Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

TR201802992T4 - Benzamidler. - Google Patents

Benzamidler. Download PDF

Info

Publication number
TR201802992T4
TR201802992T4 TR2018/02992T TR201802992T TR201802992T4 TR 201802992 T4 TR201802992 T4 TR 201802992T4 TR 2018/02992 T TR2018/02992 T TR 2018/02992T TR 201802992 T TR201802992 T TR 201802992T TR 201802992 T4 TR201802992 T4 TR 201802992T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
benzamide
methyl
trifluoromethyl
cyclopropyl
dichloro
Prior art date
Application number
TR2018/02992T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Kilburn John
Kyhn Rasmussen Lars
Jessing Mikkel
Mohammed Eldemenky Eman
Chen Bin
Jiang Yu
T Hopper Allen
Original Assignee
H Lundbeck As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49551580&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201802992(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H Lundbeck As filed Critical H Lundbeck As
Publication of TR201802992T4 publication Critical patent/TR201802992T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/73—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Mevcut buluş, P2X7 reseptörünü inhibe eden bileşikleri içeren benzamide yönlendirilmektedir.

Description

TEKNIK ALAN Mevcut bulus, P2X7 reseptörünü inhibe eden yeni bilesiklere yönlendirilmektedir. Bulusun ayrjyönleri, söz konusu bilesikleri içeren farmasötik bilesimlere yönlendirilmektedir ve burada agrEiEi, inflamasyonun, nörolojik rahatsâlüâtlarlîl veya nöropsikiyatrik bozuklugun tedavi edilmesine yönelik bilesiklerin kullan Illar jarif edilmektedir. ÖNCEKI TEKNIK Purinerjik reseptörü, hücre dSJATP ile aktif hale getirilen bir ligand kap LllLliyon kanal dit ve merkezi sinir sisteminde mikroglia ve inflamasyon ve immün sistem fonksiyonunda içerilen diger hücreler dahil olmak üzere çesitli hücre türlerinde mevcuttur.
P2X7 reseptörün, immün sisteminde sitolizizde bir role sahip oldugu gösterilmistir sitokinlerin (örnegin TNFa ve ILlß) artan saliühma yönelen lenfositlerin ve monosit/makrofajlarîl aktivasyonunda dahil edilmektedir (Ferrari, ve digerleri Yap Jhn çal Smalar, inflamasyon durumlarßda (örnegin romatizmal artrit ve diger oto-immün hastalklar, osteoartrit, uveit, ast 31, kronik obstrüktif akciger hastalEgDve iltihapljbag Esak hastalgDJ inhibe edici P2X7 reseptör aktivasyonunun veya interstisyel fibrozisin, terapötik bir etki ile sonuçlandlgnl lgöstermistir (DiVirgilio, ve digerleri, Drug Dev Res, 45, 207-13, 1998). Bu ve diger çallsmalar, P2X7 reseptör antagonistlerinin, akut, kronik ve nöropatik agr | dahil olmak üzere agrlîilîi tedavisinde ve profilaksisinde kullanlîh bulabildigini edilmesi aynIJ zamanda aktif halde P2X7 reseptörlerinin uzattlmasEiEi yol açtgü hücre ölümünü ortadan kaldßabilmekte veya azaltabilmektedir, bu da sinir sistemi hasarida veya dejenerasyonunda söz konusu antagonistlerin bir potansiyel terapötik müdahalesini reseptörlerine yönelik önemli bir rolü ortaya koymustur. Ilginç bir sekilde, mikroglia aktivasyonunda merkezi sinir sistemindeki (CNS) proliferasyonda P2X7 reseptörünün rolünden dolayL,J nöroinflamatsyon ve nörodejenerasyonun kendini yayan bir döngüsü, beyin alanlar ndaki P2X7 reseptör aktivasyonundan kaynaklanmaktadlr (Monif, ve digerleri, J U86194458 saylll patent doküman ',lotoimmün hasta] klar nn tedavisinde kullan `mina yönelik benzamidleri tarif etmektedir. Bu sebepten ötürü, özellikle beyne yeterli derecede nüfuz edebilme özelliklerine sahip küçük moleküller gibi P2X7 reseptörü antagonistleri, agrii, inflamasyonun, nörolojik ve nörodejeneratif rahatsâllklarß, nöropsikiyatrik bozukluklar& veya por-inflamatuvar sitokinlerinin azaltÜInaslîilîi veya baska bir sekilde stabilizasyonunun faydaljoldugu diger rahatsîlklarß tedavisine yönelik merkezi sinir sisteminde terapötik müdahale için kullanßlü maddeler olarak arzu edilmektedir. Mevcut bulus bu ihtiyaci kars Jhmakta ve diger ilgili avantajlar :Saglamaktad m.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI Mevcut bulusun amacFP2X7 reseptörlerini inhibe eden bilesikleri saglamaktît AynFsekilde, mevcut bulus F orinük I°in bilesikleri veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu ile ilgilidir.
Formül I burada Rl pirimidil olup, bunlari her biri opsiyonel olarak bir veya birden fazla CH, alkil, halojen, hidroksi, CH, hidroksialkil, Ci.4 floroalkil, C3-(, sikloalkil, C1-4 alkoksi, Cl_ 4 floroalkoksi, siyano veya - SOzR8 ile ikame edilir; burada R2 opsiyonel olarak bir veya birden fazla R9 ile ikameli olan C3_6 sikloalkil, C3_6 siklohetalkil, Ci-4 Iloroalkil, Ci-4 Iloroalkoksi, Ci-4 alkoksi, CH, alkenil, CH; alkynil, 6 üyeli heteroaril, fenil veya C1_4 alkilidir; burada R3 hidrojen, florin, C1_4 alkil veya C 1-4 floroalkildir; veya burada R2 ve R3 ekli olduklari lkarbon ile birlesip sikloheksil, tetrahidropiranil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, pirrolidinil, azetidinil, homomorfolinil, homopiperidinil veya homopiperazinil olustururlar ki bunlarlîl her biri bir veya daha fazla CH, alkil, CH, alkenil, C3_6-sikloalkil, CH, alkoksi, okso, -NRGR7 veya florin ile opsiyonel olarak ikamelidir; burada R4 halojen, Ci-4 Iloroalkil, siyano, siklopropil, Ci-4alki10ksi, C1-4Ilor0alkiloksi, - SOzRg, -NR6R7 veya Ci-(,alkil°dir; burada R5 halojen, C1_6 alkil, ci_4 Iloroalkil, siyano, -SOzRS, -NR6R7, CM, alkoksi, ci_ 4flor0alkoksi veya C3-6-sikloalkildir; burada R6 ve R7 birbirlerinden bag inslz olarak hidrojen veya C 1-6 alkil'dir; burada R8 C1-6 alkil, C3.6 sikloalkil veya C1_4 floroalkildir; burada R9 C1_6 alkil, C3.6 sikloalkil, -NR'ÜRH, ci.4 noroalkil veya 3 ila 7 üyeli heterosiklil olup, bu opsiyonel olarak bir veya birden fazla -6 alkil, halojen, hidroksi, C1- 4 floroalkil, CM sikloalkil, Ci_4 alkoksi, Ci_4 floro-alkoksi veya siyano ile ikamelidir; burada RIO ve R” birbirlerinden bag îhsâ oarak hidrojen veya (31.6 alkirdir; veya burada R10 ve R11 ekli olduklari lnitrojen ile birleserek piperazinil, piperidinil, morfolinil, pirrolidinil, azetidinil, homomorfolinil, homopiperidinil veya homopiperazinil olustururlar ki bunlarîl her biri opsiyonel olarak bir veya birden fazla C1_6 alkil, CM alkoksi, okso veya florin ile ikame edilir; ve burada n O-3”tür; veya farrnasötik olarak bul edilebilir bir tuzdur.
Bulus aynEzamanda bulusun bir bilesigini içeren bir farmasötik bilesimi veya bunlarîl farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve tercihe baglEolarak farmasötik olarak kabul edilebilir bir tas S? B 3? 3 eksipiyan Eveya seyrelticiyi saglamaktad E.
Formül Pin bilesikleri, bir veya birden fazla asimetrik karbon atomu gibi bir veya birden fazla stereojenik veya asimetrik merkezi içerebilmektedir. Formül Pin bilesikleri bu sekilde stereoizomerlerin karsmlar lolarak veya tercihen saf stereoizomerler olarak mevcut olabilmektedir. Stereoizomerlerin karl-slînlarlî teknikte tecrübe sahibi bir kisi tarafidan bilinen bir sekilde ayrllabilmektedir.
Mevcut bulus ayn :Zamanda bir hastada agri 3 veya intlamasyonun tedavi edilmesine yönelik olan, Formül lsin bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktari i agr Eian veya intlamasyondan muzdarip bir hastaya uygulanmasm :içeren yöntemleri saglamaktad E.
Mevcut bulus aynDzamanda Formül I7in en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarîlîl, etkili bir rahats Eltktan muzdarip olan bir hastaya uygulamasßjiçeren bir hastada etkili bir rahats tztl Lgn tedavi edilmesine yönelik yöntemleri saglamaktad LIi Mevcut bulus aynl lzainanda Formül Pin en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarîlîl, bir nörolojik rahatsüllktan veya nörodejeneratif rahatstllktan muzdarip olan bir hastaya uygulamasEiEiçeren bir hastada bir nörolojik rahatslltgi veya nörodejeneratif rahats El g E tedavi edilmesine yönelik yöntemleri saglamaktad @.
Mevcut bulus ayn :Zamanda depresyon, majör depresif bozukluk, tedaviye dirençli depresyon, anksiyete, Obsesif kompulsif bozukluk, travma sonrasjstres bozuklugu (PTSD), nöropatik agrj osteoartrit, romatoid artrit, psöriatik artrit, enflamasyonlu bagîsak hastalEgÇ multipl skleroz, epilepsi, Parkinson HastalLgkHuntingtonE Hastalüt ve Alzheimer hastalLgLnLn tedavi edilmesine yönelik olan, Formül Ilin bir bilesiginin uygulanmas 11 | içeren yöntemleri saglamaktad It Mevcut bulus ayn Ezamanda affektif bozukluklarîi tedavi edilmesine yönelik bir ilacîl üretimi için Formül Fin bir bilesiginin kullan 31 i :Baglamaktad 3.
Mevcut bulus ayn Dzamanda bir hastada affektif bozuklugun tedavi edilmesinde kullanüiia yönelik Formül Fin bir bilesigini saglamaktadß. Bulusun bu ve diger yönleri, asagElaki kapsaml :aç Rlamaya referansla daha anlas [EE bir hale gelecektir.
BULUSUN AYRINTILI AÇIKLAMASI Öncesinde belirtildigi üzere, mevcut bulus, Formül Isin bilesiklerinin kesfi esaslndadlr, P2X7 reseptörlerinin inhibitörleridir ve bu sekilde, iliskili rahatslztllklar Ii tedavisi için kullanlsl d Il.
Ek olarak, bulusun bazWönleri daha ayrlîitlll'olarak asag Fda aç mlanmaktadîl; ancak bu tarif, bulusun uygulanabilecegi tüm farkll Iyollar'n ayrlntlll bir katalogu veya bulusa eklenebilecek tüm özellikler olarak düsünülmemistir. Bu sebepten ötürü, asaglîlaki açfklamalar, bulusun bazj belirli yapIandEmalarEij göstermek için amaçlaninßti, fakat permutasyonlar] kombinasyonlar :ive bunlar 1 varyasyonlar Il :kapsaml Ebir sekilde belirtmeyi amaçlamain Et E.
Bir yap Iandîmada, R2 ve R3 piperazinil olustururlar.
Bir yap llandLrmada, R2 ve R3 piperidinil olustururlar.
Bir yap Tandlîömada, R2 ve R3 morfolinil olustururlar.
Bir yap Iandîmada, R2 ve R3 pirrolidinil olustururlar.
Bir yap Jhndîmada, R2 ve R3 pirrolo olustururlar.
Bir yap landlrmada, R2 ve R3 imidazo olustururlar.
Bir yap Iandîmada, R2 ve R3 homomorfolinil olustururlar.
Bir yap Iandlîzmada, R2 ve R3 homopiperidinil olustururlar. olduklar Ikarbon olduklar Jkarbon olduklar `|karbon olduklar Ikarbon olduklar Ikarb on olduklar lkarbon olduklar Ikarbon olduklar Ikarbon ile birleserek opsiyonel olarak ikameli ile birleserek opsiyonel olarak ikameli ile birleserek opsiyonel olarak ikameli ile birleserek opsiyonel olarak ikameli ile birleserek opsiyonel olarak ikameli ile birleserek opsiyonel olarak ikameli ile birleserek opsiyonel olarak ikameli ile birleserek opsiyonel olarak ikameli Bir yap Iandîmada, R2 ve R3 ekli olduklarjkarbon ile birleserek opsiyonel olarak ikameli homopiperazinil olustururlar.
Bir yap landlrmada, R2 ve R3 ekli olduklar lkarbon ile birleserek opsiyonel olarak ikameli azetidinil olustururlar.
Bir yap land Timada, R4 klorin, metil veya triflorormetildir.
Bir yap Iand Binada, n 0”d 3.
Bir yap Iand Bmada, n 1`dir.
Bir yap Iand Binada, n 2”dir.
Burada kullanllldlgl üzere, "Cl-C6 alkil" terimi, bir ila altl karbon atoma sahip olan düz Zincirli veya dallanmls bir doymus hidrokarbonu ifade etmektedir. Bu tarz ikamelerin örnekleri, ksîlayîißlmayacak sekilde metil, etil, l-propil, 2-pr0pil, l-bütil, 2-bütil, 2-metiI-2-propil, 2- metil-l-propil, n-pentil ve n-heksili içermektedir. Benzer bir sekilde, "düz Zincirli veya dallanmE Ci-C3 alkil" terimi, bir ila üç karbon atoma sahip olan bir doymus hidrokarbonu ifade etmektedir. Bu ikamelerin örnekleri, kßElayElEolmayacak sekilde metil, etil ve n-propili içermektedir.
Benzer bir sekilde "Cl-C6 alkoksi" ifadesi, oksijende açEk valansljbir ila altükarbon atoma sahip olan düz Zincirli veya dallanmsl bir doymus alkoksi grubu ifade etmektedir. Bu tarz ikamelerin örnekleri, klsltlaylcl olmayacak sekilde metoksi, etoksi, n-bütoksi, t-butoksi ve n- heksiloksi içermektedir.
Burada kullanEDdEgElüzere, "Cl-C4 floroalkil" terimi, bir ila alt Iflorin atomla ikame edilen bir ila dört karbon atoma sahip olan düz Zincirli veya dallanmß bir doymus hidrokarbonu ifade etmektedir. Bu ikamelerin örnekleri, kßlîlayEE olmayacak sekilde trifluorometil, pentafluoroetil, l-fluoroetil, monofluorometil, diiluorometil ve 1,2-diflor0etili içermektedir.
Benzer bir sekilde, “CH, hidroksialkil“ terimi, bir hidroksil grupla ikame edilen düz Zincirli veya dallanmß bir doymus hidrokarbon grubu ifade etmektedir. Bu ikamelerin örnekleri, kIsJIlayBJ olmayacak sekilde hidroksimetil, l-hidroksi-l-metil-etil ve l-hidroksietili içermektedir.
Benzer bir sekilde "Ci.6 alkenil" terimi 1-6 karbon atomu içeren ve bir veya birden fazla çift bagîiçeren düz Zincirli veya dallanmls bir hidrokarbonu ifade etmektedir. Bu ikamelerin örnekleri, ks tlay d blmayacak sekilde allil, bütenil ve 2-heksenili içermektedir.
Benzer bir sekilde "Cu, alkinil" terimi 1-6 karbon atomu içeren ve bir veya birden fazla üçlü baga sahip olan düz Zincirli veya dallanmîsl bir hidrokarbonu ifade etmektedir. Bu ikamelerin Örnekleri, k El Ilay B :olmayacak sekilde etinil, propargil ve 3-heksinili içermektedir.
Benzer bir sekilde "CI-C4 Horoalkoksi" terimi, oksijende açEk valanslübir ila dört karbon atoma sahip olan ve bir veya birden fazla karbon atomun bir veya birden fazla Ilorin atomuyla ikame edildigi düz Zincirli veya dallanmls bir doymus alkoksi grubu ifade etmektedir. Bu ikamelerin örnekleri, k sltlay d. lolmayacak sekilde monofluoro-metoksi, 1,1-difloroetoksi ve l-monotloro-n-butoksi içermektedir.
Benzer bir sekilde "C3-6 sikloalkil" terimi, doymus monosiklik hdirokarbon gruplarmüifade etmektedir. Bu sistemlerin örnekleri, kEElayßEblmayacak sekilde siklopropil, siklobutil veya sikloheksili içermektedir.
Benzer bir sekilde "5 elemanlEheteroaril" terimi, 1-4 heteroatoma sahip olan bir tamamen doymamß aromatik monosiklik halka sistemini ifade etmektedir. Bu sistemlerin örnekleri, k sl tlay d ßlmayacak sekilde tiyenil, furil, imidazolil ve pirrolili içermektedir.
Benzer bir sekilde "6 elemanll .heteroaril" terimi, 1-3 heteroatoma sahip olan bir tamamen doymamlê aromatik monosiklik halka sistemini ifade etmektedir. Bu sistemlerin örnekleri, kE Ilay Il :blmayacak sekilde piridinil, pirimidinil, pirazinil ve piridazinili içermektedir.
Benzer bir sekilde "3 ila 7 elemanlüheteroaril" terimi, 1-3 heteroatoma sahip olan bir tamamen doymus monosiklik halka sistemini ifade etmektedir. Bu sistemlerin örnekleri, kEHayßjolmayacak sekilde tetrahidropiranil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, pirolidinil, azetidinil, homomorfolinil, homopiperidinil ve homopiperazinili içermektedir.
Burada kullanildigi üzere, bulusun bir bilesigine uyguland g nda "etkili miktar" ifadesinin, amaçlanan bir biyolojik etkiye yol açinas için yeterli bir miktar belirtmesi amaçlanmaktad Il.
Bulusun bir bilesigine uygulandgîlda "terapötik olarak etkili miktar" ifadesinin, bir rahatsizilîlt veya hastalik kosulunun ilerlemesinin veya rahatsizlligri veya hastalign semptomunun hafifletilmesi, dindirilmesi, stabilize edilinesi, tersine çevrilmesi, yavaslatlnasîi veya geciktirilmesi için yeterli olan bir bilesik miktariîi belirtmesi amaçlanmaktadi. Bir yaplandîmada, mevcut bulusun yöntemleri, bilesiklerin kombinasyonlariîi uygulanmasEiE saglamaktadm. Bu tarz durumlarda, "etkili miktar", amaçlanan biyolojik etkinin saglanmas :için yeterli kombinasyon miktarîii Burada kullan Ian "tedavi" veya "tedavi etme" terimi, bir hastalEgEl veya rahats EllEgîi ilerlemesinin veya siddetinin hatitletilmesi veya tersine çevrilmesi veya bu tarz bir `hastalign veya rahatsizligin bir veya birden fazla semptomunun veya yari etkisinin hafifletilmesi veya tersine çevrilmesi anlam na gelmektedir. Burada kullanilan "tedavi" veya "tedavi etme" terimi ayn `izamanda bir hastalliiL veya rahatsiîill'k kosulu veya durumu gibi bir sistemin bozulmasi] tutulmas Jkßßlanmasü engellenmesi veya tEkanmas Eanlam îia gelmektedir. Mevcut bulusun amaçlarîdahilinde, "tedavi" veya "tedavi etme" terimleri aynEizamanda "faydalîiveya istenilen klinik sonuçlar" teriminin, semptomun azaltElInasEi rahatsßlül veya hastall ölçüsünün yok edilmesi, hastalüêt veya rahats &lü; durumunun stabilize edilmesi (örnegin kötüye gitmemesi), hastalIt veya rahatsâlüg durumunun geciktirilmesi veya yavaslatilînasü bir hastalEk veya rahatsîlk durumunun hafifletilmesi veya engellenmesi ve kümen veya genel olarak teSpit edilebilir veya tespit edilemez olarak bir hastaligin veya rahats zlgm remisyonunu içerdigi fayda] iveya istenilen klinik sonuçlar n Il elde edilmesi yaklas mi anlamina gelmektedir.
Farmasötik Olarak Kabul Edilebilir Tuzlar Mevcut bulus ayrBa, mevcut bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarîij içermektedir. Bu tarz tuzlar, farmasötik olarak kabul edilebilir asit ilaveli tuzlarüij içermektedir. Asit ilaveli tuzlar, organik asitlerin yanjsüa inorganik asitlerin tuzlarmEda içermektedir.
Uygun inorganik asitlerin temsilci örnekleri arasßda hidroklorik, hidrobromik, hidroiodik, fosforik, sulfurik, sulfamik, nitrik asit ve benzerleri yer al E. Uygun organik asitlerin temsilci örnekleri aras Eida formik, asetik, trikloroasetik, tritloroasetik, propiyonik, benzoik, sinnamik, sitrik, ûimarik, glikolik, itasonik, laktik, metansulfonik, maleik, malik, malonik, mandelik, oksalik, pikrik, piruvik, salikylik, suksinik, metan sulfonik, etansulfonik, tartarik, askorbik, pamoik, bismetilene salikylik, etandisulfonik, gluconik, citraconik, aspartik, stearik, palmitik, EDTA, glikolik, p-aminobenzoik, glutamik, benzensulfonik, p-toluensulfonik asitler, teofilin asetik asitler, ve de 8-halote0f`ilinler (ömegin,, 8-br0moteopilin ve benzerleri). Farmasötik olarak uygun inorganik ve organik asit ilaveli tuzlarFrt diger örnekleri aras Eda S. M. Berge, ve digerleri, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 2 yayîimda listelenen farmasötik olarak uygun tuzlar yer ali. Ayrßa, bu bulusun bilesikleri çözünmemis ve de çözünmüs yapEüirda, su, etanol ve benzerleri gibi farmasötik olarak uygun solventlerle birlikte yer alabilir.
Rasemik formlar, örnegin bir optik olarak aktif asitle bunlari diastereomerik tuzlarmî ayrJInasj ve bir bazla tedavi vasßasßila optik olarak aktif aminin serbest büaküinas] vas Iasglla oldugu gibi bilinen yöntemlerle optik antipodlara çözülebilmektedir. Bu diastereomerik tuzlaan aerltnas Lna, fraksiyonel kristalizasyon ile ulas Llabilinektedir. Bu amaç için uygun optik olarak aktif asitler, klsltlaylcl olmayacak sekilde (1- veya l-tartarik, mandelik veya kamforsulfonik asitleri içerebilmektedir. Rasematlarln optik antipodlara çözülmesine yönelik bir diger yöntem, bir optik olarak aktif matriste kromatografiye dayalTolmaktad TI.
Mevcut bulusun bilesikleri aynEzamanda kiral yardîncîlîi bölünmesinin takip ettigi kiral alkile edici veya asile edici reaktifler gibi kiral türevlendirici reaktitlerden diastereomerik türevlerin formasyonu ve kromatografik ayrEhE ile çözülebilmektedir. Yukarîlaki yöntemlerden herhangi birisi, kendi bas Ea bulusun bilesiklerinin optik antipodlarijçözmek için veya sentetik ara maddelerin optik antipodlarElDçözmek için uygulanabilmektedir, daha sonrasElda bulusun bilesikleri olan, optik olarak çözülen nihai ürünlere, burada tarif edilen yöntemlerle dönüstürülebilmektedir. Teknikte tecrübe sahibi kisiler taraftndan bilinen optik izomerlerin çözünürlügüne yönelik ek yöntemler kullanllabilmektedir. Bu tarz yöntemler, J.
Jaques, A. Collet and S. Wilen in Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York, 1981 referans-yla açFlilananlar`liçermektedir. Optik olarak aktif bilesikler ayn Ezamanda optik olarak aktif baslangß malzemelerinden hazmlanabilmektedir.
Farmasötik Bilesimler Mevcut bulus ayrßa Formül I`in bir bilesiginin ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasßlBElîl veya terapötik olarak etkili bir miktarEJD içeren farmasötik bir bilesim saglamaktadi Mevcut bulus ayrlîia burada ekteki istemlerde tarif edilen belirli bilesiklerin terapötik olarak etkili bir miktarßüve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasßlßßlüçeren farmasötik bir bilesim saglamaktadtii Bulusun bilesikleri tek basLna veya tekli veya çoklu dozlar olarak farmasötik olarak kabul edilebilir taslylcllar veya eksipiyanlar ile kombinasyon halinde uygulanabilmektedir. Bulusa göre olan farmasötik bilesimler, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995 referanslnda açlklananlar gibi geleneksel tekniklerle uyum içerisinde olan herhangi bir bilinen destekleyicilerin ve eksipiyanlarîl yanFslîla farmasötik olarak kabul edilebilir tasßlîjühr veya seyrelticiler ile formüle edilebilmektedir.
Farmasötik bilesimler, spesifik olarak bir oral yolla uygulama için formüle edilebilmektedir.
Oral uygulamaya yönelik farmasötik bilesimler, kapsüller, tabletler, drajeler, haplar, pastiller, tozlar ve granüller gibi katjdozaj formlariüiçermektedir. Uygun oldugunda bilesimler, enterik kaplamalar gibi kaplamalarla hazElanabilmektedir veya teknikte iyi bilinen yöntemlere göre sürekli veya uzun sallîiin gibi aktif içerigin kontrollü sallîllînlîlüsaglamak için fonnüle edilebilmektedirler. Oral uygulamaya yönelik SAM dozajt, çözeltileri, emülsiyonlarJsüspansiyonlar ,lsuruplarv tve karvslmlarv içermektedir.
Burada kullanllan "inhibe etmek" veya "inhibe etme" terimi, örnegin "P2X7 reseptör aktivitesinin inhibe edilmesinde" oldugu gibi azaltma, engelleme, bloke etme veya hata ortadan kaldEma anlamüa gelecek sekilde kullanmaktadi. Burada kullanman "P2X7 reseptör aktivitesinin inhibe edilmesi" veya "P2X7 aktivitesinin inhibe edilmesi", uyarßüveya agonist ligandlara yanîßi inhibe edilmesi veya ILlß üretiminin veya akümülasyonunun inhibe edilmesi gibi bir bir P2X7 reseptörünün bir hücresel yanî] sergileyebilmesi kabiliyetinin azalt Jlnas :lveya hatta ortadan kald EÜInaS Eanlam Ela gelmektedir.
Mevcut bulus aynizamanda bir hastalgn veya rahatsZlgLrj tedavi edilmesine yönelik bir yöntemi saglamaktadlit, yöntem, hastaliktan veya rahats ztl ktan muzdarip olan (veya riski taslyan) veya baska bir sekilde tedaviye ihtiyaç duyan bir memeliye, mevcut bulusun en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktariilîveya bunlarin bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun uygulanmas@Çiçermektedin Mevcut bulus aynüzamanda bir agrElEi veya intlamasyonun tedavi edilmesine yönelik bir yöntemi saglamaktad m, yöntem, tedaviye ihtiyaç duyan bir memeliye, mevcut bulusun en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarîl] veya bunlarEi bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun uygulanmasßjiçermektedir. Bir yap landimada, burada aç [klanan bilesikler kullan Iarak tedavi edilebilen, akut, kronik veya inflamatuvar agrßljiçeren agrga, nöropatik agrÇ ameliyat sonrasüagrü morfin tolerans] fibromiyalji, nevraljiler, bas agrßE 0steoartrit, romatoid artrit, psoriyalit artrit, irritabl bag isak sendromu veya inflamatuar bag Elsak hastalEgZyol açmaktadE.
Diger yapLlandlrmalarda, burada açüçlanan bilesikler kullanllarak tedavi edilebilen hastalk veya rahatslzllk, epilepsi, multipl skleroz, Parkinson hastallgl, Huntington hastallgl veya Alzheimer hastallgl lgibi nörolojik bir bozukluk veya nörodejeneratif bozukluktur. Burada kullan Tdfgî üzere, "nörolojik rahatsîlk" terimi, sinir sistemi rahatslîlFgF anlamlîia gelmektedir ve klSltlaylcl olmayacak sekilde yukar da açiklanan rahatslzllklarl 'içermektedin Sinir sistemi rahatslîllklarlîilh iyi bilinen anlamîia baglFl olarak, nörolojik bozukluklar, rahats] memelinin beyninde veya omurilikte olusabilen yap Islal, biyokimyasal, elektriksel veya hücresel (nöronal veya mikroglial) sinyal anormalliklerinden kaynaklanmaktad 3. Burada kullanJJdEgj üzere, "nörodejeneratif bozukluk" terimi, nöronlarEi ölümü veya nöronlarß azalmg büyümesi gibi nöronlarEi yapßßm veya islevinin simetrik ve ilerleyici olarak kayb: ile karakterize edilen bir rahatsültk anlamEia gelmektedir. Bu tarz bir nöron kaybü motor, duyu veya bilissel nöronal sistemleri etkileyebilmektedir. Bu sekilde, burada açlklanan bilesikler kullanLlarak bir nörolojik veya nörodejeneratif rahatstlLgLn tedavisi, felç, kas güçsüzlügü, zaylf koordinasyon, kontrolsüz hareketler, nöbetler, konfüzyon, degisen bilinç seviyeleri, haflza kaybî,l duygusal istikrars 21k, sansasyon kayb ,l agrl 'gibi semptomlarl 've benzeri semptomlar benzeri nörolojik veya nörodejeneratif rahatsüllgîl semptomlarîlîl hafitletilmesi veya giderilmesi ile sonuçlanabilmektedir. Bir yaplhndmmada, hastalfk veya rahatsîlk, bir affektif bozukluk gibi bir nöropsikiyatrik bozukluktur. Burada kullanJHEgj üzere "affektif bozukluk", bir tutarl] yayühn duygudurumu degisimi ve düsüncülerin, duygulari ve davranßlarß etkilenmesi ile karakterize edilen bir mental rahatsîlkti Affektif bozukluklar, DSM-IV-TR® ürününde açEklanan duygudurum rahatsîlklarßj içermektedir (American Psychiatric Association, 2000, Diagnostic and Statistical Manual of burada aç klanan bilesikler kullanllarak bir affektif bozukluklugun tedavi edilmesi, duygudurum kararslzllgl, manik dönemler, suçluluk duygusu veya degersizlik, uyku bozukluklar? ajitasyon veya benzerleri gibi semptomlar tarzlîida affektif bozuklugun semptomlarîlîl hatitletilinesi, stabilizasyonu veya baska bir sekilde ortadan kaldlîllmas Dveya giderilmesi ile sonuçlanabilmektedir. Affektif bozukluklari örnekleri, kEIlayßîlolmayacak sekilde depresif bozukluklar, anksiyete bozukluklarü bipolar bozukluklar, distim ve sizoaffektif bozukluklarEiçermektedir. Anksiyete bozukluklarÇ kßilayßjolmayacak sekilde genellestirilmis anksiyete bozuklugunu, panik bozuklugunu, obsesif kompulsif bozuklugu, fobileri ve travmatik stres bozuklugu sonrasEiE(PTSD) içennektedir. Depresif bozukluklar, kEHayBJ olmayacak sekilde majör depresif bozukluk (MDD), katatonik depresyon, melankolik depresyon, atipik depresyon, psikotik depresyon, dogum sonrasE depresyon, tedaviye dirençli depresyon, bipolar I ve bipolar II dahil bipolar depresyon ve hafif, orta veya siddetli depresyonu içermektedir. Kisilik bozukluklarl, klsltlaylcl olmayacak sekilde paranoya, antisosyal ve 5 n nda kisilik bozukluklar n içermektedir.
Bulusun bir yapllandlnmaslnda, burada açlklanan bilesikler kullanllarak tedavi edilen affektif bozukluk, depresyon, majör depresif bozukluk (M DD), tedaviye dirençli depresyon, bipolar bozukluk, yaygm anksiyete bozuklugu, panik bozukluk, Obsesif-kompulsif bozukluk veya post travmatik stres bozuklugu (PTSD) veya bunlari bir kombinasyonu tarif edilmektedir.
Mevcut bulus, bir hatada bir affektif bozuklugun tedavi edilmesine yönelik olan, Formül Pin en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarßß bu tedaviye ihtiyaç duyan bir hastaya uygulanmas Il içeren bir yöntemi saglamaktad E.
Mevcut bulus, bir hastada P2X7 aktivitesinin inhibe edilmesine yönelik olan, Formül Isin en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarlnln, bunlara ihtiyac lolan bir hastaya uygulanmas îi _Içeren bir yöntemi saglamaktad IE.
Mevcut bulus aynD zamanda lLlß üretiminin veya akümülasyonunun inhibe edilmesine yönelik olan, Formül I'in en az bir bilesiginin terapötik olarak etkili bir miktarßi bu tedaviye ihtiyac jjlan bir hastaya uygulanmasßjçeren bir yöntemi saglamaktad E.
Bir yapÜlandEmada, mevcut bulus, affektif bozukluklarEl tedavisine yönelik bir ilaci üretimine yönelik Formül I'in bir bilesiginin kullanLanLsaglamaktadLr. Mevcut bulus aynJ zamanda P2X7 aktivitesinin inhibisyonuna yönelik bir ilac Il üretimine yönelik Formül I'in bir bilesiginin kullanlmlnl lsaglamaktadln. Mevcut bulus ayn lzamanda ILlß üretiminin veya akümülasyonunun inhibisyonuna yönelik bir ilaclîi üretimine yönelik Formül l'in bir bilesiginin kullan în El Elsaglamaktad E.
Bir yap [[andîmada, mevcut bulus ayni: zamanda bir hastada affektif bozuklugun tedavi edilmesinde kullanßiia yönelik Formül Iain en az bir bilesigini saglamaktad 3. Bir yap landimada, mevcut bulus, bir hastada P2X7 aktivitesinin inhibe edilmesinde kullaniiîla yönelik Formül I7in en az bir bilesigini saglamaktadîl. Bir yap Jhndîmada, mevcut bulus, bir hastada ILlß üretiminin veya akümülasyonunun inhibe edilmesinde kullanEnEla yönelik Formül I°in en az bir bilesigini saglamaktadm.
Mevcut bulus aynl lzamanda, örnegin affektif bozukluklarn tedavisinde oldugu gibi bir hastan n tedavisinde kullan ma yönelik Formül Pin bir bilesigini saglamaktad 1`i.
DENEYSEL BÖLÜM R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll ve n”nin yukarEla belirlendigi gibi oldugu genel Formül l°in mevcut bulusunun bilesikleri, asagüaki reaksiyon semaslîida (1) ve örneklerde tasarlana yöntemlerle hazßlanabilmektedir. Aç Elanan yöntemler, teknikte tecrübe sahibi kisiler tarafßdan bilinen veya teknikte sEadan tecrübe sahibi kisi tarafEidan anlasühbilen varyantlarîl veya modifikasyonlarEi kullaniiüiünümkün hale getirmektedir. DahasÇbulusun bilesiklerinin hazülanmasßa yönelik diger yöntemler, asagüaki reaksiyon semalarlîilîi ve örneklerinin Sgnda teknikte tecrübe sahibi kisi tarafijdan hali haz Lijda anlas LllacaktLri Semalar, bulusun bilesiklerinin sentezi slnasînda seçici koruyucu gruplarn kullanmln | içerebilmektedir. Teknikte tecrübe sahibi bir kisi, belirli bir reaksiyona yönelik uygun koruyucu grubu seçebilecektir. Formül liin bilesiklerini senteze etmek için asag Ela aç [Blanan sentetik yöntemlerde amino, amido, karboksilik asit ve hidroksil gruplarE gibi ikamelerin koruma ve koruma kald ima stratejilerinin dahil edilmesi gerekli olabilmektedir. Bu gruplari korumasj ve koruma kaldimasü yöntemleri teknikte iyi bilinmektedir ve T. Green, ve digerleri, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, 2nd Edition, John Wiley & Sons, New York referans îlda bulunabilmektedir.
Genel Yöntemler Analitik LC-MS verileri, asag da belirlenen yöntemlerden birisini kullanarak elde edilmistir.
Yöntem A: ve degisken dalga uzunlugu detektörü (VWD) içeren ESI kaynagia 200 ;tl/dakika ayrii ve Waters buharlasmaljîslk saç bir 800 uL/dakika bir ayriila bir Waters ZQ (Waters Corp.) kütle spektrometrisi (tümü Waters Corp., Milford, MA, ABD°den temin edilmektedir) bir Agilent ve Agilent 1100 otomatik numune alma cihazE vasîasg/la pozitif modda çalßan elektro püskürtmeli iyonizasyon (ESI) kullanührak uygulanmaktadi Ayßma islemi, A) Su %1 Asetonitril ve %0.2 Amonyum format; ve B) %20 B ila %85 B arasLnda geçis yapan 1.70 dakika üzerinde bir gradyan modelinde iletilen asetonitrilin bir mobil fazl lkullanllarak bir lnertsil ÜDS-3 3 um 50 x 4.6 mm kolonda uygulanm Stlrt Daha sonras nda 1.85 dakikada Yöntem B: ve degisken dalga uzunlugu detektörü (VWD) içeren ESl kaynagîia 200 til/dakika ayrîh ve Waters buharlasmaljîslk saç bir 800 uL/dakika bir ayriila bir Waters ZQ (Waters Corp.) kütle spektrometrisi (tümü Waters Corp., Milford, MA, ABD”den temin edilmektedir) bir Agilent ve Agilent 1100 otomatik numune alma cihaz: vasEasSila pozitif modda çalßan elektro püskürtmeli iyonizasyon (ESI) kullanflhrak uygulanmaktadi. Ayßma islemi, A) Su %1 Asetonitril ve %0.2 Amonyum format; ve B) %30 B ila %90 B arasLiida geçis yapan 1.70 dakika üzerinde bir gradyan modelinde iletilen asetonitrilin bir mobil fazl lkullanllarak bir asamasîia geçmis ve 1.99 dakikaya kadar %100 Bade devam etmistir.
Yöntem C: Atmosferik basEiçlEfoto iyonizasyonu ve bir LC-8A/SLC-10A LC sistmei ile donatIan bir PE Sciex API 150EX cihazîkullanümßtî. Kolon: 2.2 um partikül boyutuna sahip 3.0 x 30 mm Waters Symmetry C18 kolonu; Kolon sBaklgI 50 °C; Solvent sistemi: A gradyan elüsyonu.
Yöntem D: Bir Waters Acquity UPLC-MS kullan lmISt It Kolon: Acquity UPLC BEH Cl8 1,7um; 2.1x50mm; Kolon sîjaklfgîl 60 °C; Solvent sistemi: A : su/trifloroasetik asit Yöntem E: Bir Waters Acquity UPLC-MS kullanJInSti. Kolon: Acquity UPLC BEH C18 1.2 mL/dakika bir akg oran :ile lineer gradyan elüsyonu.
Yöntem F: ELS Detektörü ile bir Agilent 1200 LCMS sistemi kullanLlmLsltLii. Kolon: Agilent TC-C18 5 um; 2.1x50mm; Kolon sldakl g :l 50 °C; Solvent sistemi: A = su/trifloroasetik asit ila 02100 ile ve 0.8 mL/dakika bir aks oran _ile lineer gradyan elüsyonu.
Yöntem G: ELS Detektörü ile bir Agilent 1200 LCMS sistemi kullanllnFstFrL Kolon: Agilent TC-C18 5 um; 2.1x50mm; Kolon süaklgî 50 °C; Solvent sistemi: A = su/trifloroasetik asit Preparatif LC-MS-sailastßmasü atmosferik bas îlçljkimyasal iyonizasyon ile bir PE Sciex API 150EX cihazlîlda uygulanmßtlî. Kolon: 5 pm partikül boyutuna sahip 50 X 20 mm YMC ODS-A; Solvent sistemi: A = su/tritloroasetik asit (99.965:0.035) ve B = ile ve 22.7 mL/dakika bir akls oran lile lineer gradyan elüsyonu. Fraksiyon koleksiyonu, bölünmüs akg MS tespiti ile uygulanm @t i.
Preparatif SFC, bir Thar 80 cihazmda uygulanmßtm. Örnek teskil eden kosullar, kEItllayBJ olmayacak sekilde asagElaki gibi olabilmektedir: Kolon AD 250 X 30 mm ile 20 um partikül boyutu; Kolon sBaklg :45/55. kaydedilmistir. TMS, iç referans standardUolarak kullanLlmLsltLii. Kimyasal kayma degeri, ppm olarak ifade edilmektedir. Asagldaki kldaltmalar NMR sinyallerinin çoklugu için kullan lmaktad 11: s = tekli, (1 = ikili, t = üçlü, q = dörtlü, qui = besli, 11 = yedili, dd = çift ikili, dt : çift üçlü, dq : çift dörtlü, tt : üç üçlü, m : çoklu, br s : genis tekli ve br : genis sinyal.
Formülün (ll) benzoik asitleri, ticari olarak temin edilebilinektedir ve literatürde açllîlanan yöntemler tarafEidan temin edilebilmektedir (bkz. örnegin Shaikh, Tanveer Mahammad Ali, 6551-6554).
KEaltmalar, ACS Stili KJhvuzla uyumludur: "The ACS Style guide - A manual for authors Aramaddelerin haz lîilaii 3 3 1-Bromometil-l-triflorometil-siklopropan CF3 THF CF3 Adli 1: Kuru THF (80 mL) içinde yer alan bilesik 1-triflorometil-siklopropankarboksilik asit (2 g, 13 mmol) çözeltisine LAH (592 mg, 16 mmol) kIslEnlar halinde 0°Csde ilave edilir ve elde edilen nihai karQEn 40°C7de gece boyunca @EBE HZO (592 mg, 16 mmol) reaksiyonu dlatmak için 0°C”de ilave edilir ve ve bu islemi müteakiben 2N NaOH ( ilave edilir.
Filtreleme isleminden sonra, filtrat dam tlllarak solventin çogu ç karl] 11 ve böylece ham (1- triflorometil-siklopropi1)-metanol (1.2 g ham) elde edilir, ki bu bir sonraki adlmda ilave saflast ima islemine gerek kalmadan kullan [[1 MSCI, Et3N. DMF M ` Ai/\OH _3- BI CF3 NaBI' CF3 Kuru DMF içinde yer alan (10 mL) (l-triflorometil-siklopropil)-metanol (12 g, 8.57 mmol) dakika içinde ilave edilir, ve bu süre zarfinda iç 5 dakllk 0°C”de muhafaza edilir. Ilave edilme islemi tamamlandlktan sonra, elde edilen nihai çözelti 0°Clde 30 dakika boyunca karßtmlî, elde edilen nihai kargîn filtre edilir ve DMF ile yllîanî (3 mL). Birlestirilen filtratlara sodyum bromür (3.7 g, 36 mmol) ilave edilir ve elde edilen nihai karßîn gece boyunca oda sßaklfgmda karstimm Karsin buz içinde sogutulur, ve bu islemi müteakiben pentan (20 mL) ve su (15 mL) ilave edilir ve bu süre zarfmda karlIsBi 0°C”de muhafaza edilir (SEIÜ ayrgtîma öncesi). Organik evre NaZSO4 üzerinde kurutulur ve filtre edilir. Filtrat damEElhrak pentanlîi çogu çERarJJE ve böylece l-bromometil-l-triflorometil-siklopropan (0.9 g ham) elde edilir, ki bu ilave saflast ima islemine gerek kalmadan kullan IE. 1 -Bromometil- 1 -diflorometil-siklopropan o K3003_(n-Bu)4NBr à AdlIn l: DMF içinde yer alan (, 1,2- Dibromoetan, NH4(n-Bu)4Br ve K2C03 süspansiyonu 80°C°ye gece boyunca EEÜJEL Karßîn su içine dökülür (. Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yüganß, Na2804 üzerinde kurutulur, azaltEmlIs basit; altida konsantre edilir ve böylece ham ürün elde edilir, ve bu sütun kromatografi vas Easglla silika jel üzerinde saflastiüi (petroleyum eter: EtOAc = 10:1~5:1) ve böylece 1-siyano-siklopropankarboksilik asit etil ester NCXI\0^ _›HO A ”gri Ad m 2: Konsantre edilmis sulfurik aside ( l-siyano-siklopropankarboksilik asit etil ester (60 g, 0.43 mol) damla seklinde ilave edilir ve bu islemi müteakiben 2-metilpentan-2,4- diol (52 g, 0.44 mmol) damla seklinde 0 °C,de ilave edilir. Karls'lm ilave 1 saat boyunca 0 °C”de karßtmmm ve bu asamanü ardmdan buz-su üzerine dökülür. Sulu evre AcOEt ile ykani (3 X ve bu asamanEi ard &dan 10 M NaOH ile pH 12 degerine bazlastilli.
Elde edilen nihai karßîn EtOAc ile ekstrakte edilir (3 X . Birlestirilen organik katman tuzlu su ile ylani, NaZSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir. Tortu sütun kromatografi vas [tas &la silika jel üzerinde saflastEJJE ve böylece 1-(4,4,6-trimetil-5,6-dihidro- NMR (CDCl.
NaBH4 THF EtOH 0 AdEn 3: NaBH4 ( içinde çözündürülür ve bir damla 10 M NaOH ilave edilir. THF (33 mL) ve etanol (33 mL) içinde yer alan l-(4,4,6-trimetil-5,6- çözeltisine yukarEia bahsi geçen NaBH4 alkalin çözeltisi damla seklinde -40°C7de ilave edilir ve bu islemi müteakiben 12M HCl (yaklasLlst 0.1 mL, reaksiyon kardliiiLpH degeri 6 ~ 89e ayarlanE). Elde edilen nihai karßßi -40°C”de 1.5 saat boyunca karßtmlî Reaksiyon kargînj su içine dökülür ( ve 10M NaOH ile bazlastLiiLln ve pH =10 olur. KarSLm EtOAc ile ekstrakte edilir (3 x . Birlestirilen organik ekstraktlar tuzlu su ile ylkanlr, NaZSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece ham 1-(4_,4,6-trimetil-[l,3]oksazinan-2-il)- siklopropankarboksilik asit etil ester (9.0 g) elde edilir, ki bu bir sonraki adlînda saflastîlma islemine gerek duyulmadan kullan 111. karßßiß buharlüdamîrna islemi 500 ml damîßi elde edilinceye kadar sürdürülür. The Dam EE NaCl ile doyurulur ve EtOAc ile ekstrakte edilir (2 x . Organik ekstraktlar NaZSO4 üzerinde kurutulur ve azaltJInE bas Elç altEida konsantre edilir ve böylece l-forrnil- siklopropankarboksilik asit etil ester (: (510.39 Adîn 5: DCM içinde (40 mL) 1-formil-siklopropankarboksilik asit etil ester (4.0 g, 28.1 mmol) çözeltisine DAST ( 0°C3de damla seklinde ilave edilir ve elde reaksiyonu lslatmak için ilave edilir ve DCM ile ekstrakte edilir (100 X 3 mL). Organik ekstraktlar NaZSO4 üzerinde kurutulur ve azaltflhig bas lîiç alt îida konsantre edilir ve böylece l-diflorometil-siklopropankarboksilik asit etil ester (3 g, 65%) elde edilir. 1H NMR (CDC13 l-Bromometil-1-diIlorometil-siklopropan, l-Bro-mometil-1-triflorometil-siklopropan sentezi için 1-diflorometil-siklopropankarboksilik asit etil esterden baslayarak yukarüa açÜîlandEgJ gibi haz Ilan B. 3-Asetil-3-klorodihidrofuran-2(3H)-0n: soaklglnda 1~1.5 saat karLsltLrLlarak ilave edilir. Bu asamann ardLndan karLSLm oda sLcaklgnda 2 saat boyunca karlstlnllllr. Elde edilen nihai karlsllm su ile seyreltilir, 30 dakika boyunca 3-Asetil-3-Ilorodihidrofuran-2(3 H)-0n: 0 Cl ElgN-3HF 0 F 0 EN, CHscN saat boyunca karlgtmllarak IGFfFllîL Bu adlîh`lmüteakiben, yaklasfk olarak 140 m1 CH3CN dainmlm ve tortu su içine dökülür. KarlIsEn DCM ile ekstrakte edilir, sulu NaHC03 ile yÜîanE, MgSO4 üzerinde kurutulur, konsantre edilir ve böylece ham ürün elde edilir, ki bu 70 °C”de yag pompasjvas &as Slla damEEn yap [Barak saflastilE ve böylece 3-asetil-3-florodihidrofuran- 1-( 1 -F lorosiklopropi l)etan0n: 3-asetil-3-Ilorodihidrofuran-Z(3H)-0n (26 g, içinde yer alan KI (12 g, 0.07 mol) çözeltisine 190 °C“de 0.5 bar basnç altLnda damla seklinde ilave edilir. Sürekli damltln'i yapilarak. 8 g ham ürün elde edilir ve ham ürün 100 ° C,de 0.5 bar basincl altinda tekrar damltllarak saflastlrlllr ve böylece l-(l-florosiklopropiDetanon açlk sarl yag olarak elde 1 -F 10r0siklopropankarboksilik asit: °Clnin altßda yavasça ilave edilir. Daha sonra, l-(l-tlorosiklopropil)etan0n (3.3 g, 30 mmol) 0 °C7nin altEJda yavasça ilave edilir ve reaksiyon karßEhEbu asamanEi ardEidan 1 saat oda sdakllgnda karlstLijllLr. Renksiz bir çözelti elde edilinceye kadar Naz 8205 ilave edilir. 50 ml AcOEt ilave edilir. Sulu evre ayrlsltlnllllrl ve pH 2 degerine sulu HCl (ZM) kullan larak asitlestirilir ve AcOEt ile ekstrakte edilir (3 X 50 mL). Bu organik evre Na2S04 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece l-florosiklopropankarboksilik asit beyaz bir katl'olarak l-Bromometil-l-Ilorometil-siklopropan, l-Bro-mometil-l-triflorometil-siklopropanEi sentezi için l-tlorosiklopropankarboksilik asitten baslayarak yukarüa aç [klandEgEgibi haz Elan E. (6-Triflorometil-piridin-3-il)-asetonitril: Adlm 1: (6-Triflorometil-piridin-3-il)-metanol BH3'THF (THF içinde 1 M çözeltisi. 393 mL, çözeltisine 0°C,de nitrojen alt [Ilda siddetlice karßtmllarak ilave edilir. KarßEn asamalEolarak oda sEaklEgma @EE ve 16 saat karIsltülBîl Karîslîh azaltElmIsl basßç altEida konsantre edilir ve tortu bu asamani ard Edan DCM içinde çözündürülür ve 0°C7ye sogutulur. Metanol gaz olusumu azalEicaya kadar dikkatlice ilave edilir ve çözelti azaltJInS bas Bç altElda tekrar konsantre edilir. Tortu silika jel kromatografi ile satlastlIEIE (DCM içinde %5 metanol). Ürünü içeren fraksiyonlar toplanE ve azaltJIng bas lîiç altha konsantre edilir. Tortu DCM içinde çözündürülür, doymus sulu sodyum bikarbonat, tuzlu su ile ykan ri, sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltllrn sl baslnç altinda konsantre edilir ve böylece (6- triflorometilpiridin-3-il)-metanol sarl lyag olarak elde edilir (19.7 g. 85%). lH NMR (400 MHZ, Adli 2: 5-Klorometil-Z-tritlorometilpiridin Tiyonil klorür ( içinde yer alan (6- tritlorometilpiridin-3-il)-metanol (19.6 g, 111 mmol) çözeltisine yavasça oda sElaklEgßda nitrojen altida ilave edilir. Reaksiyon karßînE16 saat boyunca reflaksta karStEJJE ve bu asamanln ardmdan azaltJInls baslnç altnda konsantre edilir. Tortu AcOEt ( içinde çözündürülür, doymus sulu sodyum bikarbonat, tuzlu su ile ylkanlr, sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azalt lrn sbaslnç alt nda konsantre edilir ve böylece ham 5-k10rometi1- 2-triflorometi1piridin kahverengi yag olarak elde edilir ve bu bir sonraki adlîhda ilave saflast'rtma islemine gerek kalmadan kullanll'n ( ö Adli 3: (6-TriIlor0metilpiridin-3-il)-aset0nitril Etanol ( içinde ilave edilir. Karlsm 90°C”de 3 saat boyunca karlstLrJLlJLrL Etanolün bir çogu azaltdmsl basnç altlnda çlltarllllri ve sulu katman AcOEt ile ekstrakte edilir (3 x . Birlestirilen organik ekstraktlar su, tuzlu su ile ylkanrl, sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltmnls baslîlç altlîida konsantre edilir. Tortu silika jel kromatografi ile saflasthfllî (heksan içinde %30 AcOEt) ve böylece (6-triflorometilpiridin-3-il)-aset0nitril kahverengi yag olarak (2-Metil-pirimidin-5-il)-metanol Adil l: Imersiyon termometresine sahip üç boyunlu 2-L yuvarlak tabanlîbir sise DMF ( reaksiyona tüp vas îasglla dikkatlice ilave edilir ve dahili sßakll 5-10°C°de muhafaza edilir. 2 saat sonra, sarEçözelti KarSBi sogutulur ve kEa yol dam &ßi baslEgEtak EE. KmmlîtEkavuniçi yagdan DMF `120°C3de yüksek vakum altEida damEJJE. Katranljtortu oda sBaklEgEla sogutulur ve buz uygulamasi yap &[11 (yaklaslk 10 g). Sulu NaBF4 ( OoC'de ilave edilir. Kat Jtoitu yavasça çözündükçe, siddetli bir eksotenn meydana gelir, 0°Cide olusan sarl-kavuniçi çökelti filtrasyon vasltaslyla toplan ri ve sicak CH3CN (2 L) içinde tekrar çözündürülür. S dak filtreleme sonraslîida, artan NaBF4 çlkarmlî' ve tiltrat -30°C°ye sogutulur. Kristalin çökeltisi toplanîn ve vakum ile kurutulur ve böylece aramadde tuzu (60 g, Verim: 47%) elde edilir.
AdBi 2: 500 ml EtOH`a sodyum (`12 g, 050 mol) kßEnlar halinde oda sEaklfgElda ilave edilir ve elde edilen nihai karßßi sodyum tamamen çözününceye kadar karßtîüî EtOH (2.5 L) içinde yer alan önceden hazlîlanantuzun (60 g, 0.17 mol) ve asetamidin hidroklorürün (17.4 g, 0.19 mol) süspansiyonu yukarda bahsedilen çözeltiye oda sLeaklLgLnda ilave edilir ve elde edilen nihai 5 saat içinde reflaks edilir. Filtreleme isleminden sonra, solvent azaltlltnls baslnç altinda çlkarlllrl ve böylece art klar elde edilir, ki bunlar HZO ( içinde süspanse edilir ve DCM ile ekstrakte edilir (3 mL X 100). Organik katman tuzlu su ile yFkanlî, NaZSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir. Ham ürün silika jel üzerinde sütun kromatografi vasEfaßyla satlastîliü (petroleyum eter: EtOAc = 5:] to 2:l) ve böylece 2-metil-pirimidin-S-karbaldehit (5, 3H).
MeOH ( çözeltisi NaBH4,a(2.3 g, 61.5 mmol) 0°C9de kslîhlar halinde ilave edilir ve elde edilen nihai karglîn oda sßaklfglîida 1 saat boyunca kargtEElE. Solvent azaltlînß basEiç altmda çlkarüm ve böylece artlklar elde edilir, ki bunlar H20 (20 mL) içinde süspanse edilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir (5 X 50 ml). Organik katman Na2804 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece nihai bilesik (2 g, Verim: (2-Metil-pirimidin-5-i1)-asetonitril prepared as described above for the synthesis of (6- triflorometil-piridin-3-il)-asetonitril starting from (2-metil-pirimidin-5-il)-metanol (5-Kloro-piridin-3-il)-aset0nitri1 Adîh 1: 5-Klor0-nik0tinik asit metil ester Metanol ( içinde yer alan 5-kloro-nicotinik asit (20.0 g, 127 mmol, Tedarikçi: Matrix Scientific, Columbia, SC, USA) çözeltisine 0°C°de tiyonil klorür ( ilave edilir. Reaksiyon karisim. 14 saat boyunca reflaks edilir. Oda slcakllglna sogutulduktan sonra kar sim doymus sulu sodyum bikarbonat ile seyreltilir, AcOEt ile ekstrakte edilir (3 X , sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltllnl's bas Tlç altîlda konsantre edilir ve 3 H). MS m/z 171.8 Adîh 2: (5-Kloro-piridin-3-il)-metanol Metanol ( çözeltisine ve DCM ( ilave edilir.
Reaksiyon kartsmLoda sLdaklLgLnda 18 saat boyunca karLsltLthLri Islem tamamlandLlsttan sonra, reaksiyon karlsml lazaltllms basinç altlnda konsantre edilir, su ile seyreltilir ( ve AcOEt ile ekstrakte edilir (3 X . Birlestirilen organik katman sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir, ve azalttlml's baslîiç altîida konsantre edilir. Tortu bu asamanîi ard Eidan silika jel kromatografi ile saflastmüm ve böylece (5-klor0-piridin-3-il)-metan01 (7.8 g, 54%) elde edilir. 1H NMR (, Adil 3 ve 4: (5-Kloro-piridin-3-il)-aset0nitril Tiyonil klorür kullandarak hidroksil grubuna dönüstürme ve bu islemi müteakiben (6- triflorometil-piridin-3-il)-asetonitri1 için açiklanan aynl prosedürler kullanllarak potasyum siyanit vas tasyla klorürün kayd illmasl lgerçeklestirilir. lH NMR ( 23 ppm Asagdaki aramaddeler (5-Floro-piridin-3-il)-aset0nitril ile benzer bir sekilde, 5-f`loro- nicotinik asitten; (2.6-Dimetil-piridin-3-Il)-asetonitrilden, (2,6-dimetilpiridin-3-il)- metanolden; (2-Metil-pirimidin-5 -il)-aset0nitrilden, (2-metil-pirimidin-5-il)-metanolden; Ve 3-Siklopropi1-2-(2-triflorometil-pirimidin-5-il)-pr0pi0nitrilden haz ilan 3.
Adiî l: DMF içinde yer alan (, TMSCF3 sBaklgElda karßtlîûm. Reaksiyon karßßiDNHyHgO ( ile Elattllß ve EtOAc ile ekstrakte edilir (. Organik katman tuzlu su ile ytlîanlî, Na2S04 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir. Tortu sütun kromatografi vasltaslyla silika jel üzerinde saflast rill.11(Petroleyum eter) ve böylece 5-brom0-2-triflorometil-pirimidin (4 g, Verim: 167%) elde edilir. 1H NMR dioksan CN Adli 2: 5-brom0-2-triflorometil-pirimidin (1.0 g, 4.41 mmol) ve siyano-asetik asit etil ester mL, süspansiyonuna ilave edilir. Elde edilen nihai 88.2um01) çözeltisi ilave edilir. Elde edilen nihai karlsih 70°C°ye 1 saat boyunca sllllli: Reaksiyon karlslml pH 7~8 degerine 1N ACOH ile ayarlanlr ve EtOAc ile ekstrakte edilir (3 X 20 ml). Organik katman NaZSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir. Tortu sütun kromatografi vas Tasýla silika jel üzerinde saflastFrIlllTl (EtOAc: petroleyum eter : 1:10) ve böylece siyano- (2-triflorometil-pirimidin-S-il)-asetik asit etil ester (140 mg, Verim: 123%) elde edilir. lH NMR 1 N / CN O KOtBu.Nal.Dioksan kar smi lgazdan arnd içinde yer alan ButOK oda s dakllg nda ilave edilir. Elde edilen nihai karlSlm 100-110°C9de 24 saat 'slltlllln, Doymus NH4C1 çözeltisi reaksiyonu l'sllatmak için 0°C,de ilave edilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir (5 mL x 3). Organik katman tuzlu su ile ylkanm, Na2504 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir.
Ham ürün sütun kromatografi vas Kas Ela silika jel üzerinde saflastEEE (petroleyum eter/EtOAc Asag daki aramaddeler benzer bir sekilde hazLijlanLr: 3-(1-florosiklopropil)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5-il)pr0pannitril; 4-(4-Trif10r0meti1-fenil)-tetrahidr0-piran-4-karb0nitril: F3C DMF DMF içinde yer alan (10 mL) 4-triflorometilbenzil siyanit (0.92 g, 5.0 mmol) ve bis(2- bromoetil)eter ( çözeltisi oda sBaklEglîida kglîn kßlßi olarak sodyum hidrit (%60 mineral yag içinde, 0.6 g, 15 mmol) ile 10 dakika süre zarfEida uygulamaya alEE ve bu islemi müteakiben aynl |s|Cakl|kta 1 saat boyunca karlstlrlllr. Karlslm bu asaman n ard ndan 70°Cade 16 saat boyunca karlstlnlllr. Bu asamann ardindan oda slcakllglna sogutulur ve reaksiyon karisim lmetanolün yavasça ilave edilmesiyle ldlatllln. Su ( ilave edilir ve karßEn EtOAc ile ekstrakte edilir (3 ><50 mL). Birlestirilen organik ekstraktlar su ve tuzlu su ile yEkanE ve sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Konsentrat sütun kromatografi vasßhsßlla saflastîmi ve bu islemde heksan içinde %5 EtOAc gradyanjile heksan içinde 30% EtOAc gradyanükullanüî ve böylece nihai bilesik (1.11 g, Verim: 87%) elde edilir. IH NMR (CDC, 4.00- Asag daki aramaddeler benzer bir sekilde hazliilanlr: 4-(4-Kloro-fenil)-tetrahidr0-piran-4-karb0nitril; 4-(6-Metilpiridin-3-il)-tetrahidropiran-4-karb0nitril; 4-(6-Triflor0metilpiridin-3-il)-tetrahidropiran-4-karb0nitril; 4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-karb0nitril; 4-(2-(triflor0metil)pirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-karb0nitril; 3-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidr0furan-3-karbonitril; 1-(piridin-3-il)siklopentanekarbonitril; 1-(4-metoksifenil)siklopentanekarbonitril; l-meti1-4-fenilpiperidin-4-karbonitril; 4-(4-klorofenil)-1 -metilpiperidin-4-karb0nitril; 2-(4-klor0fenil)-4-(dimetilamin0)butannitril; 4-(4-(triflorometil)fenil)tetrahidro-ZH-piran-4-karbonitril; 4-Metil-2-(6-metilpiridin-3-il)-pentanenitri1.
THF ( NaH (%60 yag içinde dispersiyon, 2.74 g, -aset0nitril (8.23 g, 62.3 mmol) çözeltisi ilave edilir. KarLSLiji oda sLdakLgnda 3 saat boyunca karLsttLijLlJLij ve bu asamanEl ardîldan 1 saat boyunca 40°C7ye @Ela Elde edilen nihai kEmEEnsEkahverengi mmol) çözeltisi damla seklinde ilave edilir ve bu asamanln ardlndan 18 saat boyunca oda s.dakl glnda kar Stnlln. Reaksiyon su ile sllat 1111 ve AcOEt ile ekstrakte edilir. Organik ekstraktlar birlestirilir ve tuzlu su ile yikanlîi, NaZSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltElInß basîiç altmda konsantre edilir. Tortu sütun kroinatografi vasßasg/la silika jel üzerinde saflastiliü (heksan içinde % 15 EtOAc) ve böylece 7.52 g (64% verim) 4-metil-2- (6-metilpiridin-3-il)-pentanenitril yag olarak elde edilir. iH NMR ( ö ppm J=2.34 Hz, 1 H).
Asag daki aramaddeler benzer bir sekilde hazlrllanlr: 4-(4-Klor0-fenil)-1 -metil-piperidin-4-karb0nitril; 2-(4-K10r0-fenil)-4-dimetilamino-butyronitrih 3-siklopropil-Z-(piridin-S-il)pr0pannitril; Siklopropil-(6-triIlorometil-piridin-3-il)-aset0nitri1; 3-Siklopropil-2-(6-triflor0metil-piridin-3-i1)-propionitri1; 2-(5-Kloro-piridin-3-i1)-3-siklopropil-prOpionitril; 2-(6-Klor0piridin-3-il)-3-siklopropilpropannitril; 3-siklopropil-Z-(ö-floropiridin-S-il)pr0pannitril; 3-Siklopropil-2-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-pr0pi0nitril; 2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-3-(1-triflorometi1-siklopropil)-pr0pionitril; 3-( 1 -Triflorometi1-siklopropil)-2-(6-triflor0metil-piridin-3-il)-propionitril; 3-( 1 -Diflorometil-siklopropil)-2-(6-triflorometil-piridin-3-i1)-propionitril; 2-(6-Siklopropil-piridin-3-i1)-3 -( l -triflorometil-siklopropi1)-pr0pi0nitril; 2-(6-Siklopropil-piridin-3-il)-3-( l -diflorometil-siklopropil)-pr0pi0nitril; 3-Siklopropil-Z-(Z-metil-pirimidin-S-il)-pr0pionitril; 2-(2-metilpirimidin-S-il)-3-(1-(trif`10r0metil)siklopropil)pr0pannitril; 3-(1-florosiklopropil)-2-(6-(triIlorometil)piridin-3-il)pr0pannitril; 3-Siklopropi1-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propionitril; -Siyan0-5-(6-flor0-piridin-3-i1)-2-hidr0ksi-sikloheks-l-enekarboksilik asit metil ester KOtBu,THF \ / Kuru THF ( ve metil akrilat (19 g, 0.22 mol) çözeltisine -70°C7ye kuru buz-EtOH banyosunda sogutulmus t-BuOK- THF çözeltisi (IM, kIsJEhlar halinde ilave edilir. Reaksiyon karßlîhü- 70°C°de 4 saat boyunca karLstJjJJLr. Islem tamamlandktan sonra (LCMS) lN HCl (aq) yavasça -70°C,de ilave edilir (reaksiyon kar S min sldakllgl -50°C”den yukari lçlkmaz) ve böylece pH degeri 5-6”ya ayarlanlr. THF katman layrlStlr lln ve sulu evre EtOAc ile ekstrakte edilir (2 X . Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile ylkanlî, anihidrit sodyum sülfat üzerine kurutulur, filtre edilir ve azaltJInS bas iç alt Ilda konsantre edilir ve böylece ham nihai bilesik (32 g), ve bu bir sonraki ad Ihda dogrudan kullan 113.
Asag Ilaki aramaddeler benzer bir sekilde haz ElanE: -Siyano-S-(ö-triflorometil-piridin-3 -il)-2-hidr0ksi-sikloheks- l -enekarboksilik asit metil -Siyano-S-(6-met0ksi-piridin-3-il)-2-hidr0ksi-sikloheks- l-enekarboksilik asit metil ester; -Siyano-2-hidroksi-5-(2-(triflorometil)pirimidin-5-il)sikloheks- 1 -enekarboksilik asit metil ester; Metil 5-siyano-Z-hidroksi-S-(2-metilpirimidin-5-il)sikloheks- 1 -enekarboksilat; Metil 5-siyano-2-hidroksi-5-(pirimidin-5-il)sikloheks- 1 -enekarboksilatg l-(6-Flor0-piridin-3-il)-4-okso-sikloheksanekarbonitril OH NaCl ~ F \ DMSOHZO N DMSO içinde yer alan (-2-hidroksi-sikloheks-1- sBaklgma sogutulur ve su içine dökülür (. Sulu katman EtOAc ile ekstrakte edilir (3 x kurutulur, filtre edilir ve azaltüînß basEiç altEida konsantre edilir. Tortu silika jel üzerinde flas sütun kromatografiyle satlastEJJE (petroleyum eter içinde 10-%25 EtOAc arasidaki gradyan ile ayrgtEEß) ve böylece nihai bilesik (12 g, %50 iki adßida) elde edilir. iH NMR (CDC13 Asag daki aramaddeler benzer bir sekilde hazlnlanlr: l-(6-Triflor0metil-piridin-3-il)-4-okso-sikloheksanekarbonitril; l-(6-Met0ksi-piridin-3-i1)-4-okso-sikloheksanekarbonitril; 4-Okso- l -(2-(triflorometil)pirimidin-5 -i1) sikloheksanekarbonitril; 4-Okso-1-(2-metilpirimidin-5-il)sikloheksanekarbonitril; 4-Oks0-1-(pirimidin-5-il)sikloheksanekarbonitril; 4,4-Dit10r0-1-(6-Iloro-piridin-3-il)-sikloheksanekarbonitril.
Kuru DCM ( içinde yer alan dietilamino diIlorosulIiinium tetrafloroborate tuzu (23.8 sikloheksanekarbonitril (12 g, 0.052 mol) ilave edilir ve bu islemi müteakiben trietilamin trihidrotlorür (25.12 g, 0.156 mol) nitrojen atmosferi altmda ilave edilir. Reaksiyon karlêîrhî gece boyunca oda sîlaklgida karßtEEE. Elde edilen nihai karßûi bu asamanß ardîldan doymus sulu NaHC03 çözeltisi ( ile ElatElm, 10 dakika boyunca karEtEEE ve elde edilen nihai karßii DCM ile ekstrakte edilir (3 x . Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yüîanm, sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltllmß bas üç altmda konsantre edilir ve böylece ham ürün elde edilir ve bu sütun kromatografi vas Easlýla silika jel üzerinde saflastEJE (petroleyum eter içinde 2-%10 EtOAc aras Eidaki gradyan ile ayrEtEJJE) Asag daki aramaddeler benzer bir sekilde hazlîllan E: 4,4-Difloro-1-(6-triflorometil-piridin-3-il)-sikloheksanekarbonitril; 4,4-Difloro- l -(6-metoksi-piridin-3-il)-sikloheksanekarbonitril; 4,4-Difloro-1 -(2-metil-pirimidin-5-il)-sikloheksanekarbonitril; 4,4-Difloro-l -(2-(triflor0metil)pirimidin-5-il)sikloheksanekarbonitril; 4,4-Diflor0-1-(pirimidin-5-il)-sikloheksanekarbonitril; 4,4-difloro-1-(5-floropiridin-3-il)sikloheksanekarbonitril; TFA. t-BuOOH.H20 -il)-sikloheksanekarbonitril ( çözeltisine TFA (766 mg, 6.72 mmol) oda sLcaklLgLnda ilave edilir ve bu islemi müteakiben t-BuOOH (5.2 g, boyunca oda sldakllglnda kar Stnllii. TLC yaklaslk %50 baslanglç materyalinin arttgn l belirtir, ikinci defa DFMS ( reaksiyon karls'mlna ilave edilir. Baslanglç materyalinin tüketilmesinden sonra, reaksiyon karglînTDCM (20 mL) ve doymus NaHC03 çözeltisi (20 mL) araslîida ksînlara ayrlTîL organik katman ayrßtlIEIE ve sulu katman DCM ile ekstrakte edilir (3 X 20 ml). Organik katman tuzlu su ile yüâtani, NaQSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir. Ham ürün flas kromatografi vaslîasßlla saflastEEIm (Petroleyum eterzEtOAc:3:l) ve böylece 1-(2- (diflorometil)pirimidin-5-il)-4,4-diflorosikloheksanekarbonitril (800 mg, Verim: 444%) elde 1-(6-Bromo-piridin-3-il)-4,4-difloro-sikloheksanekarbonitril Adîn l: 5-(6-Klor0-piridin-3-il)-5-siyan0-2-hidroksi-sikloheks-l-enekarboksilik asit metil Kuru THF (aset0nitril (4.3g, 28 mmol, Tedarikçi: Matrix Scientific, Columbia, SC, USA) ve metil akrilat (4.8 g, 56 mmol) çözeltisine -65 °C”ye sogutulmus katüpotasyum tert-butoksit (7.9 g, 70 mmol) nitrojen atmosferi altßda ilave edilir. Reaksiyon karEIhD-65 °C7de 45 dakika karßtlIElE. Reaksiyon karßEnE bu asamanB ardmdan 3 N HCl ile asitlestirilir ve DCM ile ekstrakte edilir (3 x .
Birlestirilen organik katman sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltühiîsl bas Bç altnda konsantre edilir ve böylece ham 5-(6-kloro-piridin-3-i1)-5-siyano-2-hidroksi- sikloheks-l-enekarboksilik asit metil ester elde edilir, ki bu bir sonraki adlmda saflast nma islemine gerek duyulmadan kullan im (6.0 g, 75%).
Ad m 2: 1-(6-Kloro-piridin-3-i1)-4-okso-sikloheksanekarbonitril DMSO içinde yer alan (15 mL) 5-(6-kloro-piridin-3-il)-5-siyano-2-hidroksi-sikloheks-1- enekarboksilik asit metil ester (4.2 g, 14 mmol) çözeltisine sodyum klorür (0.90 g, 16 mmol) ve su ( ilave edilir. Reaksiyon karßiiülöû °C°de 6 saat boyunca @Elli Reaksiyon kargünEdaha sonra oda sßaklgßa sogutulur ve su içine dökülür (50 mL). Sulu katman dietil eter ile ekstrakte edilir (3 x . Birlestirilen organik katman sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azalttlrng baslîiç altha konsantre edilir. Elde edilen tortu sütun kromatografi vasLtlaslyla silika jel üzerinde satlastLrlle ve böylece l-(6-kloro-piridin-3-i1)-4- okso-sikloheksanekarbonitril ( ö ppm 8.59 DCM içinde (diIlorosulfonium tetrafloroborate (16.5g, 72,1 mmol) süspansiyonuna oda sßaklEgElda nitrojen atmosferi altElda 1-(6-kloro- piridin-3-il)-4-okso-sikloheksanekarbonitril (42 g, 18 mmol) ve bu islemi müteakiben trietilamin trihidroIlorür (8.68 g, 53.8 mmol) ilave edilir. Reaksiyon karlslLmJö saat boyunca oda sdakllg nda karlstliilllrl. Elde edilen nihai karslm bu asamanln doymus sulu sodyum bikarbonat çözeltisi ilave edilmesiyle lslatllrL 10 dakika karlSt nlllrl ve elde edilen nihai karisim DCM ile ekstrakte edilir (3 X 25 mL). Birlestirilen organik katman sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltülnß basEiç altmda konsantre edilir. Ham tortu sütun kromatografi vas [tas Sila silika jel üzerinde saflast BENI (1:10 to 125 AcOEt/ heksan) ve böylece l-(6-kloro-piridin-3-il)-4,4-diIloro-sikloheksanekarbonitril (2.5 g, 54%) elde edilir. LC-MS Butironitril (-4,4-diflor0-sikloheksanekarbonitril (1.3 g, 5.] mmol) çözeltisine oda slcakllglnda nitrojen atmosferi alt nda bromotrimetilsilan Reaksiyon karl'sllînîdaha sonra oda slîlakltgîla sogutulur ve su (25 mL) ve %10 sulu NaOH çözeltisi (25 mL) içine dökülür. Sulu katman dietil eter ile ekstrakte edilir (3 X .
Birlestirilen organik katman sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltleFsl bas lîlç alt Ilda konsantre edilir. Ham tortu bu asamanü ard Eidan silika jel üzerinde sütun kromatografi vas [tas Slla saflast EBE ve böylece 1-(6-bromo-piridin-3- yl)-4,4-dit10ro- 1-(6- Siklopropil-piridin-3-il)-4,4-difloro- sikloheksanekarbonitril Toluen (16 mL) ve su (4 mL) kargîijiçinde yer alan siklopropilboronik asit (0.94 g, 11 potasyum fosfat tribasic (2.30 g, 10.8 mmol) süspansiyonu oda sßaklgmda nitrojen gazüile 1 saat boyunca satlastßmi Bu asamanm ardidan paladyum asetat (31 mg, 0.14 mmol) ve trisikloheksilfosfin (51 mg, 0.18 mmol) ilave edilir ve kargîi llO °Cde 18 saat boyunca BEBE. Oda sBaklEgIta sogutulduktan sonra doymus sulu amonyum klorür çözeltisi ilave edilir, ve bu islemi müteakiben su eklenir. Organik katman ayrßtmli ve sulu katman AcOEt ile tekrar üç kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yEkanm, sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltllm S bas nç altînda konsantre edilir. Ham ürün bu asamanln ardlndan silika jel kromatograti ile saflastnlln ve böylece l-(6-siklopropil- piridin-3-il)-4,4-difloro-sikloheksanekarbonitril (400 mg, 27%) elde edilir. LC-MS (m/z) . 7.64 (dd, 1:83, 2.5 l-(6-Etoksi-piridin-3-il)-4,4-difloro-sikloheksanekarbonitril EtONa, EtOH, 70 °c Sodyum metal (229 mg, 9.96 mmol) etanole (5 mL) oda sßaklîglîida ilave edilir. Bu çözeltiye ve reaksiyon 70 C>C°de 6 saat boyunca @mm Oda sßaklEgEia sogutulduktan sonra volatiller azaltEImE basîlç altîlda çRarJJIL Tortu su ile seyreltilir ve AcOEt ile ekstrakte edilir (2 x 50 mL). Birlestirilen organik katman sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltlltnlsl basinç altnda konsantre edilir. Tortu silika jel kromatografi ile saflast dll 11 ve böylece l-(6- Etoksi-piridin-3-il)-4,4-diflor0-sikloheksanekarbonitril (130 mg, 49%) elde edilir. LC-MS (m/z) J=7.l, Hz, 3 H). 1-(6-Met0ksi-piridin-3-il)-4,4-ditloro-sikloheksanekarbonitril burada 1-(6-Etoksi-piridin-3-il)- 4,4-dit10ro-sikloheksanekarbonitril 1-[5-(l-Aminometi1-4,4-difloro-sikloheksil)-piridin-2-il]-etanol ile benzer bir sekilde hazîiilan 11. 1 PdCl ,(PPhm) Cul W 5 1 NaBH4 THF n 2 1.5NHCl. D CN \ ioksan oda 2 Raney- Ni H_ l cakl g NH3 MeOl-I oda / s eakl' g N Adîn 1: 1-(6-Asetil-piridin-3-il)-4,4-ditloro-sikloheksanekarbonitril Mikrodalga tüpüne 1-(6-bromo-piridin-3-il)-4,4-difloro-sikloheksanekarbonitril (276 mg, nitrojen altlnda saflast dllllr, kapatlllit ve bu asaman n ardlndan yag banyosu içinde 80 °C1de 16 saat boyunca l'slWllTTL Oda slöaklfgila sogutulduktan sonra ham reaksiyon kargîhîisetonitril ile selit içinden filtre edilir ve volatiller bu asamanlî] ardlîtdan azaltümß basEiç altmda çRarÜJE Elde edilen tortu 1,4-dioksan (20 mL) içinde çözündürülür, 1.5 N sulu HCl (20 mL) ile uygulamaya alîlE ve siddetlice oda sEaklgüda 1.5 saat boyunca karßtEJR Karßîn bu asamanß ardEidan katEpotasyum karbonat ilave edilmesiyle bazik hale getirilir ve 250-mL ayrgtîßjbir siseye su (50 mL) ile aktarmi Sulu katman AcOEt ile ekstrakte edilir (3 x 50 mL). Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yikanm, sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltlintsl basLnç altLijda konsantre edilir. Elde edilen tortu metanol (6 mL) içinde doymus potasyum florür çözeltisi ile uygulamaya al nin, bikaç dakika kar stlitllrL DCM ile seyreltilir, silika jel üzerine emdirilir ve silika jel kromatografi ile saflastîrllln ve böylece 1- (6-asetil-piridin-3-i1)-4,4-difloro-sikloheksanekarbonitril beyaz bir katîolarak elde edilir (178 2.46 - 2.14 (m, 8 H).
Adii 2 ve 3: 1-[5-(1-Aminometil-4,4-ditloro-sikloheksil)-piridin-2-il]-etanol THF içinde yer alan (-4,4-difloro-sikloheksanekarbonitril (80 mg, 0.30 mmol) çözeltisine oda slcakllglnda sodyum borohidrit (23 mg, 0.60 mmol) ilave edilir ve reaksiyon oda sdakl g nda 2.5 saat karlStlitllllrt Reaksiyon metanol ile Isllatlllr ve volatiller bu asamanlîl ardiidan azaltllngl basîlç altîlda çFRarFlI'L Tortu AcOEt (yaklask 10 mL) içine 2111& ve doymus sulu sodyum bikarbonat (yaklasEk 10 mL) ile yÜlanE. Katmanlar ayrgtEJE ve sulu katman AcOEt (2 x 5 mL) ile tekrar ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yEkanß, sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltEIrnß bas iç altßda konsantre edilir. Tortu bu asamanß ard @dan metanol ( içinde yer alan 7 N amonyak çözeltisi ile tekrar çözündürülür ve Raney-nickel spatula ucuyla uygulamaya alii Sise üç kere saflastEmE ve bu asamanîl ardEldan hidrojen atmosferi altîlda 15 saat boyunca karßtlîillînaya bEakEE. Katalizör selit içinden filtrasyon vasEasýla çlkarmm ve metanol ile yRanE. Solvent bu asamanîl ardEidan azaltJInE basEiç altEida çEkarEE ve böylece 1-[5-(1-aminometil-4,4-difloro-sikloheksil)-piridin-2-il]-etanol beyaz bir katUolarak elde edilir (64 mg, 78%). LC-MS (m/z) ; tR = 0.55. 2-[5-(1-Aminometil-4,4-difloro-sikloheksil)-piridin-2-il]-propan-2-ol MeM Br Rane -Ni CN THF CNH MeOHiçerisinde NH OdaSic.
Ad m 1: 4,4-Difloro-l-[6-(1-hidroksi-l-metil-etil)-piridin-3-il]-sikloheksanekarbonitril THF içinde yer alan (-4,4-difloro-sikloheksanekarbonitril (17 mg, 0.064 mmol) çözeltisi 50 °C°de sogutulur ve eter ( içinde yer alan 3.0 M metilmagnezyum bromür çözeltisi ile uygulamaya alEilî. -50 °Cide 3 saat boyunca karßtmîüdlktan sonra, reaksiyon doymus sulu amonyum klorür (5 mL) ilave edilmesiyle @latmE ve oda sBaklEgîida birkaç dakika karIsltEEE. AcOEt (5 mL) ilave edilir ve iki evreli karEEn siddetli bir sekilde birkaç saniye karIsJtBEîL Katmanlar ayrßtîlülß ve sulu katman AcOEt (5 mL) ile tekrar ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar sodyum sülfat üzerinde kurutulur, filtre edilir ve azaltühiß basEiç altida konsantre edilir. Tortu bu asamanü ardEldan preparatif TLC ile saflastlrlllrl, heksan içinde %60 ACOEt ile ayrlStlrll rl ve böylece 4,4-diflor0-l-[6-(1- hidroksi-l-metil-etil)-piridin-3-i1]-sikloheksanekarbonitril renksiz bir yag olarak elde edilir (8.7 AdEn 2: 2-[5-(l-Aminometil-4,4-difloro-sikloheksil)-piridin-2-il]-propan-Z-ol Siyano grubun azatlEnj 1-[5-(l-aminometil-4,4-diHoro-sikloheksi1)-piridin-2-il]-etanoFün hazîlanmasîlda kullanman aynDprosedür izlenerek gerçeklestirilir. Solvent azaltllînß bas Bç altEida çEEtarElE ve böylece 2-[5-(1-aminometil-4,4-diIloro-sikloheksil)-piridin-2-il]-propan-Z- ol renksiz bir yag olarak elde edilir (8.8 mg, 100%). LC-MS (m/z) ; tR = 0.61. 3-siklopropil-2-(6-(1-Etoksivinil)piridin-3-il)propannitril: /\o SnBu3 EtO / LiCI, Pd(PPh3)4' N \ CN 1,4-dioksan boyunca @EUR Reaksiyon karßEnElsu ile seyreltilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir (3X 30 mL).
Birlestirilen organik katmanlar Na2S04 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece 3- siklopropil-Z-(ö-(l-Etoksivinil)piridin-3-il)propannitril (2 g) elde edilir, ve bu bir sonraki ad mda ilave saflast nma islemine gerek kalmadan gerçeklestirilir. 2-(6-aseti1piridin-3-il)-3-siklopropilpropannitril: THF içinde yer alan (10 mL) 3-siklopr0pil-2-(6-(l-Etoksivinil)piridin-3-il)pr0pannitril (2 g, ham) çözeltisine 4N HC] (10 mL) ilave edilir ve oda 5 dakllglnda 2 saat boyunca karlslt nlllr'.
Reaksiyon karßEhEpH 6~7 degerine 4M sulu NaOH ile ayarlanm ve EtOAc ile ekstrakte edilir (. Birlestirilen organik katmanlar Na2$O4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir.
Ham ürün sütun kroinatografi vas îas Slla silika jel üzerinde satlastimm (EtOAc: Petroleyum 3-siklopropil-Z-(ö-(Z-hidroksipropan-Z-il)piridin-3-il)propannitri1: N \ i CN MeMg Br N \ CN mmol) çözeltisi MeMgBr,e ( 0°C,de N2 altmda ilave edilir ve oda sßaklfgida 2 saat boyunca karEtEElm Çözelti su ile @latJJE ve EtOAc ile ekstrakte edilir (3><20 mL). Organik katman Na2804 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir. Ham ürün sütun kromatografi vas Et'as Sila silika jel üzerinde saIlastEEIE (EtOAc: Petroleyum eter = `1: 10) ve böylece 3-siklopropil-2-(6-(2-hidroksipropan-Z-il)piridin-3-il)pr0pannitril (200 mg, Verim: F30 Fsc çN Ha Ranev _Nickel Metanol (54 mL) içinde yer alan 4-(4-triflorometil-fenil)-tetrahidro-piran-4-karbonitril (1.1 1 g, 4.35 mmol) ve metanol (6 mL) içinde yer alan 7N amonyak çözeltisine Raney-Nickel (300 mg) ilave edilir. Karßßi hidrojen gazjile 3 kere saflastßmlî ve bu asamanlîi ardEidan 1 hidrojen atmosferi altmda oda sEaklgBda gece boyunca karßtmüînaya bEakÜJE. Ham reaksiyon karßiiü selit içinden filtre edilir, metanol ile yEkanE ve filtrat azaltü'mß bas Bç altida konsantre edilir ve böylece nihai bilesik (1.07 g, Verim: 95%) beyaz bir katUolarak elde edilir. iH NMR Asagldaki aramaddeler benzer bir sekilde haznlan n: (1 -(piridin-3-il)siklopentil)metanamin; (4-(4-(triflor0metil)fenil)tetrahidr0-2H-piran-4-il)metanamin; 4-Metil-2-(6-metilpiridin-3-il)-pentilamin (gece boyunca 50 psisda hidrojenasyon); C-[4-(6-Metilpiridin-3-il)-tetrahidropiran-4-il]metilamin; 3-Sik10pr0pil-2-(2,6-dimetil-piridin-3-il)-propilamin; C-[4,4-Diflor0-1-(6-floro-piridin-3-il)-sikloheksil]-metilamin; 3-Siklopropil-Z-(ö-floro-piridin-3-i1)-propilamin; C-[l-(6-Metoksi-piridin-3-i1)-4,4-difloro-sikloheksil]-metilamim C-[l -(6-Et0ksi-piridin-3-il)-4,4-difloro-sikloheksil]-metilamim C-[ 1 -(6-Siklopropil-piridin-3-il)-4,4-diflor0-sikloheksil]-metilamin; 2-(6-Siklopropil-piridin-3-il)-3-(l-diilorometil-siklopropil)-propilamin (gece boyunca 30 psi”da hidrojenasyon); 2-(6-Siklopropil-piridin-3-il)-3-(l-triflorometil-siklopropil)-propilamin (12 saat boyunca 50 psi°da hidrojenasyon); 3-Siklopropil-2-(6-triIlorometil-piridin-3-il)-pr0pilamin; C-[4-(6-triIlorometi'lpiridin-3-il)-tetrahidropiran-4-il]-metilamin (3 saat boyunca 45 psiida hidrojenasyon); C-[4,4-Diflor0-l-(6-triflorometil-piridin-3-il)-sikloheksil]-metilamin (gece boyunca 50 psiida hidrojenasyon); 3-(1-Ditlorometil-siklopropil)-2-(6-triflorometil-piridin-3-il)-propilamin (gece boyunca 50 psFda hidrojenasyon); 3-(l-Triflorometil-siklopropil)-2-(6-triflorometil-piridin-3-il)-propilamin (gece boyunca 50 psi,da hidroj enasyon); C-[4,4-Difloro-1-(2-metil-piriinidin-5-il)-sikloheksil]-metilamin (2 saat boyunca 30 psiida hidrojenasyon); 3-Siklopropil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-propilamin (30 dakika boyunca 30 psilda hidrojenasyon); 2-(2-Metil-pirimidin-S-il)-3-(1-triflorometil-siklopropil)-propilamin (30 dakika boyunca 50 psi”da hidrojenasyon); 3-Siklopropil-2-(2-triflorometil-pirimidin-S-il)-propilamin (30 dakika boyunca 50 psi°da hidrojenasyon); 2-(2-(Triflorometil)pirimidin-5-il)-3-(l -triflorometil-siklopropil)-propilamin; 2-(2-(Triflorometil)pirimidin-S-il)-3-(l -diflorometil-siklopropil)-propilamin; 3-Siklopropi1-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propilamin; THF içinde yer alan (50 mL) karStEJhig 1-(4-Metoksifenil)-1-siklopentanekarbonitril (4.02 g, 20 mmol) çözeltisi 0°C°ye sogutulur ve lityum aluminyum hidrit (1.52 g, 40 mmol) ilave edilir ve reaksiyon oda soaklgna sogutulmasLsaglanLij ve 16 saat karLsitLijLhLd. Reaksiyon kar smina dikkatlice su ( ilave edilir. KarlSlm filtre edilir ve in vacuo olarak konsantre edilir ve böylece nihai bilesik elde edilir ki bu ilave saflastlîma islemine gerek kalmadan kullan lllîl (I .07 g, Verim: 95%). 1H NMR (CDC, l.88-l.58 Asag Ilaki aramaddeler benzer bir sekilde haz ElanE: (1-metil-4-fenilpiperidin-4-il)metanamin; 3-(4-Kloro-fenil)-Nl ,N1-dimetil-butan-l,4-diamin; 2-Siklopropil-2-(6-triflorometil-piridin-3-il)-etilamin THF içinde yer alan (-aset0nitril (93 mg, 0.41 mmol) çözeltisi 5 mL microdalga sisesi içinde boran-metil sulfit kompleksi (0.51 mL, .4 mmol) ile uygulamaya allnIii. Reaksiyon tank lkapatllHIi ve karlslr'n 100°Clde 20 dakika boyunca mikrodalga reaktörü içinde Islîillît Reaksiyon karlglîhl'ln vacuo olarak konsantre edilir ve böylece ham nihai bilesik elde edilir ve bu ilave saflastEma islemine gerek kalmadan Yöntem D) = 0.40 Asag Baki aramaddeler benzer bir sekilde hazmlanE: 2-(5-Kloro-piridin-3-i1)-3-siklopropil-propilamin; 4,4-diflor0-1-(4-meti1-lH-imidazol- 1-il)sikloheksanekarboksilik asit: 4-metilimidazol ( içinde çözündürülür. Toz ilave edilir. Klorofonn ( damla seklinde ilave edilir ve reaksiyon gece boyunca oda scakl gnda kar St nLIJLij.
Reaksiyon 2M HCl ile asitlestirilir ve filtre edilir. Kati lMeOH ile uygulamaya allnln ve ürün çözündürülerek ve NaCl elde edilir. Reaksiyon tekrar filtre edilir ve tortu konsantre edilir ve böylece nihai bilesik hidro-klorür tuzu (3.498 g, 58%) olarak elde edilir. mmol) THF (20 mL, 200 mmol) içinde çözündürülür ve buz içinde sogutulur. N,N- Diisopropiletilamin ( damla seklinde 5 dakikada 5-10 °C,de ilave edilir.
Karsllm 15 dakika karlsJt nllllr. Etil kloroformat ( damla seklinde 5 dakikada 5-7 °C'de ilave edilir. Karl'sTm 50 dakika 5 °C°de karlstlîllllî. Bu asamanlîi ard îidan oda sBaklgßa SÜRE. 1 saat boyunca reaksiyon konsantre edildikten sonra tortu silika jel üzerinde flas sütun kromatografi ile saflastßEIE (heptandan AcOEtlye gradyan ayrEtBBiasj ile ayrßtßma yap EBE) ve böylece nihai bilesik (199 mg, 59%) elde edilir. lH NMR (CDC, 2.03 (m, 4H), 1.22 (m, SH). 4,4-diflor0-1-(4-1netil-1H-imidazol-1-i1)sikloheksanekarboksamit: mmol) metanol (5 mL) içinde 7 M amonyak içinde çözündürülür ve 72 saat karl-stlîlrllî'.
Numune konsantre edilir ve tonu silika jel üzerinde flas sütun kromatografiyle saflastilli (heptandan AcOEt”ye ve %5 Eth/ 10 % MeOH/85% AcOEt”ye gradyan ayrßtlIEnasEile ayrgtîlma yapmm) ve böylece nihai bilesik (84 mg, 45%) elde edilir. iH NMR (CDC, 2.30 (5, (4,4-difloro-1-(4-metil-1H-imidazol-1-il)sikloheksil)metanamin: Yuvarlak tabanll bir siseye 4,4-Diflor0-l-(4-metil-imidazol-l-il)-sik10heksanekarb0ksilik asit amit (99 mg, oda slîiaklfglîlda ilave edilir, reaksiyon karSInEia lityum tetrahidroaluminat (365 mg, 9.62 mmol) ilave edilir. Reaksiyon 6 saat boyunca retlaks edilir ve bu islem su (0.4 ml), 2M NaOH (0.4 ml) ve su (08 ml) ile IsllatJInadan önce gerçeklestirilir. Reaksiyon karßmiEfiltre edilir ve konsantre edilmis tortu silika jel üzerinde Ilas sütun kromatografiyle saflastilli (%5 Eth/ 10 % MeOH/85% AcOEt kargiiüile ayrßtßma yapEIarak) ve böylece nihai bilesik (44 mg, 47%) elde edilir. IH NMR t-BuOK, Dioksan, oda söaklfgl_ 3-siklopropil-Z-metil-Z-(2-(trif1u0r0metil)pirimidin-5-il)propanenitril: içinde yer alan) damla seklinde oda sEaklEgEida N2 altmda ilave edilir. Karßßi 1 saat karßt EM, bu asamanß ardmdan doymus sulu NH4C1 (10 mL) ile Elat 11& ve EtOAc ile ekstrakte edilir(3 X 10 ml). Organik katman azaltmnß bas Bç altîlda konsantre edilir ve böylece ham ürün elde edilir ve bu sütun kromatografi vas mas Slla silika jel üzerinde saflastBJJE (EtOAc/Petroleyum 3-Sik10pr0pil-2-(2-(diflorometil)pirimidin-5-il)-2-metilpropan-l -amin: DMF içinde yer alan (20 mL) 2-(pirimidin-5-il)asetonitril (1.8 g, 15.1 mmol) çözeltisi gazdan arîdîlli ve (bromometill)siklopropan ilave edilir (2.04 g, 15.1 mmol). Reaksiyon karIsHInD- alt &da ilave edilir ve aynISIlaklkta 45 dakika karEtEmIL Reaksiyon karEBiEdoymus NH4C1 ile Elat ]]E ve EtOAe ile ekstrakte edilir (30 ml x 3). Organik katman tuzlu su ile yügan E, NaZSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir. Ham ürün silika jel üzerinde sütun kromatografi vas Bisglla saflastßmlî (petroleyum eter: EtOAo =3:l) ve böylece 3-siklopropil-2-(pirimidin-5- il)pr0pannitril (, 88.78 Asag daki arainaddeler benzer bir sekilde hazlîllan lî: 2-(Pirimidin-5-il)-3-(1-(trif`l0r0metil)sik10pr0pil)propannitril; 2-(5-klor0piridin-3-il)-3-siklopropilpropannitril; 3-siklopropil-2-(pirimidin-5-i1)pr0pannitri1; 3-(1-florosikl0pr0pil)-2-(pirimidin-5-il)propannitril; l t-BuOK, Mel dioksan oda silaklgßda Np_ altßda ilave edili. Karßßq 1 saat boyunca oda sßakllglîida karßtîüî ve bu asamanß ard îldan doymus sulu NH4C1 (20 ml) ile Slam& ve EtOAC ile ekstrakte edilir (3 x 30 ml). Organik katman NaZSO4 üzerinde kurutulur ve azaltEmß bas îlç altEida konsantre edilir ve böylece 3-siklopropil-2-metil-2-(pirimidin-5-il)propannitril ( 1.5 g) elde edlir, ve bu bir sonraki ad mda dogrudan kullan Il Il.
Asag daki arainaddeler benzer bir sekilde hazlîllan IT: 3-siklopropil-2-metil-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5-il)propannitril; 3 -siklopropil-2-(2-(diflorometil)pirimidin-5-il)-2-metilpr0pannitril TFA,I-BuOOH,DCI\/UH20 il)propannitri1 ( çözeltisine oda sßaklgßda siddetlice karEtEIarak yavasça ilave edilir. Reaksiyon karßlînü gece boyunca oda sBaklgElda karßtimm Reaksiyon kargüißa ilave DMFS (7.8 g, 26.7 mmol) ve t-BuOOH (8.6 g, 67 mmol) ilave edilir. Reaksiyon karisimi gece boyunca oda sldakl ginda karls'tnlllln.
Reaksiyon karlsllrril Sulu NaHC03 ilave edilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir (3 X 50 m1). Organik katman Na2$O4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir. Ham ürün silika jel üzerinde sütun kroinatografi vasßas @la saflastEJH (petroleyum eter: EtOAc :4: 1) ve böylece 3-sik10pr0pil-2- (2-(diflor0metil)piri-midin-S-i1)-2-metilpropannitril (1.1 g, Verim: 35%) elde edilir. lH NMR Asag Ilaki aramaddeler benzer bir sekilde hazmlanE: 2-(2-(Diflorometil)pirimidin-5-il)-3-(l-(triflorometil)siklopropil)pr0pannitri1; 3-siklopropil-Z-(Z-(ditlor0meti1)piridin-5-i1)propannitril; 3-siklopropil-Z-(Z-(difloro1neti1)piriinidin-5-il)pr0pannitril; 3-( 1 -florosiklopropiD-Z-(2-(diflorometil)pirimidin-5-il)pr0pannitril; F i ` Hz, Raney Ni F 1 \\ anHgMeOH NH? 3-siklopropil-2-(2-(diflorometil)pirimidin-5-il)-2-metilpr0pannitril (1 g, 4.2 mmol) ve hidrojene edilir. Reaksiyon karßEhZfiltre edilir ve konsantre edilir ve böylece 3-siklopropil-2- (2-(diflor0metil)pirimidin-5-il)-2-metilpr0pan-l-amin (1 g) elde edilir, ve bu bir sonraki Asag Baki aramaddeler benzer bir sekilde hazmlanE: 2-(2-(Diflorometil)pirimidin-5-il)-3-( l -IlorosiklopropiDpropan- l -amin; 2-(2-(DiIlor0metil)pirimidin-5-il)-3-( l -(triflorometil)siklopropil)pr0pan- 1 -amin; (4,4-difloro-l -(5-floropiridin-3-il)sikloheksil)metanamin; 3-( 1 -tlorosiklopropi1)-2-(2-(triflorometil)piridin-5-il)propan- l -amin; 3-( 1 -florosiklopropiD-2-(2-(triflorometil)pirimidin- 5-il)propan-1-amin; 3-SiklOpropil-2 -(2-(diIlorornetil)pirimidin- 5-il)propan- 1 -aming 3-( 1 -florosiklopropil)-2-(2-(difloroinetil)pirimidin-5-il)pr0pan- 1 -ainin; 2-(2-(diflorometil)pirimidin-5 -il)-3 -(l -(triflorometil)siklopropil)propan- l -amin; 3-siklopr0pil-2-metil-2-(2-(diflorometil)pirimidin-5-il)propan-l-amin; 3-( l -Ilorosiklopropil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)pr0pan- l-amin; EtONa ,EIOH Oda sicak. 2-(4-Klorofenil)-2-(dihidro-2H-piran-4(3 H)-ilidene)asetonitril: Sodyum (152 mg, 6.6 mmol) EtOH (10 ml) içine ilave edilir ve oda sElaklEgElda 20 dakika karLstLnLLr. 2-(4-Klorofenil)aset0nitril (500 mg, 3.3 mmol) çözeltiye ilave edlir, tüm sodyum çözüldügünde, reaksiyon oda 5 dakl gnda 0.5 saat kar sltiillii. Elde edilen nihai karslma kargtîlllîl. Solvent çikarllîl. Torruya su ilave edilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir (3 x 20 mL).
Birlestirilen organik çözelti Na2804 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece ham ürün elde edilir, ve bu flas sütun kromatograii vaslfasßlla saflastlîl'llî (petroleyum eter: EtOAc = mg) elde edilir ve bu bir sonraki ad Bida ilave saflastmma islemine gerek kalmadan gerçeklestirilir.
Raney Ni NH_` aq. NH3 MeOH 2-(4-klor0fenil)-2-(tetrahidr0-2H-piran-4-il)etanamin: MeOH (30 mL) içinde yer alan 2-(4-klorofenil)-2-(dihidro-2H-piran-4(3H)-iliden)aset0nitril gece boyunca hidrojene edilir. Reaksiyon kargiiüfiltre edilir ve konsantre edilir ve böylece 2- (4-klorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamin (190 mg, 93%) elde edilir. lH NMR (CDCl, 3.89- Asag daki arainaddeler benzer bir sekilde hazlrllanlr: 2-(2-Metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidr0-2H-piran-4-il)etanamin; 2-(6-(Triflorometil)piridin-3-il)aset0nitril ( içinde Ar altida çözündürülür ve -78 °Csye sogutulur. Toluen ( içinde yer alan 0.6 M sodyum bis(trimetilsi1il)amit çözeltisi damla seklinde ilave edilir. -78 °C1de 4 saat karßtmIdEktan sonra reaksiyon -50 °C°ye 30 dakika içinde erisir. Bu asamanlîi ardlîidan tetrahidr0-4H-piran-4-0n ( damla seklinde -60 °C,de ilave edilir ve reaksiyon bu sBaklRta 45 dakika muhafaza edilir. Reaksiyona doymus sulu NH4C1 (10 mL) ilave edilir ve AcOEt (3 x 20 mL) ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik evreler tuzlu su ile ylkanln, MgSO4 üzerinde kurutulur ve in vacuo olarak konsantre edilir. Ham ürün flas konnatografî vasltas yla saflastlnlllr ve böylece 2-(4-Hidroksitetrahidro-ZH-piran-4-i1)-2-(6- 2.3 Hz, 1H). tiyonil klorür (50 mL, 600 mmol) içinde çözündürülür. Bir damla DMF ilave edilir ve karßllîn reflaksta 1 saat boyunca @WEB ve bu asamanEl ard ndan oda sßakltgßa sogutulur ve in vacuo olarak konsantre edilir. Elde edilen nihai hani ürün flas kormatografi vasttas yla saflastmLUm ve 3.9 mmol, 95 %). 1H NMR (, 7.80 2.52 (t, 1 = 5.5 Hz, 2H), 2-(Tetrahidr0-2H-piran-4-il)-2-(6-(triflorometil)piridin-3-il)etanamin: mmol) metanol (50 mL) içinde çözündürülür ve metanol (20 mL) içinde yer alan 7 M NH3 ilave edilir. Çözelti Ar ile ykan i. Raney nickel (0.033 g, 039 mmol) ilave edilir ve karîslüi Parr Aparatjile oda sßaklgüda 4 saat boyunca hidrojene edilir. Bu asamanEl ardidan selit içinden filtre edilir ve in vacuo olarak konsantre edilir. Ham ürün bir sonraki adEhda ilave saflast rtna islemine gerek kalmadan kullanlllr. LC-MS (in/z) , tR (dakika, Yöntem E) = 0.33. dioksan i 2-(2-metilpirimidin-5-i1)-2-(piridin-4-il)aset0nitri1: Dioksan (20 mL) içinde kuru bir sisede yer alan 2-(2-metilpirimidin-5-il)aset0nitril (10 g, ile doldurulur. t-BuOK ( ilave edilir. KarLsLm 100°C°de 4 saat karlStliillHri ve oda 5 dakll g na sogutulur, sogutulmus sulu NH4C1 (20 mL) ile lsllatllllii. Elde edilen nihai kar si m EtOAc ile ekstrakte edilir (3X 10 mL). Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile ylkani (, NaZSO4 üzerinde kurutulur, azaltl'lrnê baslîiç altlîida konsantre edilir ve böylece ham ürün elde edilir, ve bu sütun kromatografi vas'tlaslyla silika jel üzerinde saflastlîlmlîl (MEOH: EtOAc = 1:10) ve böylece 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2- (piridin-4-il)aset0nitril (700 mg, ham).
F3C / 0 I \ N RanwNi i \ KOiBUDME Pdijdopf'ici; / l / 2-(piridin-4-il)-2-(6-(triflor0metil)piridin-3-il)aset0nitril: Kuru bir sise DME (20 ml) içinde yer alan 2-(6-(triIlorometil)piridin-3-il)aset0nitril (1.0 g, .38 mmol) ile doldurulur. KarßEn gazdan arîidEEIJII ve Nz ile doldurulur, bu asamanü ard îidan karSthJJi Oda sLdaklLgLna sogutulduktan sonra, doymus sulu NH4C1 (15 ml) ilave edilir ve çözelti EtOAc ile ekstrakte edilir (3 x 30 ml). Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile ylkanlii ve Na2S04 üzerinde kurutulur, in vacuo olarak konsantre edilir. Tortu sütun kromatografi vas Tasßlla silika jel üzerinde saflastlîll1lî(EtOAc: Petroleyum eter:4:l) ve böylece 2-(piridin-4- 7.77 ((1, J: . 2-(piridin-4-i1)-2-(6-(triflor0metil)piridin-3-il)etanamin: boyunca hidrojene edilir. Reaksiyon karßEhJfiltre edilir ve konsantre edilir ve böylece 2- (piridin-4-il)-2-(6-(triIlor0metil)piridin-3-il)etanamin (300 mg) elde edilir, ki bu bir sonraki adlmda ilave saflastlrlma islemine gerek kalmadan kullan lllr.
Asag daki aramaddeler benzer bir sekilde hazlîllan lî: 2-(Piridin-4-i1)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5 -il)etanamin; 2-Feni1-2-(6-(triflor0metil)piridin-3-il)etanamin; 2-(2-metilpirimidin-5 -il)-2-(piridin-4-il)etanamin; 2-(4-flor0fenil)-2-(6-(triflorometil)pirimidin-3 -il)etanamin; 2-feni1-2-(6-(triflorometil)piridin-3 -il)etanamin; ? Y“ Yk Y \ l RaneyNi NH anH3 MeOH I'BUOK. dioksan 2-(4,4-dif10rosikloheksilidene)-2-(2-metilpirimidin-5-il)aset0nitril: halinde ilave edilir. Ilave edilme islemi tamamlandlttan sonra, reaksiyon 60°Csye slltlllii ve gece boyunca karl-stlîlllllî. Reaksiyon çözeltisi 0°C*ye sogutulur, doymus NH4CI sulu çözeltisi ile Ellatllî ve EtOAc ile ekstrakte edilir (50 m x 3). Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yEanE, NaZSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece ham ürün elde edilir, ve bu sütun kromatografi vasîas Slla silika jel üzerinde saflastmllm (Petroleyum eter : EtOAc=4zl~2:l) ve böylece 2-(4,4-diflorosikloheksilidene)-2-(2-metilpirimidin-S-il)asetonitril (440 mg, Verim: 2-(4,4-diflorosikloheksil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamin: MeOH (30 mL) içinde yer alan 2-(4,4-diIlorosikloheksiliden)-2-(2-metilpirimidin-S- il)asetonitril ( gazdan ar ndlrllln ve nitrojen ile saflastlnlllr ve Hz ile her biri 3 kere saflastlrlllrL Karlslrn oda slcakllglnda 1-12 (50 psi) altlîida 4 saat karâtlîlfllîl . Elde edilen nihai karlSîh selit içinden filtre edilir. Filtrat azaltlhig bas'nç altlnda konsantre edilir ve böylece 2-(4,4-diflorosikloheksi1)-2-(2-metilpirimidin-5- il)etanamin (280 mg, ham) elde edilir, ki bu bir sonraki adlînda ilave saflastîlma islemine gerek kalmadan kullan 111 Asag Ilaki aramaddeler benzer bir sekilde haz ElanE: 2-(4,4-dif10r0sikloheksil)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5-il)etanamin; F 5 N / CN CN KOtBLi, DME Pdi(dppf)Cl2_60 °c 2-(4-florofenil)-2-(6-(triflorometil)piridin-3-il)asetonitril: DME (50 mL) içinde yer alan 2-(4-florofenil)asetonitril (2 g, 14.8 mmol) çözeltisi gazdan arîld kßînlar halinde ilave edilir. Ilave etme islemi tamamland [ktan sonra, karSEi 5 dakika boyunca oda sßaklfgîida karßtîllî ve kahverengi bir süspansiyon elde edilir. Bu asamanß ardmdan 5-bromo-Z-(triflorometil)piridin (6.69 g, 29.6 mmol) ilave edilir ve bu islemi müteakiben Pf(dppI)C12 (1.35 g, 1.48 mmol) elde edilir. Elde edilen nihai karßlîn 60 °Clye 4 saat içinde @Eli Reaksiyon kargßiEoda sßaklEgEia sogutulur ve sulu NH4C1 ile @latÜlE ve pH=5~6 elde edilir. KarSEn EtOAc ile ekstrakte edilir (50 mLx3). Birlestirilen organik katman tuzlu su ile yikanfL NaZSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir. Tortu flas kromatografi ile saflastEEE (Petroleyuin eter/EtOAc=15:l) ve saf, Verim: ,7.89(dd,J= 8.4, 2.4 Asag daki aramaddeler benzer bir sekilde hazlrllanlr: 2-(4-flor0fenil)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5-il)asetonitril; 2-fenil-2-(6-(trifl0r0metil)piridin-3-il)aset0nitril; t-BuOK,THF ÄLN,, metil 5-siyan0-2-hidroksi-S-(2-metilpiriinidin-5-il)sikloheks- l-enekarboksilat: akrilat ( çözeltisine ilave edilir ve oda sßakllgiida 4 saat boyunca karßtmli Reaksiyon karßlînüdoymus NH4C1 ile @latûi ve EtOAc ile ekstrakte edilir (. Organik katman NaZSO4 üzerinde kurutulur ve yogunlastiülß ve böylece metil 5-siyano-2-hidr0ksi-5-(2-metilpirimidin-5- il)sikloheks-1-enekarboksilat (5.5 g) elde edilir, ve bu bir sonraki adlînd dogrudan kullan Im.
DMSO, Naci, HQO \ l-(2-metilpiriinidin-5-il)-4-oksosikloheksanekarbonitril: DMSO içinde yer alan (50 mL) metil 5 -siyano-Z-hidroksi-S-(2-metilpirimidin-5-il)sikloheks-l- enekarboksilat ( çözeltisi 160°C7ye 3 saat boyunca @Elm Oda sIlaklEgEia sogutulduktan sonra, reaksiyona su ilave edilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir (. Organik katman tuzlu su ile ylkanlii, NaZSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir. Ham ürün flas kromatografî ile saflastliillllrl (EtOAc: Petroluem eter = 1:3~3:2) ve böylece l-(2-metilpirimidin-5-il)-4- oksosikloheksanekarbonitril (2 g, Verim: 41%) elde edilir. lH NMR (CDCl: 68.80 (3, xtaIFluor-F. NFt-s 3HF 4,4-difluoro-1-(2-metilpirimidin-5-il)sikloheksankarbonitril: boyunca oda sßakllgßda kargtmm Reaksiyon karEIhEdoymuSNaHCO3 ile Elat 11& ve DCM ile ekstrakte edilir (. Organik katman NaQSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir.
Ham ürün flas sütun kromatografi ile saflastlîülül ve böylece 4,4-diIloro-l-(2-metilpirimidin-5- il)sikloheksanekarbonitril (1.2 g, Verim: 54%) elde edilir, ve bu saf degildir ve bir sonraki ad îhda dogrudan kullan 13. 4,4-ditlor0-1-(2-meti1pirimidin-5-il)sikloheksanekarb0ksilik asit: edilir ve 100°C7ye gece boyunca @ama MeOH in vacuo olarak çü'gartllm Sulu katman EtOAc ile ekstrakte edilir ( ve organik katmanlar çikarma Sulu katman pH 3~4 degerine 3N HC] ile ayarlanFrI ve EtOAc ile ekstrakte edilir (. Organik katman Na2$O4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece 4,4-diflor0-l-(2-metilpirimidin-5- il)sikloheksanekarboksilik asit (: 4,4-diflor0-N-metoksi-N-metil-l -(2-metilpirimidin-S-il)sikloheksanekarboksamitzDMF içinde mmol), EDCl.HC1 ( çözeltisi oda slîiaklfglîlda karIsltEJJIL Reaksiyon karßünlîia su ilave edilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir (. Organik katman tuzlu su ile ylkan m, Na2$O4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece 4,4-diflor0-N-metoksi-N-metil- l-(2-metilpirimidin-5-il)sikloheksanekarboksamit (380 mg) elde edilir, ve bu bir sonraki adßid dogrudan kullan 111 YaklasEk 09 g 4,4-difloro-1-(2- metilpirimidin-5-il)sikloheksanekarb0ksilik asit yeniden dönüstürülür. l-(4,4-difloro-1-(2-metilpirimidin-S-il)sikloheksil)etanon: THF içinde yer alan (20 mL) 4,4-difloro-N-metoksi-N-metil-l -(2-meti1pirimidin-5- içinde) 0°C9de ilave edilir ve oda sIaklEgîida 4 saat karßtEEEL Reaksiyon karßüiüdoymus NH4C1 0°C7de Elatüm ve EtOAc ile ekstrakte edilir (. Organik katman tuzlu su ile yEEanm, Na2804 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece ham ürün elde edilir, ve bu flas kromatografi vas Eas Slla saflastîlmm (EtOAc: petroluem eter = l:3~3:2) ve böylece l-(4,4- ditloro-l-(2-metilpirimidin-5-il)sikloheksil)etan0n (350 mg, Verim: 59%) elde edilir. iH NMR (Z)-1-(4,4-difloro-1-(2-metilpirimidin-5-il)sikloheksil)etanon oksim: (165.6 mg, 4.14 mmol) karßEnßO °C,ye gece boyunca @Eli EtOH çEkarUJE. Tortu EtOAc ile ekstrakte edilir (. Organik katman NaZSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece (Z)-1-(4,4-diIloro-l-(2-metilpirimidin-5-il)sikloheksil)etanon oksim (320 mg) elde edilir, ve bu bir sonraki ad End dogrudan kullan [[1 sulu NH3 (2 mL) karlSlrhl lRaney Ni (300 mg) ile Hz (50 Psi) altlnda 3 saat boyunca hidrojene edilir. Reaksiyon karßinüfiltre edilir ve konsantre edilir. Tortu EtOAc (15 mL) içinde çözündürülür, NaZSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece 1-(4,4-diIloro-l-(2- metilpirimidin-S-il)sikloheksil)etanamin (300 mg) elde edilir ve bu bir sonraki adlîhda dogrudan kullan 111 t-BuOK, 1,4 dioksan 4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-karb0nitril: THF içinde yer alan) içine ilave edilir ve 80 °Csye 4 saat içinde lslltllln. Reaksiyon karlslml oda slcakllglna sogutulur, doymus NH4CI ile lslatllllr. 1,4-di0ksan azaltllm d baslnç altinda çlkarlllr.
Tortu sulu katman EtOAc ile ekstrakte edilir (. Organik katman Na2S04 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece 4-(2-metilpirimidin-S-i1)tetrahidr0-2H-piran-4- 4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilik asit: gece boyunca @Elli MeOH in vacuo olarak çkarlTE. Sulu katman EtOAc ile ekstrakte edilir ( ve organik katman çJIarJE. Sulu katman pH 2~3 degerine 3N HC] ile ayarlanE ve EtOAc ile ekstrakte edilir (. Organik katman Na2804 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece 4-(2-metilpirimidin-5-i1)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilik asit (4.0 g, Verim: 67%) elde edilir. 1H NMR (DM-SO-d, 3.80-3.70 (m, îl/ \ o H.HCI \ll/ \ O | HOBT.EDCI, | DIPEA,DMF N-metoksi-N-metil-4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidr0-2H-piran-4-karb0ksamit: DMF içinde yer alan (50 mL) 4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-karboksilik asit çözeltisi gece boyunca oda 5 dakl gnda kar Stnlln. Reaksiyon karismlna su ilave edilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir (. Organik katman tuzlu su ile ylkanlii, NaZSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece ham ürün elde edilir ve bu flas sütun kromatografi vas Ffas lýla saflastlr'lllr' (EtOAc: petroleyum eter : 1: 1) ve böylece N-metoksi-N-metil-4-(2- metilpirimidin-S-il)tetrahidr0-2H-piran-4-karboksamit (3.0 g, Verim: 63%) elde edilir. 1H NMR (CDC. 2.72 (s.
N / O MgMeBr N / 1-(4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)etan0n: THF içinde yer alan (10 mL) N-metoksi-N-metil-4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidr0-2H-piran- 21.1 mmol, 3M in Et20) 0°C'de ilave edilir ve oda sldakllglnda 3 saat boyunca karlSt nlllr.
Reaksiyon karßiiEdoymus NH4C1 0°C”de Ellatülm ve EtOAc ile ekstrakte edilir (.
Organik katman tuzlu su ile ylkanE, NaZSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece ham ürün elde edilir ve bu flas sütun kroinatografi vasEfasßlla saflastimm (EtOAc: petroleyum N / NH4OAc.aq NHU T /\ NaBHSCNEtOH NH: 1-(4-(2-metilpirimidin-5-i1)tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamin: ilave edilir ve gece boyunca reflaksa sJltlllr. EtOH çlkarlllr. Tortu EtOAc ile ekstrakte edilir ( ve organik katman çkar11î1. Katîiîî çökeltisi filtrasyon vas (tas yla sulu katmandan (, 380-365 2H), 0.87 (d, J= 6.4 Hz, 3H). 1,4-dioksan /0 4-met0ksi-2-(2-(triIlorometil)pirimidin-5-il)butannitril: mmol) ve l-bromo-2-metoksietan (419 mg, 281 mmol) çözeltisi gazdan arlndlnll n ve t-BuOK ( 0°C°de eklenir. Elde edilen nihai karlSlîn gece boyunca oda sEaklgmda karlgtEmIL Reaksiyon karßßijdoymus NH4C1 ile Ellatlm ve EtOAc ile ekstrakte edilir (. Organik katman Na2SO4 üzerinde kuiutulur ve konsantre edilir.
Ham ürün flas sütun kromatografi ile saflastmmß (EtOAc: petroleyum eter = 1:10) ve böylece 4- metoksi-Z-(2-(triIlorometil)pirimidin-5-il)butannitril (100 mg, Verim: 15%, 85% purity in 4)28208(NH 4-Benzilpiridazin: dakikada su ilave edilir, 70-90°C"ye 1.5 saat boyunca ls tl ldlktan sonra, reaksiyon çözeltisi oda dakllg na sogutulur ve DCM ile ekstrakte edilir (2 x 100 ml), birlestirilen organik katmanlar 2N H2SO4 (3 x 70 ml) ile ylkan lîl, bu asamanîl ardlîidan, birlestirilen sulu katman %50 NaOH ile alkalin hale getirilir ve DCM ile ekstrakte edilir (3 x 80 ml), Na2SO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece ham ürün elde edilir ve bu sütun kromatografi vasWaslýla silika jel üzerinde saflastmüi (petroleyum Eter: EtOAc = 211) ve böylece 4-benzilpiridazin (1.0 g, Verim: 22%) elde edilir. 'H NMR (CDC, 17" \ Seo2 'll Fenil(piridazin-4-il)metan0n: ACOH (28 mL) içinde yer alan 4-benzilpiridazin ( içinde yer alan kariStlnllmlsl SeOz (3.2 g, 29.5 mmol) süspansiyona damla seklinde ilave edilir, elde edilen nihai karßlîn 100°Ciye 1 saat boyunca @EUR TLC baslangß materyalinin kayboldugunu isaret eder ve bu asamanü ardEidan reaksiyon çözeltisi filtre edilir, filtreleme islemi azaltEmE bas üç altlîida konsantre edilir, ve doymus sulu N32C03 ilave edilerek pH degeri ylkanî, NaZSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece fenil(piridazin-4-il)metan0n (, 7.83 (d, J = (E)-Etil 3 -fenil-3 -(piridazin-4-i1)akrilat: THF içinde yer alan (40 mL) etil 2-(diEtoksifosforyl)asetat (1.46 g, 7.93 mmol) çözeltisine NaH (476 mg, 11.9 mmol) klslmlar halinde 0°C,de ilave edilir, elde edilen nihai karlslih 0°C”de 20 dakika karlStlîilW, bu asamanîi ardîidan, fenil(piridazin-4-il)metanon kslîhlar halinde ilave edilir, elde edilen nihai karlSIm 0°C”de 4 saat karlsltlrîllllri. LC-MS arzu edilen ürünün alg TandFgTMS sinyalini gösterir, bu asamanîi ardindan, reaksiyon çözeltisi doymus sulu NH4C1 içine 0°C”de ilave edilir, bu asamanlîi ard Eidan, AcOEt ile ekstrakte edilir (3 x 50 ml), birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yEkanB, Na2$O4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece ham ürün, ve bu sütun kromatografi vas &as Sila silika jel üzerinde saflastEJE (petroleyum Eter: EtOAc = 221) ve böylece (E)-etil 3-fenil-3-(piridazin-4-il)akrilat (, 9.06 7.2 Hz, 3H). 0 Tolüen O Etil 3 -fenil-3 -(piridazin-4-il)propanoat: nihai karEEn 100°C”ye gece boyunca @11111 Reaksiyon TLC ile algIanm, TLC arzu edilen ürünün mevcut oldugunu gösterir, bu asamanm ardEidan, solvent azaltElInE basEiç altlîida çEarmE, HzO ilave edilir ve AcOEt ile ekstrakte edilir (3 x 50 m1), birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yEkanE, Na2804 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece ham ürün elde edilir ve bu sütun kromatografi vas Eas [Sila silika jel üzerinde saflastimm (Petroleyum elde edilir. lH NMR (CDCl, N / O\/ NaOH N / oi-i O MeOH/HZO o 3-Fenil-3-(piridazin-4-il)pr0pan0ik asit: çözeltisine 2N NaOH (6mL, 11.7mm01) ilave edilir, elde edilen nihai karlslm gece boyunca oda slcakllglnda karlstlrlllln. MeOH azaltllmls baslnç alt nda çlkarllln ve pH 4-5 degerine sulu HCl (2N) ile ayarlanE, AcOEt ile ekstrakte edilir (6 X 100 ml), birlestirilen organik katman tuzlu su ile yüganm Na2S04 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece the 3-fenil-3- (piridazin-4-il)pr0pan0ik asit (: N / 0” DPPA.Et3N N / ”3 3-Fenil-3-(piridazin-4-i1)propan0il azit: mmol) k sllmlar halinde 0°C'de ilave edilir, elde edilen nihai karlslm oda slcakllglnda 1.5 saat boyunca karîsltmm Reaksiyon su ile seyreltilir, ACOEt ile ekstrakte edilir (3 x 40 ml), birlestirilen organik katman tuzlu su ile yRanE, NaZSO4 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece 3-fenil-3-(piridazin-4-il)propanoil azit (ham 650 mg) elde edilir ve bu bir sonraki ad mda dogrudan kullan bn.
N / ”3 t-BuOH / NHBOC O PhMe, 80°C tert-Butil (2-fenil-2-(piridazin-4-il)etil)karbamat: mg, 2.57 mmol) çözeltisi 80°C,de gece boyunca karlst rlllllri Reaksiyon LC-MS ile algllanlr, LC- MS arzu edilen ürünün olustugunu gösterir, bu asaman n ardndan, solvent azaltllms baslnç altîida çüîarüm ve böylece ham ürün elde edilir ve bu silika jel üzerinde sütun kromatografi ile saflastmlm (petroleyum Eter: EtOAc = 3:2~1:2) ve böylece tert-butil (2-fenil-2-(piridazin- / NHBoc TFA NHZ 2-Feni1-2-(piridazin-4-il)etanamin: DCM (2 ml) ve TFA(2 ml) içinde yer alan tert-butil (2-fenil-2-(piridazin-4- il)etil)karbamat( 120 mg” 0.40 mmol) çözeltisi oda sßaklEgEida 4 saat karßtmmß. Solvent azaltlms bas Lnç altLnda çüçarLlLr ve tortu doymus sulu Na2C03 ile seyreltilir ve böylece pH = organik katman tuzlu su ile y kanlii, Na2504 üzerinde kurutulur ve konsantre edilir ve böylece 2-feni1-2-(piridazin-4-il)etanamin (ham 80 mg) elde edilir ve bu bir sonraki adlînda dogrudan kullanJJE.
-(Diisopropoksimeti1)-2-metilpirimidin: Isopropanol (15 ml) içinde yer alan 2-meti1pirimidin-5-karbaldehit (1.0 g, 8.2 mmol) ve mmol) ilave edilir. Reaksiyon oda slöaklfglîida 23 saat karlStlîlllî. Potasyum karbonat (1.132 g, 8.19 mmol) ilave edilir ve karßßî filtre edilir ve çözelti in vacuo olarak konsantre edilir. Ham karßmi flas kromatografi vas Kas 5113 saflastmîm ve böylece 5-(diis0-prop0ksimetil)-2- metilpirimidin (536 mg, 29%) elde edilir. 2-Isoprop0ksi-2-(2-meti1pirimidin-5-il)asetonitri1: 1.64 mmol) ilave edilir ve sogutma durdurulur. 24 saat kar st 11 ldktan sonra, TLC baslangld materyalinin mevcut oldugunu belirtir. TMSCN (60 uL, 0.45 minol) ve çinko diiodit (48 mg, 0.15 mmol) ilave edilir ve reaksiyon ilave 3.5 saat karßtmllm. Reaksiyon su içine dökülür (20 mL) ve DCM ile ekstrakte edilir (. Birlestirilen organik evreler tuzlu su ile yRanlî, MgSO4 üzerinde kurutulur ve in vacuo olarak konsantre edilir. Ham ürün Ilas kromatografi 1H NMR (, 1.32 2-Isopropoksi-2-(2-metilpirimidin-5-il)etanamin: metanol (4 ml) içinde ye ralan 7M NH3 içinde çözündürülür. Argon çözelti içinde 5 dakika boyunca fokurdatllii Reaksiyona Raney nickel (100 mg, 1.704 mmol) ilave edilir ve Hz ile doldurulmus balon yerlestirilir. Oda sldakllglnda 20 saat karlstlrlldlktan sonra LCMS yaklaslk Reaksiyon tekrar 72 saat daha karstlîlflrrl, bu asamanlîi ard îidan selit içinden filtre edilir ve in vacuo olarak konsantre edilir. Ham ürün ilave saflastîmaya gerek kalmadan bir sonraki reaksiyonda kullan 113.
LC-MS (m/z) = 0.29.
Asag Baki aramaddeler benzer bir sekilde hazßlanE: 4-met0ksi-2-(2-(tritlorometil)pirimidin-5-i1)butan-1-aming (1 -Metil- 1 H-pirazol-4-i1)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metan0n: isopropilmagnesium klorür lityum klorür kompleksi çözeltisi damla seklinde ilave edilir ve reaksiyon 1% saat karßtmjß. THF içinde yer alan (2 mL) N-metoksi-N-metiltetrahidro-2H- piran-4-karboksamit (0.733 g, 4.23 mmol) çözeltisi damla seklinde ilave edilir. Sogutma islemi dakika sonra sonland nll 11 ve reaksiyon bu asamanln ardlndan 2 saat karlstlnlllr. Karlslma 2 M HCI (20 mL) ilave edilir ve AcOEt ile ekstrakte edilir (. Birlestirilen organik evreler tuzlu su ile ylkanlîl, MgSO4 üzerinde kurutulur ve in vacuo olarak konsantre edilir. Ham ürün flas kromatografi vastaslyla saflastlrgllr ve böylece (l-metil-lH-pirazol-4-i1)(tetrahidro- 1H NMR (, Etil 3-(l-metil-1H-pirazol-4-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)akrilat: Sodyum hidrit (%60 suspension mineral yag içinde) (96 mg, seklinde karßßia 30 dakika içinde ilave edilir ve reaksiyon bu asamanü ardßdan 60 dakika karLstnLULii THF içinde yer alan ((tetrahidro-2H-piran-4- i1)metanon (213 mg, 1.097 mmol) damla seklinde ilave edilir. Reaksiyon 3 saat boyunca oda slcakl glnda karlStlrllllii. Reflaksta 22 saat lsl tlllnve oda slCakllglna sogutulur. Reaksiyon H20 (25 mL) içine dökülür ve AcOEt ile ekstrakte edilir (, birlestirilen organik evreler tuzlu su ile yEkanlI, MgSO4 üzerinde kurutulur ve in vacuo olarak konsantre edilir. Ham ürün bir sonraki ad Bida ilave satlast Ilma islemine gerek kalmadan kullanüm metanol (10 ml) içinde çözündürülür ve argon çözelti içinden 5 dakika fokurdatÜJB. Çözeltiye sBakl gßda 16 saat kar @tmm Katalizör selit içinden filtrasyon vas Kas @la çRarJJE ve çözelti in vacuo olarak konsantre edilir. Ham bir sonrak ad &da dogrudan kullanÜJIL tert-Butil (2-(1-metil- lH-pirazol-4-il)-2-(tetrahidr0-2H-piran-4-il)etil)karbamat: trimetilsilanol, sodyum salt çözeltisi oda slIiaklgElda ilave edilir. Karßii 3 gün boyunca karstnLln ve in vacuo Olarak konsantre edilir. LCMS sadece kSm _dönüsüm oldugunu gösterir.
THF içinde yer alan (10 ml, 10.00 mmol, 1 molar) trimetilsilanol, sodyum tuzu çözeltisi ilave edilir ve karlSlm gece boyunca oda sldakllglnda karlstlrlllr. THF içinde yer alan (20 mL) 2 M HCI çözeltisi reaksiyona ilave edilir ve 30 dakika boyunca karlêtlîlfllm. Kargîh simdi selit ile filtre edilir ve in vacuo olarak konsantre edilir. Ham karboksilik asit tuzu tert-butanol (5 ml) sßaklîg'ma sogutulur ve HZO (15 mL) içine dökülür ve AcOEt ile ekstrakte edilir (.
Birlestirilen organik evreler tuzlu su ile yRan E, MgSO4 üzerinde kurutulur ve in vacuo olarak konsantre edilir. Ham ürün flas kromatografi vas îas @la saflastîûß. LC-MS (m/z) = 0.62. 2-( l -Metil- 1 H-pirazol-4-i1)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamin: mmol) ilave edilir ve karEEn 30 dakika karßtîlllî ve sonra sogutma durdurulur ve karßßi tekar 30 dakika kar Et Bilim.
Y* 1 ` 0 -(1,3-Di0ksan-2-il)-2-metilpirimidin: Toluen ( içinde yer alan 2-meti1pirimidin-S-karbaldehit (0.808 g, 6.62 mg, 0.066 mmol) ilave edilir. Reaksiyon 65 °C°de 4.5 saat @tüm Reaksiyon karglîhübu asamanîl ard Edan H20 (50 mL) üzerine dökülür ve AcOEt ile ekstrakte edilir (.
Birlestirilen organik evreler tuzlu su ile ykani, MgSO4 üzerinde kurutulur ve in vacuo olarak elde edilir ve bu bir sonraki ad Bida ilave saflastîlma islemine gerek kalmadan kullan EE. 2-(3-Hidroksipropoksi)-2-(2-metilpirimidin-5-i1)aset0nitri1: mg, 0.155 ml, 1.17 mmol) damla seklinde 10 dakika içinde ilave edilir. Sogutma durdurulur ve reaksiyon 40 saat boyunca oda sBaklEgîlda karßtülî Karßlîn HZO (20 mL) içine dökülür ve DCM ile ekstrakte edilir (3 x 20 mL), birlestirilen organik evreler tuzlu su ile ykanLr, MgSO4 üzerinde kurutulur ve in vacuo olarak konsantre edilir. Ham ürün bir sonraki adimda ilave saflast Iima islemine gerek kalmadan kullanlllr. ll-l NMR (, 2-(3-Bromopropoksi)-2-(2-metilpirimidin-5-il)aset0nitril: DCM içinde (3 ml) yer alan 2-(3-hidroksipropoksi)-2-(2-metilpirimidin-S-il)asetonitril (54 mg, alan Trifenilfosfin (205 mg, 0.782 mmol) damla seklinde 5 dakika içinde ilave edilir. Reaksiyon 2 saat karßtmEE ve bu asamanß ard Eidan oda sßaklEgEla sogutulmas :Saglam E. KarßEna EtZO (5 mL) ilave edilir ve puslu çözelti selit ile filtrelenir. Elde edilen nihai çözelti in vacuo olarak konsantre edilir ve flas kromatografi vas &as Sila saflastimm ve böylece 2-(3-Br0moprop0ksi)- 2-(2-metilpirimidin-5-il )asetonitril elde edilir. iH NMR (, 3.47 (t, J = 2-(2-Metilpirimidin-5-il)tetrahidr0furan-2-karbonitril: THF içinde yer alan (3 mL) 2-(3-bromopropoksi)-2-(2-metilpirimidin-5-il)aset0nitril (24 mg, lityum bis(trimetilsilil)amit yavasça ilave edilir ve karlslm 1 saat -78°C°de kar slt till ri.
Reaksiyon karlsllmlna doymus sulu NH4CI (10 mL) ilave edilir ve kar slm oda 5 dakllg na sogutulmas lsaglanlri. Reaksiyon karlslml HZO (10 mL) ile seyreltilir ve AcOEt ile ekstrakte edilir (. Birlestirilen organik evreler tuzlu su ile yü'çanß MgSO4 üzerinde kurutulur ve in vacuo olarak konsantre edilir. Ham ürün bir sonraki ad Bida ilave saflastîma islemine gerek kalmadan kullan 113. LC-MS (m/z) = 0.38. (2-(2-Metilpirimidin-5-il)tetrahidrofuran-2-il)metanamin: NH3 in MeOH (1 ml) içinde çözündürülür. Argon çözelti içinden fokurdatlll 11. Raney Nickel (6 mg, 0.1 mmol) ilave edilir ve sise Hg-balon ile donatlllri ve oda s'daklgînda 11/2 saat kar St 11 1111. Reaksiyon selit içinden filtre edilir ve in vacuo olarak konsantre edilir. Bir sonraki adîtida ilave saflastima islemine gerek kalmadan kullanJJE. LC-MS (m/z) , tR (dakika, Yöntem D) = 0.17. (l-metil- lH-pirazol-4-i1)(6-(triflor0metil)piridin-3 -il)metanon: isoprOpilmagnesium klorür lityum klorür kompleksi çözeltisi damla seklinde 30 dakika içinde ilave edilir. Reaksiyon bu asamann ardndan -78 °C,de sogutulur ve bu sdaklüita 1 saat muhafaza edilir. Reaksiyon -10 °C`ye sogutulmadan önce -3 °C“ye sogutulmas lbeklenir. THF çözeltisi damla seklinde 5 dakika içinde ilave edilir. Reaksiyonun oda slöaklglîla sogutulmasFl saglani ve gece boyu karßtmmm. 0 °C,ye sogutulur ve 2 M HCl çözeltisi ( yavasça ilave edilir. Ham karIslBi AcOEt ile ekstrakte edilir (, birlestirilen organik evreler tuzlu su ile ylan Il, MgSO4 üzerinde kurutulur ve in vacuo olarak konsantre edilir. Ham ürün sütun kromatografi ile saflastmlîi ve böylece (l-metil-lH-pirazol-4-il)(6-(triI10r0metil)piridin- 3-i1)metanon 1.22 g (34%) açR sar :katZblarak elde edilir.
Etil 3-(1-meti1-1H-pirazol-4-il)-3 -(6-(triflorometil)piridin-3 -il)propanoat: Etil 3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3 -(6-(triIlorometil)piridin-3 -il)propanoat: Trietil fosfonoasetat ( sodyum hidrit (0.41 g, 10.3 mmol, %60) süspansiyonuna damla seklinde ilave edilir. Karâlîn 11/2 saat kar-sltlîlli ve bu asamanln ard ndan THF içinde yer alan (10 ml) (l-metil-lH-pirazol-4-il)(6- (triflorometil)piridin-3-il)metanon (1.2 g, 4.7 mmol) çözeltisi damla seklinde ilave edilir.
Reaksiyon 2 saat oda sßaklEgEda karßtIIJJE ve bu asamanEl ardEidan 65 °C9de gece boyunca ekstrakte edilir. Birlestirilen organik evreler tuzlu su ile yRanm, MgSO4 üzerinde kurutulur ve in vacuo olarak konsantre edilir. boyunca yEkanE ve bu asamanEi ard Eidan H2 içeren balon ile donat EBE. Oda sßaklgßlda gece boyunca karStLijLldettan sonra TLC ile tam bir dönüsüm saglandLgJbelirtilir. Reaksiyon selit içinden filtrelenir, in vacuo olarak konsantre edilir ve flas kromatografi ile saflastlrllllii ve 1H NMR (, 7.84 (d, LC-MS (In/z) = 0.60. tert-Butil (2-(1-rnetil-1H-pirazol-4-il)-2-(6-(triflorometil)piridin-3-il)eti1)karbamat: trimetilsilanol, THF içinde yer alan (30 ml, 30.0 mmol, l molar) sodyum tuz çözeltisi karßtîmm ve 24 saat oda sßaklgmda karßtiülî. Trimetilsilanol, THF içinde yer alan (30 ml, 30.0 mmol, 1 molar) sodyum tuz çözeltisi ilave edilir ve karßii gece boyunca oda sßaklgîida kargtmüi LCMS dönüsümün eksik oldugunu gösterir ve reaksiyon 3 saat boyunca reflaksta Lstlhm HC] ilave edilir ve 10 dakika sonra in vacuo olarak konsantre edilir. Ham reaksiyon karlslrh bu asamanîi ardîldan kuru THF ( içinde süspanse edilir ve kat`lfiltrelenir. SWÜevre in vacuo olarak konsantre edilir ve bir sonraki admda ilave saflastgrlma islemine gerek kalmadan içinde çözündürülür ve H20 (50 mL) içine dökülür ve EA ( ile ekstrakte edilir, birlestirilen organik evreler tuzlu su ile yüîanE, MgSO4 üzerinde kurutulur, in vacuo olarak konsantre edilir ve flas kromatografi ile saflastiüi ve böylece 49 mg (7%) tert-butil (2-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-2-(6- (triilorometil)piridin-3-il)etil)karbamat elde edilir.
LC-MS (m/z) = 0.67. 2-(1-Metil-1H-pirazol-4-i1)-2-(6-(triflorometil)piridin-3-il)etanamin Tert-butil (2-( l -metil- l H-pirazol-4-il)-2-(6-(tritlorometil)piridin-3-il)eti1)karbamat(49 mg, içinde çözündürülür ve 0°Clde sogutulur. TFA (740 mg, 0.5 ml, 6.49 mmol) ilave edilir ve karßßi 30 dakika karßtmmî ve bu asamadan sonra sogutma durdurulur ve karIslEn ilave 30 dakika karßtlîlm. In vacuo olarak konsantre edilir ve böylece ham amin trifloroasetik asit tuzu olarak elde edilir.
Asagidaki aramaddeler benzer bir sekilde hazirlanin: 2-(1-metil-1H-pirazol-5 -il)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5 -il)etanamin; 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5 -il)etanamin; C-(l-Metil-4-fenil-piperidin-4-il)-meti[amin Su referansa uygun olarak hazlrlanlrt Diamond, J. ve arkadaslarl, J. Org. Chem., 1965, 1840 C-(l -Piridin-3-il-siklopenti1)-metilamin Ticari olarak Chengdu Chemicals firrnaslîldan tedarik edilebilir. 2-(4-Kloro-feni1)-2-fenil-etilainin Ticari olarak Sigma Aldrich Chemicals firmas &dan tedarik edilebilir.
Formül I'in bilesikleri, Formül HI°ün amin”i ile birlikte formül Ilanin karboksilik asidinin reaksiyonu vasLtaslyla birlestirme prosedürlerini olusturan standart amit birlesme adLmlarnLn uygulanmasl ile haz rllanabilir.
(R4)n 2 R2 R3 H (R4)n Bu reaksiyon tipik olarak THF ve DMF gibi bir solventte gerçeklesir ve burada, trietilamin veya diisopropiletilamin (DIPEA) gibi üçlü amin bazl lvarllglrlda EDC ve HOBt ile ömeklendirilen ancak bunlarla sln'rlll lolmayan peptit birlestirici reaktifler kullanllllr ve burada uygulanan SIZJaklR yaklask 10° C ila yaklaslk 30° C aralEgIidadE. Diger sßîlayBEolmayan birlestirici reaktif örnekleri arasElda karbonildiimidazol, N,N,-disikloheksilkarbodiimit veya benzotriazol- l-il-oksitripirrolidino-fosfonium heksaflorofosfat yer ali (Coste ve arkadaslarü Tetrahedron Formül Iain bilesikleri, Formül IIPün amin,i ile birlikte formül IVlün karboksilik asit klorür reaksiyonu vas Eas Sila birlestirme prosedürlerini olusturan standart amit birlesme adßilarilîi uygulanmas Elle haz Elanabilir.
C' (R4). R2>ÇNHZ RK?” (R4).
Bu reaksiyon tipik olarak trietilamin ya da diizopropiletilamin (DIPEA) gibi bir üçüncül amin baz varlîgmda yaklaSE 10° C ila yaklaslk 30° C arashîda degisen bir sBaklEkta THF ya da DCM gibi bir çözücü içinde gerçeklestirilir.
Bilesiklerin haz ilangj Örnek la DlPEADCM i, ,H . -H- .- | kargiiüoda sBaklIgElda 16 saat karßtmmi Kargii preparatif HPLC ile saflastEEE ve böylece nihai 3H), = 1.03 Asag Baki bilesikler Örnek la ile benzer bir sekilde sentezlenir: Örnek lb N- [4-(4-Klor0-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2-met0ksi-benzamit 2-met0ksibenzoi1 klorür ve [4-(4-k10r0-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-meti]aminden. LCMS (MIT): m/Z : 360.0, tR (dakika, Yöntem B) : 1.01 Örnek lc 2,3-Dikloro-N-[4-(4-k10r0-fenil)-tetrahidr0-piran-4-ilmetil]-benzamit 2,3-diklorobenzoil klorür ve [4-(4-k10r0-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilaminden LCMS (MH+): m/z = 399.9, tR (dakika, Yöntem B) = 1.03 Örnek 1d N-[4-(4-KIoro-fenil)-tetrahidro-piran-4-i1meti1]-2-meti1-benzamit 2-metilbenzoil klorür ve [4-(4-k: m/z = 344.0, tR (dakika, Yöntem A) = 1.26 DIPEADCM DCM içinde (-tetrahidro-piran-4-il]-metilamin (67.7 mg, ve DIPEA (78 mg, 0.60 mmol) kargßißda siaklfgßda 16 saat karßtlIElE. Karßlîn preparatif HPLC ile saflastEJE ve böylece nihai bilesik (35.5 mg, Verim: %31) elde edilir.
LCMS (MH+): m/z = 378.0, IR (dakika, Yöntem A) = 1.38 Asag daki bilesikler Örnek 2a ile benzer bir sekilde sentezlenir: Örnek 2b N- [4-(4-K10r0-feni1)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2-siyan0-benzamit 2-siyan0benzoik asit ve [4-(4-kloro-fenil)-tetrahidr0-piran-4-i1]-meti1aminden. LCMS (MH+): m/z = 372.0, tR (dakika, Yöntem B) = 0.96 2 ,3 -Dikloro-N-( 1 -piridin-3-il-siklopentilmeti1)-benzamit 348.9, tR (dakika, Yöntem A) = 1.16 Örnek 2d 2,3-Dimetil-N-( l -piridin-3-il-siklopentilmeti1)-benzamit 309.1, tR (dakika, Yöntem A) = 1.11 2-K10r0-5-meti1-N-(1-piridin-3-i1-siklopentilmetil)-benzamit m/z = 329.0, tR (dakika, Yöntem A) = 1.14 Örnek 2f N- [4-(4-Kloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2-triIlorometil-benzamit 2-trifl0r0metilben20ik asit ve [4-(4-klor0-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilaminden LCMS (MIT): m/Z = 397.9, tR (dakika, Yöntem B) = 1.04 Örnek Zg 2-Metil-N-(1-piridin-3-il-siklopentilmetil)-benzamit tR (dakika, Yöntem B) = 1.16 Örnek 2h LC-MS (MH+): m/z = 415.9, tR (dakika, Yöntem B) = 1.19 Örnek 2i (MH+): m/z : 381.9, tR (dakika, Yöntem B) : 1.10 Örnek 2j N-[4-(4-Klor0-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2,5-dif10r0-benzamit 7.0 › 1› 2,5-diflor0benzoik asit ve [4-(4-k10r0-fenil)-tetrahidro-piran-4-il]-metilaminden LCMS (MH+): m/z = 366.0, tR (dakika, Yöntem B) = 1.05 Örnek 2k 2-Klor0-N-[1-(4-metoksi-fenil)-siklopentilmetil]-5-metil-benzamit 2-klor: m/z = 358.0, tR (dakika, Yöntem B) = 1.13 377.9, tR (dakika, Yöntem B) = 1.22 Örnek 2m N- [1 -(4-Met0ksi-feni1)-sik10pentilmetil]-2-metil-benzamit 2-meti1benzoik asit ve [1-(4-met0ksifeni1)-sik10penti1]-metilaminden LCMS (MH+): m/z = 324.0, tR (dakika, Yöntem B) = 1.18 N-[l -(4-Metoksi-feni1)-sik1opentilmetil]-2,3-dimetil-benzamit 338.0, tR (dakika, Yöntem B) = 1.23 2,3-Dik10r0-N-(l -metil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-benzamit m/z = 376.9, tR (dakika, Yöntem A) = 0.69 Örnek 2p 2,3-Dimetil-N-(1-metil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-benzamit m/z = 337.0, tR (dakika, Yöntem A) = 0.65 Örnek 2q 2-K10r05-metil-N-( l -metil-4-fenil-piperidin-4-ilmeti1)-benzamit 2-klor: m/z = 367.0, tR (dakika, Yöntem A) = 0.68 2-Metil-N-(1-metil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-benzan1it 1 '1. .1... I N2-meti1benzoik asit ve C-(l-meti: m/z : 323.1, tR (dakika, Yöntem A) : 0.56 Örnek 28 N-[4-(4-Kloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2,3,5-triHoro-benzamit 1 1 11_ _1 F (MW): m/z : 384.0, tR (dakika, Yöntem B) : i.25 Örnek 2t N- [2-(4-Klor0-fenil)-4-dimetilamino-butil]-2-metil-benzamit 1 II 7 .\ l 2-metilbenzoik asit ve 3-(4-klor0-fenil)-N1,Nl-dimetil-butan-l,4-diaminden. LCMS (MH+): m/z = 345.1, tR (dakika, Yöntem A) = 0.8 Örnek 2u (MH+): m/z = 391.0, tR (dakika, Yöntem B) = 0.71 Örnek 2V 2-metilbenzoik asit ve [4-(4-klor0-fenil)-1-metil-piperidin-4-il]-metilaminden. LCMS (MH+): m/z = 357.1, tR (dakika, Yöntem B) = 0.61 Örnek 2w 364.9, tR (dakika, Yöntem A) = 1.43 Örnek 2x 2,3-Dimetil-N-[4-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-pentil]-benzamit 325.0, tR (dakika, Yöntem A) = 1.38 Örnek 2y 2-Metil-N-[4-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-pentil]-benzamit 2-metilbenzoik asit ve 4-meti: m/z = 311.0,tR(dakika, Yöntem A): 1.31 LCMS (MH+): m/Z = 359.0, tR (dakika, Yöntem B) = 0.74 Örnek 2al 2-metilbenzoik asit ve C-[4-(6-metilpiridin-3-i1)-tetrahidI0piran-4-il]metilaminden. LCMS (MH+): m/z = 325.0, tR (dakika, Yöntem B) = 0.60 Örnek 2b1 (MH+): m/z = 443.7, tR (dakika, Yöntem A) = 1.52 Örnek 2c1 1 ll .. .ua 1. 2-k10robenzoik asit ve [4-(4-kloro-fenil)-tetrahidr0-piran-4-il]-metilaminden LCMS (MH+): m/z = 363.9, tR (dakika, Yöntem A) = 1.34 Örnek 3a DIPEA DMF EDCI.HC1 (36 mg, çözeltisi gece boyunca oda sBaklIg'ßda karßtîmî. Su çözeltiye ilave edlir ve bu islemi müteakiben EtOAc (3 x 10 ml) ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar Na2804 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Ham ürün preparatif HPLC ile saflastliilllii ve böylece nihai bilesik (25 mg, Verim: %38) elde edilir. lH NMR (CDC, 789-780 Asag Baki bilesikler Örnek 3a ile benzer bir sekilde sentezlenir ve bilesiklerin satlastmllnasj preparatif HPLC veya Combiflash ile yap [[[I: Örnek 3b metilaminden. LC-MS (MH+): m/Z = 401 . 1, tR (dakika, Yöntem C) = 1.07 Örnek 3c LC-MS (MH+): m/z = 397.2, tR (dakika, Yöntem C) = 1.11 Örnek 3d metilaminden. LC-MS (MH+): m/z = 451.1, tR (dakika, Yöntem C) = 1.15 (MW): m/z : 367.1, tR (dakika, Yöntem D) : 0.69 Örnek 3f metilaminden. LC-MS (MH+): m/z = 392.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.68 Örnek 3g F' 'F metilaminden. LCMS (MH+): m/z : 397.2, tR (dakika, Yöntem D) : 0.69 Örnek 3h metilaminden. LC-MS (MH+): m/z = 461.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.64 Örnek 3i (MH+): m/z = 383.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.69 Örnek 3j N- [4,4-Diflor0- 1 -(6-flor0-piridin-3-il)-sikloheksilmetil]-2-Horo-S-metoksi-benzamit metilaminden. LCMS (MH+): m/Z : 397.1, tR (dakika, Yöntem D) : 0.71 metilaminden. LC-MS (MH+): m/z = 381.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.74 1 lt .1 l' .1 ., LCMS (MIT): m/z : 385.2, tR (dakika, Yöntem D) : 0.71 Örnek 3m (1_ 1” |_LM LCMS (MH+): m/z : 417.1, tR (dakika, Yöntem D) : 0.76 2-kloro-5-met0ksibenzoik asit ve C-[4,4-difloro-1-(6-floro-piridin-3-il)-sikloheksil]- metilaminden. LCMS (MH+): m/z = 413.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.72 11._1' - F 7. N I H 1.... ~ F1 `F LCMS (MH+): m/z = 385.0, tR (dakika, Yöntem D) = 0.71 Örnek 3p 2,3-Dikloro-N-[4-(4-klor0-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-benzamit m/z = 398.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.79 Örnek 3q 2,3-Dikloro-N-[4-(4-trif10r0metil-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil] -benzamit LCMS (MH+): m/z = 432.0, tR (dakika, Yöntem E) = 0.83 metilaminden. LCMS (MH+): m/z = 467.0, tR (dakika, Yöntem E) = 0.83 Örnek 3s 2,3-diklorobenzoik asit ve [4-(6-triflor0metil-piridin-3-il)-tetrahidro-piran-4-il]-metilaminden LC-MS (MH+): m/z = 433.3, tR (dakika, Yöntem E) = 0.72 Örnek 3t 2,3-diklorobenzoik asit ve C-[4,4-diflor0-l-(6-siklopropil-piridin-3-il)-sikloheksil]- metilaminden. LC-MS (MH+): m/z = 439.0, tR (dakika, Yöntem E) = 0.55 Örnek 3u LCMS (MH+): m/z = 429.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.67 Örnek 3V 2-Siyan0-N- [4,4-dif`lor0- 1 -(6-triflorometil-piridin-3-il)-sikloheksi1metil]-benzamit metilaminden. LC-MS (MH+): m/z = 424.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.66 Örnek 3w benzamit sikloheksil]-metilaminden LCMS (MH+): m/z = 511.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.68 2-metilbenzoik asit ve C-[4,4-diflor0-l-(6-trif1orometil-piridin-3-i1)-sikloheksil]-meti1aminden.
LC-MS (MH+): m/z = 413.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.74 Örnek 3y (MH+): m/z = 403.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.79 N- [4,4-Diflor0- l -(6-triflor0metil-piridin-3-il)-sikloheksilmetil]-2-metansulfonil-benzamit metilaminden. LC-MS (MH+): m/z = 413.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.74 Örnek 3al LCMS (MH+): m/z = 417.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.68 Örnek 3b1 2,3-Diklor0-N-[3-siklopropil-Z-[6-(triflor0metil)-3-piridil]pr0pil]benzamit N 7. ,H | _ci (MH+): m/z = 4169, tR (dakika, Yöntem C) = 1.29 Örnek 301 (MH+): m/z = 382.9, tR (dakika, Yöntem C) = 1.24 Örnek 3d1 N- [4,4-Dif10r0- l -(6-triflorometil-piridin-3-il)-sikloheksilmetil]-3-floro-Z-metil-benzamit metilaminden. LC-MS (MH+): m/z = 431.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.79 Örnek 3e1 N- [4,4-Diflor0- l -(6-triflor0metil-piridin-3-il)-sikloheksilmeti1]-3-metoksi-2-metil-benzamit 3-met0ksi-2-metilbenzoik asit ve C-[4,4-difloro-1-(6-triflor0rnetil-piridin-3-il)-sikloheksil]- metilaminden. LC-MS (MH+): m/z = 443.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.78 Örnek 3f1 N- [4,4-Diflor0- l -(6-triflor0metil-piridin-3-il)-sikloheksilmetil]-5-flor0-2-metil-benzamit S-Horo-Z-metilbenzoik asit ve C-[4,4-diflor0-1-(6-triH0r0metil-piridin-3-il)-sikloheksi1]- metilaminden. LC-MS (MH+): m/z = 431.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.79 Örnek 3gl benzamit -triflorometil-Z-metilbenzoik asit ve C-[4,4-diflor0- l-(6-triflor0metil-piridin-3-i1)- sikloheksil]-metilaminden LCMS (MH+): m/z = 481.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.86 Örnek 3h1 metilaminden. LC-MS (MH+): m/z = 491.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.84 Örnek Sil metilaminden. LC-MS (MH+): m/z : 447.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.80 Örnek 3j1 metilaminden. LC-MS (MH+): m/z = 43 8.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.75 2,3-diklor0benzoik asit ve 3-siklopropil-2-(5-kloro-piridin-3-il)-pr0pilaminden. LCMS (MH+): m/z = 383.0, tR (dakika, Yöntem D) = 0.74 tR (dakika, Yöntem D) = 0.91 Örnek 3ml (MH+): m/z = 377.1, tR (dakika, Yöntem G) = 1.68 1 ü li \ 2,3 -diklorobenzoik asit ve 2-(2-metil-pirimidin-5-il)-3 -(1-triflorometil-siklopropil)- propilaminden. LCMS (MH+): m/z = 377.1, tR (dakika, Yöntem F) = 1.68 pilaminden. LCMS (MH+): m/z : 485.1, tR (dakika, Yöntem G) : 2.74 Örnek 3pl pilaminden. LCMS (MH+): m/z = 457.1, tR (dakika, Yöntem G) = 1.96 Örnek 3q1 pilaminden. LCMS (MH+): m/z = 439.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.09 Örnek 3rl pilaminden. LCMS (MH+): m/z = 467.1 , tR (dakika, Yöntem G) = 2.62 Örnek 3s1 2-klor0benzoik asit ve 2-(6-siklopropil-piridin-3-il)-3-(1-triflorometil-siklopropil)- propilaminden. LCMS (MH+): m/z = 423.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.04 Örnek 3tl propilaminden. LCMS (MH+): m/z = 407.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.01 Örnek 3u1 m/z : 330.1, tR (dakika, Yöntem F) : 2.32 Örnek 3v1 2,3-Dikloro-N-[3-siklopropil-Z-(Z-metilpirimidin-5-il)pr0pil] benzamit 2,3-diklor0benzoik asit ve 2-(2-metil-pirimidin-5-il)-3-siklopropil-propilaminden. LCMS (MH+): m/z = 364.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.52 Örnek 3w1 propilaminden. LCMS (MH+): m/z : 451.1, tR (dakika, Yöntem G) : 2.58 Örnek 3x1 propilaminden. LCMS (MH+): m/z = 435.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.58 Örnek 3y1 2-klor0benzoik asit ve C-[4,4-dif]0r0-l-(2-metil-pirimidin-5-il)-sikloheksil]-metilaminden.
LCMS (MH+): m/z = 380.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.37 LCMS (MH+): m/z : 414.1, tR (dakika, Yöntem F) : 2.57 Örnek 3a2 2,3-Dikloro-N-[3-siklopropil-Z-[2-(triflorometil)pirimidin-5-il]pr0pil]benzamit (MH+): m/z = 418.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.55 Örnek 3b2 LC-MS (MH+): m/z = 457.1, tR (dakika, Yöntem F) = 1.97 Örnek 3c2 2-klorobenzoik asit ve 2-[5-(1-aminometil-4,4-diflor0-sikloheksil)-piridin-2-il]-propan-Z- oldan. LCMS (MH+): m/z = 423.2, tR (dakika, Yöntem F) = 1.78 Örnek 3d2 aminden. LCMS (MH+): m/z = 413.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.84 LCMS (MH+): m/z = 401.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.88 Örnek 3f2 N-(3-siklopropil-2-(6-(tritlorometil)piridin-3-il)pr0pil)-2-met0ksibenzamit 2-met0ksibenzoik asit ve 3-siklopropi1-2-(6-(triflorometil)piridin-3-i1)propan-1-amin LCMS (MH+): m/z = 379.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.91 Örnek 3g2 LCMS (MH+): m/Z = 385.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.82 Örnek 3h2 2-klor0-5-(metilsulfonil)benzoik asit ve 3-siklopropil-2-(6-(triHorometil)piridin-3-il)propan- l-aminden. LCMS (MH+): m/z = 461.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.88 Örnek 3i2 LCMS (MH+): m/z = 401.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.51 Örnek 3j2 m/Z = 333.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.43 2,3-diklor0ben20ik asit ve 3-siklopropil-Z-(2-metilpirimidin-5-il)pr0pan-l-aminden. LCMS (MH+): m/z = 364.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.52 F& 1 0 Cl 2-klor0benzoik asit ve 3-siklopropil-2-metil-2-(2-(triHorometil)pirimidin-5-il)pr0pan-1- aminden. LCMS (MH+): m/Z = 398.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.64 Örnek 3m2 1-aminden. LCMS (MH+): m/z = 416.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.49 LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.48 F>kfl OCI 2-klor0benzoik asit ve 3-siklopropil-Z-(ö-(triflor0metil)pirimidin-3-il)pr0pan-1-amin LCMS (MH+): m/Z = 384.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.55 Örnek 3p2 aminden. LCMS (MH+): m/z = 402.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.61 Örnek 3q2 FXýN | 0 ci aminden. LCMS (MH+): m/z = 402.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.59 Örnek 3h2 (MH+): m/z = 412.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.49 Örnek 3i2 2-klor0benzoik asit ve 2-(4-klor0fenil)-2-(tetrahidro-ZH-piran-4-il)etanaminden. LCMS (MH+): m/z = 378.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.34 Örnek 3i2 LCMS (MH+): m/z = 396.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.36 Örnek 3i2 LCMS (MH+): m/z = 396.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.36 Örnek 3j2 2,3-dikloro-N-((4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)benzamit 2,3-diklor0benzoik asit ve (4-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidr0-2H-piran-4-il)metanaminden.
LCMS (MH+): m/z : 380.1, tR (dakika, Yöntem F) : 1.80 Örnek 3k2 LCMS (MH+): m/z : 346.1, tR (dakika, Yöntem F) : 1.55 il)metanaminden. LCMS (MH+): m/z = 364.1, tR (dakika, Yöntem F) = 1.57 Örnek 3m2 il)metanaminden. LCMS (MH+): m/z : 364.1, tR (dakika, Yöntem F) : 1.95 2,3-dikloro-N-((4-(2-(triflorometil)pirimidin-5-i1)tetrahidr0-2H-piran-4-il)metil)benzamit FSYN ` o ci 2,3-diklor0benzoik asit ve (4-(2-(triflorometil)pirimidin -5-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)metan- aminden. LCMS (MH+): m/z = 434.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.34 2-k10r0benzoik asit ve (4-(2-(triflorometil)pirimidin -5-il)tetrahidro-2H-piran-4- il)metanaminden. LCMS (MH+): m/z = 400.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.15 Örnek 3p2 FýyN ` o ci i1)metan-aminden. LCMS (MH+): m/z : 418.1, tR (dakika, Yöntem F) : 2.17 Örnek 3q2 FXf/N | 0 Cl il)metan-aminden. LCMS (MH+): m/z : 418.1, tR (dakika, Yöntem F) : 2.24 Örnek 3q2 2,3-dikloro-N-(3-siklopropil-Z-(6-(2-hidroksipropan-Z-il)piridin-3-il)pr0pil)benzamit oldan. LCMS (MH+): m/z = 407.1, tR (dakika, Yöntem F) = 1.98 Örnek 3r2 2-klor0-N-(3-siklopropil-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5-il)pr0pil)-3-metoksibenzamit aminden. LCMS (MH+): m/z : 414.0, tR (dakika, Yöntem F) : 2.53 Örnek 3s2 2-metil-3-met0ksibenzoik asit ve 3-siklopropil-2-(2-(triflor0metil)pirimidin-S-il)pr0pan-l- aminden. LCMS (MH+): m/z = 394.0, tR (dakika, Yöntem F) = 2.59 Örnek 3t2 aminden. LCMS (MH+): m/z = 435.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.46 Örnek 3u2 Faw//Nl o ci LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.62 Örnek 3V2 2,6-dik10r0-N-(3-siklopropil-Z-(Z-(triflorometil)piridin-5-il)pr0pi1)benzamit LCMS (MH+): m/z = 417.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.50 Örnek 3x2 2,6-dik10r0-N-(3-siklopropil-Z-(2-metilpirimidin-S-il)pr0pil)benzamit 2,6-diklorobenzoik asit ve 3-siklopropil-Z-(Z-metilpirimidin-S-i1)pr0pan-l-aminden. LCMS (MH+): m/z = 364.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.43 Örnek 3y2 2,3-diklor0benzoik asit ve 3-(1-HorosiklopropiD-Z-(6-(trit1orometil)pirimidin-3-il)pr0pan-l- 2,3-diklorobenzoik asit ve (4,4-difloro-1-(2-(trit10rometil)pirimidin-S- il)sikloheksil)metanaminden. LCMS (MH+): m/z = 468.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.48 Örnek 3a3 2,3-dikloro-N-(Z-(2-meti1pirimidin-5-i1)-2-(piridin-4-il)eti1)benzamit m/Z = 387.1, tR (dakika, Yöntem F) = 1.56 Örnek 3b3 2-k10r0-N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(piridin-4-il)etil)benzamit 2-klor0benzoik asit ve 2-(2-metilpirimidin-S-i1)-2-(piridin-4-i1)etanaminden. LCMS (MH+): m/z = 353.1, tR (dakika, Yöntem F) = 1.62 Örnek 3c3 (MH+): m/z = 371.1, tR (dakika, Yöntem F) = 1.65 Örnek 3d3 (MH+): m/z = 371.1, tR (dakika, Yöntem F) = 1.73Örnek 3e3 2-klor0-N-(3-siklopropil-Z-metil-2-(2-(triûorometil)pirimidin-5-il)pr0pil)benzamit FxýN | o ci H2-klor0benzoik asit ve 3-siklopropi1-2-metil-Z-(Z-(trifl0rometil)pirimidin-5-il)pr0pan-1- aminden. LCMS (MH+): m/z : 398.1, tR (dakika, Yöntem F) : 2.62 Örnek 38 l-aminden. LCMS (MH+): m/z = 416.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.48 Örnek 3g3 2,3-dikloro-N-(3-siklopropil-2-metil-Z-(Z-(triflorometil)pirimidin-5-il)pr0pil)benzamit aminden. LCMS (MH+): m/z = 432.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.58 Örnek 3h3 LCMS (MH+): m/z : 360.1, tR (dakika, Yöntem F) : 1.97 Örnek 3i3 2,3-diklor0benzoik asit ve 2-(2-rnetilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-ZH-piran-4-il)etanaminden.
LCMS (MH+): m/Z = 394.1, tR (dakika, Yöntem F) = 1.88 Örnek 3j3 il)etanaminden. LCMS (MH+): m/z = 378.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.00 il)etanaminden. LCMS (MH+): m/z : 378.1, tR (dakika, Yöntem F) : 2.06 2,3-dikloro-N-(2-(4,4-diflorosikloheksil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil)benzamit LCMS (MH+): m/z = 428.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.04 Örnek 3m3 2-klor0-N-(2-(4,4-diflorosikloheksil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil)benzamit 2-klor0benzoik asit ve 2-(4,4-diflorosik]0heksi1)-2-(2-metilpirimidin-S-il)etanaminden. LCMS (MI-H): m/Z = 394.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.1 LCMS (MH+): m/Z = 412.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.14 LCMS (MH+): m/z = 412.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.18 Örnek 3p3 Fjî//N | 0 ci l-aminden. LCMS (MH+): m/z = 452.0, tR (dakika, Yöntem F) = 3.03 Örnek 3q3 il)propi1)benzamit il)pr0-pan-1-aminden. LCMS (MH+): m/z = 486.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.77 il)pr0pi1)benzamit il)propan-1-aminden. LCMS (MH+): m/z = 4700, tR (dakika, Yöntem F) = 3.07 Örnek 3s3 l-aminden. LCMS (MH+): m/z = 451.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.50 Örnek 3t3 il)pr0pan-1-aminden. LCMS (MH+): m/z = 485.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.63 Örnek 3u3 il)pr0pi1)benzamit il)pro-pan- l-aminden. LCMS (MH+): m/z = 469.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.54 Örnek 3v3 FXr/N l 0 ci aminden. LCMS (MH+): m/z = 448.0, tR (dakika, Yöntem F) = 2.72 Örnek 3x3 2-kloro-N-(2-(tetrahidro-ZH-piran-4-i1)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5-il)etil)benzamit Fay' OCI il)etanaminden. LCMS (MH+): m/z = 414.1, tR (dakika, Yöntem F ) = 2.54 Örnek 3y3 il)etanaminden. LCMS (MH+): m/z = 432.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.48 Örnek 3z3 FXr/N | 0 ci il)etanaminden. LCMS (MH+): m/z = 4321, tR (dakika, Yöntem F) = 2.6 Örnek 3a4 (MH+): m/z = 457.0, tR (dakika, Yöntem G) = 3.02 Örnek 3b4 2-klor0-N-(2-(4-florofenil)-2-(6-(trifl0r0metil)piridin-3-il)etil)benzamit (MH+): m/z = 423.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.5 8 2-klor0-3-Horo-N-(Z-(4-f10rofenil)-2-(6-(triflorometil)piridin-3-il)etil)benzamit LCMS (MH+): m/z = 441.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.63 Örnek 3d4 LCMS (MH+): m/z = 441.0, tR (dakika, Yöntem G) = 2.86 (MH+): m/z : 407.1, tR (dakika, Yöntem F) : 2.25 Örnek 3f4 LCMS (MH+): m/z : 441.1, tR (dakika, Yöntem F) : 2.43 Örnek 3g4 2-kloro-N-(2-(piridin-4-il)-2-(2-(trit10r0metil)piridin-5-il)etil)benzamit 2-klor0benzoik asit ve 2-(piridin-4-il)-2-(2-(triflorometil)piridin-5-il)etanaminden. LCMS (MH+): m/z = 406.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.27 Örnek 3h4 2,3-diklorobenzoik asit ve 2-(piridin-4-i1)-2-(2-(tn`flor0metil)piridin-5-il)etanaminden. LCMS (MH+): m/z = 440.0, tR (dakika, Yöntem F) = 2.43 Örnek 3i4 2,3-dikloro-N-(Z-(4-flor0fenil)-2-(2-(triHorometil)pirimidin-5-il)etil)benzamit LCMS (MH+): m/z = 45 8.0, tR (dakika, Yöntem G) = 2.91 Örnek 3j4 FXI//N l 0 ci (MH+): m/z = 424.1, tR (dakika, Yöntem F) = 3.19 LCMS (MH+): m/z = 442.1, tR (dakika, Yöntem F) = 3.24 FXr/N l 0 ci LCMS (MH+): m/z = 4420, tR (dakika, Yöntem F) = 2.99 Örnek 3m4 2-klor0-N-(2-(4,4-diflorosikloheksil)-2-(2-(triflor0metil)pirimidin-5-il)etil)benzamit FSYN l 0 Cl 2-klor0benzoik asit ve 2-(4,4-diflorosikloheksil)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5- il)etanaminden. LCMS (MH+): m/z = 448.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.95 2,3-dikloro-N-(2-(4,4-diflorosikloheksil)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5-il)etil)benzamit FSYN ! o ci 2,3-diklorobenz0ik asit ve 2-(4,4-diflorosikloheksil)-2-(2-(triHorometil)pirimidin-5- il)etanaminden. LCMS (MH+): m/z = 482.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.76 Örnek 304 Fxf'N l 0 Cl il)etan-aminden. LCMS (MH+): m/z = 466.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2,97 Örnek 3p4 il)etan-aminden. LCMS (MH+): m/z = 466.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.67 Örnek 3q4 2,3-dikloro-N-(Z-(4,4-diflorosikloheksil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil)benzamit LCMS (MH+): m/z = 448.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.95 2,3-dikloro-N-(4-metoksi-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5-il)butil)benzamit FýyN l 0 ci (MH+): m/z = 422.0, tR (dakika, Yöntem F) = 2.73 Örnek 3s4 2,3-dikloro-N-(Z-feni1-2-(piridazin-4-il)etil)benzamit N | NJkû/ci (dakika, Yöntem G) = 2.05 Örnek 3t4 2,4-diklor0-N-(2-fenil-2-(piridazin-4-il)etil)benzamit (dakika, Yöntem G) : 2.09 Örnek 3u4 2-klor0-N-(3-siklopropil-2-(6-(diflor0metil)piridin-3-il)pr0pil)benzamit (MH+): m/z = 365.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.97 Örnek 3v4 2,3-diklor0benzoik asit ve 3-siklopropi1-2-(6-(diflorometil)pyidin-3-il)propan-1-aminden.
LCMS (MH+): m/z = 399.1, tR (dakika, Yöntem G) = 2.57 Örnek 3w4 LCMS (MH+): m/z : 383.1, tR (dakika, Yöntem F) : 3.02 Örnek 3x4 2-klor0-3-metoksi-N-(3-siklopropil-Z-(6-(diflor0metil)piridin-3-il)pr0pil)benzamit aminden. LCMS (MH+): m/z = 395.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.96 Örnek 3y4 2,4-dik10ro-N-(3-siklopropil-Z-(ö-(diHorometil)piridin-3-il)pr0pi1)benzamit 2,6-diklorobenzoik asit ve 3-siklopropi1-2-(6-(diflorometil)piridin-3-il)pr0pan-1-aminden.
LCMS (MH+): m/z = 399.1, tR (dakika, Yöntem F) = 3.06 Örnek 3a5 FJVN o ci 2-klorobenzoik asit ve 3-siklopropi1-2-(6-(diflorometil)pirimidin-3-il)pr0pan-1-amin LCMS (MH+): m/z = 366.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.84 Örnek 3b5 FÄVN | 0 ci 2,3-diklorobenzoik asit ve 3-Siklopropil-Z-(ö-(diHorometi])pirimidin-3-i1)pr0pan-1-aminden.
LCMS (MH+): m/z = 400.1, tR (dakika, Yöntem F) = 3.00 Örnek 3c5 FÄYN | 0 ci aminden. LCMS (MH+): m/z = 384.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.90 Örnek 3d5 2-klor0-3-met0ksi-N-(3 -siklopropil-Z-(Z-(diflor0metil)pirimidin-5-il)pr0pil)benzamit aminden. LCMS (MH+): m/z = 396.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.84 2,4-dikloro-N-(3-siklopropil-2-(2-(diflor0metil)pirimidin-5-il)pr0pil)benzamit FÄr/Nl o ci LCMS (MH+): m/z : 400.1, tR (dakika, Yöntem F) : 3.04 Örnek 3f5 2,6-diklor0-N-(3-siklopropil-Z-(2-(diflorometil)pirimidin-5-il)pr0pil)benzamit FÄr/Nl o ci LCMS (MH+): m/z = 4001, tR (dakika, Yöntem F) = 2.93 Örnek 3g5 LCMS (MH+): m/z : 402.0, tR (dakika, Yöntem E) : 0.45 Örnek 3115 (MH+): m/z = 493.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.83 Örnek 3i5 2,3-dikloro-N-((4,4-diflor0-1-(6-metilpiridin-3-il)sikloheksil)metil)benzamit (MH+): m/z = 413.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.51 Örnek 3j5 LCMS (MH+): m/z = 401.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.72 LCMS (MH+): m/Z = 401.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.75 LCMS (MH+): m/z = 433.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.78 Örnek 3m5 il)sikloheksi1)metan-aminden. LCMS (MH+): m/z = 463.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.77 aminden. LCMS (MH+): m/z : 451.2, tR (dakika, Yöntem D) : 0.79 aminden. LCMS (MH+): m/z = 433.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.83 Örnek 3p5 LCMS (MH+): m/z = 401.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.84 Örnek 3q5 LCMS (MH+): m/z = 401.0, tR (dakika, Yöntem D) = 0.79Örnek 3r5 LCMS (MH+): m/z = 417.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.89 Örnek 355 F>I\rxN ` o ci LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.79 Örnek 3t5 (MH+): m/Z :384.1, tR (dakika, Yöntem D) : 0.76 Örnek 3115 Fxr/l oci aminden. LCMS (MH+): m/z = 402.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.78 Örnek 3v5 Fxr/N | 0 ci aminden. LCMS (MH+): m/z = 402.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.77 Örnek 3w5 2,4-diklor0-N-(2-fenil-2-(6-(triflorometil)piridin-3-il)etil)benzamit m/z : 439.0, tR (dakika, Yöntem E) : 0.81 Örnek 3x5 2,3-dikloro-N-((3 -(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidr0furan-3-il)metil)benzamit 2,3-diklor0benzoik asit ve (3-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidr0furan-3-il)metanamin LCMS (MH+): m/Z = 366.0, tR (dakika, Yöntem E) = 0.45 Örnek 3y5 2-K10r0-N-(2-fenil-Z-(ö-(trifîorometil)piridin-3-i1)eti1)benzamit 2-klor0benzoik asit ve 2-fenil-2-(6-(triflor0metil)piridin-3-il)etanaminden. LCMS (MH+): m/z = 405.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.79 (MH+): m/z = 423.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.80 Örnek 3a6 2-klor0-3-floro-N-(Z-fenil-Z-(6-(trif10r0metil)piridin-3-il)etil)benzamit (MH+): m/z = 423.1, tR (dakika, Yöntem D) = 0.81 Örnek 3b6 m/Z = 439.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.84 Örnek 3c6 2-K10r0-N-(3-sikloprOpil-Z-(S-metilpirazin-Z-i1)propil)benzamit 2-k: m/z = 330.0, tR (dakika, Yöntem E) : 0.61 Örnek 3d6 LCMS (MH+): m/z = 413.0, tR (dakika, Yöntem E) = 0.64Örnek 3e6 aminden. LCMS (MH+): m/z = 431.2, tR (dakika, Yöntem D) = 0.69 Örnek 3f6 2,3-Dikloro-N-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-i1)-2-(6-(triflorometil)piridin-3-il)etil)benzamit 2,3-diklor0benzoik asit ve 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(6-(triflorometil)piridin-3- il)etanaminden. LCMS (MH+): m/z : 447.0, tR (dakika, Yöntem E) : 0.70 Örnek 3g6 aminden. LCMS (MH+): m/z : 431.0, tR (dakika, Yöntem E) : 0.64 Örnek 3h6 2-K10r0-N-(2-isopropoksI-Z-(Z-metilpirimidin-S-il)etil)benzamit 2-k: m/Z Örnek 3î6 2,3-Dikloro-N-(2-isopropoksi-Z-(Z-metilpirimidin-S-il)etil)benzamit m/z : 368.1, tR (dakika, Yöntem D) : 0.64 Örnek 3j6 LCMS (MH+): m/z = 382.0, tR (dakika, Yöntem E) = 0.52 2,3-Dik]0r0-N-((2-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidrofuran-Z-il)meti1)benzamit 2,3-diklor0benzoik asit ve (2-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidr0furan-2-il)metanamin LCMS (MH+): m/z = 3660, tR (dakika, Yöntem E) = 0.52 il)etanaminden. LCMS (MH+): m/z : 443.2, tR (dakika, Yöntem D) : 0.67 Örnek 3m6 2,3-Diklor0-N-[2-(1-metilpirazol-4-il)-2-[2-(triHorometil)pirimidin-5-il]etil]benzamit aminden. LCMS (MH+): m/z = 444.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.73 aminden. LCMS (MH+): m/z = 444.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.87 il)etan-aminden. LCMS (MH+): m/z = 443.8, tR (dakika, Yöntem F) = 1.97 Örnek 3p6 metoksibenzamit 2-kloro-3-metoksibenzoik asit ve [4,4-Diflor0-1 -(2-(triflorometil)pirimidin-5- il)sikloheksil]meth-anaminden. LCMS (MH+): m/z = 464.1, tR (dakika, Yöntem F) = 3.02 Örnek 3q6 2-k10r0benzoik asit ve [4,4-Diflor0- l -(2-(triflorometil)pirimidin-5- i1)sikloheksi1]metanaminden. LCMS (MH+): m/Z : 434.1, tR (dakika, Yöntem F) : 3.04 il)sikloheksi1]metan-aminden. LCMS (MH+): m/z = 452.1, tR (dakika, Yöntem F) = 3.08 Örnek 3s6 (triflorometil)benzamit il)sikloheksil]metanaminden. LCMS (MH+): m/z = 502.1, tR (dakika, Yöntem F) = 3.25 Örnek 3t6 metoksibenzamit FÄýN | 0 ci diflorosikloheksil)metan-aminden. LCMS (MH+): m/z = 446.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.82 Örnek 3u6 2-klorobenzoik asit ve (1 -(2-(diflor0metil)pirimidin-5-i1)-4,4-difl0rosikloheksil)metanaminden.
LCMS (MH+): m/z = 416.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.83 Örnek 3v6 FÄf/N ` o ci 2,3 -diklorobenzoik asit ve (1 -(2-(diflor0meti1)pirimidin-5 -il)-4,4- diflorosikloheksil)metanaminden. LCMS (MH+): m/z = 450.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.98 Örnek 3w6 diflorosikloheksil)metanaminden. LCMS (MH+): m/z = 434.1, tR (dakika, Yöntem F) = 2.88 Örnek 3x6 (triüorometil)benzamit aminden. LCMS (MH+): m/z = 4840, tR (dakika, Yöntem F) = 3.07 Örnek 3y6 F/kr/N | o ci diflorosikloheksil)metanaminden. LCMS (MH+): m/z : 450.1, tR (dakika, Yöntem F) : 2.93 Örnek 4a F3 | O ci Örnek 3c1 ile benzer bir sekilde hazilanan Rasemik karßîn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Kas lIyla iki enantiyomere ayrßtmim LCMS (MH+): m/z = 383.1, tR (dakika, Yöntem G) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4b (-)-2-K10r0-N-[3-siklopropiI-Z-[6-(triflorometi'l)-3-piridil]pr0pil]benzamit Örnek 4c (+)-2,3-Diklor0-N-[3-siklopropil-Z-[6-(triIlor0metil)-3 -piridil]pr0pil]benzamit Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazmlanan Rasemik karßßi, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Iasßlla iki enantiyomere ayrStEEIIL LCMS (MH+): m/z = 417.1, tR (dakika, Yöntem G) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4d mg/mL,CHCl3) (+)-2-Kloro-N- [3-siklopropil-2-[6-(triflor0metil)-3-piridil]pr0pil]-3 -(triflorometil)benzamit 2-klor0-3-triflorometil-benzoik asit ve 3-siklopropil-2-(6-triIlorometil-piridin-3-il)- propilamin°den Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazilanan Rasemik karßEn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Ltas lyla iki enantiyomere aerstLrLlLr. LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomerÖrnek 4f Örnek 4g Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazirlanan Rasemik karlSlm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas [tas Sila iki enantiyomere ayrßtiîm LCMS (MH+): m/z = 432.0, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4h Örnek 4i (-)-2-Klor0-N-[2-(2-metilpirimidin-S-il)-3-[l-(triflorometil)sik10pr0pil]pr0pil]benzamit 2-klor0benzoik asit ve 2-(2-metil-pirimidin-5-i1)-3-(l-triflorometil-siklopropil)-pr0pilaminden Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazlîllanan Rasemik karßîh, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vaSthsgIla iki enantiyomere ayrgtmm LCMS (MH+): m/z : 398.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4j (+)-2-Kloro-N-[2-(2-metilpirimidin-S-il)-3-[1-(triflorometil)siklopr0pil]propil]benzamit mg/mL,CHCl3) (+)-2-Kloro-N-[3-siklopropil-2-[6-(triflor0metil)-3-piridil]propil]-3-metoksibenzamit Örnek 32 ile benzer bir sekilde hazlrllanan Rasemik karls rh, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasltlaslyla iki enantiyomere ayr Stiillii. LCMS (MH+): m/Z = 413.1, tR (dakika, Yöntem G) : (-)-2-Klor0-N-[3-siklopropil-Z- [6-(triIlor0metil)-3-piridil]pr0pil]-3-met0ksi-benzamit mg/mL,CHCl3) Örnek 4m Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazlîlanan Rasemik karßün, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SF C vasEfas :ila iki enantiyomere ayrStEJJEL LCMS (MH+): m/z = 401.1, tR (dakika, Yöntem G) = Ve ilgili enantiyomer mg/mL,CHCl3) (-)-N-(3-siklopropil-2-(6-(triflorometil)piridin-3-il)pr0pi1)-2-met0ksibenzamit 2-metoksibenzoik asit ve 3-siklopropil-2-(6-(triflorometil)piridin-3-il)pr0pan-1-amin”den Örnek 3:! ile benzer bir sekilde hazlrlanan Rasemik karlsllm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasltaslyla iki enantiyomere ayrsltliilllii. LCMS (MH+): m/z = 379.1, tR (dakika, Yöntem G) : Ve ilgili enantiyomer Örnek 4p (+)-N-(3 -siklopropil-2-(6-(triflor0metil)piridin-3-il)pr0pi1)-2-met0ksibenzamit Örnek 4q (-)-N-(3-siklopropil-2-(6-(triflorometil)piridin-3-il)pr0pil)-2,6-diflor0benzamit Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazßlanan Rasemik karßßi, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Basßlla iki enantiyomere ayrßtßmm LCMS (MH+): m/z = 385.1, tR (dakika, Yöntem G) = 1-amin'den Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazßlanan Rasemik karßin, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas [Ias @la iki enantiyomere ayrlîstEEE. LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4t Örnek 4u (+)-2-klor0-N-(3-siklopropil-2-(6-(triflor0metil)piridin-3 -il)pr0pil)-3 -florobenzamit Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazlîlanan Rasemik karßEn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas [fasßlla iki enantiyomere ayrgtmm LCMS (MH+): m/z = 401.1, tR (dakika, Yöntem G) = ve ilgili enantiyomer Örnek 4v mg/mL,CHCl3) Örnek 4w (+)-2-klor0-N-(3-siklopropil-2-(6-Il0r0piridin-3-il)pr0pil)benzamit 2-klor0benzoik asit ve 3-siklopropil-2-(6-flor0piridin-3-il)pr0pan-l-aminsden Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazEanan Rasemik karSEh, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas tasglla iki enantiyomere aerStLrLlllii LCMS (MH+): m/z = 333.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4x mg/mL,CHCl3) Örnek 4y ile benzer bir sekilde hazlrllanan Rasemik kar sllm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Eas Slla iki enantiyomere ayrßtimlî. LCMS (MH+): m/z = 364.1, tR (dakika, Yöntem F) = ve ilgili enantiyomer Örnek 4z (-)-2,3-diklor0-N-(3-siklopropiI-Z-(Z-metilpirimidin-5-il)pr0pil)benzamit Örnek 4al (+)-2,3-dikloro-N-(3-siklopropil-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5-il)pr0pil)benzamit 2,3-diklorobenzoik asit ve 3-siklopropil-2-(6-(triflorometil)pirimidin-3-il)pr0pan-1-amin1den Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazmlanan Rasemik karßßn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Ias Sila iki enantiyomere ayrßtümm LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (dakika, Yöntem G) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4b1 mg/mL,CHCl3) Örnek 4c1 (+)-2-klor0-N-(3-siklopropi1-2-(2-(triflor0metil)pirimidin-5 -il)pr0pil)benzamit 2-klor0benzoik asit ve 3-siklopropil-2-(6-(trifl0rometil)pirimidin-3-il)pr0pan-l-amin°den Örnek 321 ile benzer bir sekilde hazmlanan Rasemik karßîn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Tas Sila iki enantiyomere ayrßtmlm. LCMS (MH+): m/z = 384.1, tR (dakika, Yöntem Ve ilgili enantiyomer Örnek 4d1 (-)-2-klor0-N-(3-siklopropil-Z-(2-(trifl0r0metil)pirimidin-5-il)pr0pil)ben2amit (+)-2-klor0-N-(3-siklopropil-2-(2-(triflor0metil)pirimidin-5 -il)pr0pil)-3 -florobenzamit F>kfi OCI amin°den Örnek 3a ile benzer bir sekilde haz Elanan Rasemik karßßi, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Eas &la iki enantiyomere ayrßtîmm LCMS (MH+): m/z = 402.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4f1 Örnek 4g1 (+)-2-klor0-N-(3-siklopropil-2-(2-(triflor0metil)pirimidin-5 -il)propil)-6-flor0benzamit amin,den Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazliilanan Rasemik karlsllm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasEfaslSIla iki enantiyomere ayrßtmlm LCMS (MH+): m/z = 402.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4hl Örnek 4i1 (+)-2,3-dikloro-N-(3-siklopr0pi1-2-(6-(2-hidroksipropan-Z-il)piridin-3-il)propil)benzamit Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazmlanan Rasemik karElIh, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SF C vas Ihs @la iki enantiyomere ayrßtmmî. LCMS (MH+): m/z = 407.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4j1 Örnek 4kl 2-kloro-3-met0ksibenzoik asit ve 3-siklopropil-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5-il)pr0pan-1- amin7den Örnek 32 ile benzer bir sekilde hazîlanan Rasemik karßii, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Ltaslyla iki enantiyomere aersltLrUJLd. LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer (-)-2-klor0-N-(3-siklopropil-2-(2-(triIlorometil)pirimidin-5-il)pr0pil)-3-metoksibenzamit Örnek 4mi 2-metil-3-met0ksibenzoik asit ve 3-siklopropil-2-(2-(triIlorometil)pirimidin-5-il)pr0pan-1- amin`den Örnek 3a ile benzer bir sekilde haz @anan Rasemik karßEh, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasltaslyla iki enantiyomere ayrlsltlr lllii. LCMS (MH+): m/Z : 394.0, tR Ve ilgili enantiyomer (-)-2-metil-N-(3-siklopropil-Z-(2-(triflorometil)pirimidin-S-il)pr0pil)-3-met0ksibenzamit mg/mL,CHCl3) (+)-2,6-dikloro-N-(3-siklopropil-2-(2-(triflor0metil)pirimidin-5-il)propil)benzamit Fxr/Ni o ci 2,6-diklor0benzoik asit ve 3-siklopropil-2-(2-(triIlorometil)pirimidin-5-i1)pr0pan-l-aminlden Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazElanan Rasemik karßßh, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Ihs Slla iki enantiyomere ayrEtEJlm LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4p1 mg/mL,CHCl3) Örnek 4q1 (+)-2,6-diklor0-N-(3-siklopropil-Z-(Z-(triIlorometil)piridin-5-il)pr0pil)benzamit Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazElanan Rasemik karßin, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas nas [yla iki enantiyomere ayrSt Ludlii LCMS (MH+): m/z = 417.1, tR (dakika, Yöntem G) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4s1 (+)-2,6-diklor0-N-(3-siklopropi1-2-(2-metilpirimidin-5-il)pr0pil)benzamit 2,6-diklor0benzoik asit ve 3-siklopropil-Z-(2-metilpirimidin-S-il)pr0pan-l-amin,den Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazmlanan Rasemik karSlîn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasEfas Slla iki enantiyomere ayrßtmmî LCMS (MH+): m/z = 364.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4t1 (-)-2,6-diklor0-N-(3-siklopropil-Z-(Z-metilpirimidin-5-il)pr0pil)benzamit Örnek 4ul (+)-2-klor0-N-(3-siklopropil-Z-metil-2-(2-(triflor0metil)pirimidin-5-il)pr0pil)benzamit FXI//N l 0 Cl amin”den Örnek 3a ile benzer bir sekilde haz Lijlanan Rasemik karLsani, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vaslIlislSlla iki enantiyomere ayrßtßîli LCMS (MH+): m/z = 398.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4vl mg/mL,CHCl3) Örnek 4x1 FSYN | 0 ci amin”den Örnek 321 ile benzer bir sekilde haz Illanan Rasemik karlslm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vaslîlasg/la iki enantiyomere ayrgtEJJE LCMS (MH+): m/z = 416.1, tR (dakika, Yöntem G) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4y1 (+)-2,3-dikloro-N-(3-siklopropil-Z-metil-Z-(2-(triil0r0metil)pirimidin-5-il)propil)benzamit amin,den Örnek 3:! ile benzer bir sekilde hazliianan Rasemik karls' rh, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasltaslýla iki enantiyomere ayriStlr' : m/z = 432.1, tR (dakika, Yöntem G) : Ve ilgili enantiyomer Örnek 4a2 mg/mL,CHCl3) Örnek 4b2 (+)-2-kloro-N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzan1it 2-klor0benzoik asit ve 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidr0-2H-piran-4-il)etanamin,den Örnek Sa ile benzer bir sekilde hazmlanan Rasemik karßîn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasîasýla iki enantiyomere ayrgtmli LCMS (MH+): m/z = 360.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4c2 mg/mL,CHCl3) Örnek 4d2 (+)-2,3-dikloro-N-(2-(2 -metilpirimidin-S -i1)-2-(tetrahidr0-2H-piran-4-il)etil)benzamit Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazßlanan Rasemik karßüi, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasEas Sila iki enantiyomere ayrgtmüi. LCMS (MH+): m/Z = 394.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer (-)-2,3-diklor0-N-(2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)benzamit Örnek 4f2 il)pr0pil)benzamit 2-klor0benzoik asit ve 3 -(1-(triflor0metil)siklopropil)-2-(2-(triIlorometil)pirimidin-5- il)pr0pan-1-amin'den Örnek 32 ile benzer bir sekilde hazLiilanan Rasemik karlsm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasltas yla iki enantiyomere ayrlsitlrllllii. LCMS Ve ilgili enantiyomer Örnek 4g2 (-)-2-klor0-N-(3-( l -(triflorometil)siklopr0pi1)-2-(2-(triIlorometil)pirimidin-5- il)pr0pil)benzamit mg/mL,CHCl3) Örnek 4h2 (+)-2,3-dikloro-N-(3-(l-(triflorometil)siklopropil)-2-(2-(trifl0r0meti1)pirimidin-5- il)pr0pil)benzamit il)pr0pan-l-amin,den Örnek 321 ile benzer bir sekilde haz Elanan Rasemik karg 11, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas [tas Ella iki enantiyomere ayrßtîlî LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer il)pr0pil)benzamit mg/mL,CHCl3) Örnek 4j2 (+)-2-klor0-3-floro-N-(3-(1 -(triflorometil)siklopropil)-2-(2-(triIlorometil)pirimidin-5 - il)pr0pil)benzamit il)pr0pan-1-a1nin”den Örnek 3a ile benzer bir sekilde haz Elanan Rasemik karßün, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SF C vas Ias @la iki enantiyomere ayr @tüm LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer il)pr0pi1)benzamit (+)-2-klor0-N-(3-(1-(triflorometil)siklopropil)-2-(2-(triflorometil)piridin-5-il)pr0pil)benzamit 2-k10r0benzoik asit ve 3-(l-(triflorometil)siklopropil)-2-(2-(tritlorometil)piridin-5-il)pr0pan- l-aminaden Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazmlanan Rasemik karEBi, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas &bs @la iki enantiyomere ayrgtilli LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4m2 il)pr0pil)benzamit il)pr0pan-1-amin”den Örnek 321 ile benzer bir sekilde hazElanan Rasemik karîslßi, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasîas Sila iki enantiyomere ayrStEJJlî. LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer il)pr0pil)benzamit mg/mL,CHCl3) Örnek 4p2 il)pr0pil)benzamit 2-klor0-3-Ilor0benzoik asit ve 3-(l-(triHorometil)siklopropil)-2-(2-(triflor0metil)piridin-5- il)pr0pan-1-amin7den Örnek 321 ile benzer bir sekilde haz Elanan Rasemik karßEn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Ilas Ella iki enantiyomere ayrßtmülî LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4q2 il)pr0pil)benzamit il)etanamin,den Ömek 3a ile benzer bir sekilde hazmanan Raseinik karEEn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasEas Sla iki enantiyomere ayrIsltEHm. LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer 1ng/mL,CHC13) Örnek 4t2 2-klor0benzoik asit ve 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2-(2-(triIlorometil)pirimidin-5- il)etanamin°den Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazirlanan Rasemik karlslm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vaslttislyla iki enantiyomere ayr Stn ll 11. LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4u2 (-)-2-kloro-N-(2-(tetrahidr0-2H-piran-4-i1)-2-(2-(triflorometi1)pirimidin-S-il)etil)benzamit mg/mL,CHCl3) Örnek 4V2 il)etil)benzamit FýYN | 0 ci il)etanamin,den Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazliilanan Rasemik kar slm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vastaslyla iki enantiyomere ayrlSt rlllii. LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4x2 (-)-2-klor0-3-floro-N-(Z-(tetrahidro-ZH-piran-4-il)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5- il)etil)benzamit Örnek 4y2 il)eti1)benzamit il)etanamin”den Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazirlanan Rasemik karlslm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vaslîasýla iki enantiyomere ayrSltEmî. LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer il)etil)benzamit mg/mL,CHCl3) Örnek 4a3 (+)-2,6-diklor0-N-(2-fenil-2-(6-(triIlorometil)piridin-3-il)etil)benzamit benzer bir sekilde hazmlanan Rasemik karSEn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasEas Slla iki enantiyomere ayrßtEÜJE. LCMS (MH+): m/z = 439.1, tR (dakika, Yöntem G) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4b3 (-)-2,6-diklor0-N-(2-feni1-2-(6-(triflorometil)piridin-3-il)etil)benzamit mg/mL,CHCl3) Örnek 4c3 (+)-2,3-dikloro-N-(2-(4-flor0fenil)-2-(6-(triflor0metil)piridin-3-il)etil)benzamit 2,3-diklor0benzoik asit ve 2-(4-Ilorofenil)-2-(6-(triflor0metil)piridin-3-il)etanamin,den Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazLiianan Rasemik karLsLm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas taslýla iki enantiyomere ayrlst 11 lllr. LCMS (MH+): m/z = 457.0, tR (dakika, Yöntem Ve ilgili enantiyomer Örnek 4d3 ile benzer bir sekilde hazmlanan Rasemik karßßi, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Eas Sila iki enantiyomere ayrßtîlî. LCMS (MH+): m/z = 423.1, tR (dakika, Yöntem Ve ilgili enantiyomer Örnek 4f3 Örnek 4g3 2-klor0-3-Ilor0benzoik asit ve 2-(4-florofenil)-2-(6-(triflorometil)piridin-3-il)etananiin”den Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazüanan Rasemik karßlîn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasLtasglla iki enantiyomere aersltLtLlLL LCMS (MH+): m/z = 441.1, tR (dakika, Yöntem G) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4h3 (-)-2-klor0-3-Iloro-N-(2-(4-flor0fenil)-2-(6-(triIlorometil)piridin-3-il)etil)benzamit mg/mL,CHCl3) Örnek 4i3 Örnek 32 ile benzer bir sekilde hazlrlanan Rasemik karlSLm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasltaslyla iki enantiyomere ayrlsltlrlllr.LCMS (MH+): m/Z = 441.0, tR (dakika, Yöntem G) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4j3 mg/mL,CHCl3) (+)-2,3-dikloro-N-(Z-(4-flor0feni1)-2-(2-(triflor0metil)pirimidin-S-il)etil)benzamit FSYN | 0 ci 2,3-diklor0benzoik asit ve 2-(4-flor0fenil)-2-(2-(triIlorometil)pirimidin-5-il)etanamin,den Örnek 32 ile benzer bir sekilde hazmlanan Rasemik karßîh, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasmis Sila iki enantiyomere ayrßtßülî LCMS (MH+): m/z = 458.0, tR (dakika, Yöntem G) = Ve ilgili enantiyomer mg/mL,CHCI3) Örnek 4m3 (+)-2-kloro-N-(Z-(4-flor0feni1)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5-i1)etil)benzamit Fxiý l 0 Cl 33 ile benzer bir sekilde haz Elanan Rasemik karßlîn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SF C vas Es Sila iki enantiyomere ayrßtmli. LCMS (MH+): m/z = 424.1, tR (dakika, Yöntem Ve ilgili enantiyomer FaN?' OCI 2-klor0-3-flor0benzoik asit ve 2-(4-florofenil)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5-il)etanamin,den Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazlîlanan Rasemik karßEn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasEfas Sila iki enantiyomere ayrßtEEIî LCMS (MH+): m/z = 442.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4p3 (-)-2-klor0-3-Iloro-N-(2-(4-Ilorofenil)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5-il)etil)benzamit Örnek 4q3 FSYN l 0 ci Örnek 321 ile benzer bir sekilde haZElanan Rasemik karßin, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasEas &la iki enantiyomere ayrStEEE. LCMS (MH+): m/z = 442.0, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer 1ng/mL,CHC13) Örnek 4s3 il)etanamiri,den Örnek 3a ile benzer bir sekilde haz rllanan Rasemik karlslm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasltaslyla iki enantiyomere ayr St ii ll li. LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4t3 (-)-2-klor0-N-(2-(4,4-diflorosikloheksil)-2-(2-(triflor0metil)pirimidin-5-il)etil)benzamit mg/mL,CHCI3) Örnek 4u3 (+)-2,3-dikloro-N-(2-(4,4-diIlorosikloheksil)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-5-il)etil)benzamit ll)etanamin7den Örnek 321 ile benzer bir sekilde hazmanan Rasemik karßlîh, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vaslIbslSlla iki enantiyomere ayrßtBÜJEL LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4V3 (-)-2,3-dikloro-N-(2-(4,4-diflorosikloheksi1)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-S-il)etil)ben2amit mg/mL,CHCl3) Örnek 4x3 il)etil)benzamit il)etanamin”den Örnek 321 ile benzer bir sekilde hazlijlanan Rasemik karlslm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasltaslyla iki enantiyomere ayrlslt rlllrL LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4y3 il)etil)benzamit ESYN | 0 ci il)etil)benzamit il)etanamin”den Örnek 321 ile benzer bir sekilde hazliilanan Rasemik karslm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vaslfaslýla iki enantiyomere ayrlgtîllm. LCMS (MH+): m/z : Ve ilgili enantiyomer (-)-2-kloro-3-floro-N-(Z-(4,4-diflorosikloheksil)-2-(2-(triflorometil)pirimidin-S- il)etil)benzamit Örnek 4b4 (+)-2,3-dikloro-N-(2-(4,4-ditlorosikloheksil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)eti1)benzamit 2,3-diklorobenzoik asit ve 2-(4,4-dif10rosikloheksil)-2-(2-metilpirimidin-S-il)etanamin”den Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazmlanan Rasemik karEEh, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Ihsßlla iki enantiyomere ayrlIstEEIîL LCMS (MH+): m/z : 448.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4c4 (-)-2,3-diklor0-N-(2-(4,4-diflorosikloheksi1)-2-(2-metilpirimidin-S-il)etil)benzamit Örnek 4d4 (+)-2-k10r0-N-(3-siklopropil-Z-(6-(diflor0metil)piridin-3-il)propil)benzamit 321 ile benzer bir sekilde hazmlanan Rasemik karlîs 11, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas fasßrla iki enantiyomere ayrßtEJJm. LCMS (MH+): m/z = 365.1, tR (dakika, Yöntem Ve ilgili enantiyomer mg/mL,CHCl3) Örnek 4f4 (+)-2,3-dikloro-N-(3-siklopropil-2-(6-(diflor0metil)piridin-3 -il)pr0pil)benzamit 2,3-diklor0benzoik asit ve 3-siklopropil-2-(6-(diflor0metil)piridin-3-il)pr0pan-l-amin,den Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazlrlanan Rasemik karlsllm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas taslyla iki enantiyomere ayriStliillHii. LCMS (MH+): m/z = 399.1, tR (dakika, Yöntem G) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4g4 (-)-2,3-diklor0-N-(3-siklopropil-2-(6-(diflor0metil)piridin-3-il)pr0pil)benzamit mg/mL,CHCl3) Örnek 4h4 Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazüîlanan Rasemik karßlîn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasEasISlla iki enantiyomere ayrßtümmLCMS (MH+): m/z = 383.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4i4 Örnek 4j4 2-klor0-3-metoksibenzoik asit ve 3-siklopropil-2-(6-(diflorometil)piridin-3-il)propan-1- amin”den Örnek 321 ile benzer bir sekilde hazliilanan Rasemik karlslin, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasltas yla iki enantiyomere ayrls'tlii lllr. LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer mg/mL,CHCl3) 2,4-diklor0benzoik asit ve 3-siklopropi1-2-(6-(diflorometil)piridin-3-il)pr0pan-l-aminlden Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazmlanan Rasemik karßßi, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Iasßlla iki enantiyomere ayrßtmmm LCMS (MH+): m/z = 399.1, tR (dakika, Yöntem G) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4m4 (-)-2,4-diklor0-N-(3-siklopropil-2-(6-(diflor0metil)piridin-3-il)pr0pil)benzamit mg/mL,CHCl3) Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazirlanan Rasemik karlSlm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Ihs [Sila iki enantiyomere ayrßtmmm. LCMS (MH+): m/z = 399.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer (-)-2,6-diklor0-N-(3-siklopropil-Z-(6-(diflorometil)piridin-3-il)pr0pil)benzamit mg/mL,CHCl3) Örnek 4p4 FÄf/Nl o ci Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazirlanan Rasemik karlSlm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Tas l'ýla iki enantiyomere ayrlêtîrllllîrl LCMS (MH+): m/Z : 366.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4q4 (-)-2-klor0-N-(3-siklopropil-2-(2-(diflorometil)pirimidin-5-il)pr0pil)benzamit mg/mL,CHCl3) (+)-2,3-dikloro-N-(3-siklopropil-Z-(Z-(diHorometil)pirimidin-5-il)pr0pil)benzamit FÄr/N l 0 ci Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazlîlanan Rasemik karßmi, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas laslyla iki enantiyomere ayrlsltmmm. LCMS (MH+): m/z = 400.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4s4 (-)-2,3-diklor0-N-(3-siklopropil-2-(2-(diflor0metil)pirimidin-5-il)propil)benzamit mg/mL,CHCl3) Örnek 4t4 (+)-2-klor0-3-floro-N-(3-siklopropil-Z-(Z-(diflor0metil)pirimidin-5-il)pr0pil)benzamit F/Kr/Nl o ci amin,den Örnek 3a ile benzer bir sekilde haz Elanan Rasemik karßßi, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas &as @la iki enantiyomere ayrEtEJE LCMS (MH+): m/Z = 384.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4u4 Örnek 4v4 F/l\//N o ci Nx I NÄÖ/OMG 2-klor0-3-metoksibenzoik asit ve 3-siklopropil-Z-(Ö-(diflorometil)pirimidin-3-il)pr0pan-1- amin'den Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazlrlanan Rasemik karld m, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasltas yla iki enantiyomere ayrlstlri lllr. LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4x4 mg/mL,CHCl3) Örnek 4y4 F/JVN o ci Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazîllanan Rasemik karßîh, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas îasßlla iki enantiyomere ayrßtmmm LCMS (MH+): m/z = 400.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4z4 (-)-2,4-diklor0-N-(3-siklopropil-2-(2-(diflor0metil)pirimidin-5-il)propil)benzamit mg/mL,CHCl3) (+)-2,6-dik10r0-N-(3-siklopropil-Z-(Z-(diflorometil)pirimidin-5-il)pr0pil)benzamit F/IS//Nl o ci 2,6-diklor0benzoik asit ve 3-siklopropil-2-(6-(diIlor0metil)pirimidin-3-il)pr0pan-l-aminaden Örnek 321 ile benzer bir sekilde hazßlanan Rasemik karßßh, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas Klas ýla iki enantiyomere ayrgtmüi. LCMS (MH+): m/z = 400.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4b5 (-)-2,6-diklor0-N-(3-siklopropil-2-(2-(diilorometil)pirimidin-5-il)pr0pil)benzamit Örnek 4c5 (+)-2-klor0-N- [(3-siklopr0pil-2-[2-(diflorometil)pirimidin-5 -il]-2 -metilpropil]benzamit FJVN o ci amin”den Örnek 3:! ile benzer bir sekilde hazlrlanan Rasemik karls m, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasltaslyla iki enantiyomere ayrlStlnlln. LCMS (MH+): m/z = 3801, tR (dakika. Yöntem F): Ve ilgili enantiyomer Örnek 4d5 (-)-2-klor0-N-[(3-siklopr0pil-2-[2-(diflorometil)pirimidin-5-il]-2-metilpr0pil]benzamit. (+)-2,4-Diklor0-N-[(3-siklopropil-Z-[2-(diflorometil)pirimidin-5-il]-2-metilpropil]benzamit FJYN l 0 ci amin7den Örnek 321 ile benzer bir sekilde haz [Ilanan Rasemik karglîn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas &bs Sila iki enantiyomere ayrßtüûi LCMS (MH+): m/z = 414.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4f5 Örnek 4g5 F/kr/N I 0 Cl amin,den Örnek 33 ile benzer bir sekilde haz Elanan Rasemik karÇCJEn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas &as Sila iki enantiyomere ayrßtmüi LCMS (MH+): m/z = 414.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4h5 mg/mL,CHCl3) Örnek 4i5 (+)-2-klor0-N-(2-(2-(diflorometil)pirimidm-5-il)-3-(1-florosiklopropil)pr0pil)benzamit FJYN | 0 ci 2-klor0benzoik asit ve 2-(2-(diIlorometil)pirimidin-5-il)-3-(1-Ilorosiklopropil)pr0pan-l- amin”den Örnek 3a ile benzer bir sekilde haz iilanan Rasemik karlSlm, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasltaslyla iki enantiyomere ayristlrlllr. LCMS (MH+): m/z = enantiyomer Örnek 4j5 (+)-2,4-Diklor0-N-(2-(2-(diflorometil)pirimidin-5-il)-3-(l -florosiklopropil)pr0pil)benzamit FÄr/Ni 0 Cl 2,4-diklor0benzoik asit ve 2-(2-(diflorometil)pirimidin-5-il)-3-(l-florosiklopropil)pr0pan-l- amin7den Örnek 32 ile benzer bir sekilde hazEllanan Rasemik karß 11, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasEaslSIla iki enantiyomere ayrßtEJlE. LCMS (MH+): m/z = 418.1, tR (dakika, Yöntem F) = Ve ilgili enantiyomer (-)-2,4-Dikloro-N-(2-(2-(diflor0metil)pirimidin- 5-il)-3 -(1-florosiklopropil)pr0pil)benzamit. Örnek 4m5 (+)-2,3-Diklor0-N-(2-(2-(diflorometil)pirimidin-5-il)-3-(l -florosiklopropil)pr0pil)benzamit FJVN o ci 2,3-diklor0benzoik asit ve 2-(2-(difloronietil)pirimidin-5-il)-3-(1-florosiklopropihpropan-1- amin7den Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazliilanan Rasemik karls m, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas tas yla iki enantiyomere ayrlStlrlllii. LCMS (MH+): m/Z = 418.1, tR (dakika, Yöntem F) : Ve ilgili enantiyomer (-)-2,3-Dikloro-N-(2-(2-(ditlorometil)pirimidin- 5-il)-3 -(1-florosiklopropil)pr0pil)benzamit. propil)benzamit 2-klor0benzoik asit ve 2-(2-(diflorometil)pirimidin-5-il)-3-(1-(tritlor0metil)siklopropil)pr0pan- 1-amin”den Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazlrilanan Rasemik karlSlrn, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasltaslyla iki enantiyomere ayrlstlrlllr. LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4p5 Örnek 4q5 (+)-2,4-Dikloro-N-(2-(2-(diflor0metil)pirimidin-S-il)-3-(l -(triflorometil)siklopr0pil) propil)benza1nit 2,4-diklor0benzoik asit ve 2-(2-(diflor0metil)pirimidin-5-il)-3-(l-(triflorometil)siklopropil) propan-l-amin,den Örnek 3a ile benzer bir sekilde hazmlanan Rasemik kargßi, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vasEhsßlla iki enantiyomere ayrßtimîl LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer propil)benzamit 2,3-diklor0benzoik asit ve 2-(2-(diflorometil)pirimidin-5-il)-3-(1-(triflorometil)siklopr0pil) propan-l-amin”den Örnek 33 ile benzer bir sekilde hazirlanan Rasemik karlsllin, nihai bilesigi olusturmak için preparatif SFC vas iflas lýla iki enantiyomere ayrßtlî'ßlî. LCMS (MH+): m/z = Ve ilgili enantiyomer Örnek 4t5 Örnek 5 P2X7 baglama deneyi Bu örnek, antagonist aktivitesinin test bilesiklerinin degerlendirilmesinde kullan Ela yönelik temsili deneyleri göstermektedir. Mevcut bulusun bilesikleri, P2X7 reseptörüne antagonistler olarak hareket edebilme kabiliyetleri aç ßßdan canl EdEEtest edilmislerdir.
P2X7 reseptör antagonizminin belirlenmesine yönelik görüntüleme deneyleri, teknikte tecrübe sahibi bir kisi taraflndan bilinmektedir. Ikinci haberci deneyleri gibi islevsel deneyler ve can] l dgîtamamlanan sitokin ölçüm deneyleri de teknikte iyi bilinmektedir ve P2X7 reseptör bilesiklerinin spesifik baglantldl ve hücresel aktivitesini degerlendirmek için kullan Tabilmektedir.
Hücre kültürü: Insan P2X7 reseptörünü eksprese edebilen plazmidlerle stabil bir sekilde transfekte edilen 293 HEK hücreleri, standart yöntemlerle kültürlenmistir. Hücreler, %1.5 düsük serum ortamlarlSlla (DMEM, % 384 kuyucuklu deney plakalaanda (50 ul/kuyucuk) yaklastk olarak 15,000 hücre/hazne hücre yogunluguna plakalanmlstn Söan veya fare P2X7 reseptörünü eksprese edebilen plazmidlerle stabil bir sekilde transfekte edilen 293 HEK hücreleri, standart yöntemlerle kültürlenmistir. Hücreler, %1.5 düsük serum ortamlarSl'la (DMEM, % 384 kuyucuklu deney plakalarîda (50ul/kuyucuk) yaklasl olarak 15,000 hücre/hazne hücre yogunluguna plakalanmßtî Hücreler, deneyden 24 saat önce plakalanmßtî Insan sßan veya fare P2X7 reseptörünü eksprese eden hücreler, asag Elaki sekilde test edilmistir.
Floresan Görüntüleme Plaka Okuyucu (FLIPR) deneyi: KLsacasL293-insan veya fare P2X7 stabil hücreler, 384 kuyucuklu plakalarda sakaroz tamponu, pH , NaH, CaC12 (] inkube edilmistir. ('lX); HEPES (pH 7.4) (20 mM) (Sigma); probenesid (0.710 g/5 mL IN NaOH) (Sigma); ve pH ayarlandügtan sonra eklenmis olan BSA°dan (%005) (Roche) olusmaktadE] inube edilmistir. Flu, tamponda haz Elanmßti (bkz. imalatçßii talimatlarijl. Hücre plakalar137°C inkubatörden çÜgarmnStlîi, ortam atühiß ve daha sonras Elda her bir hazneye 30 uL boya eklenmistir. Plakalar 37 °C7de, dakikalLglna non-COZ inkubatörüne yerlestirilmistir ve daha sonras Lnda 30 dakika oda dakl glnda tutulmustur.
Ilaç plakaslîilîi iki kümesi haziîlanmgsltlîlz A) bilesik art`lag0nist karlÇslîhlarîl doz yanFtllîiFl belirlemek için asagldaki gibi hazlrtlanmsun: BzATP: l mM°den baslayarak tamponda seyreltilen l 1 noktalTl/2 log. Test bilesikleri: 10 uM°den baslayarak %2 DMSO tamponunda seyreltilen ll noktal D1/2 log. B) Sadece agonist karßßiÇtamponda tek bir konsantrasyonda BzATP ile haz Elanmßti (doz yan Ilîile belirlenen konsantrasyonu).
Bilesik karîsliilarXA), hücreleri içeren deney plakalarßa eklenmistir ve 30 dakikalgia oda sBaklgElda yerlestirilmistir, daha sonras Elda BzATP (B) eklenmistir. Floresan, Tetra FLIPR® (Molecular Devices, Inc., Sunnyvale, CA, ABD) kullanEParak okunmustur ve IC50 degerleri, antagoriist aktivitesini belirlemek için standart yöntemlerle hesaplanmLSt Lr.
THP-l hücrelerinden lLlß salînlm n'n uyar lmas'ria yönelik deney: THP-l hücreleri (The Global Bioresource Center; ATCC #: TIB-202W), 48 saatligine %10 PES ve %1 P/S içeren RPM 0.5 Eöhücre/mL bir hücre yogunlugunda T150 plakalarida 10 ng/mL [EN-gama (Sigma, Kat#: 13265) ile inkubasyon sayesinde ayît edilmistir. Hücreler daha sonrasinda 3 saatligine L-glutamin ve antibiyotik olmayan serumsuz CTL Test ortamlarlînda (Sigma Kat#: CTLT- ile uyarJhISti Test bilesikleri (antagonistler) eklenmistir ve 30 dakikaltgma inkube edilmistir.
BzATP (l mM nihai konsantrasyonda) eklenmistir ve 30 dakikal gßa inkube edilmistir.
Hücre plakalar|,| 5 dakikallglna 3000 rpmide santritîijlenmistir ve süpernatantlar, AlphaLlSA® immüno deney (PerkinElmer Inc., Waltham, MA, ABD; Katalog No. AL220C) için hlîllîza toplanml'stîr veya < -20°C“de bölünmüs ve depolanmlêti AlphaLlSA® immunodeney, imalatç Il Il talimatlarEia göre uygulanm St E.
Tablo 1: Bulusun bilesiklerinin örnek IC50 degerleri: Kimyasal Ad | IC50 2-Kloro-N-[4-(4-kloro-fenil)-tetrahidropiran-4-ilmetil]-S-metil-benzamit 62 2-Klor0-N-[4-(4-kloro-fenil)-tetrahidropiran-4-ilmetil]-5-meti1-benzamit 62 N-[4-(4-Kloro-feni1)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2,3-dimetil-benzamit 170 2,6-Dikloro-N-[4-(4-klor0-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-benzamit 3 60 2-Meti1-N-(1-meti1-4-feni1-piperidin-4-ilmetil)-benzamit 64 2-Metil-N-[4-meti1-2-(6-meti1-piridin-3-il)-pentil]-benzamit 29 (metilsulfonil)benzamit 2,3-dikloro-N-((4-(4-(triflorometil)fenil)tetrahidr0-2H-piran-4-il)metil)benzamit 41 (metilsulfonil) benzamit (metilsulfonil)benzamit metilbenzamit (triflorometil) benzamit metilbenzamit metilbenzamit metilbenzamit piridil]pr0pil]benzamit (triflorometil)benzamit piridil]propi1]benzamit (tritlorometil)sik10pr0pil]propil]benzamit (triflorometil)sik10pr0pi1]pr0pil]benzamit 2,3-dik10r0-N-[3-siklopropil-Z-(Z-metilpirimidin-S-Il)propil]benzamit 60 2,3 -dikloro-N-[3-siklopropil-Z-[2-(triflorometil)pirimidin-5-il]pr0pil]benzamit 0.88 ridil] sikloheksi1]metil]benzamit piridil]sikloheksil]metil]benzamit (-)N-[3-siklopropil-Z-[6-(triflor0metil)-3-piridil]pr0pil]-2-met0ksi-benzamit 53 benzamit (-)2-k10r0-N-[3-siklopropil-Z-[ö-(triflorometil)-3-piridil]propil]-5-meti1sulfonil-benzamit 8.] (-)2,3-dik10r0-N-[3 -siklopropil-Z-(Z-metilpirimidin-S-il)pr0pil]benzamit 39 metoksibenzamit benzamit 2,3-dikloro-N-[2-(4-klor0fenil)-2-tetrahidropiran-4-il-etil]benzamit 1 .6 benzamit (-)N-[3-siklopr0pil-2-[2-(triflorometil)pirimidin-5-il]propil]-3- metoksi-Z-metil-benzamit 1.4 (tryflorometil)-3-piridil]pr0pil]benzamit 2,3-dikloro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(4-piridil)etil]benzamit 50 benzamit (-)2-klor0-N-[3-siklopropil-Z-metil-Z-[2-(triflorometil)pirimidin-5-il]pr0pil]-3- floro- 34 benzamit il]pr0pil]benzamit (+)2,3-dikloro-N-[2-(2-metilpirimidin-S-il)-2-tetrahidr0piran-4-il-etil]benzamit 28 il] propil]benzamit piridil]pr0pil]benzamit piridil]pr0pil]benzamit piridil]pr0pil]benzamit piridil]pr0pil]benzamit -il]pr0pi1] benzamit -il]pr0pil] benzamit i1]pr0pil]benzamit i1]propil]benzamit piridil]propil]benzamit piridil]pr0pil]benzamit il]etil]benzamit il]eti1]benzamit il]eti1]benzamit il] etil]benzamit 2,4-dikloro-N-(2-fenil-Z-(ö-(triIlorometil)piridin-3-i1)etil)benzamit 25 (-)2-kloro-N-[2-(4-florofenil)-2-[6-(triflor0metil)-3-piridil] etil]benzamit 3 .1 benzamit benzamit (+)2,3-dikloro-N-[2-(4,4-diHorosikloheksiD-Z-[2-(triflorometil)pirimidin-S- 5.7 il]etil]benzamit il]eti1]benzamit benzamit benzamit 2,3-dikloro-N-(2-feni1-2-piridazin-4-il-etil)benzamit 94 (+)2,3-dikloro-N-[3-siklopropil-2-[2-(diflorometiDpirimidin-S-il]pr0pil]benzamit 23

Claims (6)

    ISTEMLER Formül I”e göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu olup: burada R1 pirimidil olup, bunlar opsiyonel olarak bir veya birden fazla C1-6 alkil, halojen, hidroksi, Cm, hidroksialkil, Ci_4 floroalkil, CM sikloalkil, CM alkoksi, CM Iloroalkoksi, siyano veya - 802R8 ile ikame edilir; burada R2 opsiyonel olarak bir veya birden fazla R9 ile ikameli olan CM sikloalkil, CM siklohetalkil, CM Iloroalkil, Ci.4 Horoalkoksi, CM alkoksi, CH,, alkenil, Ci-6 alkynil, 6 üyeli heteroaril, fenil veya Ci_4 alkil'dir; burada R3 hidrojen, florin, C1_4 alkil veya CM floroalkildir; veya burada R2 ve R3 ekli olduklarl [karbon ile birlesip sikloheksil, tetrahidropiranil, piperazinil, piperidinil, morfolinil, pirrolidinil, azetidinil, homomorfolinil, homopiperidinil veya homopiperazinil olustururlar ki bunlarlîl her biri bir veya daha fazla C1-6 alkil, Ci-6 alkenil, C3-(,-sikloalkil, C1-6 alkoksi, okso, -NRGR7 veya Ilorin ile opsiyonel olarak ikamelidir; burada R4 halojen, Ci-4 Iloroalkil, siyano, siklopropil, C1-4alkiloksi, C1_4tlor0alkiloksi, - SOzRS, -NR6R7 veya C1-ßalkil°dir; burada R5 halojen, 0.6 alkil, cM Horoalkil, siyano, -sozRî -NR6R7, Ci-6 alkoksi, ci_ 4f10roalkoksi veya C3_6-sikloalkildir; burada R6 ve R7 birbirlerinden bag üs& olarak hidrojen veya C 1-6 alkil°dir; burada R8 CH, alkil, C3-6 sikloalkil veya CM Iloroalkildir; olup, bu opsiyonel olarak bir veya birden fazla C 1.6 alkil, halojen, hidroksi, CM floroalkil, CH, sikloalkil, C1,4 alkoksi, C 14 floro-alkoksi veya siyano ile ikamelidir; burada R10 ve R11 birbirlerinden bagEnsâ oarak hidrojen veya C 1-6 alkilidir; veya burada R10 ve R11 ekli olduklarEnitrojen ile birleserek piperazinil, piperidinil, morfolinil, pirrolidinil, azetidinil, homomorfolinil, homopiperidinil veya homopiperazinil olustururlar ki bunlari her biri opsiyonel olarak bir veya birden fazla Ci.6 alkil, Ci_6 alkoksi, okso veya florin ile ikame edilir; ve burada 11 0-3°tür. Istem lie göre bilesik olup, burada R2 ve R3 ekli olduklarl karbon ile birleserek opsiyonel olarak ikameli piperazinil olusturmaktadliilar. Istem Ve göre bilesik olup, burada R2 ve R3 ekli olduklarl karbon ile birleserek opsiyonel olarak ikameli piperidinil olusturmaktad lîlar. Istem lie göre bilesik olup, burada R2 ve R3 ekli olduklarükarbon ile birleserek opsiyonel olarak ikameli morfolinil olusturrnaktad Elar. Istem 1°e göre bilesik olup, burada R2 ve R3 ekli olduklarükarbon ile birleserek opsiyonel olarak ikameli pirrolidinil olustunnaktad [Ilan Istem lse göre bilesik olup, burada R2 ve R3 ekli olduklarl karbon ile birleserek opsiyonel olarak ikameli pirrolo olusturmaktadlrlar. Istem l”e göre bilesik olup, burada R2 ve R3 ekli olduklarükarbon ile birleserek opsiyonel olarak ikameli imidazo olusturmaktad Bar. Istem 1°e göre bilesik olup, burada R2 ve R3 ekli olduklarükarbon ile birleserek opsiyonel olarak ikameli homomorfolinil olusturrnaktad Bar. Istem lse göre bilesik olup, burada R2 ve R3 ekli olduklarUkarbon ile birleserek opsiyonel olarak ikameli homopiperidinil olusturmaktad rllar. Istem lie göre bilesik olup, burada R2 ve R3 ekli olduklarlîkarbon ile birleserek opsiyonel olarak ikameli hoinopiperazinil olusturrnaktad Elar. Istem 17e göre bilesik olup, burada R2 ve R3 ekli olduklarükarbon ile birleserek opsiyonel olarak ikameli azetidinil olusturmaktad Elar. Istem 1 ila 117den herhangi birine göre bilesik olup, burada R4 klorin, metil veya triflorormetildir. Istem 1 ila 127den herhangi birine göre bilesik olup, burada n 0'dlr. Istem 1 ila lZsden herhangi birine göre bilesik olup, burada n l,dir. Istem 1 ila 12”den herhangi birine göre bilesik olup, burada n Zadir. Istein 1 ila 15,ten herhangi birine göre bilesik olup, burada R5 Ilorin, klorin, C1-3 alkil, Ci-4 Iloroalkil, siyano, Ci-3 alkoksi veya Ci_4 floroalkoksijdir. Asag Bakilerden olusan gruptan seçilmis bir bilesik: 2-Klor0-N-[4-(4-k10r0-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-5-metil-benzamit, 2-Klor0-N- [4-(4-kloro-fenil)-tetrahidr0-piran-4-ilmetil] -5-metil-benzamit, N- [4-(4-K10r0-fenil)-tetrahidr0-piran-4-ilmetil]-2,3-dimetil-benzamit, N-[4-(4-K1oro-fenil)-tetrahidr0-piran-4-ilmetil]-2-met0ksi-benzamit, 2,6-Dikloro-N-[4-(4-kl0r0-fenil)-tetrahidr0-piran-4-ilmetil]-benzamit, N- [4-(4-Kloro-fenil)-tetrahidr0-piran-4-ilmetil]-2-metil-benzamit, 2,3-Dik10r0-N-( l-piridin-3-il-siklopentilmetil)-benzamit, 2-Klor0- 5-metil-N-( l -piridin-3 -il-siklopentilmetil)-benzamit, N- [4-(4-Kloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil] -2-triIloroinetil-benzamit, 2-Metil-N-(1-piridin-3-il-siklopentilmetil)-benzamit, N-[4-(4-Kloro-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2-I10r0-3-triflorometil-benzamit, 3-Kloro-N- [4-(4-kloro-fenil)-tetrahidr0-piran-4-ilmetil] -2-floro-benzamit, N- [4-(4-Klor0-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil] -2,5-dif10r0-benzamit, 2-K10r0-N-[1 -(4-met0ksi-fenil)-siklopentilmetil]-5-meti1-benzamit, 2,3-Diklor0-N-[l-(4-met0ksi-feni1)-sik10pentilmetiI]-benzamit, N-[ 1 -(4-Metoksi-fenil)-siklopentilmetil]-2-metil-benzamit, N- [ 1 -(4-Metoksi-feni1)-siklopentilmetil]-2,3-dimetil-benzamit, 2-Klor0- 5-metil-N-( l-metil-4-fenil-piperidin-4-ilmeti1)-benzamit, 2-Metil-N-( l -metil-4-fenil-piperidin-4-ilmetil)-benzamit, N- [4-(4-Klor0-fenil)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-2,3,5-triflor0-benzamit, N- [4-(4-Klor0-fenil)- 1 -inetil-piperidin-4-ilmetil]-2-rnetil-benzamit, 2,3-Dik10r0-N- [4-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-pentil]-benzamit, 2,3-Dimetil-N-[4-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-pentil]-benzamit, 2-Metil-N-[4-metil-2-(6-metil-piridin-3-il)-pentil]-benzamit, 2-Klor0-5-meti1-N-[4-( 6-meti1-piridin-3-il)-tetrahidro-piran-4-ilmetil]-benzamit, 5-Bromo-Z-kloro-N-[4-(4-k10r0-feni1)-tetrahidr0-piran-4-ilmetiI]-benzamit, Z-Kloro-N- [4-(4-kloro-feni1)-tetrahidro-piran-4-i1meti1]-benzamit, benzamit, 2,3-dikloro-N-((4-(4-klorofenil)tetrahidr0-2H-piran-4-il)metil)benzamit, 2,3-dikloro-N-((4-(4-(triflor0metil)fenil)tetrahidr0-2H-piran-4-il)metil)benzamit, benzamit, N-((4,4-dif10r0- l-(6-(triflorometil)piridin-3-il)sikloheksil)metil)-2-metilbenzamit, 2,3-dikloro-N-(Z-siklopropi1-2-(6-(triI10r0metil)piridin-3-il)etil)benzamit, N-((4,4-diI10r0-1-(6-(triIlorometil)piridin-3-il)sikloheksil)metil)-2-(metilsulfonil) benzamit, metilbenzamit, benzamit, metilbenzamit, metilbenzamit, 3-siyan0-N-((4,4-diflor0-1-(6-(triflorometil)piridin-3-il)sikloheksil)metil)-2- metilbenzamit, 2,3-dikloro-N-(Z-(S-kloropiridin-3 -il)-3-siklopropilpropil)ben2amit, piridil]propi1]benzamit, benzamit, benzamit, (-)2,3-dikloro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-3-[1-(triflorornetil)siklopropil]propil] benzamit, benzamit, 2,3-dik10r0-N- [3-siklopropil-Z-(Z-metilpirimidin-5-il)pr0pil]benzamit, 2-klor0-N-[[4,4-dif10r0- l -(2-metilpirimidin-S-il)sikloheksil]metil]benzamit, benzamit, benzamit, (+)N-[3-siklopropil-2-[6-(trif10rometil)-3-piridil]propil]-2-met0ksi-benzamit, (-)N- [3-siklopropil-2-[6-(triflor0metil)-3 -piridil]pr0pil]-Z-metoksi-benzamit, (+)N-[3-siklopropil-2-[6-(triflor0metil)-3-piridi1]pr0pil]-2,6-difloro-benzamit, 2,3-dikloro-N-((4,4-dif10r0- l -(4-metil- lH-imidazol- l -il)sikloheksil)metil)benzamit, (-)2-k10r0-N- [3-siklopropil-Z-(6-flor0-3-piridil)pr0pil]benzamit, (+)2-kloro-N-[3-siklopropil-2-(6-I10ro-3-piridil)pr0pil]benzamit, (-)2,3-diklor0-N- [3-siklopropil-2-(2-metilpirimidin-5-il)propil]benzamit, (+)2,3-dikloro-N-[3-siklopr0pil-2-(2-metilpirimidin-S-il)pr0pi1]benzamit, metoksibenzamit, 2,6-diklor0-N-(3-siklopropil-2-(6-(trif10rometil)piridin-3-il)propil)benzamit, benzamit, 2,3-diklor0-N- [2-(4-klor0feni1)-2-tetrahidropiran-4-il-etil]benzamit, 2-k10r0-N- [2-(4-klorofenil)-2-tetrahidr0piran-4-il-etil]benzamit, 2,6-dikloro-N-(3-sik]opropil-2-(2-(triflor0metil)pi'rimidin-5-i1)pr0pil)benzamit, 2-kloro-N- [[4- [2-(trif10rometil)pirimidin-5-il]tetrahidropiran-4-il]metil]benzamit, (-)N- [3-siklopropil-2-[2-(triI10r0metil)pirimidin-5 -il]pr0pil] -3-metoksi-Z-metil-benzamit, (+)N-[3-siklopropil-2-[2-(triHorometil)pirimidin-5-il]pr0pil]-3-metoksi-2-metil-benzamit, 2,3-diklor0-N- [2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(4-piridil)etil]benzamit, 2-kloro-N- [2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(4-piridil)etil]benzamit, 2-kloro-6-flor0-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(4-piridil)etil]benzamit, 2-klor0-3-flor0-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(4-piridil)etil]benzamit, (+)2,6-dik10r0-N-[3-siklopropil-Z-(Z-metilpirimidin-5-i1)pr0pil]benzamit, benzamit, benzamit, (+)2,3-dikloro-N-[3-siklopropil-2-metil-2- [2-(triflorometil)pirimidin-5- i1]pr0pi1]benzamit, (-)2,3-dikloro-N-[2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-tetrahidropiran-4-il-etil]benzamit, (+)2,3-dikloro-N-[2-(2-meti1pirimidin-5-il)-2-tetrahidropiran-4-il-eti1]benzamit, (-)2-k10r0-N-[2-(2-metilpirimidin-S-il)-2-tetrahidropiran-4-il-eti1] benzamit, (+)2-klor0-N- [3-[
  1. l-(triflor0metil)siklopropil]-2- [2-(triflorometil)pirimidin-5-il]pr0pil] benzamit, 2-klor0-6-floro-N-[2-(2-metilpirimidin-S-i1)-2-tetrahidropiran-4-il-etil]benzamit, benzamit, benzamit, benzamit, benzamit, il]pr0pil]benzamit, il]pr0pil]benzamit, il]pr0pil]benzamit, benzamit, benzamit, benzamit, (-)2,3-dikloro-N-[Z-tetrahidropiran-4-il-2-[2-(triflorometil)pirimidin-5-i1]eti1] benzamit, benzamit, benzamit, benzamit, benzamit, 2,3-dikloro-N-((3-(2-metilpirimidin-5-il)tetrahidrofuran-3-il)metil)benzamit, (-)2,3-dikloro-N- [2-(4-flor0fenil)-2- [6-(triflorometi1)-3-piridil]etil]benzamit, 2,3-dikloro-N-[2-(4-piridil)-2-[2-(triüorometil)pirimidin-5-i1]etil] benzamit,
  2. 2-klor0-N-[2-(4-piridil)-2-[6-(tr if luorometil)-
  3. 3-piridil]etil] benzamit, (-)2,3-dikloro-N-[2-(
  4. 4-I10rofenil)-2-[2-(triflorometil)pirimidin-
  5. 5-il]etil]benzamit, (-)2,3-dikloro-N-[2-(4,4-diflor0sikloheksil)-2-(2-metilpirimidin-5-il)etil]benzamit, benzamit, benzamit, il]etil]benzamit, (-)2,3-dikloro-N-[2-(4,4-diHorosikloheksil)-2-[2-(triflorometil)pirimidin-S- il]etil]benzamit, benzamit, benzainit, 2,3-dikloro-N-(Z-fenil-2-piridaZin-4-i1-eti1)benzamit, (+)2,3-diklor0-N-[3-siklopr0pil-2-[
  6. 6-(diflor0metil)-3-piridil]propil]benzamit, 18. Istemler 1 ila l7îden herhangi birine göre bir bilesik içeren farmasötik bir bilesim.
TR2018/02992T 2012-10-12 2013-10-11 Benzamidler. TR201802992T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261713113P 2012-10-12 2012-10-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201802992T4 true TR201802992T4 (tr) 2018-03-21

Family

ID=49551580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/02992T TR201802992T4 (tr) 2012-10-12 2013-10-11 Benzamidler.

Country Status (42)

Country Link
US (4) US9102591B2 (tr)
EP (1) EP2906546B1 (tr)
JP (2) JP6515409B2 (tr)
KR (1) KR20150067188A (tr)
CN (1) CN104884445B (tr)
AP (1) AP2015008406A0 (tr)
AR (1) AR092973A1 (tr)
AU (1) AU2013328584B2 (tr)
BR (1) BR112015008117A2 (tr)
CA (1) CA2887096C (tr)
CL (1) CL2015000902A1 (tr)
CR (1) CR20150171A (tr)
CY (1) CY1120008T1 (tr)
DK (1) DK2906546T3 (tr)
DO (1) DOP2015000076A (tr)
EA (1) EA026396B1 (tr)
EC (1) ECSP15013883A (tr)
ES (1) ES2662523T3 (tr)
GE (1) GEP201706621B (tr)
HK (1) HK1214242A1 (tr)
HR (1) HRP20180272T1 (tr)
HU (1) HUE038223T2 (tr)
IL (1) IL237914A0 (tr)
LT (1) LT2906546T (tr)
MA (1) MA37990B1 (tr)
ME (1) ME02982B (tr)
MX (1) MX369717B (tr)
NI (1) NI201500050A (tr)
NO (1) NO2851818T3 (tr)
NZ (1) NZ630830A (tr)
PE (1) PE20150709A1 (tr)
PH (1) PH12015500746B1 (tr)
PL (1) PL2906546T3 (tr)
PT (1) PT2906546T (tr)
RS (1) RS56925B1 (tr)
RU (1) RU2015113320A (tr)
SG (1) SG11201502680QA (tr)
SI (1) SI2906546T1 (tr)
TN (1) TN2015000107A1 (tr)
TR (1) TR201802992T4 (tr)
TW (1) TWI598325B (tr)
WO (1) WO2014057078A1 (tr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201427947A (zh) * 2012-10-12 2014-07-16 Lundbeck & Co As H 環狀胺
TWI598325B (zh) * 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
JP6295269B2 (ja) 2012-12-12 2018-03-14 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ Ｐ２ｘ７受容体アンタゴニストとしてのインドールカルボキサミド誘導体
US9556117B2 (en) 2012-12-18 2017-01-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Indole carboxamide derivatives as P2X7 receptor antagonists
ES2616883T3 (es) 2013-01-22 2017-06-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados amida heterocíclicos como antagonistas del receptor P2X7
WO2014115072A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
CN105503787A (zh) * 2015-12-31 2016-04-20 阜阳欣奕华材料科技有限公司 一种索非布韦中间体的纯化方法
CN106366056B (zh) * 2016-08-26 2018-12-11 常州市阳光药业有限公司 3-氨甲基四氢呋喃的制备方法
AU2018235561B2 (en) * 2017-03-13 2020-06-18 Asahi Kasei Pharma Corporation Tetrahydroquinoline derivatives as P2X7 receptor antagonists
TW202413336A (zh) 2018-03-08 2024-04-01 美商英塞特公司 作為PI3K-γ抑制劑之胺基吡嗪二醇化合物
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2020227159A2 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1445707A1 (de) 1962-05-05 1969-03-13 Hoechst Ag Piperidinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3435038A (en) * 1965-06-01 1969-03-25 Sandoz Ag 5,6,7,9,10,14b-hexahydroisoquinolo (2,1-d) benzo (1,4) diazepines
US6194458B1 (en) * 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6303637B1 (en) * 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) * 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
SE0003476D0 (sv) * 2000-09-28 2000-09-28 Astrazeneca Ab Compounds
PA8557501A1 (es) * 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
TW200300083A (en) 2001-11-12 2003-05-16 Pfizer Prod Inc Benzamide, heteroarylamide and reverse amides
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
PA8591801A1 (es) * 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
JP4731468B2 (ja) * 2003-05-12 2011-07-27 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤
KR20060073930A (ko) 2003-08-08 2006-06-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 통증 치료시 나트륨 또는 칼슘 채널 차단제로서 유용한헤테로아릴아미노설포닐페닐 유도체
TWI368482B (en) 2003-12-19 2012-07-21 Bayer Sas New 2-pyridinylethylbenzamide derivatives
CA2560256C (en) * 2004-03-24 2013-02-19 Merck & Co., Inc. Heteroaryl piperidine glycine transporter inhibitors
WO2006003517A1 (en) * 2004-06-29 2006-01-12 Warner-Lambert Company Llc Combination therapies utilizing benzamide inhibitors of the p2x7 receptor
US7655644B2 (en) * 2004-12-21 2010-02-02 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine and azetidine derivatives as GlyT1 inhibitors
US20080146612A1 (en) * 2005-01-27 2008-06-19 Astrazeneca Ab Novel Biaromatic Compounds, Inhibitors of the P2X7-Receptor
WO2006134341A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Merck Sharp & Dohme Limited Therapeutic agents
DE602006005699D1 (de) 2005-10-19 2009-04-23 Hoffmann La Roche N-phenyl-phenylacetamid-nichtnukleosidinhibitoren reverser transkriptase
JP2009057282A (ja) 2005-12-19 2009-03-19 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体又はその塩
TWI435863B (zh) * 2006-03-20 2014-05-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Ｎ-２-（雜）芳基乙基甲醯胺衍生物及含該衍生物之蟲害防治劑
US8202894B2 (en) * 2007-07-02 2012-06-19 Syngenta Crop Protection Llc Microbiocides
AU2008345225A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CA2722035C (en) * 2008-04-22 2016-10-11 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline or isoquinoline substituted p2x7 antagonists
ES2345527B1 (es) * 2008-10-08 2011-09-08 Hospital Clinic I Provincial De Barcelona Sustancias bloqueadoras de los canales kv 1.3 para el tratamiento de enfermedades asociadas a hiperplasia de la intima.
US9096500B2 (en) 2010-07-12 2015-08-04 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
US9447042B2 (en) * 2011-03-02 2016-09-20 The University Of Tokyo Endoparasite control agent
PE20141996A1 (es) * 2011-11-02 2014-11-28 Bayer Ip Gmbh Compuestos con actividad nematicida
WO2013076230A1 (de) * 2011-11-25 2013-05-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Verwendung von aryl- und hetarylcarboxamiden als endoparasitizide
TWI598325B (zh) 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
TW201427947A (zh) * 2012-10-12 2014-07-16 Lundbeck & Co As H 環狀胺

Also Published As

Publication number Publication date
HK1214242A1 (zh) 2016-07-22
SG11201502680QA (en) 2015-05-28
HUE038223T2 (hu) 2018-10-29
US20170202836A1 (en) 2017-07-20
PL2906546T3 (pl) 2018-05-30
CA2887096C (en) 2021-02-16
HRP20180272T1 (hr) 2018-03-23
MA37990B1 (fr) 2016-12-30
ES2662523T3 (es) 2018-04-06
US20140107340A1 (en) 2014-04-17
PT2906546T (pt) 2018-03-14
JP6632701B2 (ja) 2020-01-22
DOP2015000076A (es) 2015-05-15
SI2906546T1 (en) 2018-05-31
CR20150171A (es) 2015-07-09
US20150283134A1 (en) 2015-10-08
NZ630830A (en) 2016-11-25
PE20150709A1 (es) 2015-05-16
EP2906546A1 (en) 2015-08-19
PH12015500746A1 (en) 2015-05-25
CL2015000902A1 (es) 2015-08-28
IL237914A0 (en) 2015-05-31
ECSP15013883A (es) 2015-12-31
NI201500050A (es) 2016-02-16
AU2013328584B2 (en) 2017-09-28
JP2015534576A (ja) 2015-12-03
MX369717B (es) 2019-11-20
DK2906546T3 (en) 2018-03-12
MA20150429A1 (fr) 2015-11-30
AU2013328584A1 (en) 2015-04-09
US20200054630A1 (en) 2020-02-20
RS56925B1 (sr) 2018-05-31
JP2019081762A (ja) 2019-05-30
CN104884445A (zh) 2015-09-02
LT2906546T (lt) 2018-03-26
PH12015500746B1 (en) 2015-05-25
EA201590562A1 (ru) 2015-07-30
EA026396B1 (ru) 2017-04-28
CY1120008T1 (el) 2018-12-12
MX2015004412A (es) 2015-06-24
TN2015000107A1 (en) 2016-06-29
GEP201706621B (en) 2017-02-10
CN104884445B (zh) 2018-06-19
NO2851818T3 (tr) 2018-01-06
KR20150067188A (ko) 2015-06-17
US9102591B2 (en) 2015-08-11
US9649308B2 (en) 2017-05-16
TWI598325B (zh) 2017-09-11
CA2887096A1 (en) 2014-04-17
TW201427929A (zh) 2014-07-16
US10238654B2 (en) 2019-03-26
BR112015008117A2 (pt) 2017-07-04
AR092973A1 (es) 2015-05-13
JP6515409B2 (ja) 2019-05-22
RU2015113320A (ru) 2016-11-27
AP2015008406A0 (en) 2015-04-30
WO2014057078A1 (en) 2014-04-17
ME02982B (me) 2018-10-20
EP2906546B1 (en) 2018-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201802992T4 (tr) Benzamidler.
EP1562907B1 (en) Pyridine derivatives as cb2 receptor modulators
EP2262766B1 (en) Amide compounds, compositions and uses thereof
JP4053877B2 (ja) ４−フェニル−ピリジン誘導体
EP1565442B1 (en) Pyridine derivatives as cb2 receptor modulators
CA2415606A1 (en) Capsaicin receptor ligands
MX2011012840A (es) Compuestos inhibidores de cinasa janus y metodos.
CA2842983A1 (en) Substituted heterocyclic aza derivatives
JP7364783B2 (ja) アリールスルホンアミド誘導体
JP2010059169A (ja) カンナビノイドレセプターリガンド
CA3085879A1 (en) Substituted pyrrolidine amides ii
MXPA03010692A (es) 5-sustituidas-2-arilpiridina como moduladores del factor 1 de liberacion de corticotropina.
EP1736470A2 (en) Pyrimidine derivatives as CB2 cannabinoid receptor modulators
JP7114591B2 (ja) Ｇｓｋ－３阻害剤
EP1718613B1 (en) Pyridine derivatives and their use as cb2 receptor modulators
JP2007501790A (ja) スルホニル置換ｎ−（ビアリールメチル）アミノシクロプロパンカルボキサミド
WO2012177896A1 (en) Trpm8 antagonists and their use in treatments
OA17264A (en) Benzamides.