SU366615A1 - СССРПриоритет 08.V.1970, № р 2022503.0, ФРГ 23.IX.1970, № Р 2046848.8, ФРГОпубликовано 16.1.1973. Бюллетень № 7 Дата опубликовани описани 11.VI.1973М. Кл. С 07f 9/50 С 07d 53/06УДК 547.341.07(088.8) - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых фосфорилированных бензодиазепинов общей формулы:

R,Ч

чаетс  а том, что металлпроизводное бензодиазепина общей формулы

И

10

где RI и R2 - одинаковые или различные: водород , нитрогрулпа, галоген, трифторметил, - кроме того - линейный или разветвленный алкил GI-Се, Кз-алкил Ci-Сз, п 1-6.

Эти соединени  ранее не известны и могут найти применение в медицине.

Предлагаемый способ получени  соединений формулы (I) основан на известном взаимодействии металлпроизводных амидов с соединени ми , содержащими лодвижный заместитель, например, галоидными алкилами, и заклюгде RI и R2 имеют указанное значение 15М - катион металла

подвергают взаимодействию с фосфиноксидом общей формулы

(R,),PCH, - X,

20

О

где R3 имеет указанное значение

X - галоген, остаток алкил- или арилсульфокислоты .

В зависимости от реакционной способности фосфиноксида, этот процесс провод т при температурах , лежащих в интервале между комнатной температурой и 200°С. Предпочтительнее проводить реакцию в среде ки.п щего растворител , например, толуола, ксилола, диметилформамида , диметилацетамида, тетрагидрофурана , диоксана или ацетонитрила. Од;1ако реакци  может быть осуществлена и в отсутствии растворител . Целевые продукты выдел ют известными приемами. Металлпроизводные бензодиазепина , содержащие преимущественно атомы щелочных металлов, могут быть получены из 1Н-бензодиазепинов, путе.м нагревани  последних в присутствии гидрида кальци , гидрида натри , амида лити , трет-бутилата кали , метилата латри  и т. д. Наиболее предпочтительно проводить реакцию в среде органического растворител . Обычно синтезируемое металлпроизводное бензодиазепина .подвергают взаимодействию с фосфиноксидом без выделени  из реакционной смеси. Пример 1. а) 30,5 г (0,1:1 моль} 7-хлор1 ,3-дигидро-5-фенил - 2Н-1,4-бензодиазепин-2она раствор ют в 200 мл абсолютного ксилола и приготовленный раствор смешивают с 5 г (0,11 моль} гидрида натри  (примерно 55% в ларафиновом масле). После нагревани  реакционной смеси при температуре кипенн  с обратным холодильником в ней в течение п ти часов прибавл ют по капл м 13 г (0,13 моль} хлорметилдиметилфосфиноксида, растворенного в 50 мл абсолютного ксилола, и затем нагревают реакционную смесь, перемешива  в течение 3 час при температуре кипени . Непосредственно после этого реакционную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. В гор чем состо нии отфильтровывают от реакционной смеси нерастворимую фракцию и остаток промывают гор чим ксилолОдМ. После упаривани  фильтрата в вакууме остаток освобождают от остатков растворител  лосредством перегонки с вод ным паром, отсасывают через активированный уголь и основательно промывают гор чей водой . Фильтрат упаривают в вакууме до сухого состо ни  и производ т удаление остаточного количества воды посредством кип чени  остатка в толуоле в приборе, снабженном устройством дл  отделени  воды. После тщательной и полной экстракции остатка в аппарате Сокслета циклогексаном и последующей перекристаллизации циклогексанового экстракта из ксилола получают 21,2 г соединени  (52% от теории). В зависимости от модификации образующихс  кристаллов соединение имеет температуру плавлени  174-175С или 193- 195°С. Полученный указанным способом 7-хлор-1,3-дигидро - 1-диметилоксофосфинилметил-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-он отличаетс  очень хорошей растворимостью в воде уже лри комнатной температуре. Структура полученного соединени  подтверждение ИК-, ЯМР- и масс-спектрометрией. Найдено, %: С 59,8; Н 5,1; С1 9,7; N 8,0; Р 8,4. CisHisClNgOaP (360,5) Вычислено, %: С 60,0; Н 5,0; С1 9,9; N 7,8; Р 8,6. б)В раствор, содержащий 27,5 г (0,22 люль) хлорметилдиметилфосфиноксида -в 340  л сухого бензола, ввод т при 40°С неремешипа  50 г (0,185 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она и примерно через 5 мин в реакционную с.месь ввод т пере.мешива  8,5 г (0,195 люль) гидрида натри  (приблизительно 55% в парафиновом масле) такими порци ми, чтобы температура реакционной смеси не превышала 55°С. Непосредственно после этого реакционную смесь медленно нагревают до температуры кипени  и производ т кип чение в течение 4 час с обратным холодильником . Из реакционного раствора, отфильтрованного в некоторых случа х при добавлении кизельгура, после нескольких часов выдерживани  при комнатной температуре выкристаллизовывалось основное количество образовавшегос  в результате реакции 7-хлор1 ,3-дигидро-1 - диметилоксофосфинилметил - 5фенил-2Н-1 ,4-бензодиазенин-2-она. Дополнительную фракцию соединени  можно выделить из маточного раствора. После перекристаллизации из ацетона су.ад.марно получают 53,5 г (80% от теории) продукта в виде бесцветных кристаллов ст. нл. 193-195°С. в)20 г (0,074 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она раствор ют в 150 мл днметилфорлшмида и к приготовленному раствору при.мешивают 4 г (0,092 моль) гидрида натри  (примерно 55% в парафиновом масле). Реакционную смесь выдерживают в течение 1 час, перемешива  при 50°С, а затем к образовавшейс  натриевой соли прибавл ют 18 г (0,097 моль) диметилоксофосфинилметилового эфира метилсульфоновой кислоты. После нагревани  реакционной смеси в течение 5 час при 70°С растворитель отгон ют в вакуу.че и в дальнейшем остаток после упаривани  обрабатывают, как это описано . В результате проведенных операций с 60%-пым выходом получают соедииение, которое , суд  по iBceM физическим константам, полностью соответствует соединению, полученному из хлорметилдиметилфосфиноксида. При выделении и очистке полученного соединени  может быть также иснользована хроматографи  на силикагеле, причем, в большинстве случаев 1при этом могут быть достигнуты более высокие выходы целевого продукта . Пример 2. 27 3 (0,1 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она раствор ют в 150 мл абсолютного ксилола и приготовленный раствор с.мешивают с 5 г (0,11 моль) гидрида натри  (примерно 55% в лара финоЕо.м масле). После кин чени  в течение 5 час с обратным холодильником к реакционной смеси прибавл ют по капл м 17,5 г (0,12 моль) хлорэтилдиметилфосфиноксида, растворенного в 50 мл абсолютного ксилола, и зате.м реакционную смесь нагревают в течение 3 час и перемешивают при температуре

кипени . Обработку реакционной смеси в дальнейшем производ т, как описано в примере 1. Продукт перекристаллизовывают из смеси лигроина и ксилола (1:1) и получают 15,8 г (42% от теории) 7-хлор-1,3-дигидро-1диметилоксофосфинилэтил - 5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она в виде соединени , хорошо растворимого в воде и имеющего температуру плавлени  170-175°С ИК-, ЯМР- и масс-спектрометри  отчетливо подтверждают структуру соединени .

Найдено, %: С 61,1; Н 5,5 С1 9,4; N 7,4; Р 8,0.

CisHaoClNzOaP (374,5).

Вычислено, %: С 60,8; Н 5,3; С1 9,5; N 7,5; Р 8,3.

Пример 3. К 24 г (0,089 моль} 7-хлор1 ,3-дигидро-5-фенил-2П - 1,4-бе1130диазепи11-2она в 400 мл а-бсолютного толуола .прибавл ют 4,4 г (0,1 моль} гидрида натри  (примерно 55% в парафиновом масле) и реакционную с.месь нагревают в течение 15 час при температуре кипени  с обратным холод 1ль 1иком. После добавлени  15 г (0,097 моль} 3-хлорпропилдиметилфосфиноксида реакционную смесь -продолжают кип тить с обратным холодильником , перемешива  в течение 8 час и затем отфильтровывают от выделившейс  в осадок поваренной соли. Растворитель упаривают в вакууме, а остаток перемешивают с водой, нагретой до 50°С. Непосредственно после этого обрабатывают отфильтроваиный водный раствор активированным углем. С помошью исчерпываюшей экстракции этиловым эфиром уксусной кислоты выдел ют бензодиазепин. После сушки над сернокислым натрием с помош ,ью перегонки в вакууме удал ют растворитель . При сто нии реакционного продукта происходит кристаллизаци  7-хлор-1,3-дигидро-1-диметилоксофосфинил -«-иропил-5-фенил2Н-1 ,4-бензодиазенин-2-она (16 г 47% от теории). Растворимое в воде соединение перекристаллизовывают с целью очистки из смеси бензола и циклогексана (1 : 1). Структура соедииени , которое имеет температуру плавлени  154°С, находилась в полном соответствии с данными, полученными при ИК-, ЯМР- и масс-спектросконических исследовани х.

Найдеио, %: С 61,5; Н 5,6; Р 7,8.

C2oH22ClN2O2P (388,5).

Вычислено, %: С 61,7; Н 5,6; Р 7,98.

При м е Р 4. 30,5 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-2хлорфенил - 2Н-1,4 - бензодиазепин - 2 - она (0,1 моль) раствор ют в 200 мл абсолютного ксилола и приготовленный раствор смешивают с 5 г (0,11 моль) тидрида натри  (приблизительпо 55% в парафиновом масле). После кип чени  в течение 5 час с обратным холодильником к реакционной смеси ирибавл ют 13 г (0,1 моль) хлорметилдиметилфосфиноксида, пастворенного в 50 мл абсолютного ксилола, л нагревают реакционную смесь при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 3 час. Непосредственно после этого реакционную смесь выдерживают в течение ночи

при комнатной температуре. Последующую обработку реакционной смеси производ т, как описано в примере 1.

В.место хлорметилдиметилфосфиноксида может быть также использован и бром.метилдиметилфосфиноксид . Физические константы, полученные при анализе продукта реакции, полностью соответствуют структуре 7-хлор-1,3-дигидро-1 - диметилоксофосфин 1лметпл-5-2-хлорфенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она. Т. пл. полученного продукта составл ет 240°С при разложении . Выход продукта 15,8 г (40% от теории ). При комнатной температуре соединение характеризуетс  умеренной растворимостью в

воде, однако ири температурах 40-50°С про вл ет хорошую водорастворимость.

Найдено, %: С 54,4; Н 4,5; С1 18,2; Р 7,8.

СиЛ. (395).

Вычислено, °lf,: С 54,7; Н 4,3; С1 18,0; Р 7,9.

Нример 5. 19 г (0,061 моль) 7-хлор-1,3дигидро-5 ,4 - изонропилфенил-2Н-1,4 - бепзодиазеиин-2-она раствор ют в 200 мл абсолютного ксилола и приготовленный раствор смешивают с 3,1 г (0,068 моль) гидрида натри 

(приблизительно 55% в парафиновом масле). После кип чени  с обратным холодильннком в течение 5 час к реакцио;11 ой смеси прибавл ют по капл .1 9 г (0,09 моль) хлорметилдиметилфосфиноксида , растворенного ,в 30 мл

абсолютного ксилола, и затем нагревают реакционную смесь при температуре кипени  в течение 3 час. Непосредственно после этого реакцио ную смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и затем подвертают обработке, как описано в примере 1. Выход 7-хлор-1,3-дигпдро-1-диметилоксофосфинилметил-5 ,4 - изопронилфенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она 11 г (45% от теории), т. пл. полученного продукта 150-158°С. При 40-

50°С соединенне нро вл ет хорошую раствори1 гость в воде.

Найдено, %: С 62,3; Н 5,8; С1 8,6; N 6,8; Р 7,5.

CaiHoiClNoOoP (402,5).

Вычислено, %: С 62,5; Н 6,0; С1 8,8; N 7,0; Р 7,7.

Пример 6. 27 г (0,1 моль) 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1 ,4-бензодиазепин-2-она перемешивают в 200 мл абсолютного ксилола с

5 г (0,11 моль) гидрида натри  (приблизительно 55% Б парафиновом масле) в течение 5 час с обрат}1ым холодильником. После этого реакцнонную смесь охлаждают и прибавл ют к ней по капл м 22 г (0,11 моль) бромметилдиэтилфосфииоксида , растворенные в 100 мл абсолютного нагретого кс 1лола. Непосредственно после этого реакцнонную смесь перемешивают в течение 3 час с обратным холодильником . Гор чий раствор отфильтровывают , отфильтрованный бро.мистый натрий промывают гор чим толуолом и затем производ т упаривание объединенных фильтратов. Остаток после упаривани  раствор ют в гор чей воде, раствор обесцвечивают активироваиным угле.м и затем производ т отгонку воды