TR201802086T4 - Bir indolinon türevinin imalatı için proses. - Google Patents
Bir indolinon türevinin imalatı için proses. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201802086T4 TR201802086T4 TR2018/02086T TR201802086T TR201802086T4 TR 201802086 T4 TR201802086 T4 TR 201802086T4 TR 2018/02086 T TR2018/02086 T TR 2018/02086T TR 201802086 T TR201802086 T TR 201802086T TR 201802086 T4 TR201802086 T4 TR 201802086T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- compound
- formula
- methyl
- reaction
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 73
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 57
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- -1 (4-methyl-piperazin-1-yl) -methylcarbonyl Chemical group 0.000 abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 12
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical class CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- YFTGUNWFFVDLNM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxo-1,3-dihydroindole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 YFTGUNWFFVDLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 4
- IECKAVQTURBPON-UHFFFAOYSA-N trimethoxymethylbenzene Chemical compound COC(OC)(OC)C1=CC=CC=C1 IECKAVQTURBPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N anilinyl Chemical compound [NH]C1=CC=CC=C1 HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XIFJZJPMHNUGRA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-nitroaniline Chemical compound CNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XIFJZJPMHNUGRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- FGGUAEKPLDMWSF-HMHFYOQSSA-N chembl2376821 Chemical class O([C@@H]1[C@@H]2[C@@H]3O[C@]3(CO)[C@@H](O)[C@@]3(O)[C@H]([C@]2([C@H](C)C[C@@]1(O1)C(C)=C)O2)C[C@@H]([C@@H]3O)C)C21C1=CC=CC=C1 FGGUAEKPLDMWSF-HMHFYOQSSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 2
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOXKJWHAVIZEHI-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-nitrobenzeneacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O OOXKJWHAVIZEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 96-99-1 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 DFXQXFGFOLXAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- URTXPBSKBBUFNK-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.CCS(O)(=O)=O URTXPBSKBBUFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCDSLKRPXTVJSA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methoxy-2-oxoethyl)-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1[N+]([O-])=O DCDSLKRPXTVJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRTKWPWDSUNLHS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 XRTKWPWDSUNLHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Mevcut buluş, spesifik bir indolinon türevinin ve bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, yani 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinonun ve bunun monoetansülfonatının imalatı için bir prosesle, bu prosesin yeni imalat adımlarıyla ve yeni ara maddeleriyle ilgilidir.
Description
TARIFNAMEBIR INDOLINON TUREVININ IMALATI ICIN PROSESMevcut bulus, spesifik bir indolinon türevinin ve bunun farmasötik
olarak kabul edilebilir bir tuzunun, yani 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-
piperazin- 1 -i1)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-ani1in0)- 1 -fenil-metilen]-6-met0ksikarbonil-2-indolinonun ve bunun
monoetansülfonatinin imalati için bir prosesle, ve bu prosesin yeniimalat adimlariyla ilgilidir.Indolinon türevi 3-Z-[l -(4-(N-((4-metil-piperazin- l -il)-metilkarbonil)-
N-metil-amino)-anilin0)- l -fenil-metilen]-6-metoksikarbonil-2-indolinon ve bunun monoetansülfonati, asagidaki patent
basvurularindan bilinmektedir: WO 01/027081, WO 04/013099, WO
04/017948, WO 04/096224, ve WO 06/067165. Bu patent basvurulari
bilesigi, bunun imalati için bir prosesi, bu bilesigin bir spesifik tuz
formunu, ve bilesigin veya bunun tuzunun, tek baslarina veya diger
terapötik ajanlarla kombinasyon halinde, hedef hücrelerin
proliferasyonunun inhibisyonu yoluyla onkolojik olan veya olmayan
hastaliklarin tedavi edilmesi için bir farmasötik bilesim içerisinde
kullanimini açiklamaktadir. Hedef hücrelerin proliferasyonunu
olusturan etki mekanizmasi esasen çesitli tirozin kinaz reseptörlerinin,
ve 'Özellikle de vasküler endoteliyal büyüme faktörü reseptörünün(VEGFR) bir inhibisyon mekanizmasidir. Diger indolinonlar vebunlariii hazirlanmasi, WO 00/18734 ve WO 2004/026829 içerisindeaçiklanmaktadir.Yukarida tarif edilen patent basvurulari zaten yukarida bahsedilen
indolinon türeviiii ve bunun monoetansülfoiiatini imal etmek için bir
prosesi tarif etseler dahi, mevcut bulusun bir amaci, bu bilesigin
imalati için bir yeni ve iyilestirilmis prosestir. Bu yüzden, mevcut
bulusa uygun proses, digerlerinin arasinda, 'onceki teknikte zaten tarifedilen proseslere kiyasla, asagidaki dikkate deger avantajlari sunar.Bir birinci avantaj, yeiii ve iyilestirilmis proses vasitasiyla elde
edilebilen, daha yüksek bir toplam verimdir. Bu daha yüksek toplam
verim, prosesiii toplam etkinliginde bir iyilesmeyi temsil eder. Buayrica bir ekonomik avantaja da isaret eder.Bir ikinci avantaj, mevcut bulusa uygun yeni ve iyilestirilmis prosesin,
önceki teknikten zaten bilinen proseslerden daha çevre dostu
olmasidir. Bu avantaj, proses adimlarinin daha yüksekkonsaiitrasyonlarda yürütülmesi gerçegini esas alir.Isaret edilebilen bir üçüncü avantaj, mevcut bulusa uygun yeni ve
iyilestirilmis prosesin büyük ölçekli üretim uygunlugudur. Bu
uygunluk, güçlü reaksiyon adimlarinin, yani girislere daha az hassasolan reaksiyon adimlarinin mevcudiyetiyle karakterize edilir.Bu avantajlar, aktif farmasötik etken maddesinin istenilen yükseksafligini garanti ederler.
Mevcut bulusa uygun proses, asagidaki Genel Sentez Semasiiçerisinde ve asagidaki isimlendirme kullanilarak gösterildigi gibi, birkonver jan prosestir. Mevcut patent
basvurusunda
kullanilanticari isimMevcut patent
basvurusunda
kullanilan,
karsilik gelenkimyasal isimKarsilik gelen IUPAC ismi "KLORIMID" metil 1-(k10r0asetil)-2-
oksoindolin-6-karb0ksilat
"KLORENOL" metil l -(k10r0asetil)-3-
(E veya Z [metoksi(fenil)metilen]-2-
izomeri) oksoindolin-6-karb0ksilat
"KLOROASET klorasetil-N- N-(4-nitr0anilino)-N-meti1-2-
IL" metil-4- kloroasetamid
nitroanilin
"NITROANILI N-(4-nitr0feni1)-N-meti1-2-(4-
N" metilpiperazin- l -il)asetamid
"ANILIN" N-(4-aminofenil)-N-meti1-2-(4-
metilpiperazin- 1 -il)asetamid
"ENOLINDOL metil 3-[metoksi(fenil)metilen]-2-
" (E veya Z oksoindolin-ö-karboksilat
izomeri)
"ANILINO" 3-Z-[1-(4-(N- metil (32)-3 -[[(4- {metil[(4-
((4-metil- metilpiperazin- l - piperazin- 1 -il)- il)asetil]amin0}fenil)amino](fenil metilkarbonil)-
N-metil-amino)-
anilin0)-l-feni1-
meti]en]-6-
metoksikarbonil-2-ind01in0n)metilen]-2-0ksoindolin-6-karboksilat 3-Z-[1-(4-(N-
((4-meti1-
piperazin- l -il)-
metilkarbonil)-
N-metil-amino)-
anilin0)-1-feni1-
1netilen]-6-
metoksikarbonil
-2-indolinon,
monoetansülfonat etansülfonik asit - metil (3Z)-3-
[[(4-{metil[(4-metilpiperazin-1-
i1)aseti1]amin0}feni1)ami110](fenil
)metilen]-2-0ksoindolin-6-karboksilat (l :1) Genel Sentez Semasi
6-met0ksikarb0ni1-2-oksindol sentezi6-M ETOKSIKARBONIL-Z-OKSINDOLN-METIL-4-NITROANILINÖgütme . a _.4iv :i i" . :-,
. `Li-_K . ›'
_ ~. . r - __3:43
"s, Triiiielil- 3
_.- '-.A,.--`--._;:1i`- ._'i nnoheiizuai _ rh_ "` v."
'. '
m _
L'
"KLORIMID" "KLORENOL"
›.- . ' i i'i. ,
' ` 'g'r ' i
._. ___._ A_.H____i --..-~'~-.__4 "" f_
7 `A › H, ..-._ ..;:- _.-.- .5 v
._ _ "4 'i, 'r i_ ._::_,__` _.
'4 " . 2,Hidr0je- , _ 4" ` "" .,. i
" ` . nasyon . ~ u ü
KLOROASETIL uAMUNu 4 i
i, .- "hXOINDOU'
M vi
. _› 7
J I i ' H. I "
i .
i _ “ : `”^= .. ,
r: .1
'- ` i U ' ' "M
II `i' i 'r
'-1` i` v |i i _.n
` ` _ ' a __ .'i r
' ' v 4 “ "ANILINO
1.. _ ^ '113-Z-[ l -(4-(N-(4-metil-piperazin-1 -i1)-meti1karboni1)-N-metil-amin0)-5 anilino)-1 -fenil-metilen]-6-met0ksikarb0nil-2-ind01in0n, monoetansülfonatBu yüzden, proses asagidaki adimlari içerir.10 L 6-met0ksikarb0nil-2-0ksind01 sentezi6-met0ksikarb0nil-2-oksindol, asagidaki sentez semalari A veya Biçerisinde gösterilen proseslere göre sentezlenebilir. Bu proseslerzaten önceki teknikte tarif edilmistir.15
Sentez semasi Ahidrojenasyonesterifikasyon alkilasyon
7KEZ` siklizasyon
,0 0 '
H iii_[NDCIîo-(k/"1.000,og/(INSEO
O 0 i_ 30-_Bu yüzden, 6-metoksikarb0nil-2-0ksind01, 3-nitr0-benzoik asidin bir
esterifikasyonundan olusan, bunu kloroasetik asit metil esterin
kullanildigi bir elektrofilik sübstitüsyonun izledigi, bunun da 4-
metoksikarbonilmetil-3-nitro-benzoik asit metil estere, ve bir nihai
hidrojenasyon-intramoleküler amidasyon sekansina yol açtigi bir üçadiinli prosedürle elde edilebilir.Sentez semasi Bzinciruzatma 0 0“ hidrojenasyon
siklizasyon sabunlastirma
o - a mo H
N
'3. N N” H'0
0
esterifikasyon
O
" ,0 N
\0-2
0 H6-inet0ksikarb0nil-2-oksindol, ayrica, yukaridaki dört adiinli
prosedürle de elde edilebilir. 4-inetil-3-nitr0benz0nitrilin zincirinin
uzatilinasiyla ve elde edilen (4-siyano-2-nitr0fenil)asetik asidin
oksindol yapisina indirgeyici siklizasyonuyla baslayan sentez, nitril
grubunun sabunlastirilinasiyla ve ardindan karboksilik asitislevselliginin esterifikasyonuyla sonlandirilir.
Alternatif olarak, 6-met0ksikarb0nil-2-oksindol, US patent 6,469,181
içerisinde tarif edilen 2-0ksind0] sentez prosesine göre desentezlenebilir.Alternatif olarak, 6-met0ksikarb0nil-2-oksindol, asagidaki sentezsemasi C içerisinde gösterilen prosese göre de sentezlenebilir.Sentez semasi CsiklizasyonI
0 0 I
ci L(
C| 00` O 0 hidrasvon
H'O NtO 0 «D _' 0\ _D 0 0
I / N 0 / N
0 o 6. ,o
o No2 0 H
0benzoik asit,
4-k lor0-3-iiitr0-
metilester [4- (inetoksikarbonil)-2-nitr0feiiil]-,mp““dimk am' 6-met0ksikarb0niI-2-0ksiud0ldimctilcstcrMevcut bulusun bir amaci da olan bu sentez seinasi C'nin adimlariasagidaki deneysel Ornek l içerisinde daha da tarif edilecektir.& "Klorimid" (metil l-(k10r0asetil)-2-oksoindolin-6-karb0ksilat)'in
elde edilmesi için, 6-metoksikarb0nil-2-0ksindolun kloroasetikanhidridle reaksiyonu6-met0ksikarbonil-2-oksindolun kloroasetik anhidridle veya diger bir
uygun aktive edilmis kloroasetik asit türeviyle, ömegin kloroasetil
klor'urle reaksiyonu tercihen yüksek kaynama noktasina sahip veaprotik bir çözücü madde, `Örnegin toluen, ksilen veya butil asetatiçerisinde, yaklasik 80 0C ile yaklasik 130 0C arasindaki bir sicaklikta
yürütülür.Kristalizasyon, polar olmayan bir çözücü madde, örnegin sikloheksan
veya metil sikloheksan ilave edilerek, yaklasik 80 0C ile yaklasik 100
0C arasinda bir sicaklikta baslatilir, ve yaklasik -5 0C ile oda sicakligiarasindaki bir sicaklikta tamamlanir.Kati t0p1anir, tercihen polar çözücü maddelerle, örnegin alkollerle, en
çok tercihen metanol ile yikanir, ve kurutulur, böylece "klorimid"bilesigi olusturulur.Alkilasyon ajanlari, örnegin kloroasetil klorür veya kloroasetik
anhidrid farkli kaynaklardan satin alinabilir. Kloroasetik anhidridin
büyük miktarlarini temin eden bir tedarikçi, örnegin, SF-Chem(Isviçre) 1 dir.Yukaridaki reaksiyon adimi 1121 da, mevcut bulusun bir amacidir.[[b. "Klorenol" (inetil l-(k10r0asetil)-3-[metoksi(fenil)meti1en]-2-
oksoindolin-6-karb0ksilat)°in elde edilmesi için, "klorimid"intrimetilortobenzoatla reaksiyonuMetil l-(k10r0asetil)-2-oksoindolin-6-karb0ksilatin
trimetilortobenzoatla reaksiyonu, butil asetat, N,N-dimetilf0rmamid,
ksilen veya tercihen toluen gibi, yüksek kaynama noktasina sahip ve
aprotik bir çözücü madde içerisinde, yaklasik 100 °C ile yaklasik 140
° arasindaki sicakliklarda yürütülür. Reaksiyona, asetik anhidrid gibimetanol skavenjerleri aracilik eder. Reaksiyon boyunca, uçucukisimlar, uzaklastirilan kisimlar reaksiyon çözücü maddesiyle yer
degistirerek veya degistirmeyerek dainitilabilirler. Kristalizasyon,
çevre sicakligi ile yaklasik -10 °C arasindaki bir sicaklikta
tamamlanir. Kati toplanir ve tercihen çözücü maddeler, örnegin
toluen, ksileii ve/Veya etil asetat ile yikanir. Kurutma sonrasi,"klorenol" bilesigi elde edilir.Asetik anhidrid farkli kaynaklardan satin alinabilir.
Trimetilortobenzoat, AMI Drugs & Speciality Cheinicals IndiaInc.°den satin alinabilir.Yukaridaki reaksiyon adimi @ de, mevcut bulusun bir amacidir.II_c "Enolindol" (metil-3-[met0ksi(fenil)metilen]-2-oksoindolin-6-karboksilatYin elde edilmesi için, "klorenol"ün bazlarla reaksiyonuMetil- l -(kloroasetil)-3 -[metoksi(fenil)metilen]-2-0ksoindolin-6-karboksilatin baz katalizli dekloroasetilasyonu, protik çözücü
maddeler, örnegin alkoller, örnegin izopropanol veya tercihen metanol
içerisinde, yaklasik 70 0C ile çevre sicakligi arasindaki sicakliklarda
yürütülür. Inorganik bazlar, ömegin alkali hidroksitler veya organik
bazlar, örnegin sodyum metoksit katalizör olarak kullanilabilir.
Kristalizasyon, çevre sicakligi ile yaklasik - 10 0C arasindaki bir
sicaklikta tamamlanir. Kati toplanir, ve tercihen alkollerle, en çok
tercihen metanol ile yikanir. Kurutulduktan sonra, "enolindol" bilesigielde edilir.Yukaridaki reaksiyon adimi llc de, mevcut bulusun bir ainacidir.1011121. "Kloroasetil" (N-(4-nitr0anilin0)-N-metil-2-kloro-asetamid)*in
elde edilmesi için, N-metil-4-nitr0anilinin kloroasetik anhidridlereaksiyonuN-metil-4-nitr0anilinin kloroasetilasyonu, aprotik çözücü maddeler,
örnegin toluen, veya esterler, tercihen etil asetat içerisinde, 60 oC'den
daha az olmayan sicakliklarda yürütülür. Alkilasyon ajani olarak,
kloroasetik asidin aktive edilmis türevleri, tercihen kloroasetik asit
klorür, veya en çok tercihen kloroasetik anhidrid kullanilabilir.
Kristalizasyon polar olmayan çözücü maddeler, tercihen sikloheksan
veya metil sikloheksan ilave edilerek, yaklasik 60 0C ile yaklasik 80
CC arasindaki sicakliklarda baslatilir, ve çevre sicakligi ile yaklasik -
0C arasiiidaki bir sicaklikta tamamlanir. Kati toplanir ve tercihen
polar olmayan çözücü maddelerle, örnegin metil sikloheksan ileyikanir. Kurutulduktan sonra, "kloroasetil" bilesigi elde edilir.Alkilasyon ajanlari, örnegin kloroasetil klorür veya kloroasetik
anhidrid farkli kaynaklardan satin alinabilir. Kloroasetik anhidridin
büyük miktarlari için bir tedarikçi, örnegin, SF-Chem (Isviçre)”dir.
Baslangiç malzemesi N-metil-4-nitr0ani1in için bir tedarikçi, örnegin,RRJ Dyes & Iiitermediates Ltd (HindistanYdir.
Yukaridaki reaksiyon adimi @ da, mevcut bulusun bir amacidir.
IIIb. "Nitroanilin" (N-(4-nitr0feni1)-N-meti1-2-(4-meti1piperazin-l-il)asetamid)°in elde edilmesi için, "k10r0asetil"in l-metilpiperazinlereaksiyonu, ve "anilin" (N-(4-amin0fenil)-N-metil-Z-(4-11metilpiperazin-l -il)asetamid)°in elde edilmesi için, ardilhidrojenasyonN-(4-nitr0anilino)-N-metil-2-kloro-asetamidin l -metilpiperazinle
baslangiç reaksiyonu, aprotik çözücü inaddeler, örnegin esterler
(örnegin butil asetat), ketonlar (örnegin metil izobutil keton) veya
aromatik çözücü maddeler, tercihen toluen içerisinde, yaklasik 30 0C
ile yaklasik 60 °C arasindaki sicakliklarda yürütülür. Ardindan,
organik tuzlar, suyla ekstraksiyon vasitasiyla uzaklastirilirlar, veya
inorganik tuzlarin sulu çözeltileriyle, örnegin brayn ile seyreltilirler.
Geriye kalan reaksiyon karisimi, bir alkolle, tercihen izopropanol ile
seyreltilir, ve yaklasik 20 0C ile yaklasik 90 °C arasindaki
sicakliklarda, yaklasik 1 bar ile 10 bar arasindaki hidrojen
basinçlarinda, odun köinürü üzerinde paladyuin gibi, heterojenik
hidrojenasyon katalizörleri kullanilarak hidrojenlenir. Katalizörün
uzaklastirilmasindan sonra, çözücü maddelerin çogunlugu,
düsürülmüs basinçta ve yaklasik 40 °C ile yaklasik 80 °C arasindaki
sicakliklarda damitilir. Rezidü, toluen içerisinde veya toluenden ve bir
esterden, tercihen etil asetattan olusan bir karisim içerisinde, yaklasik
70 °C ile yaklasik 90 0C arasindaki sicakliklarda çözünür, ve sonra
sicaklik yaklasik 10 0C ile yaklasik -10 °C arasina düsürülerek
kristallestirilir. Kristaller ayrilir ve polar olmayan bir çözücü
maddeyle, tercihen toluen ile yikanir, ve kurutulur, böylece "anilin"bilesigi elde edilir.Baslangiç sübstitüsyon reaksiyonu için baslangiç malzemesi l-
metilpiperazin, farkli kaynaklardan, örnegin Enzal Chemicals(Hindistan) Pvt., Ltd.°den satin alinabilir.12Yukaridaki reaksiyon adimi IIIb de, mevcut bulusun bir amacidir.m "Anilino" (3-Z-[l-(4-(N-((4-meti1-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-
N-metil-amino)-ani1in0)-l -fenil-metilen] -6-metoksikarbonil-2-indolinon)°un elde edilmesi için, "anilin"in "enolindol" ile reaksiyonuBu reaksiyon, Z ve E izomerlerine göre stereOSpesifiktir. Bureaksiyonla, Z izoformu elde edilir.Metil-3-[metoksi(fenil)metilen]-2-0ks0indolin-6-karb0ksilatin ve N-
(4-amin0fenil)-N-metil-2-(4-metilpiperazin-l -il)asetamidinreaksiyonu, protik çözücü maddeler, örnegin alkoller, örnegin etanol
veya tercihen metanol içerisinde, veya aroinatik çözücü maddeler,
örnegin toluen içerisinde, veya bu çözücü maddelerin polaritesi
yüksek çözücü maddelerle, örnegin N,N-dimetilasetamidle veya
tercihen N,N-dimetilf0rmamidle karisimlari içerisinde, 50 °C”den daha
az olmayan bir sicaklikta geri akitma kosullari altinda yürütülür
Tamamen dönüsümden sonra, kristalizasyon, en az çevre sicakliginda
olan bir sicaklikta yürütülür. Kati toplanir ve ardindan bir protik
çözücü maddeyle, örnegin etanol, veya tercihen metanol ile, veya
aromatik çözücü maddelerle, örnegin toluen ile yikanir. Kurutulduktansonra, "anilino" bilesigi, sari kristaller formunda izole edilir.Yukaridaki reaksiyon adimi Kde, mevcut bulusun bir amacidir.L "Anilino" (3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarbonil)-N-metil-amino)-anilino)- l -fenilmetilen]-6-metoksikarbonil-2-13indolinon)°un, bu bilesigin monoetansülfonat tuzunu elde etmek için,EtSO3H ile reaksiyonu3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -i1)-meti1karb0nil)-N-meti1-amin0)-
anilino)-1 -fenil-metilen] -6-met0ksikarb0ni1-2-ind01in0nun tuz
olusumu, polaritesi yüksek alkoller, örnegin etaiiol veya tercihen
metaiiol içerisinde, bir kosolvent olarak suyun varliginda, veya
yoklugunda, yaklasik 40 °C ile yaklasik 70 °C arasindaki
sicakliklarda, saf veya sulu etansülfonik asit ilave edilerek yürütülür
Çökelme, elde edilen çözelti yaklasik 40 °C ile yaklasik 60 0C
arasindaki sicakliklarda tohumlanarak, ve ardindan izopropanol gibi,
daha az polar bir alkol ilave edilerek baslatilir. Kristalizasyon, oda
sicakligindan daha yüksek olmayan sicakliklarda tamamlanir. Kati
izole edilir, metanol veya tercihen izopropanol gibi bir alkolle yikanir,
ve kurutulur, böylece bilesigin monoetansülfonat tuzu, sari kristallerformunda elde edilir.Yukaridaki reaksiyon adimi X de, mevcut bulusun bir amacidir.E 3-Z-[1 -(4-(N-((4-metil-piperazin-1 -il)-metilkarbonil)-N-meti1-
amin0)-anilino)- l -fenil-metilen]-6-met0ksikarb0nil-2-indolin0nnionoetansi'ilfonatin ögütülmesiSaklama ve daha da islemden geçirme için, mevcut bulusa uygun
bilesigin monoetansülfonat tuzu, örnegin bir darbeli degirmen veya bir
siiiiflandirmali degirmen üzerinde ögütülebilir. Bu ögütme adimi da,mevcut bulusun bir amacidir.
14Bu yüzden, mevcut bulusun bir birinci amaci,5 formülünün bir bilesiginin imalati için asagidaki proses D olup, buproses, 10 formülünün bir bilesiginin,formülünün bir bilesigiyle, protik veya aromatik çözücü maddeler
içerisinde veya bu çözücü maddelerin polaritesi yüksek çözücü
maddelerle karisimlari içerisinde, 50 °C”den daha az olmayan bir
sicaklikta geri akitma kosullari altinda reaksiyona sokulmasi adiminiiçerir, karakterize edici özelligi,
16formülünün bir bilesiginin protik çözücü maddeler içerisinde yaklasik
70 0C ile çevre sicakligi arasiiidaki sicakliklarda katalizör olarak
inorganik veya organik bazlar kullanilarak baz katalizlidekloroasetilasyonu vasitasiyla elde edilmesidir.5
Mevcut bulusun bir diger amaci, asagidaki proses Dl olup, bu proses,
yukaridaki proses D”yi esas alir, ve bu proses içerisinde,
I
N O
H\N/ :: îN/î
H k/N\formülünün bilesigi,|
@Y
No2 / ci15 formülünün bir bilesiginin
formülünün bir bilesigiyle reaksiyona sokulmasi ve ardindan nitrogrubunun bir amino grubuna hidrojenasyonu vasitasiyla elde edilir.Mevcut bulusun bir diger amaci, asagidaki proses D2 olup, bu proses,5 yukaridaki proses Dl ”i esas alir, ve bu proses içerisinde,forinülünüii bilesigi,10
i ` N“
No2 /
formülünün bir bilesiginin
0 j\/
CI Cl
V\O
15formülünün bir bilesigiyle reaksiyona sokulmasiedilir.vasitasiyla elde18Mevcut bulusun bir diger amaci, asagidaki proses E2 olup, bu proses,
yukaridaki prosesler D,yi, D1”i, D2”yi esas alir, ve bu prosesiçerisinde, formülünün bilesigi,0Clformülünün bir bilesiginin
19formülünün bir bilesigiyle reaksiyona sokulmasi vasitasiyla eldeedilir.Mevcut bulusun bir diger amaci, asagidaki proses E3 Olup, bu proses,yukaridaki proses E2”yi esas alir, ve bu proses içerisinde,0
/0 N
O ?:0
Cl
formülünün bilesigi,
O/0 “l
0 Hformülünün bir bilesigininformülünün bir bilesigiyle reaksiyona sokulmasi vasitasiyla eldeedilir.Mevcut bulusun bir diger amaci, asagidaki proses F olup, bu proses,yukaridaki proses E3”'û esas alir, ve bu proses içerisinde,
20formülünün bilesigi asagidaki adimlar vasitasiyla elde edilir:5 (i)10 formülünün bir bilesiginin esterifikasyonu, böyleceformülünün bir bilesiginin elde edilmesi;
(ii) reaksiyon (i) ürününün inalonik asit dimetilesterle reaksiyonasokulmasi, böylece
21formülünün bir bilesiginin elde edilmesi;5 (iii) bir hidrojenasyon reaksiyonu vasitasiyla (ii) reaksiyon ürünününbir siklizasyonunun yürütülmesi.Mevcut bulusun bir diger amaci, asagidaki proses G olup, bu proses,
yukaridaki prosesler D'yi, Dl,i, D2”yi, E2'yi, E3”ü veya F”yi esas10 alir, ve bu proses içerisinde,formülünün bilesigi, bu bilesigin bir monoetansülfonat tuzunu elde15 etmek için, EtSO3H ile reaksiyona sokulur.22Mevcut bulusun bir diger amaci, asagidaki proses H olup, bu proses,
yukaridaki proses G”yi esas alir ve bu proses, bilesiginmonoetansülfonat tuzunun ögütülmesinden olusan bir asamayi içerir.Mevcut bulus, baska uygulama sekillerini görsellestiren örneklervasitasiyla asagida daha detayli olarak tarif edilecektir.Ornek l: Sentez seinasi C içerisinde gösterilen prosese göre 6-metoksikarbonil-2-oksindol senteziBenzoik asit, 4-kloro-3-nitro-, metilester sentezi20 kg 4-kloro-3-nitro-benzoik asit (99,22 mol), 76 L metanol
içerisinde süspanse edilir. 5,9 kg tiyonilklorür (49,62 mol) 15 dakika
içerisinde ilave edilir ve yaklasik 3 saat boyunca geri akitilir. Yaklasik
°C°ye sogutulduktan sonra, ürün santrifujlenerek ve 45°C”de
kurutularak izole edilir.Verim: 19,0 kg (teoretik miktarin %88,8°i)Saflik (HPLC): %99,8Propandioik asit, [4-(inetoksikarbonil)-2-nitrofenil]-, diinetilestersentezi12,87 kg malonik asit, dimetilester (97,41 mol), 35 L 1-metil-2-
pirrolidinon (NMP) içerisinde 10,73 kg sodyum tersiyer amilatin
(97,41 mol) bir sicak çözeltisine (75°C) ilave edilir. 25 L 1-metil-2-pirrolidinon içerisinde 10 kg benzoik asit, 4-kloro-3-nitro-,23metilesterin (46,38 mol) bir çözeltisi 75°C°de eklenir. Yaklasik
75°C”de 1.5 saat karistirildiktan ve 20°C”ye sogutulduktan sonra,
karisim 100 L seyreltilmis hidroklorik asitle pH 17e asitlendirilir.
Yaklasik 5°C°de 1.5 saat karistirildiktan sonra, ürün santrifûjlenerek
ve 40°C ”de kurutularak izole edilir.Verim: 13,78 kg (teoretik miktarin %95,4”ü)Saflik (HPLC): %99,9Alternatif olarak, propaiidioik asit, [4-(met0ksikarb0nil)-2-nitrofeni1]-,dimetilester asagidaki gibi sentezlenebilir:33,1 kg inalonik asit, diinetilester (250,6 mol) ve 27,0 kg benzoik asit,
4-klor0-3-nitr0-, metilester (125,3 mol), ardindan, 20°Csde 172 kg 1-
inetil-2-pirr01idin0n (NMP) içerisinde 45,1 kg sodyum-metilatin
(250,6 mol) bir çözeltisine ilave edilir. Yaklasik 45°C”de 1.5 saat
karistirildiktan ve 30°C”ye sogutulduktan sonra, karisim 249 L
seyreltilinis hidroklorik asitle asitlendirilir. Ayni sicaklikta, karisim
tohumlanir, sonra 0°C”ye sogutulur ve bir saat daha karistirilir. Elde
edilen kristaller santrifîijlenerek izole edilir, yikanir ve 40°C7de
kurutulur.Verim: 37,5 kg (teoretik miktarin %86'si)Saflik (HPLC): %99,76-met0ksikarb0nil-2-oksindol sentezi88 L asetik asit içerisinde 13 kg propaiidioik asit, [4-(metoksikarbonil)-2-nitrofenil]-, dimetilesterin (41,77m01) bir
çözeltisi, 45°C°de ve 40-50 psi altinda 1,3 kg Pd/C %10 varliginda
24hidrojenlenir. Hidrojenasyon durdurulduktan sonra, reaksiyon
115°C°ye 2 saat isitilir. Katalizör filtrelenerek ayrilir ve 180 L su
yaklasik 50°C”de ilave edilir. Urün 5°C”ye sogutulduktan, santrifi'ij
edildikten ve 50°Cide kurutulduktan sonra izole edilir.Verim: 6,96kg (teoretik miktarin %87,2,si)Saflik (HPLC): %99,8Ornek 2: "Klorimid" (metil- 1 -(klor0asetil)-2-0ks0indolin-6-karboksilat) sentezio o /
0 O CIQLOJk/ci 18 / 'l _›
0 H
16
6-met0ksikarb0nil-2-oksindol "klorimid"Metot 16-met0ksikarb0nil-2-oksindol (400 g; 2,071 mol), toluen (1200 m1)
içerisinde oda sicakliginda süspanse edilir. Kloroasetik anhidrid (540
g; 3,095 mol), bu süspansiyona ilave edilir. Karisim, geri akisa 3 saat
isitilir, ardindan 80 OC”ye sogutulur ve metil sikloheksan (600 ml) 30
dakika içerisinde eklenir. Elde edilen sü3pansiy0n oda sicakligina 60
dakika içerisinde daha da sogutulur. Ana likör ayrilir ve kati, buz
soguklugunda metanol (400 ml) ile yikanir. Kristaller kurutulur,
böylece 515,5 g (%93,5) "klorimid" bilesigi, beyaz bir kati olarak elde
edilir. lH-NMR (500 MHz, DMSO-dö) 6: 8,66 (s, 1 H, 6-H); 7,86 ((1,1: 8,3 Hz, 1 H, 8-H); 7,52 ((1, J = 8,3 Hz, 1 H, 9-H); 4,98 (s, 2 H, 15-
Hz); 3,95 (s, 3 H, 18-H3); 3,88 (s, 2 H, 3-H2). '3C-NMR (126 MHz,
DMSO-dö) ö: 174,7 (C-2); 36,0 (C-3); 131,0 (C-4); 140,8 (C-5); 115,7
(C-6); 128,9 (C-7); 126,1 (C-8); 124,6 (C-9); 166,6 (C-10); 165,8 (C-
13); 46,1 (C-15); 52,3 (C-18). MS: m/z 268 (M+H)+. C12H10C1N04
için analitik olarak hesaplanan: C, 53.85; H, 3.77; Cl, 13.25; N, 5.23.
Bulunan: C, 52.18; H, 3.64; Cl, 12.89; N, 500.Metot 26-Met0ksikarb0ni1-2-0ksind01 (10 g; 0,052 mol), n-butil asetat (25 m1)
içerisinde oda sicakliginda süspanse edilir. Bu süspansiyona, n-butil
asetat (25 ml) içerisinde kloroasetik anhidridin (12,8 g; 0,037 mol) bir
çözeltisi 3 dakika içerisinde ilave edilir. Karisim, geri akisa 2 saat
isitilir, ardindan 85 oC”ye sogutulur ve metil sikloheksan (20 ml)
eklenir. Elde edilen süspansiyon oda sicakligina daha da sogutulur ve
2 saat karistirilir. Ana likör ayrilir ve kati, metanol (400 ml) ile çevre
sicakliginda yikanir. Kristaller kurutulur, böylece 12,7 g (%91,5)"klorimid" bilesigi, hafif sarimsi bir kati olarak elde edilir.Ornek 3: "Klorenol" (metil-l-(klor0asetil)-3-[met0ksi(fenil)metilen]-2-0ks0indolin-6-karboksilat) sentezi
26DLH,
oCH,
O`CH3
CH . .
I 3 O trimetilortobenzoat
0 N ›
0 OH3C o CH3 "klorimid" "klorenol"Metot 1Metil-1-(k10r0asetil)-2-oksoindolin-6-karb0ksilat (12,0 g; 0,045 mol),
toluen (60 ml) içerisinde çevre sicakliginda süspanse edilir. Asetik
anhidrid (16,2 g; 0,157 mol), bu SuSpansiyona ilave edilir. Karisim,
104 °C7den daha az olmayan bir sicakliga isitilir ve trimetil
ortobenzoat (20,0 g; 0,108 mol) 60 dakika içerisinde eklenir. Ekleme
periyodu ve ardindan ayni sicaklikta 3 saat karistirma sirasinda,
reaksiyon karisiminin uçucu kisimlari damitilarak ayrilir. Reaksiyon
karisiminin konsantrasyonu, damitilan kismin toluen (40 ml) ile yer
degistirmesi vasitasiyla sabit tutulur. Karisim 5 °C”ye sogutulur, 1 saat
karistirilir ve filtre edilir. Kati ardindan toluen (14 m1) ile ve toluenden
(8 ml) ve etil asetattan (8 m1) olusan bir karisimla yikanir.
Kurutulduktan sonra, 16,3 g "klorenol" bilesigi (%91,7), hafif sarimsi
kristaller olarak izole edilir. lH-NMR (500 MHZ, DMSO-dö) 5: 8,73
((1, 1 = 1,5 Hz, 1 H, 6-H); 8,09 (d, J = 8,0 HZ, 1 H, 9-H); 7,90 (dd, 1 =
8,1; 1,5 Hz, 1 H, 8-H); 7,61 - 7,48 (m, 5 H, 21-H, 22-H, 23-H, 24-H,
-H); 4,85 (s, 2 H, 18-H2); 3,89 (s, 3 H, 27-H3); 3,78 (s, 3 H, 15-H3).
13C-NMR (126 MHz, DMSO-dö) ö: 165,9 (C-2 + C16); 103,9 (C-3);
127,4; 128,6; 130,0; 135,4 (C-4 + C-5 + C-7 + C-20); 115,1 (C-6);27126,1 (C-8); 122,5 (C-9); 166,7 (C-10); 173,4 (C-13); 58,4 (C-15);
46,4 (C-18); 128,6 (C-21 + C-22 + C-24 + C-25); 130,5 (C-23); 52,2
(C-27). MS: m/z 386 (M+H)+. C20H16C1N05 için analitik olarak
hesaplanan: C, 62.27; H, 4.18; C1, 9.19; N, 3.63. Bulunan: C, 62.21;
H, 4.03; Cl, 899; N, 3.52.Metot 2Metil-l-(kloroasetil)-2-oksoindolin-6-karboksilat (12,0 g; 0,045 mol),
ksilen (60 m1) içerisinde çevre sicakliginda süspanse edilir. Asetik
anhidrid (16,2 g; 0,157 mol), bu süspansiyona ilave edilir. Karisiin
geri akisa isitilir, triinetil ortobenzoat (20,0 g; 0,108 mol) 40 dakika
içerisinde eklenir ve isitina islemi 4 saat sürdürûlür. Karisim 0 °C”ye
sogutulur ve ana likör ayrilir. Kati ardindan ksilen (14 ml) ile ve
ksilenden (8 ml) ve etil asetattan (8 ml) olusan bir karisimla yikanir.
Kurutulduktan sonra, 14,3 g (%81,0) "klorenol" bilesigi, sari kristallerolarak izole edilir.Metot 3Metil-l-(kloroaseti1)-2-oksoindolin-6-karboksilat (12,0 g; 0,045 mol),
toluen (60 ml) içerisinde çevre sicakliginda süspanse edilir. Asetik
anhidrid (16,2 g; 0,157 mol), bu süspansiyona ilave edilir. Karisim
geri akisa isitilir, trimetil ortobenzoat (20,0 g; 0,108 mol) 40 dakika
içerisinde eklenir ve isitma islemi 3 saat sürdürülür. Karisim 0 oC”ye
sogutulur ve ana likör ayrilir. Kati ardindan toluen (14 m1) ile vetoluenden (8 ml) ve etil asetattan (8 ml) olusan bir karisiinla yikanir.
28Kurutulduktan sonra, '15,3 g (%87,3) "klorenol" bilesigi, açikkahverengi kristaller olarak izole edilir.Örnek 4: "Enolindol" (metil-3-[met0ksi(fenil)metilen]-2-0ks0indolin-6-karb0ksilat) sentezibaz "klorenol" "enolindol"Metot 1Metanol (4 ml) içerisinde potasyum hidroksidin (0,41 g, 0,006 mol)
bir çözeltisi 63 °Cide metanol (32 ml) içerisinde metil-l -(k10r0asetil)-
3-[met0ksi(fenil)metilen]-2-0ks0indrolin-6-karboksilatin (8,0 g; 0,020
mol) bir süspansiyonuna ilave edilir. Karisim sonra 30 dakika
karistirilir, 0 OC”ye sogutulur ve karistirma islemi 2 saat sürdürülür.
Filtrasyondan sonra, kati, inetanol (24 m1) ile yikanir ve kurutulur,
böylece 6,0 g (%94,6) "enolindol" bilesigi, sari kristaller olarak elde
edilir. IHNMR (500 MHz, CDCl3) 8: 8.08 (5, 1 H, 1-H); 7,88 (d, J =
7,8 Hz, 1 H, 9-H); 7,75 (m, 1 H, 8-H); 7,52 - 7,56 (m, 3 H, 18-H, 19-
H, 20-H); 7,40 - 7,45 (m, 3 H, 6-H, 17-H, 2l-H); 3,92 (s, 3 H, 23-H3);
3,74 (s, 3 H, 13-H3). 13C-NMR (126 MHz, CDC13) ö: 168,8 (02);
107,4 (C-3); 130,8 (C-4); 138,2 (C-5); 109,4 (C-6); 128,2 ve 128,3 (C-
7, C-16); 123,5 (C-8); 123,1 (C-9); 170,1 (C-11); 57,6 (C-l3); 167,229(C-14); 128,7 ve 128,9 (C-17, C-18, C-20, C-21); 130,5 (C-l9); 52,1
(C-23). MS (in/z): 310 (M + H)+. C18H15N04 için analitik olarak
hesaplanan: C, 69.89; H, 4.89; N, 4.53. Bulunan: C, 69.34; H, 4.92; N,
4.56.Metot 2Metanol (28 ml) içerisinde metil- 1 -(klor0asetil)-3-
[metoksi(fenil)metilen]-2-oksoindolin-ö-karboksilatin (7,0 g; 0,018
mol) bir süspansiyonu geri akisa isitilir. 3 dakika içerisinde, metanol
içerisinde sodyuin inetoksidin bir çözeltisi (0,24 g, %30
(agirlik/agirlik), 0,001 mol), bu süspansiyona ilave edilir. Karisim
ardindan 30 dakika karistirilir, 5 °C”ye sogutulur ve karistirma islemi
2 saat sürdürülür. Filtrasyondan sonra, kati, metanol (9 m1) ile yikanir
ve kurutulur, böylece 5,4 g (%89,7) "enolindol" bilesigi, sari kristallerolarak elde edilir.Metot 3Metanol (32 ml) içerisinde metil-l-(k10r0asetil)-3-
[metoksi(fenil)metilen]-2-0ks0ind01iii-6-karb0ksilatin (8,0 g; 0,021
mol) bir süspansiyonu geri akisa isitilir. Metanol içerisinde sodyum
metoksidin bir çözeltisi (0,74 g, %30 (agirlik/agirlik), 0,004 mol),
metanol (4 ml) ile daha da seyreltilmis olarak, damla damla bu
süspansiyona ilave edilir. Karisim ardindan 90 dakika karistirilir, 0
°C°ye sogutulur ve karistirma islemi 2 saat sürdürülür. Filtrasyondan
sonra, kati, metanol (24 ml) ile yikanir ve kurutulur, böylece 5,9 g(%91,2) "enolindol" bilesigi, sari kristaller olarak elde edilir.
30Ornek 5: "Kloroasetil" (N-(4-nitroanilin0)-N-metil-2-kloroasetamid)senteziCH
?Hz 3
13
i› o` +
D`nin 14 F 2 3 4O 015"N-metil-4-nitr0anilin" "kloroasetil"Metot lEtil asetat (400 ml) içerisinde N-inetil-4-nitr0ani1inin (140 g; 0,920
mol) bir süspansiyonu 70 0Üye isitilir. 90 dakika içerisinde, kloro
asetilklor'ûr (114 g; 1,009 mol), bu süspansiyona ilave edilir. Elde
edilen çözelti sonra 1 saat geri akitilir, 60 0Üye sogutulur, ve metil
sikloheksan (245 ml) eklenir. Süspansiyon O °C'ye daha da sogutulur
ve 1 saat karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir, metil sikloheksan
(285 ml) ile yikanir ve çökelti kurutulur, böylece 210,4 g (%92,7)
"kloroasetil" bilesigi, beyaz kristaller olarak elde edilir. 1H-NMR (500
MHz, DMSO-dö) 6: 8,29 (d, J =8,5 Hz, 2 H, l-H + 3-H); 7,69 ((1, J =
8,5 Hz, 2 H, 4-H + 6-H); 4,35 (s, 2 H, 9-H2); 3,33 (s, 3 H, 12-H3). '3C-
NMR (126 MHz, DMSO-dö) ö: 124,6 (C-l + C-3); 145,6 (C-2); 127,4
(C-4 + C-6); 148,6 (C-5); 165,6 (C-8); 42,7 (C-9); 37,2 (C-12).MS
(ni/z): 229 (M + H)+. C9H9C1N203 için analitik olarak hesaplanan: C,11
3147,28; H, 3,97; N, 12,25. Bulunan: C, 47.26; H, 3.99; Cl, 15.73; N,
12.29.Metot 2Etil asetat (20 ml) içerisinde N-metil-4-nitr0anilinin (20,0 g; 0,131
mol) bir süspansiyonu 60 0Üye isitilir. 15 dakika içerisinde, etil asetat
(60 ml) içerisinde k10r0 asetik anhidridin (26,0 g; 0,151 mol) bir
çözeltisi, bu süspansiyona ilave edilir. Elde edilen çözelti ardindan 1
saat geri akitilir, 75 0Üye sogutulur, ve metil sikloheksan (80 ml)
eklenir. 60 oC”de tohuinlandiktan sonra, süspansiyon 0 °C°ye daha da
sogutulur ve 1 saat karistirilir. Reaksiyon karisimi filtre edilir, metil
sikloheksan (40 m1) ile yikanir, ve çökelti kurutulur, böylece 25,9 g
(%83,3) "kloroasetil" bilesigi, gri kristaller olarak elde edilir.Örnek 6: "Nitroanilin" (N-(4-nitr0fenil)-N-meti1-2-(4-metilpiperazin-
1-il)aseta1nid) ve "anilin" (N-(4-aniin0fenil)-N-1netil-2-(4-metilpiperazin-l -i1_)aseta1nid) sentezi
HNMetot lToluen (110 ml) içerisinde N-(4-nitr0anilin0)-N-metil-2-klor0-
asetamidin (20,0 g; 0,087 mol) bir süspansiyonu 40 0Üye isitilir. 30
dakika içerisinde, l-metilpiperazin (21,9 g; 0,216 mol) damla damla
ilave edilir. Damlatma huiiisiiiin toluen (5 ml) ile purje edilmesinden
sonra, reaksiyon karisimi 55 oC”de 2 saat karistirilir, çevre sicakligina
sogutulur ve suyla (15 m1) yikanir. Organik tabaka, i20pr0panol (100
ml) ile seyreltilir ve Pd/C (%10; 1,0 g) ilave edilir. 20 °C3de ardil
hidrojenasyondan (Hz, 4 bar) sonra, katalizör uzaklastirilir. Elde edilen
çözeltinin hacminin yaklasik 4/5”i, 50 °C”de buharlastirilir. Geriye
kalan rezidü, etil asetat (20 m1) ve toluen (147 m1) içerisinde çözünür,
80 0Üye isitilir, sonra 55 oC,ye sogutulur ve tohumlamr. Reaksiyon
karisimi 0 oC°ye daha da sogutulur ve 3 saat ayni sicaklikta karistirilir.
Filtrasyondaii sonra, kati, buz soguklugunda toluenle (40 ml) yikanir
ve kurutulur, böylece 20,2 g (%88,0) "anilin" bilesigi, beyaz kristaller
olarak elde edilir. lH-NMR (500 MHz, DMSO-dö) 5: 6,90 ((1, J = 8,5
Hz, 2 H, 4-H + 6-H); 6,65 ((1, J : 8,5 Hz, 2 H, 1-H + 3-H); 5,22 (2 H,
19-H2); 3,04 (s, 3 H, 9-H3); 2,79 (s, 2 H, 1 1-H2); 2,32 (m, 4 H, 13-H2
+ 17-H2); 2,23 (m, 4 H, i4.H2 + 16-H2); 2,10 (s, 3 H, 18-H3). 13C-
NMR (126 MHz, DMSO-dö) ö: 114,0 (C-l + C-3); 148,0 (C-2); 127,6
(C-4 + C-6); 131,5 (C-5); 168,9 (C-8); 36,9 (C-9); 58,5 (C-11); 52,4
(C-13 + C-17); 54,6 (C-14 + C-16); 45,7 (C-18). MS (m/z): 263 (M +
H)+. C14H22N4O için analitik olarak hesaplanan: C, 64.09; H, 8.45; N,
21.36. Bulunan: C, 64.05; H, 8.43; N, 21.39.Metot 2
33Eti] asetat (65 m1) içerisinde N-(4-nitroani1ino)-N-metil-2-kloro-
asetamidin (14,5 g; 0,063 mol) bir süspaiisiyonu 40 0Üye isitilir. 30
dakika içerisinde, l-metilpiperazin (15,8 g; 0,156 mol) damla damla
ilave edilir. Damlatma hunisinin etil asetatla (7 ml) pur je edilmesinden
sonra, reaksiyon karisimi 50 oC°de 90 dakika karistirilir, çevre
sicakligina sogutulur ve suyla (7 m1) yikanir. Organik tabaka,
izopropanol (75 ml) ile seyreltilir ve sodyum sülfat üzerinde kurutulur.
Katiniii ayrilmasindan sonra, Pd/C (%10; 2,0 g) ekleiiir ve çözelti
çevre sicakliginda (Hz, 5 bar) sogutulinaksizin hidrojenlenir.
Ardindan, katalizör, filtrasyon yoluyla uzaklastirilir ve çözücü madde
60 °C”de buharlastirilir. Geriye kalan rezidi'i, etil asetat (250 m1)
içerisinde çözünür ve yeniden kristallestirilir. Filtrasyondan ve
kurutulduktan sonra, 10,4 g (%60,4) "anilin" bilesigi, beyaz kristallerolarak izole edilir.Örnek 7: "Anilino" (3-Z-[l -(4-(N-((4-metil-piperazin- l -il)-
metilkarboni1)-N-meti1-amino)-anilin0)-1 -fenil-metilen]-6-metoksikarboiiil-2-indolin0n) senteziH.
\ 2 J 0 H.c 0 //\N
| I “ iîNî/ke/NQ
H`N / N/î " .8 '3 4 ..
H N 33 ` '7
\/ `CH, 31 If:
"anilin" '
v - \ "aiiiliiio""eiioliiidol"Metot l34Bir metanol (72 ml) ve N,N-dimeti1f0rmamid (18 m1) karisimi
içerisinde bir meti1-3-[metoksi(fenil)metilen]-2-0ksoind01in-6-
karboksilat (10,0 g; 0,032 mol) ve N-(4-amin0feni1)-N-metil-2-(4-
metilpiperazin-l-i1)aseta1nid (8,6 g; 0,032 mol) süspansiyonu geri
akisa isitilir. 7 saat geri akitildiktan sonra, süspansiyon 0 °C”ye
sogutulur ve karistirina islemi 2 saat daha sürdürül'ûr. Kati filtre edilir,
metanol (40 m1) ile yikaiiir ve kurutulur, böylece 15,4 g (%88,1)
"anilino" bilesigi, sari kristaller olarak elde edilir. IH-NMR (500
MHZ, DMSO-dö) 5: 11,00 (5, '1 H, 23-H), 12,23 (3, 19-H); 7,61 (t; J =
7,1 Hz, 1 H, 33-H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, 32-H + 34-H); 7,50 ((1, J =
7,7 Hz, 2 H, 31-H + 35-H); 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1 H, 29-H); 7,20 (dd,J
: 8,3; 1,6 Hz, 1 H, 27-H); 7,13 ((1, J : 8,3 Hz, 2 H, 14-H + 18-H);
6,89 ((1, 8,3 Hz, 2 H, 15-H + 17-H); 5,84 ((1, J : 8,3 Hz, 1 H, 26-H);
3,77 (s, 3 H, 40-H3); 3,06 (m, 3 H, 12-H3); 2,70 (in, 2 H, 8-H2); 2,19
(in, 8 H, 2-H2, 3-H2, 5-H2, 6-H2); 2,11 (s, 3 H, 7-H3). 'BC-NMR (126
MHZ, DMSO-dö) 8: 54,5 (C-2 + C-6); 52,2 (C-3 + C-5); 45,6 (C-7);
59,1 (C-8); 168,5 (C-9); 36,6 (C-12); 140,1 (C-13); 127,6 (C-14 + C-
18); 123,8 (C-17 + C-15); 137,0 (C-l6), 158,3 (C-20); 97,5 (C-21);
170,1 (C-22`), 136,2 (C-24); 128,9 (C-25); 117,2 (C-26); 121,4 (C-27);
124,0(C-28); 109,4 (C-29); 131,9 (C-30); 128,4 (C-31 + C-35); 129,4
(C-32 + C-34); 130,4 (C-33); 166,3 (C-37); 51,7 (C-40). MS (in/z):
540 (M + H)+. C31H33N504 için analitik olarak hesaplanan: C, 69.00;
H, 6.16; N, 12.98. Bulunan: C, 68.05; H, 6.21; N, 12.81.Metot 2
35Metanol (180 ml) içerisinde bir metil-3-[metoksi(fenil)metilen]-2-
oksoindolin-6-karb0ksilat (20,0 g; 0,064 mol) ve N-(4-ainin0fenil)-N-
metil-2-(4-metilpiperazin-l-il)asetamid (17,1 g; 0,065 mol)
süspansiyonu geri akisa 7,5 saat isitilir. Elde edilen süspansiyon 10
°C”ye 1 saat içerisinde sogutulur ve karistirma islemi 1 saat
sürdürülür. Filtrasyondan sonra, kati, buz soguklugunda metanol (80
ml) ile yikanir ve kurutulur, böylece 31,0 g (%89,0) "anilino" bilesigi,sari kristaller olarak elde edilir.Örnek 8: 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-piperazin-l-il)-metilkarb0nil)-N-
metil-amin0)-anilin0)- l -fenilinetilen]-6-met0ksikarb0nil-2-indolinon,monoetansülfonat sentezi”RN //\N'CH1 HC`i15 9 1 EN:
N "19` »N H
Q 16 1, ,A2,
22 "°
32 14
l/\ 17 \ /
O 33& 33 13
H / v 12 7
N\ HÜC^%_OH 34 29 /m IN& /J9\ ”0
H 0 4 < ” H H,C s-o
CH \ __.. , CH, 5 V” 3-, II
(l) 0 07& Ã 7>_o
`-5 / .
/ N 6 v 6 7 8 N\1
0 H 0 H"ANILINO"
" 3-Z-[ l -(4-(N-((4-mctil-pipcrazin-l -il)-mctilkarb0ni 1)-N-inetil-amino)-anilino)- l -fenil-inetilen]-6-inet0ksikarb0ni1-2-indolinon, monoetans'ûlfonatMetanol (200 ml) ve su (2,4 ml) içerisinde 3-Z-[l-(4-(N-((4-metil-
piperazin- l -i1)-metilkarb0nil)-N-metil-amin0)-anilin0)- l -
feni'lmetilen]-6-met0ksikarbonil-2-indolinonun (30,0 g; 0,055 mol) birsüspansiyonu 60 0Üye isitilir. Sulu etansülfonik asit (%7036(agirlik/agirlik); 8,75 g; 0,056 mol), reaksiyon karisimina ilave edilir.
Elde edilen çözelti 50 0Üye sogutulur, tohumlanir ve sonra
izopropanol (200 ml) ile seyreltilir. Karisim 0 0Üye daha da sogutulur
ve 2 saat bu sicaklikta karistirilir. Çökelti izole edilir, izopropanol
(120 ml) ile yikanir ve kurutulur, böylece bilesigin 35,1 g (%97,3)
monoetansülfonat tuzu, sari kristaller olarak elde edilir. lH-NMR (400
MHz, DMSO-dö) 8: 12,26 (5, ll-H); 10,79 (5, 1 H, 1-H); 9,44 (s, 1 H,
24-H), 7,64 (in, 1 H, 32-H); 7,59 (in, 2 H, 31-H + 33-H); 7,52 (in, 2
H, 30-H + 34- H), 7,45 ((1, J : 1,6 Hz, 1 H, 7-H); 7,20 (dd, J : 8,2; 1,6
Hz, '1 H, 5-H); 7,16 (m, 2 H, l4-H + 16-H); 6,90 (m, 2 H, 13-H + 17-
H); 5,85 ((1, J = 8,2 Hz, 1 H, 4-H); 3,78 (s, 3 H, 37-H3); 3,45 - 2,80
(genis m, 4 H, 23-H2 + 25-H2); 3,08 (s, 3 H, 28- H3); 2,88 (s, 2 H, 20-
Hz); 2,85 - 2,30 (genis m, 4 H, 22-H2 + 26-H2); 2,75 (s, 3 H, 27-H3);
2,44 (q, J : 7,4 Hz, 2 H, 39-112), 1,09 (t, J : 7,4 Hz, 3 H, 38-H3). 13C-
NMR (126 MHz, DMSO-dö) 8: 9,8 (C-38); 36,6 (C-28); 42,3 (C-27);
45,1 (C-39); 51,7 (C-37); 48,9 (C-22 + C-26); 52,6 (C-23 + C-25);
57,5 (C-20); 97,7 (C-3); 109,5 (C-7); 117,3 (C-4); 121,4 (C-5); 123,8
(C-13 + C-17); 124,1 (C-6); 127,7 (C-14 + C-16); 128,4 (C-30 + C-
34); 128,8 (C-9); 129,5 (C-3l + C-33); 130,5 (C-32); 132,0 (C-29);
168,5 (C-9); 136,3 (C-8); 137,3 (C-12); 139,5 (C-15); 158,1 (C-lO),
166,3 (C-35); 168,0 (C-l9); 170,1 (C-2). MS (m/z): 540 (M(baz) + H)+.
C33H39N5O7S için analitik olarak hesaplanan: C, 60.17; H, 6.12; N,
.63; S, 4.87. Bulunan: C, 60.40; H, 6.15; N, 10.70; S, 4.84.
37TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilan referanslara iliskin bu liste,yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin birkismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük5 önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari:. WO 01027081 A [0002]
- wo 04013099 A [0002]
. WO 04017948 A [0002]
. WO 04096224 A [0002]- WO 06067165 A [0002]
. wo 0018734 A [0002]- wo 2004026829 A [0002]
. US 6469181 B [0013]
Claims (8)
- ISTEMLER formülünün bir bilesigiyle, protik veya aromatik çözücü maddeler içerisinde veya bu çözücü maddelerin polaritesi yüksek çözücü maddelerle karisimlari içerisinde, 50 °C”den daha az olmayan bir sicaklikta geri akitma kosullari altinda reaksiyona sokulmasi adimini karakterize edici `özelligi, formülünün bir bilesiginin protik çözücü maddeler içerisinde yaklasik 70 0C ile çevre sicakligi arasiiidaki sicakliklarda katalizör olarak inorganik veya organik bazlar kullanilarak baz katalizli dekloroasetilasyonu vasitasiyla elde edilmesidir.
- 2. Istem 1 'e uygun proses olup, bu proses içerisinde, Fimûhkî: formülünün bilesigi, No2 / ci formülünün bir bilesiginin formülünün bir bilesigiyle reaksiyona sokulmasi ve ardindan nitro grubunun bir ainino grubuna hidrojenasyonu vasitasiyla elde edilir.
- 3. Istem 2”ye uygun proses olup, bu proses içerisinde, forinülünün bilesigi, 10 formülünün bir bilesiginin formülünün bir bilesigiyle reaksiyona sokulmasi vasitasiyla elde 15 edilir.
- 4. 1 ”den 3°e kadar olan istemlerden herhangi birine uygun proses olup, bu proses içerisinde, forinülünün bilesigi, formülünün bir bilesiginiri forinülünün bir bilesigiyle reaksiyona sokulmasi vasitasiyla elde
- 5. Istem 4”e uygun proses olup, bu proses içerisinde, formülünün bilesigi, formülünün bir bilesiginin fomii'ili'inün bir bilesigiyle reaksiyona sokulmasi vasitasiyla elde
- 6. Istem 5 'e uygun proses olup, bu proses içerisinde, formülünün bilesigi asagidaki adimlar vasitasiyla elde edilir: 10 formülünün bir bilesiginin elde edilmesi; (ii) reaksiyon (i) ürününün malonik asit dimetilesterle reaksiyona sokulmasi, böylece formülünün bir bilesiginin elde edilmesi; (iii) bir hidrojenasyon reaksiyonu vasitasiyla (ii) reaksiyon ürününün bir siklizasyonunun yürütülmesi.
- 7. 1'den 6”ya kadar olan istemlerden herhangi birine uygun proses olup, bu proses içerisinde, formülünün bilesigi, bu bilesigin bir monoetansülfonat tuzunu elde etmek için, EtSO3H ile reaksiyona sokulur.
- 8. Istem 7°ye uygun proses olup, bu proses, ayrica, bilesigin monoetansülfonat tuzunun ögütülmesinden olusan bir adimi da içerir.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07122122 | 2007-12-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201802086T4 true TR201802086T4 (tr) | 2018-03-21 |
Family
ID=40452557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2018/02086T TR201802086T4 (tr) | 2007-12-03 | 2008-12-02 | Bir indolinon türevinin imalatı için proses. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8304541B2 (tr) |
| EP (1) | EP2229359B1 (tr) |
| JP (1) | JP5269907B2 (tr) |
| KR (1) | KR20100094497A (tr) |
| CN (1) | CN101883756A (tr) |
| AR (1) | AR069530A1 (tr) |
| AU (1) | AU2008333286B2 (tr) |
| BR (1) | BRPI0820689A2 (tr) |
| CA (1) | CA2706423A1 (tr) |
| CL (1) | CL2008003598A1 (tr) |
| DK (1) | DK2229359T3 (tr) |
| ES (1) | ES2658091T3 (tr) |
| HU (1) | HUE036390T2 (tr) |
| IL (1) | IL205389A (tr) |
| MX (1) | MX2010005556A (tr) |
| NZ (1) | NZ585799A (tr) |
| PL (1) | PL2229359T3 (tr) |
| RU (1) | RU2525114C2 (tr) |
| TR (1) | TR201802086T4 (tr) |
| TW (1) | TWI432424B (tr) |
| WO (1) | WO2009071523A1 (tr) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20091445A1 (es) * | 2007-12-03 | 2009-10-19 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona y procedimiento para su fabricacion |
| US20170065529A1 (en) | 2015-09-09 | 2017-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical dosage form for immediate release of an indolinone derivative |
| WO2012068441A2 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Ratiopharm Gmbh | Intedanib salts and solid state forms thereof |
| US20140350022A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment |
| CN104829596B (zh) * | 2014-02-10 | 2017-02-01 | 石家庄以岭药业股份有限公司 | 吡咯取代吲哚酮类衍生物、其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途 |
| CN104262232B (zh) * | 2014-09-09 | 2016-05-04 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 尼泰达尼的制备方法 |
| CN106008308A (zh) * | 2015-03-13 | 2016-10-12 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 尼达尼布乙磺酸盐结晶 |
| WO2016178064A1 (en) * | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Suven Life Sciences Limited | Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof |
| CN104844499B (zh) * | 2015-06-05 | 2017-03-08 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一锅法制备尼达尼布的合成方法 |
| CN105126909B (zh) * | 2015-07-13 | 2018-01-23 | 淮海工学院 | 固载钯催化剂在4‑苯乙炔基‑3‑硝基苯甲酸甲酯合成中的应用 |
| CN105001143A (zh) * | 2015-07-24 | 2015-10-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种制备高纯度乙磺酸尼达尼布的方法 |
| CZ308695B6 (cs) | 2015-07-29 | 2021-03-03 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy methyl (Z)-3[[4-[methyl[2-(4-methyl-1piperazinyl)acetyl]amino]fenyl]amino]fenylmethylen)-oxindol-6karboxylátu (intedanibu, nintedanibu) |
| CN106432042A (zh) * | 2015-08-13 | 2017-02-22 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 尼达尼布乙磺酸水合物的药物新晶型 |
| CN106467500A (zh) * | 2015-08-14 | 2017-03-01 | 廊坊百瑞化工有限公司 | 一种一锅煮法合成尼达尼布关键中间体的新方法 |
| WO2017077551A2 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Mylan Laboratories Limited | An amorphous nintedanib esylate and solid dispersion thereof |
| CN105418483A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-03-23 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种结晶型乙磺酸尼达尼布的制备方法 |
| CN105461609B (zh) * | 2015-12-25 | 2019-08-23 | 杭州新博思生物医药有限公司 | 一种尼达尼布的制备方法 |
| CN105837493B (zh) * | 2016-04-08 | 2018-12-14 | 东南大学 | 尼达尼布的合成方法及其中间体 |
| CN109415314A (zh) * | 2016-05-19 | 2019-03-01 | 上海诚妙医药科技有限公司 | 尼达尼布的新晶型及其制备方法及其用途 |
| CN106543069A (zh) * | 2016-09-20 | 2017-03-29 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 6‑甲氧基羰基‑2‑氧代二氢吲哚的制备 |
| CN107935909B (zh) * | 2016-10-13 | 2023-03-17 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种尼达尼布（nintedanib）及其中间体的合成方法 |
| US10836751B2 (en) | 2016-10-12 | 2020-11-17 | Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods for preparing Nintedanib and intermediates thereof |
| CN108610308A (zh) * | 2016-12-09 | 2018-10-02 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一锅法制备尼达尼布中间体的方法 |
| CN116063221A (zh) * | 2017-03-14 | 2023-05-05 | 新源生物科技股份有限公司 | 尼达尼布的晶型 |
| CN106841495B (zh) * | 2017-04-21 | 2018-05-11 | 常州佳德医药科技有限公司 | 乙磺酸尼达尼布中基因毒性杂质的高灵敏度分析方法 |
| WO2019097112A1 (en) | 2017-11-17 | 2019-05-23 | Fermion Oy | Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib |
| CN110746378B (zh) * | 2018-12-03 | 2021-11-05 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种胺基中间体的制备方法 |
| CN111004141B (zh) * | 2019-12-19 | 2022-10-04 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种尼达尼布中间体2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法 |
| WO2022029805A1 (en) * | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Bdr Lifesciences Private Limited | An improved highly efficient process for the prepration of nintedanib and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| CN115181078B (zh) * | 2022-07-27 | 2024-07-19 | 安徽修一制药有限公司 | 一种尼达尼布关键中间体的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1115704E (pt) * | 1998-09-25 | 2003-11-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Novas indolinonas substituidas com accao inibidora sobre varias quinases e complexos ciclina/cdk |
| UA75054C2 (uk) * | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| US7148249B2 (en) * | 2002-09-12 | 2006-12-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments |
-
2008
- 2008-12-02 WO PCT/EP2008/066580 patent/WO2009071523A1/en active Application Filing
- 2008-12-02 CA CA2706423A patent/CA2706423A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-02 PL PL08857477T patent/PL2229359T3/pl unknown
- 2008-12-02 BR BRPI0820689A patent/BRPI0820689A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-12-02 DK DK08857477.7T patent/DK2229359T3/en active
- 2008-12-02 NZ NZ585799A patent/NZ585799A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-12-02 US US12/745,796 patent/US8304541B2/en active Active
- 2008-12-02 KR KR1020107012140A patent/KR20100094497A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-12-02 AU AU2008333286A patent/AU2008333286B2/en not_active Ceased
- 2008-12-02 HU HUE08857477A patent/HUE036390T2/hu unknown
- 2008-12-02 TR TR2018/02086T patent/TR201802086T4/tr unknown
- 2008-12-02 CL CL2008003598A patent/CL2008003598A1/es unknown
- 2008-12-02 TW TW097146810A patent/TWI432424B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-12-02 MX MX2010005556A patent/MX2010005556A/es active IP Right Grant
- 2008-12-02 JP JP2010535406A patent/JP5269907B2/ja active Active
- 2008-12-02 AR ARP080105253A patent/AR069530A1/es unknown
- 2008-12-02 RU RU2010126906/04A patent/RU2525114C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-12-02 ES ES08857477.7T patent/ES2658091T3/es active Active
- 2008-12-02 CN CN2008801190699A patent/CN101883756A/zh active Pending
- 2008-12-02 EP EP08857477.7A patent/EP2229359B1/en active Active
-
2010
- 2010-04-28 IL IL205389A patent/IL205389A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101883756A (zh) | 2010-11-10 |
| DK2229359T3 (en) | 2018-02-05 |
| EP2229359B1 (en) | 2017-11-29 |
| AU2008333286A1 (en) | 2009-06-11 |
| AR069530A1 (es) | 2010-01-27 |
| CA2706423A1 (en) | 2009-06-11 |
| TW200932739A (en) | 2009-08-01 |
| PL2229359T3 (pl) | 2018-04-30 |
| HUE036390T2 (hu) | 2018-07-30 |
| MX2010005556A (es) | 2010-08-11 |
| BRPI0820689A2 (pt) | 2019-09-24 |
| KR20100094497A (ko) | 2010-08-26 |
| EP2229359A1 (en) | 2010-09-22 |
| IL205389A (en) | 2014-11-30 |
| TWI432424B (zh) | 2014-04-01 |
| NZ585799A (en) | 2012-04-27 |
| IL205389A0 (en) | 2010-12-30 |
| ES2658091T3 (es) | 2018-03-08 |
| JP5269907B2 (ja) | 2013-08-21 |
| US8304541B2 (en) | 2012-11-06 |
| RU2525114C2 (ru) | 2014-08-10 |
| CL2008003598A1 (es) | 2010-02-12 |
| RU2010126906A (ru) | 2012-01-10 |
| JP2011504919A (ja) | 2011-02-17 |
| WO2009071523A1 (en) | 2009-06-11 |
| US20110201812A1 (en) | 2011-08-18 |
| AU2008333286B2 (en) | 2014-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TR201802086T4 (tr) | Bir indolinon türevinin imalatı için proses. | |
| JP6044025B2 (ja) | インドリノン誘導体及びその製造方法 | |
| AU2008342705B2 (en) | (Aza)indole derivative substituted in position 5, pharmaceutical composition comprising it, intermediate compounds and preparation process therefor | |
| Kumar et al. | Synthesis and antiparkinsonian activity of some new adamantyl thiazolidinonyl/azeti¬ dinonyl indole derivatives | |
| CN111662223B (zh) | 二氢吲哚酮衍生物及其中间体的制备方法 | |
| MXPA00007623A (en) | Benzothiadiazoles and derivatives |