SK6022001A3

SK6022001A3 - 2,4-disubstituted triazine derivatives with anti hiv activity

Info

Publication number: SK6022001A3
Application number: SK602-2001A
Authority: SK
Inventors: Corte Bart De; Jonge Marc Rene De; Jan Heeres; Paul Adriaan Jan Janssen; Robert W Kavash; Lucien Maria Henricus Koymans; Michael Joseph Kukla; Donald William Ludovici; Aken Koen Jeanne Alfons Van
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1998-11-10
Filing date: 1999-11-04
Publication date: 2002-01-07
Also published as: PL348145A1; KR100620402B1; AU1046200A; MY126781A; DE69929354T2; US20050277641A1; AP1636A; HUP0104395A2; US6638932B1; TW541305B; NZ510919A; AR021137A1; KR20010075234A; CN1207290C; EA004501B1; OA11675A; PT1129079E; TR200101319T2; DK1129079T3; CY1105596T1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka 2,4-disubstituovaných triazínových derivátov, ktoré sú schopné inhibovať replikáciu HIV ( Human Immunodeficienci Virus). Vynález sa ďalej týka spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Vynález sa taktiež týka použitia uvedených zlúčrnín na prípravu liečiva použiteľného na liečenie subjektov, ktoré trpia infekciou HIV.

Doterajší stav techniky

EP-0 834 507 opisuje substituované diamínol,3,5-triazínové deriváty, ktoré majú inhibičné vlastnosti voči replikácii HIV. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa líšia od známych 1,3,5-triazínov vo svojej štruktúre a v zlepšených inhibičných vlastostiach replikácie HIV.

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I

R¹

ich N-oxidov, farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou a ich stereoizomérnych foriem, kde

12 4 -a -a-a=a-	znamená dvoimocnú skuoinu vzorca
-CH=CH-CH=CH-	(a-1);
		-N=CH-CH=CH-	(a-2);
		-N=CH-N=CH-	(a-3);
		-N=CH-CH=N-	(a-4)
		-N=N-CH=CH-	(a-5)
n je	0, 1, 2,	3 alebo 4, a v	prípade, že -a¹=a²-a³=a⁴- je (
a-1)	potom n	môže byť 5,

R¹ je vodík, aryl, formyl, C₁_₆alkylkarbonyl, C₁_₆alkyl, C-j^g alkyloxykarbonyl, C₁_₆alkyl substituovaný formylom, Cj.galkylkarbonylom, Cj.galkyloxykarbonylom, a každý R² je nezávisle hydroxy, halogén, Cj.galkyl prípadne substituovaný kyano alebo -C(=O)R⁴, C₃_₇cykloalkyl, C₂__g alkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C₂_₆alkinyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C^_galkoxy, Cj.galkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amino, mono- alebo di(C_1-6alky1)amino, polyhalometyl, polyhalometoxy,polyhalometyltio, -S(=O)pR⁴, -NH-S(=O)pR⁴,

-NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, -NH(C=O)R⁴, -C(=NH)R⁴ alebo skupina všeobecného vzorca

kde A je vždy nezávisle N, CH alebo CR⁴,

B je NH, 0, S alebo NR⁴, p je 1 alebo 2 a

R⁴ metyl, amino, mono alebo dimetylamíno alebo polyhalogénmetyl, ·· ·· · ·· ·· ···· ···· ··· • · · · ··· · · ···· ··· ·· · ·· ·· ··· ·· ·· ···

L je C₁_₁₀ alkenyl, C₂_₁₀alkinyl, C₃_₇cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvoma substituentami, nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa:

*C₃_₇cykloalkyl, *indolyl alebo izoindoyl, pričom každý je prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Cj^.galkyl, hydroxy, C₁_₆alkyloxy, kyano, amínokarbonyl,nitro, amíno, polyhalometyl, polyhalometyloxy a ^ci-6^alkylkarbonyl, ♦fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R², alebo

L je -X-R³ kde

R³ je fenyl, pyrídinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R², a

X je -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-, -0--C(=0)-, -CHOH-, -S-,

-S(=0) alebo -S(=0)₂, aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, fdvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C-^galkyl, C₃_₇cykloalkyl, C₁_₆alkyloxy, kyano, nitro, polyhaloC-^galkyl a polyhaloCj.galkyloxy, na prípravu liečiva subjektov, ktoré trpia infekciou HIV.

···· • · ·· •· ·· • · ·· • · ·· ···· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· ·· ···

Vynález sa taktiež týka zlúčenín všeobecného vzorca ť , ktoré sú definované ako zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde zlúčeniny citované v nasledujúcich odkazoch *Recl. Tráv.Chim.Pays-Bas (1969) 88(4), 426-38, •Polym.J.(Tokyo) (1996), 28(4), 337-42, «J.Inst.Chem.(India)(1978), 50(5), 213-14, ‘Nippon Kagaku Kaishi (1977), 4.vydanie, 549-55, •Kobunchi Kagaku (1973), 30(12), 720-6, •SU -DE sú t. j .

189438

2226474 vylúčené, zlúčeniny všeobecného vzorca

(D ich N-oxidy, adičné soli, kvartérne amíny a stereochemicky izomérne formy, kde substituenty majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci I, s podmienkou, že zlúčeniny, kde *L je Cj.^alkyl, R¹ sazvolí z vodíka, etylu a metylu, -a¹=a²-a³=a⁴- predstavuje dvojmocnú skupinu vzorca a-1, n je 0 alebo la R² sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa fluór, chlór, metyl, trifluórmetyl, etyloxy a nitro, alebo •L je XR³, X je -NH-, R¹ je vodík, -a¹⁼a²-a³=a⁴- znamená dvojmocnú skupinu všeobecného vzorca a-1, n je 0 alebo 1 a R²sa zvolí zo súboru, ktorý zahŕňa chlór, metyl, metyloxy,

Q kyano, amino a nitro a R je fenyl, prípadne substituovaný jedným substituentom, vybratým zo súboru, ktorý zahŕňa chlór, metyl, metyloxy, kyano, amino a nitro, a zlúčeniny ’N,N'-dipyridinyl-(1,3,5)-triazín-2,4-diamin, *( 4-chlórfenyl)-4-(1-(4-izobutyl)etyl)-(1,3,5)triazín-2-yl)amín nie sú zahrnuté.

Zvláštna skupina zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca

I', ich N-oxidy adičné soli, kvartérne amíny a stereochemicky izomérne formy, kde

-a¹=a²-a³=a⁴- znamená dvojmocnú skupinu vzorca

-CH=CH-CH=CH-	(a-1),
-N=CH-CH=CH-	(a-2),
-N=CH-N=CH-	(a-3),
-N=CH-CH=N-	(a-4),
-N=N-CH=CH-	(a-5),

n je 0,1, 2, 3 alebo 4, a v prípade, že -a¹=a²-a³=a⁴ je ( a-1), potom n môže byť 5,

R¹ je vodík, aryl, formyl, C^galkylkarbonyl, C^galkyl, Ci-gälkyloxykarbonyl, C^_galkyl substituovaný formilom, CjL-galkylkarbonylom, Cj.galkyloxykarbonylom, a každý R² je nezávisle hydroxy, halogén, C1_6alkyl prípadne substituovaný kyano alebo -C(=O)R⁴, C3_₇ cykloalkyl, C₂_galkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C₂_galkinyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C^^.galkoxy, C^galkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amíno mono-alebo dHC^galkyl) amíno, polyhalometyl, polyhalometoxy, polyhalometyltio, -S(=O)_pR⁴, -NH-S(=O)_pR⁴, -C(=0)R⁴,

-NHC(=O)H,

-C(=0)NHNH₂, -NH(C=0)R⁴, -C(=NH)R⁴ alebo skupina všeobecného vzorca

kde A je vždy nezávisle N, CH alebo CR⁴,

B je NH, O, S alebo NR⁴, p je 1 alebo 2, a

R⁴ je metyl, amíno, mono alebo dimetylamíno alebo polyhalogénmetyl,

L je C_1-10alkyl, ^c2-10^alkeny1' C₂_₁₀alkinyl, C₃__?cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvoma substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa *C₃_₇ cykloalkyl, indolyl alebo izoindolyl, pričom každý je prípadne substituovaný jedným, dvoma , tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C^galkyl, hydroxy, C^galkyloxy, kyano, amínokarbonyl, nitro, amíno, polyhalometyl, polyhalometyloxy a C-L-galkylkarbonyl, * fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý za uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami substituentov definovaných v R²L je -X-R³, kde

R³ je fenyl, pyridinyl, nezávisle vybratými zo alebo pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný dvoma, tromi štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov o def inovaných v R , a

X je -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-,

-S(=0)- alebo -S(=0)₂~, aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvoma, tromi štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Cj-galkyl, C₃_₇cykloalkyl, Ci_galkyloxy, kyano, nitro, polyhaloC₁_₆alkyl a polyhaloCj.galkyloxy a výhodne N, N¹-dipyridinyl-(1,3,5)Ďalšia zvláštna skupina zlúčenín sú tie zlúčeniny, ktoré

-tiazín-2,4-diamín je vyčlenený.

majú všeobecný vzorec

R*

ich N-oxidy, farmaceutický prijatelné adičné soli, kvartérne amíny a stereochemicky izomérne formy, kde

-b^b^C (R^2a) =b³-b⁴= vzorca

-CH=CH-C(R^2a)=CH—CH= -N=CH-C(R^2a)=CH-CH= -CH=N-C(R^2a)=CH-CH= -N=CH-C(R^2a)=N-CH= -N=CH-C(R^2a)=CH-N= -CH=N-C(R^2a)=N-CH= -N=N-C(R^2a)=CH-CH= znamená dvojmocnú (b—1), (b-2), (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b—7), skupinu všeobecného g je 0, 1, 2 alebo kde je to možné, je q 3 alebo 4,

R¹ je vodík, aryl, formyl, C₁__galkylkarbonyl, Cj.galkyl, Cj.galkyloxykarbonyl, C₁__galkyl substituovaný formylom, C₁__galkylkarbonylom, C₁__galkyloxykarbonylom,

R^2a je kyano, amínokarbonyl, mono- alebo di(metyl)amínokarbonyl, C₁__galkyl substituovaný s kyano, amínokarbonylom alebo mono- alebo di(metyl)amínokarbonylom, C₂__galkenyl substituovaný s kyano, alebo C₂__galkinyl substituovaný s kyano, každý R² je nezávisle hydroxy, halogén, C-^.galkyl poprípade substituovaný kyano alebo -C(=O)R⁴, C₃_₇cykloalkyl, C₂__gal-

··	99	9 99	• ·
• ·	9 9	99 9 9	• ·	99
9 9	99	9 9 9	• ·

9 9	9 9	9 9 9	9 9
99	99	999 99	99	99

kenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C₂_₆alkinyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C₁_₆alkoxy, c₁_₆alkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amino mono- alebo di(C₁_₆alkyl)amino, polyhalometyl, poly halometyloxy, polyhalometyltio, -S(=O)pR⁴, -NH-S(=O)pR⁴, -C(=O)R⁴, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NH(C=O)R⁴, -C(=NH)R⁴ alebo skupina všeobecného vzorca

kde A je vždy nezávisle N, CH alebo CR⁴,

B je NH, 0, S alebo NR⁴, p je 1 alebo 2, a

R⁶ je metyl, amino, mono alebo dimetylamino alebo polyhalogénmetyl,

L je C₄__1Qalkyl, C₂_₁₀alkenyl, C₂_₁₀alkinyl, C₃_₇cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina môže byť substituovaná jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa:

’^3_7cykloalkyl, •indolyl alebo izoindolyl, pričom každý je prípadne substituovaný dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C^galkyl, hydroxy, Ci_₆alkyloxy, kyano, amínokarbonyl, nitro, amino, polyhalometyl, polyhalometyloxy a C₁_₆alkylkarbonyl, “fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R², alebo ····· ······ · ···· ··· ·· · ·· ·· ··· ·· ·· ···

L je -X-R ³, kde

R³ je fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R^, a

X je -NR¹-, -NH-NH-, -N=N~, -0-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)— alebo -S(=0)₂, aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C₁_₆alkyl, C₃_₇cykloalkyl, C^.galkyloxy, kyano, nitro, polyhaloC₁_₆alkyl a polyhaloC₁_₆alkyloxy, a výhodne N,N'dipyridinyl-(l,3,5)-triazin-2,4-dimín je vyčlenený.

Uvedené zvláštne skupiny zlúčenín sú nové a môžu sa použiť v lekárstve.

Predkladaný vynález sa taktiež týka spôsobu liečenia teplokrvných živočíchov trpiacich infekciou HIV. Uvedený spôsob spočíva v podaní terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, I alebo I-a alebo jej N-oxidovej formy, farmaceutický prijateľnej soli, kvartérneho amínu alebo stereochemicky izomérnej formy v zmesi s farmaceutickým nosičom.

Ci_₃alkyl ako skupina alebo časť skupiny znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúci 1 až 3 atómy uhlíka, ako je metyl, etyl a propyl, C_1-4 znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je definované pre C₁_₃alkyl a butyl, C-^-galkyl znamená nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je definované pre ·· ·· · ·· ·· ···· ···· ··· • · ·· ····· ···· ··· ·· · ·· ·· ··· ·· ·· ···

C₁_₄alkyl a ich vyššie homológy, obsahujúce 5 až 6 atómov uhlíka, ako je pentyl, hexyl, 2-metylbutyl a podobne, Ci_i_Oalkyl znamená nasýtené uhlovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je definované pre C₁_₆ alkyl a taktiež vyššie homológy obsahujúce 7 až 10 atómov uhlíka, ako je heptyl, oktyl nonyl alebo decyl, C₄_₁₀ znamená nasýtené uhlovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je vyššie definované, majúce 4 až 10 atómov uhlíka, C₃_₇cykloalkyl je všeobecný výraz pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, C₂_₆alkenyl je uhlovodíková skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúca 2 až 6 atómov uhlíka, obsahujúca dvojitú väzbu, ako je 2-etenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl,

3-metyl-2-butenyl, 3-hexenyl a podobne, C₂_₁₀alkenyl znamená uhlovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je definované pre C₂_₆alkenyl vyššie homológy, obsahujúce 7 až 10 atómov uhlíka, ako 3-heptenyl, 2-oktenyl, 2-nonenyl, 2-decenyl a pod., pričom atóm uhlíka viazaný k triazínovému kruhu je výhodne alifatický atóm uhlíka, C₂_₆alkinyl znamená uhlovodíkové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 2 až 6 atómov uhlíka a obsahujúci trojitú väzbu, ako je 2-etinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 2-pentinyl, 3-metyl-2-butinyl, 3-hexinyl a podobne, C₂_₁₀alkinyl predstavuje priame alebo rozvetvené uhlovodíkové skupiny, ako sú skupiny definované pre C₂-C₆ alkinyl a taktiež ich vyššie homológy, obsahujúce 7 až 10 atómov uhlíka, ako je 3-heptinyl,

2-oktinyl, 2-nonynyl, 2-decinyl a podobne, pričom atóm uhlíka viazaný k triazínovému kruhu je výhodne alifatický atóm uhlíka. Výraz C-^galkyloxy znamená nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom ako je metoxy, etoxy, propyloxy, butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, 1-metyletyloxy, 2-metylpropyloxy, 2-metylbutyloxy a podobne, C₃_₆cykloalkyloxy je všeobecný výraz pre cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxy.

Ako sa používa vyššie, výraz (=0) tvorí karbonylovú časť, keď je kyslík pripojený k atómu uhlíka, sulfoxidovú skupinu, ak je kyslík pripojený k atómu síry a sulfonylovú skupinu, ak sú pripojené dva atómy kyslíka k atómu síry.

Výraz halogén alebo halo jee všeobecný výraz pre fluór, chlór, bróm a jód. Ako sa používa vyššie alebo ďalej, polyhalometyl ako skupina alebo časť skupiny je definovaný ako mono- alebo polyhalosubstituovaný metyl, hlavne metyl s jedným alebo viacerými atómami fluóru, napríklad difluórmetyl alebo trifluórmetyl, polyhaloC₁_₆alkyl, ako skupina alebo časť skupiny je definovaný ako mono- alebo polyhalosubstituovaný Cj.galkyl, napríkld skupiny definované v halometyl, 1,1-difluóretyl a podobne. V prípade, že je viazaný jeden alebo viac atómov halogénu k alkylovej skupine, polyhalometylovej alebo polyhaloCj_galkylovej skupine, môžu byť tieto atómy halogénu rovnaké alebo rôzne.

Na terapeutické použitie sa používajú soli zlúčeniny všeobecného vzorca I, I* alebo I-a, kde protiión je farmaceutický prijateľný. No soli kyselín a bázy, ktoré nie sú farmaceutický prijateľné, sa môžu používať napríklad pri príprave alebo čistení solí, ktoré sú farmaceutický prijateľné. Všetky soli, či už farmaceutický prijateľné alebo nie, sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu.

Výraz farmaceutický prijateľné adičné soli, ako sa vyššie používa, zahŕňa terapeuticky účinné netoxické formy adičných solí, ktoré sú schopné zlúčeniny všeobecného vzorca I, I¹ alebo I-a tvoriť. Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou sa môžu konvenčné získať tak, že sa na bázu pôsobí vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahŕňajú napríklad anorganické kyseliny, akými sú kyseliny halogénovodíkové, napríklad kyselina chlorovodíková a bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, alebo organické kyseliny, akými sú napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová (t.j.etándiová), kyselina malónová, kyselina jantárová (tj. kyselina butándiová), kyselina maeínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfonová, kyselina etánsulfonová, kyselina benzénsulfonová, kyselina p-toluénsulfonová, kyselina cyklamová, kyselina salicylová, kyselina p-amínosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.

Opačne, uvedené soľné formy sa môžu pripravil: spracovaním vhodnou bázou alebo kyselinou na voľnú kyselinu alebo bázu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, I* alebo I-a, obsahujúce kyslý pritiión, môžu byt prevedené spracovaním s vhodnými organickými alebo anorganickými bázami tiež na svoje netoxické kovové alebo amínové adičné soli. Vhodné bázové formy zahŕňajú napríklad amónne soli, soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad litné, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobne, soli s organickými bázami, napríklad benzatiénové, N-metyl-D-glukamínové, hydrabamínové soli, soli s aminokyselinami, ako sú napríklad arginín, lyzín a podobne.

Výraz adičné soli, ako sa používa vyššie, taktiež zahŕňa solváty, ktoré sú zlúčeninami všeobecného vzorca I, I*alebo I-a schopné tvoriť. Príkladom takých foriem sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.

Je potrebné zobrať do úvahy, že niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I, 1' alebo I-a a ich N-oxidy, adičné soli, kvartérne amíny a stereochemicky izomérne formy môžu obsahovať jedno alebo viac centier chirality a existujú ako stereochemicky izomérne formy.

Výraz stereochemicky izomérne formy zlúčenín podlá vynálezu, ako sa tu používa, definuje všetky možné stereoizomérne formy, ktoré zlúčeniny všeobecného vzorca I, I* alebo I-a a ich N-oxidy, adičné soli, kvartérne amíny alebo fyziologicky funkčné deriváty môžu tvoriť. Ak je nie inak uvedené, obsahuje chemické označenie zlúčeniny zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, ktoré môže uvedená zlúčenina vykazovať, pričom uvedené zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry a taktiež každú z individuálnych izomérnych foriem všeobecného vzorca I, ť alebo I-a a ich N-oxidy, soli, solváty alebo kvartérne amíny, ktoré sú v podstate volné, tj. sú spojené s menej ako 10 %, výhodne menej ako s 5 %, hlavne menej ako 2 %, najvýhodnejšie 1 % iných izomérov. Hlavne môžu mať stereogénne centrá konfiguráciu R- alebo S-, substituenty na dvojmocných cyklických (čiastočne)nasýtených skupinách môžu mať bud’ cis alebo trans-kionfiguráciu. Zlúčeniny obsahujúce dvojité väzby môžu mať na uvedenej dvojitej väzbe stereochémiu E alebo Z. Stereochemicky izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I, 1! alebo I-a patria taktiež do rozsahu predkladaného vynálezu.

Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I, i' alebo I-a taktiež môžu existovať vo svoich tautomérnych formách. Také formy, hoci nie sú explicitne indikované vo vyššie uvedenom vzorci, sú zahrnuté do rozsahu vynálezu.

Väzby vychádzajúce zo substituentu kruhového systému indikujú, že väzba môže byť pripojená v ktoromkolvek vhodnom mieste kruhu.

Ak sa ktorákolvek premenná ( napríklad R²) vyskytuje viackrát v ktorejkoľvek zložke, každá definícia je nezávislá.

Ak sa vyššie používa výraz zlúčeniny všeobecného vzorca I, zlúčeniny všeobecného vozrca T¹ alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I-a, tak to znamená, že sú taktiež zahrnuté N-oxidy, farmaceutický prijatelné adičné soli s kyselinou, kvartérne amíny a všetky stereoizomérne formy.

Zaujímavá skupina zlúčenín sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo i' , kde platí jedno alebo viac z nasledujúcich obmedzení:

i) n je 1, ii) -a¹⁼a²-a³=a⁴- je dvojmocná skupina vzorca a-1, iii) R¹ je vodík alebo alkyl, iv) R² je kyano, amínokarbonyl, mono- alebo di(metyl)amí nokarbonyl, C₁_₆alkyl substituovaný kyano, amínokarbonylom alebo mono- alebo di(metyl)amínokarbonylom, a výhdone je R² v polohe 4 vzhladom na skupinu -NR¹-,

v) L je -X-R³, kde X je výhodne -NR¹-, -0-, alebo -s-, najvýhodnejšie X je -NH- a R³ je substituovaný fenyl s alkylom, halogénom a kyano, ako výhodnými substituentami.

Ďalšia zaujímavá skupina zlúčenín obsahuje tie zlúčeniny všeobecného vzorca I-a, kde platí jedno alebo viac nasledujúcich obmedzení:

i) -b¹=b²-C(R^2a)=b³-b⁴= je skupina všeobecného vzorca b-1, ii) q je 0, iii) R^2a je kyano, amínokarbonyl, mono- alebo di(metyl)amínokarbonyl, C₁_₆alkyl substituovaný kyano, amínokarbonylom alebo mono- alebo di(metyl)amínokarbonylom, a výhodne R^2a je kyano, iv) L je -X-R³, kde X je výhodne -NR¹-, -0-, alebo -S-, najvýhodnejšie X je -NH- a R³ je substituovaný fenyl s C_1-6 alkylom, halogénom a kyano, ako výhodnými substituentami.

Výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca ť alebo I-a, kde L je -X-R³, kde R³ je disubstituovaný fenyl alebo trisubstituovaný fenyl, kde každý substituent sa nezávisle zvolí z chlóru, brómu, fluóru, kyano alebo C₁_₄alkylu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I* , kde L je skupina všeobecného vzorca -X-R³, kde uvedené zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorvom I^?-a, sa môžu pripraviť reakciou mediproduktu všeobecného vzorca II, kde W¹ je vhodná odštiepujúca sa skupina, napríklad atóm halogénu, s amínovým derivátom všeobecného vzorca III v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad tetrahydrofurán, 1,4dioxán alebo podobne v prítomnosti vhodnej bázy, ako je trietylamín, a hned’ nato reakciou takto získaného medziproduktu všeobecného vzorca IV s mediproduktom všeobecného vzorca V s rozpúšťadlom, ktoré je inertné voči rekacii, ako je acetónitril, 1,4-dioxán alebo podobne v prítomnosti bázy, ako je uhličitan draselný, hydrid sodný, N,N- diizopropyletylamín alebo podobne.

Poradie vyššie uvedenej schémy môže byť opačné, tj.

najskôr reaguje mediprodukt všeobecného vzorca II s medziproduktom všeobecného vzorca V a potom vzniknutý medziprodukt môže ďalej reagovať s amínovým derivátom všeobecného vzorca III, za vzniku zlúčeniny všeobecného • vzorca I* -a.

* Reakčné produkty môžu byť izolované z reakčného prostredia a ak je to nevyhnutné, ďalej môžu byť čistené podľa všeobecne známych metodológií, ako je extrakcia, kryštalizácia, destilácia, triturácia a chromatografia.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I* , kde L je substituovaný ^cl-10 alkyl, C₂_₁Qalkenyl, C₂_₁₀alkinyl, C₃_₇cykloalkyl, kde uvedené L je predstavované L_a a uvedené zlúčeniny sú predstavované všeobecným vzorcom í' -b sa môžu pripraviť najskôr prípravou Grignarovho činidla medziproduktu všeobecného vzorca VI, kde W² je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je halogén, napríklad bróm, v prítomnosti horčíka v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je dietyléter a nasledujúcej reakcii uvedeného Grignarovho činidla s medziproduktom všeobecného vzorca VII, kde νΛ je vhodná odštiepujúca sa skupina, ako je halogén, napríklad chlór, v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad benzén, za vzniku mediproduktu všeobecného vzorca VIII. Môže byť výhodné urobiť vyššie uvedenú reakciu v inertnej , atmosfére, napríklad v argóne. Medziprodukt všeobecného vzorca VIII sa môže izolovať z reakčnej zmesi alebo môže , ďalej reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca III v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, ako je napríklad

1,4-dioxán a v prítomnosti vhodnej bázy, ako je diizopropyletylamín alebo podobne, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca ť -b.

·· ·· • · · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ··· ·· ·· • · ·· · • · ·· • · · ·· • · ··

Zlúčeniny všeobecného vzorca I⁷ sa môžu ďalej pripraviť « konverziou zlúčenín všeobecného vzorca I na iné podľa transformačných reakcií známych v stave techniky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I⁷ sa môžu previesť na zodpovedajúce N-oxidové formy podľa postupov známych v stave techniky na premenu trojmocného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedená N-oxidácia sa môže všeobecne previesť reakciou východiskového materiálu všeobecného vzorca I⁷ s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahŕňajú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad peroxid sodný, peroxid draselný, vhodné organické peroxidy môžu zahŕňať peroxykyseliny, ako je napríklad benzénkarboperoxokyselina alebo halogénom substituovaná benzénkarboperoxokyselina, napríklad 3-chlórbenzénkarboperoxokyselina, peroxoalkánové kyseliny, napríklad kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, napríklad terc.butylhydroperoxid. Vhodné rozpúšťadlá sú napríklad voda, nižšie alkoholy, napríklad etanol a podobne, uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanón, halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi takých rozpúšťadiel.

Niektoré medziprodukty uvedené vyššie sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podľa postupov známych v stave techniky.

·· ·· · ·· ·· · • · · · ·· · · · · ·· ···· ······ ····· ······ · ···· ······ ·· ·· ··· ·· ·· ···

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1' a niektoré medziprodukty môžu mať jedno alebo viac stereogénnych centier vo svojej štruktúre, prítomné v R alebo v S konfigurácii.

Zlúčeniny Všeobecného vzorca I’ pripravené vyššie • opísanými postupmi, možno syntetizovať ako zmes stereoizomérnych foriem, hlavne vo forme racemických zmesí « enantiomérov, ktoré od seba možno separovať ďalšími, v danom odbore známymi rezolučnými procesmi. Racemické zlúčeniny všeobecného vzorca ť môžu byť reakciou s vhodnou chirálnou kyselinou prevedené na zodpovedajúce diastereomerické solné formy. Uvedené diastereoizomerické solné formy sa potom sparujú, napríklad selektívnou alebo frakčnou kryštalizáciou a enantioméry sa následne uvolnia pomocou zásady. Alternatívny spôsob separácie enantiomerických foriem zlúčenín všeobecného vzorca 2 zahŕňa kvapalinovú chromatografiu, využívajúcu chirálnu stacionárnu fázu. Uvedené čisté stereochemicky izomérne formy môžu byť taktiež odvodené zo zodpovedajúcich čistých stereochemických izomérnych foriem príslušných východiskových materiálov, za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecificky. V prípade, že je žiadúci steroizomér, je výhodné uvedenú zlúčeninu syntetizovať stereošpecifickými spôsobmi prípravy. Tieto spôsoby budú výhodne využívať enantiomérický čisté výchdiskové materiály.

Je potrebné zobrať do úvahy, že v postupoch opísaných vyššie, môžu byť v prípade potreby funkčné skupiny zlúčenín , podlá vynálezu chránené chrániacimi skupinami.

Funkčné skupiny, ktoré je potrebné chrániť, zahŕňajú hydroxyskupinu, amino a karboxylovú skupinu. Vhodné skupiny na ochranu hydroxyskupiny zahŕňajú trialkylsilylovú skupinu ( ···· • · ·· •· ·· • · ·· · • · ·· ···· ·· ··· ·· · · · ··· • · · · ·· ······ · • · · · ·· ··· ·· ·· ··· napríklad terc, butyldimetylsilylovú skupinu, terc.butyldifenylsilylovú skupinu alebo trimetylsilylovú skupinu), benzylovú skupinu a tetrahydropyranylovú skupinu. Vhodné chrániace skupiny pre amínovú skupinu zahŕňajú terc.butoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu. Vhodné chrániace skupiny pre karboxylovú skupinu zahŕňajú ^ci_g alkylovú skupinu alebo benzylestery.

Chránenie funkčných skupín a odstránenie chrániacich skupín sa môže realizovať pred alebo po reakčnom stupni.

Použitie chrániacich skupín je kompletne opísané v Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J.W.F McOmie, Plénum Press (1973) a Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, T.W Greene 4 p G M Wutz, Wiley Interscience (1991).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, I^z a I-a vykazujú antiretrovírusové vlastnosti, hlavne proti vírusu HIV (Human Immunodeficiency Virus), ktorý je etiologickým činidlom AIDS (Asquired Immune Deficiency Syndróme) u ľudí. HIV vírus uprednostnené infikuje ľudské T-4 bunky a ničí ich alebo mení ich normálnu funkciu, hlavne koordináciu inunitného systému. To vždy vedie k zníženiu počtu T-4 buniek u infikovaného pacienta, pričom tieto bunky sa naviac správajú abnormálne. Takže imunologický obranný systém je neschopný bojovať s infekciami a novotvarmi a subjekt, infikovaný HIV, spravidla umiera na bežné choroby, ktoré využijú stratu imunity pacienta, napríklad na zápal pľúc alebo na rakovinu. Ďalšie príznaky súvisiace s HIV infekciou, zahŕňajú trombocytopéniu, Kaposiho sarkom a infekciu centrálnej nervovej sústavy, ktorá je charkateristická progresívnou demyelinizáciou, ktorá spôsobuje demenciu a príznaky progresívnej dysartrie, ataxie a dezorientácie. HIV infekcia ďalej súvisí s periférnou

·· • · • ·	·· • · ··	• ·· · • ·	··	• •	·· • · • ·	• ·· •
Λ · • ·	• ·	• ·		•	• ·	•
* ·	··	···	··		··	• · ·

neuropatiou, progresívnou celkovou lýmfadenopatiou (PGL) a komplexom odvodeným z AIDS (ARC).

Zlúčeniny podľa vynálezu taktiež vykazujú aktivitu proti reťazcom HIV-1, ktoré majú rezistenciu proti v danom odbore známym nukleozidovým reverzným transkripčným inhibítorom. Taktiež majú len malú alebo nemajú vôbec žiadnu afinitu k ľudskému lkyselinovému glykoproteínu.

Vďaka ich antiretrovírusovým vlastnostiam, hlavne ich anti-HIV vlastnostiam, hlavne vďaka ich anti-HIV -1 aktivite, sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, I a I-a,, ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné soli, kvartérne amíny a stereochemicky izomérne formy použiteľné pri liečení jedincov infikovaných HIV a taktiež môžu byť pri týchto jedincoch použité ako prevencia. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť všeobecne použité pri liečení teplokrvných zvierat infikovaných vírusmi, ktorých existencia je médiovaná, alebo závisí od enzýmovej transkriptázy. Stavy, ktorým možno predchádzať alebo ktoré možno liečiť pomocou zlúčenín podľa vynálezu, hlavne stavy súvisiace s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, zahŕňajú AIDS, komplex odvodený z AIDS (ARC), progresívnou celkovou lýmfadenopatiou (PGL),taktiež chronické poruchy CNS spôsobené retrovírusmi, napríklad demenciu, médiovanú HIV a multiplexnú sklerózu.

Zlúčeniny podľa vynálezu alebo akákoľvek ich podskupina, môžu byť teda použité ako liečivo proti vyššie uvedeným stavom. Uvedené použitie ako liečivo alebo spôsob liečenia zahŕňa systematické množstve účinnom na ďalšími parogénnymi infikovaným HIV.

podávanie zlúčeniny podľa vynálezu v boj so stavmi, ktoré súvisia s HIV a retrovírusmi, hlavne HIV-1, subjektom ·

·· · • ·· •· •· • · · ·····

Zlúčeniny podlá vynálezu možno na účely podania formulovať do rôznych farmaceutických foriem. Ako vhodné kompozície možno citovať všetky kompozície, ktoré sa spravidla používajú na systematické podávanie účinných látok. Pri príprave farmaceutických kompozícií podlá vynálezu sa účinné množstvo príslušnej zlúčeniny, prípadne vo forme adičnej soli, predstavujúcej účinnú zložku zmiesi v dokonale premiesenej zmesi s frmaceuticky prijateľným nosičom, ktorý môže mať celý rad foriem, pričom konkrétna forma sa zvolí v závislosti od uvažovanej formy prípravku. Tieto farmaceutické kompozíie sa podávajú v jednotkových dávkových formách, vhodných hlavne na orálne, rektálne, perkutánne podanie alebo na podanie pomocou parenterálnej injekcie. Napríklad pri príprave kompozícií v orálnej dávkovej forme možno použiť akékolvek obyčajne používané farmaceutické médium. V prípade orálnych kvapalných prípravkov, napríklad suspenzií, sirupov, elixírov, emulzií a roztokov možno použiť napríklad vodu, glykoly, oleje, alkoholy a pod., alebo v prípade práškov, piluliek, kapsúl a tabliet možno použiť pevné nosiče, napríklad škroby, cukry, kaolín, mazivá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod. Vzhladom na ich lahké podanie predstavujú tabletky a kapsuly najvýhodnejšie orálne dávkové jednotkové formy, pri ktorých sú evidentne použité pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych kompozícií bude nosič spravidla obsahovať sterilnú vodu, ktorá bude predstavovať minimálne väčšinu objemu nosiča, a poprípade ďalšie zložky, napríklad prostriedky ulahčujúce rozpustnosť. Môžu byť napríklad pripravené injektovatelné formy, v ktorých nosič obsahuje solný roztok, glukózový roztok alebo zmes fyziologického roztoku a glukózového roztoku. Taktiež možno pripraviť injektovatelné suspenzie, v ktorých sa môžu použiť vhodné kvapalné nosiče, suspendačné činidlá a ďalšie zložky. Ďalšími použiteľnými formami sú pevné formy prípravkov, ktoré majú byť krátko pred použitím prevedené na kvapalnú formu

··	··	• ·· ·· ·
•	•	•	•	·· · · · ·	··
•	•	··		• · · · ·	•
•	•	•	• ·	• · · · · ·	•
•	•	•	•	• · · · ·	•
··		··		··· ·· ··	···

prípravku. V kompozíciách, vhodných na perkutánne podanie, môže nosič prípadne obsahovať činidlo na zlepšenie prenikania a/lebo vhodné zmáčacie činidlo, prípadne v kombinácii s malým množstvom ďalších vhodných aditív akejkoľvek povahy za predpokladu, že tieto aditíva nebudú spôsobovať podstatnejšie podráždenie pokožky. Uvedené aditíva môžu uľahčovať aplikáciu na kožu a/lebo môžu byť užitočné pri príprave požadovaných prostriedkov. Tieto prostriedky sa môžu podávať rôznymi cestami, napríklad ako transdermálne náplaste, nanášaním alebo ako masti.

Odhliadnuc od ich farmakologických vlastností, niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca i’ majú tiež zaujímavé fyzikálnochemické vlastnosti. Napríklad majú dobrú rozpustnosť.

Na uľahčenie rozpustnosti zlúčenín všeobecného vzorca I sa do prostriedkov môžu pridávať vhodné zložky, napríklad cyklodextríny. Vhodné cyklodextríny sú napríklad <£“, T* ~ cyklodextríny alebo ich étery a étery zmesí, kde je jedna alebo viacero hydroskupín anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu substituovaná C₁_₆alkylom, hlavne metylom, etylom alebo izopropylom, napríklad náhodne metylované /3-CD, hydroxyC^galkylom, hlavne hydroxyetylom, hydroxypropylom alebo hydroxybutylom, karboxy₁__galkyom, hlavne karboxy metylom alebo karboxyetylom, Cj-galkylkarbonylom, hlavne acetylom. Zvlášť pozoruhodné ako komplexanty a/lebo solubilizéry sú tf-CD, náhodne metylované β-CD, 2,6-dimetyl-$-CD, 2-hydroxyetyl- (i -CD, 2-hydroxyetyl-JH-CD, 2-hy droxypropyl- /—CD a (2-karboxymetoxy)propyl-/S-CD a hlavne 2-hydroxypropyl- 6-CD (2-HP-β-CD).

Výraz zmesi éterov znamená cyklodextrínové deriváty, kde sú aspoň dve cyklodextrínové hydroxylové skupiny éterifikované s rôznymi skupinami, ako je napríklad hydroxypropyl a hydroxyetyl.

Priemerná molárna substitúcia (M.S.) sa používa ako miera priemerného počtu molov alkoxylových jednotiek na molekulu anhydroglukózy. Priemerný stupeň substitúcie (D.S.) sa týka priemerného počtu substituovaných hydroxylov na jednotku anhydroglukózy. Hodnoty M.S. a D.S. môžu byť určené rôznymi analytickými technikami, ako je nukleárna magnetická rezonancia (NMR), spektrometria hmotnosti (MS) a infračervená spektroskopia (IR). V závislosti od použitej techniky môžu byť získané hodnoty, ktoré sa na jeden cyklodextrínový derivát vzájomne líšia. Výhodne, ako bolo namerané spektroskopiou hmotnosti, sú M.S. v rozsahu 0,125 až 10 a

D.S. v rozsahu 0,125 až 3.

Ostatné vhodné prostriedky na orálne alebo rektálne podanie zahŕňajú častice, ktoré sa získajú petláčaním roztavenej zmesi obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca I^?a vhodný, vo vode rozpustný polymér a následným mletím uvedenej roztavenej zmesi. Uvedené častice sa môžu formulovať konvenčnými technikami do farmaceutických dávkových foriem ako sú tablety alebo kapsuly.

Uvedené častice obsahujú pevnú disperziu, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I a jeden alebo viac farmaceutický prijateľných vo vode rozpustných polymérov. Výhodné techniky na prípravu pevných disperzií je postup pretláčania taveniny, ktorý zahŕňa nasledujúce kroky:

a) zmiešanie zlúčeniny všeobecného vzorua I* a vhodného vo vode rozpustného polyméru,

b) prípadné primiesenie aditív s takto získanou zmesou,

c) zahrievanie takto získanej zmesi, pokiaľ sa nezíska homogénna tavenina, ···· • · ·· •· ·· • · ·· • · ·· ····

d) pretlačenie takto získanej zmesi cez jednu alebo viacero trysiek, a

e) ochladenie taveniny pokým nestuhne.

Produkt vo forme pevnej disperzie sa melie alebo rozdrobuje na veľkosť častíc menších ako 600 Λ1Μ, výhodne menších ako 400 jum, výhodnejšie menších ako 250 ^im a najvýhodnejšie menších ako 125 /im.

Vo vode rozpustné polyméry v časticiach sú polyméry, ktoré majú jasnú viskozitu, keď sa rozpustia pri 20° C vo vodnom roztoku v 2 % koncentrácii (hmotnosť/objem) 1 až 5000 mPa.s., výhodnejšie 1 až 700 mPa.s., a najvýhodnejšie 1 až 100 mPa.s. Napríklad vhodné, vo vode rozpustné polyméry zahŕňajú alkylcelulózy, hydroxyalkylcelulózy, hydroxyalkylalkylcelulózy, karboxyalkylcelulózy, alkalické soli karboxyalkylcelulózy, karboxyalkylalkylcelulózy, estery karboxyalkylcelulózy, škroby, pektíny, deriváty chitínu, polysacharidy, polyakrylové kyseliny a ich soli, polymetakrylové kyseliny a ich soli a estery, metakrylátové kopolyméry, polyvinylalkohol, polyalkenoxidy a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu. Výhodné vo vode rozpustné polyméry sú Eudragit E ® (Rôhm GmbH, Nemecko) a hydroxypropylmetylcelulózy.

Pri príprave vyššie uvedených častíc sa môže použiť ako vo vode rozpustný polymér, tak jeden alebo viacero cyklodextrínov, cyklodextríny nesubstituované ako je opísané vo WO 97/18839. Uvedené zahŕňajú farmaceutický prijateľné alebo substituované cyklodextríny, známe v stave techniky, hlavne <*. , β alebocyklodextríny alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty.

Substituované cyklodextríny, ktoré sa môžu použiť, zahŕňajú polyétery opísané v U.S.patente 3 459 731. Ďalšie substituované cyklodextríny sú étery, kde je vodík jednej alebo viacerých hydroxylových skupín nahradený Cj.galkylom, hydroxy C-^galkylom, karboxyC_1-6alkylom alebo Cj.galkoxykarbonylCj.galkylom alebo ich zmesné étery. Práve také substituované cyklodextríny sú étery, kde atóm vodíka jednej alebo viacerých cyklodextrínových hydroxylových skupín je nahradené C₁_₃alkylom, hydroxyC₂_₄alkylom alebo karboxyCj^alkylom alebo výhodnejšie metylom, etylom hydroxyetylom, hydroxyproylom, hydroxybutylom, karboxymetylom alebo karboxyetylom.

Zvláštne využitie majú /J-cyklodextrínové étery,napríklad dimetyl-^-cyklodextrín ako je opísané v Drugs of the Future, Vol. 9,č.8, str.577-578, M.Nogradi (1984) a polyétery, napríklad hydroxypropyl 0-cyklodextrín a hydroxyetyl $-cyklodextrín. Taký alkyléter môže byť metyléter so stupňom substitúcie okolo 0,125 až 3, napríklad okolo 0,3 do 2. Taký hydroxypropylcyklodextrín môže vzniknúť napríklad reakciou medzi /3-cyklodextrínom a propylénoxidom a môže mať MS hodnotu okolo 0,125 do 10, napríklad okolo 0,3 do 3.

Novším typom substituovaných cyklodextrínov sú sulfobutylcyklodextríny.

Pomer zlúčeniny všeobecného vzorca I^? voči cyklodextrínu sa môže líšiť. Napríklad sa môžu použiť pomery 1/100 až 100/1. Zaujímavé pomery aktívnej zložky voči cyklodextrínu sú v rozsahu okolo od 1/10 do 10/1. Zaujímavejšie pomery aktívnej zložky voči cyklodextrínu sú v rozsahu okolo od 1/5 do 5/1.

Môže byť výhodné formulovať zlúčeniny všeobecného vzorca I do formy nonočastíc, ktoré majú na svojom povrchu adsorbovaný modifikátor povrchu, v množstve, ktoré je ·· ·· · ·· ·· · ···· ·· · · · · ·· ···· · · · · · · • · · ·· ·· ··· · · ···· ······ ·· ·· ··· ·· ·· ··· dostatočné na udržiavnie účinnej veľkosti častice, menej ako 1000 nm. Užitočné modifikátory povrchu zahŕňajú tie, ktoré fyzikálne priľnú k povrchu zlúčeniny všeobecného vzorca I^? , neviažu sa však chemicky k uvedenej zlúčenine.

Vhodné modifikátory povrchu sa výhodne vyberú zo známych organických a anorganických farmaceutických excipientov. Také excipienty zahŕňajú rôzne polyméry, oligoméry s nízkou molekulárnou hmotnosťou, prírodné produkty a povrchovo aktívne látky. Výhodné modifikátory povrchu zahŕňajú neiontové a anióntové povrchvo aktívne látky.

Ešte ďalší zaujímavý spôsob formulácie zlúčenín všeobecného vzorca I⁷ zahŕňa farmaceutický prostriedok, kde sú zlúčeniny všeobecného vzorca I⁷ začlenené do hydrofóbneho polyméru a aplikáciou tejto zmesi ako povlakový film na malé guličky sa získa prostriedok, ktorý sa môže výhodne vyrábať a ktorý je vhodný na prípravu dávkových foriem na orálne podávanie.

Uvedené guličky obsahujú centrálne alebo guľaté jadro, povlakový film hydrofílneho polyméru a zlúčeninu všeobecného vzorca I⁷ a tesniacu polymérnu povlakovú vrstvu.

Materiály, ktoré sa používajú ako jadro v guličkách sú rozmanité, s podmienkou, že tieto materiály sú farmaceutický prijateľné a majú vhodné rozmery a pevnosť. Príklady takých materiálov zahŕňajú polyméry, anorganické látky, organické látky a sacharidy a ich deriváty.

Je zvlášť výhodné, formulovať vyššie uvedené prostriedky do jednotkovej dávkovej formy, aby sa uľahčilo podávanie a jednotnosť dávky. Jednotková dávková forma ako sa tu používa, označuje fyzikálne diskrétne jednotky vhodné pre jednotkové nosičom. Príklady takých tablety ( včítane delených piluly, práškové balíčky, alebo suspenzie a podobne

Odborníci, zaoberajúci základe výsledkov testov, dávkovanie, kedy každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej látky vypočítané na poskytnutie požadovaného terapeutického účinku v spojení s požadovaným farmaceutickým foriem dávkových jednotiek sú a potiahnutých tabliet), kapsuly, oblátky, čipky, injekčné roztoky a ich oddelené násobky.

sa liečením infekcie HIV, sú na ktoré obsahuje táto prihláška vyálezu, schopní určiť účinné denné dávky zlúčeniny podlá vynálezu. Všeobecne sa za účinné denné množstvo považuje 0,01 mg/kg až 50 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie 0,1 mg/kg až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Je vhodné dennú dávku rozdeliť na dve, tri, štyri alebo viac čiastkových dávok, ktoré budú podané vo vhodných časových intervaloch počas celého dňa. Uvedené čiastkové dávky môžu byť formulované napríklad tak, aby obsahovali 1 až 1000 mg a výhodne 5 až 200 mg účinnej zložky na jednotkovú dávkovú formu.

Konkrétna dávka a počet podania závisí od volby príslušnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, i' alebo I-a, od konkrétneho ochorenia, veku, hmotnosti a všeobecného fyzického stavu konkrétneho pacienta a rovnako tak aj od ďalšej aplikovanej medikácii, ktorá je odborníkovi v danom odbore známa. Naviac je evidentné, že uvedené účinné denné množstvo možno zvýšiť alebo znížiť v závislosti od odozvy ošetrovaného subjektu a/lebo v závislosti od zhodnotenia ošetrujúceho lekára, predpisujúceho zlúčeniny podlá vynálezu. Účinné denné množstvo, ktoré sa pohybuje vo vyššie uvedených hraniciach, je teda len všobecným návodom a v žiadnom prípade neobmedzuje rozsah použitia vynálezu.

Ako liečivo možno taktiež použiť kombináciu ·· ·· · ·· ·· · • ·· · ··· · · ··· ···· ······ • ·· β* ·· ··· · · ···· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·· ··· antiretrovírusovej zlúčeniny a zlúčeniny všeobecného vzorca I,l' a I-a. Vynález sa teda taktiež týka produktu obsahujúceho (a) zlúčeninu všeobecného vzorca I, G a I-a a (b) dtalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu, ktorá predstavuje kombinovaný prípravok pre súčasné, samostatné alebo postupné použitie pri liečení, smerovanom proti HIV. Tieto odlišné účinné látky môžu byt zlúčené v jedinom prípravku spolu s farmaceutický prijatelnými nosičmi. Uvedenými ďalšími antiretrovírusovými zlúčeninami môžu byt známe antiretrovírusové zlúčeniny, napríklad inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy, napr. zidovudín(3^;-azido-3’ -deoxytymidín, AZT), didanozín (dideoxynozín, ddl), zalcitabín (dideoxycytidín, ddC), alebo lamivudín (3’-tia-2’ -3^dideoxycytidín, 3TC) a podobne, inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy, napríklad suramín, pentamidín, tymopentín, castanospermín, dextrán (dextránsulfát) foscarnet-nátrium(fosfonoformiát trisodný), nevirapine (ll-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4-metyl-6H-dipyrido-Ĺ 3,2-b:2' , 3' eJfl,4j-diazepín-6-on, tacrine( tetrahydroamínoakridín) a podobne, zlúčeniny typu TIB0(tetrahydrimidazo£4,5,l-jJd£L,4l benzodiazepín-2- (lH)-on a tion), napríklad (S)-8-chlór-4,5, 6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo[4,5,l-j]<J/í ,4|benzodiazepín-2-(lH)-tion, zlúčeniny typu Λ -APA -anilínofenylacetamid), napríkladXfi[2-nitrofenyl)amínoJ-2,6-dichlórbenzacetamid a podobne, TAT inhibítory, napríklad RO-5-3335 a podobne, proteázové inhibítory, napríklad indinavir, ritanovir, saquinovir, ABT-378 a podobne, alebo imunomodulačné činidlá, napríklad levamizol a podobne. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, T¹ a I-a môžu byt taktiež kombinované s inými zlúčeninami všeobecného vzorca I, I alebo I-a.

Ďalej použitá skratka THF znamená tetrahydrofurán a

EtOAc znamená etylacetát.

Nasledujúce príklady sú uvedené na ilustráciu predkladaného vynálezu. Je potrebné upozorniť, že nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu.

Príklady realizácie vynálezu

A Príprava medziproduktov

Príklad A. 1

Východiskový materiál, 2,4-dichlór-l,3,5-triazín sa pripraví v 34,8 % výťažku sôsobom opísaným v Synthesis 1981, 907. Pripraví sa roztok 2,4-dichlór-l,3,5-triazínu (0,0238 mol) v 1,4-dioxáne (120 mol) intenzívnym miešaním. V jednej dávke sa pridá 4-amínobenzonitril (0,0240 mol) a vznikne suspenzia. Pridá sa N,N-bis(l-metyletyl)etanamín (0,0241 mol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 48 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje vo vákuu a získa sa viskózny oranžový sirup, ktorý sa rozpustí v EtOAc a spracuje sa studeným IM NaOH. Spojené vodné fázy sa spätne extrahujú EtOAc. Spojené organické extrakty sa sušia MgSO₄, filtrujú sa a filtrát sa odparí a získa sa 5,27 g žltého prášku, ktorý sa podrobí okamžitej chrómatografii na silikagéli (eluent: 100 % CH2CI2 k 90 :10 C^C^/EtjO). čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 3,87 g bielej pevnej látky, ktorá sa rekryštalizuje z CHjCN, odfiltruje sa a suší a získa sa 3,57 g (64,8 %) 4-£(4-chlór-l,3,5-triazín-2-yl)-amíncĹ]benzonitrilu ( medziprodukt 1).

B Príprava finálnych zlúčenín

Príklad B-l ·· ·· · ·· ·· ···· ·· · · · · · ···· ···· • ·· · · · · ··· · ···· · · · · · ·· ·· ··· ·· ·· ·

a) Medziprodukt 1(0,00160 mol) sa čiastočne rozpustí za miešania v dioxáne ( 10 ml). Postupne sa pridá 2,4,6-trime tylbenzénamín (0,00164 mol) a N,N-bis(1-metyletylJetanamín (0,00164 mol) a vzniknutá suspenzia sa zahrieva pri spätnom toku za miešania. Zmes sa číri pri 40 až 50° C. Po 4,5 dňoch pri spätnom toku sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa s Et₂O a spracuje sa studeným 1 M NaOH. Na rozpustenie rôzneho materiálu medzi dvoma vrstvami sa pridá etylacetát. Organická fáza sa oddelí a extrahuje sa studeným IM NaOH. Spojené vodné frakcie sa premyjú EtOAc a na úpravu pH na 10 sa pridá pevný NaOH. Spojené organické fázy sa sušia (MgSO₄), filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa 0,60 g hnedej voskovitej látky. Frakcie sa čistia okamžikovou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: 100 % CH₂C1₂ k 80 : 20 CH₂Cl₂/Et₂O). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,40 g bielej voskovitej pevnej látky, ktorá sa rekryštalizuje z CH₃CN. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 0,24 g (45,4 %) 4#4-£(2-4,6-trimetylfenyl)amínoj-1,3,5-triazín-2-ylJ amínojbenzonitrilu (zlúčenina 1).

b) Medziprodukt 1 (0,00203 mol) a 1,4-dioxán (15 ml) sa pridajú do nádoby vybavenej chladičom. Zmes sa mieša intenzívne a postupne sa pridajú 2,6-dibróm-4-(l-metyletyl)benzénamín (0,00205 mol) a N-etyl-N-(1-metyletyl)-2propanamín (0,00207 mol). Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 5 dní (TLC vykazuje postup). Zahrievanie pri spätnom toku sa realizuje ďalší deň (TLC vykazuje slabý postup). Po 12 dňoch sa reakčná zmes stane tmavohnedou a obsahuje určité množstvo zrazeniny. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa EtOAc, spracuje sa studeným IM NaOH ( 2x) a na rozhraní sa vytvorí určité množstvo hnedej nerozpustnej látky. Vodná fáza sa upraví pevným NaOH na pH ?10 a spätne sa premyje s EtOAc ( 2 x). Organické fázy sa spoja, sušia sa nad MgSO₄, filtrujú sa a koncentrujú sa vo vákuu a získa sa 0,99 g hnedastého zvyšku. Čistením HPLC s reverznými fázami a lyofilizáciou sa získa 0,020 g 4-f£4[C2,6-dibróm-4- (1-metyletyl)fenyl] amínoj-1,3,5-triazín-2-yý amínoj benzonitrilu (2,0 %, béžová nariasená pevná látka), teploty topenia 245 až 247 ⁰ C ( zlúčenina 8).

c)Medziprodukt 1 (0,00203 mol) a 1,4-dioxán (15 ml) sa vloží do nádoby vybavenej chladičom. Zmes sa mieša intenzívne a postupne sa pridajú 2,6-dimetyl-4- (1,1-dimetyletyl)benzénamín (0,00203 mol) a N-etyl-N-(1-metyletyl)-2-propánamín (0,00207) mol). Reakčná zmes sa zahrieva pri sätnom toku 5 dní (TLC vykazuje vysokú konverziu). Zahrievanie pri spätnom toku sa realizuje ďalší deň (TLC vykazuje ďalší postup). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa EtOAc, spracuje sa studeným IM NaOH. Vodná fáza sa upraví pevným NaOH na pH> 10 a spätne sa premyje s EtOAc. Organické fázy sa spoja a sušia sa nad MgSO₄. Koncentráciou sa získa 0,90 g hnedej peny. Zvyšok sa čistí okamžitou chromatografiou na silikagéli (eluent CH₂C1₂ k 90 :10 CH₂C1₂: Et₂O). čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,36 g bielej pevnej látky. Táto frakcia sa rekryštalizuje z CH₃CN, filtruje a suší sa. Výťažok: 0,28 g 4-£C4-£t2,6-dimetyl-4(1,1-dimetyletyl) f enylJ amínoj-1,3,5-triazín-2-yl[amínoJ benzonitrilu (37 %, biela kryštalická pevná látka) ( zlúčenina 9).

Príklad B. 2

a) NaH (0,0025 mol) a THF ( 5 ml) sa pridá k nádobe, vybavenej prídavnou deliacou nálevkou. Potom sa pridá za miešania počas 15 minút roztok 2,4,6-trimetylfenolu (0,00206 mol) v THF (15 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 45 minút. V jednej dávke sa pridá medziprodukt 1 (0,00203 mol). Reakčná zmes sa mieša 4 dni. Reakcia sa zastaví naliatím na ľad (75 ml). Po roztavení sa vytvorí minimálne množstvo zrazeniny. Zmes sa spracuje s Et₂O a EtOAc a frakcie sa oddelia. Potom sa upraví pH vodnej frakcie na> 10 pôsobením pevného NaOH a exrahuje sa s EtOAc. Na spojené organické fázy sa pôsobí studeným 1 M NaOH. Organické fázy sa sušia nad MgSO₄. Koncentráciou vo vákuu sa získa 0,65 g bieleho prášku. Táto frakcia sa rekryštalizuje z CH₃CN, filtruje sa a suší a získa sa 0,50 g( 74,4 %) 4-{£4-(2,4,6trimetylfenoxy)-l,3,5-triazín-2-yl) amínojbenzonitrilu (zlúčenina 2).

b) l-Metyl-2-pyurolidinon ( 5 ml) sa pridá k

3,5-dimetyl-4-hydroxybenzonitrilu (0,00258 mol) v utesnenej skúmavke. Skúmavka sa vybaví zátkou a injekčnou ihlou sa zavedie argón. V jednej dávke sa pridá 60 % NaH v oleji (0,0030 ml) a reakčná zmes sa mieša 30 minút, kým zmes šumí a roztok sa farbí do oranžová. Pridá sa suspenzia medziproduktu 1 (0,00173 mol) v 1,4-dioxáne ( 15 ml) a nádoba sa utesní a zahrieva sa na 160 až 170 ⁰ C počas 64. hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a analyzuje sa

HPLC/MS, ktoré ukazujú na vznik tvorby požadovaného produktu a úplnú spotrebu medziproduktu 1. Vzorka sa cca 200 ml). Vytvorená zrazenina a zmes mrazničke. Odstátim filtráciou sa zoberie vleje na ľad ( sa ochladí v

0,31 g hnedého prášku, ktorý sa čistí preperatívnou HPLC. Po lyofilizácii sa získa 0,02 g 4-L[4-[(4-kyanfenyl)amínoJ-l,3,5-triazín-2-y]J oxýj

-3,5-dimetylbenzonitrilu vo forme béžovej vločkovej pevnej látky (3,4 .%), teplota topenia 248 až 250 ⁰ C ( zlúčenina 11).

Príklad B.3

Medziprodukt 1 (0,00203 mol) a 1,4-dioxán (15 ml) sa vloží do nádoby a mieša sa. Postupne sa pridajú 2,4,6-tri metylbenzéntiol (0,0024 mol) a N,N-bis-(l-metyletyl)etanamín ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · ·

•	··	··
·· ·	•	• ·	•
• ·	•	•	•
• ·	•	• ·	•
• ·	•	• ·
···	··	··	•

(0,00207 mol) a zmes sa mieša pri teplote okolia. Zmes sa mieša 1 hodinu a pridá sa THF (10 ml). Reakčná zmes sa zahrieva pri spätnom toku 64 hodín a ochladí sa na teplotu miestnosti, reakčná zmes sa zriedi EtOAc a pôsobí sa na ňu studeným 1 M NaOH. Vodná fáza sa extrahuje s EtOAc, pričom sa pH udržiava na >10 pridaním pevného NaOH. Spojené organické fázy sa sušia nad MgSO₄ koncentrovaním sa získa 0,75 g žltého prášku. Zvyšok sa kryštalizuje z CH₃CN, filtruje sa a suší a získa sa 0,64 g ( 90,7 %) 4-f[4-£(2,4,6-trimetylfenyl)tioJ- l,3,5-triazín-2-ylJamínojbenzonitrilu ( zlúčenina 3).

Tabulka 1 uvádza zlúčeniny všeobecného vzorca I’, ktoré sa pripravia podlá jedného z vyššie uvedených príkladov.

Tabuíka 1

Zlú. číslo	Pŕ.	X ...	R*	R^b	R^e	Fyzik, dáta
1	Bla	-NH-	ch₃	ch₃	CH₃	1.1. 248-249°C
2	B2a	-O-	ch₃	ch₃	ch₃	1.1. 220-221°C
3	B2a	-O-	ch₃	Br	Cl	t-1., 221-222°C
4	B3	-S	ch₃	ch₃	CH₃	1.1.. 256-257°C
5	B2a	-0-	Br	ch₃	Br	*· i·. 255-257°C
6	Bla	-NH-	Br	ch₃ .	Br	1.1.. 285-286°C
7	Bla	-NH-	ch₃	Br	ch₃	1.1, 248-249°C
8	Blb	-NH-	Br	CH(CH₃)₂	Br	1.1.245-247°C
9	Blc	-NH	ch₃	C(CH₃)₃	ch₃	1.1. 249-250^oC
10	Blc	-NH	ch₃	CN	ch₃	t.’ t. 252-254°C
11	B2b	-0-	ch₃	CN	ch₃	t. t.-248-250°C

C. Farmakologický príklad

Príklad C.l

Pre in vitro vyhodnotenie anti-HIV činidiel sa použil rýchly, citlivý a automatizovaný testovací postup. HIV-1 , transformovaná T4-bunková línia, MT-4, u ktorej sa už skôr zistilo, (Koyanagi a kol., Int.J.Cancer, 36, 445 až 451,

1985), že je vysoko citlivá a permisívna, čo sa týka infekcii

HIV, slúži ako cielená bunková línia. Inhibícia cytopatického účinku, indukovaného HIV, sa použila ako koncový bod. Životaschopnosť, ako HlV-infikovaných, tak simulovane infikovaných buniek, sa stanovila spektrofotometricky cez in situ redukciu 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Päťdesiatpercentná cytotoxická koncentrácia (CC₅₀ v UM) bola definovaná ako koncentrácia zlúčeniny, ktorá z päťdesiatich percent redukovala absorbáciu simulovane infikovanej kontrolnej vzorky. Percentuálne vyjadrená ochrana, dosiahnutá pomocou testovanej zlúčeniny u buniek, infikovaných HIV, sa vypočítala pomocou nasledujúceho vzorca:

(od_t)_hiv- ^^odc^hiv ____________________ vyjadrené v % <^odc)mock “<^odc>hiv pričom (ODip) _HIV znamená optickú hustotu, meranú pre danú koncentráciu testovanej zlúčeniny v HIV-infikovaných bunkách, (θθα^Ηΐν znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolne neošetrené HIV infikované bunky, (OD_C)_MOCK znamená optickú hustotu, meranú pre kontrolne neošetrené simulovane infikované bunky. Všetky hodnoty sa stanovovali pri 540 nm. Dávka poskytuje 50 % ochranu, ak sa podľa vyššie uvedeného ·· ·· · ·· ·· ···· ·· · · ··· • · ·· · · · ·· • ·· ·· ·· ··· · ···· · · · ·· • e ·· ··· ·· *· · vzorca vypočíta 50 % inhibičná koncentrácia (IC₅₀ v/uM).

Pomer CC₅₀ k IC₅₀ sa definuje ako index selektivity (SI). Ukázalo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) účinne inhibujú HIV-1. Príslušné IC₅₀, CC₅₀ a SI hodnoty sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke 2 ďalej.

Tabuľka 2

SI. Č.	IC50(pM)	CC50 (μΜ)	SI
1	0)0004	9.1	22722
2	0,0006	>100	>166666
3	0.0011 J	56,2	53536
4	0,0022	>100	>46511

SI. č.	IC50 (μΜ)	CC50 (μΜ)	SI
5	0,0016	10,1	6452
6	0,0005	ι,ο -	1901
7	0,0007	27,8	39722

PU 602-2001

• · • •	• •	• · • · ··	• ·· · • ·	··	• •	·· 9 9 9 ·	• • · •
•
•	•	• ·	• «		•	• ·	•
··		• ·	···	··		··	• · ·

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I jej N-oxid, adičná sol, kvartérny amín alebo stereochemicky izomérna forma, kde

12 3 4

-a= a-a -a- znamena dvojmocnú skupinu vzorca

-CH=CH-CH=CH- (a-1) -N=CH-CH=CH- (a-2) -N=CH-N=CH- (a-3) -N=CH-CH=N- (a-4) -N=N-CH=CH- (a-5)

n je 0, 1, 2, 3 alebo 4 a v prípade, že -a¹⁼ a²-a³= a⁴- je (a-1) potom n môže byt 5,

R¹ j e vodík, aryl, formyl, C^galkylkarbonyl, C1_6^alkyl, Ci_6alkyloxykarbonyl, C₁_₆alkyl substituovaný formylom, Ci.galkylkarbonylom, C₁_₆alkyloxykarbonylom, a každý R² je nezávisle hydroxy, halogén, C1_6alkyl prípadne substituovaný kyano alebo -C(=O)R⁴, C3_₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C_2-galkinyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C-^galkoxy, C₁_₆alkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amino mono- alebo di(Ci_₆alkyl)amino, polyhalometyl, polyhalometoxy, polyhalometyltio, -S(=O)_pR⁴, -NH-S(=O)_pR⁴,

-C(=O)R⁴, -NHC(=O)H,, -C(=O)NHNH₂, -NH(C=O)R⁴, -C(=NH)R⁴ alebo skupina všeobecného vzorca kde A je vždy nezávisle N, CH alebo CR⁴,

B je NH, O, S alebo NR⁴, p je 1 alebo 2, a

R⁴ metyl, amino, mono alebo dimetylamíno alebo polyhalogénmetyl,

L je C₁_₁₀alkyl, C₂_₁₀alkenyl, C₂_₁₀alkinyl, C₃_₇cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvoma substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa:

* C₃_^cykloalkyl, •indolyl alebo izoindolyl, pričom každý je prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C^galkyl, hydroxy, C-^galkyloxy, kyano, amínokarbonyl, nitro, amino, polyhalometyl, polyhalometyloxy a C₁_₆alkylkarbonyl, •fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromu, šturmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R² alebo L je -X-R³ kde

R³ je fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R², a

X je -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-,-O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-,

-S(=0)- alebo -S(=O)₂, aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Cj.galkyl, C₃_₇cykloalkyl, C₁_₆alkyloxy, kyano, nitro, polyhaloCj^.galkyl a polyhaloC-j^galkyloxy.

2. Zlúčenina všeobcného vzorca (I-a) (I-a) jej N-oxid, adičná sol, kvartérny amín alebo stereochemicky izomérna forma, kde

-b¹⁼b²-C(R^2a)=b³-b⁴= znamená dvojmocnú skupinu všeobecného vzorca

-CH=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b-1) -N=CH-C(R^2a)=CH-CH= (b—2) -CH=N-C(R^2a)=CH-CH= (b-3) -N=CH-C(R^2a)=N-CH= (b-4) -N=CH-C(R^2a)=CH—N= (b-5) -CH=N-C(R^2a)=N-CH= (b-6) -N=N-C(R^2a)=CH-CH= (b-7)

q je 0, 1, 2 alebo kde je to možné, je q 3 alebo 4,

R¹ je vodík, aryl, formyl, C-^galkylkarbonyl, C^galkyl, Ci-galkyloxykarbonyl, C₁_₆alkyl substituovaný formylom, Cj^galkylkarbonylom, Cj.galkyloxykarbonylom,

R^2a je kyano, amínokarbonyl, mono- alebo di(metyl)amínokarbonyl, Cj.galkyl substituovaný s kyano, amínokarbonylom alebo mono- alebo di(metyl)amínokarbonylom, C₂_₆alkenyl substituovaný s kyano, alebo C₂_₆alkinyl substituovaný s kyano, každý R² je nezávisle hydroxy, halogén, C1_6alkyl prípadne substituovaný kyano alebo -C(=O)R⁴, C3_₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C₂_₆alkinyl, pripadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C^galkoxy, C-^.galkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amino, mono- alebo di(C₁_₆alkyl)amino, polyhalometyl, polyhalometyloxy, polyhalometyltio, -S(=O)pR⁴ , -NH-S(=0)pR⁴, -C(=O)R⁴, -NHC(=O)H, -C(=0)NHNH2, -NH(C=O)R⁴, -C(=NH)R⁴ alebo skupina všeobecného vzorca

kde A je vždy nezávisle N, CH alebo CR⁴, B je NH, 0, S p je 1 alebo R⁶ metyl, alebo NR⁴, 2, a amino, mono alebo dimetylamíno alebo polyhalogénmetyl,

L je C₄_₁₀alkyl, C₂_₁₀alkenyl, C_2-10alkinyl, C₃__?cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina môže byť substituovaná jedným alebo dvoma substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa •C₃_₇cykloalkyl, »indolyl alebo izindolyl, pričom každý je poprípade substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C₁_₆alkyl, hydroxy, C^galkyloxy, kyano, amínokarbonyl, nitro, amino, polyhalometyl, polyhalometyloxy a Cj.galkylkarbonyl, »fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi

·· ·· • ·· ·· • • • · ·· · • • B • · • • • · • • • • • • · • · • e • ·· ·· ··· ·· ·· ··

substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R², alebo

L je -X-R³, kde

R³ je fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný dvoma, tromi štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov o def inovaných v R , a

X je -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- alebo -S(=0)₂ ^-, aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C^__galkyl, cykloalkyl, Cj.galkyloxy, kyano, nitro, polyhaloC-L.galkyl a polyhaloC₁_₆alkyloxy.

3. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, kde L je -X-R³, -X- je -0- alebo -NH- a R³ je fenyl substituovaný dvoma alebo tromi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa chlór, bróm, kyano a metyl.

4. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R^2a je kyano, amínokarbonyl, mono- alebo di (metyl) amínokarbonyl, C^galkyl substituovaný s kyano, amínokarbonylom alebo mono alebo di(metyl)amínokarbonylom.

5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca

R* • · · · ·· ·· • · · • · • · • · • · • · jej N-oxidu, farmaceutický prijateťnej adičnej soli, kvartérneho amínu alebo stereochemicky izomérnej formy, kde

-a¹» a²-a³= a⁴- znamená dvojmocnú skupinu vzorca

-CH=CH-CH=CH-N=CH-CH=CH

-N=CH—N=CH-N=CH-CH=N-N=N-CH=CH(a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), n je 0, 1, 2, 3 alebo 4, a v prípade, že -a¹=a²-a³=a⁴- je (a-l), potom n môže byť 5.

R¹ je vodík, aryl, formyl, C₁_₆alkylkarbonyl, C2_₆alkyl,

Ci-galkyloxykrbonyl, C^-galkyl substituovaný formylom.

C₁_₆alkylkarbonylom, C₁_₆alkyloxykarbonylom, a každý R² je nezávisle hydroxy, halogén, C1_6alkyl prípadne substituovaný kyano alebo -C(=O)R⁴, C3_₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, C₂_₆alkinyl, prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo kyano, Cj.galkoxy, C₁_₆alkyloxykarbonyl, karboxyl, kyano, nitro, amino, mono- alebo di(C₁_₆alkyl)amino, polyhalometyl, polyhalometoxy, polyhalometyltio, -S-(=O)_pR⁴, -NH-S(=O)_pR⁴,

-C(=O)R⁴, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH₂, -NH(C=O)R⁴, -C(=NH)R⁴ alebo skupina všeobecného vzorca (c) kde A je vždy nezávisle N, CH alebo CR⁴, B je NH, O, S alebo NR⁴, p je 1 alebo 2, a

R⁴ je metyl, amíno, mono alebo dimetylamíno alebo poolyhalogénmetyl,

L je C₁_₁₀alkyl, C₂_₁₀alkenyl, C₂_₁₀alkinyl, C₃_₇cykloalkyl, kde každá uvedená alifatická skupina môže byť substituovaná jednou alebo dvoma substituentami nezávisle , vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa:

’C₃_₇ cykloalkyl, • *indolyl alebo izoinodolyl, pričom každý je prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, Cj.galkyl, hydroxy, C^galkyloxy, kyano, amínokarbonyl, nitro, amíno, polyhalometyl, polyhalometyloxy a

Cj.galkylkarbonyl, •fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl alebo pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických kruhov môže byť prípadne substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo substituentov definovaných v R², alebo L je -X-R³, kde

X je -NR¹-, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -C(=0)-, CHOH-, -S-, -S(=0)- alebo -S(=0)₂-, , aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným, dvoma, tromi, štyrmi alebo piatimi substituentami nezávisle vybratými zo súboru, ktorý zahŕňa halogén, C₁_₆aikyl, C₃_₇cykloalkyl, Cj.galkyloxy, kyano, nitro, polyhaloC₁_₆alkyl a polyhalo C₁_₆alkyloxy, na prípravu liečiva na liečenie subjektov, trpiacich infekciou HIV (Human Immudeficiency Virus).

6. Zlúčenina podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 4 na použitie v lekárstve.

7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci satým, že obsahuje farmaceutický prijatelný nosič a twrapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 4.

8. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podlá nároku 7, vyznačuj úcisatým, že sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 4 dôkladne zmiesi s farmaceutický prijatelným nosičom.

9. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá ktoréhokolvek nároku 1 až 4 alebo N-oxidu, adičnej soli, kvartérneho amínu alebo stereochemicky izomérnej formy, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa

a) reakciu medziproduktu všeobecného vzorca II s amínovým derivátom všeobecného vzorca III a následne reakciu takto vzniknutého medziproduktu všeobecného vzorca IV s medziproduktom všeobecného vzorca V v rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii, v prítomnosti vhodnej bázy,

0Π) (IV) kde W¹ je vhodná odštiepujúca sa skupina a L, Y, Q, R¹ až R³, X, n a -a¹=a²-a³=a⁴- majú význam definovaný v nároku 1,

b) reakciu medziproduktu všeobecného vzorca VI s medziproduktom všeobecného vzorca VII a následnú reakciu takto získaného medziproduktu vzorca VIII s amínovým derivátom všeobecného vzorca III vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je inertné voči reakcii v prítomnosti vhodnej bázy, ked W¹, W² sú vhodná odštiepujúca sa skupina L_a je prípadne substituovaný C₁_₁₀alkyl, C₂_₁₀alkenyl, C₂_₁₀alkinyl, C3_7cykloalkyl a R-’-a R² , na -a¹⁼a²-a³= a⁴- majú význam uvedený vyššie alebo, ak sa to žiada, vzájomnou konverziou zlúčenín všeobecného vzorca I¹ podlá transformačných reakcií známych v stave techniky, a ďalej, ak sa to vyžaduje, konverziu zlúčenín všeobecného vzorca I* na terapeuticky aktívnu netoxickú adičnú sol s kyselinou pôsobením kyseliny alebo na terapeuticky aktívnu netoxickú adičnú sol s bázou pôsobením * bázy alebo opačne, konverziou adičnej soli s kyselinou na formu volnej bázy pôsobením alkálie, alebo premenu adičnej » soli s bázou na volnú kyselinu pôsobením kyseliny, a ak sa to vyžaduje, prípravu ich stereochemicky izomérnych foriem alebo N-oxidov.

10. Kombinácia zlúčeniny definovanej v ktoromkolvek

·· • · ·· • · • ·· ·· · · • · * • · • · • · • • · • • · • · • · ·· • · • · · • · ·· • · · • · · • •e ·· • · · • · ·· • • ···

nároku 1 až 5 a ďalšie antiretrovírusové zlúčeniny.

11. Kombinácie podlá nároku 10 na použitie v lekárstve.

12. Produkt, vyznačujúci sa tým, že obsahuje a)zlúčeninu podlá nároku 1 až 5 a

b)ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu ako kombinovaný prostriedok na súčasné, oddelené alebo následné použitie pri liečbe AIDS.

13. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijatelný nosič a ako aktívnu zložku (a) zlúčeninu podlá nároku 1 až 5, a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu.