Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

TR201816372T4 - Enzim inhibisyonu için etoksiketon bileşikleri. - Google Patents

Enzim inhibisyonu için etoksiketon bileşikleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201816372T4
TR201816372T4 TR2018/16372T TR201816372T TR201816372T4 TR 201816372 T4 TR201816372 T4 TR 201816372T4 TR 2018/16372 T TR2018/16372 T TR 2018/16372T TR 201816372 T TR201816372 T TR 201816372T TR 201816372 T4 TR201816372 T4 TR 201816372T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
synthesis
proteasome
added
etoac
Prior art date
Application number
TR2018/16372T
Other languages
English (en)
Inventor
Yang Jinfu
James Cen Jian
Michelle Fan Xiaoqing
Original Assignee
Centrax Int Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centrax Int Inc filed Critical Centrax Int Inc
Publication of TR201816372T4 publication Critical patent/TR201816372T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

Mevcut tarifname, proteazomların inhibitörleri olarak yararlı olan yeni bileşikler ve bunların farmasötik bileşimleri ile ilgilidir. Burada sağlanan bileşikler, gelişmiş proteazom potansiyeline ve seçiciliğe ve artmış sulu çözünürlüğe sahiptir ve proteazomlar ile ilişkili çeşitli rahatsızlıkların veya hastalıkların tedavisinde kullanışlıdır.

Description

TARFNAME ENZIM INHIBISYONU içiN ETOKSIKETON BILESIKLERI ILGILI BASVURULARA CAPRAZ REFERANS basvurusu karsisinda rüçhan talep etmektedir.
BULUSUN SAHASI Mevcut bulus peptit epoksiketon yapisinin bir omurgasina sahip olan bilesikler ile ilgilidir. Bu bilesikler örnegin proteazomlari inhibe etmekte faydalidir.
ALT YAPI Proteazom hücre içi proteinlerin regüle edilmis bozunmasina aracilik etmekte kritik bir rol oynayan bir multikatalitik proteaz kompleksidir. In vivo proteazom kompleksinin 268 proteazom olarak mevcut olduguna inanilmakta olup, bu da moleküler agirlik açisindan yaklasik ve iki 198 regülatör parçaciktan olusmaktadir. Çekirdegin Içi bostur ve proteinleri içinde bozundugu kapali bir kavite saglamaktadir. Çekirdek parçacigin her bir ucu birden çok ATPaz aktif alanlar ve ubikuitin baglama alanlarini içeren, poliubikuitinlenmis proteinleri ayirt eden ve bunlari katalitik çekirdege transfer eden bir 198 regülatör alt birim ile iliskilidir. 118 parçacik olarak adlandirilan regülatör alt birimin alternatif bir formu esasen 198 parçacik ile ayni sekilde çekirdekle iliskilidir; 118 yabanci proteinlerin bozunmasinda bir rol oynayabilmektedir. Çekirdek parçacik 208 proteazom moleküler agirlik açisindan yaklasik 700 kDa`dir ve dört halkada organize olan 28 alt birimden olusmaktadir. Maya ve diger ökaryotlarda 7 0( alt birim iki dis halkanin her birini olusturmaktadir ve 7 13› alt birim iki iç halkanin her birini olusturmaktadir. Bir 0( halka 198 veya 118 regülatör kompleks için baglama alanlari ayni zamanda iki 13› iç halka için bir fiziksel bariyer olarak islev görmektedir. Iki iç ß halka aktif proteolitik alan içermektedir.
Proteinlerin bozunmasi iki ß halkasinin birlesmesi vasitasiyla olusturulan merkezi hazne içinde meydana gelmektedir. In vivo 208 proteazomun inhibisyonu 268 proteazomun inhibisyonu ile direkt olarak iliskilidir. Iki proteazom formu vardir: vücuttaki hücrelerin büyük kismi tarafindan ayni zamanda her yerde bulunarak eksprese edilen temel yapi proteazom ve hematopoietik hücrelerde ve inflamatuar sitokinlere maruz kalmis hücrelerde baskin olarak eksprese edilen immünoproteazom. Proteazom aracili protein bozunmasi çesitli hücre içi islemler için gerekli olan büyük oranda regüle edilmis bir islemdir. Farkli peptit substratlarin kullanimi araciligiyla ökaryot proteazom için üç ana proteolitik aktivite tanimlanmistir: büyük hidrofobik kalintilardan sonra yarilan kimotripsin benzeri aktivite (CT-L): temel kalintilardan sonra yarilan tripsin benzeri aktivite (T-L) ve asidik kalintilardan sonra yarilan peptidilglutamil peptit hidrolize edici aktivite (PGPH). Proteazom ilaç gelisimi için çekici bir hedef olarak uzun zaman önce ayirt edilmistir ve ilk olarak klinik açidan onkolojide terapötik bir hedef Proteazom aktivitesini inhibe etmek için peptit boronik asitler, p-Iaktonlar ve peptit epoksiketonlar dahil olmak üzere çesitli küçük moleküller kullanilmistir (Bennett and olarak moleküler, hücresel ve in vivo seviyede proteazomun rollerini tam olarak arastirmak ve açiga çikartmak için gerekli uygun spesifiteden ve/veya potansiyelden muaftir. Örnegin diger proteazlari inhibe ettikleri bulunmus oldugundan dolayi peptit boronik asitler ve p-Iaktonlar proteazom için spesifik degildir (Borissenko and Groll, 21, 245-273). Bu durum bu inhibitörlerin proteazom olmayan hedeflerin inhibisyonu ile baglantili olan in vivo hedef disi aktiviteler sergileyebilme olasiligini arttirmaktadir. epoksiketonlar proteazomlarin inhibitörleri olarak son derece seçicidir. Ancak bu peptit epoksiketonlar düsük sulu çözünürlüge ve/veya daha az optimal proteazom inhibitör potansiyeline sahiptir. Dolayisiyla teknikte gelismis farmasötik ve/veya biyolojik özelliklere sahip olan yeni proteazom inhibitörleri gelistirmeye yönelik ihtiyaçlar vardir.
KISAA IKLAMA Burada bir tri-peptit keton epoksi omurgaya sahip olan bilesikler saglanmaktadir. Ayrica burada arttirilmis suda çözünürlügü ve gelismis proteazom inhibitör özelligi olan bilesikler açiklanmaktadir.
Burada Formül (I)'de gösterilen bir yapiya veya bunun bir enantiyomerine, diastereomerine, tautomerine, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuna veya solvatina veya ön ilacina sahip olan bilesikler açiklanmaktadir: 2 Formül (i) burada R1 -(CH2)m-R4'tür, burada m=0 veya 1'dir, R4 asagidakilerden olusan gruptan .1 /( f "47" A "T" NK 'iz` x'i) l ,x , w` R5 .' q' ,i Rt` III. Hb", `C !f "Nf.v//'P`x_7/` \ \ ioalkiloksialkil, NH2, NHRG, -R7-O(C=O)-R3`dir, -R7-(C=O)X-Ra, -R7-OP03M1M2, R7 XYZ R9 N,, RY-XYZ -Rg- ` N Rs Ci-1oalkil, fenil, -(C=O)-Ci-6alkil veya -(C=O)-fenildir, R7 ve Rg'un her biri bagimsiz olarak yoktur veya Ci-1oalkilendir, Rglin her biri bagimsiz olarak H, hidroksil, metal veya M1 ve Mz'nin her biri bagimsiz olarak H veya metaldir, X yoktur veya O'dur, Y yoktur veya -(C=O)-'dur, Z yoktur veya Oldur ve walkoksialkil, aril, C1-1oaralkil, heteroaril, Ci.1oheteroaralkil, heterosiklil, C1- mheterosikloalkil, karbosiklil ve 01-10karbosiklolalkilden seçilmektedir, burada R3,R1 oldugunda ve R2 izobütil oldugunda 4-pridilmetil degildir.
Ayrica burada Formül (ll)'nin bir konfigürasyonuna sahip olacak sekilde burada saglanan Formül (I)'in bilesigi açiklanmaktadir: Formül (ii) burada R1, R2 ve Rs'ün her biri yukarida tanimlandigi gibidir.
R4 asagidakilerden olusan gruptan seçilebilmektedir.
DONLC? HQ› 0& W R1 asagidakilerden olusan gruptan seçilebilmektedir: OH?? [\ /° oûACVx er R2 Cmoalkil, olabilmektedir. veya C1-1oheteroaralkil C1-1oalkoksialkil, aril, heteroaril, C1-1oaralkil R2 metil oksi metil 4-piridilmetil, izobütil, benzil veya 4-tiazoliI-metil olabilmektedir R3 Cmoalkil, aril, heteroaril, Cmoaralkil veya C1-1oheteroaralkil olabilmektedir.
R3 izobütil, 4-piridilmetil veya benzil olabilmektedir.
Bir yönde mevcut bulus 208 proteazomun katalitik aktivitesini inhibe edebilen tri-peptit epoksiketonlar saglamaktadir. Belirli uygulamalarda burada saglanan tri-peptit konsantrasyonda 208 proteazomlarin CT-L katalitik aktivitesinin bir IC50 inhibisyonuna sahiptir.
Baska bir yönde burada açiklanan bilesikler gelismis suda çözünürlüge sahiptir. Belirli uygulamalarda burada saglanan tri-peptit epoksiketonlar en az yaklasik 0,02, 0,05, 0,1, 0,5 veya 1 mg/m'lik suda çözünürlüge sahiptir.
Baska bir yönde mevcut bulus farmasötik bilesimler saglamakta olup, farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ve örnegin digerleri arasindan kanser, inflamasyon, nörodejeneretif hastalik (Alzheimer gibi), kas atrofisi hastaligi, kronik bulasici hastaliklar, ates, kas kullanamama, denervasyon, sinir hasari ve bagisiklikla ilgili kosullar dahil olmak üzere insan kosullarinin tedavisinde faydali olan, burada açiklanan bir 208 proteazom inhibitörünün terapötik olarak etkili bir miktarini içermektedir.
Belirli uygulamalarda farmasötik bilesimler burada saglanan bir bilesigin yaklasik 10'9g ila yaklasik 10 g'sini içermektedir. Denek basina günlük uygun dozajlar yaklasik 0,01 mg ila yaklasik 5 g olabilmektedir.
Belirli uygulamalarda burada açiklanan bilesikler veya farmasötik bilesimler ihtiyaci olan bir denege bir parenteral yol (örnegin subkütanöz, intravenöz, intramüsküler, intraarterial, intraatekal, intrakapsular, intraorbital, intra kardiyak, intradermal, intraperitoneal, transtrekeal, subkutikülar, intraartikular, subkapsülar, subaraknoik, intraspinal, intraterna ve/veya infüzyon) ve bir parenteral olmayan yol (örnegin oral, enteral, bukkal, nazal, intranazal, transmukosal, epidermal, transdermal, dermal, oftalmik, pulmoner, sublingua, rektal, vajinal veya topikal) araciligiyla iletim için uygun olan bir dozaj formuna formüle edilmektedir.
Mevcut bulusun baska bir yönü 208 proteazom ile baglantili bir kosulu tedavi etmeye iliskin yöntemler ile ilgili olup, burada saglanan bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarini uygulamayi içermektedir.
Baska bir yönde mevcut bulus bir peptit epoksiketon yapmaya iliskin bir yöntem saglamaktadir.
Mevcut bulusun diger özellikleri ve avantajlari asagidaki detayli açiklamadan ve istemlerden açik hale gelecektir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI SEKIL 1, burada açiklanan bir bilesigin uygulandigi BaIb/c farelerden toplanan kan örneklerindeki proteazom aktivitesinin geriye kalan yüzdesini göstermektedir. Aracin uygulandigi farelerden toplanan kan örneklerindeki proteazom aktivitesi %100 olarak degerlendirilmistir (kontrol grubu). Geriye kalan aktivite burada açiklanan bir bilesigin mg/kg'de intravenöz enjeksiyon (lV) araciligiyla veya 30 mg/kg'de oral besleme (PO) araciligiyla uygulandigi farelerden toplanan kan örneklerindeki proteazom aktivitesinin kontrol grubu ile karsilastirilmasi vasitasiyla hesaplanmistir.
SEKIL 2A, HT-29 insan kolorektal adenokarsinoma ksenograftlarini tasiyan farelerde CX13-103'ün antitümör etkisini göstermektedir. Istatistiksel analiz 2-yönlü ANOVA kullanilarak elde edilmistir.
SEKIL 28, RL insan Ienfoma ksenograftlarini tasiyan farelerde CX13-103`ün antitümör etkisini göstermektedir. Istatistiksel analiz 2-yönlü ANOVA kullanilarak elde edilmistir.
DETAYLIA IKLAMA Bilesikler ve bunlarin farmasötik tuzlari Genel olarak burada Formül (I)'in bir yapisina veya bunun bir enantiyomerine, diastereomerine, tautomerine, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzuna veya solvatina veya ön ilacina sahip olan bilesikler açiklanmaktadir: Formül (I) burada R1 -(CH2)m-R4'tür, burada m=0 veya 1'dir, R4 C1-1oalkilden olusan gruptan seçilmektedir, R5,in her biri bagimsiz olarak sunlardir: H, hidroksil, Ci-1oalkil, C1.1oalkoksil, C1_ -R7-(C=O)X-R3, -R7-OP03M1M2 burada Re Cmoalkil, fenil, -(C=O)-C1.3alkil veya -(C=O)-fenildir, R7 ve Rg'un her biri bagimsiz olarak yoktur veya Ci.1oalkilendir, Rgiin her biri bagimsiz olarak H, hidroksil, metal veya 01.10alkil, -Ci.1oalkilen, -NR10R11 veya -OP03M1M2'dir, Rio ve Rii'nin her biri bagimsiz olarak H, C1.1oa|kil (örnegin C1-salkil) veya ornatilmis Ci- ioalkil (örnegin Ci.6aikii)'dir, M ve Mz'nin her biri bagimsiz olarak H veya metaldir, X yoktur veya O'dur, Y yoktur veya -(C=O)-'dur, Z yoktur veya O`dur ve R2 ve Rg'ün her biri bagimsiz olarak CHoalkiI, CHoaIkenil, C1-1ohidroksialkil, C1- malkoksialkil, aril, Cmoaralkil, heteroaril, Ci.mheteroaralkil, heterosiklil, C1- ioheterosikloalkil, karbosiklil ve Ci-1okarbosiklolalkilden seçilmektedir, burada R3, R1 oldugunda ve R2 izobütil oldugunda 4-pidilmetil degildir. Özellikle R5 -R7-O(C=O)-Rg,dir ve R7 ve R3 yukaridakigibi tanimlanmaktadir. Özellikle R7 yoktur ve R5 H, Cmoalkil (örnegin Ci-4alkil, C1-ealkil), -Ci-1oalkilen, - NR10R11,den seçilmektedir, burada Rio ve R11 yukarida tanimlanmaktadir. Belirli uygulamalarda R7 Cmoalkilen (örnegin -CH2-, -C2H4-, -C3H7-, vb.), ve R8 H, C1-1oalkil (örnegin Ci-salkil), -Cmoalkilen, -NR10R11'den seçilmekte olup, burada Rm ve R11 yukarida tanimlanmaktadir.
Alternatif olarak R5 -R7-(C=O)X-Rg'dir ve R7 ve R8 yukaridaki gibi tanimlanmaktadir.
Belirli uygulamalarda R7 yoktur, X O'dur ve R8 H, metal (örnegin Na ve K), NH4, C1. malkil (örnegin Cmalkil), -C1-1oalkilen ve -NRioRii'den seçilmektedir, burada R10 ve R11 yukarida tanimlanmaktadir. Özellikle R7 yoktur, X yoktur ve R8 -NR10R11'den seçilmektedir, burada R12 ve R13 yukarida tanimlanmaktadir.
Alternatif olarak R5 NH2. NHCOMe, NHCOEt. NHCOC3H7 veya NHBocidir.
|/ N, ”cRy-XYZ_ R9_ R7-XYZ-7R9- ,› N ,R7 XYZ R9 veya H:C ve R7, R9, X, Y ve Z yukaridakigibi tanimlanmaktadir. Özellikle R7, R9, X, Y ve Z'nin en azindan biri vardir. Belirli uygulamalarda X, Y, 2 ve R7'nin hiçbiri yoktur ve R9 Ci- ioalkilendir (örnegin -CH2-, -CzH4-, -C3H7- vb.). Özellikle R7, R9 ve X'in hiçbiri yoktur, Y - (C=O)-'dur ve Z O'dur. Özellikle R7 ve X'in ikisi de yoktur, R9 Ci-1oalkilendir (örnegin - CH2-, -C2H4-, -C3H7- vb.), Y -(C=O)-'dur ve Z O'dur. Özellikle R9 ve X'in ikisi de yoktur, R7 C1-10alkilendir (örnegin -CH2-, -C2H4-, -C3H7-, vb.), Y -(C=O)-`dur ve Z O'dur. Özellikle X yoktur, R7 ve Rg'un her ikisi de bagimsiz olarak C1.10alkilendir (örnegin - CH2-, -CzH4-, -CaH7- vb.), Y -(C=O)-'dur ve Z O'dur. R7, R9, X ve Z”nin tamami olmayabilir ve Y -(C=O)-'dur. Özellikle Rs'in her biri bagimsiz olarak sunlardir: H, -CH3, -C2H5, -CaH7, Belirli uygulamalarda R5'in her biri bagimsiz olarak sunlardir: -OH, -OCH3, -OCsz, - Özellikle R5,in her biri bagimsiz olarak sunlardir: -CH20H, -C2H50H, -C3H70H, - CH20C(=O)CH2N(C2H5)2, R5`in her biri bagimsiz olarak sunlardir: -(C=O)0H, -(C=O)ONa, -(C=O)ONH4, - Alternatif olarak R5'in her biri bagimsiz olarak sunlardir: -CONH2, -CON(CH3)2, .1 ``O i ›_ NH Özellikle R1 sunlardan olusan gruptan seçilmektedir: Özellikle R2 ve R3 bagimsiz olarak C1.1oalkil, Ci-1oalkoksialkil, aril, heteroaril, C1.1oaralkil veya C1-10heter0aralkildir.
R2 ve R3 bagimsiz olarak -(CH2)nR12, R12 Ci.ealkil, fenil, piridil, -O-C1-Galkil, tiazolil olup, burada n=O, 1, 2, 3, 4, 5. Özellikle R2 metil-oksi-metil, 4-piridilmetil, izobütil, benzil veya 4-tiazoliI-metildir. Özellikle R3 izobütil, 4-piridilmetil veya benzildir.
Fomül (I)'in bir yapisina sahip olan bilesiklere iliskin örnekler asagida listelenen bilesikleri içermektedir: 1* %133 burada Formul (I)deki kiral karbonlarin her biri bagimsiz olarak R konfigurasyonunda veya 8 konfigürasyonunda olabilmektedir Burada açiklandigi uzere Formül (I)'in bir bilesigi Formul (Il)de gosterilen bir konfigurasyona sahip olup burada R1, R2 ve R3 yukarida saglanan tanimlara sahiptir R./U\N (S) dk Formül (II) Mevcut bulusa gore burada saglanan bilesikler asagida Iistelenen bilesiklerden seçilen bir yapi ve enantiyomerleri, diastereomerleri, tautomerler, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini veya solvatlarini içermektedir CX13-130` cx13403, cx13404.
CX13-105, CX13-107. 9.3' cx13-135 cx13-137. .:1 . ;:21/ 2' CX13-603; CX13-606.
CX13-608.
CX13~705 Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar fizyolojik olarak kabul edilebilir olan ve hedeflenen bir hastaya uygulama için uygun olan herhangi bir tuz veya ester olabilmektedir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlara iliskin örnekler asit ekleme tuzlarini (örnegin hidroklorür, hidrobromit, hidroidodid, nitrat, sülfat, bisülfat, fosfat, asit fosfat, izonikotinat, asetat, Iaktat, salisilat, pantoteanat, bitartrat, askorbat, sükkinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, sakkarat, format, benzoat, glutamat, methanesulfonat, etanesulfonat, benzensulfonat, p-toluenesulfonat ve pamoat tuzlari) ve baz tuzlarini (örnegin alüminyum, kalsiyum, Iityum, magnezyum, potasyum, sodyum, çinko ve dietanolamin tuzlari) içermektedir. zincirde x ila y karbon içeren ornatilmis veya ornatilmamis doymus hidrokarbon gruplarini ifade etmektedir. muhtemel ornatimli ancak sirasiyla en az bir çift veya üçlü bag içeren ornatilmis veya ornatilmamis doymus alifatik gruplari ifade etmektedir. alkoksi gruplari metoksi, etoksi, propoksi, tert-bütoksi ve benzerini içermektedir. Bir Dolayisiyla bir alkilin, alkilin bir eter olmasini veya bir alkoksiye benzemesini saglayan ornatimdir. etmekte, böylelikle bir eter olusturmaktadir.
Burada kullanildigi üzere “01.10aralkil” terimi bir aril grubu ile ornatilan bir C1.1oalkil grubunu ifade etmektedir.
Burada kullanildigi üzere “C1-10heter0aralkil" terimi bir heteroaril grubu ile ornatilan bir C1-1oalkil grubunu ifade etmektedir.
Burada kullanildigi üzere “aril” terimi 5-, 6- ve 7-elemanli ornatilmis veya ornatilmamis tek halkali aromatik gruplari içermekte olup, burada halkanin her bir atomu karbondur. yapilari, daha da tercihen halka yapilari bir ila dört heteroatom içeren 5- ila 6-elemanli halkalari içermektedir.
Burada kullanildigi üzere “karboksikl” ve “karbosiklil” terimleri aromatik olmayan ornatilmis veya ornatilmamis halkayi ifade etmekte olup, burada halkanin her bir atomu karbondur. ila 10-elemanli halka yapilari, daha da tercihen halka yapilari bir ila dört heteroatom içeren 3- ila 7-elemanli halkalari ifade etmektedir. etmektedir. bilesikleri kapsamaktadir. Bir ön ilaç yapmaya yönelik yaygin bir yöntem istenen molekülü açiga çikartmak için fizyolojik kosullar altinda hidrolize olan seçilmis kisimlari içermektedir. Diger uygulamalarda ön ilaç konak hayvanin bir enzimatik aktivitesi vasitasiyla çevrilebilmektedir.
Biyoloiik Aktivite, Seçicilik ve Çözünürlük Burada saglanan bilesikler proteazomu inhibe etmek konusunda biyolojik aktiviteye sahiptir. 2OS proteazomun inhibisyonu teknikte bilinen yöntemler, örnegin Stein et al., yayinlarinda U.S. 09/569748 sayili basvuruda açiklandigi üzere yöntemler ve analizler vasitasiyla belirlenebilmektedir. 208 proteazomun kimotripsin benzeri (CT-L), peptidilglutamil peptit hidrolize edici (PGPH) ve tripsin benzeri (T-L) aktiviteleri bir analiz tamponunda substratlar olarak sirasiyla sükkiniI-Leu-Leu-VaI-Tyr-AMC, Z-Leu- Leu-GIu-AMC ve Boc-Leu-Arg-Arg-AMC kullanan bir florojenik substrat analizi yöntemi ile ölçülmektedir. Substratlardan klevajdan sonra serbest florofor 7-Amin0-4- metilkumarin (AMC) bir florometre kullanilarak ölçülmektedir ve 208 proteazomun CT- L, PGPH ve T-L aktivitesi belirlenmektedir.
Burada saglanan bilesikler faydalidir çünkü bunlar proteazomun katalitik aktivitelerini inhibe etmektedir.
Belirli uygulamalarda burada saglanan bilesikler yaklasik 500 nM, 250 nM, 100 nM konsantrasyonlarda bulundugunda 208 proteazomun CT-L aktivitesine iliskin inhibisyon (örnegin en az %50 inhibisyon) göstermektedir. Belirli uygulamalarda burada CX13-608) 208 proteazomun T-L aktivitesine iliskin inhibisyon göstermektedir.
Baska bir yönde burada açiklanan bilesikler gelismis suda çözünürlüge sahiptir. Belirli uygulamalarda burada saglanan tri-peptit epoksiketonlar en az yaklasik 0,02i 0,05, 0,1, 0,5 veya 1 mg/m'lik suda çözünürlüge sahiptir.
Baska bir yönde burada saglanan tri-peptit epoksiketonlar hem gelismis suda çözünürlüge hem de proteazom inhibisyonuna sahiptir. Belirli uygulamalarda burada saglanan bilesikler en az yaklasik 0,1, 0,5 veya 1 mg/mL'Iik suda çözünürlüge sahiptir ve yaklasik 100 nM, 50 nM, 10 nM veya 5 nM'nin altindaki konsantrasyonlarda bulundugunda 208 proteazomun CT-L aktivitesine iliskin inhibisyon göstermektedir.
Bilesiklerin kullanimlari Mevcut bulusun baska bir yönü proteazomun aktivitelerini inhibe etmeye iliskin yöntemler ile ilgili olup, burada saglanan bir bilesigin terapötik olarak etkili bir miktarinin uygulanmasini içermektedir. Burada kullanildigi üzere “terapötik olarak etkili miktar” bilesigi alan denekte amaçlanan terapötik etkiyi veya aktiviteyi saglamak için yeterli olan bir bilesik miktari anlamina gelmektedir. Etkili miktar yas, cinsiyet, denegin saglik durumu, bilesigin dozaj formu, denekte hastaligin yayginligi ve vb. gibi çesitli faktörlere bagli olarak degisebilmektedir. Terapötik olarak etkili bir miktar digerleri arasindan yukarida bahsedilen faktörleri dikkate alarak bilesigi hazirlayan bir doktor veya hekim tarafindan belirlenebilmektedir.
Mevcut bulusun baska bir yönü proteazom ile baglantili bir kosulu tedavi etmeye iliskin yöntemler ile ilgilidir. Yöntem burada saglanan bir bilesigin etkili bir miktarinin uygulanmasini içermektedir. Burada saglanan bilesikler asagida Iistelenenleri içeren ancak bunlarla sinirli olmayan proteazom ile baglantili olan kosullarin veya hastaliklarin herhangi birini tedavi etmek için kullanilabilmektedir. Çesitli kosullara veya hastaliklara proteazomun katalitik fonksiyonlarin aracilik ettigi bilinmektedir veya buna inanilmaktadir. Proteazom inhibisyonu kanserler, nörotoksik/dejeneratif hastaliklar, Alzheimer hastaligi, iskemik kosullar, inflamasyon, bagisiklikla iliskili hastaliklar, HIV enfeksiyonu, organ graft reddi, septik sok, antijen sunumunun inhibisyonu, parazitik enfeksiyon, asidoz ile baglantili kosullar, maküler dejenerasyon, pulmoner kosullar, kas atrofisi hastaliklari, fibrotik hastaliklar, kemik ve saç büyüme hastaliklarini içeren ancak bunlarla sinirli olmayan birden çok hastaliga karsi koruma ve/veya tedavi olarak önerilmistir. Dolayisiyla burada açiklanan peptit epoksiketonlar gibi proteazom inhibitörü bilesimleri bu kosullari olan hastalari tedavi etmeye iliskin bir araç saglamaktadir.
Proteazom inhibisyonu bir antitümör terapötik strateji olarak klinik sekilde gösterilmistir.
Dolayisiyla burada açiklanan bilesikler kanserleri tedavi etmek için faydalidir. Tedavi edilebilen örnek niteligindeki kanserler Iösemiyi, Ienfomayi, miyelomu ve hepatoselüler karsinom vb. gibi karsinomlari içermektedir. Burada açiklanan bilesiklerle tedavi edilebilen diger kanserler adrenokortikal karsinom, AIDS ile iliskili karsinomlar, astrositoma, kemik karsinomu, osteosarkoma, GBM, malignan fibroz hidriositoma, melanoma, malignan mesoteliom, Feokromositom, pineoblastom ve supratentorial primitif nöroektodermal tümörler, nöroblastoma, uterin sarkoma, safra kanali kanseri, idrar torbasi kanseri, gögüs kanserleri, gastrointestinal kanserler, servikal kanserleri, kolon kanserleri, rektal kanserler, özofajiyal kanserler, göz kanserleri, yumurtalik kanserleri, boyun ve kafa kanserleri, böbrek kanserleri, dudak ve orak bosluk kanserleri, akciger kanserleri, nazal kavite ve paranazal sinüs kanserleri, penil kanserleri, geçis hücresi kanserleri, tükürük bezi kanserleri, yumusak doku kanserleri, tiroid, paratiroid kanseri ve vajinal kanserleri içermektedir.
Proteazom inhibitörleri NF-kB inhibisyonu ile baglantili olmustur.
NF-kB TNF, IL-1, siklooksijenaz, ICAM vb. gibi inflamatuar moleküller dahil olmak üzere genlerin transkripsiyonuna aracilik eden bir potent transkripsiyon faktörüdür.
Dolayisiyla burada saglanan bilesikler kisitlama olmaksizin alerji, astim, nakledilen bir organin/dokunun reddi, oto-immün hastaliklar Iupus, römatoid artirit, psoriasis, çoklu sikleroz ve inflamatuar bagirsak hastaliklari gibi inflamatuar rahatsizliklarda veya kosullarda faydali olabilmektedir. Burada saglanan bilesikler ihtiyaci olan bir hastaya bu kosullari tedavi etmek için etkili bir miktarda, opsiyonel bir farmasötik bilesim seklinde uygulanabilmektedir.
Proteazom inhibitörlerinin kas proteinlerinin bozunmasini azalttigi, dolayisiyla kas kaybini ve fiber atropisini inhibe etmekte faydali oldugu bulunmustur. Dolayisiyla burada saglanan bilesikler kaseksiyi ve kronik bulasici hastaliklar, ates, kas yanlis kullanimi ve denervasyon, sinir hasari, asidoz ile baglantili renal bozukluk ve hepatit bozukluk gibi kas atrofisini tedavi etmek için kullanilabilmektedir. Belirli uygulamalarda burada saglanan bilesikler ihtiyaci olan bir hastaya kas protein bozunmasini, hücre içi protein bozunmasini veya bir hücrede p53 proteini bozunmasini yavaslatmak veya azaltmak için etkili bir miktarda, opsiyonel bir farmasötik bilesim seklinde uygulanabilmektedir.
Burada saglanan bilesikler ayica felci, sinir sistemine iskemik hasari, nöral travmayi (örnegin perküsif beyin hasarini, omurga hasarini ve sinir sistemine travmatk hasari). çoklu siklerozu ve diger bagisiklik aracili nöropatileri (örnegin GuiIIaIn-Barre sendromu ve bunlarin varyantlari, akut motor aksonal nöropati, akut inflamatuar demiyelinizan polinöroterapi ve Fisher Sendromu), HIV/AIDS, demans kompleksini, aksonomiyi, diyabetik nöropatiyi, Parkinson hastaligini, Huntington hastaligini, çoklu siklerozu, bakteriyel, parazitik, fungal ve viral menenjiti, ensefaliti, vasküler demansi, çoklu- enfarkt demansi, Lewy vücut demansini, ön Iob demansini örnegin Pick hastaligini, subkortikal demanslari (Huntington veya progresif supranükleer palsiyi), fokal kortikal atropi sendromlarini (primer afasi gibi), metabolik-toksit demanslari ve enfeksiyonlarin neden oldugu demanslari (sifilis veya kronik menenjit gibi) içeren ancak bunlarla sinirli olmayan nörodejeneratif hastaliklari ve kosullari tedavi etmek için kullanilabilmektedir.
Burada saglanan bilesikler ayrica Alzheimer hastaliginin esas nedeni olan ß-amiloid proteinin (ß-AP) hücre disi birikmesi ile baglantili olan protein isleminin regüle edilmesinde faydali olabilmektedir. Dolayisiyla burada saglanan bilesikler Alzheimer hastaligini örnegin ß-AP isleme oranini düsürerek, ß-AP plak olusumu oranini düsürerek, ß-AP olusumu oranini düsürerek ve Alzheimer hastaliginin klinik Sempt0mlarini azaltarak tedavi etmekte faydalidir.
Proteazom inhibisyonu ayrica fibrozu azaltmak ile iliskilendirilmistir. Dolayisiyla burada saglanan bilesikler diyabetik nöropati, glomerulosikleroz, IgA nefroopati, siroz, biliyer atrezi, kongestif kap hastaligi, sikleroderma, radyasyon ile indüklenen fibroz, akciger fibrozu ve kardiyak fibrozu gibi fibroz ile iliskili kosullarin tedavisi için kullanilabilmektedir.
Farmasötik Bilesimler ve Uvqulama Baska bir yönde mevcut bulus bir farmasötik bilesim saglamakta olup, burada saglanan bir bilesigi ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi içermektedir.
Burada kullanildigi üzere “farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici” terimi burada saglanan bir bilesigi bir konumdan, vücut sivisindan, dokudan (dahili veya harici) veya vücudun bir kismindan baska bir konuma, vücut sivisina, dokuya, organa veya vücut kismina tasimaya veya nakletmeye dahil olan bir sivi veya kati dolgu maddesi, seyreltici, eksipiyan, solvent veya kapsülletici malzeme gibi farmasötik olarak kabul edilebilir bir malzeme, bilesim veya araç anlamina gelmektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar bir hayvanin dokularina fazla toksisite veya olumsuz etkiler olmadan temas etmek için kullanilabilen araçlar, seyrelticiler, eksipiyanlar veya diger malzemeler olabilmektedir. Örnek farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar sekerleri, nisastayi, selülozlari, malti, tragakanti, jelatini, Ringer solüsyonunu, aljinik asidi, izotonik salini, tamponlama ajanlarini vb. içermektedir.
Her bir tasiyici diger bilesenler örnegin formülasyonun burada saglanan bilesimi ile uyumlu ve bir biyolojik denegin dokusu veya organi ile fazla toksisite, tahris, alerjik tepki, immünojenesite veya baska problemler veya komplikasyonlar olmadan temas etmekte kullanim için uygun, makul bir fayda/risk orani ile orantili olma açisindan Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar olarak islev görebilen malzemelere iliskin bazi örnekler sunlari içermektedir: (1) Iaktoz, glikoz ve sükroz gibi sekerler; (2) misir nisastasi ve patates nisastasi gibi nisastalar; (3) sodyum karboksimetil selüloz, etil selüloz ve selüloz asetat gibi selüloz ve bunun türevleri; (4) toz haline getirilmis tragakant; (5) malt; (6) jelatin; (7) talk; (8) kakao yagi ve yardimci mumlar gibi eksipiyanlar; (9) fistik yagi, keten tohumu yagi, aspir yagi, susam yagi, zeytinyagi, misir yagi ve soya fasulyesi yagi gibi yaglar; (10) propilen glikol gibi glikoller; (11) gliserin, sorbitol, mannitol ve polietilen glikol gibi polioller; (12) etil oleat ve etil Iaurat gibi esterler; (13) agar; (14) magnezyum hidroksit ve alüminyum hidroksit gibi tamponlama ajanlari; (15) aljinik asit; (16) pirojensiz su; (17) izotonik salin; (18) Ringer solüsyonu; (19) etil alkol ve propan alkol gibi alkol; (20) fosfat tamponu solüsyonlari ve (21) aseton gibi farmasötik formülasyonlarda kullanilan toksik olmayan uyumlu baska maddeler.
Farmasötik bilesimler pH ayarlama gibi fizyolojik kosullar için gerekli farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeleri ve tamponlama ajanlarini, toksisite ayarlama ajanlarini ve benzerini, örnegin sodyum asetati, sodyum klorürü, potasyum klorürü, kalsiyum klorürü ve sodyum Iaktati ve benzerini içerebilmektedir.
Farmasötik bilesim kati dozaj formu (örnegin tabletler, kapsüller, tozlar, granüller ve vb.) ve sivi dozaj formlari (örnegin sulu solüsyon, emülsiyon, iksir, surup vb.) gibi uygun herhangi bir dozaj formunda yapilabilmektedir. Farmasötik bilesimleri hazirlamaya iliskin yöntemler teknikte iyi bilinmektedir ve örnegin Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000) tarafindan açiklanan rutin prosedüre göre uygulanabilmektedir.
Belirli uygulamalarda farmasötik bilesim burada saglanan bir bilesigin yaklasik 10'9 g ila yaklasik 10 g'ini içermektedir (örnegin yaklasik 0,01 mg ila yaklasik 10 g, yaklasik 0,1 yaklasik 500 mg veya yaklasik 10 mg ila yaklasik 300 mg). Denek basina günlük uygun dozajlar yaklasik 0,01 mg ila yaklasik 5 g olabilmektedir.
Belirli uygulamalarda burada açiklanan bilesikler veya farmasötik bilesimler ihtiyaci olan bir denege bir parenteral yol (örnegin subkütanöz, intravenöz, intramüsküler, intraarterial, intraatekal, intrakapsular, intraorbital, intra kardiyak, intradermal, intraperitoneal, transtrekeal, subkutikülar, intraartikular, subkapsülar, subaraknoik, intraspinal, intraterna ve/veya infüzyon) ve bir parenteral olmayan yol (örnegin oral, enteral, bukkal, nazal, intranazal, transmukosal, epidermal, transdermal, dermal, oftalmik, pulmoner, sublingua, rektal, vajinal veya topikal) araciligiyla iletim için uygun olan bir dozaj formuna formüle edilmektedir. Belirli örneklerde burada açiklanan bilesikler veya farmasötik bilesimler Ihtiyaci olan bir denege iletim için uygun olan bir dozaj formu seklinde formüle edilmektedir.
Uygun dozaj formlari kisitlama olmaksizin enjekte edilebilir emülsiyonlar, solüsyonlar ve süspansiyonlar gibi parenteral kullanima yönelik formülasyonlari, tabletler, kapsüller, haplar, drajeler, tozlar ve granüller gibi oral kullanima yönelik formülasyonlari, Spreyler, merhemler, macunlar, kremler, Iosyonlar, jeller, solüsyonlar, yamalar ve inhalanlar gibi topikal veya transdermal kullanima yönelik formülasyonlari ve fitiller gibi intrarektal veya intravajinal kullanima yönelik formülasyonlari içermektedir. Bu formülasyonlar bilesigin uygun eksipiyanla uygun kosullarda, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000) tarafindan açiklandigi gibi teknikte bilinen yöntemlere göre birlestirilmesi vasitasiyla hazirla nabilmektedir.
Farmasötik bilesimler bir denege oral, intravenöz, intranazal, topikal, intramüsküler, intradermal, transdermal veya subkütanöz yollar araciligiyla gibi uygun herhangi bir uygulama yolu seklinde uygulanabilmektedir.
Belirli uygulamalarda burada saglanan bilesikler veya farmasötik bilesimler, ihtiyaci olan denekte birlestirici veya hatta sinerjik farmasötik etkilere erisilebilecegi sekilde ikinci bir ajanla birlikte uygulanabilmektedir. Örnegin burada saglanan bilesikler ve ikinci aktif ajan tek bir farmasötik bilesim seklinde veya ayri bilesimler seklinde es zamanli olarak veya ayri bilesimler seklinde sirali olarak uygulanabilmektedir. Kanser tedavisine yönelik mevcut bulusun bilesikleri ile birlikte uygulanabilen ikinci aktif ajan sunlari içermektedir ancak bunlarla sinirli degildir: 5-flor0urasil, doksorubisin, daunorubisin, tamoksifen, Iöprolid, goserelin, flutamid, nilutimid, finasterid, deksametazon, lenalidomid aminoglutetimid, amsakrin, anastrozol, asparajinaz, beg, bikalutamid, bleomisin, buserelin, busulfan, kampotesin, kabesitabin, karboplatin, karmustin, klorambusil, sisplatin, kladribin, klodronat, kolsisin, siklofosfamid, temozolomid, siproteron, sitarabin, dakarbazin, daktinomisin, daunorubisin, dienestrol, dietilstilbestrol, dosetaksel, doksorubisin adriamisin, epirubisin, estradiol, estramustin, etoposid, eksemestan, filgrastim, fludarabin, fludrokortizon, florourasil, fluoksimesteron, flutamid, gemsitabin, genistein, goserelin, tamoksifen, teniposid, testosteron, titanosen diklorür, topotekan, trastuzumab, tretinoin, vinblastin, hidroksiüre, idarubisin, ifosfamid, imatinib, interferon, irinotekan, ironotekan, Ietrozol, Iökovorin, pentostatin, plisamisin, porfimer, prokarbazin, raltitreksed, rituksimab, streptozocin, suramin, Iöprolid, merkaptopurin, mesna, metotreksat, mitomisin, mitotan, mitoksantron, nilutamid, nokodazol, oktreotid, oksaliplatin, paklitaksel, pamidronat, tioguanin, tiotepa, titanosen diklorür, topotekan, trastuzumab, tretinoin, vinblastin, vinkristin, vindesin ve vinorelbin.
Belirli uygulamalarda mevcut bulusun bir bilesigi kanser tedavisine iliskin kimyasal olmayan yöntemlerle birlikte uygulanabilmektedir. Belirli uygulamalarda mevcut bulusun bir bilesigi radyasyon terapisi ile birlikte uygulanabilmektedir. Belirli uygulamalarda mevcut bulusun bir bilesigi ameliyatla, termoablasyonla, odakli ultrason terapisiyle, kiroterapiyle veya bunlarin herhangi biri ile birlesik olarak uygulanabilmektedir.
Belirli uygulamalarda mevcut bulusun bir bilesigi amsinonid, beklometazon, betametazon, budesonid, kloroprednison, klobetasol, klokortolon, kloprednol, kortikosteron, kortizon, sortiazol, desonid, desoksimetazon. deksametazon, diflorason, diflukortolon, difuprednat, enoksolon, fluazakort, flumetazon, flunisolid, flukloronid, fluokinolon asetonid, fluokinonid, fluokorinbutil, fluokortolon, florometolon, fluperolon asetat, flupredniden asetat, fluprednisolon, flurandrenolid, flutikason propionat, formokortal, halobetasol propionat, halsinonid, halometason, hidrokortizon, Ioteprednol etabonat, mazipredon, medrizon, meprednizon, metilprednisolon, mometazon furoat, parametazon, prednisolon, deksametazon ve 25-dietilaminoasetat içeren ancak bunlarla sinirli olmayan bir steroid ile birlikte uygulanmaktadir.
Belirli uygulamalarda mevcut bulusun bir bilesigi verapamil, rapamiskin, mikofenilat mofetil, talidomid, siklofosomid, siklosporin ve monoklonal antikorlar gibi MDR modülatörleri dahil olmak üzere bir immünoterapötik ajan ile birlikte uygulanmaktadir. ÖRNEKLER Asagidakiler burada açiklanan tri-peptit epoksi ketonlara, bunlarin sentezine, proteazom aktivitesi inhibitörü özelligine, anti-tümör aktivitesi özelligine ve bunlarin suda çözünürlügüne iliskin örneklerdir.
Burada saglanan bilesiklerin sentezi asagidaki örneklerde sentetik semalarda gösterilmektedir. Bu semalar sadece açiklayicidir ve burada saglanan bilesikleri hazirlamak için kullanilabilen diger muhtemel yöntemleri kisitlamayi amaçlamamaktadir. Ek olarak semalardaki adimlar daha iyi gösterim içindir ve uygun sekilde degistirilebilmektedir. Örneklerdeki bilesiklerin uygulamalari arastirma amaçlari ve düzenleyici kurullara potansiyel olarak arzi için yurt disinda sentezlenmistir.
Genel deney yöntemleri için bilesiklerin yapilarina iliskin bilgiyi almak üzere 1H-NMR spektrumlari kullanilmistir. Sivi kromatografi kütle spektrometresi (LC-MS) pozitif elektrosprey iyonizasyon modunda (ESI) çalisan bir dört kutuplu kütle spektrometresi sistemi kullanilarak alinmistir. Saflik UV tespiti ile yüksek performansli sivi kromatografi (HPLC) vasitasiyla kontrol edilmistir. Ihtiyaç oldugu zaman hazirlayici yüksek performansli sivi kromatografi (hazirlayici HPLC) ayrimi saflastirmada kullanilmistir.
Bilesik CX13-103'ün sentezi Sema 1. Bilesik CX13-103'ün sentezi 0034 cium r 0 4:.` --4 .'\ _ _ , ~ : c i &au; C? I 1)*** "r" _”- cm: 6 cwzs :103.7 cms-a sac-un ' .-. "* l`- [ V ›~ brüt“, x ,1404'e ^ ' `v N ' - iç 7' " UC" t. .77. 3;" Hrii r...=›\ i-,mF '- (310340 CîUU 11 iI_-' ". 4 r" x_ g# ll : _ L/iun_ \_ -g _ii .: /L CM HM_ ciiu. ;mi .7 r., ` (310343 iim- ii" "VINÇ" \_ &JANJL ,zar .'N'x_^ V 6x1:) 103 4-" "x Bilesik C103-2'nin sentezi SOCI2 (5 mL) MeOH'ye ( 0 °C'de damlatarak eklenmistir. Daha sonra 0103-1 (10 g, 42 mmol) eklenmistir, karisim gece boyunca geri akis altinda isitilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra karisim konsantre edilmis ve ham ürün C103-2'yi (11 g, nicel.) vermek için vakum altinda kurutulmustur. MS (ESI) m/z: 181 [M+H]+.
Bilesik C1 O3-6'nin sentezi CCI4 ( solüsyonuna NBS (11,5 9, 65 mmol) ve AIBN (820 mg, 5 mmol) eklenmistir. Reaksiyon karisimi gece boyunca geri akis altinda isitilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra reaksiyon karisimi su içine dökülmüstür; 3qu tabaka iki kere DCM ile ekstrakte edilmistir. Kombine edilmis tabaka doymus NaHCOa ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus ve in vacuo konsantre kromatografi vasitasiyla saflastirilmistir. MS (ESI) m/z: 221 [M+H]*.
Bilesik C103-7'nin sentezi THF (20 mL) içindeki sogutulmus (0 °C) bir morfin solüsyonuna (4,8 9, 55 mmol) Reaksiyon karisimi 30 dakika boyunca 0 °C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su içine dökülmüstür, sulu tabaka EtOAc ile iki kere ekstrakte edilmistir. Kombine edilmis tabaka tuzlu su ile yikanmis, N82804 üzerinde kurutulmus ve In vacuo konsantre kromatografi vasitasiyla saflastirilmistir. MS (ESI) m/z: 227 [M+H]+.
C103-8'in sentezi solüsyonuna damlatarak 2 N LiOH (13 mL, 26 mmol) eklenmistir. Meydana gelen karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. pH sulu hidroklorürün eklenmesi vasitasiyla 5'e ayarlanmistir ve karisim in vacuo konsantre edilmistir. Kalinti C103-8'i (2,65 g, verim: %71) vermek için kromatografi vasitasiyla saflastirilmistir. MS (ESI) m/z: 213 [M+H]+.
C103-10'un sentezi HATU ( eklenmistir. Karisim 30 dakika Meydana gelen solüsyon 1 saat boyunca oda sicakliginda nitrojen altinda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su içine dökülmüstür ve EtOAc ile iki kere ekstrakte edilmistir. Kombine edilmis tabakalar Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve in hazirlayici HPLC vasitasiyla saflastirilmistir. MS (ESI) m/z: 442 [M+H]*.
C103-11'in sentezi Bilesik C içindeki bir solüsyonuna TFA (10 mL) yavas bir sekilde 0 °C7de eklenmistir. Daha sonra reaksiyon karisiminin 1 saat boyunca oda sicakliginda karismasi saglanmistir. Vakum altinda konsantrasyon ham ürünü vermistir, bu da baska saflastirma olmadan sonraki adim için kullanilmistir. MS (ESI) m/z: 342 [M+H]*.
C103-12,nin sentezi HATU ( eklenmistir. Karisim 30 dakika boyunca 0 °C`de karistirilmistir. 0103-11 eklenmistir. Meydana gelen solüsyon 1 saat boyunca oda sicakliginda nitrojen altinda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su içine dökülmüstür ve EtOAc ile iki kere ekstrakte edilmistir. Kombine edilmis tabakalar Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve in vacuo konsantre edilmistir. Kalinti yag (ESI) m/z: 536 [M+H]*. 0103-13,ün sentezi mmol) solüsyonuna 2 N LiOH ( eklenmistir. Meydana gelen karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. pH sulu hidroklorürün eklenmesi vasitasiyla 5`e ayarlanmistir ve in vacuo konsantre edilmistir. Kalinti C103-13'ü (3,4 9, verim: %66) vermek için kromatografi vasitasiyla saflastirilmistir. MS (ESI) m/z.' 522 CX13-103'ün sentezi HATU ( eklenmistir. Karisim 30 dakika PCT/US eklenmistir. Meydana gelen solüsyon 1 saat boyunca oda sicakliginda nitrojen altinda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su içine dökülmüstür ve EtOAc ile iki kere ekstrakte edilmistir. Kombine edilmis tabakalar Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve in vacuo konsantre edilmistir. Kalinti yag saflastirilmistir. 1H-NMR (, 7,20- m/z: 675 [M+H]+; saflik >%95”dir.
Bilesik CX13-104'ün sentezi Ara ürün C104-7lnin sentezi Sema 2: ara ürün C104-7'nin hazirlanmasi / C BOC_}O û / 0/ / o ßMgBr c104-1 0104-2 /Ns Ö vanadil I N" /4 O NaBH; › / OH asetiiasetcnat / OH DMF' CeCL; W i-Buoîia C1040 C1044 CW” C104-1tin sentezi solüsyonunun ve 200 ml THF eklenmistir. Karistirirken 20 ml di-t-bütil dikarbonat damlatarak eklenmistir ve karisim 2 saat boyunca karistirilmistir. Meydana gelen reaksiyon karisimina 300 ml su eklenmistir ve meydana gelen karisim etil asetat (2x200 ml) ile yikanmistir. Sulu tabakaya karisimin pH`ini yaklasik 4'e ayarlamak için bir %5 sulu potasyum hidrojen sülfat solüsyonu eklenmistir ve daha sonra karisim n- bütanol (4x200 ml) ile ekstrakte edilmistir. Organik tabaka indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kati filtrasyon vasitasiyla toplanmis ve beyaz kati olarak 8,0 9 C104-02'nin sentezi içinde oda sicakliginda çözünmüstür ve 4 °C'ye sogutulmustur. N, O-dimetilhidroksilamin hidroklorür (4,4 9, 45 mmol) eklenmistir, bunu HBTU (17 g, 45 mmol), HOBt ( takip etmistir.
Reaksiyonun yavas bir sekilde oda sicakligina isitilmasina olanak saglanmistir ve gece boyunca karistirilmistir, bundan sonra EtOAc (300 ml) ile seyreltilmis ve arka arkaya doymus sodyum klorür (2x100ml) ile yikanmistir. Organik tabaka Na2804 ile kurutulmus, filtrelenmis ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kolon kromatografi (DCM (%1TEA)) vasitasiyla saflastirma sari yag (6,2 9, %66) olarak C104-3'ün Sentezi Bilesik C içinde çözünmüs ve 0 °C'ye sogutulmustur (buz arti tuzlu su). Izopropenil magnezyum bromid (THF içinde 0,5 M; 200 ml; 100 mmol) 20 dakikalik sürede yavas bir sekilde eklenmistir. Reaksiyon 4 saat boyunca 0 °C'de karistirilmistir, bundan sonra 0 °C'de doymus bir sulu amonyum klorür içine yavas bir sekilde dökülmüstür. THF indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmistir ve karisim EtOAo (3x100 ml) ile ekstrakte edilmistir. Kombine edilmis organik tabakalar doymus sodyum bikarbonat, su ve doymus sulu sodyum klorür ile yikanmistir. Organik tabaka Na2804 ile kurutulmus, filtrelenmis ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kolon kromatografi (DCM (%1TEA)) vasitasiyla saflastirma sari yag (5,0 9, C104-4'ün sentezi sogutulmustur. Seryum (III) klorür heptahidrat (8,2 9, 22 mmol) eklenmistir, bunu sodyum borohidritin (0,85 9, 22 mmol) eklenmesi takip etmistir. Reaksiyon karisimi 3 saat boyunca 0 °C'de karistirilmistir. Karisim 0 °C'de doymus bir sulu amonyum klorür (200 ml) içine yavas bir sekilde dökülmüs ve EtOAc (4x100 ml) ile ekstrakte edilmistir.
Kombine edilmis organik tabakalar daha sonra doymus sodyum bikarbonat, su ve deniz suyu ile yikanmistir. Organik tabaka Na2804 ile kurutulmus, filtrelenmis ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kolon kromatografi (DCM (%1TEA)) vasitasiyla saflastirma sari yag ( m/z.' 293,4 [M+H]*.
C104-5lin sentezi Bilesik C içinde çözünmüs ve O °C'ye sogutulmustur. Vanadil asetilasetonat (0,12 9, 0,45 mmol) ve daha sonra tert-Bütil hidroksiperoksit (dekan içinde 5,0-6,0 M; 12 ml, 60 mmol) eklenmistir. Reaksiyonun gece boyunca oda sicakligina yavas bir sekilde isinmasina olanak saglanmistir.
Karisimlar daha sonra doymus sodyum bikarbonat, su ve deniz suyu ile yikanmistir.
Organik tabaka N82$O4 ile kurutulmus, filtrelenmis ve sonraki adimda herhangi bir saflastirma olmadan kullanilan C104-5li vermek için indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. MS (ESI) m/z.' 309,4 [M+H]*.
C104-6'nin sentezi Bilesik C içinde çözünmüs ve 0 °C'ye sogutulmustur.
Dess-Martin periodinan (13 g, 30 mmol) eklenmistir. Reaksiyonun oda sicakligina ve 24 saat sonra yavas bir sekilde isinmasina olanak saglanmistir. Karisim daha sonra 4 °C'ye sogutulmustur ve daha fazla Dess-Martin periodinan (6,4 9, 15 mmol) eklenmistir. Solüsyonun oda sicakligina yavas bir sekilde isinmasina olanak saglanmistir. 3 saat sonra karisim Celite araciligiyla filtrelenmis, filtrat daha sonra doymus sodyum hiposülfit, doymus sodyum bikarbonat, su ve deniz suyu ile yikanmistir. Organik tabaka N82804 ile kurutulmus, filtrelenmis ve indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. Kolon kromatografi (DCM (%2MeOH)) vasitasiyla ivis (ESl) m/z: 307,4 [M+H]*.
C104-7'nin sentezi Bilesik C içinde çözünmüs ve 0 °C'ye sogutulmustur. TFA (50 ml) eklenmistir. Reaksiyonun oda sicakligina yavas bir sekilde isinmasina olanak saglanmistir. Karisim TFA tuzu olarak C104-7'yi vermek için indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. MS (ESI) m/z: 207,4 [M+H]*.
Sema 3: CX13-104'ün hazirlanmasi CI `1.9' Ü . w:) 4( *i H A cioss "BTU %7 3 .2 1.1 ”* U ' / 5;( nci” k r ) D I - en. ' "L-N) U 1/ :i J E FM' Ci 04-8'in sentezi toluensülfonik asit monohidrat (9,5 9, 55 mmol) ve toluen ( karisimi bir Dean- Stark kapani ile 16 saat boyunca geri akis altinda isitilmistir. Benzen solüsyonu %5 5qu NaHC03, tuzlu su ile yikanmis, MgSCO4 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve kuruyana kadar indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Kalinti renksiz igneler olarak C m/z: C104-9'un sentezi 13 mmol) karisimina DlEA (3 mL) bir ekleme hunisi araciligiyla eklenmistir. Reaksiyon 16 saat boyunca ayni sicaklikta tutulmustur ve daha sonra EtOAc (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAC ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve N32804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz kati olarak C104-9`u (2,4 9, %61 verim) vermek için silika jel kromatografi (PE:EA = 5:1) vasitasiyla saflastirilmistir. MS (ESl) m/z: +.
C104-10”un sentezi altinda karistirilmistir. Karisim filtrelenmis ve sonraki adimda saflastirma olmadan kullanilan *.
C104-11”in sentezi ( bir ekleme hunisi araciligiyla eklenmistir. Reaksiyon 16 saat boyunca oda sicakliginda tutulmustur ve daha sonra EtOAc (20 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile seyreltilmistir. Sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular verim) vermek için silika jel kromatografi (PE:EA = 5:1) vasitasiyla saflastirilmistir. MS C104-12`nin sentezi atmosferi altinda karistirilmis, filtrelenmis ve sonraki adimda saflastirma olmadan kullanilan C+.
CX13-104'ün sentezi ( karisimi -5 °C`de tutulmustur ve DIEA eklenmistir (1 mL). Reaksiyon 0,5 saat boyunca -5 °C'de tutulmustur ve daha sonra EtOAc (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmistir. Ham ürün bilesik CX13-104”ü (50 mg, vasitasiyla saflastirilmistir. 1H-NMR ( Bilesik CX13-105'in sentezi Sema 4: CX13-105'in hazirlanmasi / HN»O\ / VMQBF EDCI. HOBt N / OH CbZHN ` THF CtiZHN \ CeCIS. MGOH CIVHN DIEA DMF O` 0 û V<){;rii:a<:`i2 Dcss-Marlin periyodinan \ Ch?“ N \ DCM l-BUOEH CblHN o DC“ Cb7HN 0 C105-5 C105-G % paso H2 is 5 atm) (3105-7 c1os-7 0 &N 0 n HATU, DIEA, DMF I CX13i105 C105-2'nin sentezi eklenmistir. Karisim 30 dakika boyunca 0 °C'de karistirilmistir, daha sonra N, O- dimetiI-hidroksilamin hidroklorür (3,2 9, 33,2 mmol) eklenmistir. Meydana gelen solüsyon 1 saat boyunca oda sicakliginda nitrojen altinda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su içine dökülmüstür ve EtOAc ile iki kere ekstrakte edilmistir. Kombine edilmis tabakalar Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve in vacuo konsantre edilmistir.
Kalinti yag C105-2 (8,0 9, verim: %72?) baslik bilesigini vermek için silika jel kolon vasitasiyla saflastirilmistir. MS (ESI) m/z.' 343 [M+H]*.
C105-3'ün sentezi izopropenil magnezyum bromid ( 0 °C'de eklenmistir.
Meydana gelen karisim 3 saat boyunca 0 °C'de karistirilmistir. Reaksiyon karisimi doymus NH4CI solüsyon içine yavas bir sekilde dökülmüstür. Solüsyonun pH seviyesi konsantre edilmis HCI kullanilarak 1.5'e ayarlanmistir. Karisim EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Kombine edilmis tabakalar Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve in vacuo konsantre edilmistir. Kalinti yag C105-3 (5,8 9, verim: %77) baslik bilesigini vermek için silika jel kolon vasitasiyla saflastirilmistir.
C105-4'ün sentezi eklenmistir. Meydana gelen solüsyon 3 saat boyunca 0 °C'de nitrojen altinda karistirilmistir. Su (5 mL) reaksiyonu söndürmek için eklenmistir. In vacuo bütün uçucularin uzaklasmasindan sonra kalinti EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Kombine edilmis tabakalar Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve in vacuo konsantre kolon vasitasiyla saflastirilmistir. MS (ESI) m/z: 326 [M+H]*.
C105-5iin sentezi mmol) eklenmistir. Meydana gelen karisim 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Su (5 mL) reaksiyonu söndürmek için eklenmistir. Karisim celite araciligiyla filtrelenmistir. Sulu tabaka DCM ile ekstrakt edilmistir. Kombine edilmis tabakalar sulu dosyum bisülfit solüsyonu ve tuzlu su ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve in vacuo konsantre edilmistir. Kalinti yag saflastirma olmadan sonraki adim için kullanilmistir. MS (ESI) m/z: 342 [M+H]*.
C105-6'nin sentezi DMF (20 mL) içindeki sogutulmus (0 °C) bir 0105-5 solüsyonuna Dess-Martin periodinan (13 9, 32,5 mmol) eklenmistir. Meydana gelen karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Meydana gelen karisim celite araciligiyla filtrelenmistir, filtrelenmis kek DCM ile iki kere yikanmistir. Kombine edilmis tabakalar sulu sodyum bisülfit solüsyonu, doymus dosyum bikarbonat tuzlu su ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmus ve in vacuo konsantre edilmistir. Kalinti yag 0105-6 (2 g, verim: %29) baslik bilesigini vermek için silika jel kolon vasitasiyla saflastirilmistir. MS (ESI) m/z: 340 [M+H]+.
C105-7`nin sentezi solüsyonuna kömür üstünde paladyum (400 mg, agirlikça %40) eklenmistir.
Süspansiyon hidrojen atmosferi (3,5 atm) altinda 6 saat boyunca 0 °C'de karistirilmistir ve daha sonra reaksiyon karisimi celite araciligiyla filtrelenmistir. Filtrat sonraki adim için ayrica saflastirma olmadan kullanilan istenen ham ürünü saglamak için in vacuo konsantre edilmistir. MS (ESI) m/z: 206 [M+H]*.
CX13-105'in sentezi mg, eklenmistir. Karisim 30 dakika boyunca 0 °C'de karistirilmistir. DCM (2 mL) içinde bir C-105-7 solüsyonu eklenmistir.
Meydana gelen solüsyon 1 saat boyunca oda sicakliginda nitrojen altinda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su içine dökülmüstür ve EtOAC ile iki kere ekstrakte edilmistir. Kombine edilmis tabakalar Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve in vacuo konsantre edilmistir. Kalinti yag CX13-105'i (70 mg, verim: %16) vermek için hazirlayici HPLC vasitasiyla saflastirilmistir. 1H-NMR (, 4,55 1H), m/z: 674 Bilesik CX13-107'nin sentezi Sema 5: CX13-107'nin hazirlanmasi m› 1› zan.. ciii i. an' '7:' ' w '- x- ~- N - "v * M ru.. /., h .Me -1 Cici! " i** TFA ::cu ii Ha'u '_ii›_.r«. uii1p~ C 10 7 6 (3107-7 44 H _ I ii ..
C x 1 34 07 C107-3'ün sentezi eklenmistir. Karisim 30 dakika boyunca 0 °C'de karistirilmistir, daha sonra C107-2 (6,2 9, 34,1 mmol) eklenmistir. Meydana gelen solüsyon 1 saat boyunca oda sicakliginda nitrojen altinda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su içine dökülmüstür ve EtOAc ile iki kere ekstrakte edilmistir. Kombine edilmis tabakalar Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve in vacuo konsantre edilmistir. Kalinti yag C1O7-33ü (13,5 9, verim: (ESI) m/z.' 351 [M+H-55]*.
Ct 07-4'ün sentezi TFA (20 mL) eklenmistir. Reaksiyon karisimi 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Vakum altinda konsantrasyon ham ürünü vermistir, bu da baska saflastirma olmadan sonraki adim için kullanilmistir. MS (ESI) m/z: 307 [M+H]+ C107-6'nin sentezi HATU ( eklenmistir. Karisim 30 dakika boyunca 0 °C'de karistirilmistir. Daha sonra C107-4 eklenmistir. Meydana gelen solüsyon 1 saat boyunca oda sicakliginda nitrojen altinda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su içine dökülmüstür ve EtOAc ile iki kere ekstrakte edilmistir. Kombine edilmis tabakalar Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve in vacuo konsantre edilmistir.
Kalinti yag C107-6'yi (4,5 9, verim: %88) vermek için silika jel üzerinde flas kromatografi vasitasiyla saflastirilmistir. MS (ESI) m/z: 434 [M+H]*.
C107-7'nin sentezi mmol) solüsyonuna 2 N LiOH (10 mL, 20 mmol) eklenmistir. Meydana gelen karisim 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. pH sulu hidroklorürün eklenmesi vasitasiyla 5'e ayarlanmistir. Meydana gelen kati toplanmis su ile yikanmis ve baslik bilesigini (3,8 9, verim: %90) vermek için vakum altinda kurutulmustur.
CX13-107'nin sentezi mmol), HATU ( solüsyonuna C-105-7 eklenmistir. Meydana gelen solüsyon 1 saat boyunca oda sicakliginda nitrojen altinda karistirilmistir. Reaksiyon karisimi su içine dökülmüstür ve EtOAc ile iki kere ekstrakte edilmistir. Kombine edilmis tabakalar Na2804 üzerinde kurutulmus, filtrelenmis ve in vacuo konsantre edilmistir. Kalinti yag CX13-107'yi (70 g, verim: %16) vermek için hazirlayici HPLC vasitasiyla saflastirilmistir. 1H-NiviR (, 4,36-4,31 (m, m/z: 607 [M+H]*. saflik >%95'tir.
Bilesik CX13-130'un sentezi Sema 6: CX13-1301un hazirlanmasi HIHwIIFm ..i/s::. 1/ \,-, A› ""v'fîçgx .__ ,:;i _uç-ç?, H " V \ iirz'ii l'Jll'A 1 T F's'Ü (1.; %11..- .I ti'- J\/I"J}i _ ' . Bac"`~` 3" "v/"3nd" › E'SCNN --..- CH DV: i', BÜCHN H "î/`i`iig' .'_A ( F1 ,A ,N, KI.” /"'H / "u/K" V" \.,i` Hijiaz :IILA CMS-130 N C130-2'nin sentezi Bilesik C-benzil 2- amin ve DIEA (4 mL) oda sicakliginda eklenmistir. Reaksiyon 16 saat boyunca ayni sicaklikta tutulmustur ve daha sonra EtOAc (80 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile seyreltilmistir.
Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve N82804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz bir kati vasitasiyla saflastirilmistir. MS (ESI) m/z.' *.
C130-3'ün sentezi eklenmistir ve karisim 16 saat boyunca 50 °C'de H2 atmosferi altinda karistirilmistir.
Karisim filtrelenmis ve sonraki adimda saflastirilmadan kullanilan 0130-3 (1100 mg, C130-4'ün sentezi Bilesik C-2-amin0-4- mmol), HOBt ( eklenmistir. Reaksiyon 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir ve daha sonra EtOAc (60 mL) ve tuzlu su (20 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz kati olarak C130-4 (510 mg, %34 verim) bilesigini vermek Için silika jel kromatografi (PE:EA= m/z.' *.
C130-5'in sentezi Bilesik C 0 °C'de eklenmistir. Reaksiyon 2 saat boyunca 0 °C'de tutulmustur ve uçucular beyaz bir altinda uzaklastirilmistir. MS (ESI) m/z: *.
CX13-130lun sentezi Bilesik C içindeki karisimina asetik asit (14 mg, ve DlEA (0,2 mL) oda sicakliginda eklenmistir. Reaksiyon 16 saat boyunca oda sicakliginda tutulmustur ve daha sonra EtOAc (40 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir.
Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz bir kati olarak CX13-130”u (25 mg, %21) vermek için silikajel kromatografi (DCMzMeOH = 4011) ve hazirlayici HPLC vasitasiyla saflastirilmistir. ÖRNEKG Bilesik CX13-133'ün sentezi Sema 7: CX13-133'ün hazirlanmasi / [JA 't ü\/› \/\/n`*~ç."\ 't Ü / WC'H CX13-133 C133-2'nin sentezi boyunca 50 °Cide karistirilmistir. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve renksiz bir yag olarak C133-2 (1,0 9, %81 verim) bilesigini vermek için silika jel kromatografi (PE:EA=4:1) vasitasiyla saflastirilmistir. MS (ESI) m/z.' *.
C133-3'ün Sentezi oda sicakliginda karistirilmistir. Daha sonra karisim pH = 5`e asidifiye edilmis, konsantre edilmis ve beyaz kati olarak C133-3'ü (750 mg, %84 verim) vermek için kromatografi vasitasiyla saflastirilmistir. MS (ESI) m/z: *.
CX13-133'ün sentezi Bilesik C içindeki karisimina 133-3 (54 mg, oda sicakliginda eklenmistir. Reaksiyon 16 saat boyunca oda sicakliginda tutulmustur ve daha sonra EtOAC (40 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz bir kati olarak CX13-133`ü (55 mg, %41) vermek için silikajel kromatografi (DCMzMeOH = 40:1) ve hazirlayici HPLC vasitasiyla saflastirilmistir. 1H NMR ( Bilesik CX13-135'in sentezi Sema 8: CX13-135'in hazirlanmasi DMF,, cx13135 |\:N Bilesik C içindeki karisimina 5- metilisoksazoI-S-karboksilik asit (40 mg, , HOBI (39 mg, oda sicakliginda eklenmistir.
Reaksiyon 16 saat boyunca oda sicakliginda tutulmustur ve daha sonra EtOAc (40 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz bir kati olarak CX13-135'i (18 mg, %16) vermek için silikajel kromatografi (DCM:MeOH = 4021) ve hazirlayici HPLC vasitasiyla saflastirilmistir. 1H NMR (, Bilesik CX13-137'nin sentezi Sema 9: CX13-137'nin hazirlanmasi -1 0 "r" &"33 J\ 1.' Q 1305 Ltd/f* EMF " `J Bilesik C içindeki karisimina 5-metiltiazoI-2- karboksilik asit (41 mg, , HOBt (39 mg, 0,29 mmol) ve DIEA ( oda sicakliginda eklenmistir. Reaksiyon 16 saat boyunca oda sicakliginda tutulmustur ve daha sonra EtOAc (40 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir.
Organik tabakalar kombine edilmis ve N82804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz bir kati olarak CX13-137'yi (36 mg, %31) vermek için kromatografi vasitasiyla saflastirilmistir. 1H NMR (, 7,41 (dd, J = 29,1, Bilesik CX13-600'ün sentezi Sema 10: CX13-600'ün hazirlanmasi W” 1“ .W «721 ;r s w. yas/k" ”x/kûa ._ fr“ .. M` ..
CX13-600 CöOO-Z'nin sentezi Bilesik C içindeki karisimina C600-1 (1,38 9, oda sicakliginda eklenmistir.
Reaksiyon 16 saat boyunca oda sicakliginda tutulmustur ve daha sonra EtOAc (80 mL) ve tuzlu su (40 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve N32804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz bir kati olarak C600-2 (1,8 9, %69 verim) bilesigini vermek için silika jel kromatografi (PE:EA= CöOO-Siün sentezi karistirilmistir. Karisim filtrelenmis ve sonraki adimda saflastirilmadan kullanilan 0600- 3 ( m/z.' *.
CX13-600'ün sentezi mmol), HOBt ( eklenmistir. Reaksiyon 1 saat boyunca -5 °C'de tutulmustur ve daha sonra EtOAc (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmistir. Ham ürün bilesik CX13-600'ü (98 mg, 1H-NiviR (, 6,57 - 6,73 (m, 2 CX13-601 'in sentezi Sema 11: CX13-601'in hazirlanmasi l'gf'v "J/x _ ..
L x \_ .- l .-Ibn › 1-. /xßh ,_ _M rw anti: 0104710 C601-2 CX13-601 C601-1 'in sentezi metilpentanoat ( karisimina bir ekleme hunisi araciligiyla oda sicakliginda DIEA ( eklenmistir. Reaksiyon 16 saat boyunca oda sicakliginda tutulmustur ve daha sonra EtOAc (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz kati olarak 601-1'i (660 g, %87 verim) vermek için silika jel kromatografi (PEzEA = *. 0601 -2'nin sentezi boyunca H2 atmosferi altinda karistirilmistir. Karisim filtrelenmis ve sonraki adimda saflastirilmadan kullanilan C m/z.' 4752(M+HY.
CX13-601 'in sentezi eklenmistir. Reaksiyon 1 saat boyunca -5 °C'de tutulmustur ve daha sonra EtOAc (15 mL) ve tuzlu su (15 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmistir. Ham ürün bilesik CX13-601'i (70 mg, 1H-NiviR (, 6,89 (d, Bilesik CX13-603'ün sentezi Sema 12: CX13-603'ün hazirlanmasi L' i-:aH ri "î/?Ü ' "n , , ..Ph CX13-803 C601-2 mmol), HOBt (69 mg, karisimina DIEA ( eklenmistir. Reaksiyon 1 saat boyunca -5 °C'de tutulmustur ve daha sonra EtOAc (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmistir. Ham ürün bilesik CX13-603,ü (60 mg, Bilesik CX13-605'in sentezi Sema 13: CX13-605'in hazirlanmasi Is_`~]_`~_/J\Ni/ V _\ 1 > 4 k_ "1 1 f ' "x/'N ..
C104-1Ü .;i lik fr-s/ lük" TV*** -N 'ii/îIç` 3 f/ S +\iî'î - "1 I' g__'i __`-1 "Hi I "J :SH Â \_ `J ,far/M `J V `.1`,.f-`,1 _ L .3 Y "3 cxiuos '_ 5 C605-2'nin sentezi HBTU (245 mg, 0,77 mmol) karisimina bir ekleme hunisi araciligiyla yavas bir sekilde DIEA ( eklenmistir. Reaksiyon 16 saat boyunca oda sicakliginda tutulmustur ve daha sonra EtOAc (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur.
Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz kati olarak C605-2'yi (310 g, %89 verim) vermek için kromatografi vasitasiyla saflastirilmistir. MS (ESI) m/z: *.
C605-3'ün Sentezi eklenmistir. Solüsyon 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Karisim konsantre edilmis ve pH = 5'e asidifiye edilmis ve beyaz kati olarak 0605-3'ü (150 mg, CX13-605'in hazirlanmasi mmol), HOBt ( eklenmistir. Reaksiyon 1 saat boyunca -5 °C'de tutulmustur ve EtOAc (10 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve N32804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç kromatografi vasitasiyla saflastirilmistir. 1 H), +.
Bilesik CX13-606'nin sentezi Sema 14: CX13-606'nin hazirlanmasi -5 __f-C.. _. &log-R. -.r'i'i'jiH R-x-I Ülîf &cahil-_- L :';" _ HY» -/L`|l" mu_ o . i: 1 ..
-FA i I )-.-/ -~ ~. ;1 -' ii :'; Lar- HC.
ZiCM F A.) . C'33î 92./ \`›>.-i'^'=---^*v '~""**_/ “/ Tiiriii s -eru It~ U ü q` .Lux/n - -Nu-'“ÜH . Fi r ~r\ J r 9-.. ` " ceoeia cxusos 0606-4'ün sentezi eklenmistir. Reaksiyon karisimi 2 saat boyunca 0 °C`de tutulmus ve uçucular beyaz bir altinda uzaklastirilmistir. MS (ESI) m/z: *. 0606-5“in sentezi Bilesik C-2-(tert- mmol), HOBt ( oda sicakliginda eklenmistir.
Reaksiyon 16 saat boyunca oda sicakliginda tutulmustur ve daha sonra EtOAc (40 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve N32804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz bir kati olarak C606-5'i (1,2 9, %89) vermek için kromatografi vasitasiyla saflastirilmistir. MS (ESI) m/z: *.
C606-6'nin sentezi Bilesik C 0 °C'de eklenmistir. Reaksiyon karisimi 2 saat boyunca 0 °C`de tutulmus ve uçucular altinda uzaklastirilmistir. MS (ESI) m/z.' *.
C606-7'nin sentezi Bilesik C içindeki karisimina C133-3 (360 oda sicakliginda eklenmistir. Reaksiyon 16 saat boyunca oda sicakliginda tutulmustur ve daha sonra EtOAc (30 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve N82804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz bir kati olarak 608-7lyi 0606-8'in sentezi LiOH.H20 (101 mg, 2,4 mmol) oda sicakliginda eklenmistir. Karisim 16 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Daha sonra karisim pH=5'e kadar asidifiye edilmis, EtOAc ( ile ekstrakte edilmis, Na2804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular beyaz bir kati olarak 606-8'i (440 mg, %92 verim) vermek için indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmistir. lVlS (ESI) m/z: *.
CX13-606lnin sentezi Bilesik C içindeki karisimina C103-4 (107 mg, sicakliginda eklenmistir. Reaksiyon 16 saat boyunca oda sicakliginda tutulmustur ve daha sonra EtOAc (30 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz bir kati olarak CX13- 606iyi (100 mg, %38) vermek için kromatografi vasitasiyla saflastirilmistir. 1H-NMR (, 7,15 (dd, J = 20,9, Bilesik CX13-608'in sentezi Sema 15: CX13-608'in hazirlanmasi nar.. en: ~ i:) . H :ii HBTU ( oda sicakliginda eklenmistir. Reaksiyon 16 saat boyunca oda sicakliginda tutulmustur. Daha sonra EtOAc (30 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAC ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz bir kati olarak CX1 3-6081 (100 mg, ÖRNEK 15Bilesik CX13-705'in sentezi Sema 16: CX13-705'in hazirlanmasi 1_ l" x/A l'i L:"_›\ !3 "V W ii7 ,J, nm "Vb l: `C2 7 5” MI' C705-1 cms-2 C705-2'nin sentezi C içindeki karisimina 5-metiltiazol-2- karboksilik asit (, HOBt (131 mg, oda sicakliginda eklenmistir. Reaksiyon 12 saat boyunca oda sicakliginda tutulmustur. Daha sonra EtOAc (20 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz bir kati olarak 705-2'yi (300 mg, %88) vermek için kromatografi vasitasiyla saflastirilmistir. LC-MS: m/z +.
C705-3`ün sentezi LiOH.H20 (68mg, 1,62 mmol) RT'de eklenmistir. Karisim 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirildi. Daha sonra karisim pH=5`e kadar asidifiye edilmis, EA (20 mL) ile ekstrakte edilmis, N82804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular beyaz bir kati olarak 705-3'ü (265 mg, %78 verim) vermek için indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmistir. MS (ESI) m/z.' *.
CX13-705'in hazirlanmasi mmol), HBTU ( oda sicakliginda eklenmistir. Reaksiyon 4 saat boyunca oda sicakliginda tutulmustur. Daha sonra EtOAc (20 mL) ve tuzlu su (10 mL) ile seyreltilmistir. Tabakalar ayrilmis ve sulu tabaka EtOAc ( ile ekstrakte edilmistir. Organik tabakalar kombine edilmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Kati filtrasyon vasitasiyla uzaklastirilmis ve uçucular indirgenmis basinç altinda uzaklastirilmis ve beyaz bir kati olarak CX13-705'i (90mg, Bilesiklerin proteazom-aktivitesi inhibitör özelligi Enzimatik analizlerde 208 proteazomun kimotripsin benzeri (CT-L) peptidilglutamil peptit hidrolize edici aktivitesinin (PGPH) ve tripsin benzeri (T-L) aktivitelerinin proteazomu olan substratlar olarak sirasiyla sükkiniI-Leu-Leu-VaI-Tyr-AMC (10 pmoI/L), Z-Leu-Leu-GIu-AMC (10 umoI/L) ve Boo-Leu-Arg-Arg-AMC (50 umoI/L) kullanilarak belirlenmistir. Burada açiklanan 208 proteazom inhibitörlerinin stok solüsyonlari dimetil sülfoksitte (DMSO) hazirlanmistir ve analiz karisimindaki nihai DMSO konsantrasyonu %1 olmustur. Reaksiyon bir saat boyunca oda sicakliginda gerçeklestirilmistir. Proteazom aktivitesi substratlardan bir plaka bazli spektroflorometre ile klevajdan sonra florofor 7-Amino-4-metilkumarin (AMC) tespitine bagli olarak ölçülmüstür. IC50 208 proteazomun katalitik aktivitesinin %50 inhibe edildigi bir inhibitörün konsantrasyonunu belirten bir nicel ölçüdür. Belirli uygulamalarda bilesiklerin proteazom inhibitör potansiyeli burada Tablo 1'de açiklanmaktadir.
Bilesiklerin suda çözünürlügü Bilesiklerin çözünürlügünü belirlemek için bir bilesigin 1-5 mg`i bir sisede tartilmistir. 1 ml sulu tampon (pH 4.0`da 50 mM sitrat) eklenmistir. Sise 24 saat boyunca 25 °C`de çalkalanmistir ve daha sonra 10000 rpm'de 10 dakika boyunca santrifüjlenmistir.
Süpernatant bir 0,45 um membran filtresi araciligiyla filtrelenmistir ve bilesigin konsantrasyonuna yönelik analiz edilmistir. Belirli uygulamalarda bilesiklerin suda çözünürlügü burada Tablo ilde açiklanmaktadir.
Tablo 1. Proteazom aktivitesi inhibitörü potansiyeli (IC50) ve suda çözünürlük Bilesik Proteazom inhibisyonu I050 (nM) pH 4.0'da (50 mM Yapi Kimlik numarasi 203 Temel yapi 208 proteazom Sira?" .. suda Immünoproteazom çozunurluk CT-L PGPH T-L CT-L PGPH T-L <9 0 %Hvî o /` Nis' : stv rRi 1 0 H 0 o WNÃÄ'QJLN& (R) CX13705 >20000 >20000 >20000 15778 CX13709 >20000 >20000 >20000 >20000 Burada açiklanan bir bilesigin tolere edilen bir dozda uygulandigi farelerden toplanan kari örneklerindeki proteazom aktivitesinin inhibisyonu.
BaIb/c farelere ya bir araç (pH 3.5'te 10 mM sodyum sitrat içinde %20 (w/v) hidroksipropil-p-siklodekstrin) veya burada açiklanan bir bilesik 10 mg/kg'de intravenöz enjeksiyon araciligiyla veya 30 mg/kg'de oral besleme araciligiyla tolere edilen bir dozda uygulanmistir. Dozlamadan bir saat sonra tam kan örnekleri kardiyak kesik vasitasiyla sodyum heparin içeren tüplere toplanmis ve 5 dakika boyunca 4 °C'de 150 xg santrifüjlenmistir. Meydana gelen pelet soguk fosfat tamponlanmis salin (PBS) kullanilarak üç kere yikanmistir. Her seferinde pelet 1 ml soguk PBS*de yeniden süspansiyon haline getirilmis ve 10 dakika boyunca 4 °C'de 6000 xg'de santrifüjlenmistir. Son yikamadan sonra peletlenen hücreler 1 saat boyunca 100 pL lizis tamponunun (5 mM EDTA içeren PBS, pH 7.4) eklenmesi vasitasiyla parçalanmis ve daha sonra 10 dakika boyunca 4 °C'de 6000 xg'de santrifüjlenmistir. Süpernatant yeni bir tüpe transfer edilmis ve hücre peleti atilmistir. Kan Iizatinin konsantrasyonu BCA yöntemi vasitasiyla ölçülmüstür. 10 pg protein CT-L ölçümü için kullanilmistir ve pg protein PGPH ve T-L aktivitelerinin ölçümü için kullanilmistir. SükkiniI-Leu-Leu- VaI-Tyr-AMC (25 iJmciI/L), Z -Leu-Leu-GIu-AMC (10 umoI/L) veya Boc-Leu-Arg-Arg- AMC (10 pmol/L) daha sonra sirasiyla CT-L, PGPH veya T-L için substrat olarak eklenmistir. Karisim 60 dakika boyunca 37 °C'de inkübe edilmistir. Serbest AMC floresan 208 proteazomun CT-L, PGPH veya T-L aktivitelerini ölçmek için bir florometrede ayarlanmis bir 3601460 nm filtre seti kullanilarak ölçülmüstür. Proteazom aktivitesinin yüzde inhibisyonu burada açiklanan bir bilesik uygulanan farelerden toplanan örneklerin aracin uygulandigi farelerden toplanan örneklerle karsilastirilmasi vasitasiyla hesaplanmistir. Proteazom aktivitelerinin yüzde inhibisyonu burada SEKIL 1'de açiklanmaktadir. SEKIL 1'de gösterildigi üzere test edilen bilesikler kan örneklerindeki CT-L aktivitesini inhibe etmistir. Özellikle oral besleme araciligiyla zamanli olarak kan örneklerindeki proteazomun hem CT-L hem de T-L aktivitesini inhibe etmistir.
Insan tümör ksenograftlarini tasiyan farelerde burada açiklanan bilesiklerin anti-tümör Disi fareler (Charles River Laboratuvarlarindan satin alinan NIH lll HO çiplak fareler (yaklasik 20 9, 5-6 haftalik) deney süresi boyunca kafeslerde korunmustur. 100 uL fosfat tamponu salin içindeki ATCC® (HTB-38T'V') 3x106 insan kolon kanseri hücresi (HT-29) veya ATCC® (CRL38T'V') 1x107 insan B hücre lenfomasi hücreleri (RL) farelerin sag bögrüne subkütanöz olarak enjekte edilmistir. Ortalama tümör büyüklügü hayvanlar bütün gruplarin esit bir tümör büyüklügü dagilimina sahip olacagi sekilde farkli gruplara (her grupta 7-10 fare) rastgele ayrilmistir. Hayvanlara bir araç (%10 (agirlikça/hacimce) hidroksipropiI-p-siklodekstrin, 10 mM sitrat, pH 4.0) veya araçta hazirlanan CX13-103 içeren bir solüsyon intravenöz enjeksiyon araciligiyla uygulanmistir. Hayvanlara 4-5 hafta boyunca 1, 2 ve 5. günlerde haftada üç kere uygulanmistir. Tümör büyüklükleri her hafta kaliper 2 veya 3 vasitasiyla ölçülmüstür.
Tümör hacmi su formül vasitasiyla hesaplanmistir: uzunluk x genislikz/Z. Istatistiksel analiz 2-yönlü ANOVA kullanilarak elde edilmistir. SEKIL 2A ve SEKIL ZBlde gösterildigi üzere CX13-103 uygulamasi tümör büyümesini önemli ölçüde baskilamistir.
(%JaunnxeuewxeÂues HT-29 insan kolorektal adenokarsinom ksenograft modeli 2800' -i- Araç g 2100- i, g 1400-/1/-541 E 700- :,ß 0 10 20 30 Tedavi baslangicindan sonra günler SEKIL 2A RL insan Ienfoma ksenograft modeli E 1500- 2 1000 0 10 20 30 Tedavi baslangicindan sonra günler

Claims (1)

ISTEMLER
1. Asagida gösterilen bir yapiya sahip olan bir bilesik ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu veya solvati CX13-107. (313-603. . Bir farmasötik bilesim olup, Istem 1”e göre bir bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici içermektedir. . istem 1'e göre bilesik olup, 208 proteozamin katalitik aktivitesini spesifik olarak inhibe etmeye ve proteazom ile iliskili bir hastaligi veya kosulu tedavi etmeye iliskin bir yöntemde kullanima yöneliktir. . istem 3'e göre kullanima yönelik bilesik olup, burada 208 proteazomun CT-L aktivitesi ve T-L aktivitesi es zamanli olarak inhibe edilmektedir. . istem 4'e göre kullanima yönelik bilesik olup, burada bilesik bir parenteral yol araciligiyla uygulanmaktadir. . istem Sie göre kullanima yönelik bilesik olup, burada bilesik subkütanöz olarak, intravenöz olarak, intramüsküler olarak, intraarterial olarak, intraatekal olarak, intrakapsüler olarak, intraorbital olarak, intra kardiyak olarak, intradermal olarak, intraperitoneal olarak, transtrakeal olarak, subkutikular olarak, intraartikular olarak, subkapsüler olarak, subaraknoid olarak, intraspinal olarak, intraasternal olarak veya infüzyon araciligiyla uygulanmaktadir. Istem 4'e göre kullanima yönelik bilesik olup, burada bilesik bir parenteral olmayan yol araciligiyla uygulanmaktadir. istem 7'ye göre kullanima yönelik bilesik olup, burada bilesik oral olarak, enteral olarak, bukkal olarak, nazal olarak, intranazal olarak, transmukozal olarak, epidermal olarak, transdermal olarak, dermal olarak, oftalmisil olarak, pulmonaril olarak, sublingual olarak, rektal olarak, vajinal olarak veya topikal olarak uygulanmaktadir. Istem 1'e göre bir bilesigin 208 proteozam ile iliskili bir hastaligi veya kosulu tedavi etmek için bir ilacin üretiminde kullanimidir. Istemler 3-8'den herhangi birinin kullanimina yönelik bilesik veya istem 9'a göre kullanim olup, burada 208 proteazom ile iliskili hastalik veya kosul kanser, nörotoksik/dejeneratif hastalik, Alzheimer hastaligi, iskemik kosul, inflamasyon, bagisiklikla iliskili hastalik, HlV enfeksiyon, organ graft reddi, septik sok, antijen sunumunun inhibisyonu, viral gen ekspresyonunun azalmasi, parazitik enfeksiyon, asidoz ile baglantili kosul, maküler dejenerasyon, pulmoner kosul, kas atrofisi, fibrotik hastalik ve kemik ve saç büyüme hastaliklarindan olusan gruptan seçilmektedir.
TR2018/16372T 2014-07-14 2015-07-14 Enzim inhibisyonu için etoksiketon bileşikleri. TR201816372T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462024024P 2014-07-14 2014-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201816372T4 true TR201816372T4 (tr) 2018-11-21

Family

ID=55079165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/16372T TR201816372T4 (tr) 2014-07-14 2015-07-14 Enzim inhibisyonu için etoksiketon bileşikleri.

Country Status (10)

Country Link
US (2) US10640533B2 (tr)
EP (1) EP3166933B1 (tr)
JP (1) JP6608442B2 (tr)
KR (2) KR102360356B1 (tr)
CN (1) CN105960399B (tr)
DK (1) DK3166933T3 (tr)
ES (1) ES2704056T3 (tr)
PT (1) PT3166933T (tr)
TR (1) TR201816372T4 (tr)
WO (1) WO2016011088A2 (tr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201816372T4 (tr) 2014-07-14 2018-11-21 Centrax Int Inc Enzim inhibisyonu için etoksiketon bileşikleri.
EP4041747A4 (en) * 2019-10-11 2023-10-18 Mayo Foundation for Medical Education and Research PROTEASOME INHIBITORS
WO2024140736A1 (zh) * 2022-12-27 2024-07-04 上海美悦生物科技发展有限公司 三肽环氧酮化合物、药物组合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5616569B2 (ja) 2004-04-15 2014-10-29 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 酵素阻害のための化合物
US20050256324A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Proteolix, Inc. Synthesis of amino acid keto-epoxides
PL2261236T3 (pl) * 2004-12-07 2015-12-31 Onyx Therapeutics Inc Kompozycja do hamowania proteasomu
PL1948678T3 (pl) 2005-11-09 2013-09-30 Onyx Therapeutics Inc Związki do hamowania enzymów
WO2008140782A2 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
EP3090737A1 (en) * 2008-10-21 2016-11-09 Onyx Therapeutics, Inc. Combination therapy with peptide epoxyketones
AU2011245630B2 (en) * 2010-04-07 2014-07-03 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
ES2929179T3 (es) * 2011-08-30 2022-11-25 Tufts College Inhibidores del proteasoma activados por FAP para el tratamiento de tumores sólidos
WO2014015157A2 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Philadelphia Health & Education Corporation Novel sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same
WO2014018807A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 Centrax International, Inc. Peptide epoxyketone compounds
CN104797591A (zh) * 2012-08-14 2015-07-22 弗洛伊诺制药公司 氟化环氧酮系化合物及其作为蛋白酶体抑制剂的用途
WO2014029022A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Abdelmalik Slassi Fluorinated epoxyketone-based tetrapeptide compounds and uses thereof as proteasome inhibitors
TR201816372T4 (tr) 2014-07-14 2018-11-21 Centrax Int Inc Enzim inhibisyonu için etoksiketon bileşikleri.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016011088A2 (en) 2016-01-21
US10640533B2 (en) 2020-05-05
JP6608442B2 (ja) 2019-11-20
EP3166933A4 (en) 2017-07-19
EP3166933A2 (en) 2017-05-17
CN105960399B (zh) 2018-09-25
ES2704056T3 (es) 2019-03-14
US20170158734A1 (en) 2017-06-08
US10787482B2 (en) 2020-09-29
KR102360356B1 (ko) 2022-02-08
PT3166933T (pt) 2018-12-06
WO2016011088A3 (en) 2016-08-11
KR102462240B1 (ko) 2022-11-03
US20200087343A1 (en) 2020-03-19
DK3166933T3 (en) 2018-11-26
KR20210093378A (ko) 2021-07-27
CN105960399A (zh) 2016-09-21
EP3166933B1 (en) 2018-08-01
JP2017522383A (ja) 2017-08-10
KR20170041747A (ko) 2017-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3072886B1 (en) Pyridin-2-amides useful as cb2 agonists
CN102438990B (zh) 取代的2-乙酰胺基-5-芳基-1,2,4-三唑酮和它的用途
EP3388427B1 (en) Derivatives of dolastatin 10 and auristatins
EP3030557B1 (en) A novel phtalazinone derivatives and manufacturing process thereof
CA2951516C (en) Polyene macrolide derivative
JP2012529482A (ja) ２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン化合物および癌を治療するためのその使用
US10787482B2 (en) Epoxyketone compounds for enzyme inhibition
JP2000501111A (ja) アスパルチルプロテアーゼインヒビター
RU2413731C2 (ru) Новые растворимые в воде пролекарства
DE69314911T2 (de) Cis-epoxide Derivate, verwendbar als irreversible HIV-Protease Inhibitoren und Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
WO2014018807A1 (en) Peptide epoxyketone compounds
CN109180780B (zh) 多肽环氧酮化合物
EP1938823A1 (en) Agent for preventing or treating pancreas cancer, ovary cancer or liver cancer containing novel water-soluble prodrug
CN108558808B (zh) 一种酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN106083994B (zh) 取代的噁唑烷酮水溶性衍生物及其应用
TW200817014A (en) 3&#39;-ethynylcytidine derivative
WO2023233994A1 (ja) 医薬組成物及びオートファジー活性化剤
CN109134511A (zh) C19位氟代的Largazole类似物、其制备方法和用途
EP2797898B9 (fr) Derives piperazinyles pour le traitement de cancers