SK284757B6

SK284757B6 - Arylsulfónanilidmočoviny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK284757B6
Application number: SK400-2001A
Authority: SK
Inventors: Jonathan B. Houze
Original assignee: Tularik Inc.
Priority date: 1998-09-23
Filing date: 1999-09-21
Publication date: 2005-11-03
Also published as: ES2194547T3; DE69908156T2; EA003924B1; HUP0103884A3; DE69908156D1; US20030207864A1; KR20010079892A; ZA200102033B; IL142066A0; NO20011453L; HUP0103884A2; US20010027211A1; EP1115701A1; CZ2001934A3; HK1038913A1; JP3926983B2; ATE240940T1; CA2343204A1; AU747663B2; SK4002001A3

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceuticky prijateľné soli, kde X je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z O, S, NH, R1 aj R2 je člen nezávisle volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C1-C6) alkylu a (C1-C6)heteroalkylu, R3 je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C1-C6)alkylu a (C1-C6)heteroalkylu, alebo je v kombinácii s Y a s atómom dusíka, na ktorý je každý z nich napojený, čím vznikne 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh, R4 je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, (C1-C8)alkylu a (C1-C8)heteroalkylu, - OR11, SR11 a NR11R12, kde R11 a R12 sa nezávisle volia zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C1-C8) alkylu a (C1-C8)heteroalkylu, Y je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, heterocyklického kruhu, (C1-C8) alkylu, (C1-C8)heteroalkylu, arylu, aryl(C1-C4)alkylu, aryl(C1-C4)heteroalkylu, heterocyklyl(C1-C4)alkylu a heterocyklyl(C1-C4)heteroalkylu, alebo sa voliteľne spája spolu s R3, čím vznikne 5-, 6- alebo 7- členný heterocyklický kruh, a Ar je člen volený zo skupiny zodpovedajúcej vzorcu (Ia), (Ib), (Ic), (Id).

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka arylsulfónanilidmočovín, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia ako farmakologicky účinných látok schopných znižovať hladinu cholesterolu v krvnej plazme a potláčať abnormálnu proliferáciu buniek.

Táto prihláška uznáva prioritu prihlášky USSN 60/100,888 zaregistrovanej dňa 23. septembra 1998, ktorej opis je do tejto prihlášky referenčne začlenený.

Doterajší stav techniky

Nedávno bol opísaný veľký počet arylsulfónamidov na liečbu porúch a stavov vznikajúcich v dôsledku abnormálnej proliferácie buniek a zvýšenej hladiny cholesterolu v krvnej plazme. Pozri napríklad PCT publikácie WO 97/30677 a WO 98/05315.

Najrozšírenejším ochorením súvisiacim s abnormálnou proliferáciou buniek je rakovina, genetický názov pre veľký počet rôznych bunkových malignít, ktoré sa vyznačujú neregulovaným rastom, nedostatočnou diferenciáciou a schopnosťou invázie do okolitých tkanív a schopnosťou metastázovať. Tieto neoplastické malignity zasahujú s rôznou frekvenciou každé tkanivo a orgán v tele. Počas uplynulých niekoľkých desaťročí bolo vyvinutých veľa terapeutických prostriedkov na liečbu rôznych typov rakoviny. Najčastejšie používané typy protinádorových prostriedkov zahŕňajú: prostriedky alkylujúce DNA (napríklad cyklofosfamid, ifosfamid), antimetabolity (napríklad metotrexát, antagonista folátov, a 5-fluorouracil, antagonista pyrimidínov), rozrušovače mikrotubulov (napríklad vinkristin, vinblastín, paclitaxel), interkalátory DNA (napríklad doxorubicín, daunomycín, cisplatina) a hormonálnu terapiu (napríklad tamoxifen, flutamid). Ideálny protinádorový liek by mal ničiť nádorové bunky selektívne, so širokým terapeutickým indexom vo vzťahu k toxicite proti nenádorovým bunkám. Mal by tiež zachovávať účinnosť proti malígnym bunkám aj po dlhodobejšom pôsobení lieku. Nanešťastie však ani jeden z dnes používaných liekov nemá ideálny profil. Väčšina z nich má veľmi úzky terapeutický index a prakticky v každom prípade nádorové bunky, na ktoré sa pôsobí mierne subletálnymi koncentráciami chemoterapeutického prostriedku, sa stanú rezistentnými proti takémuto prostriedku, a veľmi často sa stanú rezistentnými zároveň aj proti niekoľkým iným protinádorovým prostriedkom.

Psoriáza, bežné chronické kožné ochorenie vyznačujúce sa prítomnosťou šupín a plakov, sa všeobecne považuje za výsledok abnormálnej proliferácie buniek. Ochorenie je výsledkom hyperproliferácie epidermy a nedokonalej diferenciácie keratinocytov. Psoriáza často zasahuje pokožku hlavy, lakte, kolená, chrbát, zadok, nechty, obočie a oblasť pohlavných orgánov, a jej stupeň závažnosti môže byť od mierny až po extrémne závažný, výsledkom čoho je psoriatická artritída, pustuláma psoriáza a exfoliatívna psoriatická dermatitída. Pre psoriázu neexistuje nijaká terapeutická liečba. Miernejšie prípady sa často liečia lokálnymi kortikosteroidmi, ale ťažšie prípady môžu byť liečené antiproliferativnymi prostriedkami, ako je napríklad antimetabolit metotrexát, inhibítor syntézy DNA hydroxymočoviny a kolchicin, ktorý rozrušuje mikrotubuly.

Iné ochorenia spojené s abnormálne vysokou hladinou proliferácie buniek zahŕňajú restenózu, do ktorej sú zahrnuté bunky hladkých svalov ciev, zápalové chorobné stavy, kde sú zahrnuté bunky endotelu, zápalové bunky a glomeruláme bunky, infarkt myokardu, kde sú zahrnuté bunky srdcového svalu, glomeruláma nefritída, kde sú zahrnuté obličkové bunky, odvrhovanie transplantátov, kde sú zahrnuté bunky endotelu, infekčné choroby, ako je napríklad infekcia vírusom HIV a malária, kde sú zahrnuté určité bunky imunitného systému a/alebo iné infikované bunky, a podobne. Infekčné a parazitáme faktory samy osebe (napríklad baktérie, trypanozómy, plesne atď.) tiež podliehajú selektívnej proliferatívnej kontrole s použitím uvedených zmesí a zlúčenín.

Podľa toho, jedným z cieľov súčasného vynálezu je poskytnúť zlúčeniny, ktoré priamo alebo nepriamo sú toxické pre aktívne sa deliace bunky a sú užitočné v liečbe rakoviny, vírusových a bakteriálnych infekcii, cievnej restenózy, zápalových ochorení, autoimúnnych ochorení a psoriázy.

Iným cieľom súčasného vynálezu je poskytnúť farmaceutické prostriedky na liečbu opísaných stavov.

Ďalším cieľom je poskytnúť spôsoby na zničenie aktívne proliťerujúcich buniek, ako sú napríklad nádorové, bakteriálne alebo epitelové bunky, a liečba všetkých typov rakoviny, infekcii, zápalových a všeobecne proliferačných stavov. Ďalším cieľom je poskytnúť spôsoby na liečbu iných medicínskych stavov vyznačujúcich sa prítomnosťou rýchlo sa deliacich buniek, ako je napríklad psoriáza a iné kožné poruchy.

Ďalšie ciele, vlastnosti a výhody budú pre osoby poznajúce problematiku zrejmé z nasledujúceho opisu a nárokov.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú arylsulfónanilidmočoviny všeobecného vzorca

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

V uvedenom vzorci (X) znamená atóm kyslíka, síry alebo NH, výhodne atóm kyslíka.

Y znamená vodík, heterocyklický kruh, (C|-C₈)alkyl, (Ci-C_s)hcteroalkyl, aryl, aryl(C_rC₄)alkyl, aryl(C!-C₄)heteroalkyl, heteroaryl(C|-C₄)alkyl, heteroaryl(C,-C₄)-heteroalkyl, alebo sa voliteľne spojí s R³, čím vznikne 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh, ktorý môže byť aromatický alebo nearomatický.

R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú vodík, (Ci-C₆)alkyl alebo (C_rC₆)-heteroalkyl. Dodatočne, podľa uvedeného, v niektorých uskutočneniach R³ je zlúčené s Y a so susedným atómom dusíka, čím vznikne heterocyklický kruh.

R⁴ znamená vodík, halogén, (CrC8)alkyl, (CrC8)heteroalkyl, -OR¹¹, -SR¹¹ a -NRⁿR¹², kde R¹¹ a R¹² nezávisle od seba znamenajú vodík, (CrC₈)alkyl alebo (C[-C₈)heteroalkyl.

Ar znamená substituovanú arylovú skupinu, ktorou môže byť

v ktorých X¹ a X² sú nezávisle F, C1 alebo Br.

Vynález poskytuje taktiež aj farmaceutické prostriedky, týkajúce sa nových arylsulfónanilidmočovín a ich použitia ako farmakologicky účinných látok. Zlúčeniny a zmesi nachádzajú uplatnenie ako farmakologické prostriedky v liečbe chorobných stavov, osobitne hypercholesterolémie, aterosklerózy, rakoviny, bakteriálnych infekcií a psoriázy, aiebo ako hlavné zlúčeniny vo vyvíjaní takýchto prostriedkov.

Vynález poskytuje aj použitie farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na liečbu patologických stavov ako je napríklad rakovina, bakteriálne infekcie, psoriáza, hypercholesterolémia, ateroskleróza, pankreatitída a hyperlipoproteinémia. Vynález zahŕňa podávanie účinnej formulácie jedného alebo viacerých z uvedených prostriedkov pacientovi.

Definície

Výraz „alkyl“, samostatne alebo ako súčasť iných substituentov, znamená, pokiaľ sa neuvedie inak, priamy alebo rozvetvený reťazec, alebo cyklický uhľovodíkový radikál, alebo ich kombináciu, ktorý môže byť plne nasýtený, mono- alebo polynenasýtený a môže zahŕňať di- a multiradikály, pričom počet atómov uhlíka je vyznačený (t. j. C_rC|o znamená jeden až desať atómov uhlíka). Príklady nasýtených uhľovodíkových radikálov zahŕňajú skupiny ako je napríklad metyl, etyl, «-propyl, izopropyl, «-butyl, terc-butyl, izobutyl, sec-butyl, cyklohexyl, (cyklohexyl)-metyl, cyklopropylmetyl, homológy a izoméry napríklad n-pentylu, «-hexylu, n-heptylu, n-oktylu a podobne. Nenasýtená alkylová skupina je taká skupina, ktorá má jednu alebo viacero dvojité väzby alebo trojité väzby. Príklady nenasýtených alkylových skupín zahŕňajú vinyl, 2-propenyl, krotyl, 2-izopentenyl, 2-(butadienyl), 2,4-pentadienyl, 3-(l,4-pentadienyl), etynyl, 1- a 3-propynyl, 3-butynyl a vyššie homológy a izoméry. Výraz „alkyl“, pokiaľ sa neuvádza inak, zahŕňa tiež deriváty alkylu definovaného podrobnejšie ako „cykloalkyl“ a alkylén“. Výraz „alkylén“ samostatne alebo ako súčasť iného substituentu znamená divalentný radikál odvodený z alkánu, napríklad zo skupiny -CH₂CH₂CH₂CH2Typicky, alkylová skupina bude mať 1 až 24 atómov uhlíka, pričom skupiny, ktoré majú 10 alebo menej atómov uhlíka, sú výhodné podľa tohto vynálezu. „Nižší alkyl“ alebo „nižší alkylén“ je alkyl alebo alkylénová skupina s kratším reťazcom, všeobecne s ôsmimi alebo menej atómami uhlíka.

Výraz „alkoxy“ používaný samostatne alebo v kombinácii s inými výrazmi znamená, pokiaľ sa neuvádza inak, alkylovú skupinu podľa uvedenej definície napojenú na zvyšok molekuly cez atóm kyslíka, ako je napríklad metoxy, etoxy, 1-propoxy, 2-propoxy a vyššie homológy a izoméry.

Výraz „tioalkoxy“, používaný samostatne alebo v kombinácii s inými výrazmi znamená, pokiaľ sa neuvádza inak, alkylovú skupinu podľa uvedenej definície napojenú na zvyšok molekuly cez atóm síry, ako je napríklad tiometoxy (metyltio), tioetoxy (etyltio), 1-tiopropoxy, 2-tiopropoxy a vyššie homológy a izoméry.

Výraz „heteroalkyl“, používaný samostatne alebo v kombinácii s iným výrazom, znamená, pokiaľ sa neuvádza inak, stabilný alebo rozvetvený reťazec alebo cyklický uhľovodíkový radikál alebo ich kombináciu, ktorý môže byť plne nasýtený, mono- alebo polynenasýtený a môže zahŕňať di- a multiradikály pozostávajúce zo stanoveného počtu atómov uhlíka a z jedného až troch heteroatómov, ktoré sa volia zo skupiny pozostávajúcej z O, N, Si a S, a kde atómy dusíka a síry môžu byť voliteľne oxidované a atóm dusíka môže byť kvatemizovaný. Heteroatóm(y) O, N a S môžu byť umiestnené v ktorejkoľvek vnútornej polohe heteroalkylovej skupiny. Heteroatóm Si môže byť umiestnený v ktorejkoľvek polohe heteroalkylovej skupiny včítane aj polohy, v ktorej alkylová skupina je pripojená ku zvyšku molekuly. Príklady zahŕňajú -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂N(CH₃)-CH₃, -ch₂-s-ch₂-ch₃, -CH₂-CH₂-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CHj, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ a -CH=CH-N(CH₃)-CH₃. Až dva heteroatómy môžu byť konsekutívne, ako je napríklad -CH₂-NH-OCH₃ a CH₂-O-Si(CH₃)₃. Výraz „heteroalkyl“ zahŕňa aj radikály opísané podrobnejšie nižšie ako „heteroalkylén“ a „heterocykloalkyl“. Výraz „hctcroalkylén“ samostatne alebo ako súčasť iného substituentu znamená divalentný radikál odvodený z heteroalkylu, ako je napríklad -CH₂-CH₂-S-CH₂-CH₂- a -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-. V heteroalkylénových skupinách heteroatómy môžu tiež obsadiť jeden alebo oba konce reťazca. Ďalej, v alkylénových a heteroalkylénových spojovacích skupinách, ako aj vo všetkých iných tu opisovaných spojovacích skupinách sa nenaznačuje nijaká špecifická orientácia spojovacej skupiny.

Výrazy „cykloalkyl“ a „heterocykloalkyl“, samostatne alebo v kombinácii s inými výrazmi, znamenajú, pokiaľ sa neuvádza inak, znamenajú cyklické verzie „alkylu“ prípadne „heteroalkylu“. Okrem toho v heterocykloalkyle heteroatóm môže byť v polohe, v ktorej sa heterocyklus pripája ku zvyšku molekuly. Príklady cykloalkylu zahŕňajú cyklopentyl, cyklohexyl, 1-cyklohexenyl, 3-cyklohexenyl, cykloheptyl a podobne. Príklady hctcrocykloalkylu zahŕňajú

1- (1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morfolinyl, 3-morfolinyl, tetrahydrofurán-2-yl, tetrahydrofurán-3-yl, tetrahydrotién-2-yl, tetrahydrotién-3-yl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl a podobne.

Výrazy „halo“ alebo „halogén“, samostatne alebo ako súčasť iného substituentu, znamenajú, pokiaľ sa neuvádza inak, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Výraz „aryl“, používaný samostatne alebo v kombinácii s inými výrazmi (napríklad aryloxy, aryltioxy, arylalkyl) znamená, pokiaľ sa neuvádza inak, aromatický substituent, ktorý môže byť jediný kruh alebo viacero kruhov (až tri kruhy), ktoré môžu byť fuzované alebo viazané kovalentne. Každý z kruhov môže obsahovať nula až štyri heteroatómy, ktoré môžu byť N, O alebo S, kde atómy dusíka sú voliteľne oxidované a atóm(y) dusíka sú voliteľne kvatemizované. Arylové skupiny, ktoré obsahujú heteroatómy, sa môžu označiť ako „hetcroaryl“ a môžu byť pripojené ku zvyšku molekuly cez atóm uhlíka alebo cez heteroatóm. Neobmedzujúce príklady arylových skupín zahŕňajú fenyl, 1-naftyl,

2- naftyl, 4-bifenyl, 1-pyrolyl, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-izoxazolyl, 4-izoxazolyl, 5-izoxazolyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5-tiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-benzotiazolyl, purinyl, 2-benzimidazolyl, 5-indolyl, 1-izochinolyl, 5-izochinolyl, 2-chinoxalinyl, 5-chinoxalinyl, 3-chinolyl a 6-chinolyl. Substituenty za každý z uvedených arylových kruhových systémov sa volia zo skupiny prijateľných opísaných substituentov.

Výrazy „arylalkyl“ a „arylheteroalkyl“ zahŕňajú tie radikály, v ktorých arylová skupina je pripojená k alkylovej skupine (napríklad benzyl, fenetyl, pyridylmetyl a podobne) alebo k heteroalkylovej skupine (napríklad fenoxymetyl, 2-pyridyloxymetyl, 1-naftyl oxy-3-propyl a podobne). Arylalkylové a arylheteroalkylové skupiny typicky obsahujú 1 až 3 arylové časti pripojené k alkylovej alebo heteroalkylovej časti kovalentnou väzbou alebo fúzovaním jadra napríklad k cykloalkylovej alebo k heterocykloalkylovej skupine. V arylheteroalkylových skupinách heteroatóm môže byť v polohe, v ktorej skupina je pripojená ku zvyšku molekuly. Napríklad výraz „arylhctcroalkyl“ zahŕňa benzyloxy, 2-fenyletoxy, fenetylamín, a podobne.

Výraz „heterocyklus“, v zmysle ako sa používa v tejto prihláške, sa týka akéhokoľvek jadra aspoň s jedným heteroatómom ako členom jadra. Výraz zahŕňa heterocykloalkylové skupiny, heteroarylové skupiny a iné jadrá s jedným alebo viacerými heteroatómami a voliteľne s jedným alebo viacerými nenasýtenými väzbami (typicky, dvojitými väzbami). Okrem vyššie poskytnutých príkladov heterocykloalkylových a heteroarylových skupín, výraz „heterocyklus“ zahŕňa 1,2,4-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyrazolyl, 1,2,3,4-tetrazolyl a 1,2,3-triazolyl. Ako v prípade heteroarylových skupín, heterocyklické skupiny môžu byť pripojené ku zvyšku molekuly buď cez atóm uhlíka, alebo cez heteroatóm, ktorý je členom jadra.

Každý z uvedených výrazov (napríklad „alkyľ, „heteroalkyl“, „aryl“ a „heterocyklus“) zahŕňa substituované aj nesubstituované formy označeného radikálu. Výhodné substituenty za každý typ radikálu sú poskytnuté nižšie.

Substituenty pre alkylové a heteroalkylové radikály (včítane skupín označovaných často ako alkylén, alkenyl, heteroalkylén, heteroalkenyl, alkinyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, cykloalkenyl, a heterocykloalkenyl) môžu byť rôzne skupiny volené z: -OR, =0, =NR’, =N-0R, -NRR”, -SR , -halogénu, -SiR R R ’, -0C(0)R , -CO₂R , -CONRR”, -0C(0)NRR”, -NR”C(0)R’, -NR”C(0)₂R', -NH-C(NH,)=NH, -NR’C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR·, -S(O)R’, -S(O)₂R, -S(O)₂NR’r”, -CN a -N0₂ v počte od nula až po (2N+1), kde N je celkový počet atómov uhlíka v takomto radikáli. R , R a R sa nezávisle od seba týka vodíka, nesubstituovaného (C]-C_s)alkylu a heteroalkylu, nesubstituovaného arylu, arylu substituovaného 1 až 3 halogénmi, nesubstituovaným alkylom, alkoxyskupinou alebo tioalkoxyskupinou, alebo aryl-(Ci-C₄)alkylovou skupinou. Ak R a R sú pripojené k tomu istému atómu dusíka, môže sa zlúčiť s atómom dusíka tak, aby vytvorili 5-, 6- alebo 7-členný kruh. Napríklad -NRR zahŕňa 1-pyrolidinyl a 4-morfolinyl.

Podobne, substituenty pre arylové skupiny sú rôzne a volia sa z: -halogénu, -OR, -0C(0)R, -NR R · -SR, -R, -CN, -N0₂, -COjR’, -CONR R”, -0C(0)NR’R”, -NR”C(0)R’, -NRC(O)₂R’, -NH-C(NH₂)=NH, -NR'C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂>NR', -S(O)R, -S(O)₂R, -SjOjjR’, -S(O)₂NR’R”, -N_3j -CH(Ph)₂, perfluór(C|-C₄)alkoxy, a pcrfluór(Ci-C₄)alkyl, v počte od nula až po celkový počet otvorených valencií na systéme aromatických jadier; a kde R a R nezávisle od seba môže byť vodík, (C_rC₈)alkyl a heteroalkyl, nesubstituovaný aryl, (nesubstituovaný aryl)-(C₁-C₄)alkyl, a (nesubstituovaný aryl)oxy-(C!-C₄)alkyl.

Dva zo substituentov na priľahlých atómoch arylového kruhu možno voliteľne nahradiť substituentom vzorca -T-C(O)-(CH₂)_q-U-, kde T a U sú nezávisle -NH-, -0-, -CH₂-, alebo jednoduchá väzba, a q je celé číslo od O po 2. Obdobne, dva zo substituentov na priľahlých atómoch arylového kruhu možno voliteľne nahradiť substituentom vzorca -A-(CH₂)_r-B-, kde A a B sú nezávisle -CH₂-, -0-, -NH-, -S-, -S(0)-, S(0)₂-, -S(O)₂NR- alebo jednoduchá väzba, a r je celé číslo od 1 po 3. Jednu z jednoduchých väzieb takto vytvorených nových kruhov možno voliteľne nahradiť dvojitou väzbou. Obdobne, dva zo substituentov na priľahlých atómoch arylového kruhu možno voliteľne nahradiť substituentom vzorca -(CH₂)_s-X-(CH₂)_t-, kde s a t sú nezávisle od seba celé čísla od O po 3, a X je -0-, -NR -, -S-, -S(0)-, -S(0)₂-, alebo -S(0)₂NR -. Substituent R v -NR - a -S(O)₂NR - môže byť vodík alebo nesubstituovaný (C_rC₆)alkyl.

Výraz „heteroatóm“, v zmysle ako sa používa v tejto prihláške, zahŕňa kyslík (O), dusík (N), síru (S) a kremík (Si).

Výraz „farmaceutický prijateľné soli“ zahŕňa soli účinnej látky, ktoré sa pripravujú s relatívne netoxickými kyselinami alebo zásadami, v závislosti od jednotlivých substituentov nachádzajúcich sa na zlúčeninách opísaných v tejto prihláške. Keď zlúčeniny podľa súčasného vynálezu obsahujú pomerne kyslé funkčné skupiny, zásadité adičné soli možno získať zlúčením neutrálnej formy takých zlúčenín s dostatočným množstvom požadovanej zásady, buď v čistom stave alebo vo vhodnom inertnom rozpúšťadle. Príklady farmaceutický prijateľných zásaditých adičných solí zahŕňajú sodík, draslík, vápnik, amoniak, organické amino, alebo horečnatú soľ, alebo podobnú soľ. Keď zlúčeniny podľa súčasného vynálezu obsahujú pomerne zásadité funkčné skupiny, kyslé adičné soli možno získať zlúčením neutrálnej formy takých zlúčenín s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny, buď v čistom stave alebo vo vhodnom inertnom rozpúšťadle. Príklady farmaceutický prijateľných kyslých adičných soli zahŕňajú soli odvodené od anorganických kyselín ako je napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, uhličitá, monohydrouhličitá, fosforečná, monohydrofosforečná, dihydrofosforečná, sírová, monohydrosírová, jodovodíková alebo fosforitá, a podobne, ako aj soli odvodené z relatívne netoxických organických kyselín, ako je napríklad kyselina octová, propiónová, izobutyrová, oxálová, maleínová, malónová, benzoová, jantárová, suberová, fumarová, mandľová, fialová, benzénsulfónová, p-tolylsulfónová, citrónová, vínna, mctánsulfónová, a podobne. Zahrnuté sú aj soli aminokyselín, ako je napríklad arginát a podobne, a soli organických kyselín, ako napríklad kyseliny glukurónovej alebo galakturónovej a podobne (pozri napríklad Berge, S.M. a spol., „Pharmaceutical Salts“, Joumal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Určité špecifické zlúčeniny podľa súčasného vynálezu obsahujú zásadité a kyslé funkčné skupiny, ktoré umožňujú, aby sa zlúčeniny prekonvertovali buď na zásadité alebo na kyslé adičné soli.

Neutrálne formy zlúčenín možno zregenerovať zlúčením soli so zásadou alebo kyselinou a vyizolovaním východiskovej zlúčeniny obvyklým spôsobom. Východisková forma zlúčeniny sa odlišuje od rôznych foriem solí určitými fyzikálnymi vlastnosťami, ako je napríklad rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak soli sú ekvivalentné s východiskovou formou zlúčeniny na účely podľa súčasného vynálezu.

Okrem foriem solí súčasný vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú vo forme liečiva typu prekurzorov. Tieto liečivá zlúčenín opísaných v tejto patentovej prihláške sú zlúčeniny, ktoré sa dajú ľahko chemicky zmeniť za fyziologických podmienok, aby sa poskytla zlúčenina vzorca I. Okrem toho liečivá typu prekurzorov možno prekonvertovať na zlúčeniny podľa súčasného vynálezu chemickými alebo biochemickými spôsobmi v prostredí ex vivo. Napríklad liečivá typu prekurzorov možno pomaly prekonvertovať na zlúčeniny podľa súčasného vynálezu, keď sa umiestnia do transdermálneho rezervoáru vo forme náplasti s vhodným enzýmom.

Určité zlúčeniny podľa súčasného vynálezu môžu existovať v nesolvátovaných ako aj v solvátovaných formách včítane hydratovaných foriem. Všeobecne, solvátované formy sú ekvivalentné s nesolvátovanými formami, a spadajú do rozsahu súčasného vynálezu. Určité zlúčeniny podľa súčasného vynálezu môžu existovať v mnohých kryštalických alebo amorfných formách. Všeobecne, všetky fyzikálne formy sú ekvivalentné pre ciele zamýšľané podľa súčasného vynálezu, a spadajú do rozsahu súčasného vynálezu.

Určité zlúčeniny podľa súčasného vynálezu majú asymetrické väzby; racemáty, diastereoméry, geometrické izoméry a individuálne izoméry všetky spadajú do rozsahu súčasného vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať neprirodzené proporcie atómových izotopov na jednom alebo viacerých z atómov, z ktorých sa také zlúčeniny skladajú. Napríklad zlúčeniny môžu byť označené rádioaktívnym izotopom, ako je napríklad trícium (³H), jód 125 (^l25I) alebo uhlík 14 (¹⁴C). Všetky izotopové varianty zlúčenín podľa súčasného vynálezu, rádioaktívne aj nerádioaktívne, spadajú do rozsahu súčasného vynálezu.

Všeobecná časť

Zlúčeniny opisované v tejto patentovej prihláške sa týkajú zlúčenín poskytovaných v PCT publikácii WO 97/30677 a WO 98/05315, a zlúčenín poskytovaných v prihláške sériového čísla 08/917,025 (zaregistrovanej 22. augusta 1997) a v prihláške sériového čísla 60/090,681 (Atty Docket č. T98-014, zaregistrovanej 25. júna 1998). Osobitnejšie, teraz sú opisované zlúčeniny, v ktorých je močovina alebo substituovaná močovina, tiomočovina alebo substituovaná tiomočovina, alebo guanidín, alebo substituovaný guanidín pripojený na deriváty arylsulfónamidobcnzcn.

Vynález poskytuje arylsulfónanilidové deriváty všeobecného vzorca

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

V uvedenom vzorci (X) znamená O, S alebo N, výhodne O. Y znamená vodík, heterocyklický kruh, (C_rC₈)alkyl, (C_rC₈)heteroalkyl, aryl, aryl(C_rC4)alkyl, aryl(C_rC₄)heteroalkyl, heteroaryl(C_rC₄)alkyl alebo heteroaryl(C₁-C₄)heteroalkyl. Voliteľne, Y sa naviaže spolu s R³, čím vznikne 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh.

V jednej skupine výhodných uskutočnení Y je substituovaný alebo nesubstituovaný (CfCgjalkyl, alebo substituovaný, alebo nesubstituovaný (Cj-CsJ-hctcroalkyl. Výhodne, Y môže byť 2-metoxyetyl, 2-hydroxyetyl, 2,3-dihydroxypropyl a 3-hydroxypropyl.

V inej skupine výhodných uskutočnení Y znamená substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklus (napríklad 2-tiadiazolyl, 5-tetrazolyl, 2-tiazolyl a podobne) alebo substituovanú, alebo nesubstituovanú arylovú skupinu.

V ďalšej skupine výhodných uskutočnení Y znamená substituovaný alebo nesubstituovaný aryl(C_rC₄)alkyl, aryl(C_rC₄)heteroalkyl, hetcroaryl(C|-C₄)alkyl alebo heteroaryl(C]-C₄)heteroalkyl. Príklady týchto skupín zahŕňajú benzyl, fenetyl, furfurylmetyl, furfuryletyl, tienylmetyl, tienyletyl a podobne. Osobitne výhodný člen tejto skupiny uskutočnení je 2-furfurylmetyl.

V ďalšej skupine výhodných uskutočnení Y je zlúčené s R³ a s atómom dusíka, ku ktorému je každý z nich pripojený, čím vznikne heterocyklický kruh, výhodne monocyklický kruh s piatimi alebo šiestimi vrcholmi kruhu. Heterocyklický kruh vytvorený z Y, N a R³ môže byť substituovaný alebo nesubstituovaný. Príklady takých kruhov zahŕňajú 3-aminopyrazol, 3-amino-l,2,4-triazol a 4-morfolín. Osobitne výhodný je 3-amino-l,2,4-triazolový kruh a 3-aminopyrazolový kruh.

Čo sa týka uvedeného všeobecného vzorca, symboly R¹a R² sú nezávisle od seba vodík, (Cj-Qjalkyl alebo (C|-C6)heteroalkyl. Výhodne, R¹ a R² znamená nezávisle od seba vodík alebo (C|-C4)alkyl. Výhodnejšie, R¹ aj R² je vodík.

Symbol R³ znamená vodík, ('C|-C₆)alkyl alebo (Cj-Cj)heteroalkyl, alebo sa môže zlúčiť s Y podľa uvedeného opisu, čím vznikol heterocyklický kruh. Výhodne, R³ je vodík alebo sa zlúči s Y, čím vznikne päť- alebo šesťčlenný heterocyklický kruh.

Symbol R⁴ znamená vodík, halogén, (C]-C8)alkyl, (CrQheteroalkyl, -OR¹¹, -SR¹¹ alebo -NRR¹², kde R¹¹ a R¹² je nezávisle od seba vodík, (CrC₈)alkyl alebo (C_rC_a)heteroalkyl. Vo výhodných uskutočneniach R⁴ je napojený v polohe para k sulfónamidovej skupine ( a orto k močovine). Osobitne výhodné sú tie uskutočnenia, v ktorých R⁴ je vodík, (C_rC₃)alkyl alebo (Ci-C₃)alkoxy, výhodnejšie (C_rC₃)alkoxy.

Symbol Ar znamená substituovanú arylovú skupinu, ktorá môže byť

F

v ktorých X¹ a X² je nezávisle od seba F, CI alebo Br. V jednej skupine výhodných uskutočnení Ar je pentafluórfenyl. V inej skupine výhodných uskutočnení Ar je 2,3,4,5-tetrafluórfenyl. V ďalšej skupine výhodných uskutočnení Ar je 3,4,5-trimetoxyfenyl. V ďalšej skupine výhodných uskutočnení Ar je 3-metoxy-4,5-metyléndioxyfenyl.

Určité kombinácie uvedených výhodných uskutočnení sú osobitne výhodné. V prvej skupine výhodných uskutočnení zlúčeniny majú vzorec

F

V tejto skupine uskutočnení R⁴ je výhodne vodík, (Cj-C₃)alkyl, (Cj-C₃)alkoxy alebo (Ci-C₃)tioalkoxy, výhodnejšie metyl, metoxy, etoxy alebo tiometoxy. Y je výhodne vodík, heterocyklický kruh, (C]-C_g)alkyl, (Cj-Cg)heteroalkyl, aryl alebo aryl-(C|-C₄)alkyl, najvýhodnejšie vodík.

V inej skupine výhodných uskutočnení zlúčeniny majú vzorec

F

V tejto skupine uskutočnení R⁴ je rovnaké ako bolo opísané vo vzorci (la). R³ a Y sa výhodne zlúčia, čím vznikne substituovaný alebo nesubstituovaný heterocyklický kruh. Výhodné skupiny kruhu definované symbolmi R³, Y a dusíkom, na ktorý je každý z nich napojený, zahŕňajú 3-aminopyrazol, 3-amino-l,2,4-triazol a4-morfolín.

Syntéza

Zlúčeniny podľa súčasného vynálezu možno pripraviť s použitím určitých medziproduktov a spôsobov opísaných v WO 97/30677 a WO 98/05315. V jednej skupine uskutočnení možno pripraviť arylsulfónamidoanilíny podľa uvedeného opisu, a anilinoaminoskupinu možno potom acylovať s vhodným derivátom izokyanátu s použitím konvenčných spôsobov. Napríklad na 2-metoxy-5-pentafluór-fenylsulfónamidoanilín možno pôsobiť izokyanátom (napríklad e tylizokyanáto-acetátom, izokyanátom draselným, a podobne), čím vzniknú zlúčeniny podľa súčasného vynálezu (pozri príklady 5 a 6). Podobným spôsobom možno pripraviť ďalšie zlúčeniny vychádzajúc z vhodného anilínového derivátu. Použitie tioizokyanátov namiesto izokyanátov umožňuje syntézu zodpovedajúcich tiomočovín. Všeobecný náčrt prípravy močovín a tiomočovín s použitím izokyanátov a tioizokyanátov je uvedený na schéme 1, ktorá ďalej ilustruje prípravu derivátov guanidínu z tiomočoviny.

Schéma 1

r³-n=c=o báza

Podľa schémy 1 možno na arylsulfónamidoanilín i pôsobiť izokyanátom v prítomnosti zásady, čím vzniknú močoviny ii podľa súčasného vynálezu. Použité zásady pôsobia ako zachytávače kyselín a sú typicky terciáme aminové zásady, ako je napríklad trietylamín, dietylizopropylamín, V-metylmorfolín, pyridín, a podobne. Podobne, pôsobením vhodných izotiokyanátov na i sa získajú cieľové tiomočoviny iii. Prekonvertovanie iii na guanidíny iv možno uskutočniť pôsobením metyljodidu na iii, čím vznikne zodpovedajúca S-metylziotiomočovina, na ktorú možno pôsobiť hydroxidom amónnym, čím vznikne zodpovedajúca guanidínová zlúčenina iv.

Obdobne, na anilíny ako je napríklad 2-metoxy-5-pentafluórfenylsulfónamido-anilín možno pôsobiť trifosgénom a vhodným amínom v prítomnosti zachytávača kyselín, čím vzniknú močoviny podľa súčasného vynálezu (pozri príklady 7 a 8). Podobná reakcia s tiofosgénom umožňuje syntézy zodpovedajúcich tiomočovín. Tieto spôsoby sú uvedené na schéme 2.

Schéma 2

i

1) coci₂

2) r³-nh-y, béza

1) CSCIj

2) R’-NH-Y, báza

Ďalšie spôsoby prípravy sú uvedené na schéme 3. Spôsoby uvedené na tejto schéme sa použijú typicky vtedy, keď skupina Ar nie je kompatibilná s podmienkami syntézy močoviny, tiomočoviny a guanidínu. Podľa toho, pôsobením buď izokyanátu, alebo izotiokyanátu na vhodný derivát nitroanilínu v sa získa vi alebo viii. Redukciu nitroskupiny prítomnej v vi a v viii možno uskutočniť buď s použitím hydrogenovania s paládiom na katalyzátore aktívneho uhlia (v vi), alebo chloridom cínatým a HCl (v vi alebo viii). Takto vytvorené anilíny (vii a ix) môžu byť všetky sulfonylované vhodným arylsulfonylchloridom (ArSÓjCl) v prítomnosti zásady vychytávajúcej kyseliny. Okrem toho, ix možno prekonvertovať na derivát guanidínu x s použitím metyljodidu a amoniaku (podobne spôsobu, ktorý bol opísaný v schéme 1). Konverzia x na cieľové zlúčeniny iv sa uskutočňuje pôsobením arylsulfonylchloridu na anilín x.

Schéma 3

X

AfSO;CI báza

NH

Ŕ¹ iv

Zlúčeniny použité v tomto vynáleze ako východiskové materiály možno kúpiť z komerčných zdrojov, alebo, obdobne, možno ich ľahko syntetizovať štandardnými postupmi, ktoré sú osobám s riadnou zručnosťou v problematike dobre známe.

Niektoré zlúčeniny vzorca (I) môžu existovať vo forme stereoizomérov, a vynález zahŕňa všetky aktívne stereoizoméme formy týchto zlúčenín. V prípade opticky aktívnych izomérov také zlúčeniny možno získať zodpovedajúcich opticky aktívnych prekurzorov s použitím opísaných spôsobov alebo rozpustením racemických zmesí. Rozpustenie možno uskutočniť s použitím rôznych spôsobov ako je napríklad chromatografia, opakovaná rekryštalizácia odvodených asymetrických solí, alebo derivatizácia; všetky tieto spôsoby sú osobám s riadnou znalosťou problematiky dobre známe.

Zlúčeniny podľa vynálezu možno označiť rôznymi spôsobmi. Napríklad zlúčeniny môžu obsahovať rádioaktívne izotopy ako je napríklad ³H (trícium) a ¹⁴C (uhlík 14). Po6 dobne, zlúčeniny možno výhodne napojiť, kovalentne alebo nekovalentne, priamo alebo prostredníctvom spojovacej molekuly, na rôzne iné zlúčeniny, čo môže poskytnúť liečivá typu prekurzorov alebo môžu fungovať ako nosiče, značky, pomocné látky, koaktivátory, stabilizátory atď. Takéto značené a spojené zlúčeniny sú uvažované v rámci tohto vynálezu.

Analýza zlúčenín

Bolo ukázané, že typické zlúčeniny a zmesi majú farmakologickú aktivitu v in vitro testoch, napríklad dokážu špecificky modulovať bunkovú fyziológiu na zmiernenie s ňou súvisiaceho patologického stavu, alebo na poskytnutie alebo podporu profylaxie.

Určité výhodné zlúčeniny a zmesi sú schopné špecificky regulovať expresiu génu pre LDL receptor. Zlúčeniny možno vyhodnotiť in vitro na ich schopnosť zvýšiť expresiu LDL receptoru s použitím westem blotovacej analýzy, napríklad podľa opisu autorov Tam a spol. (J. Biol. Chem. 1991, 266, 16764). V problematike sú známe vypracované zvieracie modely na vyhodnotenie hypocholesterolemických účinkov zlúčenín. Pozri napríklad Spady a spol., J. Clin. Invest. 1988, 81, 300, Evans a spol., J. Lipid Res. 1994, 35, 1634 a Lin a spol., J. Med. Chem. 1995, 38, 277.

Určité výhodné zlúčeniny a zmesi majú špecifickú toxicitu proti rôznym typom buniek. Určité zlúčeniny a zmesi podľa súčasného vynálezu vyvíjajú cytotoxické účinky interakciou s bunkovým tubulínom. Pre určité výhodné zlúčeniny a zmesi podľa súčasného vynálezu je tá interakcia kovalentná a nezvratná. Iné zlúčeniny sa viažu nekovalentným spôsobom. Zlúčeniny a zmesi možno vyhodnotiť in vitro na schopnosť potláčať rast buniek, napríklad podľa opisu autorov Ahmed a spol., J. Immunol. Methods 1994, 170, 211. V problematike sú známe aj vypracované zvieracie modely na vyhodnotenie antiproliferatívnych účinkov zlúčenín. Napríklad zlúčeniny možno hodnotiť na schopnosť potláčať rast ľudských nádorov naočkovaných do imunodeficientných myší s použitím spôsobov podobných spôsobom, ktoré opísali Rygaard a Povlsen, Acta Pathol. Microbiol. Scand. 1969, 77, 758, a Giovanella a Fogh, Adv. CancerRes. 1985,44, 69.

Formulovanie a podávanie zlúčenín a farmaceutických prostriedkov

Súčasný vynález poskytuje použitie uvedených zlúčenín a farmaceutických prostriedkov na liečenie ochorení alebo na poskytnutie medicínskej profylaxie na spomalenie a/alebo zníženie rastu nádorov, na zvýšenie expresie génu pre LDL receptor v bunke, alebo na zníženie koncentrácie cholesterolu v krvi hostiteľa atď. Toto použitie všeobecne zahŕňa kontakt bunky s hostiteľom alebo podanie účinného množstva uvedených zlúčenín alebo farmaceutický prijateľných prostriedkov hostiteľovi.

Farmaceutické prostriedky a zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli možno podávať akýmkoľvek účinným spôsobom, ako napríklad ústne, parenterálne alebo lokálne. Všeobecne sa zlúčeniny podávajú v dávkach v rozpätí približne medzi 2 mg a približne 2000 mg denne, hoci nevyhnutne sa vyskytnú odchýlky v závislosti od cieľového ochorenia, od pacienta, a od spôsobu podávania. Výhodné dávky sa podávajú ústne alebo vnútrožilovo v rozpätí približne medzi 0,05 mg/kg až približne 20 mg/kg, výhodnejšie približne medzi 0,05 mg/kg až približne 2 mg/kg, najvýhodnejšie približne medzi 0,05 mg/kg až približne 0,2 mg/kg telesnej hmotnosti denne.

V jednom uskutočnení vynález poskytuje uvedené zlúčeniny v kombinácii s farmaceutický prijateľnými exci pientmi, ako je napríklad sterilný fyziologický roztok alebo iné médium, voda, želatína, olej atď., čím vzniknú farmaceutický prijateľné farmaceutické prostriedky. Farmaceutické prostriedky a/alebo zlúčeniny možno podávať samostatne alebo v kombinácii s akýmkoľvek vhodným nosičom, riedidlom atď., a takéto podávanie možno poskytnúť v jedinej alebo v opakovaných dávkach. Užitočné nosiče zahŕňajú tuhé, polotuhé alebo tekuté prostriedky zahŕňajúce vodu a netoxické organické rozpúšťadlá.

V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje uvedené zlúčeniny vo forme prekurzora, ktorý prijímajúci hostiteľ môže metabolický prekonvertovať na uvedenú zlúčeninu. V problematike jc známe veľké množstvo formulácií typu prekurzorov.

Farmaceutické prostriedky možno poskytnúť v akejkoľvek vhodnej forme včítane tabliet, kapsúl, piluliek, pastiliek, tvrdých cukríkov, práškov, sprejov, krémov, čapíkov atď. Farmaceutické prostriedky samé osebe, vo farmaceutický prijateľných dávkových jednotkách aiebo vcelku, možno vložiť do veľkého množstva kontajnerov. Napríklad dávkové jednotky možno zahrnúť do rôznych kontajnerov včítane kapsúl, piluliek atď.

Farmaceutické prostriedky možno výhodne skombinovať a/alebo použiť v kombinácii s inými hypocholesterolemickými alebo antiproliferatívnymi terapeutickými alebo profylaktickými prostriedkami odlišnými od uvedených zlúčenín. V mnohých prípadoch podávanie spolu s uvedenými prostriedkami zvyšuje účinnosť takých prostriedkov. Príklady antiproliferatívnych prostriedkov zahŕňajú cyklofosfamid, metotrexát, adriamycín, cisplatinu, daunomycín, vinkristín, vinblastín, vinarelbín, paclitaxel, docetaxel, tamoxifen, flutamid, hydroxymočovinu a ich zmesi. Príklady hypocholesterolemických a/alebo hypolipemických prostriedkov zahŕňajú oddeľovače žlčových kyselín ako sú napríklad kvartéme amíny (napríklad cholestyramín akolcstipol); kyselinu nikotínovú a jej deriváty; inhibítory HMGCoA reduktázy ako je napríklad mevastatin, pravastatin a simvastatin; gemfibrozil a iné fibrové kyseliny, ako je napríklad klofibrát, fenofibrát, benzafibrát a cipofibrát; probukol; raloxifen a jeho deriváty; a ich zmesi.

Zlúčeniny a farmaceutické prostriedky nachádzajú uplatnenie aj v množstve in vitro a in vivo testoch včítane diagnostických testov. Napríklad rôzne alotypické postupy expresie génu LDL receptora možno odlíšiť v testoch na senzitivitu s uvedenými zlúčeninami a farmaceutickými prostriedkami alebo s ich panelmi. V určitých testoch a in vivo distribučných štúdiách je žiaduce použiť značené verzie uvedených zlúčenín a farmaceutických prostriedkov, napríklad testy s vytesňovaním rádioligandov. Podľa toho vynález poskytuje uvedené zlúčeniny a farmaceutické prostriedky obsahujúce detekovateľnú značku, ktorá môže byť spektroskopická (napríklad fluorescenčná), rádioaktívna, atď.

Nasledujúce príklady sú ponúkané ako ilustrácia a nie ako obmedzenie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Hmotnostné spektrá ’H-NMR sa zaznamenali na NMR spektrometri Varian Gemini 400 MHz. Výrazné vrcholy sú zoradené v tomto poradí: multiplicita (s, singlety; d, dublety; t, triplety; q, kvartetá; m, multiplety; br s, široký singlet), interakčná konštanta (konštanty) v Hertzoch a počet protónov. Elektrónové ionizačné (EI) hmotnostné spektrá sa zaznamenávali na hmotnostnom spektrometri Hewlett Packard 5989A. Výsledky hmotnostnej spektrometrie sú u vádzané ako pomer hmotnosti a náboja, potom nasleduje relatívna abundancia každého iónu (v zátvorkách).

Príklady 1 až 4 poskytujú syntézu určitých užitočných medziproduktov. Ostávajúce príklady poskytujú prípravu pentafluórfenylsulfonamidobenzénmočovín. Odborníci v danej oblasti techniky ocenia, že na prípravu zodpovedajúcich derivátov 2,3,4,5-tetrafluórfenylsulfonamidobenzénu, 3,4,5-trimetoxyfenylsulfonamidobenzénu a 3-metoxy-4,5-metyléndioxyfenylsulfonamidobenzénu možno použiť podobné reakčné schémy. Prípravu východiskových anilínov pre každý z týchto sérií možno uskutočniť redukciou zodpovedajúcich sulfónanilidových zlúčenín s obsahom nitro, podobnou spôsobu opísaného v príklade 3. Tieto nitrozlúčeniny sa získavajú reakciou vhodných arylsulfonylových chloridov (opísaných v prihláškach sériového čísla 08/917,025 a 08/896,827) s vhodnými nitroanilínmi (známymi v chemickej literatúre).

Príklad 1

Tento príklad ilustruje prípravu medziproduktu 4-metoxy-3-nitroanilínu.

OCH₃

4-Mctoxy-3-nitroanilín

Do 1 M roztoku 3-nitro-4-fluóranilínu (16,7 g, 107 mmol; Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) sa v bezvodom metanole pri izbovej teplote pridal metoxid sodný (23,1 g, 428 mmol) a výsledný roztok sa refluxoval 21 hodín počas miešania. Reakčná zmes sa potom ochladila na 0 °C a po kvapkách sa pridal 12 M roztok HC1 (13,4 ml) a potom voda (250 ml). Surová zmes sa trikrát vyextrahovala s Et₂O (200 ml). Organické vrstvy sa zlúčili, premyli sa roztokom soli (300 ml), vysušili sa nad Na₂SO₄ a skoncentrovali sa vo vákuu, čím sa získalo 17,5 g (97 %) produktu vo forme tmavohnedej tuhej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia. ’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,85 (ddd, J = 9, 2,8, 1,4 Hz, 1H), 5,2 (s, 2H), 3,75 (s, 3H).

Príklad 2

Tento príklad ilustruje syntézu medziproduktu 2-nitro-4-pentafluór-fenylsulfón-amidoanizolu.

F

2-N itro-4-pentafluórfenyl sul fonamidoanizol

Do 0,4 m roztoku 4-metoxy-3-nitroanilínu (17,5 g, 104 mmol, pripravený v príklade 1) sa v bezvodom metanole po kvapkách pridal pentafluórfenylsulfonylchlorid (7,7 ml, 52 mmol; Aldrich Chemical Co.) a výsledná zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa skoncentrovala vo vákuu a vyčistila sa stĺpcovou chromatografiou (10 až 30 % EtOAc v hexáne), čím sa získalo

18,1 g (87 %) požadovanej zlúčeniny vo forme oranžovej tuhej látky, teplota topenia 95 až 97 °C. ’H NMR (400 MHz, CDClj) δ 7,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9, 2,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H). MS (EI): m/z 817 (30, 2M+Na-2H), 398 (30, M+), 397 (100, M-H).

Príklad 3

Tento príklad ilustruje prípravu medziproduktu 2-metoxy-5-pentafluórfenyl-sulfónamidoanilínu.

2-Metoxy-5-pentafluórfenylsulfonamidoanilín

Do 0,15M roztoku 2-nitro-4-pentafluórfenylsulfonamidoanizolu (18,1 g, 45,5 mmol, pripravený v príklade 2) v 100 %-nom bezvodom etanole sa pridalo 10 % Pd/C (4,84 g, 4,55 mmol). Cez roztok sa nechal prebublávať vodík počas 1 minúty a výsledná zmes sa miešala 24 hodín pod tlakom 0,101 MPa (1 atmosféry) vodíka. Surová reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu, ktorá sa potom premyla etanolom (500 ml). Filtrát a premytý roztok sa zlúčili a skoncentrovali vo vákuu s výťažkom 16,5 g (99 %) produktu vo forme takmer bielej tuhej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia. Teplota topenia 142 až 143 °C. ’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10,64 (s, 1H), 6,68 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,3 (dd, J = 8,4,

2,1 Hz, 1H), 4,88 (bs, 2H), 3,69 (s, 3H). MS (El): m/z 369 (100, M+H).

Príklad 4

Tento príklad ilustruje prípravu medziproduktu 3-metylamino-4-metoxy-l-pentafluórfenylsulfonamidobenzénu.

3-Metylamino-4-metoxy-l-pentafluórfenylsulfonamidobcnzén

Do 0,5 M roztoku 2-formamido-4-nitroanizolu (745 mg, 3,8 mmol) v dioxáne sa pridal tetrahydroborát sodný (722 mg, 19 mmol), potom sa po kvapkách pridala ľadová kyselina octová (1,09 ml, 19 mmol). Reakčná zmes sa 40 minút refluxovala, potom sa ochladila na 0 °C a pomaly sa zastavila pomocou MeOH. V nadbytku sa potom pridal MeOH a roztok sa vo vákuu skoncentroval, čím sa získal 2-mctylamino-4-nitroanizol. Surový produkt sa rozpustil v bezvodom MeOH (20 ml) a pridal sa Pd/C (795 mg, 0,76 mmol), potom sa cez roztok počas 1 minúty prebublával vodík. Reakčná zmes sa potom miešala 1,5-hodiny pod tlakom 0,101 MPa (1 atmosféry) vodíka. Reakčná zmes sa prefiltrovala cez vrstvu celitu a vrstva sa potom premyla s MeOH (40 ml). K zlúčenému filtrátu a premytému roztoku sa pridal pentafluórfenylsulfonylchlorid (282 ml, 0,26 mmol). Po miešaní počas 30 minút sa reakčná zmes skoncentrovala vo vákuu a vyčistila sa stĺpcovou chromatografiou (10 až 25 % EtOAc v hexáne), čím sa získalo 153 mg (21 % v troch krokoch) požadovanej zlúčeniny vo forme bledožltej tuhej látky. ’H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 8 10,7 (s, 1H), 6,68 (d, 7 = 8,4 Hz, 1H), 6,3 (dd, 7 = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,22 (d, 7=2,2 Hz, 1H), 5,18 (bs, 1H), 3,7 (s, 3H), 2,6(d,7=3Hz, 3H). MS (EI): m/z 785 (35, 2M+Na-2H), 382 (20, M+), 381 (100, M-H).

Príklad 5

(31 (5)

Kyanát draselný (36 mg, 0,45 mmol) rozpustený v deionizovanej vode (0,75 ml) sa pridal k zlúčenine 3 (150 mg, 0,41 mmol) rozpustenej v ľadovej kyseline octovej (3 ml). Zakalená reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa vyliala do deionizovanej vody (50 ml) a trikrát sa vyextrahovala octanom etylnatým (25 ml). Zlúčené organické vrstvy sa premyli nasýteným roztokom NaHCO₃ a nasýteným roztokom soli. Roztok sa vysušil nad MgSO₄, prcfiltroval a skoncentroval sa za zníženého tlaku. Výsledná biela tuhá látka sa rekryštalizovala z octanu etylnatého/hexánov, čím sa získala zlúčenina 5 (75 mg, 45 %) vo forme bielej kryštalickej tuhej látky. Teplota topenia 226 °C. ’H NMR (CD₃CN): δ 8,73 (bs, IH); 7,95 (d, J= 2,4 Hz, IH); 7,39 (bs, IH); 6,92 až 6,91 (m, 3H); 5,14 (bs, 2H); 3,83 (s, 3H). MS (ESI): m/z 410,0 (M-H).

Draselná soľ zlúčeniny 5 sa pripravila suspendovaním zlúčeniny 5 v deionizovanej vode a pridaním 1,0 ekvivalentu IN KOH (vodný roztok). Zmes sa trepala až kým sa celkom nerozpustila, potom sa lyofillizovala dosucha. Teplota topenia >250 °C. ’H NMR (D₂O): δ 7,12 (d, J = = 2,7 Hz, IH); 6,96 (d, J = 8,8 Hz, IH); 6,76 (dd, J= 2,7, 8,8 Hz, IH); 3,83 (s,3H).

Príklad 6

<31 <6>

Etylizokyanátoacetát (17 ml, 0,15 mmol) sa pridal k zlúčenine 3 (50 mg, 0,13 mmol) rozpustenej v chloroforme (1,5 ml). Zakalená reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri izbovej teplote, za ten čas reakčná zmes stuhla. Pridal sa acetón (2 ml) a etylizokyanátoacetát (50 ml, 0,45 mmol) a teraz už homogénna reakčná zmes sa ohrievala na 50 °C. Po 1,5-hodine sa rozpúšťadlá odstránili za zníženého tlaku a výsledný zvyšok sa priamo vyčistil chromatograficky, silikagél, 40 % až 60 % octanu etylnatého/hexánov. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa skoncentrovali a zvyšok sa rekryštalizoval z horúceho octanu etylnatého/hexánov, čím sa získala zlúčenina 6 (45 mg, 67 %) ako biela kryštalická tuhá látka. Teplota topenia 164 až 170 °C. ’H NMR (CDjCN): δ 8,28 (bs, IH); 7,92 (d, J = 2,6 Hz, IH); 7,45 (bs, 1 H); 6,92 (d, T-8,7 Hz, IH); 6,80 (dd,J=8,6, 2,6 Hz, IH); 5,85 (bt, J = 5,2 Hz, IH); 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 3,86 (d, J= 5,8 Hz); 3,84 (s, 3H); 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 496,0 (M-H).

Príklad Ί

W (7) zmes sa nechala miešať ďalších 5 minút. Potom sa po kvapkách pridalo 154 μΐ (112 mg, 1,11 mmol) trietylamínu (zmes sa zakalila dobiela). Reakčná zmes sa potom ohriala na izbovú teplotu a miešala sa 15 minút. Po opätovnom ochladení na 0 °C sa po kvapkách pridal roztok 46 mg (0,55 mmol) 3-aminopyrazolu v 2,0 ml suchého THF. Reakčná zmes sa opäť ohriala na izbovú teplotu a miešala sa 3 hodiny.

Surová zmes sa vyliala do 5 ml IN HC1 a vyextrahovala sa tromi objemami po 20 ml octanu etylnatého. Zlúčené organické vrstvy sa premyli roztokom soli, vysušili sa nad MgSO₄ a skoncentrovali sa vo vákuu, čím sa získala takmer biela tuhá látka. Tento produkt sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (1:3 octan etylnatý : hexány). Výsledná biela tuhá látka sa rekryštalizovala z octanu etylnatého a hexánov, čím sa získalo 172 mg (65 %) bielych kryštálov. Teplota topenia 140 až 144 °C. MS (ESI): m/z 476,0 (M-H). ’H NMR (DMSO-d₆): δ 3,84 (s, 3H); 5,36 (d, J= 1,2 Hz, IH); 6,51 (s, 2H); 6,90 (dd,Λ = 6,6 Hz, J₂ = 1,7 Hz, IH); 7,05 (d, J= 6,6 Hz, IH); 7,41 (s, IH); 7,92 (d, J = = 1,7 Hz); 9,53 (s, 1 H); 11,01 (s, IH). ES MS (M-H)' teoreticky 476,0; namerané 476,0. Analýza prepočítaná na C₁₇H₁₂F,N₅O₄S: C 42,77; H 2,53; N 14,67. Zistené: C 43,05; H 2,48, N 14,47.

Príklad 8

Do 25 ml nádoby s guľatým dnom sa pridalo 206 mg (0,56 mmol) zlúčeniny 3 a 2,0 ml suchého THF. Zmes sa miešala, kým sa tuhá látka nerozpustila a potom sa nádoba ochladila na 0 °C v kúpeli s ľadovou vodou. K zmesi sa počas 2 minút pridal tuhý trifosgén (55 mg, 0,19 mmol) a zmes sa nechala miešať ďalších 5 minút. Potom sa po kvapkách pridalo 78 pl (57 mg, 1,12 mmol) trietylamínu (zmes sa zakalila dobiela). Reakčná zmes sa potom ohriala na izbovú teplotu a miešala sa 15 minút. Po opätovnom ochladení na 0 °C sa po kvapkách pridal roztok 55 mg (0,56 mmol) 2-furfurylamínu v 2,0 ml suchého THF. Reakčná zmes sa opäť ohriala na izbovú teplotu a miešala sa 2 hodiny.

Surová zmes sa vyliala do 5 ml IN HC1 a vyextrahovala sa tromi objemami po 20 ml octanu etylnatého. Zlúčené organické vrstvy sa premyli roztokom soli, vysušili sa nad MgSO₄ a skoncentrovali sa vo vákuu, čím sa získal číry olej. Tento olej sa vyčistil silikagélovou chromatografiou (1:1 octan etylnatý : hexány). Výsledná biela tuhá látka bola rozmiešaná v metanole a získala sa filtráciou, čím sa získalo 234 mg (85 %) zlúčeniny 8 vo forme bieleho prášku. Teplota topenia 208 °C. ’H NMR (DMSO-d₆): δ 3,77 (s, 3H); 4,23 (d, J = 4,2 Hz, 2H); 6,23 (d, J = 2,3 Hz, IH); 6,38 (dd, J! = 2,3 Hz, J, = 1,4 Hz, IH); 6,68 (dd, J, = 5,4 Hz, J₂ = 2,0 Hz, IH); 6,88 (d, J = 6,6 Hz, IH); 7,24 (m, IH); 7,57 (t, J= 0,6 Hz, IH); 7,87 (d, J= 1,9 Hz, IH); 8,00 (s, IH); 10,75 (s, IH). MS (ESI): 490,0 (M-H). Analýza počítaná na C₁₉H₁₄F₅N₃O₅S: C 46,44; H 2,87; N 8,55. Zistené: C 46,64; H 2,89, N 8,52.

Do 25 ml nádoby s guľatým dnom sa pridalo 204 mg (0,55 mmol) zlúčeniny 3 a 2,0 ml suchého THF. Zmes sa miešala, kým sa tuhá látka nerozpustila a potom sa nádoba ochladila na 0 °C v kúpeli s ľadovou vodou. K zmesi sa počas 2 minút pridal tuhý trifosgén (54 mg, 0,18 mmol) a

Príklad 9

Tento príklad ilustruje alternatívnu syntézu zlúčeniny 5.

9.1 Formylácia 2-metoxy-5-nitroanilínu

(9.1) (9.2)

K acetanhydridu (100 ml, 1,05 mol) sa pri 0 °C počas 15 minút po kvapkách pridala kyselina mravenčia (45 ml 98%-nej, 1,2 mol). Zmes sa ohrievala na 45 až 50 °C 30 minút, potom sa ochladila na 0 °C. Do reakčnej zmesi sa potom pridal bezvodý THF (100 ml). Počas 30 minút sa cez adičný lievik pridal 2-metoxy-5-nitroanilín (63 g, 375 mmol, TCJ America) rozpustený v bezvodom THF (200 ml). Oranžovočervená farba počiatočného materiálu po pridaní do reakčnej zmesi okamžite zmizla a počas pridávania sa pomaly vyzrážala bledožltá tuhá látka. Adičný lievik sa prepláchol s 50 ml bezvodého THF. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes nechala počas 30 minút ohriať na izbovú teplotu. Bledožltá zrazenina sa odfiltrovala. Filtrát sa potom skoncentroval, rozmiešal sa s éterom a tuhá látka sa opäť odfiltrovala. Po vysušení vo vysokom vákuu sa získalo

70,4 g (96 %) formamidu 9.2.

‘H NMR (CD3COCD3): δ 9,34 (bs, IH); 8,55 (s, IH); 8,03 (dd, J= 2,8, 9,1 Hz, 1 H);, 7,26 (d,7= 9,1 Hz, IH); 4,07 (s, 3H). MS (ESI): m/z 197,1 (MH⁺), 219,1 (MNa⁺), 337 (2[MNa⁺]-H).

9.2 Redukcia zlúčeniny 9.2

(9.2) (9.3)

500 ml nádoba s 3 hrdlami sa naplnila s 10 g formamidu 9.2 a s 1 g 3%-ného Pd na uhlíkovom katalyzátore. Zmes sa suspendovala v 100 ml MeOH a umiestnila sa do vodíkovej atmosféry (balónový tlak). Po prudkom miešaní počas 4 hodín TLC dokázala spotrebovanie počiatočného materiálu. Reakčná zmes sa prefiltrovala a zvyšok sa trikrát premyl so 100 ml horúceho acetónu, aby sa zabezpečilo úplné rozpustenie produktu. Filtrát sa skoncentroval, rozmiešal sa s acetónom a produkt sa odfiltroval. Po vysušení vo vysokom vákuu sa získalo 7,51 g (88 %) anilínu 9.3.

'H NMR (CD₃COCD₃): δ 8,72 (bs, IH); 8,39 (s, IH); 7,78 (s, IH); 6,73 (d, J = 8 Hz, IH); 7,26 (dd, 7 = 2,8 Hz, IH); 4,28 (bs, 2H); 3,73 (s, 3H). MS (ESI): m/z 167.1 (MH⁺), 189,1 (MNa⁺).

9.3 Sulfonylácia zlúčeniny 9.3

Anilín 9.3 (44,6 g, 268 mmol) a 2,6-lutidín (32,8 ml, 282 mmol) sa rozpustil v 800 ml acetónu (anilín sa rozpustil iba čiastočne). Do adičného lievika sa vložil C₆F₅SO₂C1 (41,8 ml, 282 mmol) a počas 15 minút sa pridal sulfonylchlorid. Počas pridávania sa počiatočný materiál rozpustil a vznikla nová zrazenina (2,6-lutidín, hydrochlorid). Po 30 minútach sa hydrochlorid 2,6-lutidínu odstránil filtráciou a filtrát sa za zníženého tlaku skoncentroval. Takto vytvorená hnedá olejovitá tuhá látka sa rozmiešala s CH₂CI₂ a tuhá látka sa vyizolovala. Ďalšie množstvo produktu sa získalo zopakovaním koncentrácie, rozmiešania a filtrácie. Po vysušení vo vysokom vákuu sa získalo 95,5 g (90 %) sulfonamidu 9.4 vo forme bledožltej tuhej látky.

Ή NMR (CDjCOCDj): δ 9,55 (bs, IH); 9,01 (bs, IH); 8,39 (s, IH); 8,17 (d, 7= 2,6 Hz, IH); 7,06 (dd, 7= 2,6, 8,8 Hz, IH); 6,99 (d, 7= 8,8 Hz, IH); 3,86 (s, 3H). MS (ESI): m/z 395,0 (M-H), 812,9 (2[M-H]+Na).

9.4 Odstránenie formylovej skupiny zo zlúčeniny 9.4 ην'⁸°²^

xSO₂C_BF₆

(9.4) (9.5)

Do absolútneho etanolu (360 ml) sa opatrne pridal acetylchlorid (18,8 ml, 265 mmol). Zmes sa veľmi ohriala (—60 °C). Po ochladení roztoku etanolovej HCI na izbovú teplotu sa pridala suspenzia sulfonamidu 9.4 (95,4 g, 241 mmol) v 360 ml absolútneho etanolu. Ďalších 280 ml absolútneho etanolu sa použilo na prepláchnutie východiskového materiálu do reakčnej zmesi. Všetky tuhé látky sa rozpustili do 2,5-hodiny. Po 20 hodinách sa reakčná zmes skoncentrovala za zníženého tlaku do celkového objemu -100 ml. Biela zrazenina sa odfiltrovala a potom sa prepláchla najprv etanolom, potom hexánmi. Filtrát sa opäť skoncentroval a zrazenina sa vyizolovala a prepláchla. Po vysušení vo vysokom vákuu sa získalo 103,6 g (95 %) sulfonamidu 9.5 vo forme bielych kryštálov (ako hydrochloridová soľ s jedným solvačným etanolom).

'H NMR (CD₃OD): δ 7,40 (d, 7= 2,4 Hz, IH); 7,15 až 7,21 (m, 2H); 4,85 (bs, 5H); 3,94 (s, 3H); 3,60 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 1,18 (t, 7= 7,0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 369,0 (MH⁺)·

9.5 Prekonvertovanie zlúčeniny 9.5 na 5

ΗΝ'^30ΛΡ5- hn'^SOÄF5

Kyanát draselný (1,72 g, 21 mmol) rozpustený v deionizovanej vode (7 ml) sa pridal k sulfonamidu 9.5 (7,13 g, 19,4 mmol) rozpusteného v ľadovej kyseline octovej (70 ml) a vode (10 ml) pri 0 °C. Zakalená reakčná zmes sa miešala 2 hodiny. Reakčná zmes sa vyliala do deionizovanej vody (300 ml) a biela zrazenina sa odfiltrovala. Po vysušení v prúde vzduchu sa produkt rozpustil v horúcom EtOAc (400 ml) a roztok sa ohrieval do spätného toku. Octan etylnatý sa z nádoby oddestiloval, až kým sa v roztoku neobjavil veľmi slabý zákal. Roztok sa nechal vychladiť na izbovú teplotu a potom sa umiestnil do chladničky na 16 hodín. Biele kryštály sa odfiltrovali, prepláchli sa hexánmi a vysušili sa vo vysokom vákuu, čím sa získalo 7,33 g zlúčeniny 5: (NMR analýza ukazuje, že tieto kryštály sú v ~20 % podľa hmotnosti octan etylnatý dokonca aj po vysušení vo vysokom vákuu. Ďalšie množstvo zlúčeniny 5 možno získať skoncentrovaním materského lúhu a zopakovaním kryštalizácie).

Ή NMR (CDjOD): δ 7,82 (s, IH); 6,88 (s, 2H); 7,39 (bs, IH); 3,85 (s, 3H). MS (ESI): m/z 410,0 (M-H).

9.6 Príprava sodnej soli zlúčeniny 5

HN'^S°^2C6Fs NaN'^S°^2C6Fs

5, sodná soľ

Zlúčenina 5 (1,0 g, 2,41 mmol) sa suspendovala v deionizovanej vode (10 ml). Po kvapkách a za prudkého miešania sa pridal roztok hydroxidu sodného (2,51 M, 1,0 ml,

2,5 mmol). Po kvapkách sa pridával ďalší roztok NaOH, kým pH média nedosiahlo hodnotu -10,5 a kým sa všetky tuhé zložky nerozpustili. Vodný roztok sodnej soli zlúčeniny 5 sa prcfiltroval, aby sa odstránilo veľmi malé množstvo nerozpustného materiálu. Roztok sa potom nasýtil s NaCl. Po 10 minútach sa zrazenina sodnej soli zlúčeniny 5 vyizolovala a premyla sa nasýteným roztokom soli. Vyizolovaná tuhá látka sa sušila 5 minút v prúde vzduchu, potom sa pridal acetón, aby sa rozpustila sodná soľ zlúčeniny 5. Roztok sa prefiltroval (zanechajúc nadbytok NaCl) a zvyšok sa premyl acetónom. Roztok acetónu sa prefiltroval druhýkrát, potom sa za zníženého tlaku skoncentroval. Zvyšok sa rozpustil v horúcom acetóne a pridalo sa dostatočné množstvo hexánov, kým sa nevytvoril veľmi slabý zákal. Po vychladení sa vykryštalizovala požadovaná zlúčenina. Zrazenina sa vyizolovala, premyla sa hexánmi a vysušila sa vo vysokom vákuu, čím vzniklo 0,73 g (70 %) sodnej soli zlúčeniny 5 vo forme bielych kryštálov.

‘H NMR (D₂O): δ 7,14 (d, J= 2,6 Hz, IH); 6,93 (d, J = 8,8 Hz, IH); 6,74 (dd, J= 2,5, 8,7 Hz, IH); 3,80 (s, 3H). MS (ESI): m/z 410,0 (M-H).

Príklad 10

Stanovenie biologickej aktivity

Schopnosť testovaných zlúčenín zastaviť rast nádorových buniek v kultúre bola hodnotená s použitím buniek HeLa, ktoré boli izolované z ľudského adenokarcinómu krčka maternice a získali sa z Američan Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD). Bunky sa kultivovali v kultúre obvyklým spôsobom. Testované zlúčeniny boli dávkované v troch paralelných pokusoch v koncentráciách 5 nM až 50 μΜ, a rýchlosť rastu buniek sa vypočítala vyizolovaním buniek po 72 hodinách pôsobenia zlúčenín a stanovením ich metabolickej aktivity s použitím testu Alamar Blue (Biosource Intemational, Camarillo, CA). Stupeň metabolickej aktivity v kultúre je priamo úmerný počtu živých buniek. Pozri Ahmed a spol., J. Immunol. Methods 1994, 170, 211. Zmena rýchlosti rastu buniek vystavených účinkom testovaných zlúčenín sa vyrovnala rastu neovplyvnených buniek a do grafu sa naniesli hodnoty normálneho rastu buniek v porovnaní s koncentráciou zlúčeniny. Stanovila sa koncentrácia, pri ktorej sa zistilo úplné potlačenie rastu (total growth inhibition, TGI). Schopnosť zlúčenín potláčať rast buniek sa hodnotila podobne aj s použitím buniek MCF-7/ADR.

Tabuľka 1

Arylsulfónanilidmočoviny

F

Zl.	R	HeLa TGI	MCF-7/ADR TGI
5	\h₂	+++	+++
6	4 XX N CO,Et H	+	+
7	H₂N'^^y?	+++	+++
8	Vô	+++	4-++
9		++	++
10	^/X(^A^OH OH	++	+4-
11	^N^CONHj H	+	+
12	-OH Ä_nA^oh H	+	+
13	Λ xx-OH N H	++	+
14	H	-H-	4-
15	Λ χχχΟΗ	+	+
16	H	++	4-
17	N N H	+	+
18	H₂N N	+++	4-4-4-
19	, HN-N Ä A -^N H	+++	4-4-
20	Á A -^NN N H	++	++
21	Λ x^-Ov N CH₃ H	++	+

+++: TGI <5; ++:TGI 5 až 40; +: TGI >40 (μΜ)

Všetky publikácie a patentové prihlášky uvádzané v tejto špecifikácii sú tu referenčne včlenené, ako keby bolo uvedené, že každá publikácia alebo patentová prihláška bola tu špecificky a jednotlivo referenčne včlenená. Hoci súčasný vynález bol opísaný podrobnejšie prostredníctvom ilustrácií a príkladov kvôli jednoznačnosti pochopenia, osobám oboznámeným s problematikou bude z textu tohto vynálezu jasne vyplývať, že vo vynáleze je možné vykonať určité zmeny a modifikácie bez toho, aby došlo k odklonu od ducha alebo šírky záberu priložených nárokov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Arylsulfónanilidmočoviny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde

X jc člen volený zo skupiny pozostávajúcej z O, S a NH;

R¹ aj R² je člen nezávisle volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C_rC₆)alkylu a (C|-C₆)heteroalkylu;

R³ je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C_rC₆)alkylu a (Cj-C^heteroalkylu, alebo je v kombinácii s Y a s atómom dusíka, na ktorý je každý z nich napojený, čím vznikne 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh;

R⁴ je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, (C|-C8)alkylu, (CrCjheteroalkylu, -OR¹¹, -SR¹¹ a -NR¹'R¹², kde R¹¹ a R¹² sa nezávisle volia zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C)-C3jalkylu a (Cj-Cgjheteroalkylu; Y je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, heterocyklického kruhu, (Ci-C_s)alkylu, (Cj-Cgjheteroalkylu, arylu, aryl(C_rC4)alkylu, aryl(C|-C₄)hcteroalkylu, heterocyklyl(C₁-C₄)alkylu a heterocyklyl(C₁-C4)heteroalkylu, alebo sa voliteľne spája spolu s R³, čím vznikne 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh; a

Ar je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z

F kde

X¹ a X² sa nezávisle volia zo skupiny pozostávajúcej z F, Cl a Br.
2. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde X je O.
3. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde X je S.
4. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde X je NH.
5. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde Y jc (C,-C₆)alkyl.
6. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde Y je vodík.
7. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde Y je heterocyklický kruh.
8. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde Y je spojený s R³ a s atómom dusíka, na ktorý je každý z nich napojený, za vzniku 5- alebo 6-členného heterocyklu.
9. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde Y sa volí zo skupiny pozostávajúcej z 2-tiazolylu, 1,2,4-triazolylu, 1,3,4-tiadiazolylu, pyrazolylu, 1,2,3,4-tetrazolylu, imidazolylu, oxazolylu a 1,2,3-triazolylu.
10. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde R¹, R², R³ a Y je vodík.
11. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde R⁴sa volí zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (Cj-C₃)alkylu a (C i -C₃)alkoxyskupiny.
12. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde R¹, R² a R³ je vodík a R⁴ je (C_rC₃)alkoxy.
13. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde R¹ a R² je vodík a Y je v kombinácii s R³ a s atómom dusíka, na ktorý je napojený, čím vznikne 5- alebo 6-členný heterocyklus.
14. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde Ar je pentafluórfenyl.
15. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde Ar je 2,3,4,5-tetrafluórfenyl.
16. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde Ar je 3,4,5-trimetoxyfenyl.
17. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde Ar je 3-metoxy-4,5-metylén-dioxyfenyl.
18. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde R¹, R² a R³ je vodík, R⁴ sa nachádza v para polohe k sulfónamidovej časti a volí sa zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C!-C₃)alkylu, (C|-C₃)alkoxyskupiny a (C_rC₃)tioalkoxyskupiny, a Y je vodík alebo (C_rC₃)alkyl.
19. Arylsulfónanilidmočoviny podľa nároku 1, kde Ar je pentafluórfenyl; R¹, R² a R³ je vodík; R⁴ je 4-metoxy; a Y je vodík alebo (C_rC₃)alkyl.
20. Arylsulfónanilidmočovina podľa nároku 1 vzorca
21. Arylsulfónanilidmočovina podľa nároku 1 vzorca

F
22. Arylsulfónanilidmočovina podľa nároku 1 vzorca

F
23. Arylsulfónanilidmočovina podľa nároku 1 vzorca
24. Arylsulfónanilidmočovina podľa nároku 1 vzorca s a (I)
25. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci tým, že zahŕňa arylsulfónanilidmočovinu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, kde

X je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z O, S a NH;

R¹ aj R² je člen nezávisle volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C_rC₆)alkylu a (C;-C₆)heteroalkylu;

R³ je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C|-C₆)alkylu a (Cj-CJheteroalkylu, alebo je v kombinácii s Y a s atómom dusíka, na ktorý je každý z nich napojený, čím vznikne 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh;

R⁴ je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, (CfCgjalkylu, (Cj-Cjjheteroalkylu, -OR¹¹, -SR¹¹ a -NR^R¹², kde R¹¹ a R¹² sa nezávisle volia zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C_rC₈)alkylu a (C_rC₈)heteroalkylu; Y je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, hctcrocyklického kruhu, (C_rC₈)alkylu, íC_rC_g)heteroalkylu, arylu, aryl(C|-C₄)alkylu, aryl(Ci-C₄)heteroalkylu, heterocyklyl(C|-C₄)alkylu a heterocyklyl(C.|-C₄)hcteroalkylu. alebo sa voliteľne spája spolu s R³, čím vznikne 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh; a

Ar je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z: alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde

X je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z O, S a NH;

R¹ aj R² je člen nezávisle volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C|-C₆)alkylu a (C_rC₆)heteroalkylu;

R³ je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C_rC₆)alkylu a (C_rC₆)heteroalkylu, alebo je v kombinácii s Y a s atómom dusíka, na ktorý je každý z nich napojený, čím vznikne 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh;

R⁴ je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, (C|-C8)alkylu, (CľCJheteroalkylu, -OR¹¹, -SR¹¹ a -NR^R¹², kde R¹¹ a R¹² sa nezávisle volia zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, (C]-C8)alkylu a('C-C_s)heteroalkylu; Y je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, heterocyklického kruhu, (CrCgjalkylu, (C_rC₈)heteroalkylu, arylu, aryl(C|-C₄)alkylu, aryl(C₁-C₄)heteroalkylu, heterocyklyl(C_rC₄)alkylu a heterocyklyl(C_rC₄)heteroalkylu, alebo sa voliteľne spája spolu s R³, čím vznikne 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh; a

Ar je člen volený zo skupiny pozostávajúcej z:

F kde

X¹ a X² sa nezávisle volia zo skupiny pozostávajúcej z F, Cla Br, a farmaceutický prijateľný excipient.
26. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, v y značujúci sa tým, pozostávajúcej z že Ar sa volí zo skupiny
27. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že Ar je pentafluórfenyl.
28. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, žeArje 2,3,4,5-tetrafluórfenyl.
29. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, žeArje 3,4,5-trimetoxyfenyl.
30. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, žeArje 3-metoxy-4,5-metyléndioxyfenyl.
31. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že obsahuje antiproliferatívne činidlo zvolené zo skupiny pozostávajúcej z cyklofosfamidu, metotrexátu, adriamycínu, cisplatiny, daunomycínu, vinkristínu, vinblastínu, vinarelbínu, paclitaxelu, docetaxelu, tamoxifenu, flutamidu, hydroxymočoviny a ich zmesí.
32. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že obsahuje činidlo vybrané zo skupiny obsahujúcej hypocholesterolemické a hypolipemické činidlo.
33. Použitie arylsulfónanilidmočovín všeobecného vzorca (I) kde

X¹ a X² sa nezávisle volia zo skupiny pozostávajúcej z F, Cl a Br, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu chorobného stavu charakterizovaného abnormálne vysokými hladinami lipoproteínových častíc s nízkou hustotou alebo cholesterolu v krvi, alebo abnormálne vysokou hladinou bunkovej proliferácie u cicavcov.
34. Použitie podľa nároku 33, kde chorobným stavom je rakovina alebo s rakovinou súvisiaci stav.
35. Použitie podľa nároku 33, kde proliferatívnym chorobným stavom je infekcia spôsobená mikroorganizmom.
36. Použitie podľa nároku 33, kde proliferatívnym chorobným stavom je psoriáza.
37. Použitie podľa nároku 33, kde proliferatívnym chorobným stavom je vaskuláma restenóza.
38. Použitie podľa nároku 33, kde chorobným stavom je hypercholesterolémia alebo iný chorobný stav spojený s abnormálne vysokými hladinami cholesterolu alebo lipoproteínov.
39. Použitie podľa nároku 33, kde zlúčenina sa podáva ústne.
40. Použitie podľa nároku 33, kde zlúčenina sa podáva vnútrožilovo, vnútrosvalovo, podkožné alebo do dvanástnika.