Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SK282727B6 - 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy - Google Patents

1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK282727B6
SK282727B6 SK1751-97A SK175197A SK282727B6 SK 282727 B6 SK282727 B6 SK 282727B6 SK 175197 A SK175197 A SK 175197A SK 282727 B6 SK282727 B6 SK 282727B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
dichlorophenyl
urea
yield
analysis
Prior art date
Application number
SK1751-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK175197A3 (en
Inventor
Vladim�R Oremus
Vendel�N �Mahovsk�
Viera Faberov�
Ivan Kakal�K
�Udmila Schmidtov�
Mari�N Zem�Nek
Original Assignee
Slovakofarma, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Slovakofarma, A. S. filed Critical Slovakofarma, A. S.
Priority to SK1751-97A priority Critical patent/SK282727B6/sk
Priority to YU35100A priority patent/YU35100A/sh
Priority to ES98961715T priority patent/ES2194379T3/es
Priority to AU16976/99A priority patent/AU1697699A/en
Priority to DK98961715T priority patent/DK1042278T3/da
Priority to DE69811949T priority patent/DE69811949T2/de
Priority to PT98961715T priority patent/PT1042278E/pt
Priority to RU2000119612/04A priority patent/RU2216536C2/ru
Priority to CZ20002297A priority patent/CZ299695B6/cs
Priority to HU0004332A priority patent/HUP0004332A3/hu
Priority to PL98341235A priority patent/PL341235A1/xx
Priority to EP98961715A priority patent/EP1042278B1/en
Priority to US09/581,821 priority patent/US6444691B1/en
Priority to SI9830419T priority patent/SI1042278T1/xx
Priority to JP2000525374A priority patent/JP2001526259A/ja
Priority to PCT/SK1998/000019 priority patent/WO1999032437A1/en
Priority to AT98961715T priority patent/ATE233727T1/de
Publication of SK175197A3 publication Critical patent/SK175197A3/sk
Priority to HR20000351A priority patent/HRP20000351B1/xx
Priority to BG104537A priority patent/BG104537A/xx
Publication of SK282727B6 publication Critical patent/SK282727B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je alkyl, resp. aryl R2 je nitro, resp. amino a X je kyslík, resp. síra, a spôsob ich prípravy, ktorý spočíva v tom, že na aromatické a alifatické amíny rozpustené v toluéne sa pôsobí pri teplote 80 °C izokyanátmi. V prípade vzniku amino skupiny sa vzniknutá nitro skupina zredukuje pôsobením vodíka v prítomnosti paládiového katalyzátora na amino skupinu. Získané 1,3-disubstituované močoviny sú inhibítormi aktivity enzýmu acyl-koenzým A: cholesterol acyltransferázy (ACAT), a sú využiteľné na inhibíciu esterifikácie a absorpcie cholesterolu pri hypercholesterolémii.ŕ

Description

Vynález sa týka zlúčenín, ktoré sa vyznačujú vlastnosťou, že inhibujú aktivitu enzýmu acyl-koenzým A: cholesterol acyltransferázu (ACAT), a spôsobu ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Enzým acyl-koenzým A: cholesterol O-acyltransferáza (EC 2.3.1.26) (ACAT) je zodpovedný za katalýzu vnútrobunkovej esterifikácie cholesterolu. ACAT je prítomný vo väčšine tkanív ako intestina, pečeň a stena artérií. Predpokladá sa, že tento enzým účinkuje vo viacerých procesoch podmieňujúcich vznik aterosklerózy, absorpcia dietámeho cholesterolu, akumulácia esterov cholesterolu, hepatická sekrécia esterov cholesterolu do plazmy vo forme VLDL-cholesterolu.
Je opísané množstvo látok typu močovín ako látok inhibujúcich ACAT. Uvádzame niekoľko prípadov opisujúcich 1,3-disubstituované močoviny ako inhibítory enzýmu ACAT za posledné obdobie. Patenty EP 506532, FR 2674522, JP 93097802, US 5219859 opisujú močoviny obsahujúce v molekule indolové deriváty. Spojenie aromatickej a alifatickej časti je opísané v patentoch EP 665216, JP 95258199. Zavedenie 1,3-dioxolánového kruhu do molekuly je opísané v publikácii Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995,5(15): 1581.
1,3-Disubstituované močoviny podľa tohto vynálezu zatiaľ neboli literárne opísané.
Podstata vynálezu
1,3-Disubstituované močoviny všeobecného vzorca (I),
kde R1 je 2-fluórofenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,5-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2-chlórfenyl, 2,3-dichlórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 3,5-dichlórfenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl,
2.4- dimetylfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 3,5-dimetylfenyl, 2,6-di(metyletyl)fenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 3-fluórmetylfenyl, 4-fluórmetylfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1 -adamantyl a R2 je nitro a X=O, kde R1 je 4-nitrofenyl, 2-fluorofenyl, 4-fluorofenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,5-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2,3-dichlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 3,4-dichlórfenyl, 3,5-dichlórfenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2,4-dimetylfcnyl, 2,6-dimetylfenyl,
3.5- dimetylfenyl, 2,6-di(metyletyl)fenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 3-fluórmetylfenyl, 4-fluórmetylfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-adamantyl a R2 je nitro a X=S, a pre R1 2,4-difluórfcnyl, 2,3-dichlórfenyl,
2.6- dimetylfenyl, 2,6-di(metyletyl)fenyl je R2 amino a X=O,S.
Spôsob prípravy uvedených zlúčenín podľa tohto vynálezu sa rieši tak, že reakciou izokyanátu (pripraveného in situ, resp. komerčne dostupného), s amínom vznikajú močoviny, resp. sa ešte modifikujú redukciou nitro skupiny na amino skupinu. Takto pripravené močoviny majú inhibičný účinok na enzým acyl-koenzým A: cholesterol acyltransferázu (ACAT).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 l-(2-Fluórfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Do roztoku 4'-nitrofenoxyanilínu (2,30 g, 0,01 mol) v zmesi dietyléter (20 ml) a tetrahydrofurán (20 ml) sa pri laboratórnej teplote prikvapká roztok 2-fluórfenylizokyanátu (1.1 ekv.) v dietyléteri (20 ml), zmes sa mieša cez noc. Vypadnutý produkt sa odsaje a premyje dietyléterom (20 ml).V prípade potreby sa produkt prečistí chromatografiou na silikagéli, eluent: dichlórmetán-metanol.
Analýza pre C19H14FN3O4 % C (vyp./stan.) % H % N
62.11/62.09 3.84/3.88 11.44/11.29
Výťažok: 48 %. T. t.: 253-255 °C
Príklad 2 l-(2,4-Difluórfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 1 z 2,4-difluórfenylizokyanátu. 'H-NMR (CDCI3): 6.98-7.18(m, 5H, H-arom.); 7.23-7.37(m, 1H, H-arom.); 7.56(d, 2H, H-arom.); 8.03-8.16(m, 1 H, H-arom.); 8.24(d, 2H, H-arom.); 8.50(s, 1 H, NH); 9.13(s, 1 H, NH). 13C-NMR (CDClj): 103.72(CH-arom.); 110.96(CH-arom.); 116.73(CH-arom.); 119.88(CH-arom); 121.18(CH-arom.); 122.02(CH-arom.); 126.09(CH-arom.); 136.94, 141.91, 148.48,
152.27,154.49,159.80(C-arom); 163.46(C=O).
Analýza pre C19H13F2N3O4
% C( vyp./stan.) %H %N
59.22/59.20 3.40/3.53 10.91 /10.89
Výťažok: 85 %. T. t.: 223 - 224 °C.
Príklad 3 l-(2,5-Difluórfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 1 z 2,5-diluórfenylizokyanátu. 'H-NMR (CDC13): 6.73-6.88(m, 1H, H-agom.); 7.04-7.35(m, 5H, H-arom.); 7.56(d, 2H, H-arom.); 7.98-8.1 l(m, 1H, H-arom.); 8.22(d, 2H, H-arom.); 8.75-9.30(br.s., 2H, NH). nC-NMR (CDClj): 106.56(CH-arom); 107.75(CH-arom.); 115.67(CH-arom.); 116.74(CH-arom.); 120.03(CH-arom); 121.21(CH-arom.); 126.08(CH-arom.); 128.82, 136.62, 141.95, 148.73, 151.95, 155.65, 160.38(C-arom.); 163.42(C=O).
Analýza pre Ci;H13F2N3O
% C(vyp./stan.) %H %N
59.22/59.07 3.40/3.49 10.91/10.83
Výťažok: 76 %. T. t.: 207 - 208 °C.
Príklad 4 l-(2,6-Difluórfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade I z 2,6-difluórfenylizokyanátu. ’H-NMR (CDCI3): 6.95-7.26(m, 6H, H-arom.); 7.42-7.56(m, 2H, H-arom.); 8.01-8.23(m, 3H, H-arom.); 8.94-9.05(m, 2H, NH). 13C-NMR (CDClj): 111.77(CH-arom.); 116.82(CH-arom); 120.06(CH-arom.); 121.18(CH-arom); 126.19(CH-arom.); 127.11(CH-arom.); 137.31, 141.99, 148.49, 152.61, 155.65, 160.57(C-arom.); 163.61(C=O).
Analýza pre Ci9Hi3F2N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
59.22/59.10 3.40/3.55 10.91/10.78
Výťažok: 75 %. T. t.: 231 - 232 °C.
Príklad 5 l-(2-Chlórfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 1 z 2-chlórfenylizokyanátu.
Analýza pre C19H14CIN3O4
% C(vyp./stan.) %H %N %C1
59.46/59.37 3.68/3.82 10.95/10.78 9.24/8.99
Výťažok: 63 %. T. t.: 195 - 197 °C.
Príklad 6 l-(2,3-Dichlórfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 1 z 2,3-dichlórfenylizokyanátu.
Analýza pre C|9H|3C12N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N %C1
54.56/54.50 3.13/3.31 10.05/9.78 16.95/16.91
Výťažok: 74 %. T. t.: 199 - 201 °C.
Príklad 7 l-(2,6-Dichlórfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 1 z 2,6-dichlórfenylizokyanátu.
Analýza pre Cl9Hi3Cl2N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N %C1
54.56/54.39 3.13/3.20 10.05/9.92 16.95/16.81
Výťažok: 68 %. T. t.: 195 - 198 °C.
Príklad 8 l-(3,5-Dichlórfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 1 z 3,5-dichlórťenylizokyanátu.
Analýza pre C19H13CI2N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N %C1
54.56/54.48 3.13/3.30 10.05/10.01 16.95/17.24
Výťažok: 56 %. T. t.: 213 - 216 °C.
Príklad 9 l-(2-Metylfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 1 z 2-metylťenylizokyanátu.
Analýza pre C2qHi7N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
66.11/65.96 4.72/4.89 11.56/11.48
Výťažok: 59 %. T. t.: 112 - 116 °C.
Príklad 10 l-(4-Metylfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 1 z 4-metylfenylizokyanátu.
Analýza pre C20H17N3O,;
% C(vyp./stan.) %H %N
66.11/66.02 4.72/4.87 11.56/11.40
Výťažok: 64 %. T. t.: 168- 170 °C.
Príklad 11
-(2,4-Dimetyl fenyl)-3 -((4'-nitroťenoxy)-ťeny l)-močo vina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 1 z 2,4-dimetylfenylizokyanátu.
Analýza pre C2|H|gN3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
66.83/66.87 5.07/5.10 11.13/11.05
Výťažok: 73 %. T. t.: 165 - 169 °C.
Príklad 12 l-(2,6-Dimetylfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 1 z 2,6-dimetylfenylizokyanátu.
‘H-NMR (CDClj): 2.22(s, 6H, CH3); 7.04-7.1 l(m, 7H, H-arom.); 7.57(m, 2H, H-arom.); 7.74(s, 1H, NH); 8.23(d, 2H, H-arom.); 8.81(s, 1H, NH). 13C-NMR (CDClj): 18.19(2x CH3); 116.61(CH-arom.); 119.54(CH-arom); 121.08(CH-arom.); 126.07(CH-arom.); 127.67(CH-arom.); 135.53(CH-arom.); 125.93, 135.51, 137.95, 141.82, 147.87, 153.10(C-arom.); 163.64(C=O).
Analýza pre C21H19N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
66.83/66.67 5.07/5.18 11.13/10.98
Výťažok: 68 %. T. t.: 249 - 250 °C.
Príklad 13 l-(3,5-Dimetylfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 1 z 3,5-dimetylfenylizokyanátu.
Analýza pre C21H|9N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
66.83/66.78 5.07/5.22 11.13/11.06
Výťažok: 58 %. T. t.: 145 - 147 °C.
Príklad 14 l-(2,6-Di-(metyletyl)-fenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 1 z 2,6-di-(metyletyl)fcnylizokyanátu.
‘H-NMR (CDCI3): 1.18(d, 6H, 2xCH3); 3.22(hept., 2H, 2xCH); 7.06-7.30(m, 7H, H-arom.); 7.56(d, 2H, H-arom.); 7.63(s, 1H, NH); 8.23(d, 2H, H-arom.); 8.78(s, 1H, NH). 13C-NMR (CDClj): 23.31(2x CHj); 27.86(2xCH); 116.58(CH-arom.); 119.44(CH-arom.); 120.86(CH-arom.); 122.72(CH-arom.); 125.87(CH-arom.); 146.53(CH-arom.); 127.08, 132.14, 137.80, 141.83, 147.89, 154.10(C-arom.); 163.46(C=O).
Analýza pre C25H27N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
69.27/69.13 6.28/6.34 9.69/9.56
Výťažok: 88 %. T. t.: 208 - 210 °C.
Príklad 15 l-(2-Trifluórmetylfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
4'-Nitrofenoxy-anilín (1,0 g, 4,3 mmol), trifosgén (0,43 g, 1,44 mmol), trietylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) sa zahrieva v toluéne (15 ml) v tlakovej skúmavke na 80 °C počas 20 hodín. Potom sa pridá 2-trifluórmetylanilín (0,53 ml, 4,3 mmol) a trietylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) v toluéne (10 ml). Zmes sa zahrieva na 80 °C počas 4 hodín, potom sa zahustí a produkt sa izoluje chromatografiou na silikagéli, eluent dichlórmetán - metanol.
Analýza pre C2oH14F3N30
% C(vyp./stan.) %H %N
57.56/57.60 3.38/3.44 10.07/9.89
Výražok: 67 %. T. t.: 201 - 203 °C.
Príklad 16 l-(3-Trifluórmetylfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 15 z 3-tritluórmetylanilínu.
Analýza pre CjqHuFjNA
% C(vyp./stan.) %H %N
57.56/57.66 3.38/3.45 10.07/9.96
Výťažok: 72%. T. t.: 208 - 211 °C.
Príklad 17 l-(4-Trifluórmetylfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 15 l 4-trifluórmetylanilínu Analýza pre C2qH14F3N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
57.56/57.48 3.38/3.41 10.07/10.00
Výťažok: 45 %. T. t.: 185 - 189 °C.
Príklad 18
-(2-Pyr i dy 1 )-3 -((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močo vina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 15 z 2-pyridylamínu. Analýza pre C18HI4N4O4
% C(vyp./stan.) %H %N
61.71/61.67 4.03/4.06 15.99/15.79
Výťažok: 76 %. T. t.: 143 - 146 °C.
Príklad 19 l-(3-Pyridyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 15 z 3-pyridylamínu.
Analýza pre Ci8H14N4O4
% C(vyp./stan.) %H %N
61.71/61.58 4.03/4.21 15.99/15.87
Výťažok: 69 %. T. t.: 177 - 179 °C.
Príklad 20 l-(4-Pyridyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 15 z 4-pyridylamínu.
Analýza pre Ci8H|4N4O4
% C(vyp./stan.) %H %N
61.71/61.66 4.03/4.11 15.99/15.87
Výťažok: 72 %. T. t.: 126 - 127 °C.
Príklad 21
-(1 -Naftyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 1 z 1-naftylizokyanátu.
Analýza pre C23H17N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
69.17/69.23 4.29/4.41 10.52/10.46
Výťažok: 82 %. T. t.: 117 -119 °C.
Príklad 22
-(2-Nafty l)-3 -((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 15 z 2-naftylamínu.
Analýza pre C^HpNjCL
% C(vyp./stan.) %H %N
69.17/69.09 4.29/4.36 10.52/10.38
Výťažok: 69 %. T. t.: 103 - 106 °C.
Príklad 23
-(1 - Adamanty l)-3-((4'-nitrofenoxy )-feny l)-močo vina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 15 z 1-adamantylamínu.
Analýza pre C23H2SN3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
67.80/67.65 6.18/6.23 10.31/10.16
Výťažok: 61%. T. t.: 143 - 146 °C.
Príklad 24
Do roztoku 4'-nitrofenyltio-anilínu (2,46 g, 0,01 mol) v zmesi dietyléter (20 ml) a tetrahydrofurán (20 ml) sa pri laboratórnej teplote prikvapká roztok 4-nitrofenylizokyanátu v dietyléteri (20 ml), zmes sa mieša 16 hodín. Vypadnutý produkt sa odsaje, premyje dietyléterom (20 ml). Surový produkt sa prečistí chromatografíou na silikagéli, eluent dichlórmetán - metanol.
Analýza pre C^h^OjS
% C(vyp./stan.) %H %N %S
55.61/55.52 3.44/3.49 13.65/13.59 7.81/7.67
Výťažok: 56 %. T. t.: 164 - 167 °C.
Príklad 25 l-(2-Fluórfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade z 2-fluórfenylizokyanátu.
Analýza pre Ci9H|4FN3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
59.52/59.41 3.68/3.77 10.96/11.04 8.36/8.41
Výťažok: 61 %. T. t.: 274 - 277 °C.
Príklad 26 l-(4-Fluórfenyl)-3-((4’-nítrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade z 4-fluórfenylizokyanátu.
Analýza pre Ci9H|4FN3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
59.52/59.46 3.68/3.71 10.96/10.87 8.36/8.18
Výťažok: 59 %. T. t.: 287 - 290 °C.
Príklad 27 l-(2,4-Difluórfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 24 z 2,4-difluórfenylizokyanátu.
Analýza pre C[9H13F2N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
56.86/56.78 3.26/3.39 10.47/10.41 7.99/7.86
Výťažok: 57 %. T. t.: 268 - 271 °C.
Príklad 28 l-(2,5-Difluórfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 24 z 2,5-difluórfenylizokyanátu.
Analýza pre C|9H13F2N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
56.86/56.76 3.26/3.37 10.47/10.35 7.99/8.05
Výťažok; 64 %. T. t.; 259 - 261 °C.
Príklad 29 l-(2,6-Difluórfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 24 z
2,6-difluórfenylizokyanátu.
% C(vyp./stan.) 131 2^3^3^ %H %N %S
56.86/56.69 3.26/3.34 10.47/10.43 7.99/7.81
Výťažok: 68 %. T. t.: 263 - 265 °C.
Príklad 30 l-(2-Chlórfenyl)-3-((4‘-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 24 z 2-chlórfenylizokyanátu.
Analýza pre C19H14C1N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %C1 % S
57.07/57.01 3.53/3.62 10.51/10.46 8.87/8.65 8.02/7.95
Výťažok: 65 %. T. t.: 231 - 233 °C.
l-(4-Nitrofenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Príklad 31 l-(4-Chlórfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 24 z 4-chlórfenylizokyanátu.
Analýza pre C|9H|4CIN3O3S
% C(vyp-’zstan.) %H %N •/.Cl %S
57.07/56.97 3.53/3.57 10.51/10.45 8.87/8.81 8.02/7-86
Výťažok: 63 %. T. t.: 206 - 209 °C.
Príklad 32 l-(2,3-Dichlórfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 24 z 2,3-dichlórfenylizokyanátu.
Analýza pre C|9H13C12N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %C1 %S
52.55/52.46 3.02/3.07 9.68/9.62 16.33/16.27 7.38/7.50
Výťažok: 75 %. T. t.: 157 - 159 °C.
Príklad 33
1-(2,4-Dichlórfenyl)-3-((4’-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 24 z 2,4-dichlórfenylizokyanátu.
Analýza pre C|9H13C12N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %C1 %s
52.55/52.57 3.02/3.21 9.68/9.54 16.33/16.35 7.38/7.28
Výťažok: 57 %. T. t.: 174 - 178 °C.
Príklad 34 l-(2,6-Dichlórfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 24 z 2,6-dichlórfenylizokyanátu.
Analýza pre C|9HI3C12N3O3S
% C(vyp./stan.) %H 1 %N %C1 %S
52.55/52.51 3.02/3.07 1 9.68/9.73 16.33/16.25 7.38/7.19
Výťažok: 83 %. T. t.: 164 - 167 °C.
Príklad 35 l-(3,4-Dichlórfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 24 z 3,4-dichlórfenylizokyanátu.
Analýza pre C|9H|3CI2N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %C1 % S
52.55/52.47 3.02/3.14 9.68/9.57 16.33/16.09 7.38/7.24
Výťažok: 57 %. T. t.: 238 - 240 °C.
Príklad 36 l-(3,5-Dichlórfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 24 z 3,5-dichlórfenylizokyanátu.
Analýza pre C19H13C12N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %C1 %s
52.55/52.47 3.02/3.11 9.68/9.59 16.33/16.21 7.38/7.41
Výťažok: 67 %. T. t.: 185 - 188 “C.
Príklad 37 l-(2-Metylfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 24 z 2-metylfenylizokyanátu.
Analýza pre C2qH17N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
63.31/63.22 4.52/4.66 11.07/10.79 8.45/8.34
Výťažok: 78 %. T. t.: 229 - 234 °C.
Príklad 38 l-(4-Metylfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade z 4-metylfenylizokyanátu.
Analýza pre C20H|7N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
63.31/63.25 4.52/4.63 11.07/11.12 8.45/8.35
Výťažok: 73 %. T. t.: 163 - 166 °C.
Príklad 39 l-(2,4-Dimetylfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 24 z 2,4-dimetylfenylizokyanátu.
Analýza are C2iH19N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
64.11/64.08 4.87/4.83 10.68/10.59 8.15/7.95
Výťažok: 65 %. T. t.: 209 - 213 °C.
Príklad 40 l-(2,6-Dimetylfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 24 z 2,6-dimetylfenylizokyanátu.
Analýza pre C21Hi9N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
64.11/63.97 4.87/4.83 10.68/10.47 8.15/8.01
Výťažok: 72 %. T. t.: 264 - 267 °C.
Príklad 41 l-(3,5-Dimetylfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 24 z 3,5-dimetylfenylizokyanátu.
Analýza pre C21H19N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
64.11/64.04 4.87/4.99 10.68/10.63 8.15/8.01
Výťažok: 68 %. T. t.: 194 - 196 °C.
Príklad 42 l-(2,6-Di-(metyletyl)-fenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 24 z 2,6-(metyletyl)-fenylizokyanátu.
Analýza pre C25H27N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
66.79/66.72 6.06/6.17 9.35/9.27 7.12/6.96
Výťažok: 72 %. T. t.: 175 - 177 °C.
Príklad 43 l-(2-Trifluórmetylfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
4'-Nitrofenyltio-anilín (1,06 g, 4,3 mmol), trifosgén (0,43 g, 1,44 mmol), trietylamín (0,6 ml, 4,3 mmol) sa zahrieva v toluéne (15 ml) v tlakovej skúmavke na 80 °C počas 20 hodín. Potom sa pridá 2-trifluórmetylanilín (0,53 ml, 4,3 mmol) a trietylamín (0,6 ml, 4,3 mmol) v toluéne (10 ml). Zmes sa zahrieva na 80 °C počas 4 hodín, potom sa zahustí a produkt sa izoluje chromatografiou na silikagéli, eluent dichlórmetán - metanol.
Analýza pre C20H|4F3N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
55.43/55.38 3.26/3.39 9.70/9.71 7.40/7.35
Výťažok: 52 %. T. t.: 257 - 261 °C.
Príklad 44 l-(3-Trifluórmetylfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 43 z 3-trifluórfenylizokyanátu.
Analýza pre C2qH14F3N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
55.43/55.21 3.26/3.38 9.70/9.53 7.40/7.31
Výťažok: 65 %. T. t.: 241 - 244 °C.
Príklad 45 l-(4-Trifluórmetylfenyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 43 z 4-trifluórfenylizokyanátu.
Analýza pre C20H14F3N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
55.43/55.37 3.26/3.33 9.70/9.81 7.40/7.28
g zlúčeniny 2 sa rozpustí v metanole (20 ml) a pridá sa 0,1 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Zmes sa mieša pod atmosférou vodíka (atmosférický tlak) 20 hodín. Potom sa pridá 100 ml metanolu a odfiltruje sa katalyzátor. Produkt sa získa zahustením metanolického roztoku.
Analýza pre Ci9Hl5F2N3O2
%C (vyp./stan.) %H %N
64.22/64.09 4.25/4.29 11.83/12.01
Výťažok: 51 %. T. t.: 254 - 257 °C.
Príklad 46
-(2-Pyridyl)-3 -((4'-nitrofenyltio)-feny l)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 43 z 2-pyridylamínu.
Analýza pre C18H|4N4O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
59.01/58.86 3.85/3.91 15.29/15.23 8.75/8.80
Výťažok: 48 %. T. t.: 278 - 281 °C.
Výťažok: 88 %. T. t.: 248 - 251 °C.
Príklad 53 l-(2,4-Dichlórfenyl)-3-((4'-aminofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 52 zo zlúčeniny 6.
Analýza pre C,9H15C12N3O2,
% C(vyp./stan.) %H %N %S
58.78/58.45 3.89/3.94 10.82/10.78 18.26/18.11
Výťažok: 91 %. T. t.: 201 - 204 °C.
Príklad 47 l-(3-Pyridyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 43 z 3-pyridylamínu.
Analýza pre Ci8H[4N4O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
59.01/58.99 3.85/3.99 15.29/15.25 8.75/8.49
Výťažok: 63 %. T. t: 261 - 264 °C.
Príklad 54 l-(2,6-Dimetylfenyl)-3-((4'-aminofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 52 zo zlúčeniny 12.
Analýza pre C21H21N3O
% C(vyp./stan.) %H %N
72.60/72.45 6.09/6.13 12.10/12.02
Výťažok: 85 %. T. t.: 225 - 227 °C.
Príklad 48 l-(4-Pyridyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade z 4-pyridylamínu.
Analýza pre C|8H|4N4O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
59.01/58.92 3.85/3.76 15.29/15.32 8.75/8.67
Výťažok: 69 %. T. t.: 190 - 192 °C.
Príklad 49 l-(l-Naftyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade z 1-naflylizokyanátu.
Analýza pre C23H17N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
66.49/66.53 4.13/4.21 10.12/10.17 7.70/7.54
Výťažok: 56 %. T. t.: 164 - 168 °C.
Príklad 55 l-(2,6-Di-(metyletyl)-fenyl)-3-((4'-aminofenoxy)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 52 zo zlúčeniny 14.
’H-NMR (CDCIj): 1.15(d, 6H, 2xCH3); 3.15(hept., 2H, 2xCH); 4.86(s, 2H, NH); 6.57(d, 2H, H-arom.); 6.72(d, 2H, H-arom.); 6.81(d, 2H, H-arom); 7.10-7.28(m, 3H, H-arom.); 7.36(d, 2H, H-arom.); 7.56(s, 1H, NH); 8.58(br.s., 1H, NH). 13C-NMR (CDC13): 23.43(2x CH3); 27.93(2xCH); 114.63(CH-arom.); 117.55(CH-arom.); 119.09(CH-arom.); 119.43(CH-arom.); 122.79(CH-arom.); 127.1 l(CH-arom.); 132.40, 134.86, 144.77, 146.61, 146.89, 152.88(C-arom.); 154.36(C=O).
Analýza pre C25H29N3O
% C(vyp./stan.) %H %N
74.41/74.54 7.24/7.33 10.41/10.34
Výťažok: 90 %. T. t.: 219 - 221 °C.
Príklad 50 l-(2-Naftyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 43 z 2-naftylamínu.
Analýza pre C23Hi7N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
66.49/66.47 4.13/4.25 10.12/10.06 7.70/7.57
Výťažok: 69 %. T. t.: 142 - 147 °C.
Príklad 56 l-(2,4-Difluórfenyl)-3-((4'-aminofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 52 zo zlúčeniny 27.
Analýza pre Ci9H|5F2N3OS
% C(vyp./stan.) %H %N %s
61.44/61.56 4.07/4.18 11.31/11.15 8.63/8.51
Výťažok: 79 %. T. t.: nad 300 °C.
Príklad 51
-(1 -Adamantyl)-3-((4'-nitrofenyltio)-fenyl)-močovÍna
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 43 z 1-adamantylamínu.
Analýza pre CZ3H25N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
65.22/65.17 5.95/6.03 9.93/10.02 7.56/7.38
Výťažok: 52 %. T. t.: 264 - 267 °C.
Príklad 57 l-(2,3-Dichlórfenyl)-3-((4'-aminofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 52 zo zlúčeniny 32.
Analýza pre CjgH^C^N/ŽS
% C( vyp./stan.) %H %N %C1 % S
56.44/56.35 3.74/3.80 10.39/10.41 17.54/17.57 7.93/7.59
Výťažok: 88 %. T. t.: 259 - 261 °C.
Príklad 52 l-(2,4-Difluórfenyl)-3-((4'-aminofenoxy)-fenyl)-močovina
Príklad 58 l-(2,6-Dimetylfenyl)-3-((4'-aminofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 52 zo zlúčeniny 40.
Analýza pre C21H21N3OS
% C(vyp./stan.) %H %N %S
69.39/69.32 5.82/5.93 11.56/11.49 8.82/8.54
Výťažok: 94 %. T. t.: 198 - 202 °C.
Príklad 59 l-(2,6-Di-(metyletyl)-fenyl)-3-((4'-aminofenyltio)-fenyl)-močovina
Bola pripravená analogickým postupom ako v príklade 52 zo zlúčeniny 42.
Analýza pre Cisll-pNOS
% C(vyp./stan.) %H %N %s
71.56/71.55 6.97/6.89 10.01/10.11 7.64/7.58
Výťažok: 83 %. T. t.: 267 - 271 °C.
Biologická účinnosť látok sa hodnotila inhibíciou špecifickej aktivity acyl CoA: cholesterol acyltransferázy (ACAT) in vitro. Zdrojom enzýmu bola mikrozomálna frakcia buniek pečene potkanov a mukózy tenkého čreva králikov, ktoré boli kŕmené cholesterolom. Enzýmová reakcia prebiehala so substrátmi exogénnym oleoyl koenzýmom A a endogénnym cholesterolom. Sledovala sa konverzia l4C-oleoyl koenzýmu A na l4C-cholesteryl oleát. Cholesteryl oleát bol zo zmesi extrahovaných lipidov separovaný tenkovrstvovou chromatografiou a kvantifikovaný rádiometricky. Špecifická aktivita ACAT bola vyjadrená množstvom cholesteryl oleátu za minútu na mg mikrozomálnych bielkovín.
V tabuľke 1 sú uvedené percentá inhibície aktivity ACAT v pečeni potkana a mukóze tenkého čreva králika pri určitej koncentrácii testovaných látok. Účinnosť je vypočítaná oproti hodnote aktivity enzýmu nameranej v prítomnosti 1 dimetylsulfoxidu, ktorý bol použitý ako rozpúšťadlo látok.
Tabuľka 1
Inhibičný účinok na ACAT v pečeni potkana a mukóze tenkého čreva králka.
Číslo Účinnosť (%) Koncentrácia Čisto Účinnosť (%) Koncentrácia
pečeň mukóze (μΜ) pečeň mukóza (pM)
1 15 32 2 33 12 16 2
2 37 55 2 34 15 21 2
3 49 58 2 35 0 20 2
4 0 42 2 96 0 0 2
5 0 0 2 37 27 31 2
β 58 51 2 38 21 32 2
7 20 25 2 39 19 31 2
8 0 0 2 40 23 34 2
9 0 0 2 41 18 27 2
10 0 0 2 42 aa 71 2
11 0 0 2 43 25 38 2
12 41 65 2 44 34 45 2
13 0 0 2 45 23 25 2
14 50 67 2 48 48 46 2
18 46 42 2 47 45 36 2
16 38 45 2 48 53 35 2
17 25 13 2 49 24 36 2
18 26 34 2 SO 16 31 2
19 0 0 2 51 45 36 2
20 11 17 2 52 53 64 2
21 14 22 2 53 55 46 2
22 Ó 12 2 54 38 62 2
23 43 53 2 55 68 54 2
24 0 34 2 56 22 25 2
25 0 23 2 67 15 26 2
2« 25 27 2 58 21 29 2
27 16 23 2 59 56 67 2
28 0 18 2
29 11 25 2
30 20 26 2
31 12 21 2
32 0 0 2

Claims (4)

1. 1,3-Disubstituované močoviny všeobecného vzorca (I), kde R1 je 2-íluórofenyl, 2,4-difluórťenyl, 2,5-difluórfenyl,
2,6-difluórfenyl, 2-chlórtenyl, 2,3-dichlórfenyl, 2,6-dichlórľenyl, 3,5-dichlórfenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl,
2.4- dimetylfenyl, 2,6-dimetylfenyl, 3,5-dimetylfenyl, 2,6-di(metyletyl)fenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 3-fluórmetylfenyl, 4-fluórmetylfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-adamantyl a R2 je nitro a X=O, kde R1 jc 4-nitrofenyl, 2-fluórofenyl, 4-fluórofcnyl, 2,4-difluórfenyl, 2,5-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 2-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2,3-dichlórfenyl, 2,4-dichlórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 3,4-dichlórfenyl, 3,5-dichlórfenyl, 2-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2,6-dimetylfenyl,
3.5- dimetylfenyl, 2,6-di(metyletyl)fenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 3-fluórmetylfenyl, 4-fluórmetylfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-adamantyl a R2 je nitro a X=S, a pre R1 2,4-difluórfenyl, 2,3-dichlórfenyl,
2.6- dimetylfenyl, 2,6-di(metyletyl)fenyl je R2 amino a X=O,S.
2. Spôsob prípravy 1,3-disubstituovaných močovín všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že pôsobením izokyanátov na aromatické a alifatické amíny v toluéne pri 80 °C sa získajú uvedené močoviny.
3. Spôsob prípravy 1,3-disubstituovaných močovín všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1 a 2, vyznačujúci sa tým, že pôsobením vodíka za prítomnosti paládiového katalyzátora sa nitro skupina na 1,3-disubstituovanej močovine zredukuje na amino skupinu.
4. 1,3-Disubstituované močoviny všeobecného vzorca (I), podľa nárokov 1, 2, 3, na použitie na prípravu farmaceutických kompozícií s inhibičným účinkom na enzým acylkoenzým A: cholesterol acyltransferázu (ACAT) na reguláciu koncentrácie plazmového cholesterolu.
SK1751-97A 1997-12-19 1997-12-19 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy SK282727B6 (sk)

Priority Applications (19)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK1751-97A SK282727B6 (sk) 1997-12-19 1997-12-19 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy
HU0004332A HUP0004332A3 (en) 1997-12-19 1998-12-16 1,3-disubstituted ureas as acat inhibitors, and method of preparing thereof
PL98341235A PL341235A1 (en) 1997-12-19 1998-12-16 1,3-disubstituted ureas as inhibitors of acat and method of obtaining them
AU16976/99A AU1697699A (en) 1997-12-19 1998-12-16 1,3-disubstituted ureas as acat inhibitors, and method of preparing thereof
DK98961715T DK1042278T3 (da) 1997-12-19 1998-12-16 1,3-disubstituerede urinstoffer som ACAT inhibitorer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
DE69811949T DE69811949T2 (de) 1997-12-19 1998-12-16 1,3-disubstituierte harnstoffe als acat-inhibitoren, sowie verfahren zu deren herstellung
PT98961715T PT1042278E (pt) 1997-12-19 1998-12-16 Ureias di-substituidas nas posicoes 1 e 3, utilizadas como inibidores de acat e o seu processo de preparacao
RU2000119612/04A RU2216536C2 (ru) 1997-12-19 1998-12-16 1,3-дизамещенные мочевины в качестве ингибиторов холестерол-ацилтрансферазы и способ их получения
CZ20002297A CZ299695B6 (cs) 1997-12-19 1998-12-16 1,3-Disubstituované mocoviny jako inhibitory ACATa zpusob jejich prípravy
YU35100A YU35100A (sh) 1997-12-19 1998-12-16 1,3-disupstituisane uree kao inhibitori enzima holesterol aciltransferaze (acat), i postupak za njihovo dobijanje
ES98961715T ES2194379T3 (es) 1997-12-19 1998-12-16 Ureas 1,3-disustituidas como inhibidores de acat, y metodo de preparacion de las mismas.
EP98961715A EP1042278B1 (en) 1997-12-19 1998-12-16 1,3-disubstituted ureas as acat inhibitors, and method of preparing thereof
US09/581,821 US6444691B1 (en) 1997-12-19 1998-12-16 1,3-disubstituted ureas as ACAT inhibitors, and method of preparing thereof
SI9830419T SI1042278T1 (en) 1997-12-19 1998-12-16 1,3-disubstituted ureas as acat inhibitors, and method of preparing thereof
JP2000525374A JP2001526259A (ja) 1997-12-19 1998-12-16 Ａｃａｔ阻害剤としての１，３位二置換尿素およびその製造法
PCT/SK1998/000019 WO1999032437A1 (en) 1997-12-19 1998-12-16 1,3-disubstituted ureas as acat inhibitors, and method of preparing thereof
AT98961715T ATE233727T1 (de) 1997-12-19 1998-12-16 1,3-disubstituierte harnstoffe als acat- inhibitoren, sowie verfahren zu deren herstellung
HR20000351A HRP20000351B1 (en) 1997-12-19 2000-05-26 1,3-disubstituted ureas as acat inhibitors, and method of preparing thereof
BG104537A BG104537A (en) 1997-12-19 2000-06-15 1,3-doublesubstituted carbamides as acat inhibitors and method for their preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK1751-97A SK282727B6 (sk) 1997-12-19 1997-12-19 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK175197A3 SK175197A3 (en) 1999-07-12
SK282727B6 true SK282727B6 (sk) 2002-11-06

Family

ID=20434795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1751-97A SK282727B6 (sk) 1997-12-19 1997-12-19 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6444691B1 (sk)
EP (1) EP1042278B1 (sk)
JP (1) JP2001526259A (sk)
AT (1) ATE233727T1 (sk)
AU (1) AU1697699A (sk)
BG (1) BG104537A (sk)
CZ (1) CZ299695B6 (sk)
DE (1) DE69811949T2 (sk)
DK (1) DK1042278T3 (sk)
ES (1) ES2194379T3 (sk)
HR (1) HRP20000351B1 (sk)
HU (1) HUP0004332A3 (sk)
PL (1) PL341235A1 (sk)
PT (1) PT1042278E (sk)
RU (1) RU2216536C2 (sk)
SK (1) SK282727B6 (sk)
WO (1) WO1999032437A1 (sk)
YU (1) YU35100A (sk)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2384160T3 (es) 1999-01-13 2012-07-02 Bayer Healthcare Llc Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
MXPA04007830A (es) 2002-02-11 2005-07-01 Bayer Pharmaceuticals Corp Arilureas como inhibidores de cinasa.
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2005089380A2 (en) 2004-03-16 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids
WO2004089296A2 (en) 2003-04-03 2004-10-21 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
WO2004113274A2 (en) 2003-05-20 2004-12-29 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
DK1663978T3 (da) 2003-07-23 2008-04-07 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluorsubstitueret omega-carboxyaryl-diphenylurinstof til behandling og forebyggelse af sygdomme og lidelser
WO2005068420A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-28 Esperion Therapeutics, Inc. Urea and thiourea compounds and compositions for cholesterol management and related uses
AU2005295167B2 (en) * 2004-10-20 2012-05-10 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
SK287385B6 (sk) 2007-11-27 2010-08-09 Hameln-Rds, A. S. 1,3-Disubstituované močoviny, spôsob ich prípravy a použitia
HRP20090186A2 (hr) 2009-03-31 2010-10-31 Institut Ruđer Bošković Adamantanski bisureidni derivati, metoda priprave i primjena u detekciji aniona
AU2011223790A1 (en) * 2010-03-01 2012-08-30 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
RU2486893C1 (ru) * 2012-06-13 2013-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Способ получения бис[3-метил(адамант-1-ил)]мочевин
CN107417478B (zh) * 2017-06-05 2020-05-05 南京师范大学 一种催化氧化羰基化合成不对称二取代脲的方法
CN115677660B (zh) * 2022-10-27 2024-05-03 中国药科大学 苯基脲类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3284433A (en) * 1963-07-17 1966-11-08 Merck & Co Inc 4-phenoxy-carbanilides
FR1593586A (sk) * 1967-10-17 1970-06-01
DE2246109A1 (de) * 1972-09-20 1974-03-28 Bayer Ag 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JP2720053B2 (ja) * 1988-11-09 1998-02-25 チッソ株式会社 新規なジアミノ化合物、ジニトロ化合物、ジオール化合物および製造方法
FR2674522B1 (fr) 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JP3668266B2 (ja) 1994-02-01 2005-07-06 株式会社日清製粉グループ本社 尿素誘導体
US5576335A (en) 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors
CA2161376C (en) * 1994-10-27 2005-01-11 Toshiaki Minami Reversible multi-color thermal recording medium

Also Published As

Publication number Publication date
EP1042278A1 (en) 2000-10-11
JP2001526259A (ja) 2001-12-18
DE69811949D1 (de) 2003-04-10
PL341235A1 (en) 2001-03-26
PT1042278E (pt) 2003-07-31
DK1042278T3 (da) 2003-06-30
US6444691B1 (en) 2002-09-03
HRP20000351B1 (en) 2003-10-31
HUP0004332A3 (en) 2002-11-28
AU1697699A (en) 1999-07-12
HRP20000351A2 (en) 2000-12-31
BG104537A (en) 2000-12-29
CZ20002297A3 (cs) 2000-11-15
CZ299695B6 (cs) 2008-10-22
DE69811949T2 (de) 2004-03-04
SK175197A3 (en) 1999-07-12
EP1042278B1 (en) 2003-03-05
ES2194379T3 (es) 2003-11-16
ATE233727T1 (de) 2003-03-15
WO1999032437A1 (en) 1999-07-01
RU2216536C2 (ru) 2003-11-20
HUP0004332A2 (hu) 2001-05-28
YU35100A (sh) 2002-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282727B6 (sk) 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy
EP1064274B1 (en) Benzenesulfonamide derivatives and their use as medicaments
US6048866A (en) Substituted 2-anilinopryimidines useful as protein kinase inhibitors
RU2183211C2 (ru) Производные 2-(иминометил)аминофенила, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
WO2002024649A1 (en) Substituted amino-aza-cycloalkanes useful against malaria
Pavić et al. Novel semicarbazides and ureas of primaquine with bulky aryl or hydroxyalkyl substituents: Synthesis, cytostatic and antioxidative activity
JPH0741461A (ja) スルホン酸エステル誘導体
Clader et al. Substituted (1, 2-diarylethyl) amide acyl-CoA: cholesterol acyltransferase inhibitors: effect of polar groups on in vitro and in vivo activity
KR20180030706A (ko) 용해성 에폭사이드 하이드롤라제 저해제로서 아다만틸우레아의 유사체
EP0742208A1 (en) 2-Ureido-benzamide derivatives
US4829058A (en) Substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones
CZ280182B6 (cs) Terapeuticky účinné látky
TW474931B (en) 3-amidochromanylsulfonyl(thio)ureas, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
RU2260005C2 (ru) Производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
EP1187817B1 (en) Cathecol hydrazone derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
Abu Khalaf et al. Tryptophan and thiosemicarbazide derivatives: design, synthesis, and biological evaluation as potential β-d-galactosidase and β-d-glucosidase inhibitors
Buchman et al. Antihypertensive 5, 6-diarylpyridazin-3-ones
CZ279340B6 (cs) Hydrazony
US3539626A (en) Substituted urea derivatives
US5494922A (en) Allophanic acid derivatives
SG185411A1 (en) Modulators of fatty acid amide hydrolase
EP1761480B1 (en) Mao-b inhibitors
JPH0459754A (ja) アミド誘導体
Romeo et al. Synthesis of novel 4, 5-diphenylthiazole derivatives as potential acyl-CoA: cholesterol O-acyltransferase inhibitors
Picard et al. Inhibitors of Acyl-CoA: Cholesterol O-Acyltransferase. 11. Structure-Activity Relationships of Several Series of Compounds Derived from N-(Chlorocarbonyl) Isocyanate