SU1131469A3

SU1131469A3 - Способ получени 4-замещенных производных амино-3-карбэтокси-или 3-циано-1,2-дигидро-2-оксо-1,8-нафтиридина или их солей

Info

Publication number: SU1131469A3
Application number: SU803220198A
Authority: SU
Inventors: К.Скотес Энтони; А.Сантилли Артур
Original assignee: Американ Хоум Продактс Корпорейшн (Фирма)
Priority date: 1979-04-18
Filing date: 1980-12-17
Publication date: 1984-12-23
Also published as: EP0060012B1; CA1115272A; PT71081A; AR225437A1; YU105680A; EP0018735B1; AU531348B2; EP0060012A1; US4324893A; JPS56500373A; GB2053198B; GB2053198A; IN150969B; GR67253B; IL59667A; EP0018735A1; WO1980002287A1; NZ193445A; FI801229A; ES490645A0

Abstract

Способ получени 4-замещенных производных амино-3-карбэтоксиили З-циано-1,2-дигидро-2-оксо-1,8-нафтиридина общей формулы где R - метил, этил или аллил; карбэтоксй- или цианогрупR , па , R}R4N этиламино-, диэтиламино-, 2-оксиэтилметиламино-, 3-диметШ1аминопропиламиногруппа , пирролидинил, пиперазинил , 4-метилпиперазинил , 4-фенилпиперазинил, 4-карбэтоксипиперазинил, 4-

Description

Rg

28.02.80 при R

69

-нафтиридинил-4)пиперазинил и 4-карбэтокси-1-пи перазинил,

RK - водород или метил, метил.

Изобретение относитс к способу получени новых производньгх 4-амино-3-карбэтокси- или З-циано-- ,2-дигидро-2-oKco-l ,8-нафтиридина которые могут быть использованы при лечении пептических звенных заболеваний в качестве желудочных антисекреторных агентов

Известна реакци замещени галогена на аминогруппу в ароматическом р ду П J.

Целью изобретени вл етс разработка на основе известного метода способа получени новых соединений обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленна цель достигаетс способом получени 4-замещенных производных амино-3-карбэтокси- или З-циано-1,2-дигидро-2-оКС0-1,8-нафтиридина общей формулы

(I)

де R - метил, этил или аллил,

R2 - карбзтокси- или цианогруппа;

Rg,R/jN - зтиламино-. диэтиламино-, 2-оксиэтилметиламино-, З-диметиламинопропиламиногруппа , пирролидинил, пипера зинил, 4-метилпиперазинил , 4-фенилпиперазинил, 4-карбэтоксипиперазинил, 4-(1-зтил-1,2-дигидpo-2-oкco-3-кapбэтoкcи-7-мeтнл-1 ,8-нафтиридинил-4)пипёразинил или4-морфолинш1; .

2

R - водород или метил, или их солей, заключающимс в том, что первичньй или вторичный амин общей формулы

Rj-NH-R (II)

где остаток имеет указанною значени , вза имодействует с производным 4-хлор-1,8-нафтиридина общей формулы

,

(1T1)

di

где R, Rj и Rj имеют указанные значени , и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде-соли.

Производные 1 ,8-нафтиридина общей формулы (1), содержапще основную аминогруппу в 4-положении, такую , как пиперазинильна и диалкиламиноалкильна группы, способны образовывать аддитивные соли кислот. причем такие соли удобным образом образуютс из таких кислот, как сол на , бромистоводородна . серна , фосфорна , метансульфокислота, азотна , Л -толуолсульфокислота, уксусна , лимонна , малеинова , нтарна и аналогичные. Кроме того, соединени (1) в форме их свободной карбоновой кислоты могут быть превращены в соли щелочньпс или щелочноземельных металлов. а также аммони или первичного, вторичного или третичного алкиламина.

Ка здый из противосекреторных агентов оказалс активным в следующем испытании на желудочную противосекреторную активность. 3 . Самцов крыс Чарльз Рнвер штамма Sprapiis Dawley и имеющих вес тела 190-240 г лишают пищи в течение 2Д но дают им воду без ограничени до начала испытани . Группам по дес ть крыс кажда назначают лечение или контролем, или лекарством. Под эфирной анестезией и при вскрытии брюшной полости по средней линии осуществл ют перев зывание пилорического отростка и назначают внутри дуоденально или контрольный носител ( 0,25 метилцеллюлоза), или лекарство в контрольном носителе. Через 4 ч после перев зывани пилоруса крыс умерщвл ют путем удушени угле кислым газом.. Желудки удал ют и содержимое желудков помещают в градуи рованные центрифужные пробирки. Про бы содержимого желудков центрифугируют в течение 20 мин, и пробы,- вно загр зненные пищей, кровью или фекали ми, отбрасывают. Регистрируют объем желудочной жидкости и измер ют концентрацию кислоты в 1,0 миллилитровых количествах проб с помощью электрометрического титровани до рН 7,0 0,1 н. гидроокисью натри . По вычисленному количеству продукта объема желудка (мэкв/л) оценивают общее вьщеление кислоты (ОВК, мзкв/4 ч) на прот жении четырехчасового периода испытани . По этим данным осуществл ют анализ отклонени дл определени статистически значимого (р меньше 0,05) расхождени между контрольной и подвергнутой лечению лекарством группами. Соединени могут назначатьс с помощью обычных оральных или парэнтеральных методов приема в виде твердых веществ, жидкостей или изотонических растворов. Общеприн тые вспомогательные вещества могут смешиватьс с соединени ми (|) дл получени композиций и растворов дл целей назначени , хот считаетс целесообразным и желательным использование соединений в чистом виде или без добавок, иных, чем необходимы дл целей создани подход щих фармацевтически приемлемых твер дых или жидких дозированных единиц. Следующие примеры иллюстрируют получение производных 1,8-нафтиризина общей формулы (J). Показатель желудочной противосекреторной актив ности лекарственного соединени 94 приводитс в конце каткдого примера. Эти данные, вьфаженные в виде ингибировани в процентах, показываюто снижение секреции кислоты у обработанных лекарством групп по сравнению с контрольными группами при внутрйдуоденальном назначении 32 мг/кг испытуемого соединени . Пример 1. Этиловый эфир 1-метйл-1,2-дигидро-2-оксо-4-(1-пирролидинил )-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. Перемешиваема смесь 2,7 г (0,01 моль) этилового эфира 4-хлор-1 ,2-дигидро-1-метил-2-оксо-1 ,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 0,7 г (OjOl моль) пирролидина и 1,06 г (0,01 моль) карбоната натри в 25 мл этанола нагреваетс с обратным холодильником в течение 5ч, фильтруетс и фильтрат охлаждаетс льдом. Образуемый осадок собираетс и раствор етс в 20 мл этилацетата. Раствор разбавл етс петролейным эфиром до по влени мутности . Образуемьй осадок собираетс , дава 0,5 г продукта, т. пл,118120°С . Найдено, %: С 63,46; Н 6,51j N 14,01. C,6H,gNj03. Вычислено, %: С 63,77 Н 6,36 N 13,95. Процент ингибировани 55%. Пример 2. Этиловый эфир 1 ,7-диметил-1,2-дигидро-2-оксо-4- (1-пирролидинил)-1.8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. 4-Хлор-1 ,7-диметил-1,2-дигидро-2-ОКСО-1 ,8-нафтиридин вводитс в реакцию с пирролидином по примеру 1, дава целевое соединение, т. пл. 108-11lc. Найдено, %: С 64,78 Н 6,66, N 13,40. С„ H iNjOj. Бьтислено, %: С 64,74, Н 6,71, N 13,33. Процент ингибировани 78%. Пример 3. тиловый эфир 1-метил-1,2-дигидро-4-(4-метил-1-пиперазинил )-2-оксо-1 ,,8-нафтирйдин-3-карбоновой кислоты. Целевое соединение получают аналогично примеру 1 при применении N-метилпиперазина вместо пирролидина в качестве аминового реагента, т.. 231-234 С (разл;). Найдено, %: С 5А,19, Н 6,3i; N 14,74. C,7H23CIN4q}. /2 НаО Вычислено, %: С 54,33, Н 6,44, N 14,91. Процент ингибировани 74%. Пример 4. Этиловьй эфир 1,7-диметил-1,2-дигидрр-4-(4-метил -1-пиперазинил)-2-оксо-1,8-нафтири дин-3-карбоновой кислоты. Целевое соединение получают ана логично примеру 2 при замене пирро лидина Ы-метилйиперазином, I т. пл. 278-280 € (разл.). Найдено, %: С 55,66J Н 6,51 14,50. 1/2 . C.f&Ha5CIN,0,. С 55,45; Н 6,72J Вычислено, %: 14,37. Процент ингибировани 98%. Пример 5. Этиловый эфир 1-ЭТИЛ-1,2-дигидро-4-(4-метил-1-пи перазинил)-2-оксо-1,8-нафтиридин-З -карбоновой кислоты. Целевое соединение получают ана логично примеру 1 из этилового эЛи , ра 4-ХЛОР-1-ЭТИЛ-1,2-дигидро-2-оксо-1 ,8-нафтиридин-З- карбоновой кис лоты и N-метилпиперазина, т. пл.23 233°С. Найдено, Z: С 56,49; Н 6,59; N 14,50. C, Вычислено, %: С 56,76 Н 6,62; N 14,71. Процент ингибировани 94%. Пример. 6. Этиловый эфир 1-аллил-1 ,2-дигидро-7-метил-2- оксо -4-(1-пирролидинил)-1,8-нафтиридин -3-карбоновой кислоты. Целевое соединение получают из этилового эфира 1-алпил-4-хлор-1,,2 -дигидро-7-метил-2-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты и пирро лидина аналогично примеру 1, т. пл. 97-103с. С 66,76, Н 6,88, Найдено, %; 12,28. С„ H jNjOj. Вычислено, %: С 66,84; Н 6,79, N 12,31. Процент ингибировани 46%. . Пример 7. 1-ЭТИЛ-1,2-дигидро-7-метил-2оксо-4- (1-пирролиди нил)-,8-нафтиридин-З-карбонитрил. Целевое соединение получают из 4-хлор-1-этил-1,27ДИГидpo-7-мeтил-2-oкco-1 ,ё-нaфтиipидин-3-кapбoнитрила и пирролидина аналогично примеру 1, т. пл. 211-213 с. Найдено, %: С 68,24; Е 6,57, N 19,84. Cl6Hf6%0. Вычислено., %: С 68,06, Н 6,43 N 19,85. Процент ингибировани 41%. Пример 8. Этиловый эфир 1-ЭТИЛ-1,2-дигидро-7-метил-2-оксо-4- (1-пирролидинил)-1 ,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты. Целевое соединение получают аналогично примеру 1 из пирролидина и этилового эфира 4-хлор-1-этил-1 ,2-дигидро-7-метил-2-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой .кислоты, т. пл. 1 13-115°С. Найдено, %: С 65,67; Н 6,97, N 12,82. С18Нг5 зОз-. Вычислено, %: С 65,63{ Н 12,76. Процент ингибировани 83%. Пример 9. Этиловый эфир 4-диэтиламино-1-этил-1,2-дигидро-7-метил-2-оксо-1 ,8-нафтиридин-З-ка1 )боновой кислоты. Аналогичнопримеру 8 при использовании диэтиламина вместо пирролидина получаютцелевое соединение, т. пл. 79-82PC. Найдено, %: С 64,39; Н 7,40, N 12,58. %%Nj03 Вычислено, %: С 65,23; Н 7,60; N 12,68. Процент ингибировани 50%. Пример 10, Этиловый эфир 1-ЭТИЛ-1,2-дигидро-7-метш1-4-(4-морфолинил )-2-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты. Аналогично примеру 8 при использовании морфолина вместо пирролидина получают целевое соединение, т. пл. .129-13lc. Найдено, %: С 62,47; Н 66,46; N 11,99. Вычислено, %: С 62,52; Н 6,71, N 12,17. Процент ингибировани 88%. Пример 11. Хлоргидрат этилового эфира 1-ЭТИЛ-1,2-дигидpo-7-мвтил-4-{4-мeтил-1-пипepaзинил )-2-oк:co-1 ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ЗАМЕ-* [ЦЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АМИНО-З-КАРБЭТОКСИ- ИЛИ З-ЦИАНО-1,2-ДИГИДР0-2-ОКСО-1,8-НАФТИР.ИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения 4-замещенных производных амино-3-карбэтоксиили З-циано-1,2-дигидро-2-оксо-1,8-нафтиридина общей формулы rZ^xr₃ где - метил, этил или аллил;

R₂ - карбэтокей-^или цианогруппа ;

RjR|N - этиламино-, диэтиламино-,
2- оксиэтилметиламино-,
3- диметиламинопропиламиногруппа, пирролидинил, пиперазинил, 4-метилпипера зинил, 4-фенилпиперазинил,
4-карбэтоксипиперазинил, 4-(1-этил-1,2-дигидрО-2-оксо-З-карбэтокси-7-метил-1,8-нафтиридинил-4)пиперазинил или 4-морфолинил?

R₅ - водород или метил, или'их солей, отличающийс я тем, что первичный или вторичный амин общей формулы r₃-nh-r_a где остаток R_}R^N имеет указанные значения, взаимодействует с производньм 4-хлор-1,8-нафтиридина общей формулы где R^, Rj, и R§- имеют указанные значения , и целевой продукт вщцеляют в свободном виде или в виде соли.

Приоритет п о' призма к а м:

18.04.79 при R, - этил или аллил? R_z - этиловый эфир карбоновой кислоты или карбонитрил ‘

R_}, R^N - 4-метил-1-пиперазинил, 1-пирролидинил, диэтиламино, «4-морфолинил, 4-фенил-1-пиперазинил, (2-оксиэтил)метиламино, 3-диметиламиSU1131469 н опропиламин о, этиламйно, 1-пиперазинил, 4-(1-этил-1,2-дигидро-2-оксо-З-карбэтокси-7-метил-1,8-нафтиридинил-4)пиперазинил и 4-карбэтокси-1-пи* перазинил ’

R₆ - водород или метил.

28.02.80 при - метил.