum, sodyum, trometamin ve çinko tuzlari bulunur.
Asitlerin ve bazlarin hemi-tuzlari örnegin hemisülfat ve hemikalsiyum tuzlari da olusturulabilir. Uygun tuzlarin bir incelemesi için bakiniz Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Stahl ve Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Formül 1, 1A, IB, IC veya ID,ye ait bilesiklerin farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari ayri ayri asagidaki üç yöntemden biri veya daha fazlasi ile hazirlanabilir: (i) formül I, IA, IB, IC veya ID°ye ait bilesigin, arzu edilen asit veya baz ile reaksiyona sokulmasi yoluyla; (ii) formül 1, [A, IB, IC veya IDsye ait bilesigin uygun bir öncüsünden bir asit veya bazla degisken koruma grubunun çikarilmasi veya uygun bir siklik öncünün, örnegin bir lakton veya laktamin, arzu edilen asit veya baz kullanilarak halka açma islemine tabi tutulmasi yoluyla; veya (iii) formül I, IA, IB, IC veya ID”ye ait bilesigin bir tuzunun, uygun bir asit veya baz ile reaksiyona sokularak veya uygun bir iyon degistirme kolonu vasitasiyla baska bir tuza dönüstürülmesi yoluyla.
Uç reaksiyonun tainaini tipik olarak çözelti içinde gerçeklestirilir.
Elde edilen tuz, çözeltiden çökebilir ve filtreleme yoluyla toplanabilir veya solventin buharlastirilmasi suretiyle geri kazanilabilir. Elde edilen tuz içerisindeki iyonizasyon derecesi, tainamen iyonize ila neredeyse iyonize olmayan arasinda degisebilir.
Mevcut bulusa ait farmasötik kompozisyonlar, bu konuda iyi bilinen yöntemlerle, örn., geleneksel karistirma, çözme, gran'ulasyon, draje yapma, düzlestirme, einülsife etme, kapsül yapma, kapatma, liyofilize etme prosesleri veya spreyle kurutma vasitasiyla üretilebilir.
Mevcut bulusa göre kullanilmaya yönelik farmasötik koinpozisyonlar, aktif bilesigin, farmasötik olarak kullanilabilen preparasyonlar verecek sekilde islenmesini kolaylastiran eksipiyanlar ve yardimcilar içeren bir veya daha fazla farmasötik açidan kabul edilebilir tasiyici kullanilarak geleneksel sekilde formüle edilebilir. Uygun formülasyon, seçilen uygulama yoluna baglidir. Farmasötik açidan kabul edilebilir eksipiyanlar ve tasiyicilar genel olarak bu konuda uzman kisilerce bilinmektedir ve bu nedenle mevcut bulusa dahil edilmistir. Bu gibi eksipiyanlar ve tasiyicilar örnegin "Remington”s Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991)”de tarif edilir. Bulusa ait formülasyonlar, kisa süre etkili, hizli salimli, uzun süre etkili ve sürekli saliinli olacak sekilde tasarlanabilir. Bu nedenle farmasötik forinülasyonlar ayrica kontrollü salim veya yavas saliin için de formüle edilebilir.
Mevcut bulusta kullanilmaya uygun farmasötik kompozisyonlar, aktif inuhteviyatlarin niyetlenilen amaca, yani bozukluklarin veya hastaliklarin kontrolüne veya tedavisine ulasmak için yeterli miktarda bulundugu kompozisyonlari içerir. Daha spesifik olarak terapötik açidan etkili bir miktar, hastalik semptomlarinin/belirtilerinin önlenmesi, iyilestirilmesi veya hafifletilmesi veya tedavi görmekte olan süjenin yasam süresiniii uzatilmasiiida etkili bir bilesik miktari anlamina gelir.
Farmasötik kompozisyon ve bunun birim dozaj formu içerisinde, bu bulusa ait bilesik olan aktif bilesenin miktari degiskenlik gösterebilir ve uygulama tarzina, özel bilesigin potansina ve arzu edilen konsantrasyona bagli olarak genis sekilde ayarlanabilir. Terapötik açidan etkili bir miktarin belirlenmesi, bu konuda uzman kisilerin yetenegi dahilindedir. Geiiel olarak aktif bilesen miktari, kompozisyonun agirlik olarak %0.0l°i ila %99°u arasinda degisecektir.
Genel olarak aktif bilesen dozajinin terapötik açidan etkili bir miktari, yaklasik 0.01 ila yaklasik 100 mg/kg Vücut agirligi/gün, tercihen yaklasik 0.1 ila yaklasik 10 ing/kg vücut agirligi/gün, daha fazla tercihen yaklasik 0.3 ila 3 mg/kg Vücut agirligi/ gün, hatta daha fazla tercihen yaklasik 0.3 ila 1.5 mg/kg vücut agirligi/gün araliginda olacaktir. Dozajlarin, her sü jenin gereksinimlerine ve tedavi edilmekte olan bozukluklarin veya hastaliklarin siddetine bagli olarak degisebilecegi anlasilacaktir.
Arzu edilen doz tek bir dozda veya günde örnegin iki, üç, dört veya daha fazla alt dozlar seklinde uygun araliklarda uygulanan bölünmüs dozlar halinde elverisli sekilde sunulabilir. Alt dozun kendisi örnegin bir dizi farkli gevsek aralikli uygulama halinde, örnegin bir insuflatörden çoklu inhalasyonlar veya birçok damlanin göze uygulanmasi suretiyle bölünmüs olabilir.
Ayrica uygulanan baslangiç dozajinin, arzu edilen plazma konsantrasyonuna hizli bir sekilde ulasmak için üst sinirin üzerinde arttirilabilecegi de anlasilacaktir. Diger taraftan baslangiç dozaji, optimumdan daha küçük olabilir ve günlük dozaj, tedavi süreci sirasinda `Özel duruma bagli olarak giderek arttirilabilir. Arzu edilirse günlük doz ayrica örn., günde iki ila dört kez arasinda olinak üzere birçok uygulama dozuna bölünebilir.
Mevcut bulusa ait bilesikler, Janus Kinazi inhibitörleri (JAK-i) olarak faydali pirolo[2,3-d]piriniidin bilesiklerine yöneliktir. Bunlar, romatoid artrit, miyosit, vaskülit, pemfigus, Crohn hastaligi, ülseratif kolit, Alzheimer hastaligi, lupus, nefrit, psöryazi, at0pik dermatit, otoimmün tiroit bozukluklari, multipl skleroz, majör depresyon bozuklugu, alerji, astim, Sjogren hastaligi, göz kurulugu sendromu, organ transplant reddi, kseno transplantasyon, Tip 1 diyabet ve diyabet komplikasyonlari, kanser, lösemi, T hücreli akut lenfoblastik lösemi, yetiskin T hücreli lösemi ile aktiflesmis B hücresi benzeri, difüze büyük B hücreli lenfoma, enflamatuar bagirsak hastaligi, septik sok, kardiyopulmoner fonksiyon bozuklugu, kronik pulmoner obstrüktif bozukluk, akut respiratuar hastalik, kaseksi ve immüno- baskilama/immüno-modülasyonun arzu edilecegi diger indikasyonlar arasiiidan seçilen bir bozuklugun veya durumun, bir süjeye bulusa ait bilesikten etkili bir miktarin uygulanmasi adimini içeren tedavisi veya önleninesi ile baglantili terapötik ajanlar olarak faydalidir.
Hem insanlarda hem hayvanlarda JAK ile baglantili, at0pik dermatit gibi bozukluklari kontrol etmeye yönelik güvenli ve etkili a janlara çok ihtiyaç vardir. Hayvanlarda at0pik dermatit tedavisine yönelik piyasayi hala hayvanlarda, spesifik olarak köpekler gibi evcil hayvanlarda istirapli ve istenmeyen yan etkilere neden olan kortikosteroidler domine etmektedir. Antihistaniinler de kullanilmaktadir ancak etkileri zayiftir. Atopik derinatit için piyasada halen siklosporin içerikli bir köpek formülasyonu (ATOPICATM) satilmaktadir ancak bu, pahalidir ve etkisi yavas baslamaktadir. Ek olarak ATOPICATM ile GI tolerasyon sorunlari da vardir. Mevcut bulusa ait bilesikler, JAKl”e karsi seçici etkinlige sahip JAK inhibitörleridir. Bu bilesiklerin, steroid kullanimina alternatif saglamasi ve atopik dennatitte devamlilik gösteren veya pire alerjik dermatitteki pireler gibi alerjeii veya ettirgen ajanin çikarilmasini takiben yavas yavas gerileyen kronik pruritus ve enflamasyona çözüm saglamasi beklenir.
Mevcut bulusa ait bilesikler, farmasötik açidan kabul edilebilir bir formda bir memeli immün sistemini modüle eden bir veya daha fazla ilave ajan ile veya anti-enflamatuar ajanlar ile kombinasyon halinde uygulanir. Bu ajanlar arasinda bunlarla sinirli olmamakla birlikte siklosporin A (örn., SandimmuneTM veya NeoralTM, rapamisin, FK- 506 (takrolimus), leflunomid, deoksispergualin, mikofenolat Com., CellceptTM, azatiyoprin (örn, IniuranTM), daklizumab (örn, ZenapaxTM), OKT3 (öm., OrthocoloneTM), AtGam, aspirin, asetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksikam ve anti-enflamatuar steroidler (om, prednizolon veya deksametazon) bulunabilir. Bu ajanlar, ayni veya ayri dozaj formlarinin bir parçasi olarak, ayni veya farkli uygulama yollariyla ve teknolojide uzman kisilerce bilinen standart farmas'otik uygulamaya göre ayni veya farkli uygulama programlari üzerinden uygulanabilir.
Buna göre insan veya insan disi bir memeli gibi bir süjede, JAK ile baglantili bir hastalik, durum veya bozuklugun tedavi edilmesi veya engelleiimesine yönelik, sü jeyc, burada tarif edilen bir veya daha fazla bilesigin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren yöntemler açiklanir. Tedavi edilebilen sü jeler arasinda ehli veya vahsi hayvanlar, evcil hayvanlar, örn., köpekler, kediler, atlar ve benzeri; çiftlik hayvanlari, örnegin inekler ve diger gevis getirenler, domuzlar, kümes hayvanlari, tavsanlar ve benzeri; üstün irklar, örnegin maymunlar, örn., resus maymunlari ve sinomolgus (yengeç yiyen veya uzun kuyruklu olarak da bilinir) inayinunlari, marmosetler, tamarinler, seinpanzeler, makaklar ve benzeri; ve kemirgenler, örn., siçanlar, fareler, çöl fareleri, kobaylar ve benzeri yer alir. Bir düzenekte bilesik, farmasötik açidan kabul edilebilir bir formda, istege bagli olarak farmasötik açidan kabul edilebilir bir tasiyici içinde uygulanir.
JAK yolaginin seçici hedeflenmesinin veya JAK kinazlarinin, özellikle JAKl°in modülasyonunun terapötik açidan faydali oldugu öngörülen durumlar arasinda artrit, astim, otoimmün hastaliklar, kanserler veya tümörler, diyabet, bazi göz hastaliklari, bozukluklari veya durumlari, enflamasyon, intestinal enflamasyonlar, alerjiler veya durumlar, nörodejeneratif hastaliklar, psöryazi ve transplant reddi yer alir. JAK1°in seçici inhibisyonundan faydalanabilen durumlar, asagida daha detayli bir sekilde tartisilmistir.
Buna göre formül I, IA, IB, IC veya ID”ye ait bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir tuzlari ve bunlarin farmasötik kompozisyonlari, asagidakiler gibi çesitli durumlari veya hastaliklari tedavi etmek için kullanilabilir: Artrit, örnegin romatoid artrit, jüvenil artrit ve psöryatik artrit, Otoirrimün hastaliklar veya bozukluklar, örnegin tek organ veya tek hücre tipli otoimmün bozukluklar olarak adlandirilanlar, örnegin Hashimoto tiroiditi, otoimmün hemolitik anemi, otoimmün atrofik pemisyöz aneinili gastrit, otoimmün ensefalomiyelit, otoimmün orsits, Goodpasture hastaligi, otoimmün trombositopeni, simpatetik oftalmi, miyasteni gravis, Graves hastaligi, birincil biliyer siroz, kronik agresif hepatit, ülseratif kolit ve inembranöz glomerulopati, sistemik otoimmün bozuklugu kapsayan olarak adlandirilanlar, örnegin sistemik lupus eritematoz, romatoid artrit, S jogren sendromu, Reiter sendromu, polimiyosit-dermatomiyosit, sistemik sklerozis, poliarterit nodosa, multipl sklerozis ve büllöz pemfigoid ve O hücresi (hümoral) bazli veya T hücresi bazli ilave otoimmün hastaliklar, örnegin Cogan sendromu, ankilozan spondilit, Wegener granülomatozu, otoimmün alOpesi, Tip 1 veya gençlikte baslayan diyabet veya tiroidit; Kanserler veya tümörler, örnegin sindirimsel/gastrointestinal sistem kanseri, kolon kanseri, cilt kanseri, örnegin inast hücre tümörü ve skuamöz hücre karsinomasi, gögüs ve meme kanseri, yumurtalik kanseri, prostat kanseri, lenfoma, lösemi, örnegin akut miyelojen lösemi ve kronik miyelojen löseini, böbrek kanseri, akciger kanseri, kas kanseri, kemik kanseri, mesane kanseri, beyin kanseri, melanoma, örnegin oral ve metastatik melanoma, Kaposi sarkomasi, miyelomalar, örnegin multipl miyeloma, miyeloproliferatif bozukluklar, proliferatif diyabetik retinopati veya anjiyojenik baglantili bozukluklar, örnegin kati tümörler; Diyabet, ömegin Tip 1 diyabet veya diyabet kaynakli komplikasyonlar; Göz hastaliklari, bozukluklari veya durumlari, öriiegin gözdeki otoimmün hastaliklar, keratokonjunktivit, vernal konjunktiVit, üveit, örnegin Behçet hastaligi ile baglantili üveit ve lens kaynakli üveit, keratit, herpetik keratit, konik keratit, kornea epitelyal distrofisi, keratolökoma, oküler premfigus, Moren ülseri, sklerit, Grave oftalmopatisi, Vogt-Koyanagi-Harada sendromu, keratokonjunktivit sicea (kuru göz), filiktenül, iridosiklit, sarkoidoz, endokrin oftalmopatisi, siinpatetik oftaliriit, alerjik konjunktivit veya oküler neovaskülarizyon; Intestinal enflamasyonlar, alerjiler veya durumlar, örnegin Crohn hastaligi ve/Veya ülseratif kolit, enflamatuar bagirsak hastaligi, çölyak hastaliklari, proktit, eozinofilik gastroenterit veya mastositoz; Nörodejeneratif hastaliklar, örnegin inotor nöron hastaligi, Alzheiiner hastaligi, Parkinson hastaligi, amyotrofik lateral sklerozis, Huntington hastaligi, serebral iskemi veya travmatik zedelenine, çarpma, glutamat nörotoksisitesi veya hipoksianin neden oldugu nörodejeneratif hastalik; felç, miyokardiyal iskemi, renal iskemi, kalp krizleri, kardiyak hipertrofi, ateroskleroz ve arteryosklerozda iskemik/reperfuzyon zedelenmesi, organ hipoksiasi veya platelet agregasyonu; Cilt hastaliklari, durumlari veya bozukluklari, örnegin atopik dermatit, egzama, skleroderina, priritus veya diger pruritik durumlar; Alerjik reaksiyonlar, örnegin memelilerde alerjik derinatit (örnegin sokmaya hiper-duyarlilik gibi at alerjik hastaliklari), yaz egzamasi, atlarda tatli kasinti, ögürme, enflamatuar solunum yolu hastaligi, tekrarlayan solunum yolu tikanikligi, solunum yolu hiper-tepkiselligi veya kronik obstr'uksiyon pulmoner hastalik; Astim ve diger obstrüktif solunum yolu hastaliklari, örnegin kronik veya müzmin astim, geç astim, bronsit, bronkiyal astim, alerjik astim, intrinsik astim, ekstrinsik astim veya toz astimi; Transplant reddi, ömegin pankreas adacigi transplant reddi, kemik iligi transplant reddi, graft-versus-host hastaligi, organ ve hücre transplant reddi, öm., kemik iligi, kikirdak, kornea, kalp, omurlar arasi disk, adacik, böbrek, uzuv, karaciger, akciger, kas, miyoblast, sinir, pankreas, deri, ince bagirsak veya trake veya kseno transplantasyonu reddi ve Bir baska düzenek, bir JAKl enziminin seçici sekilde inhibe edilmesine yönelik, JAK enzimiiiin baska terapötik olmayan miktarda veya terapötik açidan etkili miktarda bir veya daha fazla su anda ögretileii bilesik ile temas ettirilmesini içeren bir yöntein sunar. Bu gibi yöntemler, in vivo veya in vitro gerçeklesebilir. In vitro temas, bir veya daha fazla bilesigin, çesitli miktarlarda veya konsantrasyonlarda seçilen bir enzime karsi etkinligini belirlemeye yönelik bir tarama deneyini kapsayabilir. Bir veya daha fazla bilesigin terapötik açidan etkili bir miktari ile in Vivo temas, teinasin meydana geldigi hayvanda tarif edilen bir hastaligin, bozuklugun veya durumun tedavisini veya organ tranSplant reddi profilaksisini kapsayabilir. Bir veya daha fazla bilesigin JAK enzimi ve/veya konakçi hayvan üzerindeki etkisi de belirlenebilir veya ölçülebilir. JAK aktivitesinin belirlenmesine yönelik yöntemler arasinda Orneklerde tarif edilenler ve ayrica WO99/65908, WO 99/65909, WOOl/42246, W002/00661, W002/096909, W02004/046112 ve W02007/012953°te ortaya konulanlar yer alir.
Kimyasal Sentez Asagidaki semalar ve yazili tarifnaineler, bulusa ait bilesiklerin hazirlanmasi ile ilgili genel detaylari verir.
SULFONAMIDLER oldugu formül Fe ait bilesikler, Sema 1”e göre hazirlanabilir.
Sema 1 C)1 2 Q' 2 R Ad 1 R R4 H 1%R3 im Nlk\ \ R3 1 PG`, / ( N/ u N N RL )n P<31 N VI PG V Adim5 I(p=2,X=NH,Y=AR5;A=bag) Bu konuda uzman kisiler için bulusa ait bir bilesigin sentezi sirasinda duyarli fonksiyonel gruplarin (PG) korunmasina ve korunmasinin bozulmasina gerek olabilecegi açik olacaktir. Koruma ve korumanin giderilmesi, örnegin "Protective Groups in Organic Synthesis"de T.
W. Greene ve P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1999) tarafindan ve buradaki referanslarda tarif edilen geleneksel yöntemlerle yapilabilir. Böylelikle Sema 1, Adim 1”de thn halojen oldugu formül II”ye ait bir bilesik, koruyucu bir ajan ile isleme tabi tutularak PGl”in bir arilsülfonil koruma grubu örnegin benzensülfonil veya tercihen para-tolüensülfonil ("tosil") oldugu formül lll°e ait bir bilesik elde edilir. Koruma grubu, formül IPye ait bilesigin, bir arilsülfonil klorid, tercihen tosil klorid ile, bir baz örnegin sulu sodyum hidroksid çözeltisi ve bir organik solvent örnegin aseton varliginda reaksiyonu yoluyla konulabilir. Reaksiyon tipik olarak O°C ila yaklasik 50°C”de, tercihen yaklasik 23°C›de (oda sicakligi) yürütül'ûr. Alternatif olarak sodyum hidrid ve potasyum tert-butoksid gibi bazlar, N,N-dimetilformamid veya tetrahidrofuran gibi uygun bir solvent kullaiiilarak kullanilabilir. Formül II'ye ait birçok bilesik literatürde bilinmektedir ve yukaridaki yöntemlerle hazirlanmistir. Örnegin Q]”in C1 ve R2 ve R3”ün hidrojen oldugu formül II'ye ait bilesigin sentezi, daha önce 'Örnegin WO 2007 012953°te bildirilmistir.
Sema 1, Adim 2°de korunmus formül III'e ait bilesik, 1-2 denk formül IV°e ait bir amin ile, 1-3 denk bir baz ve bir protik solvent varliginda birlestirilerek formül V'e ait bir bilesik elde edilir. Uygun bazlar arasinda trietilamin, diizopropiletilamin ve potasyum karbonat bulunurken uygun solventler arasinda metanol, etanol, dii20pr0pil alkol ve su veya bunlarin karisimlari bulunur. Reaksiyon tipik olarak yaklasik 23°C ila yaklasik ISOOC, tercihen yaklasik 75°C ”de yürütülür. Formül IV”e ait aminin, bir koruma grubu PG2 ile korunmus bir ikinci amino grubu ihtiva ettigi, bu koruma grubunun da PG] kaybina neden olmayan kosullar altinda çikarilabilecegi belirtilecektir. Uygun koruma gruplari PG2 arasinda t-butoksikarbonil ("Boc") ve ("Cbz"), tercihen benziloksikarbonil bulunur.
Sema 1, Adim 37te koruma grubu PG2, formül V'e ait bilesikten, PGl kaybina neden olmayan kosullar altinda çikarilarak formül VI”ya ait birincil aniiii (veya bunun bir tuzu) elde edilir. PGZ, benziloksikarbonil oldugunda benziloksikarbonil koruma grubu, hidrojenoliz yoluyla çikarilabilir, burada formül V'e ait bilesik, hidrojene veya bir hidrojen transferi reaktif maddesi, örnegin sikloheksene, bir hidrojenasyon katalizör'ü örnegin paladyum hidroksid varliginda, metanol, asetik asit veya tercihen etanol gibi bir solvent kullanilarak maruz birakilir.
Alternatif olarak PGZ, benziloksikarbonil oldugunda benziloksikarbonil koruma grubu, formül V'e ait bilesigin, asetik asit içinde bir hidrojen bromid çözeltisi (yaklasik 6 denk) ile, istege bagli olarak etil asetat gibi uygun bir solvent varliginda, yaklasik eksi 20°C ila yaklasik 400C, tercihen 25°Csnin altindaki bir sicaklikta isleme tabi tutulmasi suretiyle çikarilabilir. Bu son belirtilen koruma giderme yöntemi tercih edilir, çünkü n, 1 oldugunda R2, R3 ve R4, hidrojendir, R1, metildir, PGI, tosildir ve PGZ, benziloksikarbonildir ve formül VI”ya ait amini, dihidrobromid tuzu halinde verir. PGZ, t- butoksikarbonil oldugunda t-butoksikarbonil koruma grubu, hidroklorik asit veya trifloroasetik asit gibi bir asit fazlasi ile diklorometan veya 1,4-dioksan gibi bir solvent içinde isleme tabi tutularak çikarilabilir.
Sema 1, Adim 4'te formül VIiya ait birincil amin (veya bunun tuzu), formül Vll”ye ait bir sülfonamid türevine, formül Vlll”e ait, Q2°nin halojen, O-alkil veya O-aril oldugu aktiflestirilmis bir sülfonik asit türevi ile bir baz varliginda isleme tabi tutularak dönüstürülür. En yaygin sekilde VIII, Q2”nin Cl oldugu bir sülfonil klorid türevidir.
Birçok sülfonil klorid, ticari kaynaklardan elde edilebilir. Ayrica sülfonil kloridlerin hazirlanmasina yönelik, bu konuda uzman kisilerce iyi bilinen birçok yöntem vardir ve "Advanced Organic Chemistry", J.
March, John Wiley & Sons (1985) gibi metinlerde tarif edilmistir.
Tipik olarak formül VI°ya ait amin, formül VIII,e ait, Q2°nin Cl oldugu bir sülfonil klorid türevi ile en az bir denk trietilamin veya diizopropilamin gibi bir baz varliginda, uygun bir solvent Örnegin diklorometan, tetrahidrofuran veya asetonitril içinde isleme tabi tutulur. Aminin bir tuz formu kullanildiginda ilave denk baz, tuzu olusturan asidin her dengi için kullanilir. Örnegin bir dihidrobromid tuzu kullanilirken iki ekstra denk baz kullanilir. Reaksiyon, yaklasik eksi 20°C ila yaklasik 50°C”de yürütülebilir, tercihen reaksiyon yaklasik 0°C°de baslatillr ve sonra yaklasik 23°C°ye (oda sicakligi) kadar isinmaya birakilir.
Son olarak Sema 1, Adim 5”te formül VII°ye ait sülfonamid türevinin korumasi giderilerek p°nin 2 oldugu, X'in NH oldugu, Y”nin AR5 oldugu ve A°nin bir bag oldugu formül l”e ait bir bilesik elde edilir.
Tipik olarak iki yöntem kullanilir, hangisinin seçilecegi, molekül üzerindeki diger fonksiyonel gruplar ile kosullarin uyumuna göre belirlenir. Birinci yöntem, formül VII'ye ait bilesigin fazla (yaklasik 4 denk) bir baza, örnegin lityuin hidroksid veya sodyum hidrokside maruz birakilmasini içerir. Reaksiyon, su ve bir alkol örnegin metanol veya etanol ihtiva eden bir solvent karisimi içinde yürütülür. Bu ayrica bir su ve tetrahidrofuran ve istege bagli olarak bir alkol örnegin metanol veya etanol karisimi içinde yürütülebilir. Reaksiyon, yaklasik 23°C ila yaklasik 100°C, tipik olarak yaklasik 60°C sicaklikta yürütülebilir. Molekül içinde nitril gibi hidrokside duyarli bir fonksiyonelligin bulundugu durumlarda tercih edilen ikinci yöntem, formül VII'ye ait bilesigin fazla tetrabutilamonyum florid (4-25 denk) ile 1,2-dimetoksietan veya tercihen tetrahidrofuran gibi bir solvent içinde reaksiyoiiunu içerir. Koruma giderme, yaklasik 0°C ila yaklasik 60°C, tercihen yaklasik 23°C sicaklikta yürütülür.
Qlsin halojen oldugu formül II°ye ait bilesikler ticari olarak temin edilebilir veya kimya literatüründe bilinmektedir. Örnegin Q“in C1 oldugu ve R2 ve R3°ün her ikisinin hidrojen oldugu 4-kloro-7H- pirolo[2,3-d]pirimidin, kolayca temin edilebilen ticari bir bilesiktir.
Formül IV'e ait bilesikler kimya literatüründe bilinir ve bu konuda uzman kisilerce iyi bilenen standart kimyasal reaksiyonlarla hazirlanabilir. p°nin 2 oldugu, X”in NH oldugu, Y°nin AR5 oldugu, A”nin bir bag oldugu bulusa ait bilesiklerin hazirlandigi alternatif bir yöntem, Sema 2”de gösterilir.
Sema 2 H R4 N o\/© R4 Adimi Rl Mln O R1 \ \ t JNL / \ R3 ' ci N N R N H :1 , \ R3 NAT& R3 'x \ ^N A N H CI N H H N H XII R4N O xi 0 M 1: Oz'g_RS Adim3 R1 ln viii o 1(p:2,X:NH,Y:AR5,A:bag) Sema 2, Adim l”de formül IX°a ait bir bilesik, formül X”a ait bir benziloksikarbainat türevi ile, bir baz varliginda (1-5 denk) birlestirilerek formül Xl°e ait bir benziloksikarbamat türevi elde edilir.
Reaksiyon, su veya bir alkol ömegin etanol gibi bir solvent içinde, istege bagli olarak tetrahidrofuran gibi karisabilen bir ortak solvent ilavesi ile gerçeklestirilir. Uygun bazlar arasinda potasyum karbonat, sesyum karbonat, trietilamin ve diizopropil-etilamin bulunur.
Reaksiyon, yaklasik 23°C ila yaklasik 100°C”de yürütülür. n, 1 oldugunda; R2, R3 ve R4, hidrojen oldugunda ve R', metil oldugunda tercih edilen kosullar, reaksiyonun su içinde, baz olarak potasyum karbonat (3 denk) kullanilarak yürütülmesi, reaksiyonun yaklasik 23°C ”de baslatilmasi ve sonra yaklasik 95°C”ye isitilmasidir.
Sema 2, Adim Zide formül XI'e ait benziloksikarbamat türevinin korumasi, hidrojene veya bir hidrojen transferi reaktif maddesi, örnegin sikloheksene, bir hidrojenasyon katalizörü ömegin paladyum hidroksid varliginda maruz birakma yoluyla giderilir. Ayni zamanda koruma giderme kosullari altinda 7H-pirolo[2,3- d]pirimidin halkasinin 2 pozisyonundaki klorin atomu, hidrojen ile degistirilerek formül X11°ye ait bir amin hidroklorid tuzu elde edilir. Reaksiyon, metanol veya etanol gibi bir solvent içinde, yaklasik 50°C ila yaklasik 80°C sicaklikta yürütülür. R2, R3 ve R4 hidrojen oldugunda ve R1, metil oldugunda tercih edilen kosullar, reaksiyonun etanol içinde yaklasik 78°Cide katalizör olarak paladyum hidroksid ve bir hidrojen transferi reaktif maddesi olarak sikloheksen (yaklasik 20 denk) kullanilarak yürütülmesidir.
Son olarak Sema 2, Adim 3ste formül XII”ye ait amin hidroklorid, formül Fe ait, p”nin 2 oldugu, X”in NH oldugu, Y°nin AR5 oldugu, A°nin bir bag oldugu bir sülfonamide, formül Vlll”e ait, Q2°nin halojen, O-alkil veya O-aril oldugu aktiflestirilmis bir sülfonik asit türevi ile, en az iki denk bir baz varliginda reaksiyon yoluyla dönüstürülür. En yaygin sekilde VIII, Qzsnin Cl oldugu bir sülfonil klorid türevidir. Uygun bazlar arasinda trietilamin, diizopropiletilamin ve potasyum karbonat bulunur. Uygun solventler arasinda N,N- dimetilformamid ve bir tetrahidrofuran ve su karisimi bulunur.
Reaksiyon, yaklasik eksi 20°C ila yaklasik 50°C sicaklikta, tercihen yaklasik 23°C'de yürütülebilir. Alternatif olarak formül XIIiye ait amin hidroklorid ilk olarak yaklasik 2 denk trimetilklorosilan ile, yaklasik 2-3 denk lityum bis(dimetilsilil)amid veya sodyum bis(dimetilsilil)amid gibi bir baz varliginda, uygun bir aprotik solvent örnegin tetrahidrofuran içinde isleme tabi tutulur. Ardindan yaklasik 1 saat sonra formül VIII'e ait, Q2”nin Cl oldugu yaklasik 1.2 denk sülfonil klorid ilave edilerek gelistirme sonrasinda formül I°e ait, p°nin 2 oldugu, X”in NH oldugu, Y°nin AR5 oldugu, A”nin bir bag oldugu sülfonamid elde edilir. Reaksiyon, yaklasik eksi 20°C ila yaklasik 50°C sicaklikta, tercihen yaklasik 23°C'de yürütülebilir.
Formül IX,a ait bilesikler ticari olarak temin edilebilir veya kimya literatüründe bilinmektedir. Örnegin R2 ve R3°ün her ikisinin hidrojen oldugu 2,4-diklor0-7H-pir010[2,3-d]pirimidin, ticari olarak temin edilebilr. Bunun sentezi, PCT Uluslararasi Yayin No.
WO2007/012953°te tarif edilir.
SULFAMIDLER p”nin 2 oldugu, X”in NH oldugu ve Y”nin NRaRb oldugu formül Fe ait bilesikler, Sema 3°e göre hazirlanabilir.
Sema 3 Sema 3, Adim l”de PG'°in bir arilsülfonil koruma grubu örnegin benzens'ûlfonil veya tercihen tosil oldugu formül Vl”ya ait bir amin (veya bunun tuzu), formül Xlll”e ait oksazolidinon türevine dönüstürülür. Ilk olarak bir N-klorosülfonilizosiyanat Çözeltisi (l denk), bir 2-br0m0etanol çözeltisine (l denk), yaklasik -40°C ila yaklasik 10°C, tercihen yaklasik 0°C sicaklikta yavas yavas ilave edilir. Ardindan 0.5 ila 2 saat sonra formül VPya ait amin (l denk) ve bir baz 'Örnegin trietilamin veya diizopropiletilamin (yaklasik 3 denk, arti tuz olusturan asidin her molü için bir denk) ihtiva eden bir çözelti yavas yavas ilave edilir ve reaksiyon, yaklasik 23°C”ye yaklasik 10 ila 24 saat süreyle isinmaya birakilir. Reaksiyon için uygun solventler arasinda kloroform veya tercihen diklorometan bulunur.
Sema 3, Adim 2°de formül XIII,e ait oksazolidinon türevi, 1-3 denk formül HNRaRb°ye ait bir ainin ile, bir haz varliginda (2-5 denk) reaksiyona sokularak formül X1V°e ait bir sülfamid türevi elde edilir.
Uygun bazlar arasinda trietilamin ve diizopropiletilamin bulunur.
Reaksiyon tercihen yaklasik 90°C ila yaklasik 150°C”ye, bir N,N- dimetilformamid veya asetonitril gibi uygun bir solvent kullanilarak basinçli bir kap içinde isitma yoluyla yürütülür.
Sema 3, Adim 33te formül XIV'e ait bilesigin korumasi, arilsülfonil koruma grubu PGhin çikarilmasi suretiyle giderilerek formül l”e ait, p”nin 2 oldugu, X”in NH oldugu ve Y°nin NRaRb oldugu bir sülfamid türevi elde edilir. Reaksiyon, Sema 1, Adim 5 için tarif edilen iki genel yöntemden biri ile gerçeklestirilebilir. Yine koruma giderme yöntemi seçimi, molekül 'uzerindeki diger fonksiyonel gruplar ile kosullarin uyumuna göre belirlenir. Alternatif olarak formül XIV”e ait sülfamidler, formül VPya ait bir aminden (veya bunun tuzundan) direkt olarak elde edilebilir. Böylelikle Sema 3, Adim 4'te formül VPya ait ainin (veya bunun tuzu), formül Cl-SOZNRaRb”ye ait bir sülfamoil klorid ve trietilamin veya diizopropiletilamin gibi bir baz ile, Sema 1, Adim 4 için tarif edilen sekilde isleme tabi tutulur.
Formül Cl-SOZNRaRb°ye ait sülfamoil kloridler de formül HNRaRb”ye ait aminlerden, W. R. Bowman ve R. J. Marmon tarafindan "Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Cilt 2", Pergamon (l 995)”te ele alinan prosedürlere göre hazirlanabilir. pinin 2 oldugu, X°in NH oldugu ve Y”nin NRaRb oldugu formül I'e ait bilesikler de formül XII°ye ait bir aminden (veya bunun tuzundan) direkt olarak elde edilebilir. Böylelikle Sema 3, Adim 5”te formül XII°ye ait amin (veya bunun tuzu), formül Cl-SOZNRaRb”ye ait bir sülfamoil klorid ve trietilamin veya diizopropiletilamin gibi bir baz ile, Sema 1, Adim 4 için tarif edilen sekilde isleme tabi tutulur.
Formül Xll'ye ait aininler, Sema 2 için tarif edildigi gibi elde edilir.
Formül Xll'ye ait aininler (veya bunun tuzlari), arilsülfonil koruma grubu PG]”iii formül VPya ait bir bilesikten çikarilmasi suretiyle elde edilebilir (Sema l”e bakiniz). Koruma giderme, Sema 1, Adim 5 için tarif edilen iki genel koruma giderme yönteminden biri ile gerçeklestirilebilir. Koruma giderme yöntemi seçimi, molekül üzerindeki diger fonksiyonel gruplar ile kosullarin uyumuna göre belirlenir.
TERS SULFONAMIDLER p°nin 2 oldugu, X”in CH2 oldugu ve Y°nin NRaRb oldugu formül l°e ait bilesikler, Sema 4”e göre hazirlanabilir.
Sema 4, Adim 1”de formül Ill'e ait bir bilesik (Sema 1”e bakiniz), formül XV°e ait bir ainino alkol ile, bir baz ve bir polar solvent varliginda birlestirilerek formül XVl'ya ait bir bilesik elde edilir.
Uygun bazlar arasinda trietilamin ve diizopropiletilamin bulunurken uygun solventler arasinda metanol, diizopropil alkol ve aseton bulunur. Reaksiyon tipik olarak yaklasik 23°C ila yaklasik 70°C”de yürütülür. Tercihen katalitik miktarda (yaklasik %1 mol) potasyum iyodid, reaksiyona ilave edilir.
Sema 4, Adim 2°de formül XVI'ya ait bilesik, LG”nin bir ayirma grubu örnegin bromo, iyodo, metans'i'ilfonat veya tercihen para- tolüensülfonat oldugu formül XVII'ye ait bir bilesige dönüstürülür. Bu ayirma gruplarinin konulinasina yönelik yöntemler, bu konuda uzman kisilerce iyi bilininektedir ve "Advanced Organic Chemistry", J.
March, John Wiley & Sons (1985) gibi metinlerde tarif edilmistir.
LGsnin para-tolüensülfonat oldugu duruinda formül XVI'ya ait bilesik, para-tolüensülfonil klorid ile, bir baz örnegin trietilamin, diizopropiletilamin veya N,N-dimetilamin0piridin varliginda, aprotik bir solvent örnegin diklorometan veya tetrahidrofuran içinde isleme tabi tutulur. Reaksiyon, yaklasik -10°C ila yaklasik 40°C”de yürütülür, tercihen yaklasik O°C°de baslatilir ve reaksiyonun yaklasik 23°C”ye isinniasina izin verilir.
Sema 4, Adim 3°te formül XVII'ye ait bilesik, tiyoasetik asidin, tercihen potasyum tiyoasetatin bir tuzu ile birlestirilerek formül XVIII”e ait bir tiyoester türevi elde edilir. Reaksiyon, N,N- dimetilformamid veya N-metilpirolidin gibi bir polar solvent içinde, yaklasik 23°C ila yaklasik 80°C sicaklikta, tercihen yaklasik 55°C”de gerçeklestirilir.
Sema 4, Adim 4”te formül XVIII”e ait tiyoester türevi, formül XIX”a ait bir sülfonik asit türevine, tipik olarak agirlik bazinda %30”luk sulu bir hidrojen peroksid çözeltisi ile reaksiyon yoluyla dönüstürülür.
Reaksiyon, formik veya asetik asit gibi bir asidik solvent içinde, yaklasik O°C ila yaklasik 40°C sicaklikta, tercihen yaklasik 23°C°de gerçeklestirilir.
Sema 4, Adim 5°te formül X]X”a ait sülfonik asit türevi, formül XX”ye ait bir sülfonil klorid türevine dönüstürülür. Bu fonksiyonel grup transformasyonunu gerçeklestirme amaçli birçok yöntem literatürde bilinmektedir. Tercih edilen yöntem, formül XIX'a ait bir bilesigin, fazla (3-15 denk) tiyonil klorid ile, katalitik miktarda N,N- dimetilformamid varliginda, aprotik bir solvent `emegin diklorometan veya kloroform içinde isleme tabi tutulmasidir. Reaksiyon, yaklasik eksi 20°C ila yaklasik 100°C,de yürütülebilir, tercihen reaksiyon yaklasik 0°C°de baslatilir ve sonra yaklasik 75 °C ”ye kadar isitilir.
Alternatif olarak Sema 4, Adim 6°da formül XVlll°e ait tiyoester türevi, formül XX'ye ait sülfonil klorid türevine, klorine edici bir ajan ile isleme tabi tutularak direkt olarak dönüstürülebilir. Bu fonksiyonel grup transformasyonunu gerçeklestirme amaçli birçok yöntem literatürde bilinmektedir. Klorine edici ajanlar arasinda klorin gazi ve N-klorosukinimid bulunur ve reaksiyon yaygin sekilde hidroklorik asit veya asetik asit gibi bir asit varliginda yürütülür, Siklikla karistirilmis sulu solvent sisteinleri, `Örnegin su ve diklorometan ve su ve asetonitril kullanilir.
Sema 4, Adim 7 ”de formül XX°ye ait sülfonil klorid türevi, 1-3 denk formül HNRaRb”ye ait bir amin ile birlestirilerek formül XXI°e ait bir sülfonamid türevi elde edilir. Reaksiyon, trietilamin veya diiozopropiletilamin gibi en az bir denk baz varliginda, yaklasik eksi °C ila yaklasik 50°C sicaklikta yürütülür, tercihen reaksiyon yaklasik 0°C°de baslatilir ve reaksiyonun yaklasik 23°C”ye isinmasina izin verilir. Reaksiyon, bir aprotik solvent örnegin tetrahidrofuran veya diklorometan içinde yürütülür.
Son olarak Sema 4, Adim Sade arilsülfonil koruma grubu PGl çikarilarak formül lle ait, p°nin 2 oldugu, X”in CHZ oldugu ve Y°nin NRaRb oldugu bir bilesik elde edilir. Reaksiyon, Sema 1, Adim 5 için tarif edilen iki genel koruma giderme yönteminden biri ile gerçeklestirilebilir. Koruma giderme yöntemi seçimi, molekül üzerindeki diger fonksiyonel gruplar ile kosullarin uyumuna göre belirlenir. Formül XV°e ait amino alkoller, kimya literatüründe bilinir ve bu konuda uzman kisilerce iyi bilenen yöntemlerle hazirlanabilir.

Claims (15)

ISTEMLER
1. Asagidaki yapiya sahip Formül IA'ya ait bir bilesik: veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu olup, burada Y, -A-R5°tir, buradaki A, bir bag, --(CH2)k-- veya --(CD2)k -- ari] veya --NRaRbîdir veya birbirlerinden bagimsiz olarak oksijen, nitrojen ve sülfurden olusan gruptan seçilen bir ila üç heteroatoina sahip toplain bes ila on bir atom ihtiva eden, doymamis, doymus veya kismen doymus inonosiklik veya bisiklik bir halka yapisidir, burada adi geçen alkil, C3-C6 sikloalkil, aril veya monosiklik veya bisiklik halka yapisi ayrica döteryum, halo, C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, CN, hidroksil, C133, -ORe, --NReRf, --S(O)pRe ve C3-C6 sikloalkilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikaine edici ile istege bagli olarak ikame edilir, burada adi geçen alki] ve sikloalkil, halo, CN, hidroksil, CONHZ ve SOZCH3°ten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilebilir, burada (a) Ra› ve Rb› birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryuin, Ci-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil, aril, (Cl-C(3 lineer veya dalli Zincirli alkil)aril, heteroaril veya (C i-Cö lineer veya dalli Zincirli alkil)heteroarildir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, bir veya daha fazla RC› ile istege bagli olarak ikame edilebilir veya (b) Ra› ve Rh, birlikte --(CRC›Rd=)j-- içeren bir zincir olusturur, buradaki RC› ve R1› birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, Ci-CÖ lineer veya dalli Zincirli alkil, aril, (Cl-C6 lineer veya dalli zincirli alkil)aril, heteroaril, (Cl-C6 lineer veya dalli Zincirli alkil)heteroaril, halo, CN, hidroksil, CF3, CONHZ, - -ORe, _'NReRf veya --S(O)pRe,dir; buradaki Re ve Rf birbirlerinden bagimsiz olarak hidrojen, döteryum, C i-Ce lineer veya dalli Zincirli alkil veya C3-C6 sikloalkildir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, halo, CN, hidroksil, CF3 ve CONH2”den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilebilir; j, 2, 3, 4 veya 5°tir; k, 1, 2; 3 veya 4”t`i'ir; ve p, 0, 1 veya 2”dir; bir memeli immün sistemini modüle eden veya anti-enflamatuar olan bir veya daha fazla ilave ajan ile kombinasyon halinde farmasötik açidan kabul edilebilir formdadir.
2. Istein l”e ait kombinasyon olup, burada formül IA”ya ait bilesik veya bunun farmas'otik açidan kabul edilebilir bir tuzu, A,nin bir bag oldugu ve R5°in bir Ci-C(i lineer veya dalli Zincirli alkil, C3-C6 sikloalkil veya aril oldugu bir bilesiktir.
3. Istein l'e ait kombinasyon olup, burada formül IA7ya ait bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu, A,nin bir bag veya --(CH2)k_oldugu ve R5°in C3-C6 sikloalkil oldugu bir bilesiktir, burada adi geçen C3-C6 sikloalkil ayrica halo, C l'C6 lineer veya dalli zincirli alkil ve CN”den olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir, burada adi geçen alkil ve sikloalkil, halo, CN, hidroksil, CONH2 ve SOZCH3°ten olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilebilir, buradaki k, l, 2 veya 3”t`ûr.
4. Istem l”e ait kombinasyon olup, burada formül IA,ya ait bilesik veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu, A'nin bir bag veya --(CH2)k-oldugu ve R5°in birbirlerinden bagimsiz olarak oksijen, nitrojen ve sülfurden olusan gruptan seçilen bir ila üç heteroatoina sahip toplam bes ila on bir atom ihtiva eden, doymamis, doymus veya kismen doymus bir inonosiklik veya bisiklik halka yapisi oldugu bir bilesiktir, burada adi geçen alkil, C3-C6 sikloalkil, aril veya monosiklik veya bisiklik halka yapisi ayrica döteryum, halo, C1-C6 lineer veya dalli zincirli alkil, CN, hidroksil, CF3, --NRaaRb›, -- ORG,, --S(O)pRe ve C3-C6 sikloalkilden olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla ikame edici ile istege bagli olarak ikame edilir; buradaki k, 1, 2 veya 3”tür.
5. Istem l°e ait kombinasyon olup, burada formül IA”ya ait bilesik, asagidakilerden olusan gruptan seçilir: 4-siyano-N- {çis-3-[metil(7H-pirolo[2,3 -d]pirimidin-4- il)amino]siklobutil}piridin-2-sülfonamid; il)amino] siklobutil} -etansülfonamidg 2-meti1-N- {ciS-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- i1)amino]sik10butil } -propan- 1 -sülfonamidg N- {cis-3 -[metil(7H-pir010[2,3-d]pirimidIn-4- i1)amin0]sik10buti1}propan- l -sülfonamid; i1)a1nin0]sik10buti1} -metansülfonamid; il)amin0]siklobutil} -azetidin-3 -sülfonamid; il)a1nin0]sik10butil} -azetidin- 1 -sülfonainid; sülfonamid; il)a1nin0]sik10butil} -pirolidin- l -s'ûlfonamid; il)amin0]siklobutil} -pirolidin- 1 -s'ûlfonamjd; N- {cis-3 -[metil(7H-pir010[2,3-d]pirimidin-4- d]pirimidin-4-i1)amino]siklobutil } metan-sülfonamid; 4-il)amin0] -siklobutil} siklobutan-sülfonamid; il)amin0]sik10buti1 } siklobutan-sülfonamid; l-[3-(siyanometil)0ksetan-3-il]-N- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3- d]pirimidin-4-il)a1nino]siklobutil}-n1etansülf0na1nid; cis-3-(siyan0metil)-3-metil-N- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3 - d]pirimidin-4-il)amino]siklobutil } -siklobutansülfonamid; trans-3-(siyanoinetil)-3-1netil-N- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3- d]piriinidin-4-il)a1nino]siklobutil } siklobutansülfonamid; N-(2-siyanoetil)-N-1netil-N'- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3 - d]piri1nidin-4-il)ainino]siklobutil}sülfûrik diainid; 3-(2-hidroksipropan-2-il)-N-{cis-3-[1neti1(7H-pirolo[2,3 - d]pirimidin-4-il)amino]siklobutil }benzen-sülfonamid; N-(siklopropilmetil)-N'- {cis-3 -[metil(7H-pirolo[2,3- d]piriinidin-4-il)amino] siklobutil } sülfürik diamid; N- {cis-3 -[1netil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- il)a1nin0]sik10butil} -4-(1H-pirazol-3-il)piperidin-l -S'ûlfonainid; 2-metil-N- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]piri1nidin-4- il)amin0]siklobutil} -2,6-dihidropirolo[3,4-c]pirazol-5(4H)- sülfonamid; ve il)amin0]siklobutil } -1 ,3-tiyazol-S-sülfonainid; veya bunlarin farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu.
6. Istem lse ait kombinasyon olup, burada formül IAsya ait bilesik, 2- metil-N- {Cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino]siklobutil}-l,3-tiyazol-S-sülfonainid veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzudur.
7. Istem l°e ait kombinasyon olup, burada formül IA°ya ait bilesik, N- {Cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3 -d]pirimidin-4-il)amino]siklobutil } - propan-l-sülfonamid veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzudur.
8. Istem l”e ait kombinasyon olup, burada formül IA”ya ait bilesik, trans-3-(siyanometil)-N- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3 -d]pirimidin- 4-il)amino]siklobutil}siklobutansülfonamid veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzudur.
9. Istem l°e ait kombinasyon olup, burada formül IA°ya ait bilesik, l- (3,3-diflorosiklobutil)-N- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amin0]siklobutil}metans'ûlfonamid veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzudur.
10. Istem l'e ait kombinasyon olup, burada formül IA'ya ait bilesik, N- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amin0]siklobutil} -l -(0ksetan-3-il)metansülfonamid veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzudur.
11. Istem l°e ait kombinasyon olup, burada formül lA”ya ait bilesik, (3R)- l -[( {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3 -d]pirimidin-4- il)amino]siklobutil}metil)sülfonil]pirolidin-3-karbonitril veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzudur.
12. Istem 1°e ait kombinasyon olup, burada formül IA°ya ait bilesik, 3,3-dif10ro-N- {cis-3-[metil(7H-pirolo[2,3 -d]pirimidin-4- il)amino]siklobutil}siklobutansülfonamid veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzudur.
13. Istem l°e ait kombinasyon olup, burada formül 1A°ya ait bilesik, i1)amin0]siklobuti1}-3-azabisik10[3. l .O]heksan-3-sülfonamid veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzudur.
14. Istem 1”e ait kombinasyon olup, burada bir veya daha fazla ilave terap'otik ajan, siklosporin A, rapamisin, takrolimus, leflunomid, deokSISpergualin, mikofenolat, azatiyOprin, daklizumab, OKT3, AtGam, aspirin, asetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksikam ve anti-enflamatuar steroidler arasindan seçilir.
15. Istem 1 ila l4”ten herhangi birine ait kombinasyon olup, burada formül IA veya bunun farmasötik açidan kabul edilebilir bir tuzu ve bir veya daha fazla ilave ajan, ayni veya ayri dozaj formlarinin bir parçasi olarak, ayni veya farkli uygulama yollariyla ve ayni veya farkli uygulama programlari ile uygulanir.
TR2019/02525T 2013-02-22 2014-02-11 Janus ile alakalı kinazların (jak) inhibitörleri olarak bir veya daha fazla ilave ajan ile pirolo [2,3-d]pirimidin türevlerinin kombinasyonu. TR201902525T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361767947P 2013-02-22 2013-02-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201902525T4 true TR201902525T4 (tr) 2019-03-21

Family

ID=50151346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2019/02525T TR201902525T4 (tr) 2013-02-22 2014-02-11 Janus ile alakalı kinazların (jak) inhibitörleri olarak bir veya daha fazla ilave ajan ile pirolo [2,3-d]pirimidin türevlerinin kombinasyonu.

Country Status (47)

Country Link
US (3) US9035074B2 (tr)
EP (2) EP3290421B1 (tr)
JP (2) JP6145179B2 (tr)
KR (1) KR101787858B1 (tr)
CN (2) CN107089985B (tr)
AP (1) AP2015008664A0 (tr)
AR (1) AR094857A1 (tr)
AU (1) AU2014220357B2 (tr)
BR (1) BR112015019634B1 (tr)
CA (1) CA2900703C (tr)
CL (1) CL2015002303A1 (tr)
CR (1) CR20150395A (tr)
CU (1) CU24275B1 (tr)
CY (3) CY1119502T1 (tr)
DK (2) DK2958921T3 (tr)
DO (1) DOP2015000206A (tr)
EA (1) EA027879B1 (tr)
ES (2) ES2713052T3 (tr)
FR (1) FR22C1006I2 (tr)
GE (1) GEP201606600B (tr)
HK (1) HK1213881A1 (tr)
HR (2) HRP20171599T2 (tr)
HU (3) HUE037192T2 (tr)
IL (1) IL240132B (tr)
LT (3) LT2958921T (tr)
MA (1) MA38347A1 (tr)
MD (1) MD4735C1 (tr)
ME (2) ME03301B (tr)
MX (1) MX2015010928A (tr)
MY (1) MY177476A (tr)
NL (1) NL301155I2 (tr)
NO (2) NO3052752T3 (tr)
NZ (1) NZ710411A (tr)
PE (1) PE20151764A1 (tr)
PH (1) PH12015501779B1 (tr)
PL (2) PL3290421T3 (tr)
PT (2) PT3290421T (tr)
RS (2) RS58245B1 (tr)
SG (1) SG11201505816UA (tr)
SI (2) SI3290421T1 (tr)
TN (1) TN2015000355A1 (tr)
TR (1) TR201902525T4 (tr)
TW (1) TWI507408B (tr)
UA (1) UA111804C2 (tr)
UY (1) UY35337A (tr)
WO (1) WO2014128591A1 (tr)
ZA (1) ZA201505454B (tr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE036240T2 (hu) 2010-08-18 2018-06-28 Samumed Llc Diketonok és hidroxiketonok mint kateninszignálút-aktivátorok
EP2948134B1 (en) 2013-01-24 2020-03-04 Palvella Therapeutics, Inc. Compositions for transdermal delivery of mtor inhibitors
DK2968249T3 (en) 2013-02-22 2019-03-04 Samumed Llc GAMMA DIKETONS AS WNT / BETA-CATENIN SIGNAL ROAD ACTIVATORS
SG11201505816UA (en) 2013-02-22 2015-09-29 Pfizer Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus- related kinases (jak)
ES2750655T3 (es) * 2014-08-12 2020-03-26 Pfizer Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina útiles para inhibir la Janus cinasa
MX368248B (es) 2014-08-20 2019-09-25 Samumed Llc Gamma-dicetonas para tratamiento y prevencion de piel envejecida y arrugas.
US10174056B2 (en) * 2015-05-29 2019-01-08 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co., Ltd Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US11780848B2 (en) 2015-10-16 2023-10-10 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof
MX2018004605A (es) 2015-10-16 2018-11-29 Abbvie Inc Procesos para la preparacion de (3s,4r)-3-etil-4-(3h-imidazo-[1,2- a]-pirrolo-[2,3-e]-pirazin-8-il)-n-(2,2,2-trifluoroetil)-pirrolid in-1-carboxamida y formas en estado solido de la misma.
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
WO2017143014A1 (en) * 2016-02-16 2017-08-24 Brian Kim Jak inhibitors and uses thereof
AU2018205253B2 (en) 2017-01-06 2022-01-13 Palvella Therapeutics, Inc. Anhydrous compositions of mTOR inhibitors and methods of use
CN108794480A (zh) * 2017-04-28 2018-11-13 天津药物研究院有限公司 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法和用途
UA128288C2 (uk) 2018-03-08 2024-05-29 Інсайт Корпорейшн СПОЛУКИ АМІНОПІРАЗИНДІОЛУ ЯК ІНГІБІТОРИ PI3K-<font face="Symbol">g</font>
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2020010073A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Palvella Therapeutics, Inc. ANHYDROUS COMPOSITIONS OF mTOR INHIBITORS AND METHODS OF USE
AU2019299666B2 (en) 2018-07-06 2024-07-11 Pfizer Inc. Manufacturing process and intermediates for a pyrrolo(2,3- d)pyrimidine compound and use thereof
CA3118488A1 (en) * 2018-11-05 2020-05-14 Avista Pharma Solutions, Inc. Chemical compounds
PT3915989T (pt) * 2019-01-30 2023-10-02 Felicamed Biotechnology Co Ltd Inibidor de jak e método de preparação do mesmo
EP3924355A1 (en) 2019-02-15 2021-12-22 Pfizer Inc. Crystalline pyrimidinyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octanylmethanone compound and use thereof
US20220185816A1 (en) 2019-03-14 2022-06-16 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd Jak kinase inhibitor, preparation method for same, and applications thereof in field of medicine
WO2020261041A1 (en) * 2019-06-27 2020-12-30 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of abrocitinib
EP4028007A1 (en) 2019-09-11 2022-07-20 Pfizer Inc. Treatment of hidradenitis with jak inhibitors
MX2022012135A (es) 2020-04-04 2023-01-18 Pfizer Métodos para tratar la enfermedad de coronavirus de 2019.
CN113637018A (zh) 2020-04-27 2021-11-12 苏州晶云药物科技股份有限公司 磺酰胺类化合物的晶型及其制备方法
BR112022021525A2 (pt) * 2020-05-28 2022-12-13 Pfizer Derivados de pirrolo [2,3-d] pirimidina
JP2023544495A (ja) * 2020-09-11 2023-10-24 ガルデルマ ホールディング エスエー 新規ｊａｋ阻害剤化合物、その合成方法、及びその使用
IL304874A (en) 2021-02-02 2023-10-01 Pfizer A protocol for the treatment of chronic hand eczema
WO2023014049A1 (ko) * 2021-08-02 2023-02-09 한국화학연구원 신규한 피롤로 피리미딘 유도체 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 대사성 간질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN118255769A (zh) * 2022-12-28 2024-06-28 格格巫（珠海）生物科技有限公司 一种立体异构体的制备方法及中间体

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
KR19990067704A (ko) 1992-12-17 1999-08-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 부신피질자극호르몬 유리인자 길항제로서의 피롤로피리미딘을함유하는 약학 조성물
JPH06329674A (ja) 1993-05-20 1994-11-29 Teijin Ltd ４―置換シクロヘキシルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
JPH06329675A (ja) 1993-05-20 1994-11-29 Teijin Ltd ４―置換アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体
JPH08134068A (ja) 1994-11-02 1996-05-28 Teijin Ltd ４―置換アルキルアミノ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体
US6051578A (en) 1996-02-12 2000-04-18 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidines for treatment of CNS disorders
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
JP4666762B2 (ja) 1998-06-19 2011-04-06 ファイザー・プロダクツ・インク ピロロ［２．３−ｄ］ピリミジン化合物
CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 2000-08-16 Ústav Experimentální Botaniky Av Čr Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
US6284766B1 (en) 1999-04-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 9H-pyrimido [4,5-b] indole derivatives: CRF1 specific ligands
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
NZ518884A (en) 1999-12-10 2004-02-27 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
EP1244668B1 (en) 2000-01-07 2006-04-05 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
UA74370C2 (uk) 2000-06-26 2005-12-15 Пфайзер Продактс Інк. Піроло(2,3-d)піримідинові сполуки як імуносупресори
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
AU2002360436A1 (en) 2001-11-30 2003-06-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aryl pyrrologpyrimidines for a1 and a3 receptors
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
WO2004032834A2 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
KR100678800B1 (ko) 2002-11-21 2007-02-05 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
SG170783A1 (en) * 2005-07-29 2011-05-30 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis
JP2007091649A (ja) 2005-09-29 2007-04-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体及びその使用に関連する治療方法
GB0526246D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP2007373A4 (en) 2006-03-29 2012-12-19 Foldrx Pharmaceuticals Inc INHIBITION OF ALPHA SYNUCLEINE TOXICITY
US20080200458A1 (en) 2007-01-18 2008-08-21 Joseph Barbosa Methods and compositions for the treatment of body composition disorders
WO2008089307A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
BRPI0820342A2 (pt) 2007-11-07 2015-05-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc Modulação de tráfego de proteína
AU2008326184A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pfizer Inc. Cyclobutyl carboxylic acid derivatives
US8946239B2 (en) 2008-07-10 2015-02-03 Duquesne University Of The Holy Spirit Substituted pyrrolo, -furano, and cyclopentylpyrimidines having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
AU2009283844B2 (en) 2008-08-20 2013-09-05 Zoetis Services Llc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
PE20110793A1 (es) 2008-09-18 2011-10-31 Pfizer Ltd Derivados de (3-(4-cianofenil)-1h-pirazol-5 carboxamida como antagonistas del receptor de progesterona
PE20121077A1 (es) * 2009-10-15 2012-08-10 Pfizer Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
RU2711869C3 (ru) 2009-12-01 2022-02-02 Эббви Инк. Имидазопирролопиразиновые производные, полезные для лечения заболеваний, вызванных аномальной активностью протеинкиназ Jak1, Jak3 или Syk
WO2011075334A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
TW201129565A (en) 2010-01-12 2011-09-01 Hoffmann La Roche Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
CN104224737A (zh) 2010-02-24 2014-12-24 硕腾有限责任公司 兽医组合物
CN103097340B (zh) 2010-07-16 2018-03-16 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物及其使用方法
WO2012009649A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Anderson Gaweco Mif inhibitors and their uses
MX2013006251A (es) 2010-12-03 2013-10-01 Epizyme Inc Compuestos de purina y 7 - deazapurina substituidos como moduladores de enzimas epigeneticas.
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
MX2013014427A (es) 2011-06-07 2014-01-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivado de indazol y pirrolopiridina y uso farmaceutico del mismo.
JP2013010719A (ja) 2011-06-30 2013-01-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ベンズイミダゾロンおよびオキシインドール誘導体ならびにそれらの医薬用途
US9527851B2 (en) * 2011-12-21 2016-12-27 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyrrole six-membered heteroaryl ring derivative, preparation method thereof, and medicinal uses thereof
US20140018361A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
MX360857B (es) 2012-07-20 2018-11-20 Zoetis Llc Régimen de dosificación para inhibidores de janus quinasa (jak).
JP2014133739A (ja) 2012-12-12 2014-07-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd インダゾール誘導体またはピロロピリジン誘導体からなる医薬
SG11201505816UA (en) * 2013-02-22 2015-09-29 Pfizer Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus- related kinases (jak)
ES2750655T3 (es) 2014-08-12 2020-03-26 Pfizer Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina útiles para inhibir la Janus cinasa

Also Published As

Publication number Publication date
CN107089985B (zh) 2019-06-07
SI2958921T1 (sl) 2017-12-29
SI3290421T1 (sl) 2019-03-29
CY1119502T1 (el) 2018-03-07
CY2022003I1 (el) 2022-03-24
CY2022003I2 (el) 2022-03-24
JP6145179B2 (ja) 2017-06-07
AR094857A1 (es) 2015-09-02
US9035074B2 (en) 2015-05-19
HK1213881A1 (zh) 2016-07-15
PT3290421T (pt) 2019-03-01
NL301155I1 (tr) 2021-12-22
EP2958921A1 (en) 2015-12-30
PL2958921T3 (pl) 2018-01-31
RS56503B1 (sr) 2018-02-28
HUS2200003I1 (hu) 2022-02-28
MA38347A1 (fr) 2017-10-31
ES2713052T3 (es) 2019-05-17
UA111804C2 (uk) 2016-06-10
US20150225408A1 (en) 2015-08-13
BR112015019634A2 (pt) 2019-12-17
HRP20190152T1 (hr) 2019-03-22
ME02904B (me) 2018-04-20
FR22C1006I1 (fr) 2022-03-25
HUE037192T2 (hu) 2018-08-28
DK2958921T3 (da) 2017-11-06
US9545405B2 (en) 2017-01-17
MD20150073A2 (ro) 2016-01-31
WO2014128591A1 (en) 2014-08-28
ES2647525T3 (es) 2017-12-22
TW201443055A (zh) 2014-11-16
AU2014220357A1 (en) 2015-08-06
CA2900703C (en) 2017-11-28
NO2022004I1 (no) 2022-02-01
PE20151764A1 (es) 2015-12-03
US20150246048A1 (en) 2015-09-03
MD4735C1 (ro) 2021-07-31
CR20150395A (es) 2015-09-23
JP2017165762A (ja) 2017-09-21
LTPA2022502I1 (tr) 2022-03-10
UY35337A (es) 2014-09-30
GEP201606600B (en) 2017-01-10
NO3052752T3 (tr) 2018-06-16
LT3290421T (lt) 2019-02-25
KR20150109434A (ko) 2015-10-01
HUE041778T2 (hu) 2019-05-28
PL3290421T3 (pl) 2019-05-31
FR22C1006I2 (fr) 2023-01-27
AP2015008664A0 (en) 2015-08-31
MD4735B1 (ro) 2020-12-31
CL2015002303A1 (es) 2015-12-18
AU2014220357B2 (en) 2017-04-27
KR101787858B1 (ko) 2017-10-18
ZA201505454B (en) 2016-07-27
CA2900703A1 (en) 2014-08-28
CN107089985A (zh) 2017-08-25
MX2015010928A (es) 2015-10-29
MY177476A (en) 2020-09-16
LT2958921T (lt) 2017-11-27
IL240132A0 (en) 2015-09-24
BR112015019634B1 (pt) 2022-09-20
US20140243312A1 (en) 2014-08-28
DK3290421T3 (en) 2019-03-18
DOP2015000206A (es) 2016-02-15
HRP20171599T1 (hr) 2017-12-01
CN105008362B (zh) 2017-06-06
EP3290421B1 (en) 2019-01-02
IL240132B (en) 2020-09-30
HRP20171599T2 (hr) 2018-11-16
TN2015000355A1 (fr) 2017-01-03
NZ710411A (en) 2017-11-24
CY1121468T1 (el) 2020-05-29
TWI507408B (zh) 2015-11-11
NL301155I2 (nl) 2022-02-23
PT2958921T (pt) 2017-11-20
SG11201505816UA (en) 2015-09-29
US9549929B2 (en) 2017-01-24
PH12015501779A1 (en) 2015-12-02
EA201591255A1 (ru) 2016-03-31
CU24275B1 (es) 2017-10-05
CU20150078A7 (es) 2016-01-29
CN105008362A (zh) 2015-10-28
ME03301B (me) 2019-07-20
RS58245B1 (sr) 2019-03-29
EP2958921B1 (en) 2017-09-20
EP3290421A1 (en) 2018-03-07
JP2016509049A (ja) 2016-03-24
PH12015501779B1 (en) 2015-12-02
EA027879B1 (ru) 2017-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201902525T4 (tr) Janus ile alakalı kinazların (jak) inhibitörleri olarak bir veya daha fazla ilave ajan ile pirolo [2,3-d]pirimidin türevlerinin kombinasyonu.
ES2461967T3 (es) Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
JP6218260B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤としてのアミノピリミジニル化合物
DK3077395T3 (en) PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINYL, PYRROLO [2,3-B] PYRAZINYL AND PYRROLO [2,3-D] PYRIDINYL ACRYLAMIDS
ES2467109T3 (es) Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
AU2011213198B2 (en) Pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidine urea compounds as JAK inhibitors
JP7560136B2 (ja) チロシンキナーゼ２活性を仲介する複素環式化合物
CN111032630B (zh) 一种化合物，其药物组合物及其用途及应用
WO2024062360A1 (en) Heterocyclic sik inhibitors
WO2022117012A1 (zh) 螺环jak抑制剂、含其的药物组合物及其应用
OA17460A (en) Pyrrolo [2, 3 - D]pyrimidine derivatives as inhibitors of Janus-Related Kinases (JAK).
OA18225A (en) Aminopyrimidinyl compounds as Jak inhibitors.