TR201810664T1 - Kaynaşık fenil halkaya sahip C-glikozid türevleri veya bunların farmasötik olarak kabul edilebilen tuzları, bunları hazırlamak için usul ve bunları içeren farmasötik bileşim. - Google Patents
Kaynaşık fenil halkaya sahip C-glikozid türevleri veya bunların farmasötik olarak kabul edilebilen tuzları, bunları hazırlamak için usul ve bunları içeren farmasötik bileşim. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201810664T1 TR201810664T1 TR2018/10664A TR201810664A TR201810664T1 TR 201810664 T1 TR201810664 T1 TR 201810664T1 TR 2018/10664 A TR2018/10664 A TR 2018/10664A TR 201810664 A TR201810664 A TR 201810664A TR 201810664 T1 TR201810664 T1 TR 201810664T1
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- pyran
- tetrahydro
- triol
- hydroxymethyl
- tri01
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 73
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title abstract description 12
- 229930182476 C-glycoside Natural products 0.000 title abstract description 9
- 150000000700 C-glycosides Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 207
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 108091006277 SLC5A1 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 claims abstract 3
- 102000058090 Sodium-Glucose Transporter 1 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 98
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 59
- -1 -C(=O)R4 Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 25
- MPCAJMNYNOGXPB-UHFFFAOYSA-N 1,5-anhydrohexitol Chemical compound OCC1OCC(O)C(O)C1O MPCAJMNYNOGXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 claims description 13
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 76
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 58
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 52
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 39
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 38
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 38
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 23
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 23
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 21
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 9
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 101000716688 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 1 Proteins 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 102000052194 human SLC5A1 Human genes 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 3
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940125436 dual inhibitor Drugs 0.000 description 3
- ZZUHUGVNICWMQB-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methyl-2,3-dihydro-1h-indene-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C)C2=C1CCC2 ZZUHUGVNICWMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 3
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- XCVLXFOJCAAXSV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1ccc(C)c2CCOc12 XCVLXFOJCAAXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XFJAMQQAAMJFGB-ZQGJOIPISA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethyl)-4-ethylphenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=C(CC=2C=C3OCCOC3=CC=2)C(CC)=CC=C1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XFJAMQQAAMJFGB-ZQGJOIPISA-N 0.000 description 1
- QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-methylsulfanyloxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](SC)O2)O)=CC=C1Cl QKDRXGFQVGOQKS-CRSSMBPESA-N 0.000 description 1
- HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N (4s)-3'-(3,6-dihydro-2h-pyran-5-yl)-1'-fluoro-7'-(3-fluoropyridin-2-yl)spiro[5h-1,3-oxazole-4,5'-chromeno[2,3-c]pyridine]-2-amine Chemical compound C1OC(N)=N[C@]21C1=CC(C=3COCCC=3)=NC(F)=C1OC1=CC=C(C=3C(=CC=CN=3)F)C=C12 HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ZIKXUSXAEGTNRN-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-7-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound COc1ccc(cc1)C(=O)c1cc(Br)c(C)c2CCCc12 ZIKXUSXAEGTNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- GZLGTVRDLCJQTO-UHFFFAOYSA-M 3-methylbutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC(C)C)C1=CC=CC=C1 GZLGTVRDLCJQTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWXFCZXRFBUOOR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O LWXFCZXRFBUOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJESAXZANHETJV-UHFFFAOYSA-N 4-methylsalicylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 NJESAXZANHETJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCFQXKYHWFWGSB-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2C(=O)O GCFQXKYHWFWGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPIXFYIESHWTGF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromene-5-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=C(C=2CCCOC=2C=1OC)C(=O)O HPIXFYIESHWTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000014770 Foot disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 244000141359 Malus pumila Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N Remogliflozin Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC1=C(C)N(C(C)C)N=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GSINGUMRKGRYJP-VZWAGXQNSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940126903 T-1095 Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N Tofogliflozin Chemical compound O.C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 ZXOCGDDVNPDRIW-NHFZGCSJSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000006995 beta-Glucosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010047754 beta-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- JYFJNCCRKBBRKZ-UHFFFAOYSA-N chembl194764 Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1CCN1C(=O)C(CC)=C(C)N=C1C1=CC=CC=C1O JYFJNCCRKBBRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006449 cycloalkyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- APGFPQCBDNWQSB-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CCC1 APGFPQCBDNWQSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000012215 gene cloning Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 235000004280 healthy diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950000991 ipragliflozin Drugs 0.000 description 1
- AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N ipragliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(F)C(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)=C1 AHFWIQIYAXSLBA-RQXATKFSSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- UITFCFWKYAOJEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1O UITFCFWKYAOJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUDYVOQZXFODJN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2-(3-hydroxypropyl)-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)c1ccc(OC)c(O)c1CCCO JUDYVOQZXFODJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUDQYZSQCRFYMM-UHFFFAOYSA-N methyl 8-methoxy-3,4-dihydro-2H-chromene-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1ccc(OC)c2OCCCc12 IUDQYZSQCRFYMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- IOUVKUPGCMBWBT-QNDFHXLGSA-N phlorizin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOUVKUPGCMBWBT-QNDFHXLGSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126844 remogliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940126842 sergliflozin Drugs 0.000 description 1
- HFLCZNNDZKKXCS-OUUBHVDSSA-N sergliflozin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=CC=CC=C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HFLCZNNDZKKXCS-OUUBHVDSSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121377 sodium-glucose co-transporter inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229950005268 sotagliflozin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 229950006667 tofogliflozin Drugs 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006493 trifluoromethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A41—WEARING APPAREL
- A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
- A41D13/00—Professional, industrial or sporting protective garments, e.g. surgeons' gowns or garments protecting against blows or punches
- A41D13/05—Professional, industrial or sporting protective garments, e.g. surgeons' gowns or garments protecting against blows or punches protecting only a particular body part
- A41D13/11—Protective face masks, e.g. for surgical use, or for use in foul atmospheres
- A41D13/1107—Protective face masks, e.g. for surgical use, or for use in foul atmospheres characterised by their shape
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
- A62B—DEVICES, APPARATUS OR METHODS FOR LIFE-SAVING
- A62B23/00—Filters for breathing-protection purposes
- A62B23/02—Filters for breathing-protection purposes for respirators
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D46/00—Filters or filtering processes specially modified for separating dispersed particles from gases or vapours
- B01D46/0002—Casings; Housings; Frame constructions
- B01D46/0005—Mounting of filtering elements within casings, housings or frames
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D46/00—Filters or filtering processes specially modified for separating dispersed particles from gases or vapours
- B01D46/42—Auxiliary equipment or operation thereof
- B01D46/4227—Manipulating filters or filter elements, e.g. handles or extracting tools
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/04—Carbocyclic radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Textile Engineering (AREA)
- Emergency Management (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Mevcut tarifname, bir kaynaşık fenil halkaya sahip C-glikozid türevleri veya bunların farmasötik kabul edilebilen tuzlarına, bunları hazırlamak için bir usule, bunları içeren farmasötik bir bileşime, bunların bir kullanımına ve bunu kullanarak SGLT1 ve SGLT2?nin ikili inhibisyonu için bir usule ilişkindir. Mevcut tarifnamenin yeni bir bileşiği, SGLT1 ve SGLT2?ye karşı bir ikili inhibitör aktivitesine sahiptir, dolayısıyla bir diyabet terapötik madde olarak değerli şekilde kullanılır.
Description
TARIFNAME
KAYNASIK FENIL HALKAYA SAHIP C-GLIKOZID TÜREVLERI VEYA
BUNLARIN FARMASÖTIK OLARAK KABUL EDILEBILEN TUZLARI, BUNLARI
HAZIRLAMAK IÇIN USUL VE BUNLAR] IÇEREN FARMASÖTIK BILESIM
Mevcut tarifname, bir kaynasik fenil halkaya sahip C-glikozid türevlerine veya
bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlarina, bunlari hazirlamak için bir usule,
bunlari içeren farmasötik bir bilesiine, bunlarin bir kullanimina ve bunlarin kullanildigi
sodyum-glukoz ko-transporter 1 (SGLTl) ve sodyum-glukoz ko-transporter 2lnin (SGLT2)
ikili inhibisyonu için bir usule iliskindir.
Diyabet, insülin sekresyonu ve fonksiyonlarinda bir azalmanin neden oldugu kan
sekerinde bir artisa bagli olarak periferik sinirlerin ve otonomik sinirlerin anomalileri, gözler,
ayaklar ve böbreklerde hastalik semptomlari, vasküler hastaliklar veya benzerleri gibi
komplikasyonlar gelistiren bir hastaliktir.
Diyabetin genellikle iki tipe ayrildigi bilinmektedir: Tip I ve Tip II. Tip I baslica
dogustan faktörler nedeniyle çogu kez çocuklarda görülür ve bu tür hastalarin insülin
salgilamada bir pankreas yetmezligi nedeniyle tüm hayatlari boyunca bir insülin enjeksiyonu
yapmalarini, ve ayrica bir kan sekerini bir diyet terapisi ve periyodik muayeneyle uygun bir
seviyede tutmalarini gerektirir. Tip II çogunlukla yetiskinlerde, hayat tarzlari, örnegin
beslenme aliskinliklari, egzersiz eksikligi, obezite, vs., ayni zamanda çevresel faktörler
nedeniyle bir insülin sekresyonunun azaldigi veya bir insülin direncinin, hücrelerin, insüline
tepki vermesini önleyecek kadar arttigi bir durumda görülür, burada bu tip hastalik, dünya
çapinda diyabetli 285 milyon hastanin %90 ila %95 ”ine açiklama getirir. Tip II diyabetli
hastalar, bir kilo kaybi, saglikli diyet ve egzersizle bir kan sekerini ayarlayabilir, fakat
bunlarin semptomlari bu ilerleyici hastaligin karakteristik özellikleri nedeniyle
Dolayisiyla, hastalarin bir insülin ignesi almaktan baska hiç sansi yoktur ve asil
bir yüksek kan sekerinin neden oldugu poliüri, susuzluk, uyusukluk, hiperoreksi, kilo
kaybi, vsfdir.
Diyabeti tedavi etmek için kullanilan bir ilaç olarak, kabaca insülin ve bir
oral hipoglisemik madde vardir. Tip 1 diyabet, bir insülin enjeksiyonu kullanir, tip II
diyabet ise tek basina veya insülinle kombinasyon halinde oral hipoglisemik maddeyi
kullanir. Halihazirdaki kullanimda oral hipoglisemik madde olarak, insülin
sekresyonunu stimüle etmek için sülfonilüre ve meglitinid ilaçlari, insülin
duyarliligini gelistirmek için biguanid (metformin) ve tiazolidin dion (PPAR-y)
ilaçlari, karbonhidratlarin bir sindirimini inhibe etmek için bir oi-glukosidaz inhibitör
ilaci, bir inkretinýbazli preparasyon olan bir DPP-4 inhibitörü, glukoz yeniden
absorpsiyonunu önlemek için bir SGLT2 inhibitörü, vs. vardir. Bu tür oral
hipoglisemik maddenin bir reçetesine ragmen, birçok hasta, glikatlanmis
hemoglobinini bir hedef seviyeye veya daha azina azaltmayi zor bulmaktadir. Bu
sirada, vasküler risk faktörlerini ayarlamak için diyabet hastalari üzerinde bir
çalismada, söz konusu katilimcilarin sadece %37”si %7.0,dan az bir seviyede
glikatlanmis hemoglobin elde edebildi (Saydah, &H ve digerleri, J. Am. Med.
etkilerin sinirli dayanikliligiyla birlikte gastroenterik sorun, hipogliemi, agirlik
kazanimi, laktik asidoz, Ödem, kardiyotoksisite ve hepatotoksisite gibi yan etkiler
sergiler. Dolayisiyla, halen oral hipoglisemik madde alaninda bir tibbi alan söz
konusudur, burada, tibbi etkilerin mükemmel etki ve dayanikliligina, özellikle
hipogliemiyi neden olmadan güvenlik ve iyi ilaç toleransina sahip olan yeni bir
mekanizmanin hizli etki eden bir terapötik maddesini gelistirmek acildir. Dolayisiyla, yeni bir
mekanizmanin bir oral preparasyonu olarak SGLT2 inhibitörlerinin bir gelisimine yönelik
oldukça ilgi gösterilmistir, burada bu, insülinle ilgili degildir, fakat bir agirlik azaltabilirken
uygun etkiye sahiptir.
Vücudumuzda glukozu absorbe etmeye hizmet eden bir transporter olan bir sodyum-
glukoz ko-transporteri (SGLT), 6 alt-tipe bölünmüstür ve vücudumuzun çesitli alanlarinda
eksprese edilmistir, burada SGLT] baslica bagirsaklar ve böbreklerde eksprese edilir, diger
yandan SGLT2 baslica böbreklerde eksprese edilir. Ayrica, SGLTl, glukozla yüksek bir
afiniteye sahiptir, fakat bir düsük tasima özelligine sahiptir, diger yandan SGLT2, glukozla bir
düsük afiniteye sahiptir, fakat bir yüksek tasima özelligine sahiptir. Saglikli insanlar, böbrek
gloinerulusundan süzülen %99 oraninda glukozu yeniden absorbe eder, diger yandan bunun
sadece %1 veya daha azi idrarla vücuttan atilir, burada bu tür glukoz, sirasiyla SGLT2 ve
SGLTl araciligiyla %90 ve %10sluk bir oranda yeniden absorbe edilir. Ancak, tip ll diyabetli
hastalar, SGLTl ve SGLT2lnin yüksek derecede bir ekspresyonuna sahiptir, dolayisiyla
bagirsaklarda SGLTl araciligiyla glukoz absorpsiyonunda ve böbreklerde SGLTaraciligiyla glukoz yeniden absorpsiyonunda bir artisa sahiptir, bu, bir kan sekerinde artisa
yönelik bir faktörle sonuçlanir. Dolayisiyla, yeni bir mekanizmanin hipoglisemik
maddelerinde bir gelisme olmustur, burada bir kan sekeri, pankreasin bir insülin sekresyonunu
geri kazanmak ve kas ve karacigerde bir insülin direncini gelistirmek amaciyla bir SGLTl/Z
inhibisyonuyla normallestirilir.
Floridzin, elma agaci kabugundan ekstrakte edilir ve ilk olarak bir SGLT inhibitörü
olarak degerlendirilen bir maddedir, burada bu, bir anti-diyabetik etkiye sahiptir, fakat düsük
bir oral absorptiviteye sahiptir ve gastroenterik sorunlara veya diyareye neden olmak için
bagirsak yollarinda metabolize edilir, bu sekilde henüz bir ilaç olarak gelistirilmemistir.
Ayrica, T-1095, Tanabe Seiyaku tarafindan agizdan absorbe edilen bir SGLT2 ilaci olarak
l9901arda gelistirildi, fakat bunun gelistirilmesi, bir klinik faz ll,de durduruldu, ve
buna benzer bir yapiya sahip O-glokozid olan sergliflozin veya remogliflozin,
gelistirilirken bir klinik faz II`de durduruldu. Bir C-glukozid ilaci, ß-glukosidaz
araciligiyla bir metabolizmadan kaçinmak amaciyla gelistirilmeye baslandi, bu, 0-
glukozid ilacinin zayif bir noktasiydi. Bristol-Myers Squibb, 2004”te dapagliflozin
üzerine bir klinik testi piyasaya sürdügünden, birçok farmasötik sirket, bu seride bir
ilaç gelistirmeye basladi. Daha sonra, bu tür dapagliflozin, Avrupa°da piyasaya
sürülmek için bir ilk izini 2012,de aldi, bundan sonra kanagliflozin (Johnson &
Johnson, Mitsubishi Tanabe) Amerika Birlesik Devletleri'nde piyasaya sürülmek için
bir ilk izini 2013ite aldi, ve ardindan dapagliflozin ve empagliflozin (Boehringer-
lngelheim) A.B.D.°de bu sekilde izin aldi, ipragliflozin (Astellas), luseoglitlozin
(Taisho) ve tofogliflozin (Chugai) ise sirasiyla Japonyalda bu sekilde izin aldi. Bu
sirada, SGLT1°in ince bagirsaklarda glukoz ve galaktozun absorpsiyonunda, ayni
zamanda böbrekte glukozun yeniden absorpsiyonunda önemli bir rol oynadigi
olarak, glukoz absorpsiyonunun, ince bagirsaklarda inhibe edilebilecegi
düsünülmektedir ve böbrekte SGLTl inhibisyonu araciligiyla yeniden glukoz
absorpsiyonu inhibe edilebilir, dolayisiyla kan sekeri kontrolü üzerinde bir etki
sergiler. Dolayisiyla, bir SGLTl/2 ikili inhibitörü, diyabeti tedavi etmek için yeni bir
mekanizma haline gelebilir, burada sotagliflozin, bir SGLTl/2 ikili inhibitörü, simdi
tip 1 diyabet için bir klinik faz IIIlte ve tip II diyabet için bir klinik faz 111 için
preparasyondadir, diger yandan LIK-066, Novartis”ten bir SGLTl/2 ikili inhibitörü
de simdi bir klinik faz [lidedin
Mevcut tarifnamenin bir amaci, SGLTl/2°ye karsi bir ikili inhibitör aktivitesi
sergileyen yeni bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlarini sunmaktir.
Mevcut tarilhamenin baska bir amaci, bunlari hazirlamak için bir usul sunmaktir.
Mevcut tarifnamenin bir baska amaci, bir SGLT1/2 ile ilgili hastaligi önlemek veya
tedavi etmek için etkili bir bilesen olarak bulus özelligi olan bir bilesik veya bunun farmasötik
olarak kabul edilebilen tuzlarini içeren farmasötik bir bilesim sunmaktir.
Mevcut tarifnamenin yine baska bir amaci, bunlarin SGLTl/2 ile ilgili hastaligi
önlemek veya tedavi etmek için bir ilaci hazirlamaya yönelik bir kullanimini sunmaktir.
Mevcut tarifnamenin halen yine bir baska amaci, terapötik olarak etkili bir dozda
mevcut tarifnamenin farmasötik bilesiminin bir uygulanmasini içeren SGLTl/Z ile ilgili
hastaligi önlemek veya tedavi etinek için bir usul sunmaktir.
Yukaridaki amaçlari elde etmek için, halihazirdaki bulus sahipleri çaba göstermis ve
yeni sekilde sentezlenen bir kaynasik fenil halkaya sahip C-glikozid türevlerinin, SGLTl/2°ye
karsi bir ikili inhibitör aktivitesi sergiledigini tanimlamistir, dolayisiyla mevcut tarifname
tamamlanmistir.
Bir kaynasik fenil halkaya sahip C-glikozid türevi bilesigi
Mevcut tarifname, bir müteakip Formül 1 ile temsil edilen bir bilesik veya bunun
farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlarini sunmaktadir:
X ve Y,nin her biri bagimsiz olarak -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C(=O)-,
-O-, -S- veya -NH-“dir;
m 1 ila 3 arasinda bir tam sayidir;
R1 ila R3°ün her biri bagimsiz olarak hidrojen, halojen, Cl-C4 alkil, C2-C4
alkenil, C2-C4 alkinil, C3-C7 sikloalkil, -C(=O)R4, siyano, hidroksi, C1-C4 alkoksi,
-OCF3, -SR5, -S(:O)R(,, -S(:O)2R7, nitro, -NRgRg, aril, heteroaril veya heterosiklildir
(burada Cl-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil ve C3-C7 sikloalkilin en az bir
hidrojeninin her biri halojen, hidroksi, siyano, nitro ve aminodan olusan gruptan
seçilen en az bir sübstitüentle bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis veya sübstitüe
edilmis olabilir, ve aril, heteroaril ve heterosiklilin en az bir hidrojeninin her biri
halojen, Cl-C4 alkil, hidroksi, Cl-C4 alkoksi, siyano, nitro ve aminodan olusan
gruptan seçilen en az bir sübstitüentle bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis veya
sübstitüe edilmis olabilir);
R4 hidroksi, Cl-C4 alkoksi, amino, mono- veya di-(Cl-C4 alkil)aminodur;
R5 hidrojen veya C1 -C4 alkildir;
R6 ve R77nin her biri bagimsiz olarak Cl-C4 alkil veya arildir (burada aril
C1-C4 alkille sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olabilir);
R3 ve R9,un her biri bagimsiz olarak hidrojen, C1-C4 alkil, -C(=O)R10 veya
-S(=O)2Ri 1 7dir;
Rio Cl-C4 alkildir; ve
R” Cl-C4 alkil veya arildir; (burada aril Cl-C4 alkille sübstitüe edilmemis veya
sübstitüe edilmis olabilir);
burada, m 1 oldugunda, R1 halojen, C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, C3-
C7 sikloalkil, -C(=O)R4, siyano, hidroksi, Cl-C4 alkoksi, -OCF3, -SR5, -S(=O)R6, -S(=O)2R7,
nitro, -NRgRg, aril, heteroaril veya heterosiklildir.
Mevcut tarifnamenin bir düzenlemesine göre,
X ve Ylnin her biri bagimsiz olarak -CH2- veya -O-“dur;
m 1 veya 2”dir;
R1 ila Rýün her biri bagimsiz olarak hidrojen, halojen, Cl-C4 alkil, C2-C4 alkenil,
C3-C7 sikloalkil, hidroksi, Cl-C4 alkoksi, -OCF3, -SR5 veya arildir (burada Cl-C4 alkil, C2-
C4 alkenil ve C3-C7 sikloalkilin en az bir hidrojeninin her biri halojen veya hidroksiyle
bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olabilir, ve arilin hidrojeninin her
biri halojen, C1-C4 alkil, hidroksi ve Cl-C4 alkoksiden olusan gruptan seçilen en az bir
sübstitüentle bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olabilir); ve
R5 Cl-C4 alkildir.
Mevcut tarifnamenin baska düzenlemesine göre,
X ve Y7nin her biri bagimsiz olarak -CH2- veya -O-“dur,
m 1 veya 2'dir;
R1 hidrojen, halojen, C1-C4 alkil, C3-C7 sikloalkil veya C1-C4 alkoksidir (burada
Cl-C4 alkilin en az bir hidrojeninin her biri halojenle bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis
veya sübstitüe edilmis olabilir);
R2 ve Rfün her biri bagimsiz olarak hidrojen, halojen, Cl-C4 alkil, C2-C4 alkenil,
C3-C7 sikloalkil, C1 -C4 alkoksi, -OCF3, -SR5 veya arildir (burada Cl-C4 alkil, C2-C4 alkenil
ve C3-C7 sikloalkilin en az bir hidrojeninin her biri halojenle bagimsiz olarak sübstitüe
edilineinis veya sübstitüe edilmis olabilir, ve arilin en az bir hidrojeninin her biri halojen, C1-
C4 alkil ve Cl-C4 alkoksiden olusan gruptan seçilen en az bir sübstitüentle bagimsiz
olarak sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olabilir); ve
R5 C1-C4 alkildir;
Mevcut tarifnamede, halojenin bir örnegi olarak, Ilor, klor, brom veya iyot
Mevcut tarifnamede, alkille, dogrusal veya dallanmis zincirlerin bir tek
degerli hidrokarbonuna atifta bulunabilir, burada alkilin bir örnegi, metil, etil, n-
propil, i-propil ve butili içerebilir.
Mevcut tarifnamede, sikloalkil siklopropil, siklobutil, siklopentil, 3-
metilsik10pentil, 2,3-dimetilsiklopentil, sikloheksil, 3-metilsikloheksil, 4-
metilsikloheksil, 2,3-dimetilsikloheksil, 3,4,5-trimetilsikloheksil, 4-tert-
butilsikloheksil ve sikloheptil içerebilir.
Mevcut tarifnamede, alkoksiyle bir dogrusal zincir, bir dallanmis zincir veya
bir halka-sekilli zincire atiûa bulunulabilir, ve bu, metoksi, etoksi, n-propoksi,
izopropoksi, i-propiloksi, n-butoksi, izobutoksi, tert-butoksi ve sek-butoksiyi
içerebilir.
Mevcut tarifnamede, alkenil ile dogrusal veya dallanmis zincirlerin bir tek
degerli hidrokarbonuna atiiîa bulunulabilir, burada bir alkenil grubun bir örnegi vinil,
l-propenil, i-propenil, l-butenil, 2-butenil ve 3-butenil içerebilir.
Mevcut tarifnamede, aril ile bir monosiklik veya polisiklik arile atifta
bulunulabilir, burada monosiklik aril fenil, bifenil ve terfenil içerebilir, ve polisiklik
ari] naiîil, antrasen, floren, pirenil ve benzerlerini içerebilir.
Mevcut tarifnamede, heteroaril ile arilde karbon yerine en az bir hetero atoin
içerene atiita bulunulabilir.
Mevcut tarifnamede, heterosiklil ile sikloalkilde karbon yerine en az bir
hetero atom içerene atifta bulunulabilir.
Mevcut tarifnamede, hetero atom, karbon yerine 0, S ve N içerebilir.
Mevcut tariüiamenin bir düzenlemesine göre, X -CHg-“din
Baska bir düzenlemeye göre, X -O-”dun
Mevcut tarifnamenin bir düzenlemesine göre, Y -CHg-“din
Baska bir düzenlemeye göre, Y -O-”dun
Mevcut tarifnamenin bir düzenlemesine göre, X ve Y -CH2-“dir
Baska bir düzenlemeye göre, X ve Y -O-“dun
Mevcut tarifnamenin bir düzenlemesine göre, X ve Ylnin biri -CHg-“dir, ve digeri -
Mevcut tarifnamenin bir düzenlemesine göre, R1 hidrojendir.
Mevcut tarifnamenin baska düzenlemesine göre, R] halojendir. Özellikle, R1 klor
olabilir.
Mevcut tarifnamenin baska düzenlemesine göre, R1 Cl-C4 alkoksidir. Özellikle, söz
konusu R1 bir metoksi grubudur.
Mevcut tarifnamenin baska bir düzenlemesine göre, R1 Cl-C4 alkildir. Cl-C4 alkil
metil, etil, propil, butil, izobutil veya izopropil olabilir.
Mevcut tarifnamenin baska bir düzenlemesine göre, R1 C3-C7 sikloalkildir. C3-C7
sikloalkil, siklopentil olabilir.
Mevcut tariûiamenin bir düzenlemesine göre, R4 hidrojendir.
Mevcut tarifnamenin bir düzenlemesine göre, R2 C1-C4 alkildir. Cl-C4 alkil metil,
etil, propil, butil, izobutil veya izopropil olabilir. C1-C4 alkilin en az bir hidrojeninin her biri
halojenle, özellikle florla bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olabilir.
Mevcut tarifnamenin baska bir düzenlemesine göre, R2 C1-C4 alkenildir. C2-C4
alkenil özellikle Vinil olabilir.
Mevcut tarifnamenin baska bir düzenlemesine göre, R2 Cl-C4 alkoksidir.
C 1 -C4 alkoksi metoksi, etoksi veya izopropoksi olabilir.
Mevcut tariûiamenin baska bir düzenlemesine göre, R2 -OCF39tür.
Mevcut tarifnamenin baska bir düzenlemesine göre, R2 halojen olabilir.
Özellikle, R2 flor veya klor olabilir.
Mevcut tarifnamenin baska bir düzenlemesine göre, R2 -SR55tir ve R5 C1 -C4
alkildir.
Mevcut tarifnamenin baska bir düzenlemesine göre, R2 arildir. Özellikle, aril
fenil olabilir.
Mevcut tarifnamenin bir düzenlemesine göre, R3 hidrojendir.
Mevcut tarifnamenin baska bir düzenlemesine göre, R3 Cl-C4 alkoksidir.
Özellikle, C1-C4 alkoksi metoksi, etoksi veya izopropoksi olabilir.
Mevcut tarifnamenin baska bir düzenlemesine göre, R3 Cl-C4 alkildir.
Özellikle, Cl-C4 alkil metil, etil, propil, butil, izobutil veya izopropil olabilir.
Mevcut tarifnamenin bir düzenlemesine göre, R3 Formül i)”e sahip bir
benzen halkanin bir 3. pozisyonunda sübstitüe edilebilir.
Mevcut tarifnamenin baska bir yönüne göre, R3 Formül i)”e sahip bir benzen
halkanin bir 2. pozisyonunda sübstitüe edilebilir.
Mevcut tarifnamenin tercih edilen bir düzenlemesine göre, yukarida Formül
1 ile temsil edilen bir bilesik, asagidaki bilesiklerden olusan gruptan seçilebilir:
dihidro-lH-inden-S-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol;
6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;
dihidro- lH-inden-S-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
inden-S-il)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-triol;
inden-S-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol;
inden-S-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
inden-5-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol;
dihidro- lH-inden-S-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol;
dihidro- lH-inden-S-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-triol;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
lH-inden-5-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
(hidroksimeti1)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
(hidroksimeti1)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-tri01;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol;
i1)-6-(hidr0ksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol;
6-(hidroksimeti1)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-triol;
(2R,3S,4R,SR,6S)-2-(hidr0ksimetil)-6-(7-(4-
(metiltiyo)benzil)benzo [d] [ 1 ,3]di0ksol-5-il)tetrahidI0-2H-piran-3 ,4,5-triol;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4, 5-tri01;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
tetrahidronafîalen-2-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
tetrahidronaüalen-Z-il)tetrahid1'0-2H-piran-3 ,4,5-triol;
(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
dihidrobenzofuran-S-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4, 5-triol;
dihidrobenzoûiran-5-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-tri01;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
dihidrobenzofuran-5-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-tri01;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
dihidrobenzoûiran-6-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol;
dihidrobenzofuran-6-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol;
il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
i])tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-tri01;
(hidroksimeti1)tetrahidr0-2H-pi'ran-3,4,5-tri01;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol;
6-(hidroksimeti1)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-tri01;
(hidroksimeti1)tetrahidr0-2H-pi'ran-3 ,4,5-tri01;
(hidroksimeti1)tetrahidr0 -2H-piran-3 ,4,5-triol;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4, 5-tri01;
inden-5-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5 -triol;
-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
i1)-6-(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol;
6- (hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-triol;
6- (hidroksimeti1)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-triol;
dihidro-1H-inden-S-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol;
dihidro- lH-inden-S-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
(hidroksimetil)tetrahidro -2H-piran-3 ,4,5-triol;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4, 5-triol;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
lH-inden-S-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol;
lH-inden-5-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol;
(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
inden-S-i1)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01;
(hidroksimeti1)tetrahidr0-2H-pi'ran-3,4,5-tri01;
Mevcut tarifnamenin Formül l”e sahip bir bilesigi, farmasötik olarak kabul
edilebilen tuzun bir formunda mevcut olabilir. Farmasötik olarak kabul edilebilen
serbest asit araciligiyla olusturulan asit ilaveli tuz, tuz olarak yararlidir. Mevcut
tarifnamede, “farmasötik olarak kabul edilebilen tuz” terimi söz konusu bilesigin
herhangi bir ve tüm organik asit veya inorganik asit ilaveli tuzlari anlainindadir,
burada bu tuzlarin neden oldugu bir yan etki, Formül 1 ile temsil edilen bilesigin,
hastalara nispeten toksik olmayan ve zararsiz etkili bir tesire sahip oldugu bir
konsantrasyonunda avantajli bir etkisini azaltmaz.
Asit ilaveli tuzlar, geleneksel bir usul araciligiyla, örnegin, bir bilesigin asiri
bir miktarda asit sulu çözeltisi içinde çözündürülecegi bir sekilde hazirlanir, ve daha
sonra elde edilen tuzlar, bir suda çözünür organik çözücü, örnegin, metanol, etanol,
aseton veya asetonitril araciligiyla çökeltilir. Su veya alkolde ayni molar miktarlarda
bilesik ve asit (örn. glikol monometil eter) isitilabilir, ve daha sonra söz konusu
karisim buharlastirilabilir ve kurutulabilir, veya çökeltilen tuzlar emdirilerek süzülür.
Bu zamanda, organik asit ve inorganik asit serbest asit olarak kullanilabilir,
burada hidroklorik asit, fosforik asit, sülfürik asit, nitrik asit, taitarik asit veya
benzerleri inorganik asit olarak kullanilabilir, diger yandan asagidakiler, organik asit
olarak kullanilabilir: metansülfonik asit, p-toluensülfonik asit, asetik asit,
triIloroasetik asit, maleik asit, süksinik asit, oksalik asit, benzoik asit, tartarik asit,
fumarik asit, mandelik asit, propiyonik asit, sitrik asit, laktik asit, glikollik asit,
glukonik asit, galakturonik asit, glutamik asit, glutarik asit, glukuronik asit, aspartik
asit, askorbik asit, karbonik asit, vanilik asit, hidroiyodik asit veya benzerleri, fakat
bunlarla sinirli degildir.
Ayrica, farmasötik olarak kabul edilebilen metal tuzlar bir baz araciligiyla
hazirlanabilir. Alkali metalik tuz veya toprak alkali metal tuz, örnegin, bir bilesigin,
asiri bir miktarda alkali metal hidroksit veya toprak alkali inetal hidroksit çözeltisi içinde
çözündürülecegi bir sekilde elde edilir, ve daha sonra çözündürülmemis bilesik tuz süzülür,
bundan sonra bir geri kalan çözelti sivisi buharlastirildi ve kurutuldu. Bu zamanda, metalik
tuz olarak, özellikle, sodyum, potasyum veya kalsiyum tuzlari hazirlamak farmasötik olarak
uygundur, fakat bunlarla sinirli degildir. Ayrica, buna karsilik gelen gümüs tuz, alkali metal
veya toprak alkali metal tuzlarin, uygun bir gümüs tuzla (örn. gümüs nitrat) reaksiyona
sokuldugu bir sekilde elde edilebilir.
Mevcut tarifnamenin farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari, baska türlüsü
belirtilmedikçe yukarida Formül 1”e sahip bir bilesikte mevcut olabilen asit veya bazik
grubun bir tuzunu içerir. Örnegina farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlar bir hidroksi
grubun sodyum, kalsiyum, potasyum tuzlar ve benzerlerini içerebilir, diger yandan bir amino
grubun baska farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari olarak, hidrobromür, sülfat, hidrojen
sülfat, fosfat, hidrojen fosfat, dihidrojen fosfat, asetat, süksinat, sitrat, tartrat, laktat, mandelat,
metansülfonat (mesilat), p-toluensülfonat (tosilat) tuzlar ve benzerleri vardir, burada bunlar bu
sahada bilinen tuzlari hazirlamaya yönelik bir usul araciligiyla hazirlanabilir.
Bir kavnasik fenil halkava sahip bir C-glikozid türev bilesigini hazirlamak için
bir usul
Mevcut tarifname, bir Formül 1 ile temsil edilen bir kaynasik fenil halkaya sahip bir
C-glikozid türev bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlarmi hazirlamak
için bir usul sunmaktadir.
Mevcut tarifnamenin Formül Iline sahip bir bilesik, asagidaki asamalar araciligiyla
hazirlanabilir:
(Sl) bir müteakip Formül IV”e sahip bir bilesik elde etmek için bir müteakip Formül
(S2) bir müteakip Formül Fe sahip bir bilesigi elde etmek amaciyla yukarida Formül
lV”ün bilesigi için koruyucu grubu uzaklastirma-indirgeme veya indirgeme-koruyucu
grubu uzaklastirmanin gerçeklestirilmesi:
[Formül III]
R1 Y /i R2
X, Y, m, R1, R2 ve R3 burada tanimlandigi gibidir, ve P trimetilsilil veya
benzildir.
Mevcut tarifnamenin bir düzenlemesinde, P trimetilsilil oldugunda, bir
müteakip Formül V7e sahip bir bilesik, Formül IV9e sahip bilesigin koruyucugrubunun uzaklastirilmasiyla elde edilebilir, ve Formül l°e sahip bilesik Formül ve sahip
bilesigin indirgenmesiyle elde edilebilir:
burada,
X, Y, m, R1, R2 ve R3 burada tanimlandigi gibidir.
Mevcut tarifnamenin baska düzenlemesinde, P benZil oldugunda, bir müteakip
Formül Vlanin bir bilesigi elde edilebilir Formül IV,e sahip bilesigin indirgenmesiyle, ve
Formül I'e sahip bilesik, Formül Vliya sahip bilesigin koruyucu grubunun uzaklastirilmasiyla
elde edilebilir:
X, Y, in, R1, R2, R3 ve P burada tanimlandigi gibidir.
Mevcut tarifnamenin Formül 1,iyle temsil edilen bilesik veya bunun farmasötik
olarak kabul edilebilen tuzlarini hazirlamak için detayli bir usul, Reaksiyon Formülü 1 ve
Reaksiyon Formülü 2îde gösterildigi gibidir, burada bu sahada uzman kisilerin seviyesini
karsilamak için modifiye edilen bir preparasyon usulü ayrica burada ihtiva edilmektedir.
mso Ri Y 2 "'augi
TMSO `oniis B' \
MeSOiH .' MeOH
1 I EISSIH .' BFyOEi;
2I Ayristirma
Bir bromlu bilesik IH°ün bir lityum-halojen degisim reaksiyonu
gerçeklestirildi, bundan sonra elde edilen bir ürün, bir persililatlanmis glukonolakton
bilesik II-l ile rekasiyona sokuldu, böylelikle bir laktol karisim IV-1”I hazirlandi.
Elde edilen karisim, ayni reaksiyon sistemi içerisinde metanolden metansülfonik
asitle muamele edildi, dolayisiyla bir desililatlanmis O-metil laktol bilesigi Vie
dönüstürüldü. Laktol bilesigi V”in bir anomer metoksi grubunun bir indirgemesi,
trietilsilan ve boron triflorür dietileterat araciligiyla gerçeklestirildi, böylelikle a,ß-
izomere karsilik gelen bir karisim elde edildi. Bir gerekli ß-izomer I, bir nihai
bilesigin bir perasetilatlanmis karisimina veya sivi bölüntü almak için HPLC,nin bir
seçici kristallesmesi araciligiyla ayristirilir.
ll EMSIH .` BFJ'OElg'
2] i Ayristirma
Ayrica, bir laktol bilesigi lV-2, bir perbenzilatlanmis glukonik lakton bilesigi ll-2
araciligiyla hazirlandi, bundan sonra laktol bilesigi IV-2”nin bir anomer hidroksi grubunun bir
indirgemesi, trietilsilan ve boron triflorür dietileterat araciligiyla gerçeklestirildi, böylelikle
(x,ß-izomerine karsilik gelen bir karisiin elde edildi. Bir gerekli ß-izomer VI, seçici
kristallesme araciligiyla ayristirildi. Bir bilesik VI”nin bir benzil grubunun koruyucu grubu,
bir hidrojen atmosferinde Pd/C araciligiyla uzaklastirildi, böylelikle bir hedef bilesik I elde
Bir kavnasik fenil halkava sahip bir C-glikozid türevi bilesigi içeren bir bilesim,
b_unun bir k_iillanimi. ve bunun kullanildigi bir tedavi usulü
Mevcut tarifname, etkili bir bilesen olarak bir müteakip Formül 1 ile temsil edilen bir
bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlarini içeren bir SGLT aktivitesi ile
ilgili hastaligi önlemek veya tedavi etmek için farmasötik bir bilesim sunmaktadir.
Yukaridaki Formül 1 yukarida tanimlandigi gibidir.
Mevcut tarifnamenin Formül Pine sahip bir bilesik veya bunun farmasötik
olarak kabul edilebilen tuzlari, SGLTl, SGLT2 veya bunun her ikisine karsi bir
inhibitör aktivitesi sergileyebilir. Dolayisiyla, mevcut tarifnamenin Formül lae sahip
bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari, diyabeti tedavi etmek
veya önlemek için degerli bir sekilde kullanilabilir.
Uygulama için, mevcut tarifnamenin farmasötik bilesimi ayrica yukaridaki
Formül 1 ile temsil edilen bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen
tuzlarina ilaveten en az bir farmasötik olarak kabul edilebilen tasiyici içerebilir.
Kullanilan farmasötik olarak kabul edilebilen tasiyicilar salin çözeltisi, sterilize su,
Ringer çözeltisi, tamponlu salin, dekstroz çözeltisi, maltodekstrin çözeltisi, gliserol,
etanol ve bunlarin en az bir bileseninin bir karisimi olabilir, burada baska geleneksel
katki maddeleri, örnegin antioksidan, tampon çözeltisi, bakteristat, vs., gerekirse
buna ayrica ilave edilebilir. Ayrica, seyreltici, bir dagitici madde, yüzey aktif madde,
bir baglayici madde ve kayganlastirici mevcut tarifnamenin farmasötik bilesimine
ilaveten eklenebilir, böylelikle enjeksiyon için sulu çözelti, süspansiyon, emülsiyon,
vs. gibi bir dozaj formuna, hap, kapsül, granül, tablet veya benzerlerine formüle
edilebilir. Dolayisiyla, mevcut tarifnamenin bilesimi bir flaster, sivi, hap, kapsül,
granül, tablet, süppozituar, vs. olabilir. Bu tür preparasyonlar, bu sahada formülasyon
için kullanilan geleneksel bir usul veya Remington's Pharmaceutical Science (son
baski), Mack Publishing Company, Easton PA,,da açiklanan bir usul araciligiyla
hazirlanabilir, burada bilesim, her bir hastalik veya bilesene göre çesitli preparasyonlara
preparasyonlara formüle edilebilir.
Mevcut tarifnamenin bilesimi, bir hedeflenen usule gore, agizdan veya parenteral
olarak uygulanabilir (örnegin, intravenöz olarak, subkütanöz olarak, intraperitoneal olarak
veya lokal olarak uygulanir), burada dozun bir kapsami, bir hastanin agirligi, yasi, cinsiyet,
saglik durumu, diyet, uygulama süresi, uygulama usulü, ekskresyon hizi, hastaligin ciddiyeti
ve benzerlerine gore degisir. Mevcut tarifnamenin Formül l,iyle temsil edilen bilesigin bir
günde bir kez uygulanabilir veya günde birkaç kez bölünebilir.
Mevcut tarifnamenin farmasötik bilesimi ayrica yukaridaki Formül 1 ile temsil edilen
bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlarina ilaveten ayni veya benzer tibbi
etki sergileyen en az bir etkili bilesen içerebilir.
Mevcut tarifname, SGLT aktivitesi ile ilgili hastaligi önlemek veya tedavi etmek için,
terapötik olarak etkili bir miktarda yukaridaki Formül 1 ile temsil edilen bilesik veya bunun
farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlarinin bir uygulanmasini içeren bir usul sunmaktadir.
Burada kullaniligi haliyle, “terapötik olarak etkili miktar” terimiyle, SGLT aktivitesi
ile ilgili hastaligin önlenmesi veya tedavisinde etkili olan yukaridaki Formül 1 ile temsil
edilen bilesigin bir miktarina atifta bulunulur.
Ayrica, mevcut tariiiiame, yukaridaki Formül 1 ile temsil edilen bilesik veya bunun
farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlarinin, insanlar dahil olinak üzere memelilere
uygulandigi bir sekilde SGLTl, SGLT2 veya bunun her ikisini inhibe edebilir.
Bulus özelligi olan usul, SGLT aktivitesi ile ilgili hastaligi önlemek veya tedavi
etmek için ayrica yukaridaki Formül 1 ile temsil edilen bilesigin bir uygulanmasi araciligiyla,
semptomlarinin ekspresyonundan önce hastaligin kendinin ele alinmasi ayni zamanda bunun
semptomlarinin inhibe edilmesi veya bunlardan kaçinilmasini içerir. Hastaliklarin
idare edilmesinde, belirli bir aktif bilesenin bir önleyici veya terapötik dozaji,
hastalik veya durumun yapisi ve ciddiyetine, ve aktif bilesenin uygulandigi bir yola
bagli olarak degisebilir. Bunun bir dozaj ve bir sikligi, bir bireysel hastanin yasi,
agirligi ve yanitina bagli olarak degisebilir. Uygun bir dozaj & kullanim, bu tür
faktörler dogal olarak dikkate alinarak, bu sahada uzman kisilerce kolaylikla
seçilebilir. Ayrica, bulus özelligi olan usul, SGLT aktivitesi ile ilgili hastaligi önlemek
veya tedavi etmek için ayrica yukaridaki Formül 1 ile temsil edilen bilesikle birlikte
hastaliklarin tedavisinde yararli olan, terapötik olarak etkili bir miktarda bir ilave
aktif preparasyonun bir uygulanmasini içerebilir, burada bu tür ilave aktif
preparasyon, yukaridaki Formül lle sahip bilesikle birlikte bir Sinerji etkisi veya
yardimci etki sergileyebilir.
Mevcut tarifname ayrica SGLT aktivitesi ile ilgili hastaligi tedavi etmek için
bir ilaç hazirlamak amaciyla, yukaridaki Formül 1 ile temsil edilen bilesik veya
bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlarinin bir kullanimini sunmaktadir. Bir
ilaç hazirlamaya yönelik yukaridaki Formül 1 ile temsil edilen bilesik, kabul
edilebilen bir adjuvan, seyreltici, tasiyici, vs. ile birlestirilebilir, ve baska aktif
preparasyonlarla birlikte bir kompleks preparasyona hazirlanabilir, dolayisiyla aktif
bilesenlerin bir Sinerji etkisine sahiptir.
Mevcut tarifnamenin kullanim, bilesim, tedavi usulünde belirtilen maddeler
birbiriyle çelismedikleri takdirde esit olarak uygulanir.
Mevcut tarifnamenin yeni C-glikozid türevleri, SGLTl ve SGLT2”yi ikili bir
sekilde inhibe edebilir, dolayisiyla diyabet tedavisi veya bunun Önlenmesinde degerli
sekilde kullanilabilir.[Bulusun Modul
Bundan sonra, mevcut tarifnamenin konfigürasyonlari ve etkileri Örneklerle daha
detayli açiklanacaktir. Ancak, müteakip örnekler sadece mevcut tarifnameyi açiklamak
amaciyla sunulmaktadir, ve dolayisiyla mevcut tarifnamenin kapsami bunlarla sinirli degildir.
dihidro-lH-inden-S-il)tetrahîdr0-2H-piran-3,4,5-tri0l preparasvonu
Asama 1. Etil 7-metil-2.3-dihidro-1H-inden-4-karboksilat sentezi (1-1)
0 (1-1)
Ksilen içinde ( ve
l-pirrolidino-l-smlopenten ( karisimi geri akista gece
boyunca karistirildi. Bir reaksiyon tamamlandiktan sonra, bir uçucu çözücü indirgenmis
basinç altinda buharlastirildi. EtOAc, elde edilen bir karisima ilave edildi. Bir organik tabaka
tuzlu suyla yikandi, bundan sonra elde edilen bir ürün susuz MgSO4 üzerinde kurutuldu,
süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Bir ham bilesik bir sonraki asamada ilave bir saflastirma
olmadan kullanildi. Sg (5.45 g, 170 mmol) ham bilesige ilave edildi. Bir reaksiyon karisimi
250°C'de 2 saat karistirildi. Bir reaksiyon tamamlandiktan sonra, elde edilen karisim
indirgenmis basinç altinda damitildi, böylelikle basliktaki bilesik (1-1) (20.0 g, 97.9 mmol,
1H NMR (,
0 (1-2)
Su içinde (20 mL) Brz (,
AcOH içinde ( ve bir konsantre HNO3'ün
( bir karisimina oda sicakliginda damla damla ilave edildi. Elde edilen bir
karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Bir reaksiyon, doymus NaZSZO3
çözeltisiyle tamamlandi, böylelikle EtOAC ile bir ekstraksiyon gerçeklestirildi. Bir
organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Elde
edilen bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirildi,
= 7.2 Hz, 3H).
sentezi
0 (1-3)
mL) bir bilesik (1-2) (22.1 g, 78.0 mmol) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi.
Bir reaksiyon karisimi gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Bir reaksiyon
tamamlandiktan sonra, bir uçucu madde indirgenmis basinç altinda giderildi. Bir lN-
HCl sulu çözeltisi, asitlestirmeyi gerçeklestirmek için bir kalintiya ilave edildi, bu
sirada elde edilen bir karisim, bir ham ürünü çökeltmek için karistirildi. Ham ürün
süzüldü, suyla yikandi ve yüksek vakum altinda kurutuldu, böylelikle basliktaki bilesik (1-3)
lH NMR (, 2.91 (t. J= 7.6
Asama 4. (6-brom0-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)(4-metoksifenil)metanon
sentezi 1 1-4)
0 (1-4)
0°C3de bir azot atmosferi içinde damla damla ilave edildi. Elde edilen bir çözelti gece
boyunca oda sicakliginda karistirildi, bundan sonra elde edilen bir karisim vakum altinda
konsantre edildi, böylelikle bir ham oksiklorür elde edildi. 4-met0ksibenzen (2.52 mL, 23.2
ininol) ve A bir ham oksiklorür çözeltisine
0°Cide kademeli olarak ilave edildi. Elde edilen bir karisim oda sicakligina isitildi ve 2 saat
oda sicakliginda karistirildi. Elde edilen bir karisim, 'buz suya akitildi, böylelikle EtOAc ile
bir ekstraksiyon gerçeklestirildi. Bir organik tabaka tuzlu suyla yikandi, bundan sonra elde
edilen bir ürün MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Elde edilen
bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirildi, böylelikle basliktaki
lH NMR (, 6.95 (d, J= 8.8
Asama 5. 5-bromo-7-(4-metoksibenziD-4-metil-2.3-dihidro-lH-inden ( 1-5) sentezi
Trietilsilan (
çözeltisine 0°C”de bir azot atmosferi içinde damla damla ilave edildi. Elde edilen bir
karisim yavas yavas oda sicakligina isitildi ve gece boyunca oda sicakliginda
karistirildi. Bir doymus NaHCO3 sulu çözeltisi elde edilen karisima yavas yavas ilave
edildi, böylelikle EtOAC ile bir ekstraksiyon gerçeklestirildi. Bir organik tabaka tuzlu
suyla yikandi, bundan sonra elde edilen bir ürün MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü
ve vakum altinda kurutuldu. Elde edilen bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi
1l-l NMR (, 6.81
(4-met0ksibenzil)-4-metil-2.3-dihidro-1H-inden-5-il)tetrahidr0-2H-piran sentezi ( l -
n-BuLi (, toluen/THF içinde
atmosferi içinde ilave edildi. 30 dakika sonra, toluen içinde (70 mL)10
perbenzilatlanmis glukonolakton (144 g, 268 mmol) -78°C,de elde edilen bir karisima ilave
edildi. Elde edilen karisim ayni sicaklikta 2 saat karistirildi. Bir reaksiyon, su ile tamamlandi,
böylelikle EtOAC ile bir ekstraksiyon gerçeklestirildi. Bir organik tabaka MgSO4 üzerinde
kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu, böylelikle bir ham ara madde elde edildi ve
ilave bir saflastirma olmadan kullanildi. Trietilsilan ( ve BF3.OEt2 (7.83
mL, bir ara madde çözeltisine -78°C”de
bir azot atmosferi içinde ilave edildi. Elde edilen bir karisim -60°C,ye kadar 1 saat isitildi. Bir
doymus NaHCO3 çözeltisi elde edilen karisima yavas yavas ilave edildi, böylelikle EtOAc ile
bir ekstraksiyon gerçeklestirildi. Bir organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve
vakum altinda kurutuldu. Elde edilen bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla
1l-l NMR (, 6.87 (d,
Asama 7. Bir hedef bilesik sentezi
mmol) ayni zamanda Pd/C (agirlikça %20, 30 mg) oda sicakliginda bir hidrojen atmosferi
içinde 16 saat karistirildi. Bir reaksiyon karisimi bir celite ped ile süzüldü, ve vakum altinda
konsantre edildi. Elde edilen bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla
saflastirildi, böylelikle hedef bilesik (79 mg, 0.19 mmol, %95) elde edildi.10
1H NMR (, 6.78
Örnek 2 ve 3.
Örnek 2 ve 3'ün hedef bilesikleri Örnek llde gösterildigi gibi bir usul
araciligiyla elde edildi.
inden-S-iI)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-ZH-piran-3.4,5-triol preparasvonu
1H NMR (, 6.76
dihidro-lH-inden-5-il)tetrahidr0-gH-niran-3,4.5-tri01 preparasvonu
Br OH (4-1)
Bir BH3.SMe2 kompleksi (. THF
13.7 mmo 1) çözeltisine 0°C”de bir azot atmosferi içinde yavas yavas ilave edildi. bundan sonra
bir reaksiyon karisimi gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Elde edilen reaksiyon
karisimi 0°C7de sogutuldu, bundan sonra bir doymus NaHCO3 sulu çözeltisi elde edilen
karisima yavas yavas ilave edildi, böylelikle EtOAc ile bir ekstraksiyon gerçeklestirildi. Bir
organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Elde edilen
bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla satlastirildi, böylelikle basliktaki
mmol) çözeltisine O°C,de bir azot atmosferi içinde damla damla ilave edildi. Elde edilen bir
karisim yavas yavas oda sicakligina isitildi ve 2 saat oda sicakliginda karistirildi. Bir doymus
NaHC03 sulu çözeltisi elde edilen karisima yavas yavas ilave edildi, böylelikle EtOAc ile bir
ekstraksiyon gerçeklestirildi. Bir organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü
ve vakum altinda kurutuldu. Elde edilen bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi
Asama 3. 5-br0m0-4-metil-7-(4-metilbenzil)-2.3-dihidro-lH-inden sentezi
(4-3)
bundan sonra Pdz (dba)3 (90 mg, 0.10 mmol) elde edilen bir karisima ilave edildi.
Elde edilen karisim oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Elde edilen bir reaksiyon
karisimi celite ile süzüldü, ve EtOAC ve su olarak ayrildi. Bir su tabaka EtOAc ile
ekstrakte edildi. bundan sonra bir birlesik organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu.
süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Elde edilen bir kalinti bir silika jel kolon
kromatografisi araciligiyla saflastirildi, böylelikle basliktaki bilesik (4-3) (130 mg,
0.41 mmol, %84) elde edildi.
Asama 4. Bir hedef bilesik sentezi
n-BuLi ( toluen/THF içinde (3 mL/ 1.5
edildi. 30 dakika sonra, toluen içinde (3 mL) TMS ile korunan glukonolakton (231 mg, 0.49
mmol) -78°C,de elde edilen bir karisima ilave edildi. Elde edilen karisim ayni sicaklikta 2 saat
karistirildi. Metansülfonik asit ( reaksiyon karisimina ayni
sicaklikta ilave edildi. Reaksiyon karisimi -78°C”de 2 saat karistirildi. Bir reaksiyon, bir
doymus NaHCO3 çözeltisi ile tamamlandi, böylelikle EtOAc ile bir ekstraksiyon
gerçeklestirildi. Bir organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda
kurutuldu, böylelikle bir ham ara madde elde edildi, bu ilave bir saflastirma olmadan
kullanildi. Trietilsilan (
DCM/asetonitril içinde (2 mL/2 mL) bir ara madde çözeltisine -78°C”de bir azot atmosferi
içinde ilave edildi. Elde edilen bir karisim, -50°C'ye kadar 1 saat isitildi. Bir doymus NaHCO;
çözeltisi elde edilen karisima yavas yavas ilave edildi, böylelikle EtOAc ile bir ekstraksiyon
gerçeklestirildi. Bir organik tabaka MgSO4 üzerinde kumtuldu, süzüldü ve vakum altinda
kurutuldu. Elde edilen bir kalinti, Prep. HPLC ile saIlastirildi, böylelikle bir hedef bilesik (5.6
Örnek 5 ila 1610
Örnek 5 ila 163nin hedef bilesikleri, Örnek 4,te gösterildigi gibi bir usul
araciligiyla elde edildi.
inden-5-il)-6-(hidr0ksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol preparasvonu
iH NMR (, 4.45 ((1, J
gregarasyonu
lH NMR (, 4.45 (d, J = .92
metil-2_,_3-dihidr0-1H-inden-5-il)tetrahidro-gH-piran-3.4,5-triol nreparasvong
2H), 1.21 (d, J: 7.2 Hz, 6H)
dihidro-lH-inden-5-il)tetrahidro-ZH-piran-3,4,5-tri01 preparasvonu
preparasyonu
1H NMR (, 7.26 ((1, .1 = 8.4
preparasyonu
dihidro-l H-inden-S-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-ZH-piran-3,4,5-tri0l
inden-5-il)-6-( hidro[isimetil)tetrahidro-zH-piran-3.4.5-tri01 preparasvong
2.10 (m, 2H)
Örne1_( 13. (%33.4R.5R.6S)-g-(hidroksimetil -6-
2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tetrahidro-ZH-piran-3,4,5-triol preparasvonu
lH NMR (, 7.07 (d, .1:
8.0 Hz, 2H), ,
il)-6-(hidr0ksimeti1)tetrahidro-ZH-piran-3,4,5-triol preparasvonu
dihidro-1H-inden-5-il)-6-( hidrolgsimetilhetrahidro-gH-niran-3.4.5-triol
preparasyonu
inden-5-il)-6-(hidro[gimetil)tetrahidr0-2H-i)iran-3.4,5-triol preparasvong
1H NMR (,
(5, 3H), 204-197 (m, 2H)
preparasyonu
O (17-1)
Brz ( 2,3-dihidr0benzoik aside (10.0 g,
64.9 mmol, Aldrich reaktif maddesi) damla damla ilave edildi, bundan sonra elde edilen bir
karisim oda sicakliginda 12 saat karistirildi. Bir reaksiyon, bir doymus Na2S203 sulu çözeltisi
ile tamamlandi, bundan sonra elde edilen bir karisim indirgenmis basinç altinda kurutuldu,
böylelikle bir uçucu madde giderildi. Elde edilen bir kalinti EtOAc ve su olarak ayrildi. Bir su
tabaka EtOAc ile ekstrakte edildi, bundan sonra bir birlesik organik tabaka MgSO4 üzerinde
kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Basliktaki bilesik (17-1) (14.1 g, 60.3 mmol,
O (17-2)
SOC12( çözeltisine
(141 g, 60.3 mmol) 0°C”de bir azot atmosferi içinde damla damla ilave edildi. Elde
edilen bir karisim geri akista gece boyunca karistirildi. Bir reaksiyon tamamlandiktan
sonra, bir uçucu çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Elde edilen bir
kalinti bir silika jel kolon kroinatografisi araciligiyla saflastirildi, böylelikle
1H NMR (,
.69 (5, lH), 3.96 (s, 3H)
sentezi 1 17-31
o (17-3)
bir bilesik
damla damla ilave edildi. Bir reaksiyon karisimi 100°C”de gece boyunca isitildi,
bundan sonra bunun bir reaksiyonu su ile tamamlandi. Bir su tabakasi EtOAc ile
ekstrakte edildi, bundan sonra bir birlesik organik tabaka tuzlu suyla yikandi,
böylelikle elde edilen ürün MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda
kurutuldu. Elde edilen bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla
iH NMR (, 7.16 (d, .1: 28 Hz,
sentezi 1 17-41
(17-4)
Bir lN-NaOH sulu çözeltisi ( bilesige
(17-3) (5.0 g, 15.4 mmol) oda sicakliginda ilave edildi. Bir reaksiyon karisimi gece boyunca
oda sicakliginda karistirildi. Bir reaksiyon tamamlandiktan sonra, bir uçucu madde
indirgenmis basinç altinda giderildi. Bir lN-HCl sulu çözeltisi, asitlestirmeyi gerçeklestirmek
için bir kalintiya ilave edildi, bu sirada elde edilen bir karisim, bir ham ürünü çökeltmek için
karistirildi. Ham ürün süzüldü. suyla yikandi ve yüksek vakum altinda kurutuldu, böylelikle
Basliktaki bilesik (17-5), Örnek l”de Asama 4 ila 5'te gösterildigi gibi bir usul
araciligiyla bilesik (17 -4) ile elde edildi.
1H NMR (,
Asama 6. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik Örnek l°de Asama 6 ila 7,de gösterildigi gibi bir usul
araciligiyla bilesik (17-5) ile elde edildi.
12.0,
dihidrobenzolb]I1,41dioksin-ö-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-
triol re aras onu
Basliktaki bilesik (18-1), Örnek 4°te Asama 1 ila 37te gösterildigi gibi bir
18-1
usul araciligiyla Örnek 171de Asama 4,te elde edilen bilesik (17-4) ile elde edildi.
1.22 (t, J: 7.6 Hz, 3H)
Asama 2. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek 4”te Asama 4ite gösterildigi gibi bir usul araciligiyla
lH NMR (, 7.05 ((1, J: 8.010
metoksibenzilibenzo|g| | 1,3] dioksol-S-il)tetrahidro-gH-piran-3.4,5-triol prenarasvong
Asama 1. Metil 6-bromobenzoldlll.3ldioksol-4-karboksilat sentezi (19-1)
C (19-1)
Dibromometan ( Örnek 17”de Asama
minol) bir karisimina damla damla ilave edildi. Bir reaksiyon karisimi, 100°Clde gece
boyunca isitildi, bundan sonra bunun bir reaksiyonu su ile tamamlandi. Bir su tabakasi EtOAc
ile ekstrakte edildi, bundan sonra bir birlesik organik tabaka tuzlu suyla yikandi, böylelikle
elde edilen ürün MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Elde edilen
bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirildi, böylelikle basliktaki
11-] NMR (,
6.12 (3, 2H), 3.92 (s, 3H)
Asama 2. 6-bromobenzoldll1.3ldi0ksol-4-karboksilik asit sentezi (19-2)
0 (19-2)
Bir lN-NaOH sulu çözeltisi ( bilesik
(19-1),e (7.6 g, 29.3 mmol) oda sicakliginda ilave edildi. Bir reaksiyon karisimi oda
sicakliginda 4 saat karistirildi. Bir reaksiyon tamamlandiktan sonra, bir uçucu madde
indirgenmis basinç altinda giderildi. Bir lN-HCl sulu çözeltisi, asitlestirmeyi
için bir kalintiya ilave edildi, bu sirada elde edilen bir karisim bir ham ürünü
çökeltmek için karistirildi. Ham ürün süzüldü, suyla yikandi ve yüksek vakum
Br (19-3)
Basliktaki bilesik (19-3), Örnek lide Asama 4 ila 5”te gösterildigi gibi bir
usul araciligiyla bilesik (19-2) ile elde edildi.
Asama 4. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek 4”te Asama 49te gösterildigi gibi bir usul araciligiyla
metilti 0 benzil benzo d 1 3 dioksol-S-il tetrahidro-ZH-piran-3.4.5-tri01preparasvonu
Br (20-1)
Basliktaki bilesik (20-1), Örnek 4°te Asama 1 ila 3,te gösterildigi gibi bir usul
araciligiyla Örnek 187de Asama 2”de elde edilen bilesik (19-2) ile elde edildi.
1H NMR (,
Asama 2. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek 49te Asama 4”te gösterildigi gibi bir usul araciligiyla bilesik
(20-1) ile elde edildi.
1H NMR (,
(hidroksîmetilnetrahid ro-gH-piran-3.4,5-tri01 preparasvong
Hedef bilesik, Örnek 201de gösterildigi gibi bir usul araciligiyla elde edildi.
1H NMR (, 7.07 ((1, J: 7.6
1.19 (t, .1: 7.6 Hz, 3H)
tetrahidronaftalen-Z-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4.5-triol
greparasyonu
O (22-1)
SOClz ( bir 5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-l-karboksilik asit (
çözeltisine 0°C”de bir azot atmosferi içinde damla damla ilave edildi. Elde edilen bir
karisim geri akista gece boyunca karistirildi. Bir reaksiyon tamamlandiktan sonra, bir
uçucu çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Elde edilen bir kalinti bir
silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirildi, böylelikle basliktaki bilesik
l.80-1.77 (m, 4H)
O (22-2)
Bir konsantre HN03 (, AcOH içinde
8.91 mmol) ile karistirilmis bir çözeltiye damla dainla ilave edildi, bundan sonra elde edilen
bir karisim oda sicakliginda 12 saat karistirildi. Bir reaksiyon, bir doymus Na2S203 sulu
çözeltisi ile tamamlandi, bundan sonra elde edilen bir karisim, bir uçucu maddeyi gidermek
için indirgenmis basinç altinda kurutuldu. Elde edilen bir kalinti EtOAc ve su olarak ayrildi.
Bir su tabakasi EtOAc ile ekstrakte edildi, bundan sonra bir birlesik organik tabaka, MgSO4
üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Elde edilen bir kalinti bir silika jel
kolon kromatografisi araciligiyla saflastirildi, böylelikle basliktaki bilesik (22-2) (1.41 g, 5.24
mmol, %88) elde edildi.
iH NMR (,
LiOH.H20 ( bilesik
boyunca oda sicakliginda karistirildi. Bir reaksiyon tamamlandiktan sonra, bir uçucu madde
indirgenmis basinç altinda giderildi. Bir lN-HCl sulu çözeltisi bir kalintiya
asitlestirmeyi gerçeklestirmek için ilave edildi, bu sirada elde edilen bir karisim bir
ham ürünü çökeltmek için karistirildi. Ham ürün süzüldü, suyla yikandi ve yüksek
vakum altinda kurutuldu, böylelikle basliktaki bilesik (22-3) (1.31 g, 5.14 mmol,
1H NMR (, 3.06-3.01 (m,
Basliktaki bilesik (22-4), Örnek lide Asama 4 ila Site gösterildigi gibi bir
usul araciligiyla bilesik (22-3) ile elde edildi.
1H NMR (, 6.81 (d, J =
Asama 5. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek l“de Asama 6 ila 7`de gösterildigi gibi bir usul
araciligiyla bilesik (22-4) ile elde edildi.
1H NMR (,
4H), 1.35 (t,J= 6.8 Hz, 3H)
(hidroksimetil)tetrahidro-ZH-piran-3,4,5-tri0| preparasvoiiu
Basliktaki bilesik (23-1), Örnek 43te Asama 1 ila 3,te gösterildigi gibi bir usul
(23-1)
araciligiyla Örnek 22,de Asama 3 ,te elde edilen bilesik (22-3) ile elde edildi.
Asama 2. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek 4,te Asama 4°te gösterildigi gibi bir usul araciligiyla bilesik
(23-1) ile elde edildi.
4H), 1.18 (t,J= 7.6 Hz, 3H)
o (244)
Ksilen içinde (
ayni zamanda l-pirrolidino-l-sikloheksenin ( bir
karisimi geri akista gece boyunca karistirildi. Bir reaksiyon tamamlandiktan sonra,
bir uçucu çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. EtOAc elde edilen
karisima ilave edildi. Bir organik tabaka tuzlu suyla yikandi, bundan sonra elde
edilen ürün MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Bir ham
bilesik bir sonraki asamada ilave bir satlastirma olmadan kullanildi. Sg (10.7 g, 0.33
mol) ham bilesige ilave edildi. Bir reaksiyon karisimi 250°C,de 2 saat karistirildi. Bir
reaksiyon tamamlandiktan sonra, elde edilen karisim indirgenmis basinç altinda
Asama 2. Etil 3-bromo-4-metil-5.6.7.8-tetrahidr0nafralen-l-karboksilat
sentezi (24-21
0 (24-2)
Su içinde (60 mL) Brz (,
konsantre HNO3`ün ( bir karisimina oda sicakliginda damla damla ilave
edildi. Elde edilen bir karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Bir reaksiyon,
doymus Na28203 çözeltisi ile tamamlandi, böylelikle EtOAc ile bir ekstraksiyon
gerçeklestirildi. Bir organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda
kurutuldu. Bir ham bilesik (24-2) bir sonraki asamada ilave bir saflastirma olmadan kullanildi.
lH NMR (, 3.00 (t, J: 6.4
0 (24-3)
LiOH.HzO ( bilesik
(24-2)”nin (12.8 g, 43.] mmol) bir çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Bir reaksiyon
karisimi gece boyunca oda sicakliginda karistirildi. Bir reaksiyon tamamlandiktan sonra, bir
uçucu madde indirgenmis basinç altinda giderildi. Bir lN-HCl sulu çözeltisi bir kalintiya
asitlestirmeyi gerçeklestirmek için ilave edildi, bu sirada elde edilen bir karisim bir ham ürünü
çökeltmek için karistirildi. Ham ürün süzüldü, suyla yikandi ve yüksek vakuin altinda
lH NMR (, 2.71 (t, J= 6.4
Basliktaki bilesik (24-4), Örnek 1”de Asama 4 ila 5`te gösterildigi gibi bir usul
(24-4)
araciligiyla bilesik (24-3) ile elde edildi.
Asama 5. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek l”de Asama 6 ila 7'de gösterildigi gibi bir usul
araciligiyla bilesik (24-4) ile elde edildi.
sentezi 125-1 1
Basliktaki bilesik (25-1) Örnek 4,te Asama 1 ila 3ste gösterildigi gibi bir
usul araciligiyla Örnek 24,te Asama 39te elde edilen bilesik (24-3) ile elde edildi.
Asama 2. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek 47te Asama 49te gösterildigi gibi bir usul araciligiyla bilesik
(25-1) ile elde edildi.
iH NMR (, 6.97 (d, J:
(t, J= , 2.54
Örnek 26 ila 29
Örnek 26 ila 29,un hedef bilesikleri, Örnek 25ite gösterildigi gibi bir usul araciligiyla
triflorometil benzil -5 6 7 8-tetrahidr0naftalen-Z-il)tetrahidro-zH-piran-3.4,5-triol
preparasyonu
1H NMR (,
tritlorometoksi)benzil)-5,6,7,8-tetrahidr0naftalen-Z-il)tetrahidr0-2H-piran-
345-tri01 re aras onu
1.76-1.66 (m, 4H)
tetrahidronaftalen-g-il)-6-(hidr0ksimetil)tetrahidro-zH-piran-3.4.5-tri0l preparasvonu
iH NMR (, 7.08 ((1, J:
Asama 1. Metil 2-hidr0ksi-4-metilbenzoat sentezi (30-11
0 (30-1)
SOC12( bir 4-metilsalisilik asit (5.0 g,
çözeltisine 0°C”de bir azot atmosferi içinde damla damla
ilave edildi. Elde edilen bir karisim geri akista gece boyunca karistirildi. Bir reaksiyon
tamamlandiktan sonra, bir uçucu çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Elde
edilen bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirildi, böylelikle
1H NMR (,
Asama 2. Metil 2-(alliloksi)-4-metilbenzoat sentezi (30-21
(30-2)
Allil bromür ( (5.18
damla ilave edildi. Bir reaksiyon karisimi gece boyunca oda sicakliginda karistirildi,
bundan sonra bunun bir reaksiyonu su ile tamamlandi. Bir su tabakasi EtOAc ile
ekstrakte edildi, bundan sonra bir birlesik organik tabaka tuzlu suyla yikandi,
böylelikle elde edilen ürün MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda
kurutuldu. Elde edilen bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla
lH NMR (, 6.79 (d, J= 8.4 Hz,
Asama 3. Metil 3-allil-2-hidroksi-4-metilbenzoat sentezi (30-3)
O (30-3)
saat karistirildi. Bir ham bilesik (30-3) bir sonraki asamada ilave bir saflastirma
olmadan kullanildi.
0 (30-4)
çözeltisine bir azot atmosferi içinde ilave edildi. Elde edilen bir reaksiyon karisimi oda
sicakliginda 8 saat karistirildiktan sonra, bir reaktantla bir reaksiyon, bir doymus Na25203
sulu çözeltisi ile tamamlandi, böylelikle elde edilen karisimin EtOAC ile bir ekstraksiyonu
gerçeklestirildi. Bir organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda
kurutuldu, böylelikle bir ham ara madde elde edildi, bu ilave bir saflastirma olmadan
kullanildi. NaIO4 ( bir ham ara madde
çözeltisine oda sicakliginda bir azot atmosferi içinde ilave edildi. Elde edilen bir reaksiyon
karisimi oda sicakliginda 5 saat karistirildiktan sonra, bir reaktantla bir reaksiyon, bir doymus
Na2S203 sulu çözeltisi ile tamamlandi, elde edilen karisimin EtOAc ile bir ekstraksiyonu
gerçeklestirildi. Bir organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda
kurutuldu, bundan sonra elde edilen bir konsantrat bir silika jel kolon kromatografisi
lH NMR (, 7.71 ((1, J =
0 (30-5)
çözeltisi (2.00 g, 9.61 mmol) 0°C°de bir azot atmosferi içinde ilave edildi. Elde edilen
bir reaksiyon karisimi 0°C°de 1 saat karistirildiktan sonra, bir reaktantla bir
reaksiyon, bir doymus NH4C1 sulu çözeltisi ile tamamlandi, böylelikle elde edilen
karisimin EtOAc ile bir ekstraksiyonu gerçeklestirildi. Bir organik tabaka üzerinde
kurutuldu MgSO4, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Elde edilen bir kalinti bir
silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirildi, böylelikle basliktaki bilesik
2H), 2.37 (3, 3H)
Asama 6. Metil 4-metil-2,3-dihidrobenzofuran-7-karboksilat sentezi (30-6)
0 (30-6)
atmosferi içinde yavas yavas damla damla ilave edildi. Bir reaksiyon karisimi gece
boyunca oda sicakliginda karistirildi. Bir reaksiyon tamamlandiktan sonra, bir uçucu
çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Elde edilen bir kalinti bir silika jel
kolon kromatografisi araciligiyla saflastirildi, böylelikle basliktaki bilesik (30-6)10
(30-7)
Brz (”nin (1.23 g, 6.40
mmol) bir çözeltisine oda sicakliginda damla damla ilave edildi. Elde edilen bir karisiin gece
boyunca oda sicakliginda karistirildi, bundan sonra bir reaktantla bir reaksiyon, bir doymus
Nazszo3 çözeltisi ile tamamlandi, böylelikle EtOAc ile bir ekstraksiyon gerçeklestirildi. Bir
organik tabaka, MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Elde edilen
bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirildi, böylelikle basliktaki
o (30-8)
LiOH.H20 ( bilesik
(30-7)”nin (1.58 g, 5.83 mmol) bir çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Bir reaksiyon
karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Bir reaksiyon tamamlandiktan sonra, bir uçucu
madde indirgenmis basinç altinda giderildi. Bir lN-HCl sulu çözeltisi bir kalintiya
asitlestirmeyi gerçeklestirmek için ilave edildi, bu sirada elde edilen bir karisim bir ham ürünü
çökeltmek için karistirildi. Ham ürün süzüldü, suyla yikandi ve yüksek vakum
sentezi !30-91
3.0.0`
Basliktaki bilesik (30-9) Örnek lade Asama 4 ila Site gösterildigi gibi bir
(30-9)
usul araciligiyla bilesik (30-8) ile elde edildi.
1H NMR (, 6.82
2.25 (5, 3H)
Asama 10. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek 13de Asama 6 ila 7`de gösterildigi gibi bir usul
araciligiyla bilesik (30-9) ile elde edildi.
Örnek 31. (-4-metil-2,3-
dihidrobengofuran-S-il)-6-(hidrolgsimetimetrahidro-gH-piraii-3.4.5-triol preparasvong
Hedef bilesik, Örnek 30°da gösterildigi gibi bir usul araciligiyla elde edildi.
lH NMR (, 6.75 ((1, J=
2.3-dihidr0benzofuran-S-il)tetrahidr0-2H-piran-3.4.S-tri01 preparasvonu
Basliktaki bilesik (32-1), Örnek 4,te Asama 1 ila 3,te gösterildigi gibi bir usul
araciligiyla Örnek 30,de Asama 8°de elde edilen bilesik (30-8) ile elde edildi.
1H NMR (,
(3, 311)
Asama 2. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek 45te Asama 49te gösterildigi gibi bir usul araciligiyla
iH NMR (, 4.54 (t, J:
Örnek 33 ve 34
Örnek 33 ve 34aün hedef bilesikleri, Örnek 32,de gösterildigi gibi bir usul
araciligiyla elde edildi.
dihidrob enzofu ran-5-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-tri0]
preparasyonu
Vinilbenzil g-Z.3-dihidr0benzofi_iran-5-il)tetrahidro-gH-piran-3.4.5-tri0]
igregarasyonu
dihidrobenzofu ran-S-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3.4.5-tri0] preparasvonu
Asama 1. Metil 4-k10r0-2-hidroksibenzoat sentezi (3 5-1)
0 (35-1)
SOC12 ( bir 4-k10rosalisilik asit (10.0 g,
çözeltisine 0°C”de bir azot atmosferi içinde damla damla
ilave edildi. Elde edilen bir karisim geri akista 4 saat karistirildi. Bir reaksiyon
tamamlandiktan sonra, bir uçucu çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Bir
doymus NaHC03 sulu çözeltisi, elde edilen bir kalintiya yavas yavas ilave edildi, bundan
sonra bir su tabakasi, EtOAc ile ekstrakte edildi. Bir organik tabaka tuzlu suyla yikandi,
bundan sonra elde edilen ürün MgSO4 i üzerinde kurutuldu. süzüldü ve vakum altinda
kurutuldu. Elde edilen bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirildi,
6.87 (dd, J= 8.4,
o (35-2)
sicakliginda bir azot atmosferi içinde damla damla ilave edildi. Bir reaksiyon
karisimi gece boyunca oda sicakliginda karistirildi, bundan sonra bunun bir
reaksiyonu su ile tamamlandi. Bir su tabakasi EtOAc ile ekstrakte edildi, bundan
sonra bir organik tabaka tuzlu suyla yikandi, böylelikle elde edilen ürün MgSO4
üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Elde edilen bir kalinti bir
silika jel kolon kromatograf'isi araciligiyla saflastirildi, böylelikle basliktaki bilesik
0 (35-3)
asamada ilave bir saflastirma olmadan kullanildi.
0 (35-4)
atmosferi içinde ilave edildi. Elde edilen bir reaksiyon karisimi oda sicakliginda 8 saat
karistirildiktan sonra, bir reaktantla bir reaksiyon, bir doymus Na28203 sulu çözeltisi ile
tamamlandi, böylelikle elde edilen bir karisimin EtOAC ile bir ekstraksiyonu gerçeklestirildi.
Bir organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu,
böylelikle bir ham ara madde elde edildi, bu ilave bir satlastirma olmadan kullanildi. NaIO4
( bir ham ara madde çözeltisine oda
sicakliginda bir azot atmosferi içinde ilave edildi. Elde edilen bir reaksiyon karisimi oda
sicakliginda 5 saat karistirildiktan sonra, bir reaktantla bir reaksiyon, bir doymus Na28203
sulu çözeltisi ile tamamlandi, böylelikle elde edilen bir karisimin EtOAc ile bir ekstraksiyonu
gerçeklestirildi. Bir organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda
kurutuldu, böylelikle ilave bir saflastirma olmadan kullanilan bir ham bilesik (35-4) (1.90 g,
8.31 mmol, %95) elde edildi.
O (35-5)
g, 8.31 mmol) çözeltisine O°C”de bir azot atmosferi içinde ilave edildi. Elde edilen bir
reaksiyon karisimi 0°C” 1 saat karistirildiktan sonra, bir reaktantla bir reaksiyon bir
doymus NH4C1 sulu çözeltisi ile tamamlandi, böylelikle elde edilen bir karisimin
EtOAc ile bir ekstraksiyonu gerçeklestirildi. Bir organik tabaka üzerinde kurutuldu
MgSO4, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Elde edilen bir kalinti bir silika jel
kolon kromatografisi araciligiyla saflastirildi, böylelikle basliktaki bilesik (35-5)
1H NMR (, 6.94
(35-6)
atmosferi içinde yavas yavas damla damla ilave edildi. Bir reaksiyon karisimi gece
boyunca oda sicakliginda karistirildi. Bir reaksiyon tamamlandiktan sonra, bir uçucu
çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirildi. Elde edilen bir kalinti bir silika jel
kolon kromatogratisi araciligiyla saflastirildi, böylelikle basliktaki bilesik (35-6)
0 (35-7)
mmol) bir çözeltisine oda sicakliginda damla damla ilave edildi. Elde edilen bir karisim gece
boyunca oda sicakliginda karistirildi, bundan sonra bir reaktantla bir reaksiyon, bir doymus
Na2S203 çözeltisiyle tamamlandi, böylelikle EtOAc ile bir ekstraksiyon gerçeklestirildi. Bir
organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Bir ham
kullanildi.
3.31 (t, J= 8.8 Hz, 2H)
0 (35-8)
LiOH.H20 ( bir
bilesik (35-7) (1.70 g, 5.83 mmol) çözeltisine oda sicakliginda ilave edildi. Bir reaksiyon
karisimi oda sicakliginda 4 saat karistirildi. Bir reaksiyon tamamlandiktan sonra, bir uçucu
madde indirgenmis basinç altinda giderildi. Bir lN-HCl sulu çözeltisi bir kalintiya
asitlestirmeyi gerçeklestirmek için ilave edildi, bu sirada elde edilen bir karisim bir ham ürünü
çökeltmek için karistirildi. Ham ürün süzüldü, suyla yikandi ve yüksek vakuin
3.30 (m, 2H)
Asama 9. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek llde Asama 4 ila 73de gösterildigi gibi bir usul
araciligiyla bilesik (35-8) ile elde edildi.
Asama 1. 6-br0m0-7-metil-2.3-dihidrobenzofuran-4-karb0ksilik asit sentezi
536-11
o (36-1)
Basliktaki bilesik (36-1), Örnek 30”da Asama 1 ila 8,de gösterildigi gibi bir
usul araciligiyla 3-hidr0ksi-4-metilben20ik asit (TCI reaktif maddesi) ile elde edildi.
1ii NMR (, 3.36 (t, .1: 8.8
Bulus özelligi olan bir basliga (36-2) göre basliktaki bilesik, Örnek l,de Asama 4 ila
”te gösterildigi gibi bir usul araciligiyla bilesik (36-1) ile elde edildi.
lH NMR (, 6.80 (d, J: 8.8
Asama 3. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek l°de Asama 6 ila 75de gösterildigi gibi bir usul araciligiyla
lH NMR (, 6.78 (d, J:
dihidrobenzofuran-6-il)tetrahidro-gH-piran-3,4.5-triol preparasvonu
Basliktaki bilesik (37-1), Örnek 4”te Asama 1 ila 37te gösterildigi gibi bir
usul araciligiyla Örnek 36°da Asama l,de elde edilen elde edilen bilesik (36-1) ile
2.17 (5, 3H)
Asama 2. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek 4”te Asama 4,te gösterildigi gibi bir usul araciligiyla
((1, J: , 4.19 ((1, J :
metoksibenzil) kr0man-7-il)tetrahidro-ZH-piran-3,4,5-triol preparasvonu
Asama 1. Metil 3-(alliloksi)-4-met0ksibenzoat sentezi (38-1)
O (38-1)
Allil bromür ( metil izovanilat (5.00 g,
bir karisimina
oda sicakliginda bir azot atmosferi içinde damla damla ilave edildi. Bir reaksiyon karisimi
gece boyunca oda sicakliginda karistirildi, bundan sonra bunun bir reaksiyonu su ile
tamamlandi. Bir su tabakasi EtOAc ile ekstrakte edildi, bundan sonra bir organik tabaka tuzlu
suyla yikandi, böylelikle elde edilen ürün MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum
altinda kurutuldu. Elde edilen bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla
Asama 2. Metil 2-allil-3-hidroksi-4-metoksibenzoat sentezi (3 8-2)
C (38-2)
ilave bir saflastirma olmadan kullanildi.
3.82 (d, J: 6.0 Hz, 2H)
Asama 3. Metil 3-hidroksi-2-(3-hidroksipropil)-4-metoksibenzoat sentezi
C (38-3)
Bir BH3.SMe2 kompleksi (,
azot atmosferi içinde yavas yavas ilave edildi, bundan sonra bir reaksiyon karisimi
oda sicakliginda 1 saat karistirildi. Bir doymus NaHC03 çözeltisi (20 mL) içinde bir
H202 ( çözeltisi buna yavas yavas ilave edildi. Elde edilen bir reaksiyon
karisimi O°Csde sogutuldu ve 30 dakika karistirildi. EtOAc elde edilen karisima ilave
edildi. Bir organik tabaka tuzlu suyla yikandi, bundan sonra elde edilen ürün MgSO4
üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Bir ham bilesik (38-3) (206
g, 8.57 mmol, %99) bir sonraki asamada ilave bir saflastirma olmadan kullanildi.
lH NMR (, 6.85 (d, .1: 8.8
185-177 (m, 2H)
Asama 4. Metil 8-met0ksikroman-5-karboksilat sentezi (3 8-4)
O (38-4)
mmol) ayni zamanda PPh3”ün (4.5 g, 17.2 mmol) bir karisimina 0°C”de bir azot atmosferi
içinde yavas yavas ilave edildi. Bir reaksiyon karisimi gece boyunca oda sicakliginda
karistirildi. Bir reaksiyon tamamlandiktan sonra, bir uçucu çözücü indirgenmis basinç altinda
buharlastirildi. Elde edilen bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla
Asama 5. 8-metoksikroman-S-karboksilik asit sentezi (38-5)
o (38-5)
çözeltisinin (13 mL) bir karisimi geri akista 2 saat karistirildi. Elde edilen bir reaksiyon
karisimi oda sicakliginda sogutuldu, bundan sonra elde edilen karisim bir lN-HCl çözeltisi
araciligiyla asitlestirildi, böylelikle EtOAc ile bir ekstraksiyon gerçeklestirildi. Bir birlesik
organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve vakum altinda kurutuldu. Elde edilen
bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla saflastirildi, böylelikle basliktaki
1[-1 NMR (,
Asama 6. 7-bromo-8-met0ksikroman-5-karboksilik asit sentezi (3 8-6)
o (38-6)
826 mmol) çözeltisine oda sicakliginda damla damla ilave edildi. Elde edilen bir
karisim gece boyunca oda sicakliginda karistirildi, bundan sonra bir reaktantla bir
reaksiyon, bir doymus Na2$203 çözeltisi ile tamamlandi, böylelikle EtOAc ile bir
ekstraksiyon gerçeklestirildi. Bir organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü
sonraki asamada ilave bir saflastirma olmadan kullanildi.
Basliktaki bilesik (38-7), Örnek l°de Asama 4 ila 5°te gösterildigi gibi bir
usul araciligiyla bilesik (38-6) ile elde edildi.
2H), 1.96-l.91 (m, 2H)
Asama 8. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik Örnek l”de Asama 6 ila 7,de gösterildigi gibi bir usul araciligiyla
lH NMR (, 4.38 (d,
metilbenzil)kr0man-7-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol preparasvonu
Basliktaki bilesik (39-1), Örnek 4°te Asama 1 ila 3,te gösterildigi gibi bir usul
(39-1)
araciligiyla Ömek 389de Asama 6”da elde edilen bilesik (38-6) ile elde edildi.
iH NMR (, 6.95 ((1, J: 8.0
3H), l.96-l.92 (m, 2H)
Asama 2. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek 4,te Asama 4,te gösterildigi gibi bir usul araciligiyla bilesik
(39-1) ile elde edildi.
3H), 1.91-1.87(m,2H)
(hidroksimetimetrahidro-zH-piran-3.4.5-tri01nreparasvong
Basliktaki bilesik (40-1), Örnek 385de Asama 1 ila 7lde gösterildigi gibi bir
(40- 1)
usul araciligiyla 3-hidr0ksi-4-metilben20ik asit (TCl reaktif maddesi) ile elde edildi.
Asama 2. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek l,de Asama 6 ila 7`de gösterildigi gibi bir usul
araciligiyla bilesik (40-1) ile elde edildi.
1H NMR (, 6.76
inden-5-il)-6-(hidr0ksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol preparasvonu
Asama 1. (E1-pent-2-enal (41-1) sentezi
DMSO ( elde edilen bir ürüne damla damla ilave edildi, bu sekilde
DCM içinde (40 mL) seyreltildi, bundan sonra elde edilen bir çözelti bir reaksiyon sisesine 15
dakika yavas yavas ilave edildi, bu sekilde elde edilen bir karisim ayni sicaklikta 30 dakika
karistirildi, ve daha sonra sicaklik 0°CVye artarak 1 saat daha karistirildi. Su, reaksiyonu
tamamlamak için, ve dietil eterle bir ekstraksiyon gerçeklestirmek için elde edilen bir
karisima akitildi. Bir organik tabaka tuzlu suyla yikandi, bundan sonra elde edilen bir ürün
MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve konsantre edildi, böylelikle basliktaki bilesik (41-1)
elde edildi. Bir elde edilen bilesik, bir müteakip reaksiyonda ilave bir saflastirma olmadan
hemen kullanildi.
Asama 2. 5( 2E.4E)-etilhepta-2,4-dienoat sentezi (41-2)
Sodyum hidrür ( içine yerlestirildi. bundan
sonra elde edilen bir çözelti -78°C,de sogutuldu. Trietil fosfonoasetat (65 mL, 325.08 inmol)
elde edilen ürüne 5 dakika yavas yavas ilave edildi, bundan sonra elde edilen bir karisim ayni
sicaklikta 30 dakika karistirildi. THF içinde (60 mL) bilesik (41-1), elde edilen karisima yavas
yavas damla damla ilave edildi, bundan sonra elde edilen karisim 30 dakika karistirildi, ve10
daha sonra -40°C,ye artan bir sicaklikla 1 saat daha karistirildi. Elde edilen bir ürün,
dietil eterle seyreltildi, bundan sonra amonyum klorürün bir doymus çözeltisi elde
edilen çözeltiye yavas yavas ilave edildi, bu sekilde elde edilen bir karisim, oda
sicakliginda 10 dakika karistirildi. Bir organik tabaka tuzlu suyla iki kez yikandi,
bundan sonra elde edilen bir ürün tabakasi, MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü ve
konsantre edildi. Elde edilen bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla
1H NMR (, 5.79
3H), 1.05 (t,J: 7.2 Hz, 3H)
o (41-3)
çözelti geri akista 24 saat karistirildi. Oda sicakliginda sogutulduktan sonra, lN HCl,
EtOAc ile bir ekstraksiyon gerçeklestirmek için elde edilen çözeltiye damla damla
ilave edildi, bundan sonra elde edilen bir ekstrakt MgSO4 üzerinde kurutuldu,
süzüldü ve konsantre edildi. Elde edilen bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi
1H NMR (, 7.06(d. J= 8.0 Hz,
Asama 4. 7-eti1-2,3-dihidro-lH-inden-4-karboksilik asit sentezi (41-4)
0 (41-4)
bundan sonra bir 2N sodyum hidroksit sulu çözeltisi ( elde edilen bir çözeltiye damla
damla ilave edildi, bu sekilde elde edilen bir karisim geri akista 5 saat karistirildi. Metanol
indirgenmis basinç altinda konsantre edildi, bundan sonra elde edilen bir konsantrat 0°C”de
sogutuldu, bu sekilde lN HCl, bir karisik çözelti pH 6”ya ulasana kadar buna yavas yavas
damla damla ilave edildi. Elde edilen bir kati süzüldü ve bir azot atmosferi içinde kurutuldu,
1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3H)
o (41 _5)
bundan sonra nitrik asit ( elde edilen
bir karisik çözeltiye damla damla ilave edildi. Gümüs nitrat (10.18 g, 59.92 mmol) su içinde
(50 mL) çözündürüldü, bundan sonra elde edilen bir çözelti bir reaksiyon karisimina yavas
yavas damla damla ilave edildi, bundan sonra elde edilen bir karisim oda sicakliginda 12 saat
karistirildi. Bir reaksiyon karisimi 0°C°de sogutuldu, bundan sonra sodyum tiyosülfatin bir
doymus çözeltisi, elde edilen bir karisima yavas yavas damla damla ilave edildi,
böylelikle reaksiyonu tamamlandi. Elde edilen bir karisim, EtOAc ile iki kez
ekstrakte edildi, bundan sonra bir organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü
ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Basliktaki bilesigi (41-5) elde etmek
için bir sonraki asamada ilave bir saflastirma olmadan kullanilan bir konsantre çözelti
vakum altinda kurutuldu.
Asama 6. 5-br0mo-4-etil-7-(4-metilbenzil)-2.3-dihidro-lH-inden sentezi
Basliktaki bilesik (41-6), Örnek 4”te Asama 1 ila 3% gösterildigi gibi bir
(41-6)
usul araciligiyla bilesik (41-5) ile elde edildi.
Asama 7. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek 1,de Asama 6 ila 7`de gösterildigi gibi bir usul
araciligiyla bir bilesik (41-6) ile elde edildi.
Örnek 42 ila 60
Örnek 42 ila 60”in hedef bilesikleri, Örnek 41,de gösterildigi gibi bir usul araciligiyla
il)-6-( hidrolgsimetil)tetrahidro-gH-piran-3.4.5-tri01 preparasvong
6-(hidr0ksimetil)tetrahidro-ZH-piran-3,4,5-triol preparasvonu
l11 NMR (, 4.43 (d, .1 = 9.6
inden-5-iI)-6-(hidrolgsimetimetrahidro-gH-piran-3,4.S-triol preparasvonu
1H NMR (, 4.45
inden-5-il)-6-(hidr0ksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol preparasvonu
1H-inden-5-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-ZH-piran-3,4.5-triol preparasvonu
lH NMR (, 7.13 ((1, J=
inden-5-îl)-6-(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol preparasvonu
J : 7.2 Hz, 3H)
1H-inden-5-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol preparasvonu
6H),1.15(t,J= 72 Hz, 3H)
inden-5-il)-6-(hidrolgimetilnetrahidro-QH-viran-3.4.5-tri0] preparasvong
2,3-dihidro-1H-inden-5-il)tetrahidr0-2H-piran-3.4,5-triol preparasvonu
0.96 (t, .1: 7.6 Hz, 3H)
dihidro-1H-inden-5-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4.5-triol preparasvonu
iH NMR (, 4.38 (d, J= 8.8
7.6 Hz, 3H)
1H-inden-5-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol preparasvonu
1H NMR (, 6.74
0.97 (t, .1: 7.2 Hz, 311)
inden-5-iI)-6-(hidrolgimetilhetrahidro-gH-piran-3.4.5-tri01 preparasvonu
-il)-6-(hidr01;simetintetrahidro-gH-Diran-3.4.5-tri01 Drenarasvong
lH NMR (, 4.43 (d, J:
inden-5-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol preparasvonu
inden-5-il)-6-(hidr0ksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-tri0l preparasvonu
1H-inden-5-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3.4,5-triol preparasvonu
311), 0.93 (t,J= 6.8 Hz, 3H)
metoksibenzin-g,3-dihidr0-lH-inden-5-il)tetrahidr0-gH-piran-3,4,5-tri01 preparasvonu
Asama 1. (ID-etil 4-metilpent-2-en0at sentezi (61-1)
(61-1)
(Karbetoksimetilen)trifenilfosforan (
çözündürüldü, bundan sonra elde edilen bir çözelti 0°C7de sogutuldu, bu sekilde
izobutiraldehid(5.0 g, 69.34 mmol, aldi-ich) yavas yavas elde edilen bir ürüne damla damla
ilave edildi, ve daha sonra elde edilen bir karisim oda sicakliginda 24 saat karistirildi. Bir
reaksiyon karisiminin bir çözücüsü indirgenmis basinç altinda konsantre edildi, bundan sonra
eter, elde edilen bir konsantrata damla damla ilave edildi, bu sekilde elde edilen bir kati
süzüldü ve giderildi. Elde edilen bir süzüntü toplandi ve indirgenmis basinç altinda konsantre
edildi, bundan sonra elde edilen bir kalinti bir silika jel kolon kromatografisi araciligiyla
1.06 (d, J: 6.8 Hz, 6H)
Asaina 2. (El-4-metilpent-2-en-l-ol sentezi (61-2)
g, 59.63 mmol) dietil eter ( içinde seyreltildi, bundan sonra elde edilen bir
çözelti -78°C”de sogutuldu. Dietil eter (50 mL) içinde bulus özelligi olan bir basliga
damla damla ilave edildi, bundan sonra elde edilen bir karisim ayni sicaklikta 2 saat
karistirildi. Su elde edilen karisima yavas yavas damla damla ilave edildi, bundan
sonra bir reaksiyon tamamlandi, bu sekilde elde edilen bir kati süzüldü ve giderildi.
Bir organik tabaka tuzlu suyla yikandi, bundan sonra elde edilen ürün MgSO4
üzerinde kurutuldu, süzüldü ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Bir
sonraki asamada ilave bir saIlastirma olmadan kullanilan basliktaki bilesigi (61-2)
elde etmek için bir konsantre çözelti vakum altinda kurutuldu.
lH NMR (, 5.60 (t, J: 6.0 Hz,
Asama 3. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek 4lide Asama 1 ila 7lde gösterildigi gibi bir usul
araciligiyla bilesik (61-2) ile elde edildi.
1H NMR (, 6.78
Örnek 62 ve 63
Örnek 62 ve 633ün hedef bilesikleri, Örnek 61”de gösterildigi gibi bir usul
araciligiyla elde edildi.
inden-S-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-ZH-piran-3,4,5-tri01 preparasvonu
1H NMR (, 3.82-
dihidro-1H-inden-S-il)tetrahidro-ZH-piran-3,4,5-triol preparasvonu
(64-1)
bir izopentiltrifenilfosfonyum bromür (150 g, 36.29 mmol) çözeltisine -78°C”de bir
azot atmosferi içinde ilave edildi, bundan sonra elde edilen bir karisim ayni sicaklikta
yavas yavas damla damla ilave edildi, bundan sonra elde edilen karisim oda
sicakligina artan bir sicaklikla 30 dakika karistirildi. Bir reaksiyon karisimi 0°C”de
sogutuldu, bundan sonra amonyum klorürün bir doymus çözeltisi elde edilen bir
ürüne damla damla ilave edildi, böyelikle reaksiyon tamamlandi ve dietil eterle bir
ekstraksiyon gerçeklestirildi. Bir organik tabaka MgSO4 üzerinde kurutuldu, süzüldü
ve indirgenmis basinç altinda konsantre edildi. Elde edilen bir konsantrat bir silika jel
kolon kromatografisi araciligiyla saIlastirildi, böylelikle basliktaki bilesik (64-1)
lH NMR (, 6.17 (t, J=
Asama 2. Bir hedef bilesik sentezi
Hedef bilesik, Örnek 4llde Asama 3 ila 7°de gösterildigi gibi bir usul araciligiyla
-il)-6-(hidr01;simetintetrahidro-gH-piran-3,4.5-tri01 preparasvong
Hedef bilesik, Örnek 64lte Asama 29de gösterildigi gibi bir usul araciligiyla bir
Deneysel Örnek 1. Beseri SGLTl, SGLT2 gen klonlama ve beseri SGLTl,
SGLTZWI eksprese etmek için hücre hatlarinin yapimi
Beseri SGLTl (hSGLTl), beseri SGLT2 (hSGLTZ) genleri bir PCR usul araciligiyla
bir beseri maratona hazir CDNA kütüphanesinden (Clontech)) güçlendirildi, bundan sonra elde
edilen güçlendirilmis diziler, bir memeli ekspresyon vektörü olan bir pcDNA 3.l(+)
vektörüyle birlestirildi, böylelikle rekombinant ekspresyon vektörleri pcDNA3.1(+)/hSGLT1,
pcDNA3.l(+)/hSGLT2 hazirlandi. Elde edilen rekombinant ekspresyon vektörleri, Çin
Hamsteri Yumutalik Hücrelerine dönüstürüldü, bundan sonra dengeli sekilde
dönüstürülmüs klonlar, G4`18,e bir direnç kullanilarak bir koloni toplama usulü
araciligiyla seçildi, bir seçici markör vektöre dahil edildi. Seçilen klonlar arasinda,
hSGLTl ve hSGLT21yi eksprese etmek için klonlar, 14C-oi-metil-D-glukopiranosid
(MC-AMG) tasima analizinde aktivite baz alinarak seçildi.
Deneysel Örnek 2. Beseri SGLTl, SGLT2 aktivite üzerinde inhibitör
Sodyuma bagli bir glukoz tasimayi analiz etmek için, hSGLTl ve
hSGLT2`yi eksprese etmek için hücreler beher kuyucuk için 1 x 105 hücrede bir 96-
kuyucuklu kültür plakasina tohumlandi, bundan sonra elde edilen hücreler, %10 fetal
bovin serum (F BS) içeren bir RPMl 1640 ortaininda kültürlendi. Kültürden sonra 1
gün, elde edilen hücreler, bir ön-muamele tampon çözeltisi (10 mM HEPES, 5 mM
tris, içinde
37°C/%5 C02 kosullari altinda 10 dakika kültürlendi. Daha sonra, elde edilen
hücreler, 14C-AMG (8 uM) ve mevcut tarifnamenin bir bilesigi veya bir dimetil
sülfoksit (DMSO) vehikül içeren bir alim tainpon çözeltisinde (10 mM HEPES, 5
mM tris, 140 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaClz, 1 mM MgClz ve 1 mM AMG, pH
7.4) 37°C/%5 C02 kosullari altinda 2 saat kültürlendi. Kültürden sonra, hücreler, bir
yikama tampon çözeltisiyle (oda sicakliginda 10 mM AMG içeren bir ön-muamele
tampon çözeltisiyle) iki kez yikandi, bundan sonra bunun bir radyasyonu, bir sivi
sintilasyon sayaci kullanilarak ölçüldü. Her bir bilesigin IC50'si dogrusal olmayan
bir regresyon analizine göre SigmaPlot (Document Analytical Bioehemistry 429: 70-
SGLT1/2 in-vitro analiz sonuçlari bir müteakip Tablo lide gösterilmektedir.
Bilesik SGLTl (ICso. nM) SGLT2 (ICso, nM)
Kanagliilozin 550 4.9
Deneysel Örnek 3. Üriner glukoz ekskresvonunun (UGE test) ölçümü üzerinde
Örnekte hazirlanan bir bilesigin farmasötik bir etkisiyle ilgili olarak, bu tür bilesigin
lmg/kgH normal bir fareye agizdan uygulandi, bundan sonra bir UGE testi gerçeklestirildi.
Sonuç olarak, mevcut tarifnamenin bilesiginin bir idrar glukozunu (mg/24saat) arttirdigi ve
bir kan glukoz seviyesini (mg/dl) azalttigi belirlendi.
Buna uygun olarak. mevcut tarifnamenin bilesiginin, diyabet tedavisi veya bunun
önlenmesinde degerli sekilde kullanilmasi beklenmektedir.
Deneysel Örnek 4. Anti-diyabet aktivitenin ölçümü üzerinde denev
Örnekte hazirlanan bir bilesigin farmasötik bir etkisiyle ilgili olarak. bu tür bilesigin
2mg/kg'i, her bir db/db faresine ve DIO faresine 4 hafta agizdan uygulandi, bundan sonra kan
sekeri seviyesinde bir degisiklik ölçüldü. Sonuç olarak, kan sekeri seviyesinin Önemli bir
biçimde azaldigi belirlendi.
Ayrica, yukarida Örnekte hazirlanan bilesigin farmasötik bir etkisiyle ilgili
olarak, bu tür bilesik, bir OB/OB faresine 2 hafta uygulandi, bundan sonra kan sekeri
seviyesinde bir degisiklik ölçüldü. Sonuç olarak, kan sekeri seviyesi belirgin olarak
azaltildigi belirlendi.
Buna uygun olarak, mevcut tarifnamenin bilesiginin, diyabet tedavisi veya
önlenmesinde degerli sekilde kullanilmasi beklenmektedir.
Denevsel Örnek 5. Oral glukoz direnci ölçümü üzerinde denev
Örnekte hazirlanan bir bilesigin farmasötik bir etkisini tanimlamak için, bir
post prandial glukoz, normal bir fareyle ilgili olarak ölçüldü. Sonuç olarak, bir kan
glukozu AUCO-4h: mg-h/dL°nin bilesigin (1 mg/kg) uygulanmasindan 4 saat sonra
anlainli sekilde azaldigi belirlendi.
Bu tür bir sonuç ayrica bir db/db faresiyle bir deneyde tespit edildi,
dolayisiyla kan glukoz AUCO-4h: mg-h/dLsnin, bilesigin (2 mg/kg) uygulanmasindan
4 saat sonra anlamli sekilde azaldigi belirlendi.
Ayrica, db/db faresiyle deneyde ayrica kan glukoz AUCO-4h: mg-h/dL'nin,
bilesigin (lO mg/kg) uygulanmasindan 4 saat sonra anlainli sekilde azaldigi da
belirlendi.
Buna uygun olarak, mevcut tarifnamenin bilesiginin diyabet tedavisi veya
önlenmesinde degerli sekilde kullanilmasi beklenmektedir.
Mevcut tarifnamenin spesifik porsiyonlari, yukarida detayli sekilde
açiklanmisken, bu sahada uzinan kisiler için bu tür detayli açiklamalarin sadece
örnek teskil edici düzenlemeleri açiklamak için ortaya koyuldugu asikardir, fakat
mevcut tarifnamenin kapsamini sinirladigi düsünülmemektedir. Dolayisiyla, mevcut
tarifnamenin önemli kapsaminin, eslik eden istemler ve buna esdegerlerle
taniinlandigi anlasilmalidir.
Claims (12)
1. Bir müteakip formül 1 ile temsil edilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari olup, özelligi X ve Y,nin her birinin bagimsiz olarak -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C(=O)-, -O-, - 8- veya -NH- olmasi; m'nin 1 ila 3 arasinda bir tam sayi olmasi; R1 ila Rfün her birinin bagimsiz olarak hidrojen, halojen, Cl-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, C3-C7 sikloalkil, -C(=0)R4, siyano, hidroksi, Cl-C4 alkoksi, -OCF3, - SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R7, nitro, -NRgRg, aril, heteroaril veya heterosiklil olmasi (söz konusu Cl-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil ve C3-C7 sikloalkilin en az bir hidrojenin her biri halojen, hidroksi, siyano, nitro ve aminodan olusan gruptan seçilen en az bir sübstitüentle bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olabilir, ve söz konusu aril, heteroaril ve heterosiklilin en az bir hidrojeninin her biri halojen, Cl-C4 alkil, hidroksi, C1- C4 alkoksi, siyano, nitro ve aminodan olusan gruptan seçilen en az bir sübstitüentle bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olabilir); R47ün hidroksi, C1-C4 alkoksi, amino, mono- veya di-(Cl-C4 alkil)amin0 olmasi; Rsiin hidrojen veya C l-C4 alkil olmasi; R6 ve anin her birinin bagimsiz olarak C1-C4 alkil veya aril olmasi (aril C1-C4 alkille sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olabilir); R8 ve R9”un her birinin bagimsiz olarak hidrojen, Cl-C4 alkil, -C(=O)R10 veya -S(=0)2R11 olmasi; R10”un C1-C4 alkil olmasi; ve Riilin C1-C4 alkil veya aril olmasi olup; (aril C1-C4 alkille sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olabilir); burada m 1 oldugunda, R1 halojen, C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C2-C4 alkinil, C3-C7 sikloalkil, -C(=0)R4, siyano, hidroksi, C1-C4 alkoksi, -OCF3, -SRs, - S(=O)R6, -S(=O)2R7, nitro, -NRgRg, aril, heteroaril veya heterosiklildir.
2. Istem 1”e göre formül 1 ile temsil edilen bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari olup, özelligi X ve Y,nin her biri bagimsiz olarak -CHz- veya -0- olmasi; m'nin 1 veya 2 olmasi; R1 ila R39ün her birinin bagimsiz olarak hidrojen, halojen, Cl-C4 alkil, C2- C4 alkenil, C3-C7 sikloalkil, hidroksi, Cl-C4 alkoksi, -OCF3, -SR5 veya aril olmasi (söz konusu C 1-C4 alkil, C2-C4 alkenil ve C3-C7 sikloalkilin en az bir hidrojeninin her biri, halojen veya hidroksiyle bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olabilir, ve söz konusu arilin hidrojeninin her biri halojen, Cl-C4 alkil, hidroksi ve C1-C4 alkoksiden olusan gruptan seçilen en az bir sübstitüentle bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olabilir); ve R53in C1-C4 alki] olmasidir.
3. Istem l'e göre forinül 1 ile temsil edilen bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari olup, özelligi X ve Y”nin her biri bagimsiz olarak -CHZ- veya -0- olmasi; m7nin 1 veya 2 olmasi; Rfin hidrojen, halojen, Cl-C4 alkil, C3-C7 sikloalkil veya Cl-C4 alkoksi olmasi (söz konusu C1-C4 alkilin en az bir hidrojeninin her biri halojenle bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olabilir); R2 ve R3”ün her birinin bagimsiz olarak hidrojen, halojen, Cl-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C3-C7 sikloalkil, C1-C4 alkoksi, -OCF3, -SR5 veya aril olmasi (söz konusu Cl-C4 alkil, C2-C4 alkenil ve C3-C7 sikloalkilin en az bir hidrojeninin her biri halojenle bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olabilir, ve söz konusu arilin hidrojeninin her biri halojen, C1-C4 alkil ve C'l-C4 alkoksiden olusan gruptan seçilen en az bir sübstitüentle bagimsiz olarak sübstitüe edilmemis veya sübstitüe edilmis olabilir); ve R5°in Cl-C4 alkil olmasidir.
4. Istem lle göre Formül 1 ile temsil edilen bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlari olup, özelligi bu tür bilesigin asagidaki bilesiklerden olusan gruptan seçilmesidir: inden-5-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol; l1-1-inden-5-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; inden-5-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; (hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; inden-5-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; inden-5-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01; 1H-inden-S-i1)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-tri01; 2,3-dihidro- 1H-inden-S-il)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-tri01; 5-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01; dihidro- lH-inden-S-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol; (hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01; inden-S-il)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-ZH-piran-3,4,5 -tri01; (hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01; il)-6-(hidr0ksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol; 6-(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol; (2R,3 S,4R,5R,6S)-2-(hidroksimetil)-6-(7-(4- 5-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-tri01; (hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol; (hidroksimeti1)tetrahidr0-2H-pi'ran-3 ,4,5-tri01; (hidroksimeti1)tetrahidr0 -2H-piran-3 ,4,5-triol; tetrahidronafialen-Z-il)tetrahidro-ZH-piran-3 ,4,5-triol; tetrahidronaftalen-Z-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol; tetrahidronafîalen-2-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01; tetrahidronaiîalen-Z-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01; tetrahidronafîalen-2-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01; (hidroksimeti1)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-triol; dihidrobenzofuran-5-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-tri01; (hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4, S-triol; dihidrobenzoûiran-5-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-tri01; (hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-tri01; dihidrobenzofuran-S-il)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol; 6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-triol; dihidrobenzoûiran- 6-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-tri01; dihidrobenzofuran-6-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-triol; metoksibenzil)kr0man-7-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01; 7-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-tri01; (hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-triol; (hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01; 6-(hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol; (hidroksimeti1)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01; (hidroksimeti1)tetrahidr0-2H-pi'ran-3,4,5-tri01; (hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol; (hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol; (hidroksimeti1)tetrahidr0-2H-pi'ran-3 ,4,5-tri01; (hidroksimeti1)tetrahidr0 -2H-piran-3 ,4,5-triol; (hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol; (hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4, 5-tri01; (hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01; inden-5-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol; inden-5-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01; (hidroksimeti1)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-triol; (hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-tri01; (hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4, S-triol; (hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-tri01; (hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3 ,4,5-triol; 6-(hidroksimetil)tetrahidr0-ZH-piran-3 ,4,5-triol; (hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4, 5-triol; dihidro-1H-inden-S-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-tri01; dihidro- lH-inden-S-il)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol; 5- il)-6-(hidr0ksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol; dihidro-1H-inden-5-il)tetrahidr0-2H-piran-3,4,5-tri01; ve 6- (hidroksimetil)tetrahidr0-2H-piran-3 ,4,5-triol.
5. Bir SGLT aktivitesi ile ilgili hastaligi tedavi etmek veya önlemek için farmasötik bir bilesim olup, özelligi bir aktif bilesen olarak Istem 1 ila 4sün birinde açiklanan Formül lie sahip bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlarini içermesidir.
6. Istem Sle göre farmasötik bilesim olup, özelligi bilesimin SGLTl, SGLT2 veya bunun her ikisini inhibe etmesidir.
7. Istem 5,6 göre farmasötik bilesim olup, özelligi SGLT aktivitesi ile ilgili hastaligin diyabet olmasidir.
8. Formül 1 ile temsil edilen bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlarini hazirlamak için bir usul olup, özelligi usulün: (Sl) bir müteakip Formül IVse sahip bir bilesik elde etmek için bir müteakip Formül 5 (SZ) bir müteakip Formül lie sahip bir bilesik elde etmek için yukarida Formül IV,e sahip bilesik için koruyucu grubu uzaklastirma-indirgeme veya indirgeme-koruyucu grubu uzaklastirmanin gerçeklestirilmesi asamalarini içermesi olup, 10 [Formül lll] R1 Y / I R2 burada X, Y, m, R1, R2 ve R3 Istem 1”de tanimlandigi gibidir, ve P trimetilsilil veya benzildir.
9. Istem 8” göre usul olup, özelligi P trimetilsilil oldugunda, bir müteakip Formül ve sahip bir bilesigin, Formül IV,e sahip bilesigin koruyucu grubunun giderilmesiyle elde edilmesi, ve Formül Pe sahip bilesigin, Formül V°e sahip bilesigin indirgenmesiyle elde edilmesi olup, burada X, Y, m, R1, R2 ve R3 Istem l,de tanimlandigi gibidir.
10. Istem 8° göre usul olup, özelligi P benzil oldugunda, bir müteakip Formül VPnin bir bilesigi Formül IV`e sahip bilesigin indirgenmesiyle elde edilmesi, ve Formül I°e sahip bilesigin, Formül VI7ya sahip bilesigin koruyucu grubunun uzaklastirilmasiyla elde edilmesi burada X, Y, m, R1, R2 ve R3 Istem 1'de tanimlandigi gibidir, ve P trimetilsilil veya benzildir.
11. Bir SGLT aktivitesi ile ilgili hastaligi tedavi etmek için bir usul olup, özelligi bir aktif bilesen olarak Istem 1 ila 4”ün birinde açiklanan Formül l”e sahip bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlarini içermesidir.
12. SGLT aktivitesi ile ilgili hastaligi tedavi etmek veya önlemek için bir ilacin preparasyonunda, istem 1 ila 4”ün birinde açiklanan Formül l,e sahip bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilen tuzlarinin kullanimi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20160000610 | 2016-01-04 | ||
| PCT/KR2017/000065 WO2017119700A1 (ko) | 2016-01-04 | 2017-01-03 | 융합 페닐 환이 포함된 c-글루코시드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201810664T1 true TR201810664T1 (tr) | 2018-08-27 |
Family
ID=59274089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/10664A TR201810664T1 (tr) | 2016-01-04 | 2017-01-03 | Kaynaşık fenil halkaya sahip C-glikozid türevleri veya bunların farmasötik olarak kabul edilebilen tuzları, bunları hazırlamak için usul ve bunları içeren farmasötik bileşim. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10752604B2 (tr) |
| EP (1) | EP3404033B1 (tr) |
| JP (1) | JP6667008B2 (tr) |
| KR (1) | KR101987403B1 (tr) |
| CN (1) | CN108699098B (tr) |
| AU (1) | AU2017205545B2 (tr) |
| BR (1) | BR112018013408B1 (tr) |
| CA (1) | CA3010323C (tr) |
| DK (1) | DK3404033T3 (tr) |
| ES (1) | ES2827795T3 (tr) |
| HU (1) | HUE051212T2 (tr) |
| IL (1) | IL260379B (tr) |
| MX (1) | MX2018008153A (tr) |
| MY (1) | MY194941A (tr) |
| NZ (1) | NZ743987A (tr) |
| PT (1) | PT3404033T (tr) |
| RU (1) | RU2739024C2 (tr) |
| TR (1) | TR201810664T1 (tr) |
| UA (1) | UA122083C2 (tr) |
| WO (1) | WO2017119700A1 (tr) |
| ZA (1) | ZA201804663B (tr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3404033T3 (da) | 2016-01-04 | 2020-11-02 | Jeil Pharmaceutical Co Ltd | C-glukosidderivat med kondenseret phenylring eller farmaceutisk acceptabelt salt deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk sammensætning indeholdende dette |
| AR119011A1 (es) | 2019-05-29 | 2021-11-17 | Syngenta Crop Protection Ag | DERIVADOS DE [1,3]DIOXOLO[4,5-c]PIRIDIN-4-CARBOXAMIDA, COMPOSICIONES AGROQUÍMICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SU EMPLEO COMO FUNGICIDA PARA CONTROLAR O PREVENIR LA INFESTACIÓN DE PLANTAS ÚTILES |
| EP4249479A4 (en) * | 2020-11-19 | 2024-12-18 | Beijing Increase Innovative Drug Co., Ltd. | GLUCOSIDE DERIVATIVE, ITS PREPARATION METHOD AND ITS APPLICATION |
| WO2024126650A1 (en) | 2022-12-15 | 2024-06-20 | Syngenta Crop Protection Ag | Novel bicyclic-carboxamide compounds useful as pesticides |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH12000002657B1 (en) * | 1999-10-12 | 2006-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors |
| US6515117B2 (en) * | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| US6936590B2 (en) | 2001-03-13 | 2005-08-30 | Bristol Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
| EA009768B1 (ru) | 2003-08-01 | 2008-04-28 | Янссен Фармацевтика Нв | Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды |
| TW200904454A (en) * | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof |
| UA99924C2 (en) | 2007-08-23 | 2012-10-25 | Теракос, Инк. | Benzylbenzol derivatives and using thereof |
| KR101338540B1 (ko) * | 2008-08-28 | 2013-12-06 | 화이자 인코포레이티드 | 다이옥사-바이사이클로[3.2.1]옥테인-2,3,4-트라이올 유도체 |
| CN102134226B (zh) | 2010-01-26 | 2013-06-12 | 天津药物研究院 | 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 |
| CN102372722A (zh) | 2010-08-10 | 2012-03-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| WO2012033390A2 (en) * | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Green Cross Corporation | Novel thiophene derivative as sglt2 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same |
| WO2012041898A1 (en) * | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Celon Pharma Sp. Z O.O. | Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes |
| JPWO2012165356A1 (ja) * | 2011-05-27 | 2015-02-23 | 国立大学法人九州大学 | 感温性ポリアミノ酸またはその塩 |
| JP5876570B2 (ja) * | 2011-06-01 | 2016-03-02 | グリーン・クロス・コーポレイションＧｒｅｅｎ Ｃｒｏｓｓ Ｃｏｒｐ． | Ｓｇｌｔ２阻害剤としての新規のジフェニルメタン誘導体 |
| CN105518014B (zh) | 2013-09-09 | 2018-03-23 | 上海研健新药研发有限公司 | C‑芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN104761522B (zh) * | 2014-01-03 | 2017-02-15 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 光学纯的苄基‑4‑氯苯基的c‑糖苷衍生物 |
| TW201623321A (zh) * | 2014-05-13 | 2016-07-01 | 韓美藥品股份有限公司 | 雙環衍生物及包含其之藥學組成物 |
| KR20150130177A (ko) * | 2014-05-13 | 2015-11-23 | 한미약품 주식회사 | Sglt 저해제로서 2,3-다이하이드로벤조퓨란 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| DK3404033T3 (da) | 2016-01-04 | 2020-11-02 | Jeil Pharmaceutical Co Ltd | C-glukosidderivat med kondenseret phenylring eller farmaceutisk acceptabelt salt deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk sammensætning indeholdende dette |
| WO2018116195A2 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Arcelormittal | A method for manufacturing a thermally treated steel sheet |
-
2017
- 2017-01-03 DK DK17736073.2T patent/DK3404033T3/da active
- 2017-01-03 NZ NZ74398717A patent/NZ743987A/en unknown
- 2017-01-03 JP JP2018554299A patent/JP6667008B2/ja active Active
- 2017-01-03 MX MX2018008153A patent/MX2018008153A/es unknown
- 2017-01-03 TR TR2018/10664A patent/TR201810664T1/tr unknown
- 2017-01-03 AU AU2017205545A patent/AU2017205545B2/en active Active
- 2017-01-03 EP EP17736073.2A patent/EP3404033B1/en active Active
- 2017-01-03 CN CN201780013305.8A patent/CN108699098B/zh active Active
- 2017-01-03 PT PT177360732T patent/PT3404033T/pt unknown
- 2017-01-03 BR BR112018013408-2A patent/BR112018013408B1/pt active IP Right Grant
- 2017-01-03 RU RU2018127488A patent/RU2739024C2/ru active
- 2017-01-03 KR KR1020170000947A patent/KR101987403B1/ko active IP Right Grant
- 2017-01-03 ES ES17736073T patent/ES2827795T3/es active Active
- 2017-01-03 MY MYPI2018001160A patent/MY194941A/en unknown
- 2017-01-03 US US16/067,707 patent/US10752604B2/en active Active
- 2017-01-03 UA UAA201808268A patent/UA122083C2/uk unknown
- 2017-01-03 CA CA3010323A patent/CA3010323C/en active Active
- 2017-01-03 WO PCT/KR2017/000065 patent/WO2017119700A1/ko active Application Filing
- 2017-01-03 HU HUE17736073A patent/HUE051212T2/hu unknown
-
2018
- 2018-07-02 IL IL260379A patent/IL260379B/en active IP Right Grant
- 2018-07-12 ZA ZA2018/04663A patent/ZA201804663B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3404033A4 (en) | 2019-09-04 |
| IL260379B (en) | 2021-04-29 |
| NZ743987A (en) | 2019-10-25 |
| PT3404033T (pt) | 2020-10-30 |
| BR112018013408A2 (pt) | 2018-12-11 |
| US10752604B2 (en) | 2020-08-25 |
| CA3010323C (en) | 2021-08-10 |
| RU2739024C2 (ru) | 2020-12-21 |
| KR20170081574A (ko) | 2017-07-12 |
| AU2017205545B2 (en) | 2019-11-21 |
| CN108699098A (zh) | 2018-10-23 |
| BR112018013408B1 (pt) | 2024-01-30 |
| UA122083C2 (uk) | 2020-09-10 |
| AU2017205545A1 (en) | 2018-07-19 |
| MX2018008153A (es) | 2018-11-29 |
| CN108699098B (zh) | 2022-01-25 |
| CA3010323A1 (en) | 2017-07-13 |
| EP3404033B1 (en) | 2020-08-05 |
| JP2019502757A (ja) | 2019-01-31 |
| RU2018127488A (ru) | 2020-01-28 |
| DK3404033T3 (da) | 2020-11-02 |
| WO2017119700A1 (ko) | 2017-07-13 |
| KR101987403B1 (ko) | 2019-06-10 |
| ZA201804663B (en) | 2019-09-25 |
| MY194941A (en) | 2022-12-27 |
| RU2018127488A3 (tr) | 2020-01-28 |
| US20190002425A1 (en) | 2019-01-03 |
| EP3404033A1 (en) | 2018-11-21 |
| HUE051212T2 (hu) | 2021-03-01 |
| ES2827795T3 (es) | 2021-05-24 |
| JP6667008B2 (ja) | 2020-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2022222994A1 (zh) | 一种核苷类化合物及其在治疗猫传染性腹膜炎中的应用 | |
| KR101837488B1 (ko) | 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체 | |
| TR201810664T1 (tr) | Kaynaşık fenil halkaya sahip C-glikozid türevleri veya bunların farmasötik olarak kabul edilebilen tuzları, bunları hazırlamak için usul ve bunları içeren farmasötik bileşim. | |
| EA005994B1 (ru) | Производные глюкопиранозилоксибензилбензола и содержащие их лекарственные композиции | |
| Haider et al. | Synthetic strategy and SAR studies of C-glucoside heteroaryls as SGLT2 inhibitor: A review | |
| BR112015014458B1 (pt) | Compostos derivados de manose, seus intermediários, composição, uso e processos de preparação | |
| AU2014324634A1 (en) | Methods and compositions for treating and/or preventing mucositis | |
| FR2929615A1 (fr) | Composes c-aryl glycosides pour le traitement du diabete et de l'obesite. | |
| RU2678327C2 (ru) | Производные маннозы для лечения бактериальных инфекций | |
| WO2016119643A1 (zh) | 一种含吲哚乙酸核心结构的化合物及其应用 | |
| CN108285439B (zh) | 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂 | |
| CN110117300A (zh) | 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途 | |
| JPWO2002020536A1 (ja) | テトラフェニルバクテリオクロリン誘導体およびそれを含む組成物 | |
| CN114423775B (zh) | 一类芳基葡糖苷衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN106674245B (zh) | 吡喃葡萄糖基衍生物的制备及医药上的应用 | |
| AU2017100179A4 (en) | Berberine derivatives, their preperation and use | |
| CN114599643B (zh) | 一种芳基葡糖苷衍生物 | |
| JP2016539099A (ja) | 新規ｓｇｌｔ１阻害剤 | |
| CN116473953B (zh) | 咖啡酸甘油酯类化合物在制备药物或功能食品中的应用 | |
| CN115003661A (zh) | 芳基葡糖苷衍生物及其在药物中的用途 | |
| KR20230131133A (ko) | 신규한 헤테로 고리 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 | |
| WO2023011634A1 (zh) | 含苯并环类衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP2023542455A (ja) | ３－デオキシ－２－ケトアルドン酸窒素含有誘導体、その製造方法及びその使用 | |
| CN110117304A (zh) | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2抑制剂的药物用途 | |
| CN110551088A (zh) | 氘修饰的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物 |