Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SU886742A3 - Способ получени 5-фтор-2-метил-1-/п-метилсульфинилбензилиден/ инден-3-уксусной кислоты или ее солей - Google Patents

Способ получени 5-фтор-2-метил-1-/п-метилсульфинилбензилиден/ инден-3-уксусной кислоты или ее солей Download PDF

Info

Publication number
SU886742A3
SU886742A3 SU742090754A SU2090754A SU886742A3 SU 886742 A3 SU886742 A3 SU 886742A3 SU 742090754 A SU742090754 A SU 742090754A SU 2090754 A SU2090754 A SU 2090754A SU 886742 A3 SU886742 A3 SU 886742A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
methyl
fluoro
acetic acid
acid
methylthiobenzyl
Prior art date
Application number
SU742090754A
Other languages
English (en)
Inventor
Дж.Талл Роджер
Ф.Кзаджа Роберт
Ф.Шуман Ричард
Х.Пайнз Симан
Original Assignee
Мерк Энд Ко (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко (Фирма) filed Critical Мерк Энд Ко (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU886742A3 publication Critical patent/SU886742A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 5-фтор-2-метил-14 И -метилсульфинилбензилл иден)-инден-3-уксусной кислоты или ее солей, проявляющих фармакологическую g активность.
Известен способ получения 5-фтор-2-метил-1-(н-метилсульфинилбензилиден инден-3-уксусной кислоты или ее солей,' заключающийся.в том, что 2-метил-5- щ -фтор-1-(И-метилсульфинилбензил)инден подвергают взаимодействию с N-бромсукцинимидом в присутствии перекиси бензоила в четыреххлористом углероде, затем дегидробромируют в кипящем пири-jg дине и подвергают конденсации с гликолевой кислотой.
Известен способ получения 5-фтор-2-метил-1-(И-метилеульфинилбензилиден)инден-3-уксусной кислоты или ее 20 „солей,заключающийся в том,что· 1(fo-метилсульфинипбензил)-2-метил-3-бром-5-фторйнден подвергают взаимодействию с магнием и полученное маг-. нийорганическое соединение обрабатыва- 25 ют кислородом, затем подвергают конденсации с 1,1-дихлорэтиленом в диметоксиэтане й продукт конденсации гидролизуют 90%-ной серной кислотой.
Известен способ получения названных соединений, заключающийся в том, что 1-{И*метилтиобензил )- 2-метил-5-. -фторинден подвергают взаимодействию с пербромидом пиридиния и полученный 1-(й-метилсульфинилбенэил)-2-метил-3—бром—5-фторинден обрабатывают карб— этоксиметилидом трифенилфосфония с последующим щелочным гидролизом образовавшейся фосфоновой соли.
Недостатком этих способов является многостадийный синтез целевого продукта.
• Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 5-фтор—2—метил- 14 И-метилсульфинилбенэилидеи )-инден-3-уксусной кислоты или ее солей, заключающийся в том, что 2-метил-5— -фторинданон-1 подвергают взаимодействию с гликолевой кислотой в пиридине в присутствии сильного основания с по— следующим окислением полученной 2-метил-5-φτορ-1ЧЙ-метилтиобензилиден) инден-3-уксусной кислоты. Выход целевого продукта 23% П].
Недостатком этого способа является относительно невысокий выход целевого продукта.
Цель изобретения - повышение, выхода целевого продукта.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения 5-фтор-2-метил-1-(И-метилсульфинилбензилиден)инден-3-уксусной кислоты или ее солей, заключающимся в том, что 1Чи-метилтиобензил)-2-метил-5-фторинданон подвергают взаимодействию с глиоксиловой кислотой или ее сложным эфиром в присутствии сильного основа' ния и полученную при этом 1-(п-метилтиобензилиден)-2-метил-5-фторинденилиденуксусную кислоту в любой последовательности окисляют и изомет ризуют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Изомеризацию предпочтительно проводят в присутствии кислоты или основания.
Отличительными признаками способа являются взаимодействие I—(п-метилтиобензил)-2-метил—5—фторинданфна с глиоксиловой кислотой или ее сложным •эфиром, а’также окисление и изомеризация в любой последовательности полученной при этом 1-(п-метилтиобензилиден)-2-метил-5-фторинденилиден уксусной кислоты. Выход целевого про- дукта 60%.
В качестве основания в реакции с глиоксиловой кислотой используют щелочи, особенно в присутствии галогенидов тетраалкиламмония, гидроксиды тетраалкиламмония. Реакцию проводят без растворителя или в растворителе, например, спирте, ароматических углеводородах, пиридине, диоксане, ацетонитриле, диметилформамиде, триглиме, диметилсульфоксиде, воде или ее смеси с -органическим растворителем.
Реакционную смесь после конденсации с глиоксиловой кислотой можно непосредственно подвергать изомеризации под действием уже имеющегося основания. Для проведения кислотной изомеризации можно использовать алкилсульфоновые кислоты, арилсульфоновые кис— .55 лоты, кислые ионообменные смолы, арилкарбоновые кислоты, алифатические карбоновые или минеральные кислоты. Изо35 меризацию проводят без растворителя или в растворителе, например галоидзамещенных углеводородах. Температура реакции составляет от 0 до 15СГС.
В качестве окислителя используют перекись водорода, основные перйодаты, гипогалогениты или органические надкислоты, в качестве растворителя - алкановые кислоты, галоидзамещенные углеводороды, эфиры, спирты или их смеси.
Пример 1 . 5-Фтор-2-метил. -1 -(р-метилтиобензил)-инден.
г (1,04 моль) стружек магния помещают в колбу в атмосфере с 400 мл эфира. Добавляют 10 мл 0,05 молярного р-метилтиобензилмагнийхлорида в эфире и смесь нагревают до 30°С. Добавляют примерно 2-3% 39,7 г (0,23 моль) р-метилтиобензил~ хлорида в 75 мл толуола. Через 3-5 мин?
Разогревание до 32-33°С при перемешивании указывает на начало реакции. После выдерживания в течение 5 мин добавляют остальной бензилхлорид по каплям в течение 90 мин. Смесь оставляют на 30 мин при перемешивании. Затем в течение 45 мин добавляют по каплям 5-фтор-2-метил-1-инданон. Через 30 мин молочную смесь декантируют от магния. Колбу и остаточный магний прополаскивают толуолом. Реакцию гасят добавлением 120 мл 3 н. серной кислоты. Нижний слой отбрасывают. К органическому слою добавляют 80 мл 1:10 серной кислоты, уксусной кислоты, · перемешивают тщательно в течение 1 ч и добавляют воду (100 мл). Верхний слой сбрасывают и органический слой 1 промывают 100 мл воды й 200 мл 2 и.
гидроокиси натрия. После окончательной промывки водой органический слой концентрируют с получением 5-фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензил)-индена. Также при использовании р-метилсульфинилбензилхлорида вместо р-метилтиобензилиден.
Пример 2. р-Метилтиобензилгрифенилфосфонийхлорид., 1 17,3 г р-метилтиобензилхлорида добавляют к 28 г трифенилфосфина в 80 мл бензола. Смесь нагревают 4 ч, охлаждают и фильтрованием собирают , полученный р-метилтиобензилтрифенил> фосфонийхлорид. Выход 19 г, t 257258°С. Л
Подобным образом, но при использовании р-метилсульфинилбензилхлорида, получают р-метилсульфинилбензилтрифе-г нилфосфонийхлорид, tnA 258-262РС (с выделением газа).
Пример 3. 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензил)-инден. 5 _А. 5-Фтор~2-метил~1-(р-метилтиоб ензилиден)-индан)
169 мг (1,5 мм) калий Трет.бутоксида растворяют в 2 мл ДМСО и обрабатывают 651 мг (1,5 мм) р-метилтиобен- I® зилтрифенилфосфонийхлорида, растворенного в 1 мл ДО1С0. К этому раствору добавляют 270 мг (1,65 мм) 5-фтор-2-метил-1-инданона в 2 мл ДМСО. Раствор нагревают при 75°С в течение - »5
15,5 ч. Добавляют бензол и воду, затем слой бензола 5 раз промывают водой, сушат Na2S0^ и выпаривают досуха в ва- . кууме. Выход составляет 915,6 мг. Вещество элюируют через 8 г силикагеля 10 бензолом с удалением трифенилфомфиноксида. Элюат весит 372 мг после испарения растворителя. Последний подвергают рехроматографии через 15 г силикагеля с применением гексана и полу- . И чают 95,9 мг 5-фтор-2-метил-1-(р~метилтиобензилиден)-индана, .67-70°С.
В. 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензил) -инден.
мг бензилиденового соединения из эо примера А смешивают с 1 мл уксусной кислота, содержащей 100 мг серной кислота, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Экстракт концентрируют в вакууме с получением нужного вещества.
При использовании р-метилсульфинипбензилтрифенилфосфонийхлорида получают соответствующее производное р-метилсульфинилбензилидена.
Пример 4. 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензил)-инден.
500 мг (1,755 мм) 5-фтор-2-метил-I-(р-метилтиобензил)-индена растворяют в 5 мл хлороформа. К этому раствору добавляют 30%-ную перекись водорода (эквивалентно 2,645 мм). Реакционную смесь оставляют на час при комнатной температуре с последующим, добавлением 5 мл ледяной уксусной кислоты и выдерживают еще час. Затем реакционную смесь разбавляют 25 мл 1;1 смеси бензол-эфир и экстрагируют 6 х 25 мл 3%-ным водным хлоридом натрия. Затем раствор сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме с получением масла. При рекристаллизации из пропано ла получают 5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензил) -инден.
Пример 5. 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензил)-инденилиден -3-уксусная кислота.
К 41,8 г (147 кмоль) индена ( из примера 1) добавляют 150 мл метанольного раствора Тритона В (53,2 г сухого основания, 317,5 ммоль} и нагревают в атмосфере азота до 35°С. Добавляют 14,63 г глиоксиловой кислоты (198 ммоль), смесь, нагретую до 5О-55°С, оставляют в течение часа при 50°С. Затем ее разбавляют 250 мп вода и подкисляют разбавленной серной кислотой. Продукт с выходом 90% перекристаллизовывают с получением чистого продукта, Ь ПА
185,5-188°С.
Если гидроокись натрия и тетраметиламмонийхлорид или тетраметиламмонийгидроксид используют вместо ' Тритона В в вышеуказанном примере, получают инденилиден-3-уксусную кислоту.
Если 5-фтор~2-метил-1-(р-гметилсульфинилбензол)-инден используют вместо соответствующего соединения в вышеуказанном примере, получают 5-фтор-2~метил-1-(р-метилсульфинилбензил)-инденилидон-3-уксусную кислоту.
Если 5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензол)-инден используют вместо соответствующего соединения в вышеуказанном примере, получают 5-фтор—2-метил-1-(р-метилсульфинилбензил )-инденилидон-3-уксусную кислоту.
Пример 6. 5-Фтор~2-метил- ’ -1-(р-метилтиобензилиден)-инден-3уксусная кислота.
Суспензию из 34,2 г 5-фтор-2-метил-1-(р—метилтиобензил)-йденилиден-3-уксусной кислоты (из примера 5) в 342 мл ледяной уксусной кислоты и 137 мл концентрированной НС1 перемешивают в атмосфере азота при 90°С в течение 10 ч. Смесь охлаждают 2-3 ч при комнатной температуре и оставляют еще на 3 ч при 20-2^0. Затем фильтруют,· промывают смесью 70-30 уксусная кислота-вода (около 100 мл), затем промывают водой для удаления избытка кислоты, получают 93% продукта, 180-183°С.
Если 5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензил ) -инденилиден- 3“уксус4г ная кислота применяется в вышеуказан7 886742 ном примере вместо соответствующего ме-* тилтиосоединения,получают 5-фтор-2-ме-|' . тил-1 - (р-метилсульфинилбензилиден)^ -инден-3-уксусную кислоту. Реакцию можно провести в апротонном растворителе, например 1,2-дихлорэтане при избыточном давлении 100 атм газа НС1 при 50-100лС.
Пример 7. 5-Фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензилиден)инден-3-уксусная кислота.
г (50 ммоль) продукта примера 6 перемешивают в -94 мл хлороформа и 40 мл уксусной кислоты в атмосфере азота, температуру доводят до 30°С. К шламу добавляют 5,3 мл 9,6 н. водного ммоль) в течение 1 мин.
Температуру доводят до 35^0. Смесь оставляют на 6 ч при’температуре 35°С. Затем добавляют 125 мл воды и слой СНСЦ концентрируют до небольшого объема в из 75 затем фильтруют' и промывают 15 мл холодного (0-5°С) этанола и сушат в вакууме при 80°С. Продукт весит 16,3 г (92%), 183-185°С.
вакууме. Остаток кристаллизуют мл этанола' и охлаждают 0-5°С, оставляют при 0-5°С. Продукт
Если перйодат натрия или гипохлорит калия применяют вместо пер^сиси водорода в вышеуказанном примере, получают целевое вещество.
Пример 8. 5-Фтор-2-метил-1 -(р-метилтиобензилидён)*инден-3-уксусная кислота.
Суспензия из 34 г 5-фтор-2-метил-1-(р-метилтиобензил)-инденилиден-3.уксусной кислоты в 150 мл этилендихлорида нагревают до 70° С в эмалированном автоклаве. Вводят безводный сероуглерод до повышения давления до : 6 атм. Смесь перемешивают при этих условиях в течение 10 ч и затем отводят газ. Продукт охлаждают до 0-5°С и через час фильтруют и промывают свежим этилендйхлорйдом. Выход Продукта 80%.
При мер 9. Добавляют 147 ммоль. (41,8 г) 5-фтор-2-метил-1-( И-метил- (50 тиобензил индена к 75 мл раствора препарата. Тритон-В (26,6 г, сухое основание, 1--,- --------- - —- . .
ют смесь в атмосфере азота до 35 С Г ч. Разбавляют смесь 250 мл воды, подкисляют разбавленной серной кислотой, смолообразный продукт растирают с·гексаном. Получают метиловый эфир
1. Способ получения 5-фтор-2-метил-1-(н-метилсульфинилбензилиден) •инден-3-уксусной кислоты или ее солей на основе 1-(и-метилтиобензил)~ -2-метил-5-фторинданона с использованием сильного основания и реакции окисления, отличающийся тем, что, с целью увеличения»выхода целевого продукта 1-(и-метилтиобензил) -2-метил-5-фторинданон подверга1 ют взаимодействию с глиоксиловой кис'-лотой или ее сложным эфиром в присут_______ ~___, - -, ______ ' ствии сильного основания и получен158,8 ммоль) в метаноле, нагрева- ную при этом 1-(И-метилтиобензилиден)-2-метил-5-фторинденилиденуксусную кислоту в любой последовательности окисляют и изомеризуют с последующим . выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сопи.
5-фтор-2-метил-1-(И-метилтиобензил '-инденилиден-3-уксусной кислоты,t пл '
62,5-64°С.
Суспендируют 34,2 :г метилового эфира 5-фтор-2—метил—1-(И,—метилтио—бензил )-ивденилиден-5-уксусной кислоты в 342 мл ледяной уксусной кислоты и 137 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, перемешивают в атмосфере азота при 90°С 10ч, охлаждают постепенно реакционную смесь до комнат‘ной температуры ( 2-3 ч) и дополнительно выдерживают реакционную смесь при 20-25°С 2 ч. Отфильтровав полученный продукт, 5-фтор-2-метил-1-(И-метилтиобензилиден)-инден-3-уксусную кислоту . промывают его смесью 70:30 уксусная кислота-водр (приблизительно 100 мп), затем отмывает избыток кислоты водой, %пА 180-183 С.
Перемешивают 17 г ( 50 ммоль) 5-φτορ-2-метил-1-( Й-метилтиобензилиден) -инден-3-уксусной кислоты с 94 мл хлорофома и 40 мл уксусной кислоты в атмосфере азота при 30 С, нагревают реакционную смесь при 35°С 6ч, добавляют 125 мл воды, отделяют образованный хлороформом слрй и концентрируют до небольшого объема в вакууме. Продукт, содержащийся в остатке, кристаллизуют из 75 мл этанола, охлаждают до 0-5°С и извлекают продукт фильтрованием, 'ЬпЛ 183-185 С.

Claims (2)

  1. 38 следующим сжислением полученной 2-метил- .5-фтор-1 -( И-метилтиобензилиден) инден-3-уксусной кислоты. Выход целевого продукта 23% tOНедостатком этого способа  вл етс  относительно невысокий выход целевого продукта. Цель изобретени  - повьшёние выхода целевого продукта. Поставленна  цель достигаетс  пред лагаемым способом получени  5-фтор-2-метил-1 Чи-мeтилcyльфинилбeнзилидeн )индeн-3-yкcycнoй кислоты или ее солей, заключающимс  в том, что 1Чи-метилтиобензил )-2-метил-5-фторинда-. нон подвергают взаимодействию с гли- оксиловой кислотой или ее сложным эфиром в присутствии силь,ного основани  и полученную при этом 1-(п-метилтиобензилиден )-2-метил-5-фторинденилиденуксусную кислоту в любой последовательности окисл ют и изомет ризуют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Изомеризацию предпочтительно провод т в присутствии кислоты или основани . Отличительными признаками способа  вл ютс  взаимодействие 1-(п-метил- тиобензил)-2-метил-5-фториндан(@на с глиоксиловой кислотой или ее сложным эфиром, а также окисление и изомеризаци  в любой последовательности полученной при этом 1-(п-метилтиобензилиден )-2-метил-5-фторинденилиден уксусной кислоты. Вьпсод целевого продукта 60%. В качестве основани  в реакции с глиоксиловой кислотой используют щелочи , особенно в присутствии rajiore .нидов тетраалкиламмони , гидроксиды тетраалкиламмони . Реакцию провод т без растворител  или в растворителе, например, спирте, ароматических углеводородах , пиридине, диоксане, ацетонитриле , диметилформамиде, триглиме, диметилсульфоксиде, воде или ее смеси с -органическим растворителем. Реакционную смесь после конденсации с глиоксиловой кислотой можно непосредственно подвергать изомеризации под действием уже имеющегос  основани . Дл  проведени  кислотной изомеризации можно использовать алкилсуль оновые кислоты, арилсульфоновые кислоты , кислые ионообменные смолы, арил карбоновые кислоты, алифатические кар боновые или минеральные кислоты. Изомеризацию провод т без растворител  или в растворителе, например галойдзамещенных углеводородах. Температура реакции составл ет от О до 150 С. В качестве окислител  используют перекись водорода, основные периодаты , гипогалогениты или органические надкислоты, в качестве растворител  - алкановые кислоты, галоидзамещенные углеводороды, эфиры, спирты или их смеси. Пример 1 . 5-Фтор-2-метил-1- (р-метилтиобензил)-инден. 25 г (1,04 моль) стружек магни  помещают в колбу в атмосфере No с 400 мл эфира. Добавл ют 10 мл 0,05 мол рного р.-метилтиобензилмагнийхлорида в эфире и смесь нагревают до 30°С. Добавл ют примерно 2-3% 39,7 г (0,23 моль р-метилтиобензилхлорида в 75 мл толуола. Через 3-5 мин. Разогревание до 32-33 3 при перемешивании указывает на начало реакции . После вьщерживаци  в течение 5 мин добавл ют остальной бензилхлорид по капл м в течение 90 мин. Смесь оставл ют на 30 мин при перемешивании . Затем в течение 45 мин добавл ют по капл м 5-фтор-2-метил-1-инданон. Через 30 мин молочную декантируют от магни . Колбу и остаточный магний прополаскивают толуолом. Реакцию гас т добавлением 120 мл 3 н. серной кислоты. Нижний слой отбрасывают. К органическому слою добавл ют 80 мл I:10 серной кислоты, уксусной кислотад перемещцвают тщательно в течение 1 ч и добавл ют воду (100 мл). Верхний слой сбрасывают и органический слой промьюают 100 мл воды и 200 мл 2 н. гидроокиси натри , После окончательной промывки водой органический слой концентрируют с получением 5-фтор-2-метил-1- (р-метилтиобензил)-индена. Также при использовании р-метилсульфинилбензилхлорида вместо р-метилтиобензилиден . . Пример 2. р-Метилтиобензшггрифенилфосфонийхлорид ., 17,3 г р-метилтиобензилхлорида добавл ют к 28 г трифенилфосфина в 80 мл бензола. Смесь нагревают 4 ч, охлаждают и фильтрованием собирают полученный р-метилтиобензилтрифенилфосфою1Йхлорид . Выход 19 г, t 257258°С . Подобным образом, но при использог еании р-метилсульфинилб,ензилхлорида, получают р-метилсульфинилбензилтрифенилфосфонийхлорид , tj, 258-262РС (с выделением газа). Пример 3. 5-Фтор-2-метил-1- (р-метилтиобензил)-инден. А. 5-Фтор-2-метил- -(р-метилтиобанзилиден )-индаш 169 мг (1,5 мм) калий трет.бутокси да раствор ют в 2 мл ДМСО и обрабатывают 651 мг (1,5 мм) р-метилтиобе зилтрифеннлфосфонийхлорида , растворенного в 1 мл ДМСО. К этому раствору добавл ют 270 мг (1,65 мм) 5-фтор-2-метил-1-инданона в 2 мл ДИСО. Раст вор нагревают при в течение 15,5 ч. Добавл ют бензол и воду, зате слой бензола 5 раз промывают водой, сушат N0250 и выпаривают досуха в ва . кууме. Выход составл ет 915,6 мг. Вещество , элюируют через 8 г силикагел  бензолом с удалением трифенилфомфиноксида . Элюат весит 372 мг после испа рени  растворител . Последний подвергают рехроматографии через 15 г сили кагёл  с применением гексана и полут чают 95,9 мг 5-фтор-2гметил-1-(р-метИлтиобензилиден )-индана,-Ьд. .67-70С. В, 5-Фтор-2-метилг1-(р-метилтиобензил ) -инден. 50 мг бензилиденового соединени  и примера А смешивают с I мл уксусной кислоты, содержшцей 100 мг серной кис лоты, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре . Затем смесь разбавл ют водой и зкстрагируют эфиром. Экстракт концентрируют в вакууме с получением нуж ного вещества. При использовании р-метилсульфинил бензилтрифенилфосфонийхлорида получают соответствующее производное р-метилсульфинилбензилидена . П р е р 4. 5-Фтор-2-метил-1- (р-метилсульфинилбензил)-индеи. 500 мг (1,755 мм) 5-фтор-2-ме ил-1- (р-метилтиобензил)-индена раствор  ют в 5 мл хлороформа. К этому раствору добавл ют ЗОХ-ную перекись водорода (эквивалентно 2,645 мм). Реакционную смесь оставл ют на час при комнат ной температуре с последующим-добавле нием 5 мл лед ной уксусной кислоты и выдерживают еще час. Затем реакционную смесь разбавл ют 25 мл 1:1 смеси бензол-эфир и экстрагируют 6 х 25 мл 3%-ным водным хлоридом натри . Затем раствор сушат сульфатом, натри  и выпаривают в вакууме с получением масла . При рекристаллизации из пропанола получают 5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфиннпбеизил )-инден. Пример 5. 5-Фтор-2-метил-1- (р-метилтиобензил)-инденилиден -3-уксусна  кислота. К 41,8 г (147 ммоль) индена ( из примера 1) добавл ют 150 мл метанольного раствора Тритона В (53,2 г сухого основани , 317,5 ммоль) и нагревают в атмосфере азота до З5с. Добавл ют 14,63 г глиоксиловой кислоты (198 ммоль), смесь, нагретую до 50-55 0, оставл ют в течение часа при 50°С. Затем ее разбавл ют 250 мл воды и подкисл ют разбавленной серной кислотой. Продукт с выходом 90% пёрекристаллизовывают с получением чистого продукта, -fc 185,5-188Рс. Если гидроокись натри  и тетраметиламмонийхлорид или тетраметшгаммонийгидроксид используют вместо Тритона В в вышеуказанном примере, получают инденилиден-3-уксусную кислоту.: Если 5-фтор-2-метид-1-(р-метилсульфинилбензол )-инден используют вместо соответствующего соединени  в вьш1еуказаннОм примере, получают 5-фтор-2-метил-1-Ср-метилсульфинилбензил )-инденилидон-3-уксусную кислоту . Если 5-фтор-2-метил-1-(р-метш1суль нилбензол )-инден используют вместо соответствующего соединени  в вышеуказанном примере,.получают 5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензил )-инденш1идон-3-уксусную кислоту . Пример 6. 5-Фтор-2-метил-1- (р-метилтиобензилнден)-инден-3уксусна  кислота, .Суспензию из 34,2 г 5-фтор-2-метил - (р-метилтиобензил)-йденилиден-3-уксусной кислоты из примера 5 в 342 мл лед ной уксусной кислоты и 37 мл концентрированной НС1 перемешивают в атмосфере азота при 9(ЯС в течение 10 ч. Смесь охлаждают 2-3 ч при комнатной температуре и оставл ют еще на 3 ч при 20-2J С. Затем фильтруют, промывают смесью 70-30 уксусна  кислота-вода (около 100 мл), затем промывают водой дл  удалени  избытка кислоты, получают 93% продукта, .(д 180-183С. Если 5-фтор-2-метил-1-(р-метилсульфинилбензил )-ИНДенилиден-3-уксусV на  кислота примен етс  в вышеуказанном примере вместо соответствующего ме тилтиосоединени ,получают 5-фтор-2г-,ме . тил-1 - (р-метилсульфинилбензилиден)-инден-3-уксусную кислоту. Реакцию можно провести в апротонном раство1рителе , например 1,2-дихлорэтане при избыточном давлении 100 атм газа НС1 при SO-IOO C. . Пример 7. 5-Фтор-2-метил-1- (р-метилсульфинилбензилиден)инден-3-уксусна  кислота. 17 г (50 ммоль) продукта примера 6 перемешивают в -94 мл хлороформа и 40 мл уксусной кислоты в атмосфетэе азота, температуру довод т до 30 С. К шламу добавл ют 5,3 мл 9,6 н. водного (51 ммоль) в течение 1 мин. Температуру довод т до . Смесь оставл ют на 6 ч притемпературе Затем добавл ют 125 мл воды и слой CHCla концентрируют до небольшого объ ема в вакууме. Остаток кристаллизуют из 75 мл этанола и охлаждают 0-5 С, зачтем оставл ют при . Продукт фильтруют и промьшают 15 Мл холодного .( 0-5с) этанола и сушат в вакууме при 80С. Продукт весит 16,3 г (92%), 183-185 С. Если перйодат натри  или гипохлорит кали  примен ют вместо Персией водорода в вышеуказанном Примере, получвют целевое вещество. При м е .р 8. 5-Фтор-2-метил-1- (р-метилтиобензилидён)инден-3-уксусна  кислота. Суспензи  из 34 г 5-фтор- 2-метил-1- (р-метилтиобензил)-инденилиден-3 .уксусной кислоты в 150 мл этилендихлорида нагревают до 7СгС в эмалированном автоклаве. Ввод т безводный сероуглерод до повьшгени  давлени  до .6 атм. Смесь перемешивают при этих услови х в течение 10 ч и затем отвод т газ. Продукт охлаждают до и через час фильтруют и промьюают свежим этилендйхлорйдом. Выход Продукта 80%. . , - . , П р и м ер 9. Добавл ют 147 ммол Ul)8 г) 5-фтор-2-метил-1-{и-метилтиобензил индеиа к 75 мл раствора пре парата Тритон-В (26,6 г, сухое основа ние, 158,8 ммоль) в метаноле, нагрева ют смесь в атмосфере азота до 35 С Г ч. Разбавл ют смесь 250 мл воды, подкисл ют разбавленной серной кислотой , смолообразный продукт растирают с-гексаном. Получают метиловый эфир 5-фтор-2-метил-1-(И-метилтиобензил - -инденилиден-3-уксусной кислоты,- п 62 ,.. Суспендируют 34,2 ;г метилового эфира 5-фтор 2-метил-1-(И,-метилтио-бензил )-инденилиден-5-уксусной кислоты в 342 мл лед ной уксусной кислоты и 137 мл концентрированной хлористоводородной кислоты, перемешивают в атмосфере азота при 90с 10 ч, охлаждают постепенно реакционную смесь до комнатной температуры { 2-3 ч) и дополнительно вьщерживают реакционную смесь при 20-25°С 2ч. Отфильтровав полученный продукт, 5-фтор-2-метил-1-(у -метилтиобензилиден )-инден-3-уксусную кислоту . промьшают его 70:30 уксусна  кислота-вод (приблизительно 100 мп, затем отмывают избыток кислоты водой, knA 180-183 С. Перемешивают 17 г ( 50 ммоль) 5-фтор-2-метил- - (1-метилтиобензилиден -инден-3-уксусной кислоты с 94 мл хлорофома и 40 мл уксусной кислоты в атмосфере азота при 30 С, нагревают реакционную смесь при 35°С 6ч, добавл ют 125 ьш воды, отдел ют образованнЫй хлороформом и концентрируют до небольшого объема в вакууМе . Продукт, содержащийс  в остатке , кристаллизуют из 75 мл этанола, охлаждают до 0-5с и извлекают продукт фильтрованием, ЬпЛ 183-185 С. Формула изобретение 1. Способ получени  5-фтор-2-метил-1- (и-метилсульфинилбензилиден) инден-3-уксусноЙ кислоты или ее солей на основе 1-(ц-метш1тиобензил)-2-метил-5-фторинданона с использо-; ванием сильного основани  и реакции окислени , отличающийс  тем, что, с целью увеличени  выхода целевого продукта 1-(У)-метилтиобензил )-2-метил-5-фторинданон подвергают взаимодействию с глиоксиловой кис-1 лотой или ее сложным эфиром в присут ствии сильного основани  и полученную при этом 1-Си-метилтиобензилиден -2-метил-5-фторинденилиденуксусную кислоту в любой последовательности окисл ют и изомеризуют с последующим вьзделением целевого продукта в свободном виде или в вИде соли.
    988674210
  2. 2. Способ по п. 1, отличаю-Источники информащш, .
    ш и и с   тем, что изомеризацию про-прин тые во внимание при экспертизе вод т в присутствии кислоты или осно- 1. Патент США № 3732292,
    вани .кл.С 07С 147/00,опублик.1973 |прототип
SU742090754A 1974-07-05 1974-12-19 Способ получени 5-фтор-2-метил-1-/п-метилсульфинилбензилиден/ инден-3-уксусной кислоты или ее солей SU886742A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/486,031 US3970693A (en) 1974-07-05 1974-07-05 Process for preparing indene acetic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU886742A3 true SU886742A3 (ru) 1981-11-30

Family

ID=23930336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU742090754A SU886742A3 (ru) 1974-07-05 1974-12-19 Способ получени 5-фтор-2-метил-1-/п-метилсульфинилбензилиден/ инден-3-уксусной кислоты или ее солей

Country Status (2)

Country Link
US (1) US3970693A (ru)
SU (1) SU886742A3 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2086151T3 (es) * 1992-04-28 1996-06-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de indanonas sustituidas.
US5965619A (en) * 1996-06-13 1999-10-12 Cell Pathways Inc. Method for treating patients having precancerous lesions with substituted indene derivatives
US6063818A (en) * 1996-06-13 2000-05-16 Cell Pathways Inc. Substituted benzylidene indenyl formamides, acetamides and propionamides
US6121321A (en) * 1996-06-13 2000-09-19 Cell Pathways, Inc. Substituted methoxy benzylidene indenyl acetic and propionic acids for treating patients with precancerous lesions
US5998477A (en) * 1996-06-13 1999-12-07 Cell Pathways Inc. Substituted methoxy benzylidene indenyl-acetic and propionic acids for treating patients with precancerous lesions
US5948779A (en) * 1997-12-12 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Substituted condensation products of n-benzyl-3-indenyl acetamides with heterocyclic aldehydes
US6028116A (en) * 1998-04-03 2000-02-22 Cell Pathways, Inc. Substituted condensation products of 1H-indenyl-hydroxyalkanes with aldehydes for neoplasia

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870753A (en) * 1973-12-20 1975-03-11 Merck & Co Inc Process for preparing indenyl acetic acids

Also Published As

Publication number Publication date
US3970693A (en) 1976-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU886742A3 (ru) Способ получени 5-фтор-2-метил-1-/п-метилсульфинилбензилиден/ инден-3-уксусной кислоты или ее солей
US4658055A (en) Method for manufacture of 7-(2,5-dioxocyclopentyl)heptanoic acid derivative
JPH09208516A (ja) α，β−不飽和有機カルボン酸の製造方法
EP0226161B1 (en) Improved process for preparing 5-(2,5-dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic acid
SU824893A3 (ru) Способ получени 5-фтор-2-метил-1- (п-МЕТилСульфиНилбЕНзилидЕН) иНдЕН- 3-уКСуСНОй КиСлОТы
US4849535A (en) Production of cyclopentenylheptanoic acid derivatives
JPS62161740A (ja) フエニルプロピオン酸誘導体の製法
GB2165841A (en) Chalcone derivatives
US4320143A (en) Fluoro-prostaglandins and process for their preparation
US20050261513A1 (en) Process for producing indenol esters or ethers
HU176293B (en) Process for preparing salicylic acid derivatives
US4933461A (en) Preparation of a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative
US4761508A (en) 1,1-(3-ethylphenyl)phenylethylene and method for preparing it
JP3838682B2 (ja) ２−メチル−４−オキソ−２−シクロヘキセンカルボン酸エステル及びその新規中間体の製法
US4922010A (en) Processes for preparing 2-substituted propionic acid and derivatives thereof
EP0423991B1 (en) Process for the preparation of 2-trifluoromethyl-4-hydroxybenzoic acid
EP0142979B1 (en) Improvements in the production of halocyclopropyl-substituted phenoxyalkanoic acids and esters
JP4304758B2 (ja) パラ−アセトキシスチレンの製造方法
JPS6289660A (ja) ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインド−ルの製法
JPH05163264A (ja) 環式ラクトンの新規誘導体、その製法及び１５−ペンタデカノライドとその同族体の製法
EP0101003B1 (en) Process for preparing 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran derivative
JPH0380788B2 (ru)
SU1721051A1 (ru) Способ получени 2-галоидпроизводных фурана
EP0296463A2 (en) Thiophen compounds and their preparation
GB2102421A (en) Process for the preparation of cyclopropane derivatives