SU1360584A3

SU1360584A3 - Способ получени нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединени кислоты

Info

Publication number: SU1360584A3
Application number: SU833659624A
Authority: SU
Inventors: П.Кулбертсон Таунли; М.Домагала Джон; Ф.Мич Томас; Б.Николс Джеффри
Original assignee: Варнер-Ламберт Компани (Фирма)
Priority date: 1983-08-12
Filing date: 1983-11-03
Publication date: 1987-12-15
Also published as: SU1314954A3; SU1321376A3

Abstract

Изобретение касаетс производных нафтиридин-, хинолин- или бензокса- зинкарбоновых кислот, в частности соединений (I) общей формулы YC СН С - С(О) -С -С(О)OR,, z6 х - С -Ш-г -сн (I) где Т.- R I ; N-CCP5 X Ч кMCH .); (СН2).-1СНг. I -«з СН -сн-СН2,или /(сн- ъу7 ср5Кб,р CCHoJ V сснг) / (в); ле- : О- ных - U ); з (б) ); X - СН; СС1; CF, N, С-ОН; С О - С,алкил; п 1,2,3 или 4; ,2,3 или 4, причем п+п . в сумме-2,3,4 или .; 5; п 0,1 или 2; п 1 или 2.; i R, Н; , Rj Н, СН или R Н, С -С -алкил, С+ Гидрокси- алкил, трифторэтил, при Rj I С,-С4-алкил или С,-С.-алкокси-; или С -Сз-алкил, когда , а Z - значение а,при п + п 3; или CjHj; R4 C -С -алкил, С2-С4-гид- роксиалкил, трифторэтил алкил, или С -С -алкил, когда X С-ОН, в которой водород и R в группе N-R, могут быть замес ены образующим кольцо радикалом - CHRg-CHRj, где или С,-С j-алкил; или С -Пд-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антибак териальными свойствами. Цель - получение более активных соединений указанного выше класса. Синтез соединений (I) ведут обработкой соответст- В5тощего хлор- или фторзамещенного нафтиридинкарбоновой или хинолинкар- боновой кислоты соответствующим амином . Вьщеление соединений (I) ведут либо в свободном виде, либо в виде кислотно-аддитивной соли. Испытани соединений (I) показывают, что они обладают высокой антибактериальной активностью с минимально используемой концентрацией 0,1 мкг/мл, позвол ющей сократить терапевтическую дозу дл организма. 3 табл. S W со G5 О СЛ 00 4 СМ

Description

13605842

дин-3-карбоновой кислоты, т.пл.251- 253 С,

Вычислено,%: С 57,13; Н 6,20; N. 15,68.

С,т 21 Л 1/- Н,0 Найдено,%: С 57,19; Н 6,03; N 15,85.

П р и м е р 3. 1-ЭТИЛ-7- 3-(этил- Пример 1. 7-ТЗ-(Аминометил)- ig амино)метил -1-пирролидинилJ-6-фтор- I-пирролидинил J-1-этил-6-фтор-1,4- 1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З- дигидро-4-OKCO-l,8-нафтиридин-З-кар- карбонова кислота.

бонова кислота,1,00 г (3,69 ммоль) 7-хлор-1-этилСмесь 2,00 г (7,39 ммоль) 7-хлор- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нaфти- l-этил-6-фтop-l ,4-дигидро-4-оксо-1 ,8- 15 ридин-3-карбоноврй кислоты, 100 мл нафтиридин-3-карбоновой кислоты, ацетонитрила и 1,42 г (11,08 ммоль)

Изобретение относитс к способу получени новых нафтиридинхинолин- ; или бензоксазинкарбоновых кислот, обладающих антибактериальными свойствами .

.Цель изобретени - синтез соединений , обладающих высокой антибактериальной активностью.

250 мл ацетонитрила и 2,22 г (22,17 ммоль) 3-пирролидинметанамина (J.Org.Chem. 1961, 26,4955),. перемешивают при комнатной температуре в . течение 4 сут. Реакционную смесь филь- труйт и осадок раствор ют в 500 мл гидроокиси аммони при рН 10,5. Этот раствор фильтруют и растворитель удал ют при пониженном давлении. Продукт промьшают 2 раза 10 мл воды, затем этанолом - эфиром (1:1) до сухого остатка.

Получают 1,64 г 7-ГЗ-(aминoмeтил)- l-пиppйлидинил -l-этил-6-фтop-l ,4-ди- 30 гидро-4-OKCo-l,6-нафтиридин-З-карбо- новой кислоты, т.пл. 217-218,5°С.

Вычислено,%: С 55,97; Н 5,87; N 16,32,

C,,F jFN.Oj 1/2НгО

Найдено,%: С 55,89; Н 5,66; N 16,33.

Приме р 2. 1-Этил-6-фтор-1,4- дигидpo-7-{3-(мeтилaминo)мeтил -lN-этил-3-пиppoлидинмeтaнaминa перемешивают при комнатной температуре в течение 3 сут. Затем реакционную 20 смесь фильтруют и осадок промьшают .водой, этанолом - водой (1:3) и эфиром до сухого остатка.

Получают 0,715 г 1-этил-7-{3- (этиламино)метилJ-1-пирролидинилJ-6- 25 фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтири- дин-3-карбоновой кислоты, т.пл.229,5- 231,5°С.

Вычислено,%: С 58,94; Н 6,45; N 15,27; HjO 1,20.

C,8 23FN4n3-0,24H20

Найдено,%: С 58,28; Н 6,85; N 14,90; 0,80,

ТГ р и м 8 р 4, I-Этил-6-фтор-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(З- (пропиламино)ме- тил -1-пирролидинил -1,8-пропилнафти- ридин-3-карбонова кислота.

Почти раствор 0,82 г (3,0 ммоль) 7-хлор-1-зтил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКпирролидинил -4-оксо-1 ,8-нафтнридин- 40 8-нафтиридин-З-карбоновой кисло- 3-карбонова кислота,ты и 1,4 г (10 ммоль) N-пропил-З-пир1 ,00 г (3,69 ммоль) 7-хлор-1-3тил- ролидинметанамина в 50 мл ацетонитрила нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч. Раство6-фтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти- ридин-3-карбоновой кислоты, 40 мл ацетонитрила и 1,27 г (11,08 ммоль) N-метил-З-пирролидинметанамина перемешивают при комнатной температуре в течение 3 сут. Реакционную смесь фильтруют и осадок раствор ют в водном растворе гидроокиси аммони при рН 11, Раствор фильтруют и растворитель удал ют при пониженном давлении. Продукт промьтают 5 мл воды, 10 мл этанола - зфира (1:1) и эфиром до сухого остатка.

Получают 0,571 г 1-этш1-6-фтор- 1,4-дигидро-7-ГЗ- (метиламино)метилJ- 1-пирролидинил }-4-оксо-1,8-нафтири45

ритель отгон ют в вакууме, остаток

50

раствор ют в воде, фильтруют через слой стекловолокна дл осветлени и фильтрат довод т до рН 1,8 добавлением 6М хлористоводородной кислоты. Результирующий прозрачньй раствор лиофилизуют и остаток перекристалли- зовьшают из этанола. Получают 400 мг 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7- {З- (пропиламино)метил -1-пирролидинил J-1 ,8-пропилнафтиридин-З-карбоно- вой кислоты, т.пл. 281-283 С, в виде гидрохлорида,

П р и м е р 5, 1-Этил-6-фтор-,4- ДИГИДРО-7-/3- {(1-метилэтил)амино ме

N-этил-3-пиppoлидинмeтaнaминa перемешивают при комнатной температуре в течение 3 сут. Затем реакционную смесь фильтруют и осадок промьшают водой, этанолом - водой (1:3) и эфиром до сухого остатка.

Получают 0,715 г 1-этил-7-{3- (этиламино)метилJ-1-пирролидинилJ-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтири- дин-3-карбоновой кислоты, т.пл.229,5- 231,5°С.

Вычислено,%: С 58,94; Н 6,45; N 15,27; HjO 1,20.

C,8 23FN4n3-0,24H20

Найдено,%: С 58,28; Н 6,85; N 14,90; 0,80,

Почти раствор 0,82 г (3,0 ммоль) 7-хлор-1-зтил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОК5

ритель отгон ют в вакууме, остаток

0

П р и м е р 5, 1-Этил-6-фтор-,4- ДИГИДРО-7-/3- {(1-метилэтил)амино ме31360584

тил}-1-пирролидинил/-4-OKCO-I,8-наф- промьшают 10 мл воды, этанолом - эфи- тиридин-3-карбонова кислота.ром (1:1) и эфиром до сухого остатка.

Почти раствор 0,82 г (3,0 мноль) 7-хлор-1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4- ОКСО-,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты и 1,4 г (10 ммоль) N-(2-nponmi)- 3-пирролидинметанамина в 50 мл ацето- нитрила нагревают при кипении с об-

10

ратным холодильником в течение 1 ч.. Растворитель отгон ют в вакууме, остаток раствор ют в воде, фильтруют через слой стекловолокна дл осветлени и фильтрат довод т до рН 2,0

Получают 1,13 г 7-ГЗ-(амкнометил)- g 1-пирролидинил -1-этил-6-фтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты , т.ил. 234-23б с.

Вычислено,%: С 60,27; Н 6,13; N 12,40.

...-j.} ..ч.

Найдено,%: С 60,63; Н 5,85; N 12,01.

П р и м е р 8. 1-Этил-6-фтор-1,4добавлением 6М хлористоводородной ки- 15 дигидро-7-{3-(мeтилaминo)мeтилJ-пиp

слоты. Результирующий прозрачный раствор лиофилизуют и остаток перекрис- таллизовьшают из этанола.

Получают 200 мг 1-этил-6-фтор-1,4ролидинил }-4-оксо-3-хинол1шкарбоно- ва кислота.

Смесь 1,00 г (3,95 ммоль) 1-этил- 6,7-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИ-

25

диметилформамида, 75 мл ацетонитрила и 1,35 г (11,85 ммоль) N-метил-З-пир- ролидинметанамина нагревают до кипени в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Осадок промывают водой, этанолом - эфиром (1:3) и эфиром до сухого остатка.

Получают 1,17 г 1-этил-6-фтор-1,4дигидpo-7-/3- (1-метилэтил)амино ме- 20 нолинкарбоновой кислоты, 10 мл N,N- тилj-1-пирролидинил/-4-ОКСО-1,8-наф- тиридин-3-карбоно вой кислоты, т.пл. 302-304°С, в виде гидрохлорида.

П р и м 8 р 6. (Циклопро- пиламино)метилJ-1-пирролидинил -1- этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбонова кислота.

Почти раствор 0,82 г (3,0 ммоль) 7-хлор-1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4оксо-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кис- 30 дигидро-7-{3-(метиламино)метил -1- лоты и 1,4 г (10 ммоль) циклопропил-пирролидинилJ-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.247-250°С.

Вычислено,%: С 60,66; Н 6,50; N 11 ,79. 35 C gH FN303-l/2 HjO

Найдено,%: С 60,69; Н 6,30; N 11,82.

П р и м 8 р 9. 1-Этил-7-{3-(зтил- aминo)мeтил - 1 -пирролидинил -6-фтор3-пирролидинметанамина в 50 мл ацетонитрила нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель отгон ют в вакууме, остаток раствор ют в воде, фильтруют через слой стекловолокна дл осветлени и фильтрат довод т до рН 2,0 добавлением 6М хлористоводородной кислоты . Результирующий прозрачный раст- 40 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно-

вор лиофилизуют и остаток перекрис- таллизовывают из этанола.

Получают 600 мг 7-{3- (циклопро- пиламино)метил -1-пирролидинидI-1- этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 271-274°С, в виде гидрохлорида.

П р и р 7. (Аминометил)- 1-пирролидинил J-1-этил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова кислота.

Смесь 1,00 г (3,95 ммоль) 6,7-дифтор- 1 -этил-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИва кислота.

Смесь 2,70 г (10,0 ммоль) 7-хлор- 1-зтил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты, 60 мл ft45 пиколина и 3,85 г (30,0 ммоль) N-этил- 3-пирролидинметанамина нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры,

50 добавл ют 100 мл концентрированной гидроокиси аммони . Растворители отгон ют при пониженном давлении. Добавл ют раствор 200 мл дихлорметана эфира (1:3). Результирующий осадок нолинкарбоновой кислоты, 40 мл ацето- 55 отфильтровьгоают, промьшают этанолом- нитрила и 1,28 г (12,75 ммоль) 3-пир- эфиром (1:3) и эфиром до сухого ос- ролидинметанамина перемешивают при татка.

комнатной температуре в течение ночи. Получают 1,87 г 1-этил-7-{3-(этил- Реакционную смесь фильтруют, осадок амино)м&тил -1-пирролидинил -6-фторПолучают 1,13 г 7-ГЗ-(амкнометил)- g 1-пирролидинил -1-этил-6-фтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты , т.ил. 234-23б с.

Вычислено,%: С 60,27; Н 6,13; N 12,40.

...-j.} ..ч.

Найдено,%: С 60,63; Н 5,85; N 12,01.

П р и м е р 8. 1-Этил-6-фтор-1,4ролидинил }-4-оксо-3-хинол1шкарбоно- ва кислота.

Получают 1,17 г 1-этил-6-фтор-1,4нолинкарбоновой кислоты, 10 мл N,N-

ва кислота.

50 добавл ют 100 мл концентрированной гидроокиси аммони . Растворители отгон ют при пониженном давлении. Добавл ют раствор 200 мл дихлорметана 51360584

1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоноВычислено ,%: С 60,15; Н 6,11; N11,08.

вой кислоты, т.пл. 248-252 с.

Вычислено,%:, С 58,81; Н 7,00; N 10,83.

С.5Ч24™зОз . Найдено,%: С 58,70; Н 6,53; N 10,85.

П р и м е р 10. 7-ГЗ-(Аминометил)1-пирролидинил -1-этил-6 ,8-дифтор- 1 о лидинил -6,8-дифтор-1-(2-фторэтил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбонова кислота, т.пл. 221-223°С (Па). 7-{3-(Этиламино)метил - -пирролидинил }-6,8-дифтор-1-этенил-1,4-диC gH jF jOj

Найдено,%: С 59,85; Н 6,17; N11,08.

Аналогично получают следующие соединени :

7-{3-(Этиламино)метилJ-1-пиррова кислота.

Смесь 0,50 г (1,84 ммоль) 1-этил- 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты, 5 мл аце- 15 гидро 4-оксо-3-хинолинкарбонова кис- тонитрила, 0,28 г (1,84 ммоль) 1,8- лота, т.пл. 2 7-220°С (116).

1-Метил-7- 3- С(этиламино)метил)- I-пирролидинил}-6,8-дифтор-,4-дигид

диазабицикло 5.4.OJ ундец-7-ена и 0,19 г (1,94 ммоль) 3-пирролидинметан- амина нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 1ч, 20

ро-4-оксо-З-хинолинкарбонова кислота , т.пл. 238-240 0 (Ив).

Пример 12. 1-Этил-6,8-дифтор- 1,4-дигйдро-7-/3- (2-гидроксиэтил) амино метил -1-пирролидинил /-4-оксо6 ,7,8-трифтор-4-оксохинолин-3-карбо- новой кислоты, 5 мл ацетонитрила, 0,28 г (1,84 ммоль) 1,8-диазабицик- ло 5.4.0 ундец-7-ена и 0,28 г (1,94 ммоль) 2-(3-пиppoлидинш мe- тил)aминo этaнoлa кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем перемешивают в течение ночи при комзатем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и осадок промьшают этиловьм эфиром.

Получают 0,56 г (аминометил)- 25 3-хинолинкарбонова кислота. 1-пирролидинил 1-этил-6,8-дифтор-Смесь 0,50 г (1,84 ммоль) 1-этил1 ,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты, т.пл. 219-221 с.

Аналогично получают следующие соединени :30

(Аминометил)-1-пирролидинш1 - 6,8-дифтор-1-(2-фторэтил)-1,4-дигид- ро-4-оксо-З-хинолинкарбонова кислота , т.пл. 224-226°С (10а).

(Аминометил)-1-пирролидинил - 5 натной температуре. Реакционную смесь 6,8-дифтор-1-этенил-1,4-дигидро-4-фильтруют и осадок промьшают эфиром

оксо-3-хинолинкарбонова кислота,ДО сухого остатка,

т.пл. 204-208 0 (106).Получают .0,58 г 1-этил-6,8-дифторП р и м е р 11. 1-Этил-7-{3-(этил- 1,4-дигидро-7-/3- (2-гидроксиэтш1) амино)метил 1-пирролидинил}-6,8-ди- 40 амино метил }- -пирролидинил /-4-оксофтор-1 ,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар-

бонова кислота.

Смесь 22,50 г (83,03 ммоль) 1- этил-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-6,7,8-три- фтор-3-хинолинкарбоновой кислоты, 225 мл ацетонитрила, 11,25 г (87,08 ммоль) N-этил-З-пирролидинме- танамина и 12,6 г (83,03 ммоль) 1,8- диазабицикло 5.4.0 ундец-7-ена кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем перемешивают при ком45

3-хинолинкарбоновой. кислоты, т.пл. 215-216°С.

При использовании N-(2,2,2-тpиф- торэтил)-3-пирролидинметанамина по- Л5гчают 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигид- РО-4-ОКСО-7- /3- {(2,2,2-трифторэтил) амино метил -1-пирролидинил /-3-хино- линкарбоновую кислоту, т.пл. 182- 183°С (12а).

При использовании трех эквивалентов N-(2-пpoпил)-3-пиppoлидинмeтан- амина при отсутствии 1,8-диазабицик- ло 5.4,0 ундец-7-ена получают 1- г этил-7- /3- (1-метилэтил)аминоJ ме- gg тил I-1-пирролидинил/-6,8-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл. 198-200°С (126).

50

натной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровьшают и промьшают эфиром.

Получают 26,33 г 1-этш1-7- 3- (э тиламино ) ме тил У- 1 -пирролидинил 1- 6,8-дифтор-I,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИ- нолинкарбоновой кислоты, т«пл.208- .

Вычислено,%: С 60,15; Н 6,11; N11,08.

Найдено,%: С 59,85; Н 6,17; N11,08.

Аналогично получают следующие соединени :

7-{3-(Этиламино)метилJ-1-пирро1-Метил-7- 3- С(этиламино)метил)- I-пирролидинил}-6,8-дифтор-,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова кислота , т.пл. 238-240 0 (Ив).

Пример 12. 1-Этил-6,8-дифтор- 1,4-дигйдро-7-/3- (2-гидроксиэтил) амино метил -1-пирролидинил /-4-оксо6 ,7,8-трифтор-4-оксохинолин-3-карбо- новой кислоты, 5 мл ацетонитрила, 0,28 г (1,84 ммоль) 1,8-диазабицик- ло 5.4.0 ундец-7-ена и 0,28 г (1,94 ммоль) 2-(3-пиppoлидинш мe- тил)aминo этaнoлa кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем перемешивают в течение ночи при ком3-хинолинкарбонова кислота. Смесь 0,50 г (1,84 ммоль) 1-этил1 ,4-дигидро-7-/3- (2-гидроксиэтш1) амино метил }- -пирролидинил /-4-оксо

3-хинолинкарбоновой. кислоты, т.пл. 215-216°С.

При использовании трех эквивалентов N-(2-пpoпил)-3-пиppoлидинмeтан- амина при отсутствии 1,8-диазабицик- ло 5.4,0 ундец-7-ена получают 1- г этил-7- /3- (1-метилэтил)аминоJ ме- тил I-1-пирролидинил/-6,8-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл. 198-200°С (126).

П р и м е р 13. (Аминометш1)- 1-пиперидинил -1-этил-6-фтор-1,4-ди

гидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбо- нова кислота.

Смесь 0,52 г (0,19 ммоль) 7-хлор- 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 150 мл ацетонитрила и 0,66 г (5,76 ммоль) 4-аминометилпиперидина перемешивают при комнатной температуре в течение 4 сут. Реакционную смесь д - течение 4 ч и этанол отгон ют фильтруют и осадок раствор ют в вод- в вакууме. Остаток разбавл ют до

100 мл водой и довод т ,0н. гидроокисью натри до рН 7,3. После охном аммиаке, рН 10,5. Раствор фильтруют и растворитель отгон ют при пониженном давлении. Продукт промьшают

лаждени до 5 С осадок удал ют

водой, затем эфиром до сухого остат- 15 Фильтрованием, промьшают последовака .

Получают 1,23 г (аминометил)- 1-пиперидинил J-1-этил-6-фтор-1,4-ди- гидро-4-OKCo-l,8-нафтиридин-З-карбо- новой кислоты, т.пл. 120- 22 С.

Вычислено,%: С 57,72; Н 6,15; N16,08.

C HjtFN Oj- ЗНгО

Найдено,%: С. 57,72; Н 6,00; N 15,80.

Пример 14. (Аминометил),- I-пиперидинил -1-этил-6-фтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбо- нова кислота.

20

тельно водой, этанолом, эфиром и сушат в вакууме.

Получают 0,6 г 7-(3-амино-1-пир- ролидинил)-1-этил-6,8-дифтор-1,4-ди- гидро-4-оксохинолинкарбоновой кислоты , т.пл. 240-242°С.

Пример 16. 7-(3-Амино-1-азе- тидинил)-I-этил-6-фтор-1,4-дигйдро- 4-окс о-1,8-нафтиридин-З-карбонова 25 кислота.

Суспензию 0,81 г (3,0 ммоль) 7- хлор-1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОК- CO-I,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты , 1,0 г (6,0 ммоль) 1,1-диметш1- Смесь 1,04 г (3,84 ммоль) 7-хлор- зо этил-(3-азетидинил)карбамата, 1,0 г 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- (10 1-{моль) триэтиламина и 50 мл аце- нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 100 мл ацетонитрила и 1,32 г , (11,5 ммоль) 3-аминометилпиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 4 сут. Реакционную смесь фильтруют и осадок раствор ют в водном аммиаке, рН 10,5. Раствор фильтруют и растворитель отгон ют при пониженном давлении. Продукт промьшают о Мутный раствор осветл ют фильтрова- водой, затем эфиром до сухого остат- нием и фильтрат довод т до рН 7,3 дока ,бавлением 1,0 н. гидроокиси натри .

Получают 1,23 г (аминометил)- Результирующий осадок удал ют фильт- 1-пиперидинил - -этил-6-фтор-1,4-ди- рованием, промьтают последовательно гидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбо- s водой, этанолом и эфиром, и сушат

в вакууме.

Получают 0,2 г 7-(3-амино-1-азети- динил)-1-этил-6-фтор-I,4-дигидро-4- оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой 50 кислоты, т.пл, 260-262 С.

При использовании 1,1-диметил (3- азетидинилметил)карбамата получают 7- (3-аминометш1)-1-азетидинил -l- этил-6-фтop-l ,4-дигидро-4-оксо-1,835

тонитрила нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель отгон ют в вакууме и остаток раствор ют в IО мл трифтор- уксусной кислоты. Раствор перемешивают при комнатной температуре в тече ние 1 ч, растворитель отгон ют в вакууме и остаток раствор ют в воде.

новой кислоты, т.пл. 120-122 С.

Вычислено,%: С 57,72; Н 6,15; N16,08.

C,H,j,FN 03-3H20.

Найдено,%: С 57,72; Н 6,00; N 15,80.

П р и м е р 15. 7-(3-А1 1ино- -пир- ролидинил) -1 -этил-6,8 -дифтор-1, А-ди- гидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова кислота .55 нафтиридин-3-карбоновую кислоту,

Суспензию 0,81 г (3,00 ммоль) 1- т.пл. 239-240 С (16а). этил-1,4-дигидро-б,7,8-трифтор-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты,П р и м е р 17. I-Этил-6-фтор-1,41 ,28 г (10 ммоль ) 3-ацетиламинопирро- дигидро-7- 3-(метш1амино)метил -4-оклидина (Патент СП1А № 4341784 и 1,5 г (15 ммоль) триэтиламина в 50 мл ацетонитрила кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель отгон ют в вакууме и остаток раствор ют в 50 мл 6,0 М хлористоводородной кислоты - этаноле (1:1). Смесь кип т т с обратным холодильнилаждени до 5 С осадок удал ют

Суспензию 0,81 г (3,0 ммоль) 7- хлор-1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОК- CO-I,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты , 1,0 г (6,0 ммоль) 1,1-диметш1- этил-(3-азетидинил)карбамата, 1,0 г (10 1-{моль) триэтиламина и 50 мл аце- Мутный раствор осветл ют фильтрова- нием и фильтрат довод т до рН 7,3 добавлением 1,0 н. гидроокиси натри .

91

со-1,8-нафтиридин-З-карбонова кислота .

Суспензию 0,81 г (3,0 ммоль) 7- хлор-1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОК- со-1.,8-нйфтиридин-3-карбоноБой кислоты , 0,9 г (9,0 ммоль) N-метил-З- азетидинметанамина и 30 мл ацетонит- рила кип т т с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до 5°С. Отфильтрованное твердое вещество промьшают ацетонит- рилом и эфиром и сушат в вакууме. Высушенное твердое вещество суспендируют в 70 мл воды и подщелачивают до рН 11,0 после фильтровани через слой стекловолокна дл осветлени , фильтрат подкисл ют до рН 7,4 добавлением 1,0 М хлористоводородной кис

лоты. Результирующий осадок удал ют 20 пирролидинил -7-оксо-7Н-пиридо(,

2,3-де)-1,4-бензоксазин-6-каЕбоновой кислоты, т.пл. 235-237,5°С.

Вычислено,%: С 59,37; Н 6,03; N 10,93.

C 5H FN304 l/2 Найдено,%: С 59,34; Н 5,78; N 10,95.

При использовании N-этил-З-азети- П р и м е р 20. (Этилами- динметанамида получают 1-этил-7-(3- но)метил -1-пирролидинил1-9-фтор-2,3- метиламинометил)-1-азетидинил -6- фтор-зо дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо(1,

фильтрованием, промьшают последова тельно водой, 2-пропанолом, эфиром и сутат в вакууме.

Получают 270 мг 1-этил-6-фтор- 1,4- дигидро-7- 3-(метиламино)-метил}- 25 4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 180-182°С.

1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З- карбоновую кислоту, т.пл. 208-210 С (17а).

Реакци N-этил-З-азетидинметан- амина с 1-этил-1,4-дигидpo-4-oкco- 6 , 7 , 8-трифтор-З-хинолинкарбоновой кислотой дает 1-этил-7-(3-этиламино; метил}-1-азетидинил-6,8-дифтор-1,4- 1дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл. 208-21 0°С. (176).

Пример 18. (Aминoмeтил) l-пиppoлидинил -9-фтop-2,3-дигидpo-3- мeтил-7-oкco-7H-пиpидo(l ,2,3-де)-1,4- бензоксазин-6-карбонова кислота.

0,75 г (0,27 ммоль) 9,10-дифтор- 2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-6-карбоно- вой кислоты, 40 мл ацетонитрила и 0,80 г (8,0 ммоль) 3-пирролидинметан- амина кип т т с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель отгон ют при пониженном давлении и остаток растирают с 40 мл этанола - эфира (1:1).

Получают 0,90 г (аминометил)-55 рованной ХРШОЛИН- или нафтиридинкар- -пирролидинилЛ- 9-фтор-2,3-дигидро- боновой кислоты, 10 мл растворител 3-метил-7-рксо-7Н-т1иридо (1,2,3-де )- (ацетонитрила или /j-пиколина) , од- 154-бензоксазин-6 -карбоновой кислоты, ного эквивалента 1,8-диазабицикло т.пл, 213-216 С..4.0 ундец-7-ена и 1,05 эквивален0584

10

Пример 19. 9-Фтор-2,3-дигид- ро-З-метил-1О- {3-(метиламино)метилJ- 1-пирролидинил -7-оксо-7Н-пиридо(1, 2,3-де)-1,4-бензоксазин-6-карбонова кислота.

0,75 г (2,7 ммоль) 9,1О-дифтор-2, 3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-6-карбо- новой кислоты, 40 мл ацетонитрила и 0,91 (0,80 ммоль) N-метил-З-пирроли- динметанамина кип т т с обратным холодильником на прот жении ночи. Растворитель отгон ют при пониженном дав- 15 лении и остаток растирают с 95%-ным этанолом и с эфиром до сухого остатка .

Получают 0,63 г 9-фтор-2,3-дигид- ро-З-метил-10- 3-(метиламино)метилJ10

20 пирролидинил -7-оксо-7Н-пиридо(,

2,3-де)-I,4-бензоксазин-6-карбонова кислота.

0,75 г (2,7 ммоль) 9, 0- дифтор- 2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н-пири- до (1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-6-карбо- новой кислоты, 40 мл ацетонитрила и 1,03 г (8,00 ммоль) К-этш1-3-пирроли- динметанамина кип т т с обратньм холодильником в течение ночи. Реакцион- 0 ную смесь охлаждают на лед нной ванне , а затем фильтруют. Осадок промывают этанолом - эфиром (4:1), а за-- тем эфиром до сухого остатка.

Получают 0,86 г 10-{3-(этилами- 5 но)метил3-1-пирролидинил -9-фтор- 2,3-дигидро-3-этил-7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-6-карбоно- вой кислоты, Т..ПЛ. 221-224 С.

Вычислено,%: С 60,29; Н 6,33; 0 N 10,55.

CioHj FNjO - 1/2

Найдено,%: С 60,45; Н 6,21; N 10,80.

П р и м е р 21. Смесь 1 г галоидита амина кип т т с обратным холодильником в течение заданного времени, затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают и промьшают этиловым эфиром до сухого остатка. Необходимые амины могут быть также получены по методике, описанной в J.Heterocyclis Chem. 1983, 20,321, 439.

Согласно этой методике получают следующие соединени :

1-Зтил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-7- 5- метилоктагидропирроло(3,4-с)пиррол- 2-ил -4-оксо-1,8-нафтиридин 3-карбо- нова кислота (21)

1-Этил-6 фтор-1,4-дигидро-7- окта- гидропирроло(3,4-с)пиррол-2-илJ-4- оксо-1,8-нафтиридин-3 карбонова кислота (21а)

1-Этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-7- окта- гидро-1Н-пирроло(3,4-с)пиридин-2-ил - 4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбонова

Суспензию 0,8 г (3,0 ммоль) 1- этил-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигид- рохинолин-3-карбоновой кислоты в 40 мл ацетонитрила обрабатьшают 0,80 г (6,3 ммоль) 2,7-диaзacпиpot4.4J

35

кислота (216)

I-Этил-6-фтор-I,4-дигидро-7- 5-ме- 25 нонана и смесь перемешивают 2 сут тилоктагидропирроло(3,4-с)пиррол-2-при комнатной, температуре, кип т т

ил -4-оксо-3-хинолинкарбонова кисло- с обратным холодильником 1,5 ч, ох- та (21в)лаждают и фильтруют.

1-Этил-6-фтор-1,4-дигидро-7- окта-Получают 1,17 г целевого coeд шeгидропирроло (3,4-с)пиррол-2-илJ-4-OK- 30 ни , т.пл.234-240 0 (разл.). со-3 хинолинкарбонова кислота (21 г)Вычислено,%: С 60,47; Н 5,61;

1-Этил-6-фтор-1,4-дигидро-7- окта- гидро-1Н-пирроло(3,4-с)пиридин-2-шт - 4-оксо-З-хинолинкарбонова кислота (21д)

1-Этил-6,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-7- 5-метилоктагиропирроло(3,4-с)пиррол- 2-ил -4-оксо-3-хинолинкарбонова кислота , т.пл. 213-214 С (21е)

1-Этил-6,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-7- 40 октагидропирроло(3,4-с)пиррол-2-ил - 4-оксо-З-хинолинкарбонова кислота (21ж)

1-Этил-6,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-7 октагидро-1 Н-пирроло (3,4-с)пиридин- f eц-7-ella и добавл ют 5,42 г (20ммоль) 2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбонова кис- .1-этил-6-фтор-7-клор-4-оксо-1,4-дигидро-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. После перемешивани в течение 23 ч при комнатной температуре

N 11,13.

С U N С П

Ь д . .J. Uj

Найдено,%: С 60,17; Н 5,46; N 11,11.

П р и м е р 24. 1-Этил-6-фтор- 1,4-ДИГИДРО-7-(7-метил-2,7-диазаспиро 4 . 4 нон-2-ил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбонова кислота.

Перемешиваемую суспензию 4,40 г (20,7 ммоль) 2-метил-2,7-диазаспиро 4.4 нонана дигидрохлорида в 200 мл ацетонитрила обрабатьюают 9,42 г (62 ммоль) 1,8-диазабицикло 5.4.0}унлота (21з)

Пример 22. 1-Этил-6-фтор-1,4- дигидро-7- 2,7-диазаспиро(4,4)нон-2ил -4-оксо-1 ,8-нафтиридин-З-карбоно- 50 осажденный продукт отфильтровьшают, вой кислоты гидрохлорид.

Суспензию 1,10 г (4,00 ммоль) 1- этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигнц- ро-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты в 40 мл акрилонитрила обрабатывают 1,10 г (8,7 ммоль) 2,7-диазаспиро 4 .4 нонана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Сырое твердое веш.ество отфиль55

промьшают ацетонитрилом и эфиром и перекристаллизовьшают из этанола.

Получают 3,99 г целевого соединени , т.пл. 252-254 С (разл.).

Использу 2,8-диазаспиро 5.5 унде- кана дигидрохлорид, получают 1-этил- 6-фтор-1,4-ДИГИДРО-7-(2,8-диазаспи- .57з дец-2-ил)4-оксо-1,8-нафти5

0

тровывают, перемешивают с 10 мл воды, отфильтровьтают, раствор ют в 100 мл 6М гидроокиси аммони и лиофилизуют, получа 0,53 г твердого вещества, которое в разбавленной хлористоводородной кислоте, фильтруют, лиофилизуют и кристаллизуют из этанола - воды.

Получают 0,26 г целевого соедине- ни , т.пл. выше 300°С.

Вычислено,%: С 54,47; Н 5,59; N 14,12; С1 8,94.

C,8R,,N,C1FO,

Найдено,%: С 54,14; Н 5,60; N 13,85; С1 8,68.

П р и м е р 23. 1-Этил-6,8-дифтор- 1,4-ДИГИДРО-7-(2,7-диазаспиро 4.4 нон-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбонова кислота.

f eц-7-ella и добавл ют 5,42 г (20ммоль) .1-этил-6-фтор-7-клор-4-оксо-1,4-диN 11,13.

С U N С П

Ь д . .J. Uj

Найдено,%: С 60,17; Н 5,46; N 11,11.

Перемешиваемую суспензию 4,40 г (20,7 ммоль) 2-метил-2,7-диазаспиро 4.4 нонана дигидрохлорида в 200 мл ацетонитрила обрабатьюают 9,42 г (62 ммоль) 1,8-диазабицикло 5.4.0}уносажденный продукт отфильтровьшают,

Использу 2,8-диазаспиро 5.5 унде- кана дигидрохлорид, получают 1-этил- 6-фтор-1,4-ДИГИДРО-7-(2,8-диазаспи- .57з дец-2-ил)4-оксо-1,8-нафти13

П р и м е р 27. 9-Фтор-2,3-дигид- ро-3-метил-1 О-(7-метил-2,7-диазаспи- ро С 4,4) нон-2-ил) -7-оксо-7Н-пиридо (,2,3-де)-1,4-бензоксазин-6-карбоно- ва кислота,

Суспензио 0,42 г (1,97 ммоль) 2- метш1-2,7-диазаспиро Г4.4 нонана ди- гидрохлорида в 25 мл ацетонитрила обридин-3--карбоновзто кислоту, т.пл. 188-192°С (разл,)(24а).

Пример 25. -Этил-6-фтор-1,4- дигидpo-7-C7-мeтил-2,7-диaзacпиpo 4.4 ион-2-ил)-4-оксо-З-хинолинкарбо- нова кислота.

Суспензию 0,65 г (3,05 ммоль) 2- метил-2,7-диазаспиро 4.4 нонана ди- гидроклорида в 40 мл ацетонитрила об- ю рабатьшают 0,85 г (5,80 ммоль) 1,8- ра атьшают 1,33 г (9,0 ммоль) 1,8-дн- диазабицикло 5.4.0 ундец-7-ена и до- азабицикло 5.4.01ундец-7-ена и до-бавл ют 0,52 г (1,85 ммоль) 9,10-дибавл ют 0,76 г (3,0 ммоль) 1-этил- .фтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-1Н6 ,7-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНО- пиридо-(1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-6- линкарбоновой кислоты. Смесь кип т т 15 карбоновой кислоты. Смесь перемешива- с обратным холодильником в течение ночи. Гор чий раствор фильтруют. После кристаллизации при комнатной температуре продукт отфильтровывают и промьшают ацетонитрилом.

Получают 0,72 г целевого соединени , т.пл. 239-241 С (разл.).

Вычислено,%: С 64,33; Н 6,48; N 11,25.

C,,H2,N,FOj

ют 2 ч при комнатной температуре, а затем кип т т с обратным холодильником в течение ночи. Продукт, который кристаллизуетс при охлаждении, про20 мьшают ацетонитрилом и перекристал- лизовьгоают из ацетонитрила.

Получают 0,45 г целевого соединени , т.пл. 227-230°С (разл.). Вычислено,%: С 63,15; Н 5,55;

25 N 10,52.

С W N FO

11 22- 3 На1щено ,%: С 64,25; Н 6,50; N 11,27.-Найде но,%: С 63,13; Н 5,73;

Пример 26. 1-Этйл-6,8-дифтор- N 10,51.

1,4-дигидро-7-(7-метил-2,7-диазаспи- П р и м е р 28. 1-Этил-6-фтор-1,4- .4 нон-2-ил)-4-оксо-З-хинолин- ЗО дигидро-7-(7-этил-2,7-диазаспиро 4.4 карбонова кислота.нон-2-ил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-ЗСуспензию 0,64 г (3,0 ммоль) 2-ме- тил-2,7-диазаспиро 4.4 нонана дигид- рохлорида в. 40 мл ацетонитрила обра.карбонова кислота.

Целевое соединение получают аналогично примеру 24 в результате реакбатьшают 1,33 г (9,0 ммоль) 1,8-ди- gg ции 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-,4- азабицикло 5.4.0 ундец-7-ена и добав- дигидро-1,8-нафтиридин-З-карбоновой л ют 0,81 г (3,0 ммоль) 1-зтил-6,7,8- кислоты с 2-этил-2,7-диазаспиро 4.4 трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин- нонана дигидрохлоридом,.т.пл.215- i карбоновой кислоты. Смесь перемешива- 217°С (разл.).

ют 4 мин при комнатной температуре, кип т т с обратным холодильником 1,5 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровьшают и промьшают ацетонитрилом и эфиром.

Получают 0,87 г целевого соединени , т.пл. 229-231 С (разл,). Вычислено,%: С 61,37; Н 5,92; N 10,74. , Cj..O,

Найдено,%: С 61,20; Н 5,88; N 10,75.

Использу 2,8-диазаспиро 15,5 ундекана дигидрохлорид получают 1-этил-gg дигидрохлоридом, т.пл. 199-202 С 6,8-дифтор-1,4-дигидро-7-(2,8-диаза- (разл.).

спиро 5.5 ундец-2-ил)-4-оксс(-3-хино- Вычислено,%: С 62,21; Н 6,22; линкарбоновую кислоту, т.пл. 267- N 10,36.

268Т (разл.) (26а).

14

0584

Суспензио 0,42 г (1,97 ммоль) 2- метш1-2,7-диазаспиро Г4.4 нонана ди- гидрохлорида в 25 мл ацетонитрила об

ю рабатьшают 0,85 г (5,80 ммоль) 1,8- диазабицикло 5.4.0 ундец-7-ена и до- бавл ют 0,52 г (1,85 ммоль) 9,10-дипиридо- (1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-6- карбоновой кислоты. Смесь перемешива-

ют 2 ч при комнатной температуре, а затем кип т т с обратным холодильником в течение ночи. Продукт, который кристаллизуетс при охлаждении, промьшают ацетонитрилом и перекристал- лизовьгоают из ацетонитрила.

N 10,52.

С W N FO

11 22- 3 Найде но ,%:

карбонова кислота.

Целевое соединение получают аналогично примеру 24 в результате реак40 Вычислено,%: С 61,84; Н 6,49; N 14,42.

C,H,,N,F03

Найдено,%: С 61,68; Н 6,17; N 14,20.

45 П р И м е р 29. -Этил-6з-8-дифтор- 1,4-дигидро-7-(7-зтил-2,7-диазаспиро 4.4 нон-2-ил)-4-оксо-З-хинолин- карбонова кислота.

50

Целевое соединение получают аналогично примеру 26 в результате реакции 1-ЭТИЛ-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты с 2-ЭТИЛ-2,7-диазаспиро 4.4 нонана

CivHjsNjF Oj

51360584 16

Найдено,%: С 62,24; Н 6,15;175 С, который затем гидролизуют при

N 10,36,кип чении с обратным холодильнгасом

Пример 30, (Аминометил)-бн, хлористоводородной кислотой, 4-тиазолил -1-этил-6-фтор-1,4-дигид- Получают целевое соединение,т,пл,

ро-4-оксо-З-хинолинкарбонова кис-230-234 с (раз .) лота.Вычислено,%: С 56,50; Н 4,46;

Суспензию 0,59 г (1,54 ммоль) эти-N 11,63. лового эфира 7-бромацетил-1-этил-6- С,, Н JJFOJS фтор- ,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- Q Найдено,%: С 56,26; Н 4.,56;

боновой кислоты в 4 мл К,Ы-диметил-N 11,40.

формамида обрабатьшагот 0,22 гПример 32. 7-Г2-(Этиламиноме (1,67 ммоль) ацетамидотиоацетамида,тш1)-4-тиазолил -1-этил-6 фтор-1.,4После перемешивани в течение 3 ч,дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой

смесь обрабатьшают 0,22 мл (1 ,58 ммоль)2кислоты гидрохлорид, триэтиламина, перемешивают I ч и выли- Аналогично примеру 30 в результавают в 40 мл лед ной воды. Осадок от-те реакции этилового эфира 7-бромацефильтровьшают , промьшают водой и су-тил-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксошат , получа 0,45 г сырого твердого3-хинолинкарбоновой кислоты с 2-(Nвещества . Хроматографией на колонке joацетил-К-этиламино)тиоацетамидом в

с 20 г силикагел с помощью хлоре- о- этаноле получают этиловый эфир 1форма - этанола (9:1) и кристаллиза-этил-7- 2-(N-aцeтил-N-этилaминo)мeцией из этанола получают 0,37 г этило-тил -4-тиазолил -6-фтор-1,4-дигидрового эфира 7-Г2-(ацетамидометил)-4-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты,

тиазолил -1-этил-6-фтор-1 54-дигидро- 25т.пл. 160-161 С, который затем гидро4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты,лизуют при кип чении с обратным хот ,пл. 230-233 С (раэл.).лодильником 6н, хлористоводородной

Раствор 0,32 г (0,76 ммоль) этило-кислотой, получа целевое соединевого эфира (ацетамидометил)-4-ние, т,ш1. 289 300°С (разл.), тиазолил -1-этил-6-фтор-1,4-дигидро- зо Вычислено,%: С 51,81; Н 4,73;

4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты вN 10,07; С1 8,50, 3 мл 6н.хлористоводородной кислоты C gH gN ClFOjS -0,3 H,jO перемешивают при кип чении с обрат- Найдено,%: С 51,81; Н 4,79;

ным холодильником в течение 3 ч.СмесьN 10,09; С1 8,49.

шарившот до сухого остатка и резуль- ,, П р и м е р 33. 1-Этил-6-фтор-1,4тирующее твердое вещество суспендиру- дигидро-7-/2-{(2-гидроксиэтил)амино

ют в 5 мл воды и раствор ют добавле-метилJ-4-тиазолил/-4-оксо-З-хинолиннием 1н. гидроокиси натри до рН 11.карбоновой кислоты гидрохлорид. После фильтровани продукт осаждают Аналогично примеру 30 в результате

добавлением 1н. хлористоводородной оРеакции этилового эфира 7-бромацетилкислоты до рН 6,2, фильтруют, промьт-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3вают водой и сушат.,хинолинкарбоновой кислоты с 2-tN-(2Получают 0,22 г (аминометил)-ацетоксиэтил)-К-ацетиламино тиоацет4-тиазолил -1-этил-6-фтор-1 ,4-дигид-амидом в этаноле получают этиловый

ро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кисло- 45эфир 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-7-/2ты , т.пл, 249-254°С (разл.).(2-au,eTOKCH3Tmi)-N-ацетиламино

Примерз. (Метиламино-метилj-4-тиазолил/-4-оксо-З-хинолинметил )-4-тиазолил -1-этил-6-фтор-1,4-карбоновой кислоты, т.пл. 148-152°С,

дигидро-4-оксо-З-хинолишсарбонова которьш повторно превращают в тверкислота , вещество, плав т при 164-165°С,

Аналогично примеру 30 в результате гидролизуют при кип чении с обратным

реакции этилового эфира 7-бромацетш1-холодильником 6н. хлористоводородной

1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-кислотой, подуча целевое соединение,

хинолинкарбоновой кислоты с 2-(Н-аце-т.пл. разл. . тил-Н-метиламино)тиоацетамидом в эта- gg Вычислено,%: С 50,76; Н 4,02;

ноле получают этиловый эфир 1-этил-6-N 9,87. фтор -7- 2-(Ы-ацетил-К-метиламиноме- N FC104P тил)-4-тиазоли.,4-ДИГИДРО-4-ОКСО- Найдено,%; С 50,36; Н 4,50;

3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.173-N 9,66.

Приме р 34, 7-Г2-(1-аминоэтил 4-тиазолил - -этил-6-фтор-1,4-дигид- ро-4-окСо-З-хинолинкар бонова кислота .

Аналогично примеру 30, в результате реакции этилового эфира 7-бром- ацетил-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с 2- (ацетиламино) тиопропионамидом в этаноле получают этиловый эфир 7-f2- 1-(Я-ацетиламино)этнл -4-тиазолил - 1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3- хинолинкарбоковой кислоты, с т.пл,- 236-238°С, который гидролизуют при кип чении с обратным холодильником 6н. хлористоводородной кислотой, получа целевое соединение, т.пл.246- (разл.).

Вычислено,%: С 55,94; Н 4,53; N 11,51.

C H NjFOjS 0,2 HjO

Найде-но,%: С 55,92; Н 4,51 ; N11,68,

Пример 35. (Аминометил) 4-тиазолил J-1-этил-б,8-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова кислота.

К 800 мг (1,99 ммоль) 7-бромаце- тил-1-Зтнл-6,8-дифтор-I,4-дигидро- 4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты в смеси К,К-диметилформ мида и этанола добавл ют 446 мг (1,0 экв.) 2-(N-6eH зилоксикарбонил)аминотиацетамида. Смесь перемешивают.в течение 72 ч при комнатной температуре. Смесь добавл ют к воде со льдом и твердое вещество отфильтровьшают, получа 0,92 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигид-. РО-4-ОКСО-7-/2- { (фенилметокси)кар- бонил аминометил }-4-тиазолил /-3-хи- нолинкарбоновой кислоты, т.пл. 185- 190°С. Без дополнительной очистки твердое вещество обрабатывают бромис

товодородной кислотой в У1ССУСНОЙ дифтор-1,4-дигидpo-7-{2-(мeтилaмилoтe на прот жении ночи и выливают в эфир - этилацетат. Фильтрованием получают твердое вещество, которое раствор ют в водном аммиаке при рН 10,8. Концентрированием этой смеси до трети объема и фильтрованием получают О,46 г (аминометил)-4- тиазолил -1-этил-6,8-дифтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты , т.пл. 199-203°с.

Аналогично получают следующие соединени :

I-Этил-6,8-дифтор-1,4 дигидро-7- . { 2- (метиламино )метил -4-тиазолил но )метил -4-тиазолилj-4-оксо-З-хино- линкарбоновой кислоты в 30 мл сухого метанола добавл ют 300 мг (2 экв. трет-бутилаткали , После 24-часового

gQ кипени с обратным холодильником х смесь охлаждают, разбавл ют водой, довод т до рН 6,0 и фильтруют.

Получают 31 О мг 1-этил-6-фтор-1,4 дигидpo-8-мeтoкcи-7-f 2- (метиламино)

gg метил -4-тиазолилJ-4-OKCO -З-хинолин- карбоновой кислоты, т.пл. 164-166 С. Аналогично получают (аминометил ) -4-тиазолил -1 Зтил-6-фтор-1 , 4 дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолИн0

5

0

5

0

5

0

4-оксо-З-хинолинкарбонова Кислота, т.пл. 172-174°С (разл.)(35а)

(Этиламино)метил -4-тиазолил}- . 1-этил-6,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО- 3-хинолинкарбонова кислота, т.пл. 155-157 С (356)

(/)1 1инометил)-4-тиазолил3-6,8- дифтор-1(2-фторэтил)-1,4-ДИГИДРО-4- оксо-3-хинолинкарбонова кислота, т.пл. 216-218°С (35в)

6,8-Дифтор-1 -(2-фторэтил)-1,4-ди- гидро-7-f (не ГИЛ амино) метил 4-тиазо лил -4-оксо--3-хинолинкарбонова кислота , т.пл .214-2|5 С (35г)

(Этиламино)метил -4-тиазолил J-6, 8-дифтор-1 -(2-фторэтил)-,4- дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова кислота, т.пл. 197-201 С (35д)

(Аминометил)-4-тиазолил1-9- фтор-2,3-дигидро-3-метил-7-оксо-7Н пиридо(Г, 253-де)1,4-бензоксазин-6- карбонова кислота, т.пл. 229-231 С (35е)

П р и м е р 36. 7-12-(Аминометил)- 4-тиазолил -1-этш1-6-фтор-1,4-дигид- ро-8-метиламино-4-оксо-3-хинолинкар- бонова кислота.

К 500 мг (1,37 ммоль) (Амино- метил)-4-тиазолил J-1-этил-6,8-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3 хинолинкарбоно- вой кислоты добавл ют 15 мл 50%-ного водного метиламина. Смесь-нагревают при 50 С в течение 72 ч. Раствор довод т до рН 6,5 и фильтруют.

Получают 350 мг (аминометил) 4-тиазолил -1-этил-6-фтор-1,4-дигид- ро-8-метиламино-4-оксо-3-хинолинкар- боновой кислоты, т.пл. 194-195°С.

Приме р 37. 1-Этил-6-фтор-I,4- дигидро-9-метокси 7-{2-(метиламино) метил -4-тиазолил -4-оксо-З-хинолинкарбонова кислота.

К 500 мг (1,32 ммоль) 1-этил-6, дифтор-1,4-дигидpo-7-{2-(мeтилaмино )метил -4-тиазолилj-4-оксо-З-хино- линкарбоновой кислоты в 30 мл сухого метанола добавл ют 300 мг (2 экв.) трет-бутилаткали , После 24-часового

gg метил -4-тиазолилJ-4-OKCO -З-хинолин- карбоновой кислоты, т.пл. 164-166 С. Аналогично получают (аминометил ) -4-тиазолил -1 Зтил-6-фтор-1 , 4- дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолИнкарбоновую кислоту, т.пл. (37а).

- Пример 38. 1-Этил-6-фтор-1,4- дигидро-8-гидрокси-7- 2- f (метиламино); метил -4-тиазолил}-4-оксо-3-хинолин- карбонова .кислота.

К 700 мг (1,79 ммоль) 1-этил-6- фтор-1,4-дигидро-8-метокси-7-{2-L(меоксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, ,т.пл. 192-194 С (разл.).

Раствор 0,87 г (2,17 ммоль) эти лового эфира 7-С4-(азидометил)-2-т азолилТ-1-этил-6-фтор 1,4-дигидрооксо-3-хинолинкарбоноБОй кислоты в 125 мл уксусной кислоты-перемешива с О,10 г 10%-ного паллади на угле

тиламино)метил -4-тиазолил}-4-оксо-3- ig качестве катализатора и в течение

20

хинолинкарбоновой кислоты добавл ют 8 мл бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. Смесь нагревают до 70°С, Через 4 ч добавл ют еще 8 мл бромистоводородной кислоты.Смесь 15 перемешивают в течение ночи. Твердое вещество собирают, раствор ют в водном аммиаке и концентрируют до четверти объема. Фильтрованием получают 580 мг 1-этил-6-фтор-,4-дигидpo-8- гидpoкcи-7-{2-f (мeтилaминo)мeтилl-4- тиaзoлш j-4-oкco-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 242-246 С.

Аналогично получают (аминоме- тил)-4-тиазолш1 J-1-этил-6-фтор-1,4- дигидро-8-гидрокси-4-оксо-3-хинолин- карбоновую кислоту, т.пл. 275-277° С (38а).

Приме р39. (Аминометил)- 2-тиазолил }-1-этил-6-фтор-1,4-дигид- ро-4-оксо-З-хинолинкарбонова кислота .

Раствор 0,16 г (0,5 ммоль) этил- 1-этил-6-фтор-7-тиокарбамоил-1,4-ди- ги po-4-oкco-3-xинoлинкapбoкcилaтa U 0,32 г (2,5 ммоль) 1,3-дихлораце- тата в 3 мл Н,К-диметилформамида нагревают 3,5 ч на паровой бане. Раз-, бавлением охлажденной реакционной смеси этилацетатом получают. О,12 г продукта , который перекристаллизовьшают из хлороформ - этилацетата, получа 0,08 г этилового эфира 7-(4-(хлор- метил)-2-тиазолил -1-этш1-6-фтор-1,4- днгидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 214-215 С (разл.).

Смесь 1,10 г (2,78 ммоль) этилового эфира (хлорметил)-2-тиазолил -1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты и .0,50 г (7,6 ммоль) азида натри в 50 мл К,М-диметилформамида нагревают на паровой бане в течение 4 ч. После упаривани до почти сухого остатка добавл ют 50 мл воды с получением 1,01 г продукта, который кристаллизуют из этанола, получа 0,91 г этилового эфира (азидометил)-2-тиазолил -1-этил-6-фтор-I,4-дигидро-41 ,5 ч пробулькивают газообразный в дород. После фильтровани , упарива ни растворител и растирани с эф ром получают 0,77 г этилового эфир 7- 4-аминоме тил -2-тиа з ти 6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИ карбоновой кислоты.

Раствор 0,70 г (1,87 ммоль) эти вого эфира (аминометил)-2-тиа лил}-1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-О со-3-хинолинкарбоновой кислоты в . 15 мл 6н. хлористоводородной кисло нагревают на паровой бане в течени 2,25 ч. После добавлени 15 мл вод

25 смесь охлаждают до 0°С и фильтруют Твердое вещество суспендируют в 8 воды, раствор ют при рН II в 2н. г роокиси натри и повторно осаждают добавлением 2 н. хлористоводородно

30 кислоты до рН 6. Продукт (0,37 г) дважды кристал тизуют из К,Ы-димети формамида.

Получают 0,19 г (аминомети 2-тиазолш1 -1-этил-6-фтор-1,4-дихл

„g 4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты т.пл.224-226 С(разл.).

Пример 40. 1-Этил-6-фтор-1 диrидpc-7-{4- (метиламино)метил -2 тиазолил V-4-оксо-З-хинолинкарбонов кислота.

Раствор 0,61 г (1,54 ммоль) эти лового эфира 7-(4-хлорметил-2-тиаз лил)-1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-О оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в

45 20 мл 6н. хлористоводородной кисло кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч и упаривают до остатка. Полученное твердое вещест суспендируют в гор чей воде,

50 PyioT и сушат, получа 0,48 г сырог продукта 7-(4-хлорметш1-2-тиазолил 1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3 хинолинкарбоновой кислоты.

Раствор 0,40 г 7-(4-хлорметил-2

55 тиазолил)-1-эткл-6-фтор-1,4-дигидр 4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты в 100 мл 40%-ного водного метилами перемешивают при комнатной темпера туре в течение ночи и упаривают до

40

оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, ,т.пл. 192-194 С (разл.).

Раствор 0,87 г (2,17 ммоль) этилового эфира 7-С4-(азидометил)-2-ти- азолилТ-1-этил-6-фтор 1,4-дигидро4- оксо-3-хинолинкарбоноБОй кислоты в 125 мл уксусной кислоты-перемешивают с О,10 г 10%-ного паллади на угле в

качестве катализатора и в течение

5

1,5 ч пробулькивают газообразный водород . После фильтровани , упаривани растворител и растирани с эфиром получают 0,77 г этилового эфира 7- 4-аминоме тил -2-тиа з тил- 6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИН- карбоновой кислоты.

Раствор 0,70 г (1,87 ммоль) этилового эфира (аминометил)-2-тиазо- лил}-1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОК- со-3-хинолинкарбоновой кислоты в . 15 мл 6н. хлористоводородной кислоты нагревают на паровой бане в течение 2,25 ч. После добавлени 15 мл воды

5 смесь охлаждают до 0°С и фильтруют. Твердое вещество суспендируют в 8 мл воды, раствор ют при рН II в 2н. гидроокиси натри и повторно осаждают добавлением 2 н. хлористоводородной

0 кислоты до рН 6. Продукт (0,37 г) дважды кристал тизуют из К,Ы-диметил- формамида.

Получают 0,19 г (аминометил)- 2-тиазолш1 -1-этил-6-фтор-1,4-дихлорg 4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.224-226 С(разл.).

Пример 40. 1-Этил-6-фтор-1,4- диrидpc-7-{4- (метиламино)метил -2- тиазолил V-4-оксо-З-хинолинкарбонова кислота.

Раствор 0,61 г (1,54 ммоль) этилового эфира 7-(4-хлорметил-2-тиазо- лил)-1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОК- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в

5 20 мл 6н. хлористоводородной кислоты кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч и упаривают до остатка. Полученное твердое вещество суспендируют в гор чей воде, ф шьт0 PyioT и сушат, получа 0,48 г сырого продукта 7-(4-хлорметш1-2-тиазолил)- 1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3- хинолинкарбоновой кислоты.

Раствор 0,40 г 7-(4-хлорметил-25 тиазолил)-1-эткл-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты в 100 мл 40%-ного водного метиламина перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и упаривают до

0

21

сухого остатка. Полученное твердое вещество кристаллизуют из воды.

Получают 0,33 г целевого соединени , т.пл.216-218 С (разл.).

Вычислено,%: С 55,94; Н 4,53; N 1.1,51. С, « NgFOgS -0,2 HjO

Найдено,%: С 55,92; Н 4,41; N 11,18.

П р и м е р 41. 7-(2-Амино-4-пи- римидинил)-1-этш1-6-фтор-1,4-дигид- ро-4-оксо-З-хинолинкарбонова кислота .

К 900 мг (2,5 ммоль) этилового эфира 7-(2 -диметиламиноэтенш1)карбо нил-1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО 3-хинолинкарбоновой кислоты в 15 мл трет-бутанола при 50 С добавл ют -580 мг (2,5 экв.) гуанвдина гидрохло рида, который предварительно обработан 1,35 г (5 экв.) трет-бутилаткали при 50°С в трет-бутаноле в течение 30 мин. Окончательную смесь перемешивают в течение 24 ч при 60°С. Ее выливают в 8%-ную водную уксусную кислоту и экстрагируют.в хлороформ. Хлороформ трижды экстрагируют водой, сушат над сульфатом магни и концент

рируют. Остаток очищают хроматографи- зо гидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кис- рованием в колонке.лоты получают (аминометил)-4-пи35

Получают 295 мг 7-(2-амино-4-пири- мидинил)-1-этил-6-фтор-I,4-ДИГИДРО-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл.245-247°С.

Пример 42. (Аминометил)- 4-пиримидинил -1-э тил-6,8-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова кислота.

К 1,5 г (4,1 ммоль) этилового эфи- 40 ра 7-(2 -диметиламиноэтенил)карбонш1- 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-А-оксо- 3-хинолин карбоновой кислоты в 35 мл трет-бутанола добавл ют при 60°С смесь 2,49 г (2,5 экв.) 2-N-(бензил- 45 V оксикарбонил)аминоацетамида гидро- хлори а и 1,15 г (2,5 экв.) трет- бутилаткали в 50 мл трет-бутанола. ; Через 4 ч добавл ют 452 мг трет-бу- -.i:ридинил -1 -этил-6-фтор-1,4-дигидрО -4- оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл. 206-208 С (426).

Из 2-N-(бензилоксикарбонил)метил- аминоацетамидина гидрохлорида и этилового эфира 7-(2 -диметиламиноэте- нил)карбонил-1-этш1-6-фтор-1,4-дигид- ро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты аналогично получают (метилами- но)ме тил}-4-пиримидийил -1-этил-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боиовую кислоту, т.пл. 238-239 с (42в).

Испытани активности соединений показаны в таблице.

Синтез исходных материалов.

Этиловый эфир 7-ацетш1-1-этил-6фтор-1 ,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-3-ХИНОЛИН- . тилаткали дополнительно. Смесь пере- gg карбоновой кислоты.

мешивают при 60°С на прот жении ночи, Раствор 26,4 г (0,17 ммоль) 3-ацевыливают в разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагируют дихлорметаном . Дихлорметан концентрируют. Остаток очищают хроматографированием в колонке, получа 530 мг 1-этил6 ,8-дифтор-.1,4-дигидро-4-оксо-7-/2- : {(фенилметокси)карбонил аминометил 4-пиримидинил /-3-хинолинкарбоно вой

тил-4;-фторанилина ; и 34,6 мл (0,35 моль) I,3-пропандитиола в 2,5 л хлороформа охлаждают до . 55 Газообразный хлористьй водород про- булькивают в .-перемешиваемый раствор- в течение 15 мин при 5-10°С, реакционную смесь прогревают до комнатной температуры в ходе перемешивани в

22

0

о

кислоты в виде желтого твердого вещества , т.пл. 195-19б С, Этот матери-j ал затем обрабатьшают бромистоводород- родной кислотой в уксусной кислоте в течение 3 ч. Смесь выливают в этил- ацетат - диэтиловый эфир. Твердое вещество отфильтровьшают, а затем раствор ют в водном аммиаке (рН 10,8). Эту смесь концентрируют до четверти объема и твердое вещество отфильтровывают .

Получают 173 мг 7-Г2-(аминометш1)- 4-пиримидинилЗ-1-этил-6,8-дифтор-1,4- 5 дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 285-289 с.,

Аналогично получают 7-(2-амино-4- пиримидинил)-1-этил-6,8-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл. 285-286 0 (42 а) с использованием гуанидина гидрохлорида и этилового эфира 7-(2 -диметиламино- этенил)карбонил-1-этил-6,8-дифтор- I,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- 5 вой кислоты.

Кроме того, из 2-N-(бензилОксикар- бонил)аминоацетамидина гидрохлорида и этилового эфира 7-(2 -диметш1амино- этенил) карбонил-1 -этил-6-.фтор-1,4-ди5

0 5

ридинил -1 -этил-6-фтор-1,4-дигидрО -4- оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл. 206-208 С (426).

Синтез исходных материалов.

Этиловый эфир 7-ацетш1-1-этил-6Раствор 26,4 г (0,17 ммоль) 3-ацетил-4;-фторанилина ; и 34,6 мл (0,35 моль) I,3-пропандитиола в 2,5 л хлороформа охлаждают до . Газообразный хлористьй водород про- булькивают в .-перемешиваемый раствор- в течение 15 мин при 5-10°С, реакционную смесь прогревают до комнатной температуры в ходе перемешивани в

течение ночи. Растворитель отгон ют в вакууме при 60°С. Твердый остаток отбирают дважды в 800 мл толуола и десорбируют в вакууме при 60°С. Твердый материал раствор ют в 1,5 мл хло- роформа, дважды промьшают 200 мл на- сьщенного раствора бикарбоната нат- ри , дважды 200 мл воды, сушат сульфатом магни . Удалением растворител в вакууме получают масло коричневого цвета, содержащее 4-фтор-3-(2-метш1- 1,3-дитиан-2-ил)бензоламин. Это масло раствор ют в 1,2 -л толуола и добавл ют 34,4 мл (0,17 моль) диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты Толуол отгон ют в течение 2 ч, пока

температура в верхней части колонки не достигнет 120-125°С, Коричневое масло, содержащее диэтиловьш эфир 4-фтор-З-(2-метил-I,3-дитиан-2-ил)фе ниламинометиленпропандионовой кислоты вьшивашт непосредственно в 500 мл продукта Даутерм А, предварительно нагретого до 250 с. Температуру смеси вновь повышают до 250 С и нагревают 15 мин. После охлаждени смесь медленно выливают в 2 л пентана и энергично перемешивают в течение ночи . Твердое вещество собирают, тщательно промьшают пентаном и сушат, получа 40 г светло-коричневого твер- дого вещества - этилового эфира 6- фтор-1,4-дигидро-7-(2-метил-1,3-ди- тиан-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты. Без дальнейшей очистки этот материал обрабатьшают 75,3 г (0,55 моль) карбоната кали и 43,6м ( 0,55 моль) этилиодида в 2,7 л N,N- диметилформамид а npi 85°С в течение ночи. Растворитель отгон ют в ваку- при 65°С, Остаток раствор ют в 2 л хлороформа, тщательно промьшают водой и сушат над сульфатом магни . Удалением растворител в вакууме получают 48,2 г светло-коричневого- твердого вещества - этилового эфира 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(2-метил- 1,З-дитиан-2-ил)-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты. Без дальнейшей очистки, этот материал раствор ют в 1 л 80%-ного ацетонитрила - воды и добавл ют на прот жении 30 мин при комнатной температуре в атмосфере азота к хорошо перемешиваемой сус- нш1-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4- пензии 28,9 г (0,13 моль) -окиси рту- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, ти и 72,9 г (0,27 моль) хлористой ртути в 2 л 80%-ного ацетонитрила - воды. Реакционную смесь прогревают

т,пл,176-179 С.

Этиловый эфир 7-(2 -диметилами этенил)карбонип-1-этил-6,8-дифтор

до кипени с обратньм холодильником в течение 6 ч в атмосфере азота, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита. Слой фильтра промьшают 3 литрами 1:1 ди- хлорметана - гексана. Органическую фазу фильтрата отдел ют, дважды промьшают 500 мл 5 М раствором ацетата аммони , дважды 500 мл воды и сушат

сульфатом магни . Растворитель отгон ют в вакууме, твердый остаток перемешивают в течение ночи в 1,5л диэтилового эфира. Твердое вещество

собирают, тщательно промьшают диэти- ловым эфиром и сушат.

Получают 23,4 г этилового эфира 7-ацетил- -этил-6-фтор-1,4-дигидро- 4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты,

т,пл. 106-108°С,.

Этиловый эфир 7-бромапетш1-1-этил- 6-фтор-,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин-. карбоновой кислоты.

Раствор 2,45 г (8,0 ммоль) этилового эфира 7-ацетил-1-этил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты в 50 мл уксусной кислоты обрабатьшают 0,46 г бромата кали , а затем 3,8 мл бромистоводородной .:

кислоты добавл ют капл ми на прот жении 0,5 ч. Смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре и выливают в 200 мл лед ной воды. Осадок от- фильтровьшают, промьшают водой и су Получают 2,87 г этилового эфира

7-бромацетил-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой

кислоты.

Этиловый эфир 7-(2 -диметиламино- этенил)карбонил-1-этил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты.

К 2,0 г (6,5 ммоль) этилового

эфира 7-ацетил-1-этш1-6-фтор 1,4- дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты в 50 мл диметршформамида добавл ют 1,71 г мл (,25 экв.) бис- трет-бутоксидиметиламинометана.

Смесь нагревают 18 ч при 70°С, затем концентрируют. Остаток обрабатывают эфиром и фильтруют,

Получагот: 1 ,95 г этилового эфира 7-(2 -диметиламиноэтенил)карбонш1-1-этил-6-фтор-1 ,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты,

т,пл,176-179 С.

Этиловый эфир 7-(2 -диметиламино- этенил)карбонип-1-этил-6,8-дифтор1 ,4-дигвдро 4--оксо-3-хинолинкарбоно вой кислоты.

К5,00г (15,3 ммоль) этилового эфира 7-ацетил -1-этил-6,8-дифтор- 1 ,4- ДИгг цро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты н 65 мл диметилформами да добавл ют 4,27 мл (1,3 экв.) бис- трет-бутокси-диметиламинометана. Смесь довод т в течение ночи до , затем, концентрируют. Твердое вещество суспендируют в этиловом эфире и фильтруют.

Получают 4,88 г этилового эфира 7-(2 -диметил-аминоэтенил)карбонил- 1-этш1-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолин:карбоновой кислоты; т.пл.175-177°С.

Этиловый эфир 7-циано-1,4-дигид- ро-1-этил-6-фтор-З-хинолинкарбоно- вой кислоты.

к суспензии 2,78 г (10 ммоль) этилового эфира 7-амино-1,4-дигидро- 1 -этип-6-фтор-З-хинолинкарбоновой .. кислоты в 40 мл 1н. НС1 при 8°С добавл ют раствор 0,72 г (10,5 ммл) нитрита натри и 5 мл.воды порци ми, выдержива температуру на 8°С. К раствору 1,07 г (.12 ммоль) цианвда , меди (I), 2,28 г (35 ммолЬ) цианида кали и 25 мл воды при 45-50 С до- бавл ют раствор диазони на прот жении 10 мин. Пен щуюс смесь нагревают при перемешивании при 50-60°С в . течение 1,25 ч, затем обрабатьшают 10 мл 29%-ной гидроокиси аммони и перемешивают при 50°С в течение . . 20 мин. Раствор охлаждают льдом. Твердое вещество собирают фильтрованием и перекристаллизовывают . -. из ацетонитрила.

Получают 0,28 г целевого соеди- j нени , т.пл. 205-207 0.

Ацетонитрильный фильтрат упаривают до сухого остатка, который растирают с эфирами, получа дополнительно 0,63 г продукта.

Этиловый эфир 1-этил-6-фтор-7- тиокарбамоил-,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновой кислоты.

Сероводород пропускают через раствор 1,50 г (5,2 ммоль) этилового эфира 7-циано-1-этил-6-фтрр-4- : оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты в 25 мл пиридина и 1 мл триэтиламина в течение 5 ч. После перемешивани ночью в закрытой колбе осажденное твердое вещество отфильтровывают.

промьшают пиридином и эфиром и сушат .

Получают 1 ,28 г желтоватого Tsejj- . .дого вещества - целевого соединени . т.пл.198-199 С (разл).

Вычислено.%.: С 55,88; Н 4,69; N 8,68; S. 9,95. C.yH..

Q Найдено,%: С 55,77; Н 4,78; N 8,43; S 10,15.

7-Ацетил 1-этил-6,8-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбонрва крслота. 5 2,6-Дифторацетофенон.

К 64,19 г (455 ммоль} 2,6-дифтор- бензонитрила в 300 мл диэтилового эфира добавл ют в течение 1 ч при , -78°С 650 мл . 1,6М метиллити 0 (2,0 экв.) .. Смесь перемешивают при -78 °С в течение 2,5 ч, а затем обрабатывают 250 мл 6н. хлористоводородной кислоты. Реакционную смесь довод т до и оставл ют доходить 5 ДО комнатной температуры на ночь. Слои раздел ют. Водный слой промывают дихлорметаном. Эфирный и дихлор- метановый слои комбинируют, сушат . и концентрируют до масла, которое 0 очищают хроматографией на колонке с силикагелем.

Получают 61 г 2,6-дифторацето-, фенона в виде светло-желтой жидкости Ж ( жидка пленка), ... 1709; 1622,

JD

2,6-Дифтор-З-нитроацетофенон.

К 100 мл.концентрированной серной кислоты при медленно добавл ют 17,0 г (109 ммоль) 2,6-дифторацето- фенона на прот жении 20 мин, вьщер- жива температуру на уровне О-10°С. К этому раствору, при -5°С, добавл г ют смесь 20 мл концентрированной с серной кислоты и 6,5 мл 70%-ной

азотной кислоты, предварительно смешанных при . Нитрующзпо смесь добавл ют с расходом, достаточньм дл поддержани реакционной температуры на уровне 5 с. Затем реакционную смесь перемешивают 20 мин и выливают на лед. Смесь экстрагируют дважды дихлорметаном. Дихлорметан сушат и концентрируют до масла, которое очи- gg щают хроматографией в колонке.

Получением 14,8 г 2,6-дифтор-З- нитроацетофенона в виде бледно-желтого масла, ИК (жидка пленка), . см Ч 1715; 1620; 1590; 1540; 1350.

40

50

Диэтиловый эфир 3 ацетил-2,4-ди- фторанилинометиленмалоновой кислоты.

К 18,1 (90,0 ммоль ) 2,5-дифтор- 3-нитроацетофенона добавл ют метанол , никелевьй скелетный катализатор Рэне и газообразный водород. Когда смесь отберет теоретическое количество водорода, ее фильтруют в избытке диэтилметиленмалоната. Метанол отгон ют. Смесь обрабатывают толуолом, который затем отгон ют до половины объема. Затем смесь концентрируют в вакууме и остаток перемешивают с эфиром - пентаном, получа 24,4 г 3-ацет11л-2,4-дифторани- линометиленмалоновой кислоты диэти- лового эфира, т.пл. 82-84°С.

Этиловый эфир 7-ацетил 6,8-диф- тор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин- карбоновой кислоты.

К 380 мл кип щего с обратным холоди 1ьником продукта Даутерм А добавл ют 14,4 г (42,2 ммоль )ци- этилового эфира 3-ацетил-2,4-дифтор- анилинометиленмалоновой кислоты в виде Трех порций..Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. После охлаждени все это обрабатьшают 500 мл пентана. Твердое вещество отфильтровьшают и промьшают эфиром - пентаном.

Получают 7,9 г этилового эфира 7-ацетил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (т.пл.267-270 С) , используемый без последующей очистки.

К 22,3 г (76,6 ммол ). этилового эфира 7 ацетил- 6 ,8-дифтор-1 ,4-дигид- ро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 900 мл диметилформамида добавл ют 25,6 г (2,5 экв.) карбоната кали и 22 мл этилиодида. Смесь перемешивают в течение ночи при 45°С, а затем концентрируют. Остаток раствор ют в воде и экстрагируют дихлорме- таном, Дихлорметан концентрируют. Остаточное масло очищают хроматографией в колонке. .

Получают 10,5 г этилового эфира 7-ацет1ш-1-этил-6,8-дифтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты , т.пл.29-130°С.

лоты, растворенного в 100 мл диметилК 400 мл (1,23 ммол ) этого мате- g формамида, при комнатной температуре, риала добавл ют 5 мл 6н. хлористо- Смесь перемешивают 2 ч и добавл ют водородной кислоты и суспензию пере- 13,Ог (2,4 экв.) 1-бром-2-фторэтана. мешизают в течение ночи при 85 С и Смесь перемешивают в течение ночи фильтруют.при 50°С, концентрируют и дел т

Получают 310 мг 7-ацетил-1-этил- 6,8-дифтор-1,4 диг1адро-4-оксо-3-хи- нолинкарбоновой кислоты, т.пл.25025ГС ,

1-Этенил-6,7,8-трифтор-1,8-ди- гидро-4-оксо-З-хинолинкарбонова кислота.

Аналогично при обработке 6,7,8трифтор- ,4-диги,Дро-4-оксо-3-хино- линкарбоновой кислоты этилового эфира дибромэтаном получают этило-,. вый эфир I-этенил-6,7,8-трифтор-1,4- дигцдро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой

кислоты, т.пл. 134-135 С. Последующий гидролиз хлористоводородной кислоты дает 1-этенил-6,7,8-трифтор- I,4-дигццро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вую кислоту, т.пл.186-187°С.

7-(Бромацетил -1-этил-6,8-дифтор1 ,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно ва кислота.

К 1,12 г (3,80 ммоль) 7-ацетил- 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в 30 мл уксусной кислоты добавл ют 0,18 г бромата кали и 1,48 мл 48%- ной бромистоводородной кислоты. Смесь перемешивают 24 ч при .

Смесь концентрируют до половинного объема и добавл ют 20 мл воды. Твердое вещество отфильтровьшают.

Получают 1,3 г 7-бромацетил-1- этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо3 хинолинкарбоновой кислоты, т.пл. 212-215°С.

Аналогично получают 7-(бромаце- тил)-6,8-дифтор-1 -(2-фторэтил)-1,4- дигидро-4-оксо-З-хинолишсарбоновую

кислоту, т.пл.173-175°С, и 10-(бром- ацетил -9:тфтор-2,3-дигидро-3-метил- 7-оксо-7Н-пиридо (1,2,3-де)-1,4-бен- зоксазин-6-карбоновую кислоту, т.пл. 224-223°С.

7-Ацетил-6,8-дифтор-1-(2-фтор- этил )-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин- карбонова кислота.

К 1,62 г (34,0 ммоль) гидрида натри {50%-на дисперси в промытом

масле) в 250 мл диметилформамиде добавл ют 10,0 г (34 ммоль) этилового эфира 7-ацетш1-6,8-дифтор-1,4-дигид- ро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кис10

29

между водой и дихлорметаном. Затем дихлорметан концентрируют. Остаток очищают хроматографией в колонке.

Получают 3,75 г этилового эфира 7-ацетил-6,8-дифтор-1 -(2-фторэтил)- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты, т.пл.155-156°С. Этот материал гидролизуют 2н. хлористоводородной кислотой и 2-пропанолом в качестве сорастворител .

Получают 2,95 г 7-ацетил-б,8-дифтор- 1 -(2-фторэтил )-1,4-дигидро 4- оксо-3-хйнолинкарбоновой кислоты, т.пл. 215-21б С.

6,7,8-Трифтор-1-(2-фторэтил J-1,4- ДИГидро-4-оксо--3-хинолинкарбонова кислота.

Аналогично 6,7,8-трифтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кис- 2о лоты этиловый эфир преобразуют в 6,7 58-трифтор-1 - (2-фторэтил)-1,4-ди- гидро-4-Ьксо-З-хинолинкарбоновую кислоту, т.пл.207-21I°С.

10-Ацетил-9 фтор-2,3-дигидро-З- метил-7-оксо-7Н-1Тиридо-(1 ,2,3-де) - 1 ,4-бензоксази1 -6-карбонова кислота .

15

1- б-фтор-2- 2-(2-метил-1,3-ди- оксалан-2-ил)пропокси -3-нитрофенил} зтанон.

К 35,45 г (0,230 мол )2-гидрокси- метил-2-метил-1,3-диоксалана, 0,78 г HjO в 300 мл тетрагидрофурана при -18°С добавл ют 100-мл 2,ЗМ н-бутил- лити . Раствор прогревают до -40°С и добавл ют к 46,35 г (0,230 мол ) 2,6 дифтор-3-нитроацетофенона в 200 мл тетрагидрофурана при 0°С. Реакционную смесь перемешивают 30 мин, затем выливают в 1000 этилацетата, насьпденного хлористым аммонием (1:1). Раствор фильтр:5 тот через целит. Слои раздел ют. Водный слой трижды экстрагируют по 500 мл этилацетата. Скомбинированные органические экстракты промьшают рассолом, сушат над сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении. Продукт хро- матографируют на силикагеле, использу гексан - эфир (4:1).

Получают 41,2 г 1-{6-фтор- 2-(- метш1-1 ,3-диокс.алан-2-шт пропркси - 3-нитрофенил этанона.

1 - С2-Ацетил -3-этанол-1 - ( 2-ацетш1) - фтор-6-нитрофенокси -2-пропанон.

2,2 г (7,35 ммоль) 1-{б-фтор- (2-метил-1,3-диоксалан-2-Ш1)

1360584.30

пропокси -3 -нитрофенил}этанона и 360 мл воды - хлористоводородной кислоты - уксусной кислоты (100:10:250) перемешивают в течение ночи. Раствог) рители отгон ют при пониженном давлении , остаток .отбирают в дихлор- метане и повторно промьшают водой. Органический слой сушат над сульфатом магни и растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток растирают в пгнтане - Etj0(3:1).

Получают 1,78 г 1-(2-ацетил-З- фтор-б-нитрофенокси 2-пропанона, т.пл.64-65°С.

1 -(7-фтор-2,3-дигидpo-3-мeтил-2H- l ,4-бензоксазин-6-ил)-этанон.

Смесь 4,98 г (19,5 ммоль) 1-(2- ацетил-3-фтор-6-нитрофенокси)-2- пропанола, .100.мл 95%-ного этанола и 1 г скелетного никелевого катализатора Рэне встр хивают в атмосфере водорода при давлении 4,5 ЧО Па при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и растворитель отгон ют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле гексаном - эфиром (1:1).

Получают 2,76г 1-(7-фтор-3,4-ди- гидро-3-метил-2Н-1,4-бензоксазин-6- ил)этанона.

4- (8-Ацетил-7-фтор-2,3-дигидро-. 2-метил-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил)метилен -2,2-диметил-1,З-диоксан-4,6- дион.

Смесь 3,66 г (17,49 ммоль) 1-(7- фтор-3 ,4-диг идро-3-метил-2Н-1 ,4-бен- зоксазин-8-ил)этанона, 100 мл метанола и 3,91 г (21,О ммоль 4-(ме- токсиметилен )-2,2-диметил-1,З-диоксан-4 ,6-диона перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют и растворитель отгон ют при пониженном давлении . Кристаллы растирают с пентаном.

Получают 4,30 г 4-(8-ацетил-7- фтор-2 ,3-дигидро-3-мегил-4Н-1 ,4-бен-, зоксазин-4-ил)метилен -2,2-диметил- 1,З-диоксан-4,6-диона, т.пл.18425

30

35

40

45

50

55

185 С.

10-Ацетш1-9-фтор-2,3-дигидpo-3- мeтил-7-oкco-7H-пиpидo-(l ,2,3-де)- 1,4-бензоксазин-6-карбонова кислота .

Смесь 7,22 г (19,87 ММОЛБ) 4- (8-ацетил-7-фтор-2,3-дигидро-3-ме- ТИЛ-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)метилен 55

185 С.

Смесь 7,22 г (19,87 ММОЛБ) 4- (8-ацетил-7-фтор-2,3-дигидро-3-ме- ТИЛ-2Н-1,4-бензоксазин-4-ил)метилен 31 .1360584 32

2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона 68,68 г N-мeтил-l-(фeнилмeтил)-3и 72,2 г полифосфорной кислоты нагревают при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед. Кристаллы отфильтровьшают и растирают с этиловым эфиром.

Получают 3,45 г 10-ацетш1-9-фтор- 2,3-дигидро-3-метш1-7-оксо-7Н-пири ,пирролидинметанамина в виде масла, используемого без дальнейшей очистки на следующей стадии.

N-Метил-З-пирролидинметанамин.

Смесь 67,28 г (0,32 моль) N-ме- тил-1 -(фенилметил)-3-пирролидинметанамина , 3 г 20%-ного паллади на угдо- (1,2,3-де)-1,4-бензоксазин-6-кар- ю ле и 600 мл метанола встр хивают

боновой кислоты, т.цл.258-259 С.

N-Метил-З-пирролидинметанамин.

Ы-Метил-5-оксо-1-(фенилметил}-3- пиридинкарбоксамид.

в атмосфере водорода под давлением 4,5 10 Па и при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавл ют еще 3 г 20%-ного паллади на угле и гид Смесь 100 г (0,43 мольj метило- 15 рироваНие продолжают 6,5 с. После . вого афира 5-оксо-1-(фенил-метил )- этого добавл ют еще 3,0 г 20%-ного пирролидинкарбоновой кислоты, 500 мл паллади на угле и гидрирование метанола и 100 г (3,2 моль метилами- продолжают еще 4,5 ч.Катализатор от на нагревают при 1ОО С в течение фильтровьшают и фильтрат упаривают . 16 ч в реакторе под давлением. Реак- 20 при пониженном давлении. Остаток рак- ционную смесь охлаждают. Аммиак и метанол отгон ют при пониженном давле Тифицируют в услови х вакуума (72- 76 С,. 10,5 мм рт.ст.), получа 8,32 г N-метил-З-пирролнцинметанами - на.нии . Остаток отбирают в дихлормета- не и промьшают 3x100 мл 1н.гидроокиси натри . Органический слой сушат над сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении.

Получают 88,3 г N-MeTHn-5-OKCO- 1-(фенилметил)-3-пирролидинкарбоксСмесь 200 г (0,86 моль) метилово го эфира 5-OKCO-I-(фенилметил)-пирамида в виде белого твердого вещест- 30 ролидинкарбоновой кислоты, 1000 мл

ва, .т,пл. 82,5-83,0 С.

Вычислено,%: С 67,22;.Н 6,94; N 12,06.

C.jH..

Найдено,%: С 66,98; Н 6,69; N 12,02.

Этот материал используют на последующей стадии.

Н-Метил-1-(фенилметил )-3-цирро- лидинметанамин.

К суспензии 37,40 г (1,00 моль) литийалюминийгидрида в 1000 мл тет- рагидрофурана капл ми добавл ют раствор 88,3 г (0,380 моль) М.тметил35

метанола и 200 г (4,4 моль) этил-, амина нагревают при в течени 17,2 ч в реакторе под давлением. Р акционную смесь охлаждают и излишн зтиламин и метанол отгон ют.при пониженном давлении. Остаток отбираю в дихлорметане и промьшают 3x150 мл 1н. гидроокиси натри . Органический слой сушат над сульфатом магни . 40 Растворитель отгон ют при пониженном давлении.

Получают 104,6 г Ы-этип-5-оксо (феншшетил) -3-пирролидинкарбоксам да в виде белого твердого вещества

3-оксо-1-(фенш1метш1)-3-пирролндин- 45 (т.пл.97-99°С), используемого на

Iкарбоксамида в тетрагидрофуран в атмосфере азота. Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную колбу охлаждают на лед ной ванне и добавл ют 37,4 мл воды, 37,4 мл 15%-ной гидроокиси натри и 112,2 мл воды. Осажденное твердое вещество отфильтро- вывают и промьшают гор чим этанолом. Скомбинированные фильтраты концентрируют , затем раствор ют в дихлорметане , фильтруют, сушат над сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении, получа

последующей стадии.

Ы-Этил-1-(фенолметш1 )-3-пирроли динметанамин.

К суспензии 108,68 г (2,860 мол 50 литийалюминийгидрида в 800 мл тетр гидрофурана капл ми добавл ют раст вор 194,5 г (0,790 моль) М-этил-5- оксо-1-(фенилметил )-3-пирролидинка боксамида в 600 мл тетрагидрофуран 55 в атмосфере азота. Реакционную смес кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную колбу охла дают на лед ной ванне и добавл ют 108 мл воды, 108 мл 15%-ной гвдро ,пирролидинметанамина в виде масла, используемого без дальнейшей очистки на следующей стадии.

N-Метил-З-пирролидинметанамин.

Смесь 67,28 г (0,32 моль) N-ме- тил-1 -(фенилметил)-3-пирролидинметанамина , 3 г 20%-ного паллади на угле и 600 мл метанола встр хивают

рироваНие продолжают 6,5 с. После . этого добавл ют еще 3,0 г 20%-ного паллади на угле и гидрирование продолжают еще 4,5 ч.Катализатор от фильтровьшают и фильтрат упаривают . при пониженном давлении. Остаток рак-

Тифицируют в услови х вакуума (72- 76 С,. 10,5 мм рт.ст.), получа 8,32 г N-метил-З-пирролнцинметанами - на.N-Этил-З-пирролидинметанамин .

Н-Этнл-5-оксо-1 -(фенилметил)-3- пирролидинкарбоксамид.

Смесь 200 г (0,86 моль) метилового эфира 5-OKCO-I-(фенилметил)-пирролидинкарбоновой кислоты, 1000 мл

ролидинкарбоновой кислоты, 1000 мл

метанола и 200 г (4,4 моль) этил-, амина нагревают при в течение 17,2 ч в реакторе под давлением. Реакционную смесь охлаждают и излишний зтиламин и метанол отгон ют.при пониженном давлении. Остаток отбирают в дихлорметане и промьшают 3x150 мл 1н. гидроокиси натри . Органический слой сушат над сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении.

Получают 104,6 г Ы-этип-5-оксо1- (феншшетил) -3-пирролидинкарбоксами- да в виде белого твердого вещества

(т.пл.97-99°С), используемого на

последующей стадии.

Ы-Этил-1-(фенолметш1 )-3-пирроли- динметанамин.

К суспензии 108,68 г (2,860 моль) литийалюминийгидрида в 800 мл тетра- гидрофурана капл ми добавл ют раствор 194,5 г (0,790 моль) М-этил-5- оксо-1-(фенилметил )-3-пирролидинкар- боксамида в 600 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Реакционную смесь кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную колбу охлаждают на лед ной ванне и добавл ют 108 мл воды, 108 мл 15%-ной гвдро33136

окиси натри и. 324 мл воды. Осажденное твердое вещество отфильтровьюают и промьшают гор чим этанолом. Скомбинированные фильтраты концентрируют ,, зате раствор ют в дихлорметане, фильтруют, сушат над сульфатом магни ТРастворитель отгон ют при пониженном давлении.

Получают 151,9 г К-этш1-1-(фенил- метил)-3-пирролидинметанамина в виде масла, используемого без дальнейшей очистки на следующей стадии.

N-Этил-З-пирролидинметанамин.

Смесь 151,65 г (0,695 моль) Н-этш1-15 ным холодильником в течение 2 ч.

1-(фенштметил )-3-пирролидинметанами- на, 5 г 20%-ного паллади на угле и 1100 мл этанола встр хивают в атмосфере водорода под давлением 4,5 10 Па и при комнатной температуре в течение 21,6 ч. Добавл ют еще 5 г 20%-ного паллади на угле. Гидриро- вание продолжают в течение 24 ч. Катализатор отфкпьтровьшают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток ректифицируют в вакууме

рт.ст.).

г К-этш1 -3-пир20

25

35

(88-91°С, 11,5 мм ; Получают 66,0 ролидинметанамина.

N-(2,2,2-трифторэтил)-3-пирроли- 30

.динметанамин.

5-ОКСО-1-(фенилметил)-N-(2,2,2трифторэтил -3-пирролидинкарбоксамнд. . Смесь 21,9 г (0,100 моль) метил-;

.5-оксо-1-(фенилметил )-3-пирролидин- карбоксилата в I50 мл тетрагидрофурана охлаждают до О °С на лед ной бане в атмосфере азота и добавл ют 24,32 г (0,150 моль) карбонилдиимидазола. Реакционную смесь перемешивают в ,те- 40 чение 0,5 ч при 0°С, затем при комнатной температуре в течение ,0.5 ч. Добавл ют раствор 13,55 г (О,100 моль).2,2,2-трифторэтнламина гидрохлорида, 15,22 г (0,100 моль) 45 1 ,8-диазабицикло15 .4.0 . ундец-7-ена; и 100 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель отгон ют при понижен- 50 ном давлении. Остаток отбирают в дихлорметане и трижды промьшают на- сьщением бикарбонатом натри (3 х X 150 мл). Органический слой сушат над сульфатом магни и растворитель 55 отгон ют при пониженном давлении. Продукт оч.ищают хроматографированием на колонке-с силикагелем - этилацета- том. .. .

затем в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Реакци ную смесь охлаждают на лед ной ба и добавл ют 3,2 мл воды, 3,2 мл 1 ной гидроокиси натри и 9,6 мл во Осажденные соли отфильтровьшают и промывают гор чим этанолом. Скомб нированные фильтраты концентрирую при пониженном давлении. Остаток бирают в дихлорметане, фильтруют сушат над сульфатом магни . Раств ритель отгон ют при пониженном да лении.

Получают 7,15 г 1 -(фенилметил N-(2,2,2-трифторэтил -3-пирролиди метанамина,используемого без посл дующей очистки на дальнейшей стад

N-(2,2,2-трифторэтил -3-пиррол динметанамин.

Смесь 7,15 г (26,3 ммоль) 1-(ф нилметил) -N (2 ,2, 2-трифторметш1 3 пирролидинметанамина, 100 мл мета ла и 0,7 г 20%-ного паллади на у встр хивают в атмосфере водорода давлением 4, Па и при комнат температуре в течение 24 ч, Катал затор отфильтровьшают и фильтрат ривают при пониженном давлении. О ток ректифицируют в вакууме (63- 65°С, 2,8 мм рт.ст,) получа 2,5 N-(2,2,2-трифторэтил -3-пирролиди танамина .

N-Пропил-З-пирролидинметанамин

5-ОКСО-1-(фенилметан)-N-пропил пирролидинкарбоксамид.

К раствору 10,96 г (50 ммоль) 5-ОКСО- -(фенилметил)-3-пирролиди карбоновой кислоты в 150 мл ацето нитрила добавл ют 9,73 г (60 ммол 1,1 -карбонилдиимидазола. Реакцио ную смесь нагревают до 60°С в теч ние 1 ч, охлаждают до комнатной т пературы и обрабатьшают 4,13 г (70 ммоль) н-пропиламина, После п

4

34

Получают 8,50 г 5-оксо-- -(фенил- метил) -N-(2,2,2-трифторэтил -3-пир- ролидинкарбоксамида, т.пл.110-112 используемого на последующей стадии

1 - (Фенш1метш1)-К-(2,2,2-трифторэтил )-3-пирролидинметанамин.

Смесь 8,50 г (28,3 моль) 5-оксо- 1 -(фенилметил)-К-(2,2 ,2-трифторэтил 3-пирролидинметанамина в 100 мл тетрагидрофурана капл ми добавл ют к 3,22 г (84,9 ммоль) литийалюминий гидрида в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь кип т т с обрат0

5

35

0

0 45 50 55 .

затем в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают на лед ной бане и добавл ют 3,2 мл воды, 3,2 мл 15%- ной гидроокиси натри и 9,6 мл воды. Осажденные соли отфильтровьшают и промывают гор чим этанолом. Скомбинированные фильтраты концентрируют при пониженном давлении. Остаток отбирают в дихлорметане, фильтруют и сушат над сульфатом магни . Растворитель отгон ют при пониженном давлении .

Получают 7,15 г 1 -(фенилметил)- N-(2,2,2-трифторэтил -3-пирролидинметанамина ,используемого без последующей очистки на дальнейшей стадии,

N-(2,2,2-трифторэтил -3-пирроли- динметанамин.

Смесь 7,15 г (26,3 ммоль) 1-(фенилметил ) -N (2 ,2, 2-трифторметш1 3- пирролидинметанамина, 100 мл метано- , ла и 0,7 г 20%-ного паллади на угле встр хивают в атмосфере водорода под давлением 4, Па и при комнатной температуре в течение 24 ч, Катализатор отфильтровьшают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток ректифицируют в вакууме (63- 65°С, 2,8 мм рт.ст,) получа 2,55 г N-(2,2,2-трифторэтил -3-пирролидинметанамина .

N-Пропил-З-пирролидинметанамин.

5-ОКСО-1-(фенилметан)-N-пропил-З- пирролидинкарбоксамид.

К раствору 10,96 г (50 ммоль) 5-ОКСО- -(фенилметил)-3-пирролидин-. карбоновой кислоты в 150 мл ацето- нитрила добавл ют 9,73 г (60 ммоль) 1,1 -карбонилдиимидазола. Реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и обрабатьшают 4,13 г (70 ммоль) н-пропиламина, После пере351

мешивани в течение 2 ч, растворитель отгон ют в вакууме и остаток дел т между эфиром и водой. Органический слой промьюают водой, 1н.хлористоводородной кислотой, осушают над сульфатом магни , фильтруют и упаривают в вакууме, получа 12,0 г 5-ОКСО-1-(фенилметил)-N-пропил-З- пирролидинкарбоксамида, т.пл.86- 87°С.

1 -(Фенилметил)-N-пропил-З-пирро- лидинметанамин,

К суспензии 8,2 г . (0,2 моль) ли- тийалюминийгидрида в 150 мл сухого тетрагидрофурана по рци ми добавл ют 12,0 г (45,6 ммоль) твердого 5- ОКСО- -(фенилметил)-N-пропил-З-пир- ролидинкарбоксамида. После завершени добавлени реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем кип т т с обратным холодильником в течение 2ч. После охлаждени до комнатной температуры смесь обрабатьшают, добавл по капл м последовательно 8 мл воды, 8 мл 15%-ной водной гидрокиси натри и 24 мл воды, провод титрование в ходе окончательного добавлени дл получени гранулированного осадка. Твердое вещество удал ют фильтрованием, промьшают те рагидрофураном и фильтрат упаривают в вакууме.

Получают 9,6 г 1-(фенилметш1)- К-пропш1-3-пирролидинметанамина в виде т желого сиропа, используемого на следзгющей стадии без дополнительной очистки.

N-пропил-З-пирролидинметанамин.

Смесь 14,0 г (60,0 ммоль) 1-(фе- нипметил)-N-пропил-З-пирролидинмета намина,1,0 г 20%-ного паллади на угле и 140 мл метанола встр хивают в;атмосфере водорода под давлением 4,510 Па и при комнатной температуре в течение 24 ч. Катализатор удал ют фильтрованием через целит и фильтрат концентрируют и дистиллируют в вакууме, получа 7,1 г N-npo пил-3-пирролидинметанамина, т.кип.4 5б С/0,25 мм рт.ст. ,/ N-Циклопропил-З-пирролидинамин.

5-ОКСО-1-(фенилметил)-N-циклопро пил-3-пирролидинкарбоксамид.

К раствору 16,4 г (75 ммоль) 5- оксо-1-(фенилметил)-3-пирролидинкар боновой кислоты в 150 мл ацетонитри ла добавл ют 13,8 г (85 ммоль) 1,1

584

36

карбонилдиимнцазола. Реакционную , смесь нагревают до в течение 1 ч, охлаждают ,до комнатной температуры и обрабатьшают 4,85 г (85 ммоль) циклопропиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, растворитель отгон ют в вакууме и остаток дел т

0 между хлороформом и водой. Органический слой промьшают водой, 1 н, хлористоводородной кислотой, сушат над сульфатом магни , фильтруют и згааривают в вакууме, получа 18,3 г

5 5-оксо-1 -(фенилметил)-N-циклопропил- 3-пирролидинкарбоксамида, т.ш1.94- 96°С.

1 -(Фенилметил)-N-циклопропил-З- пирролидинметанамин.

0 К суспензии 8,2 г (0,20 моль)

литийалюминийгидрида в 150 мл сухо-: го тетрагвдрофурана порци ми добавл ют 18,0 г (70,0 ммоль) твердого 5- 5-ОКСО-1-(фенилметш1)-Ы-циклопропил5 З-пирролвдинкарбоксамчда. После завершени добавлени реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч, а затем 2 ч при кип чении е обратньи холодильником.

0 После охлаждени до комнатной температуры смесь обрабатьшают,добавл по капл м последовательно 8 мл воды, 8 мл 15%-ной водной гидроокиси натри и 24 мл воды, в ходе окончательного добавлени провод т титрование дл получени гранулированного осадка. Твердое вещество удал ют фильтрованием,.промывают тет- рагидрофураном и фильтрат упарива-

0 етт в вакууме.

Получают 16,О г I-(фенипметил)- N-циклопропил-З-пирролидинметан амина в виде т желого масла, используемо го на следующей стадии без дальней5 шей очистки.

N-Циклопропил-З-пирролидинметан- , амин.

Смесь 13,6 г (59,0 ммоль) 1-(фе- ннлметил)-N-циклопропил-З-пирроли- динметанамина, 0,5 г 20%-ного паллади на угле и 140 мл метанола встр хивают в атмосфере водорода под 5 давлением 4,54 О Па н при комнатной температуре в течение 24 ч. Катализатор удал ют фильтрованием через целит, фильтрат концентрируют и рек-г; тифицируют в вакууме.

5

0

Получают 6,3 г N-циклопропил-З- пирролидинметанамина, т,кип.88- 90°С/13 мм рт.ст.

Ы-(2-Пропил -3-пирролидинметангг амин.

5-ОКСО-1 - (фeнилмeтIIп)-N-(2-пpo- пил -3-пирролицинкарбоксамид.

К раствору 16,4 г (75,0 ммоль) 5-ОКСО-1-(фенилметш1)-3-пирролидин- карбоновой кислоты в 150 мл ацетонит- рила добавл ют 13,8 г (85,0 ммоль) 1jl -карбонилдиимидазола. Реакцион- нзто смесь нагревают 1 ч до 60 С, ох- лаждают до комнатной температуры и обрабатьшают 5,0 г (85 ммоль) изо- пропипамина. Реакционную смесь пере- мешивают при комнатной температуре 18 ч, растворитель отгон ют в вакууме и остаток дел т между хлороформом и водой. Органический слой промывают водой, 1н. хлористоводородной кислотой, су1чат над сульфатом магни и упаривают в вакузт е.

Получают 18,6 г 5-гоксо-1-(фенил- метил) -N-(2-пропил }-3-пирролидинкар- боксамида, т.пл. 122-124 С.

1 -(Фенилметип)-N-(2-Пропил)-3-пир- ролидинметанамин.

К суспензии 8,2 г (0,2 моль) ли- тийалюминийгидрида в 150 мл сзгхого тетрагидрофурана порци ми добавл ют 18,3 г (70,0 ммоль) твердого 5-оксо- 1-(фенш1метил)-М-(2-пропил )-3-пирро- лидинкарбоксам1зда. После завершени добавлени реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18ч, а затем 2 ч кип т т с обратным холодильником. После охлаждени до комнатной температуры смесь обрабатьгоают, добавл по кап м последовательно 8 мл воды, 8 мл 15%-ной водной гидроокиси натри и 24 мл воды, в ходе конечного добавлени провод т титрование, получа гранулированньш осадок. Твердое вещество удал ют фильтрованием, промывают тетрагидрофураном и фильтрат упаривают в вакууме.

Получают 15,6 г 1-(фенш1метил)- N-(2-пропил)-3-пирролвдинметанамина в ввде т желого сиропа, используемо- го на следующей стадии без дополнительной очистки.

N- (2-пропил} -3-пирролидинметан-; амин.

Смесь 13,4 г (58,0 ммоль) 1-фенил- метил-N- (2-пропил )-3-пирроладинметан- амина, 1,0 г 20%-ного паллади на

угле и 130 мл метанола встр хивают в атмосфере водорода при 4,5 Ю- Па и комнатной температуре в течение .24 ч. Катализатор удал ют фильтрованием через целит, фильтрат концентрируют и ректифицируют в вакууме. Получают 6,3 г К-(2-пропш1)-3- пирролидинметанамина, т.кип.58-60 С/

/3,5 мм рт.ст.

2-(3-Пирролидинметил)аминовJэтанол .

Ы-(2-Гидроксиэтил )-5-оксо-1т(фе- нипметил)-3-пирролидинкарбоксиамид.

Смесь 46,7 г (1200 моль) метилового эфира 5-ОКСО- -(фенилметил)-3- пирролидинкарбоновой кислоты, 36,7 г (1600 моль) 2-лминрэтанола и 500 мл метанола кип т т с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удал ют при пониженном давлении. Остаток отбирают в дихлорметане и экстрагируют 3x100 мл 1н.гидроокиси натри . Водньш слой довод т до рН 5, экстрагируют дихлорметаном (3x150 мл), затем рН довод т до 8, и вновь экстрагируют дихлорметаном (3x150 мл).

Водный слой концентрируют при пониженном давлении. Полученную суспензию перемешивают в дихлорметане. Слои отфильтровьшают. Скомбинированные органические, -слои сушат над сульфатом магни , растворитель удал ют при пониженном давлении.

Получают 47,9 г N-(2-гидракси- этил )-5-оксо-1-фенилметил -3-пирро- лидинкарбоксамида в виде масла, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.

2-1 (Фенилметил)-3-пирролиди- нил метил амино/этанол. Смесь 46,66 г (0,178 моль) N-(2гидроксиэтил )-5-оксо-2-(фенилметил )- 3-пирролидинкарбоксамида в 200 мл тетрагидрофурана добавл ют капл ми к суспензии 20,25 г (0,534 моль) литийалюминийгидрида в 150 мл тетрагидрофурана . Реакционную смесь кип т т 3 ч с обратным холодильником и охлаждают на лед ной бане. Затем последовательно добавл ют 20 мл воды , 20 мл 15%-ной гидроокиси натри

и 60 мл воды. Реакционную смесь . фильтруют и осадок промьшают этанолом . Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток отбирают в дихлорметане, .сушат над сульфатом

магни . Растворитель удал ют при пониженном давлении.

.Получают 32,3 г 2-/ ll-(фенг-ш- метил)-3-пирролидинил метил амиг/ . . этанола в виде масла, используемо- го на следующей стадии без дальнейшей очистки.

2- (3-Пирролидинилметил)амино7 этанол.

Смесь. 32,32 г (фенилмет1-ш 3-пирролидинил 1метил} амино/этанола., 330 мл метанола и 3 г 20%-ного паллади на угле встр хивают в атмосфере водорода при 4,5-10- Па и при комнатной температу ре в течение 18ч Растворители затем удал ют при пониженном давлении. Остаток ректифицируют в вакууме.

Получают 1 ,43 г 2-(3-пирролиди- нилметил)амино этанола , т.кип.129- 131 0/1,5 мм рт.ст.

1 ,1 -Димепслэтил 1 -(дифенилметил )- 3-азетидинил1карбамат.

Раствор 12,2 г (51,2 ммоль) 1- (дифенилметил) -3-азетидинамйна в смеси 34 мл воды и 100 мл трет-бу- танола капельно добавл ют 11,4 г (52 ммоль) ди трет-бутилдикарбоната.

После завершени добавлени реакцион- зо затем 18 ч при комнатной температуную .смесь нагревают 1 ч при 60°С, затем 18 ч при комнатной температуре . Реакционную смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлороформом. Хло- роформньй слой промьшают водой, сушат над сульфатом магни , .фильтруют и упаривают в вакууме.

Получают 14,3 г 1,1-диметилэтил- - 1 -(дифенилметил )-3-азЁтидинил карба- мата, т.пл.148-155 0,

1.1-Диметилэтил-(3-азетидинил)кар- бамат.

Раствор 14,2 г (42,0 ммоль) ,1- диметилзтил- -(дифенилметил)-3-азе- тидинил карбамата в 100 мл тетрагидрофурана встр хршают с 2 г 20%-ногЬ паллад.и на угле в атмосф ере водорода при 4,5.-10 Па в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и растворитель отгон ют в вакууме . Остаток растирают несколько раз с гексаном, получа в вдце нерастворимого остатка 6,5 г 1,Iгди- метилэтил-(З-ацетидинил)карбамата, т.пл 138-140°С.

1 -(Дифенилметил)-3-азетидинметан- амин.

Суспензию 5,7 г (0,15 моль) ли- тийалюминийгидрида в 200 мл cyxoroV

ре. После этого реакционнук смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлог роформом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом маг- j- ни , фильтруют и упаривают в вакууме , пол:,а 14,2 г 1 ,1-диметилэтил- (дифенилметил)-3-азетидинил}ме- тил}карбамата.

1,1-Диметил-(3-азетидинилметш1) 40 карбамат.

Раствор 13,7 г (38,9 ммоль) 1,1- диметилэтил 1(дифенилметил)-3- азетидинил метил карбамата в i50 мл тетрагидрофурана встр хивают с 2 г 45 20%-ного паллади на угле в атмосфере водорода при 4,5 -I О Па в течение 24 ч. Реакционньто смесь фильтруют че рез целит и растворитель отгон ют в вакууме. Остаток несколько раз рас- 5Q тирают с гексаном,

Получают в качестве нерастворимого остатка 6,8 .г i , 1-диметш1-(3- азетидинш1метил)карбамата в виде в зкого масла, используемого без до- 55 полнительной очистки.

1-(Дифенилметил)-N-метил-З-азе- тидинкарбоксамид.

К. раствору 7,5 г (28 ммоль) 1-(ди фенилметил азетидин-3-карбоновой

0

тетрагидрофурана обрабатывают порционным добавлением 18,6 г (75 ммоль) твердого З-циано-1 -(дифенилмети-п) азе- тидина. После завершени добавлени реакционную смась перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч , кип т т 4 ч с обратным холодильником и перемешивают 18ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разлагают последовательным добавлением 6 мл воды, 6 мл 15%-ной гидроокиси натри и 18 мл водь, провод т титрование , получа гранулированный осадок. HeopraHii4ecKm i осадок удал ют фильтрованием, промывают тетра- гидрофураном и упаривают в вакууме.

Получают 16,9 г 1 -(дифенилметилJ- 3-азетидинметанамина в виде т желого масла.

1,1-Диметилзтил 1 -(дифенилметил - 3-азетидинил метий кар5амат.

К раствору 12,0 г (47 ммоль) 1- (дифенилметил )-3-азет -щинметанамина, 5 2,08 г (52 ммоль ) гидроокиси натри в 34 мл воды и 100 мл трет-бутанола по капл. м добавл ют П ,4 г (52 ммоль) ди-трет-бутилднкарбоната. Реакционную смесь нагревают 1 ч при 60 С,

5

0

ре. После этого реакционнук смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлог роформом. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом маг- ни , фильтруют и упаривают в вакууме , пол:,а 14,2 г 1 ,1-диметилэтил- (дифенилметил)-3-азетидинил}ме- тил}карбамата.

1,1-Диметил-(3-азетидинилметш1) карбамат.

Раствор 13,7 г (38,9 ммоль) 1,1- диметилэтил 1(дифенилметил)-3- азетидинил метил карбамата в i50 мл тетрагидрофурана встр хивают с 2 г 20%-ного паллади на угле в атмосфере водорода при 4,5 -I О Па в течение 24 ч. Реакционньто смесь фильтруют че- рез целит и растворитель отгон ют в вакууме. Остаток несколько раз рас- тирают с гексаном,

Получают в качестве нерастворимого остатка 6,8 .г i , 1-диметш1-(3- азетидинш1метил)карбамата в виде в зкого масла, используемого без до- полнительной очистки.

К. раствору 7,5 г (28 ммоль) 1-(дифенилметил азетидин-3-карбоновой

I

кислоты в 75 мл ацетонитрила добавл ют 6,0 (37 ммоль) Ijl -карбонилди мидазола.. Реакционную смесь нагревают при в течение 2 ч и после этого об абатьшают последовательно 3,.1 i г (30,9 ммоль) триэтиламина и 2,08 г (30,8 ммоль) метиламина гидрохлорида . Реакционную смесь перемешивают при еще I ч. Растворитель отгон ют в вакууме. Остаток раствор ют в хлороформе. После.про- мьшки водой и сушки над сульфатом магни , хлороформввый слой упаривают в вакууме.

Получают 9,0 г 1-(дифенш1метш1) N-метил-З-азетидинкарбоксамида, т.пл.103-107°С.

1-(Дифенилметил)-N-метил-З-азети динметанамин.

К суспензии 3,2 г (85 ммоль) ли- тийалюминийгидрила в 50 мл тетрагидрофурана капл ми добавл ют раствор 8,5 г (28 ммоль)l-дифвнил- мeтил-N-мeтил-3-aзeтидинкapбoкGaми- да в 50 мл сухого тетрагидрофурана После завершени добавлени реакционую смесь кип т т с обратным холодильником 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и разлагают последовательным добавлением 3,4 мл воды, 3,4 мл 15%-ной водной гидроокиси натри и 10,2 мл воды провод т титрование получа гранулированный осадок . Неорганический осадок удал ют фильтрованием, промьшают тетрагидро фураном и упаривают в вакууме. Осадок раствор ют в хлороформе, сушат над сульфатом магни , .фильтруют и упаривают в вакууме.

Получают 7,0 г 1-(дифeншIмeтил)- N-мeтил-3-aзeдинмeтaнaминa в виде т желого сиропа, используемого без последзтощей очистки.

N-Метил-З-азетидининметанамин.

Раствор 5,7 г (2 ммоль) 1--дифе- нилнетил-К-метил-З-аз единме танамина в 100 мл метанола встр хивают с 2,0 г 20%-Hdro паллади на угле в атмосфере водорода при 4,5-10 Па в течение 18ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и растворител отгон ют в вакууме. Остаток несколько раз растирают с гексаном.

Получают нерастворимый остаток - 2,3 г N-метил-З-азетилинметанамина в виде т желого сиропа, исплользуем go без дальнейшей очистки.

42

1 -(Дифенилметил)-Ы-этил-З-азедин- карбоксамид.

К раствору 7,5 г (28 ммоль) 1-(др- фенилметил)азетидин-Згкарбоновой кислоты в 75 мл ацетонитрила добавл ют 6,0 г (37 ммоль j 1,1 -карбонил- днимидазола. Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч и последовательно обрабатьшают 3,1 г

(30,8 ммоль ) триэтиламина и 2,52 г (30,8 ммоль ) зтиламина гидрохлорида. Реакционную смесь перемешивают при в течение еще 1 ч, растворитель отгон ют в вакууме и остаток раствор ют в хлороформе. После промьш- ки водой и сушки над сульфатом магни , хлороформрвый слой упаривают в вакууме.

Получают. 9,4 г. 1-(дифeнилмeтил)- Ы-этил-З-азетидинкарбоксамида, т.пл. 91-93 С..

1 -(Дифенилметил)-N-этил-З-азетиди- нинметанамин.

К суспензии 3,2 г (85 ммоль) ли- тийалюминийгидрида в 50 мл сухого , тетрагидрофурана капл ми добавл ют раствор 8,5 г (28,0 ммоль) 1-(дифе- нилметил)-N-этшт-З-азетидинкарбоксамида в 50 мл сухого тетрагидрофурана . После завершени добавлени реакционную смесь кип т т 2 ч с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температурыи разлагают

последовательным добавлением 3,4 мл воды, 3,4 мл 15%-ной водной гидроокиси натри и 10,2 мл воды, прово.- д т титрование, получа гранулированный осадок. Неорганический осадок

удал ют фильтрованием, промьшают тет- рагидрофураном и упаривают в вакууме.

Получают 6,7 г 1-(дифенилметил)- N-этил-З-азетидинметанамина в виде т желого сиропа, используемого без

дальнейшей очистки.

Ы-Этш1-3-азетидининметанамин. Раствор 6,4 г (23 ммоль) 1-(ди- фенилметил)-N-этил-З-азетидининметан- амина в 100 мл метанола встр хива-.

ют с 2,0 г 20%-ного паллади на угле в атмосфере водорода при 4, в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и растворитель отгон ют в вакууме. Остаток несколько раз растирают с гексаном.

Получают нерастворимый осадок 1 ,6 г N-этил-З-азетидининметанамина,

13605

в виде т желого сиропа, используемого без дальнейшей очистки.

2-Метил-2,7-диазаспиро 4.4 нонан- 1,3-8-трион.

Раствор 20,3 г (0,084 моль; этило- вого эфира 3-зтоксикарбонш1-5-оксо- 3-пирролидинуксусной кислоты в 40 мл 40%-ного водного метиламина перемешивают в течение ночи при комнатной IQ температуре, затем помещают на масл ную ванну и постепенно нагревают до в течение 30 мин, обеспечива отгонку летучих веществ из открытой колбы. Сырой продукт кристаллизуют из зтанола.

Получают 12,56 г целевого соеди- нени , т.пл,201-204 С.

Вьиислено,%: С 52,74; Н 5,53; .

15

N

15,38

С„Н ..N,0

2.0

.

Найдено,%: С 52,87; Н 5,60; N 15,25.

7-Бензил-2-метил-2,7-диазаспиро 4.4 нонан-1,3,8-трион.25

Раствор 1,82 г (10 ммоль) 2-ме- тил-2,7-диазаспиро 4.4 нонан-1,3- 8-триона в 20 мл %М-диметилАор- мамида постепенно добавл ют в атмосфере азота к 0,050 г (10,4 ммоль) . ЗО 50%-ной масл ной суспензии гидрида натри , предварительно дважды промытой толуолом, и покрывают 10 мл К,К-диметилформамида. После перемешивани в течение 1 ч добавл ют . 1,40 г (11 ммоль ) бензилхлоррада и перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. После кондентрировани до небольшого объема в вакууме, остаток разбавл ют . 40 40 мл воды и дважды экстрагируют ди- хлорметаном. Скомбинированную органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магни и упаривают.

35

.Cl,.

Найдено,%: С 59,37; Н 7,98; N 9.,03; 01 23,09.

2-Метил-2,7-диазаспиро Г4.4 нонана дигидрохлорид.

Раствор 7-бензил-2-метил-2,7-диазаспиро 4.4 нонана пвдрохлорида в 150 мл метанола с 1,0 г 20%-ного паллади на угле гидрируют при 4,5-10 Па в течение 2 сут. После фильтровани фильтрат концентрируют до густого сиропа, который кристаллизуют после добавлени ацетонитри- ла.

Получают 11,50 г целевого соединени , разм гчающегос при и плав щегос при 168-170 С.

Вычислено,%: С 45,08; Н 8,51; N 3,5; С1 33,27. .

CjH .

Найдено.%: С 45,24; Н 8,77; N 13,18; 01 33,26.

2-Этил-2,7-диазаспиро 4.4 нонан- I,3,8-трион.

Суспензию 24,33 г (0,100 ммоль)

получа твердое вещество. Кристаллы- 45 этилового эфира З-этоксикарбонил-5оксо-3-пирролидинуксусной кислоты в избытке 2н. гидроокиси натри перемешивают 3 ч при комнатной темпера туре, подкисл ют разбавленной хлорис

зацией из толуола - гексана пролуча ют 1,74 г целевого соединени , т.пл.157-158 С... -

Вычислено,%: С 66,16; Н 5,92;

N 10,27. .

C.jH..

Найдено,%: С 66,45; Н 5,79; N 10,09.

2-Кензил-7-метш1-2,7-диазаспиро- 4.4 нонана дигидрохлорид.

Раствор 1,36 г (5,0 ммоль) 7-бен- зил-2-метил-2,7-диазаспиро 4. нан-1,3,8-триона в 50 мл тетрагидрофурана по капл м добавл ют к суспен

Q

5

.0

5

О 0

5

84

зии 0,95 г (25 ммольJ литийалюминий- гидрида в 30 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и добавл ют по капл м 0,95 мл воды, 0,95 мл 15%-ного раствора гидроокиси натри и 2,8 мл воды, После удалени неорганического вещества фильтрованием фильтрат концентрируют в вакууме, получа сироп, который раствор ют в изопропаноле и обрабатывают избытком 6н. хлористого водорода в изопропаноле. Кристаллизацией получают 0,97 г целево- . го соединени , т.пл.233-234°С.

ВьиисленоД: С 59,40; Н 7,98; N 9,24; С1 23,38.

.Cl,.

Найдено,%: С 59,37; Н 7,98; N 9.,03; 01 23,09.

Вычислено,%: С 45,08; Н 8,51; N 3,5; С1 33,27. .

CjH .

Найдено.%: С 45,24; Н 8,77; N 13,18; 01 33,26.

2-Этил-2,7-диазаспиро 4.4 нонан- I,3,8-трион.

Суспензию 24,33 г (0,100 ммоль)

этилового эфира З-этоксикарбонил-5оксо-3-пирролидинуксусной кислоты в избытке 2н. гидроокиси натри перемешивают 3 ч при комнатной температуре , подкисл ют разбавленной хлористоводородной кислотой и упаривают в вакууме до сухого остатка. Продукт З-карбокси-5-оксо-З-пирролидинуксус- ную кислоту отбирают в изопропиловом спирте, отдел ют от нерастворимого

хлорида натри фильтрованием, концентрируют до сиропа и раствор ют в 100 мл 70%-ного этиламина. Раствор постепенно нагревают на масл ной бане до , допуска отгонку лету 5

чих веществ, а затем выдерживают пр

230-240°С в течение iO мин. После охлаждени , продукт кристаллизуют из изопропштового спирта.

Получают 10,12 г целевого соединени , т.пл.168-169 С.

Вычислено,%: С 55,09; Н 6,17; N 14,28.

Сэ Н,2Ы,Оз

Найдено,%: С 55,03; Н 5,84; N 14,01.

2-Этш1-7-бензил-2,7-диазаспиро 4.4 нонан-1,3,8-трион.

Суспензию гидрида натри (2,20 г 60%-ной масл ной суспензии (0,055 моль), промытой толуолом), в 50 мл К,Ы-диметилформамида постепенно обрабатьшают раствором 10,0 г (0,051 моль) 2-этил-2,7-диазаспиро 4.4 нонан-1,3,8-триона в 100 мл К,Ы-димет11лформамида. После перемешивани в течение 15 мин по капл м добавл ют 6,4 мл (0,055 моль) бензи хлорида и смесь перемешивают в тече ние ночи, концентрируют в вакууме и встр хивавзт с водой - метиленхлори- дом. Органический слой -осушают, упа ривают и продукт кристаллизуют из толуола - гексана.

Получают 11,11 г целевого соединени , т.гш. 1 25-1 26,5 С.

. Вычислено,%: С 67,11; Н 6,34; N 9,79.

C,,H,gN,03

Найдено,%: С 67,41; Н 6,33; N 9,79.

2-Бензил-7-этил-2,7-диaзacпиpo- L4.4Jнoнaнa дигидрохлорид.

Раствор 11,00 г (0,0385 моль) 2-этил7-бензил-2,7-диазаспиро 4.4} нонан-1,3,3-триона в 100 мл тетрагид рофурана добавл ют по капл м к сус--- пензии 6,00 г (0,158 моль) литий- алюминийги,о;рида в 250 мл тетрагид- рофурана. После перемешивани в те- .чение ночи смесь кип т т 1 ч с обратным холодильником, охлаждают и по капл м добавл ют 6 мл воды, 6 мл I5%-ной гидроокиси натри и 18 мл воды. Неор аническое твердое вещество отдел ют фильтрованием и фильтрат концентрирзлот, отбирают в эфире, сушат сульфатом магни и повторно упаривают. Полученный сироп раство- р ют- в изопропиловом спирте и обрабатьшают и 1бытком хлористого водорода в изопропиловом спирте.

46

0

5

Получают 9,63 г целевого соеди- нени , т.пл. 196- 98 С (разл-).

Вычислено,%: С 60,56; Н 8,26; N 8,83; С1 22,35. i

1S H 2 Найдено ,%: С 60,51; Н 9,06; N 8,69; С1 22,26.

2-ЭТИЛ-2,7-диазаспироГ4.4}нонана дигидрохлорид.

.Раствор 9,50 г (0,030 мольj 2- бензил-7-этил-2,7-диазаспироГ4.4JHO- нала дигидрохлорида в 100 мл метанола гидрируют с 1,0 г 20%-ного палла- 5 ди на угле в качестве катализатора i при 4,5-10 Па в течение 22 ч. После фильтровани раствор концентрируют до сиропа и кристаллизуют из ацетонитрила.

Получают 6,66 г целевого соединени , т.пл. 168-172 С.

Вычислено,%: С 47,58; Н 8,86; N 12,33; С1 31,21 .

.Cl,.

Найдено,%: С 47,70; Н 8,58; N 12,39; С1 30,92.

При применении в качестве агентов дл лечени бактериальных инфекций предлагаемые соединени предпи-i Q сьшают дл приема с начальной дозой , от 3 до 40 мг на 1 кг массы ежедневно (предпочтительно от 6 до 14 мг. , на 1 кг массы).Доза зависит от состо- ши пациента и используемого соединени . Лечение необходимо начинать с меньших доз, постепенно юс до достижени оптимального эффекта. Суммарна суточна доза может быть поделена и назначатьс порци ми на Q прот жении суток.

Фармакокинетика.

Биофармацевтический профиль - 1 этил-7-{3-(этш1амино)метил J-1- пирролидинил1-6,8-дифтор-1,4-дигидро- 5 4-оксо-3-хинолинк:арбоновой кислоты (РД 114843, RR 764-00147).

Дл исследовани биоусво емости подход щей моделью оральной абсорбции дл этой серии соединений в- Q л ютс собаки.

Микробиологический и химический (высокоэффективна хроматографи ) анализы дл РД 114843 полностью разработаны и доступнь дл использова-

5 ™«

Предварительные фармакокинетические исследовани на мьшах и собаках показали, что РД 114843 хорошо абсорбируетс при оральном (РО) введении

5

и достаточно долго присутствует в крови,

Уровень концентрации С соединени в крови у мышей после введени одной дозы (50 мг/кг)приведен в табЛо2,

Уровень концентрации С соединени в крови у собак (использовали 4 собаки ) после введени одной дозы (25 мг/кг) приведен в табЛоЗ.

Фармакологические исследовани

Результаты исследований показали, что С1-934 (РД 1148.43) можно .использовать в качестве антибактериального агента дл орального приема, У собак при IV вливании доз по 30 мг/кг и оральной дозе 100 мг/кг наблюдались некоторые сердечно-сосудистые про влени и легочное воздействие после IV ампул в дозах больше 10 мг/кг. Предполагаема доза РД 114843 дл человека значительно ниже и составл ет от 100 до 400 мг, Тое, 1,4 - 5,7 мг/кг (орально дважды в день).

Действие РД 114843 в CNS Survey RR 740-01396. Орально и подкожно дозы 300 мг/кг не оказывают заметного CNS-действи на мышей.

Оценка активности РД 114843 (опыты на мышах) в тесте обратного скри- нировани (MAST), RR 840-01397

РД 114843 не обладает заметной активностью в тесте MAST (РО и SC дозы 10, 30 и 100 мг/кг), .не обнаружено воздействий, которые могли бы помешать дальнейшим биологическим оценкам.

Отсутствие противовоз.будительных воздействий РД 114843, RR 740-01308 РД 114843 не оказывает воздействи подобно анксиолитическому лекарству (опыты на крысах).

Легочные исследовани на безопасность при внутривенном введении РД 114843, RR 640-01395,

При введении в дозах,-которые обеспечивают терапевтический эффект, РД 114843 не оказывает никаких вредных легочных воздействий о При более высоких IV дозах соединение вызывает заметные падени кров ного давлени , частоты дыхани и объема прилива, привод щие к смерти. В этом тесте двум собакам вводили возрастающие IV дозы с 10-минутными интервалами - 1,0;,3,0; 10,0; 30,0 и 100 мг/кг, довод общую дозу до 144,0 мг/кг.Пос-

ле введени 1,0 и 3,0 мг/кг IV atf пул не обнаруживалось никакого воздействи . После 0 мг/кг (всего 14 мк/кг) частота дыхани , минутный объем и скорость сердечных сокращений заметно изменились„ Одна собака умерла после дозы 30 мг/кг, а друга после дозы 100 мг/кг (всего 44

и 144 мг/кг соответственно).

При вливании 2,4 мг/кг/мин до 144 мг/кг за 60 мин был период относительного падени среднего артериального давлени и скорости сердечных сокращений, повьш1ение частоты дыхани и минутного объема Эти изменени были менее значительными, .чем изменени , которые наблюдались после приема пилюль.

Автономна оценка синтетического антибактериального агента РД 114843, RR 740-01394„

У наход щейс под анастезией ваго- томизированной собаки РД 114843 не

вызвал заметных сердечно-сосудистых или автономных воздействий при повы-; шающихс IV дозах 3 и 10 мг/кг; при 30 мг/кг он умеренно антагонизировал симпатические раздражени , это не

преп тствует использованию его в качестве синтетического антибакте- з риального агента

Оценка сердечно-сосудистой опасности синтетического антибактериального РД 114843 у собак при повьшении внутривенной и оральной доз, RR 740- 01393о

РД 114843 в дозах 3 и 10 мг/кг IV и 10 и 30 мг/кг РО не оказывал заметного вли ни на сердечно-сосудистую систему наход щихс в сознании собак5 Легкое повьш1ение сердечных сокращений и кров ного давлени наб- лкдалось после 100 мг/кг РО, После

введени доз 30 мг/кг IV и 100 мг/кг РО были отмечены вентрикул рна эктопи и рвота.

Гемодинамическое действие синтетического антибактериального агента

РД 114843 на собак, наход щихс под анастезией,.RR 740-01392

Повьшение IV доз РД 114843 с 1,0 до 30 мг/кг не оказывало заметного гемодинамического действи на собак,

анестезированных фенобарбиталомо

Вли ние синтетического антибактериального РД 114843 на кров ное давление и скорость сердечных сокращений у крыс, наход щихс в сознании и

491

имеющих нормальное давление, RR 740- 01321.

РД 114843 не вызывал заметных изменений у крыс с нормальным давлени- ем; не отмечены вредные побочные эффекты.

Регулирующее липиды действие аи- тиинфекционного агента РД 114843, RR 740-01287,

На крыс с природной или вызванной рационом гиперлипидемией РД 114843 не оказывал; никакого регулирующего липиды воздеистВИЯ о

Ех vivo исследовани агрегации тромбоцитов под воздействием синте- тического антибактериального агеита RR 740-01274 о

РД 114843 не оказывал заметного воздействи на агрегацию тромбоцитов ех vivo у крыс о

Воздействие РД 114843 синтетического антибактериального агента в тесте на фармакологическую опасность, RR 740-01313.

Оральна доза 1000 мг/кг РД 11484 самцам ьышей вызывала-депрессию, котора длилась четыре дн . Половина из 10 мышей, которым ввели дозу 1000 мг/кг, погибла за п ть дней, один - на 3-й, а четьфе - на 4-й день. Никаких воздействий не наблюдалось при введении 100 мг/кг или 1.0 мг/кг РД 114843,

Исследовани хемотерапевтической толерантности РД 114843, RR-MEMO 750-00170.

Полученные результаты показали, что РД 114843, введенный орально самкам мышей в дозах 1000 мг/кг, дос таточно хорошо переносилс ими в течение 14 дней, две из 40 мышей погибли , одна. - на 4-й, друга - на 6-й день.

Дозы, рекомендованные дл людей,

На основании высокой антибактериальной активности соединений (минимальна ингибирующа концентраци (ШК)0,1 кжг/мп) дл организма пациента терапевтическа доза состав л ет 100 - 400 мг boi.do орально в виде таблеток в оболочкео

Claims

Формула изобретени

Способ получени нафтирндинхино- лин- или бензоксазинкарбоновых кислот общей формулы

50 О

С0,

N R

Ч

или

где Z - R R N-CCR.R,), (СНрЛ/ (CR,R,)

/(«2)..

мен,), Г

N (сн,),Л (сн,)

N - R,

(CH2)(

Ч -Вз СН,; -СН-СН

5

0

0

5

o

5

5

Х-сн , С1, CF, с-он, со- ,алкил или азот; фтор;

1,2,3 или 4;

1,2,3 или 4, причем п+п в сумме составл ет 2,3,4 или 5; п .0,1 или 2; 1 или 2; водород; этил;

водород, метил или этил; водород, С,-С -алкил, гидроксиалкил, трифторэтилрши R/CO, где Ry - С,-С -алкш1 или С ,-С -алкокси;

J - водород или С( -Сз-алкил при условии, что когда X-N, а Z- группа

X (снг )„

МСН,

Y - п

п

п

1 - RJRJ R . R

2 п

где , R -метил или этил, а 4 С,-С -алкил, С -С -гидроксиалкил , или трифторэтил; Ry - водород или С -С -алкил,

R - водород или С -С -алкил, когда X - группа С-ОН, указанньй водород группы С-ОН и указанньй R,2 группы N-R2 могут быть замещены образующим кольцо радикалом -СН - СН , где R J - водород .

.„ или С.,-С,-алкш1, Kg к -

9

а R 3 водород или С,,-Сз-алкил

или их фармацевтически приемлемых солей .присоединени кислоты, о т л иТаблица 2