Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SU1436878A3 - Способ получени замещенных азотсодержащих бициклических соединений,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереоизомеров,или смеси стереоизомеров - Google Patents

Способ получени замещенных азотсодержащих бициклических соединений,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереоизомеров,или смеси стереоизомеров Download PDF

Info

Publication number
SU1436878A3
SU1436878A3 SU864027754A SU4027754A SU1436878A3 SU 1436878 A3 SU1436878 A3 SU 1436878A3 SU 864027754 A SU864027754 A SU 864027754A SU 4027754 A SU4027754 A SU 4027754A SU 1436878 A3 SU1436878 A3 SU 1436878A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
alkyl
compound
stereoisomers
hydrogen
halogen
Prior art date
Application number
SU864027754A
Other languages
English (en)
Inventor
Джонстон Браун Ласли
Original Assignee
Циба-Гейги Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Циба-Гейги Аг (Фирма) filed Critical Циба-Гейги Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1436878A3 publication Critical patent/SU1436878A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности спо соба получени  замещенных азотсодержащих бициклических соединений общей формулы n-R. На СбН4 Jf (1) где R,-H, С -С4 алкил, галоген или CN; , фенил-С -С4-алкил, карбок- си-С.,-С4-алкил, С -С4-алкоксикарбо- нил-С,-С4 -алкил или С1-С4-алкилтио- группа, или их кислотно-аддитивных солей, или стереоизомеров, или смеси стереоизомеров,которые могут быть использованы в медицине в качестве ингибиторов ароматазы. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Процесс ведут циклизацией соединени  обшей формулы ) n-Ri-CeH4-7-N N р 2 (iU где RI - см. выше, один из R и - Н, другой - X - галоген или СН-COOC j Hf, причем в данном случае R - Н, R - Rj, Полученное соединение I: а) при R2 - Н обрабатывают галоген-С-С -алкилфенилом дл  получени  R2 -фeнил-С -С.-алкил или б) при С -С -алкоксикарбонил-С,-С4-алкил гид- ролизуют.дл  получени  К -карбокси- С -С4-алкил, или в) при обраба-- тывают С -С4-диалкилдисульфидом дл  получени  R -C -C -алкилтиогруппа. Целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли с предварительным разделением на оптические изомеры в случае получени  рацемата. Новые соединени  ингибируют ароматазу при минимальной концентрации 1-30 нмоль/л,что примерно в 1000 раз меньше, чем у аминоглутедимида. 1 табл. § О) со 05 00 00 ы

Description

Изобретение относитс  к получению новых гетероциклических соединений, в частности к способу получени  соедине НИИ общей формулы
RZ
(1)
где R. - водород, С -С -алкил, или циано;
R - водород, фенил -С -С алкил, карбокси-С -С4 алкил, С,,-С4 алкоксикарбонил-С, С -алкил или С -С алкилтио, или их кислотно-аддитивных солей, или их стереоизомеров, или смеси стерео- изомеров, обладающих свойствами ингибиторов ароматозы.
Целью изобретени   вл етс  созда- ние на основе известных методов способа получени  новых соединений, обладающих .ценньми фармакологическими свойствами.
Пример I-. Гидрохлорид 5-(пара-цианофенил )-5,6,7,8-тетрагидроими- дазо (1,5-а)пиридина.
Раствор 8,1 г 5-(3-xлopпpoпйл)-l- (пapa-циaнoфeнилмeтил)-lH-имидaзoлa в 50 мл тетрагидрофурана охлаждают до Ос, К нему част ми прибавл ют 7,0 г твердого трет-бутилата кйли . Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, нейтрализуют 10%-ной уксусной кислотой и обраба- тывают смесью метиленхлорида и воды. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магни , вьтарива- ют и получают масло, которое раствор  ют в небольшом объеме ацетона и нейтрализуют эфирным раствором хлорис того водорода. При охлаждении получают целевое соединение в виде белого твердого продукта, т.пл. 201-203 С.
После обработки соединени  2N NaOH, хроматографировани  свободного соединени  на силикагеле этилацета- том и переосаждени  его гидрохлорида с помощью 3N эфирного хлористого водорода точка плавлени  целевого продукта повышаетс  до 209-210 С. Получение исходных соединений, А, 1-Диметилкарбамоил-4(3-триме- тилсиЛилоксипропил)- Н-имидазол.
0
5
0
5 0
5 0 5
п
К суспензии 51,8 г 4-(3-окси-н- пропил)-1Н-имидазола/500 мл ацето- нитрила прибавл ют 50,0 г триэтил- амина, К этой смеси по капл м прибавл ют 48,6 г диметилкарбамоилхлори- да. После прибавлени  смесь кип т т с обратным холодильником в течение 21 ч. Раствор охлаждают до , при этом выпадает в осадок гидрохлорид триэтиламина. К этой смеси прибавл ют 50,0 г триэтиламина, а затем 54,0 г хлортриметилсилана. После прибавлени  перемешивание продолжают в течение 1 ч. Смесь разбавл ют равным объемом серного эфира и фильтруют . Фильтрат выпаривают до масл ного остатка, который растирают с серным эфиром и фильтруют дл  удалени  гидрохлорида триэтиламина. Затем этот фильтрат выпаривают и получают целевое соединение (А) в виде масла.
Б, 1-(пара-Циaнoфeнилмeтил)-5-(3- oкcипpoпил ) - 1Н-имидазол,
Раствор 97,0 г 1-диметилкарбамоил
4-(3-триметилсипилоксипропил)-1Н-ими- дазола и 72,0 г 1-бромметил-4-циано- бензола в 500 мл ацетонитрила кип т т с обратным холодильником 10 ч. Раствор охлаждают до О с на лед ной бане и пропускают через него газообразный аммиак в течение нескольких минут. После этого смесь выпаривают в вакууме и получают соединение, которое раствор ют в 500 мл IN хлористо-водо- родной кислоты. Раствор оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 15 Мин и затем экстрагируют эфиром , рН водной фазы довод т до 9 с помощью 50%-ного раствора гидроокиси натри  и смесь экстрагируют метилен- хлоридом, Метиленхлоридные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натри , выпаривают и получают соединение , которое растирают с холодным ацетоном и получают целевое соединение (Б) в виде белого твердого продукта , т,пл, 121-123 с,
В, 5-(3-Хлорпропил)-1-(пара-циано- фенилметил)- Н-имидазол.
К раствору 5,2 г тионилхлорида в 80 мл метиленхлорида прибавл ют част ми 8,4 г 1-(пара-дианофенилме - тил)-5-(3-оксипропил)-1Н-имидазола, Скорость прибавлени  регулируют дл  контролировани  образующейс  пены, После завершени  прибавлени  раствор кип т т с обратным холодильником в течение 1,3 ч, охлаждают на льду.
фильтруют и получают хлористо-водородную соль целевого соединени  (В) в виде тускложелтого твердого соединени , т.гш. 190-191°. Соль экстрагируют смесью метиленхлорида и насыщенного раствора бикарбоната натри .Органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натри , выпаривают и получают свободное основание в виде масла.
Пример 2. Гидрохлорнд 5-(па- ра-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроими- дазо(I,5-а)пиридина.
Раствор 1,13 г 5-(пара-карбамоил- фенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо- (,5-а)пиридина и 1,0 мл оксихлорида фосфора в 30 мл хлороформа тсип т т с обратным холодильником в течерше 15 ч, охлаждают и выпаривают с толуолом . Полученное масло раствор ют в 30 мл метиленхлорида, охлаждают до и прибавл ют 30 мл охлажденного льдом 50%-ного раствора гидроокиси аммони . Органическую фазу отдел ют, сушат и выпаривают до масла. Фильтрованием через 20 г двуокиси кремни  с этилацетатом получают свободное целевое соединение, .которое раствор ют в 20 мл ацетона, обрабатывают I , 2 мл
рагидрофурана при -78 С. Реакционную смесь перемешивают 3,5 ч, обрьгоают р акцию прибавлением при -78 С насыщенного раствора хлорида аммони  и экстрагируют метиленхлоридом (3 «10 мл). Органические экстракты сушат над сульфатом натри , выпаривают и получают целевое соединение, которое
0 очищают превращением в хлористо-водородную соль, т.пл. .
Получение исходны. соединений. А. -(пара-1 ромбензил)-5-(3-окси- пропил)-1И-имидазол.
15 Раствор 11,2 г I -диметилкарбамо- ил-4-(3-триметилсилилоксипропил)- 1Н-имидазола и 2,49 г пара-бромбен- зилбромида в 110 мл ацетонитрила К1Г п т т с обратным холодильником в
20 течение 24 ч. Раствор охла адают до О С и через реакционную смесь пропускают газообразный аммиак в течение 5 мин. Реакцию провод т еще в течение 45 мин при комнатной температуре
25 и растворитель выпаривают. Остаток раствор ют в 100 мл IN НС1 и экстрагируют 50 мл эфира. Водную фазу довод т до рН 8 и экстрагируют этилацетатом (5f50 мл). Органические экстракты
3N эфирного раствора хлористого воде- о промывают водой, сушат над сульфатом
рагидрофурана при -78 С. Реакционную смесь перемешивают 3,5 ч, обрьгоают реакцию прибавлением при -78 С насыщенного раствора хлорида аммони  и экстрагируют метиленхлоридом (3 «10 мл). Органические экстракты сушат над сульфатом натри , выпаривают и получают целевое соединение, которое
0 очищают превращением в хлористо-водородную соль, т.пл. .
Получение исходны. соединений. А. -(пара-1 ромбензил)-5-(3-окси- пропил)-1И-имидазол.
5 Раствор 11,2 г I -диметилкарбамо- ил-4-(3-триметилсилилоксипропил)- 1Н-имидазола и 2,49 г пара-бромбен- зилбромида в 110 мл ацетонитрила К1Г, п т т с обратным холодильником в
0 течение 24 ч. Раствор охла адают до О С и через реакционную смесь пропускают газообразный аммиак в течение 5 мин. Реакцию провод т еще в течение 45 мин при комнатной температуре
5 и растворитель выпаривают. Остаток раствор ют в 100 мл IN НС1 и экстрагируют 50 мл эфира. Водную фазу довод т до рН 8 и экстрагируют этилацетатом (5f50 мл). Органические экстракты
рода и получают гидрохлорид, т.пл. 209-210°С.. .
Пример 3. 5-(пара-Цианофе- нил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(I,5-а) пиридин,
Смесь 85 мг 5-(пара-бромфенил)- 5,6,7,8-тетрагидроимидазо(I,5-а)пири- дина и 74 мг одновалентной цианистой меди в 1 мл N,N-димeтилфopмaмндa нагревают в атмосфере азота при 120 1
35
40
натри  и выпаривают. Полученное масле хроматографируют на 530 г силикагел  смесью этилацетат:метанол:насыщенный раствор гидроокиси аммони  (90:5:5) и получают целевое соединение (А) в виде масла.
ЯМР, S 5,00 (синглет, 2Н).
Б. 1-(пара-Бpoмбeнsил)-5-(3-xлop- пpoпил) - 1 Н-имидазол .
1-(пара-Бpoмбeнзил)-5-(3-oкcипpo- пил)-lH-имидaзoл обрабатывают тионил- хлоридом по примеру 1 В и получают целевое соединение Б.
в течение 1i ч. Реакционную смесь охлаждают, разбавл ют 10 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натри  и вьшаривают. Полученное масло 5 хроматографируют на силикагеле с этилацетатом и получают целевое соединение , т.пл, 117-118 С.
Пример 4, 5-(пара -Бромфенил)- 5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пири- сп пиридина и 0,96 г азотисто-водородной дин.кислоты в 30 мл бензола выдерживают
Раствор литийдиизопропиламида по- 0°С
Пример 5, 5-(пара-Цианафе- нил(-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридин.
Раствор 2,01 г 5-(пара-формилфе- нил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)
лучают при О с в атмосфере диизопропил амина и 0,33 мл н-бутиллити  (2,5 М) в 2 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота прибавл ют к раствору 0, 13 мл N,N, N/N -тетраметилэтилендиамина и 0,124 г 1-(пара-бромбензил)-5-(3- хлорпропил)-1Н-имидазола в 2 мл тет55
кислоты
с внешним охлаждением при комнатной температуре, по капле прибавл   0,8 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и нейтрализуют. Органическую фазу отдел ют, сушат над сульфатом натри , выпаривают и получают масло, которое хроматографируют
35
40
натри  и выпаривают. Полученное масл хроматографируют на 530 г силикагел  смесью этилацетат:метанол:насыщенный раствор гидроокиси аммони  (90:5:5) и получают целевое соединение (А) в виде масла.
ЯМР, S 5,00 (синглет, 2Н).
Б. 1-(пара-Бpoмбeнsил)-5-(3-xлop- пpoпил) - 1 Н-имидазол .
1-(пара-Бpoмбeнзил)-5-(3-oкcипpo- пил)-lH-имидaзoл обрабатывают тионил- хлоридом по примеру 1 В и получают целевое соединение Б.
5
пиридина и 0,96 г азотисто-водородной кислоты в 30 мл бензола выдерживают
Пример 5, 5-(пара-Цианафе- нил(-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридин.
Раствор 2,01 г 5-(пара-формилфе- нил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)
пиридина и 0,96 г азотисто-водородной кислоты в 30 мл бензола выдерживают
кислоты
с внешним охлаждением при комнатной температуре, по капле прибавл   0,8 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч и нейтрализуют. Органическую фазу отдел ют, сушат над сульфатом натри , выпаривают и получают масло, которое хроматографируют
на силикагеле с этилацетатом и чают целевое соединение.
Пример 6, Гидрохлорид 5-(па- ра-циа нофенил)-5-метилтио-5,6,7,8- тетрагидроимидазо (1 ,5-а ) пиридина..
Раствор литийдиизопропиламида получают при O G в атмосфере азота из Oj6 мл н-бутиллити  (2,5 М) и 0,5 г диизопропиламина в 5 мл сухого тетра- гидрофурана и перенос т в 0,29 г 5- (пара- цианофенил)г5, 6, 7, 8-тетрагидро- имидазо(1,5-а)пиридина в 10 мл тетра- гидрофурана при -78 С, Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин , и по капл м прибавл ют О, i 4 г диметилдисульфида . Через 30 мин охлаждение прекра:щагот, смесь оставл ют нагревать с  до комнатной температуры и прибавл ют 10 мл насыщенного раствора хлорида аммони . Слои раздел ют и органическую фазу промывают холодной Ш НС1. Водную фазу нейтрализуют и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натри  и выпаривают до масла, которое хрома- тографируют на силикагеле 5%-ным изопропарюлом в эт илацетате. Результирующее масло раствор ют в ацетоне, обрабатывают 0,1 мл 4N эфирного раствора НС1 и получают целевое соединение . Те пл. 204-205°С.
П р им ер 7. Раствор 1,25 5Н-5- (4-трет-бутила; 1инокарбонилфенил)-6,7- дигидропирроло(1,2-с)имидазола в 10 мл тионилхлорида кип т т с обратным холодильником 1 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток раствор ют в 10 мл клороф орма при и. медленно прибавл ют 10 мл охлажденного льдом концентрированного раствора гидрооки си аммони . Водный слой отдел ют, промьшают хлороформом (320 мл) и соединенные органические экстракты сушат над сульфатом натри . Фильтрованием , выпариванием и хроматографиро- ванием на 45 г двуокиси кремни  с 5%-ным раствором гидроокиси аммони  в этилацетатё получают масло, которое обрабатывают 1 мол рным эквивалентом эфирного раствора НС1 и получают 0,5 г гидрохлорида (4-цианофе- нил)-6,7-дигидропирроло(1,2-е)имида- зола, т.пл. 227-228 С.
Пример 8, Раствор 1,29 г 5Н- 5-(4-трет-бутиламинокарбонилфенил)- 6,7,8,9-тетрагидроимидазо(1,5-а)азе- пина в 10 мл тионилхлорида кип т т
5
0
5
0
5
0
5
0
5
с обратньП холодильником 1 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток экстрагируют смесью метиленхлорида и лед ного раствора бикарбоната натри ,Водный слой отдел ют и экстрагируют метиленхлори- дом (315 мл). Соединенные органические слои сушат над сульфатом натри  и выпаривают. Результирующее масло хроматографируют на 26 г двуокиси кремни  5%-ным метанолом в метиленхло риде. Продукт обрабатывают 1 мол рным эквивалентом фумаровой кислоты в этаноле и получают 5Н-5-(4-циано- фенил)-6,7,8,9-тетрагидроимидазо- (1,5-а)-азепинфумарат, т.пл. 153- 155 С,
Пример 9. Раствор 1,27 г этил-5- L -(4-цианобензил)имидазол- 5-ил - 1-пент-2-еноата в 27 мл тетра- гидрофурана при 5°С в атмосфере азота обрабатывают 0,52 г трет-бутилата кали . Реакционную смесь перемешивают, при 5 С 2 ч и прибавл ют 10 мл Ш НС1, Слои раздел ют. Органическую фазу экстрагируют эфиром, довод т до рН 8 и эктрагируют хлористым метиленом ( мл). Органическую, фазу сушат, выпаривают и получают продукт, который обрабатьшают 1 мол рньп эквивалентом эфирного раствора НС1. Результирующий твердый продукт пере- кристаллизовывают из ацетона и получают 5-4(цианофеншт)-б-этоксикарбо- нилметил-5,6,7,8-тeтpaгидpoимидaзo- (l ,5-а)пиридин, т. пл. 126-127°С.
Исходное соединение получают следу ющим образом.
А. Раствор 2,9 мл сухого диметил- сульфоксида в 250 мл метиленхлорида охлаждают до -78 с в атмосфере азота и по капл м прибавл ют 2,1 мл окс- алилхлорида. Через 30 мин при -78 с медленно прибавл ют раствор 5,0 г 3- 1-(4-цианобензил)имидазол-5-ил 1- пропанола в 18 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают 2 ч и прибавл ют 10,4 мл триэтиламина. Затем ее оставл ют нагреватьс  до комнатной температуры и промывают водой (4/100 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом на.три , вьтарива- ют и получают 4,13 г 3 - l-(4-циано- бензил)имида зол-5-ил -1-пропионового альдегида.
ИК ():2750, 2250, 1732 см Б. Раствор 23 ммолей литийдиизо- пропиламида, полученный из 3,2 мл
10
15
20
25
диизопропиламина и 9,2 мл 2,5 М н- бутиллити , в I70 мл тетрагидрофурана при в атмосфере азота охлаждают до -78 С и по капл м прибавл ют 4,2 мл триэтилфосфонацетата. Через 30 мин медленно прибавл ют раствор I. 3 /1 (4-цианобензил)имидазол- 5 ил -1 -пропионового альдегида в 30 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при-78 С 2 ч, оставл ют нагреватьс  до комнатной температуры и перемешивают еще 15 ч, после чего реакцию обрывают избытком насыщенного раствора хлорида аммони . Водный слой отдел ют и экстрагируют этилацетатом ( мл). Соединенные органические слои сушат над сульфатом натри , выпаривают и получают желтое масло, которое хроматографируют на 20 г двуокиси кремни  и получают 3,56 г этил-5- l -(4-цианобензил)-ими- дазол 5-ил -1-пент-2-еноата. ИК ():2240, 1720 .
Пример 10. Раствор 0,21 г гидрохлорида 5-(4-циансфених 6-этокси- карбонилметил-5,6,7,8-тетрагидроими- дазо(1,)пиридина в 1,2 мл этанола и мл IN гидроокиси натри  перемешивают при комнатной температуре 15 выпаривают и остаток раствор ют в воде. Водную фазу экстрагируют этил- ацетатом, довод т до рН 2, снова экстрагируют , нейтрализуют и выпаривают. Остаток растирают с тетрагидрофура- ном. Органическую фазу обрабатывают эфирным раствором НС1 и собирают 0,12 г 5-(4-цианофенил)-6-карбоксиме- тил-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)- пиридина, т.пл. 209-211°С.
Пример 11. Раствор 0,80 ммо- лей литийдиизопропиламида, полученно - го из 0,12 мл диизопропиламина и 0,32 мл 2,5 М н-бутиллити  в 6 мл тетрагидрофурана при О С медленно бавл ют к раствору 0,17 г 5-(4-диано- фенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридина в 2 мл тетрагидрофурана при -73 С. Через 0,5 ч по капл м при- бавл ю О, 1 мл бензилбромида, Реакци- CQ онную смесь перемешивают еще в течение I ч, реакцию обрывают водой (5 f-in), подкисл ют Ш НС1, разбавл ют 20 мл эфира и слои раздел ют.
1 мол рным эквивалентом эфирного рас вора НС1 и получают гидрохлорид 5- бензил-5-(4-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридина, т.пл. 249-251°С.
Пример 12. Рацемический гид рохлорид 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8 тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина про пускают аликвотами по 20 мг через колонну размером 4, мм, содержа щую св занный с силикагелем бета-цик лодекстрин с использованием смеси во да: метанол (7:3) в качестве элюента со скоростью потока 0,8 мл/мин. Отдельные фракции выпаривают под вакуумом и получают (-)-5-(пара-цианофе- нил)-5,6,7,8 тетрагидроимидазо(1,5-а 1
пиридин, ее .р -89,2 С и (+)-5-(пара-цианофенил )-5,6,7,8-тетрагидроими- дазо(1 ,)пиридин, С р 85,02 С. Оба соединени  раздельно раствор ют в ацетоне и обрабатывают 1 мол рным эквивалентом эфирного раст вора НС1, получа  соли
хлористо-водородные соответственно с т.пл. .82-83 С (аморфна ) и 218-220 С.
40
Пример 13. Аналогично примеру 1 согласно предлагаемому способу циклизации получают следующие соединени :
.5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- 35 тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т. пл. 81-183°Cj
5-(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагидро- имидазо(1,5-а)пиридин, т.пл. его гидрохлорида 173-175°С;
5-(пара-форМилфенил)-5,6, 7,8-тет- рагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т.пл. его соли фумаровой кислоты .
5-(пара-цианофенил)-5-метилтио-5, 6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин , т. пл. его гидрохлорида 204- 205 С;
5Н-5-(4-трет-бутиламинокарбонилфе- нил)-6,7-дигидропирроло(1,2-с)имида- зол, т.пл. 136-139 С;
5Н-5-(4-цианофенил)-6,7-дигидро- пирроло(1,2-с)имидазол, т.пл. 227-
5Н-5-(4-цианофенил)-6,7,8,9-тетра-
Водную фазу довод т до рН 7, экстраги-цс гидроимидазо(1,5-а)азепин, т.пл. 153у « « г- « Г f О .--I руют этилацетатом (3-15 мл) и органические экстракты сушат над сульфатом натри . Фильтрацией и выпариванием получают пену, которую обрабатьшают
155 С;
5-(4-цианофенил)-6-карбоксиметил- 5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин , т.пл. 209-21
10
15
20
25
- зо
4368788
1 мол рным эквивалентом эфирного раствора НС1 и получают гидрохлорид 5- бензил-5-(4-цианофенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо (1,5-а)пиридина, т.пл. 249-251°С.
Пример 12. Рацемический гид- рохлорид 5-(пара-цианофенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридина пропускают аликвотами по 20 мг через колонну размером 4, мм, содержащую св занный с силикагелем бета-цик- лодекстрин с использованием смеси вода: метанол (7:3) в качестве элюента со скоростью потока 0,8 мл/мин. Отдельные фракции выпаривают под вакуумом и получают (-)-5-(пара-цианофе- нил)-5,6,7,8 тетрагидроимидазо(1,5-а) 1
пиридин, ее .р -89,2 С и (+)-5-(пара-цианофенил )-5,6,7,8-тетрагидроими- дазо(1 ,)пиридин, С р 85,02 С. Оба соединени  раздельно раствор ют в ацетоне и обрабатывают 1 мол рным эквивалентом эфирного раствора НС1, получа  соли
хлористо-водородные соответственно с т.пл. .82-83 С (аморфна ) и 218-220 С.
Пример 13. Аналогично примеру 1 согласно предлагаемому способу циклизации получают следующие соединени :
.5-(пара-карбамоилфенил)-5,6,7,8- тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т. пл. 81-183°Cj
5-(пара-толил)-5,6,7,8-тетрагидро- имидазо(1,5-а)пиридин, т.пл. его гидрохлорида 173-175°С;
5-(пара-форМилфенил)-5,6, 7,8-тет- рагидроимидазо(1,5-а)пиридин, т.пл. его соли фумаровой кислоты .
5-(пара-цианофенил)-5-метилтио-5, 6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин , т. пл. его гидрохлорида 204- 205 С;
5Н-5-(4-трет-бутиламинокарбонилфе- нил)-6,7-дигидропирроло(1,2-с)имида- зол, т.пл. 136-139 С;
5Н-5-(4-цианофенил)-6,7-дигидро- пирроло(1,2-с)имидазол, т.пл. 227-
5Н-5-(4-цианофенил)-6,7,8,9-тетра-
« Г f О .--I 155 С;
5-(4-цианофенил)-6-карбоксиметил- 5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин , т.пл. 209-21
5-бензил-5-(4 цианофенил)-5,6,7„8- тетрагидроимидазо(1,)пиридин,
т.пл. его гидрохлорида 249-251 С.
Данные по токсичности.
10 самцам и 10 самкам крыс в течение 13 недель перорально ввод т хлористо-водородный 5-(пара-цианофе - нил)-5,6,7,8-тетрагидроймидазо(1,5-а) пиридин в дозе 0,2 мг на 1 кг веса тела-в сутки и 1,0 мг на 1 кг веса тела в сутки соответственно, В печени животных не наблюдают изменений.
Фармакологические испытани .
Активность предлагаемых соединений относительно ингибировани  арома- тазы in vitro определ ют след у1ощим образом.
Изготавливают микросомную фракцию из свежих человеческих плацент по методу, подвергают лиофилизации и хран т в дессикаторе при -40°С, Опыт провод т в общем количестве 1 мл 0,05 М калийфосфатного буфера (рН 7,4) при 37 С, Инкубационна 
смесь содержит 1,13510 М ( С)- андростен- З, 1 7 диона 2, М NADPH (Sigma, тетранатриев а  соль типа III), различные концентраций 5г пара-цианофенил-5,6,7, 8-тетрагидро - имидазо(1,5-а)пиридина в качестве испытуемого соединени  и 226 мкг/мл микросомной энзимной фракции, что соответствует 120 мкг/мл микросомного протеина, Посл ZQ-минутной инжубации смесь экстрагируют два раза 7 объемами этилацетата и объединенные экстракты испар ют досуха. Полученный остаток выдел ют хроматографией в течение 65 мин на тонкослойных плас- тинах, предварительно покрытых сили- кагелем 60, с применением смеси этнл- ацетата и изооктана (соотношение 70: :30 об/об) в качестве системы растворителей . Устанавливают расположение радиоактивных зон пластины и определ ют пик эстрона путем.сравнени  с ау.стентичным стандартньм веществом. Соответствующую полосу силикагел  перевод т в пробирки отсчитьшани  в цел х определени  с помощью детектора жидкостной сцинтилл ции, В этой систе Me Ни концентраци  субстрата, ни, NADPH не ограничивают скорости реакции . Число отсчитанных импульсов из
эстрона вычисл ют в присутствии ИСПГэГтуемого соединени  и каждой концентрации испытуемого соединени . Минимальна  концентраци  МИК, в присут-
ствии которой получают специфически существенное ингибирование ароматазы, представлена таблице.
Значение МИК дл  соединений, представленных в таблице, примерно в 1000 раз ниже значени  МИК дл  аминоглутедимида (Merk Index, X, № 443),  вл ющегос  высокоактивным ингибитором ароматазы.
Фор,мул а изобретени 
Способ получени  замещенных азотсодержащих бициклических соединений общей формулы
(П
С,-С -алкил, галогде R - водород, ген или циано;
R - водород, фенил-С -С4-алкил, карбокси-С(-С4-алкил, .-алкокси- карбонил-С -Сг -алкил или С -С4-алкил- тио, или их кислотно-аддитивных солей или их стереоизомеров, или смеси сте- реоизомеров, отлича. ющийс  тем, что подвергают циклизации соединение общей формулы
11
UcHzb
(К)
где R имеет указанные значени ; R и к г - один водород, а другой принимает значени 
, X - галоген или группа -CH-COOEt, причем в последнем случае R - водород , а Rj принимает значени  Rj, и в случае, когда в соединении формуРедактор И.Шулла
Составитель Н.Банникова Техред М.Дидык
Заказ 5663/59
Тираж 370
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, MocKBia, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
3687812
лы (I) К,- водород,его подвергают взаимодействию с галоген-С -С -алкилфенилом дл  получени  соединени  I, где R - фенил-С| - С -алкил;
или полученное соединение I,
I «
где ,-C4-aлкoкcикapбoнил-С -С - алкил, подвергают гидролизу с образованием соедини  I, где R -карбокси-
10 С4-С4 алкил; или дл  получени  соединени  I, где R -C -С -алкилтио, со- единие I, где Rj водород, подвергают взаимодействию с С -04-диалкил- дисульфидом и в случае, когда получа15 ют рацемат, его раздел ют на отдельные оптические изомеры, а целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
Корректор Л.Пилипенко
Подписное

Claims (1)

  1. Фор.мул а изобретения
    Способ получения замещенных азотсодержащих бициклических соединений общей формулы остаток выделяют хроматографией в течение 65 мин на тонкослойных плас- 40 тинах, предварительно покрытых сипи— ί кагелем 60, с применением смеси этилацетата и изооктана (соотношение 70: :30 об/об) в качестве системы растворителей. Устанавливают расположение 45 радиоактивных зон пластины и определяют пик эстрона путем.сравнения с ау.стентичным стандартным веществом. Соответствующую полосу силикагеля переводят в пробирки отсчитывания в целях определения с помощью детектора жидкостной сцинтилляции, В этой систе ме ни концентрация субстрата, ни. NADPH не ограничивают скорости реакции. Число отсчитанных импульсов из ' эстрона вычисляют в присутствии испытуемого соединения и каждой концентрации испытуемого соединения. Минимальная концентрация МИК, в присут50 где R4 - водород, С,-С4-алкил, галоген или циано;
    R^- водород, фенил-С,-Свалкил, карбокси—С(-С4-алкил, С^-С^-алкокси— карбонил-С,-С4-алкил или Сб-С4-алкил55 тио, или их кислотно—аддитивных солей или их стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, отличающийся тем, что подвергают циклизации соединение общей формулы
    1 1
    I 2 где R4 имеет указанные значения;
    R'l и R2 - один водород, а другой принимает значения R2;
    . X - галоген или группа —CH-COOEt, 15 причем в последнем случае R„ - водород, a R2 принимает значения R2, и в случае, когда в соединении форму лы (I) R^- водород,его подвергают взаимодействию с галоген-С^-С^-алкилфенилом для получения соединения I, где R2 - фенил-С^ - С4 -алкил; или полученное соединение I, 1 * · где R2~C4-С4-алкоксикарбонил-С4-С4алкил, подвергают гидролизу с образованием соединил I, где R^-карбоксиС<-Сд-алкил; или для получения соединения I, где R2~C <-С4-алкилтио, соединив I, где R2 - водород, подвергают взаимодействию с С4-Сд-диалкилдисульфидом и в случае, когда получают рацемат, его разделяют на отдельные оптические изомеры, а целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
SU864027754A 1984-06-20 1986-07-02 Способ получени замещенных азотсодержащих бициклических соединений,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереоизомеров,или смеси стереоизомеров SU1436878A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/622,421 US4617307A (en) 1984-06-20 1984-06-20 Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1436878A3 true SU1436878A3 (ru) 1988-11-07

Family

ID=24494112

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853917403A SU1433413A3 (ru) 1984-06-20 1985-06-19 Способ получени замещенного имидазо @ 1,5- @ пиридина или его фармацевтически приемлемой соли
SU864027757A SU1436880A3 (ru) 1984-06-20 1986-07-02 Способ получени замещенных азотсодержащих бициклических соединений,или их стереоизомеров,или смеси стереоизомеров,или их кислотно-аддитивных солей
SU864027754A SU1436878A3 (ru) 1984-06-20 1986-07-02 Способ получени замещенных азотсодержащих бициклических соединений,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереоизомеров,или смеси стереоизомеров
SU864027755A SU1436879A3 (ru) 1984-06-20 1986-07-02 Способ получени замещенных азотсодержащих бициклических соединений,или их стереоизомеров,или смеси стереоизомеров,или их кислотно-аддитивных солей
SU864027756A SU1482530A3 (ru) 1984-06-20 1986-07-02 Способ получени производных имидазола, их стереоизомеров, смеси стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей
SU864027758A SU1443802A3 (ru) 1984-06-20 1986-07-02 Способ получени замещенных азотсодержащих бициклических соединений, или их стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853917403A SU1433413A3 (ru) 1984-06-20 1985-06-19 Способ получени замещенного имидазо @ 1,5- @ пиридина или его фармацевтически приемлемой соли
SU864027757A SU1436880A3 (ru) 1984-06-20 1986-07-02 Способ получени замещенных азотсодержащих бициклических соединений,или их стереоизомеров,или смеси стереоизомеров,или их кислотно-аддитивных солей

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864027755A SU1436879A3 (ru) 1984-06-20 1986-07-02 Способ получени замещенных азотсодержащих бициклических соединений,или их стереоизомеров,или смеси стереоизомеров,или их кислотно-аддитивных солей
SU864027756A SU1482530A3 (ru) 1984-06-20 1986-07-02 Способ получени производных имидазола, их стереоизомеров, смеси стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей
SU864027758A SU1443802A3 (ru) 1984-06-20 1986-07-02 Способ получени замещенных азотсодержащих бициклических соединений, или их стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их кислотно-аддитивных солей

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4617307A (ru)
EP (1) EP0165904B1 (ru)
JP (1) JPS6112688A (ru)
KR (1) KR900008566B1 (ru)
AT (1) ATE62415T1 (ru)
AU (1) AU589565B2 (ru)
BG (7) BG60262B1 (ru)
CA (1) CA1276633C (ru)
CS (1) CS268672B2 (ru)
CY (1) CY1750A (ru)
DD (1) DD237510A5 (ru)
DE (1) DE3582452D1 (ru)
DK (1) DK170302B1 (ru)
DZ (1) DZ799A1 (ru)
ES (6) ES8702406A1 (ru)
FI (1) FI80694C (ru)
GR (1) GR851487B (ru)
HK (1) HK23494A (ru)
HU (1) HU202529B (ru)
IE (1) IE58070B1 (ru)
IL (1) IL75546A (ru)
MA (1) MA20459A1 (ru)
MX (1) MX9203369A (ru)
NO (1) NO162467C (ru)
NZ (1) NZ212483A (ru)
PH (1) PH23390A (ru)
PL (6) PL145087B1 (ru)
PT (1) PT80661B (ru)
RO (1) RO92583A (ru)
SU (6) SU1433413A3 (ru)
ZA (1) ZA854615B (ru)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US4728645A (en) * 1982-12-21 1988-03-01 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
US5428160A (en) * 1982-12-21 1995-06-27 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[5-a]pyridine derviatives and other substituted bicyclic derivatives
GB8510541D0 (en) * 1985-04-25 1985-05-30 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US5171858A (en) * 1985-06-05 1992-12-15 Schering A.G. Preparation of certain 5,6-dihydro-8-phenyl-imidazo[1,5-a]pyridines
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
IL83163A (en) * 1986-07-18 1991-06-10 Erba Carlo Spa Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8820730D0 (en) * 1988-09-02 1988-10-05 Erba Carlo Spa Substituted 5 6 7 8-tetrahydroimidazo/1.5-a/pyridines & process for their preparation
US5057521A (en) * 1988-10-26 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism
US5066656A (en) * 1989-11-01 1991-11-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmacologically active (6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1H-benzotriazole derivatives
CA2026792A1 (en) * 1989-11-01 1991-05-02 Michael N. Greco (6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-c]imidazol-5-yl)- and (5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl) substituted 1h-benzotriazole derivatives
MTP1076B (en) * 1990-01-12 1991-09-30 Ciba Geigy Ag Hemihydrate
US5162337A (en) * 1990-10-05 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Animal growth promotion
CA2066369A1 (en) * 1991-04-19 1992-10-20 Alex Elbrecht Control of sex differentiation in fish
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
JPH05176659A (ja) * 1991-04-26 1993-07-20 Merck & Co Inc 家禽における雌性表現型を転換するために抗ミュラー管ホルモンを単独またはアロマターゼ阻害剤と組合せて使用する方法
WO1995028156A1 (en) * 1994-04-14 1995-10-26 Sepracor, Inc. Treating estrogen-dependent diseases with (-)-fadrozole
CA2150326A1 (en) * 1994-05-27 1995-11-28 Kimihiro Murakami Azolyl methyl phenyl derivatives having aromatase inhibitory activity
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
CN100593401C (zh) * 2002-07-30 2010-03-10 诺瓦提斯公司 芳香酶抑制剂和双膦酸酯的组合
JP4533139B2 (ja) * 2002-08-07 2010-09-01 ノバルティス アーゲー アルドステロン介在性病状の処置用剤としての有機化合物
US7223866B2 (en) * 2002-11-18 2007-05-29 Novartis Ag Imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and methods for treating aldosterone mediated diseases
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
GB0327839D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
NZ586285A (en) 2004-03-17 2011-12-22 Novartis Ag Use of aliskiren in monotherapy for treating diabetes and metabolic disorder (syndrome X)
CN1956987A (zh) * 2004-05-28 2007-05-02 斯皮德尔实验股份公司 杂环化合物及其作为醛固酮合酶抑制剂的应用
JP2008500997A (ja) * 2004-05-28 2008-01-17 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー アロマターゼ阻害剤としての二環式の窒素含有複素環
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
EP1842543A1 (en) 2006-04-05 2007-10-10 Speedel Pharma AG Pharmaceutical composition coprising an aldosterone synthase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
CN101448832A (zh) * 2006-05-26 2009-06-03 诺瓦提斯公司 醛固酮合酶和/或11β-羟化酶抑制剂
US20090286790A1 (en) 2006-07-20 2009-11-19 Hidetomo Imase Organic compounds
US20090264420A1 (en) * 2006-08-25 2009-10-22 Gary Michael Ksander Organic compounds
US20090325936A1 (en) * 2006-12-20 2009-12-31 Bilodeau Mark T Imidazopyridine analogs as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
JP5555635B2 (ja) 2007-11-05 2014-07-23 ノバルティス アーゲー 高脂血症または動脈硬化症などの疾患の処置に有用なｃｅｔｐ阻害剤としての４−ベンジルアミノ−１−カルボキシアシル−ピペリジン誘導体
EP2229356B1 (en) 2007-12-03 2011-10-12 Novartis AG 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
EP2095819A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Maastricht University N-benzyl imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
ES2582395T3 (es) 2009-05-28 2016-09-12 Novartis Ag Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina
WO2010136493A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
AR086665A1 (es) * 2011-06-14 2014-01-15 Lilly Co Eli Inhibidor de aldosterona sintasa y composiciones farmaceuticas
WO2013008164A2 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
RS54589B1 (en) * 2012-01-17 2016-08-31 Novartis Ag NEW FORMS AND SALTS OF DIHYDROPYROLO [1,2-C] IMIDAZOLYL AS ALDOSTERON SYNTHESIS OR Aromatase INHIBITORS
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
SG11201506018PA (en) 2013-02-14 2015-08-28 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
AP2016009019A0 (en) 2013-07-25 2016-02-29 Novartis Ag Bioconjugates of synthetic apelin polypeptides
AP2016009021A0 (en) 2013-07-25 2016-02-29 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
WO2016116842A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
BR112017014706A2 (pt) * 2015-01-29 2018-02-06 Novartis Ag processo para a produção de derivados de imidazol condensado
GB201511790D0 (en) * 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
JP2016074729A (ja) * 2015-12-31 2016-05-12 国立大学法人 千葉大学 イミダゾリウム塩及びそれを用いた不斉合成触媒並びにイミダゾリウム塩の製造方法
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018078049A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Damian Pharma Ag Aldosterone synthase inhibitor
US10822332B2 (en) * 2016-10-27 2020-11-03 Damian Pharma Ag Aldosterone synthase inhibitor
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CA3097281A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Damian Pharma Ag R-fadrozole for use in the treatment of aldostonerism
WO2020110008A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Novartis Ag Cyclic pentamer compounds as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorder
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
WO2020110011A1 (en) 2018-11-27 2020-06-04 Novartis Ag Cyclic peptides as proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) inhibitors for the treatment of metabolic disorders
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5124517B1 (ru) * 1971-03-15 1976-07-24
FR2449689A1 (fr) * 1979-02-20 1980-09-19 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives condenses de pyrrolidine ou de piperidine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
CA1250844A (en) * 1981-06-22 1989-03-07 Neville Ford Substituted imidazo¬1,5-a|pyridines, process for their manufacture, pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4444775A (en) * 1981-06-22 1984-04-24 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridines
US4409226A (en) * 1981-10-05 1983-10-11 Schering Corporation Imidazo[1,5-a]pyridines
US4361567A (en) * 1981-10-05 1982-11-30 Schering Corporation Treatment of peptic ulcer disease
US4470986A (en) * 1982-12-21 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors
US4588732A (en) * 1982-12-21 1986-05-13 Ciba-Geigy Corporation Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии.- М.: Хими , 1982, с.406, 408. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0165904B1 (de) 1991-04-10
ES555540A0 (es) 1987-12-16
PL145103B1 (en) 1988-08-31
JPH047746B2 (ru) 1992-02-12
ES8801262A1 (es) 1987-12-16
JPS6112688A (ja) 1986-01-21
EP0165904A2 (de) 1985-12-27
ES555542A0 (es) 1988-03-16
FI80694B (fi) 1990-03-30
DK277685A (da) 1985-12-21
ES555538A0 (es) 1988-03-16
IL75546A0 (en) 1985-10-31
GR851487B (ru) 1985-11-25
HU202529B (en) 1991-03-28
FI80694C (fi) 1990-07-10
ES8802049A1 (es) 1988-03-16
PL145104B1 (en) 1988-08-31
ES544344A0 (es) 1987-01-01
NO162467C (no) 1990-01-10
DD237510A5 (de) 1986-07-16
PL254099A1 (en) 1986-09-09
SU1433413A3 (ru) 1988-10-23
BG60262B2 (en) 1994-03-31
ES8802155A1 (es) 1988-04-01
ZA854615B (en) 1986-02-26
PH23390A (en) 1989-07-26
BG60402B2 (bg) 1995-02-28
BG60306B2 (bg) 1994-07-25
ES555541A0 (es) 1987-11-16
ES8702406A1 (es) 1987-01-01
ES8802048A1 (es) 1988-03-16
DZ799A1 (fr) 2004-09-13
BG60352B2 (bg) 1994-11-30
AU4385785A (en) 1986-01-02
MA20459A1 (fr) 1985-12-31
FI852399A0 (fi) 1985-06-17
DK277685D0 (da) 1985-06-19
CS268672B2 (en) 1990-04-11
IE58070B1 (en) 1993-06-30
KR860000299A (ko) 1986-01-27
PT80661B (en) 1987-05-04
FI852399L (fi) 1985-12-21
KR900008566B1 (ko) 1990-11-24
AU589565B2 (en) 1989-10-19
DK170302B1 (da) 1995-07-31
NO162467B (no) 1989-09-25
PL145105B1 (en) 1988-08-31
EP0165904A3 (en) 1987-09-09
ES8800681A1 (es) 1987-11-16
CY1750A (en) 1994-06-03
NZ212483A (en) 1988-10-28
NO852474L (no) 1985-12-23
CA1276633C (en) 1990-11-20
BG60307B2 (en) 1994-07-25
PT80661A (en) 1985-07-01
SU1436880A3 (ru) 1988-11-07
ATE62415T1 (de) 1991-04-15
BG60353B2 (bg) 1994-11-30
BG60262B1 (bg) 1994-03-31
BG60305B2 (bg) 1994-07-25
HK23494A (en) 1994-03-25
SU1443802A3 (ru) 1988-12-07
IE851520L (en) 1985-12-20
PL145087B1 (en) 1988-08-31
PL145348B1 (en) 1988-09-30
PL145814B1 (en) 1988-11-30
US4617307A (en) 1986-10-14
SU1436879A3 (ru) 1988-11-07
DE3582452D1 (de) 1991-05-16
ES555539A0 (es) 1988-04-01
IL75546A (en) 1990-01-18
MX9203369A (es) 1992-09-01
CS444985A2 (en) 1989-07-12
SU1482530A3 (ru) 1989-05-23
HUT37936A (en) 1986-03-28
RO92583A (ro) 1987-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1436878A3 (ru) Способ получени замещенных азотсодержащих бициклических соединений,или их кислотно-аддитивных солей,или их стереоизомеров,или смеси стереоизомеров
US5977118A (en) 6-substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
JP2648793B2 (ja) ８ａ，９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′，５′−ｄ〕ピリジン誘導体
US5329012A (en) Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds
US5707997A (en) Pyrazolo 1,5-a!pyrimidine derivative
RU2233273C2 (ru) Ароматические азотсодержащие 6-членные циклические соединения и фармацевтическая композиция
US4816463A (en) Substituted diimidazo [1,5-a: 4&#39;,5&#39;-d]pyridines having antihypertensive activity
CZ374992A3 (en) Polycyclic guanine derivatives
RU2553461C2 (ru) Производные этинила
US5466692A (en) Substituted pyridopyrimidines and antihypertensives
AU2002233706B2 (en) Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
JP2002523511A (ja) 新規化合物
US5559228A (en) Synthesis of bisindolylmaleimides
US4536575A (en) 2-Amino-4(3H)-oxopyrido[2,3-d]pyrimidino
YAMAGUCHI et al. Novel antiasthmatic agents with dual activities of thromboxane A2 synthetase inhibition and bronchodilation. V. Thienopyridazinone derivatives
US5688809A (en) 5-heteroarylindole derivatives
US5250700A (en) Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
US5389632A (en) Pyrazolopyrimidine derivatives which are angiotensin II receptor antagonists
RU2116308C1 (ru) Триазолпиримидиновые производные и фармацевтическая композиция
US5985882A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives
US5663354A (en) Process for preparing enantiomerically pure 6-[(4-chlorophenyl) (1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl]-1-methyl-1H-benzotrizole
US5030646A (en) Novel tricyclic indole compound
US4402958A (en) Novel (substituted phenyl)-1,2,4-triazolo (4,3-A)pyrazines and novel 2-hydrazino-(substituted phenyl)pyrazine intermediates
SU1077571A3 (ru) Способ получени производных пиразоло-/1,5- @ /пиримидина
Birnberg et al. The synthesis of 5‐arylpyrrolo [3, 2‐b] pyridines and 7‐arylpyrrolo [3, 2‐b] pyridines: Addition of 3‐aminopyrroles to aryl enaminones