SK1662001A3

SK1662001A3 - Substituted imidazo[1,2a]azines as selective inhibotors of cox-2

Info

Publication number: SK1662001A3
Application number: SK166-2001A
Authority: SK
Inventors: Gallemi Carles Farrerons; Bono Ignacio-Jose Miquel; Serrat Ana Maria Fernandez; Vidal Carlos Monserrat; Arnal Carmen Lagunas; Guasch Ferran Gimenez; Garcia Andres Fernandez
Original assignee: S A L V A T Lab Sa
Priority date: 1998-08-03
Filing date: 1999-07-23
Publication date: 2001-08-06
Also published as: HUP0103004A3; CN1131865C; ES2182546T3; ID28539A; EA003399B1; TR200100359T2; AP2001002082A0; ES2140354B1; YU7401A; CN1321157A; EP1104762A1; ZA200101632B; JP2002522438A; MXPA01001332A; US6670365B1; IL141242A0; KR20010079602A; EA200100212A1; PL345804A1; DE69903046T2

Description

Vynález sa týka nových inhibítorov COX-2 ako nesteroidných protizápalových liečiv, spôsobov ich prípravy a ich profylaktického a terapeutického použitia.

Doterajší stav techniky

Za hlavný mechanizmus účinku nesteroidných protizápalových liečiv sa považuje inhibícia cyklooxygenázy. Tento enzým transformuje kyselinu arachidónovú [kyselina 5,8,11,14-ikozatetraénová] na prostaglandín hfe, ktorý sa následne transformuje na ďalšie prostaglandíny, prostacyklíny alebo tromboxány. Nedávno sa potvrdilo jestvovanie dvoch cyklooxygenázových izoforiem, menovite COX-1 a COX-2. Hoci sú tieto dve formy vzájomne štruktúrne ekvivalentné na 60 %, sú medzi nimi dôležité funkčné rozdiely.

COX-1 je konštitutívny enzým, nachádza sa vo väčšine ľudských tkanív a dnes sa považuje za zodpovedný za udržiavanie viacerých fyziologických funkcií. Syntetizuje prostanoidy ako odozvu na podnety produkované cirkulujúcimi hormónmi, ktoré ovládajú fyziologické bunkové procesy (TXA2 v platničkách, PGI2 v endoteli, PGE2 v obličke a intestinálnej sliznici a ďalšie). Tieto hormóny sú nevyhnutné na udržiavanie cievnej homeostázy, žalúdočných a obličkových funkcií.

Oveľa neskoršie bol sekvenovaný, charakterizovaný a klonovaný gén druhej formy indukovateľnej cyklooxygenázy (COX-2). COX-2 je indukovateľný enzým, zvyčajne nedokázateľný vo väčšine tkanív, ale jeho expresia sa významne zvyšuje počas zápalových procesov. Preukázalo sa, že pri expozícii prozápalovým činidlám ako sú endotoxíny, cytokiny a rastové faktory je indukcia COX-2 lokalizovaná do fibroblastov, makrofágov, intestinálnych a bronchiálnych epitelových buniek. Expresia COX-2 bola zaznamenaná na rôznych živočíšnych modeloch akútneho alebo chronického zápalového procesu.

-2• ·· ·· · ·· ···· ··· ··· • · · · · · · · • · · · · ···· · · · ······· ·· · ··

Odhalenie indukovateľného izoenzýmu COX-2, odlišného od konštitutívneho enzýmu COX-1 obnovilo záujem o vývoj nových nesteroidných protizápalových liečiv na terapiu zápalov; predpokladá sa, že priaznivý účinok takých liečiv bude založený na ich účinku v súvislosti s COX-2, zatiaľ čo doterajšie sprievodné vedľajšie účinky sú v súvislosti s účinkami cez COX-1. Jestvuje preto požiadavka na nové farmaceutické protizápalové liečivá s uprednostnenou selektívnou inhibíciou COX-2 pred COX-1. Tieto liečivá, s podobnými protizápalovými, protihorúčkovými a analgetickými vlastnosťami ako majú doterajšie nesteroidné protizápalové liečivá, môžu mať protirakovinové účinky, ale s významne zníženými nežiaducimi vedľajšími účinkami. Bližšie, taká zlúčenina by mohla mať znížený potenciál gastrointestinálnej toxickosti, znížený potenciál vedľajších účinkov na obličky a vysoko znížený vplyv na krvácavosť.

Prihláška vynálezu WO 96/31 509 opisuje imidazo[1,2-ajpyridíny so 4sulfonylfenylovými radikálmi v polohe 2 kondenzovaného heterocyklického systému ako selektívne inhibítory COX-2; uvedené zlúčeniny majú všeobecný vzorec:

Patentové prihlášky WO 92/10 190 a WO 96/03 387 opisujú štruktúrne príbuzné zlúčeniny na liečbu zápalov.

Imidazol[1,2-a]azíny so 4-sulfonylfenylovými radikálmi v polohe 3 (namiesto v polohe 2) kondenzovaného heterocyklického systému, ktoré sú podstatou tohto vynálezu, neboli ale nikdy doteraz opísané. Zistilo sa, že majú neočakávané a významné inhibičné vlastnosti, selektívne na COX-2.

-3• ·· ·· ·· ···· ··· · · · • · e··· ·· • · · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ···· ·· · ·· ·

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú substituované imidazo[1,2-a]azíny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prípustné adičné soli a ich solváty, kde A a B sú vzájomne nezávisle od seba vybrané N a CH pod podmienkou, že ak A je N, potom B je N tiež; R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CH3 a NH2, výhodne CH3; R² a R³ sa vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa H, CH3, Cl, Br, COCH₃ a OCH3, výhodne H; R⁴, R⁵ a R⁶ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, F, Cl, Br, (C1 až C3)-alkyl, trifluórmetyl, (C1 až C3)-alkoxy a trifluórmetoxy. Je výhodné, ak R⁴, R⁵a R⁶ sa vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa H, metyl, izopropyl, F, Cl, metoxyl a etoxyl.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom A je CH a B je N.

Keď A je CH a B je N, potom imidazo[1,2-a]azíny vzorca I sú označené ako imidazo[1,2-a]pyrimidíny a jednotlivé príklady takých zlúčenín sa tu označujú číslicou I a písmenom (napríklad la, lb a tak ďalej). Keď A je N a B je N, potom uvedené imidazo[1,2-a]azíny vzorca I sú označené imidazo[1,2-a]triazíny a jednotlivé príklady takých zlúčenín sa tu označujú číslicou I a dvomi písmenami (napríklad laa, Ibb a tak ďalej). Keď A je CH a B je CH, potom uvedené imidazo[1,2-a]azíny vzorca I sú označené imidazo[1,2-a]pyridíny a jednotlivé príklady takých zlúčenín sa tu označujú číslicou I a troma písmenami (napríklad laaa, Ibbb a tak ďalej). Z hľadiska názvoslovia takých kondenzovaných (fúzovaných) kruhových systémov sa tu používa číslovanie, ktoré sa objasňuje v ďalšom texte a ktoré zodpovedá označovaniu použitému vo WO 96/31 509 na zlúčeniny s podobnou štruktúrou:

-4• ·· ·· · ·· ···· ··· ··· • e · · · · · · • · ·· ······· · • · · · * · · ······· ·· · ·· ·

Ďalej uvedené jednotlivé zlúčeniny so vzorcom I sú veľmi výhodné; spolu s názvom zlúčeniny sa uvádzajú chemické posuny v spektrách jadrovej magnetickej rezonancie. Chemické posuny ¹H-NMR (δ) sa udávajú v ppm jednotkách (časť na milión častí) vzhľadom na tetrametylsilán (TMS). NMR spektrá sa zaznamenávali na 300 MHz spektrometri s použitím vhodného deutériovaného rozpúšťadla. Pri označovaní sa používajú nasledujúce skratky: s - singlet, d -- dublet, t - triplet, q kvadruplet, dd - dublet dubletov, td - triplet dubletov, m - multiplet.

V tomto vynáleze sa opisuje tiež syntéza niektorých z nasledujúcich jednotlivých zlúčenín:

(la) 2-fenyl-3-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidí n;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,17 (s, 3H); 6,92 (dd, 1H); 7,32 až 7,34 (m, 3H); 7,65 až 7,71 (m, 4H); 8,10 (d, 2H); 8,36 (dd, 1H); 8,62 (dd, 1H);

(lb) 2-(4-metylfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,35 (s, 3H); 3,17 (s, 3H); 6,91 (m, 1H); 7,14 (d, 2H); 7,56 (d, 2H); 7,69 (d, 2H); 8,10 (d, 2H); 8,35 (d, 1H); 8,60 (d, 1H);

(lc) 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,18 (s, 3H); 6,93 (dd, 1H); 7,00 až 7,06 (m, 2H); 7,63 až 7,70 (m, 4H); 8,10 (d, 2H); 8,34 (dd, 1H); 8,63 (dd, 1H);

(ld) 2-(4-chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,31 (s, 3H); 7,09 (dd, 1H); 7,43 (d, 2H); 7,58 (d, 2H);

7,81 (d, 2H); 8,11 (d, 2H); 8,61 až 8,66 (m, 2H);

• · • ·· ·· · · • · • · • · ······· ·· · ·· • · · · · • · · · · ······· · • · · · ·

-5(le) 2-(4-brómfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,18 (s, 3H); 6,97 (dd, 1H); 7,46 (d, 2H); 7,54 (d, 2H);

7.69 (d, 2H); 8,12 (d, 2H); 8,33 (d, 1H); 8,63 (d, 1H);

(lf) 2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,17 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 6,88 (m, 3H); 7,60 (d, 2H);

7.70 (d, 2H); 8,10 (d, 2H); 8,35 (d, 1H); 8,58 (d, 1H);

(lg) 2-(4-etoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,42 (t, 3H); 3,17 (s, 3H); 3,95 až 4,14 (m, 2H); 6,83 až 7,00 (m, 3H); 7,60 (d, 2H); 7,69 (d, 2H); 8,10 (d, 2H); 8,33 (dd, 1H); 8,59 (dd, 1H);

(lh) 2-(3,4-dimetylfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,24 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 3,17 (s, 3H); 6,91 (m, 1H); 7,03 (d, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,70 (d, 2H); 8,10 (d, 2H); 8,35 (d, 1H); 8,61 (s, 1H);

(li) 2-(3-metyl-4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,18 (s, 3H); 3,16 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 6,72 (d, 1H); 6,89 (dd, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,70 (d, 2H); 8,09 (d, 2H); 8,35 (dd, 1H); 8,58 (dd, 1H);

(lj) 2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,19 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 6,88 až 6,93 (m, 2H); 7,37 až 7,46 (m, 2H); 7,71 (d, 2H); 8,13 (d, 2H); 8,32 (dd, 2H); 8,61 (dd, 1H);

(lk) 2-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo['1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,31 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,06 (dd, 1H); 7,13 (d, 1H);

7,41 (dd, 1H); 7,68 (d, 1H); 7,83 (d, 2H); 8,12 (d, 2H); 8,57 až 8,62 (m, 2H);

• ·

-6• «· ·· · · • · • · • · ··· ···· ·· · ·· • · · · · • · · · · ······· · • · · · · (ll) 2-(3,4-dimetoxylfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,17 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 6,75 (d, 1H); 6,94 až 7,02 (m, 2H); 7,51 (d, 1H); 7,76 (d, 2H); 8,13 (d, 2H); 8,34 (dd, 1H); 8,62 (d, 1H);

(lm) 7-metyl-2-(4-metylfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1l,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,56 (s, 3H); 3,30 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 6,91 až 6,95 (m, 3H); 7,50 (d, 2H); 7,77 (d, 2H); 8,08 (d, 2H); 8,46 (d, 1H);

(ln) 7-metyl-2-(3,4-dimetylfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,23 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 6,76 (d, 1H); 7,01 (d, 1H); 7,21 (dd, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,67 (d, 2H); 8,06 (d, 2H); 8,20 (d, 1H);

(lo) 2-(4-metylfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,30 (s, 3H); 7,05 (dd, 1H); 7,16 (d, 2H); 7,47 až 7,49 (m, 4H); 7,72 (d, 2H); 7,99 (d, 2H); 8,57 až 8,58 (m, 2H);

(lp) 2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,84 (s, 3H); 7,04 (dd, 1H); 7,14 (t, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,38 (dd, 1 H); 7,50 (s, 2H); 7,74 (d, 2H); 8,01 (d, 2H); 8,54 (dd, 1H); 8,60 (dd, 1H);

(lq) 2-(2-metylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,12 (s, 3H); 7,11 až 7,27 (m, 5H); 7,39 (s, 2H); 7,55 (d, 2H); 7,86 (d, 2H); 8,20 (d, 1H); 8,64 (d, 1H);

(lr) 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 6,02 (s, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,02 až 7,09 (m, 4H); 7,80 (d, 2H); 8,10 (d, 2H); 8,56 až 8,60 (m, 2H);

• ·e ···· • · • · · • ····

-7(ls) 2-(2-chlórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,09 (dd, 1H); 7,28 (s, 2H); 7,57 až 7,84 (m, 8H); 8,30 (dd, 1H); 8,67 (dd, 1H);

(lt) 2-(3-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,08 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,39 (m, 3H); 7,51 (s, 2H); 7,76 (d, 2H); 8,02 (d, 2H); 8,57 (d, 1H); 8,64 (s, 1H);

(lu) 2-(3-chlórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,07 (dd, 1H); 7,35 až 7,44 (m, 3H); 7,51 (s, 2H); 7,69 (s, 1H); 7,75 (d, 2H); 8,01 (d, 2H); 8,57 (dd, 1H); 8,64 (s, 1H);

(laa) 2-fenyl-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazín;

1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,15 (s, 3H); 7,37 až 7,42 (m, 3H); 7,70 až 7,76 (d, 1H); 7,86 (d, 2H); 8,05 (d, 2H); 8,39 (d, 1H); 8,54 (d, 1 H);

(Ibb) 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,15 (s, 3H); 7,09 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 7,85 (m, 2H); 8,07 (m, 2H); 8,39 (d, 1 H); 8,55 (d, 1 H);

(Icc) 2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo|1,2-a][1,2,4]triazí n;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,16 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 6,95 (t, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,86 (d, 2H); 8,08 (d, 2H); 8,38 (d, 1H); 8,53 (d, 1H);

(Idd) 2-fenyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazí n;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,39 až 7,41 (m, 3H); 7,51 (s, 2H); 7,64 až 7,67 (m,

2H); 7,77 (d, 2H); 7,96 (d, 2H); 8,65 (m, 2H);

(lee) 2-(2-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazín;

• · • ···<

-8·· · ·· • · · · · • · · · · ······· · • · · · ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,18 až 7,25 (m, 1H); 7,32 až 7,39 (m, 3H); 7,49 až 7,51 (m, 1H); 7,63 až 7,64 (m, 2H); 7,70 až 7,75 (m, 1H); 7,86 až 7,88 (m, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,70 až 8,73 (m, 2H);

(Iff) 2-(2-chlórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazí n;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): 7,35 (s, 2H); 7,44 až 7,60 (m, 4H); 7,65 (d, 2H); 7,84 (d, 1H); 8,77 (d, 1H);

(Igg) 2-(3-metylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): 2,31 (s, 3H); 7,21 (t, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,44 (s, 2H); 7,60 (s, 1H); 7,77 (d, 2H); 7,97 (d, 2H); 8,64 (s, 2H);

(Ihh) 2-(3'fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,18 až 7,25 (m, 1H); 7,43 až 7,46 (m, 5H); 7,78 (d, 2H); 7,99 (d, 2H); 8,66 (d, 2H);

(laaa) 2-fenyl-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,17 (s, 3H); 6,88 (td, 1H); 7,27 až 7,36 (m, 4H); 7,58 až 7,62 (m, 2H); 7,70 (d, 2H); 7,81 (d, 1 H); 8,05 až 8,11 (m, 3H);

(Ibbb) 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,21 (s, 3H); 6,88 (m, 1H); 7,03 (t, 2H); 7,33 (t, 1 H); 7,58 (m, 2H); 7,69 (d, 2H); 7,78 (d, 1H); 8,05 až 8,12 (m, 3H);

(Iccc) 2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,17 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 6,78 až 6,90 (m, 3H); 7,27 (m, 3H); 7,52 (d, 2H); 7,65 až 7,74 (m, 3H); 8,02 až 8,12 (m, 3H);

(Iddd) 2-(4-etoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

• · ·· • · · · • · • · • · ··· ···· ·· · ·· • · · · · • · · · · • ···· · · β • · · · ·

-9¹Η NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,41 (t, 3H); 3,16 (s, 3H); 4,04 (q, 2H); 6,78 až 6,88 (m, 3H); 7,26 (ddd, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,54 až 7,64 (m, 3H); 8,02 až 8,10 (m, 3H);

(leee) 2-(4-izopropoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,34 (d, 6H); 3,17 (s, 3H); 4,56 (m, 1H); 6,82 až 6,88 (m, 3H); 7,27 až 7,33 (m, 1H); 7,52 (d, 2H); 7,70 (d, 2H); 7,78 (d, 1H); 8,04 až 8,11 (m, 3H);

(Ifff) 2-(3-metyl-4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,20 (s, 3H); 3,16 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 6,72 (d, 1 H);

6,83 (td, 1 H); 7,21 až 7,30 (m, 2H); 7,54 (m, 1 H); 7,68 až 7,76 (m, 3H); 8,04 až 8,10 (m, 3H);

(Iggg) 2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,18 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 6,83 (td, 1H); 6,89 (t, 1H); 7,24 až 7,32 (m, 3H); 7,68 až 7,74 (m, 3H); 8,03 (d, 1H); 8,10 (d, 2H);

(Ihhh) 2-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,17 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 6,82 až 6,87 (m, 2H); 7,26 až 7,37 (m, 2H); 7,68 až 7,74 (m, 4H); 8,04 (d, 1H); 8,10 (d, 2H);

(liii) 2-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,16 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 6,77 (d, 1H);

6,83 (td, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,29 až 7,34 (m, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,78 (d, 1H); 8,05 (d, 1H);8,10(d,2H);

(Ijjj) 7-metyl-2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,43 (s, 3H); 3,16 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 6,65 (dd, 1H); 6,85 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 7,50 (m, 3H); 7,66 (d, 2H); 7,94 (d, 1 H); 8,05 (d, 2H);

• · • · • · · • · · · • a • · • · • · · aa e a • · · aa a a · • · · a · • ···· · · · • · a ·

-10(Ikkk) 6-metyl-2-(4-etoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-aJpyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,41 (t, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,18 (s, 3H); 4,03 (q, 2H);

6,84 (d, 2H); 7,15 (dd, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,66 až 7,69 (m, 3H); 7,81 (s, 1H); 8,08 (d, 2H);

(llll) 6-chlór-2-(4-etoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 1,41 (t, 3H); 3,18 (s, 3H); 4,04 (q, 2H); 6,84 (d, 2H);

7,03 (dd, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,66 (m, 3H); 8,04 (d, 2H); 8,11 (d, 2H);

(Immm) 6-bróm-2-(4-etoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1_l2-a]pyridín;

7,34 (dd, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,63 až 7,69 (m, 3H); 8,11 (d, 2H);

(Innn) 2-(2-metylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,08 (s, 3H); 6,98 (t, 1H); 7,15 až 7,23 (m, 4H); 7,37 (m, 3H); 7,52 (d, 2H); 7,68 (d, 1H); 7,84 (d. 2H); 8,42 (d, 1H);

(looo) 2-(2-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 7,01 (t, 1H); 7,27 (m, 1 H); 7,38 až 7,42 (m, 4H); 7,54 až 7,74 (m, 4H); 7,89 (m, 2H); 8,28 (d, 1H);

(Ippp) 2-(3-metylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 2,27 (s, 3H); 6,92 (t, 1H); 7,07 až 7,25 (m, 3H); 7,34 (m, 1H); 7,48 (s, 2H); 7,53 (s, 1 H); 7,66 až 7,71 (m, 3H); 7,99 (d, 2H); 8,12 (dd, 1H);

(Iqqq) 2-(3-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 6,93 (td, 1H); 7,09 až 7,15 (m, 1H); 7,32 až 7,39 (m,

4H); 7,57 (s, 2H); 7,68 až 7,74 (m, 3H); 8,01 (d, 2H); 8,11 (d, 1H);

(Irrr) 2-fenyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

-11 • ·· ·· · · • · • · • · ··· ···· ·· · • · · • · · · • · ···· • · · • · · • · · • · • · · • · ·· · ¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 6,92 (td, 1H); 7,28 až 7,37 (m, 4H); 7,48 (s, 2H); 7,57 (dd, 2H); 7,66 až 7,71 (m, 3H); 8,00 (d, 2H); 8,11 (d, 1H);

(Isss) 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 6,92 (t, 1H); 7,18 (t, 2H); 7,35 (t, 1H); 7,55 až 7,59 (m, 4H); 7,67 až 7,72 (m, 3H); 7,99 (d, 2H); 8,12 (d, 1H);

(Ittt) 2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,75 (s, 3H); 6,90 (d, 3H); 7,33 (t, 1H); 7,48 až 7,51 (m, 4H); 7,64 až 7,71 (m, 3H); 8,00 (d, 2H); 8,10 (d, 1H);

(luuu) 2-(3-metyl-4-metoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 2,11 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 6,83 až 6,89 (m, 2H); 7,22 až 7,31 (m, 2H); 7,48 (m, 3H); 7,62 až 7,70 (m, 3H); 7,89 (d, 2H); 8,09 (d, 1H);

(Ivvv) 2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,83 (s, 3H); 6,91 (td, 1H); 7,11 (t, 1H); 7,27 až 7,39 (m, 3H); 7,49 (s, 2H); 7,66 (d, 1H); 7,71 (d, 2H); 8,01 (d, 2H); 8,08 (d, 1H);

(Iwww) 2-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃): δ 3,84 (s, 3H); 6,92 (td, 1H); 7,09 (m, 1H); 7,31 až 7,41 (m, 2H); 7,49 (s, 2H); 7,64 až 7,74 (m, 4H); 8,01 (d, 2H); 8,09 (d, 1H);

(Ixxx) 2-(3,4-difluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

¹H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 6,94 (t, 1H); 7,33 až 7,41 (m, 3H); 7,50 (s, 2H); 7,53 až 7,58 (m, 1H); 7,67 až 7,74 (m, 3H); 8,02 (d, 2H); 8,10 (d, 1 H);

Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny:

2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín (Ic),

2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín (If), a 2-(4-etoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín (Ig), ··

-12·· ·· · • · · · • · · · · · · • · · · ···· · · · • · · · · · ktoré majú mimoriadnu selektívnu inhibičnú účinnosť na COX-2, čo je zrejmé z Tabuľky 1.

Vynález ďalej zahŕňa vhodný spôsob prípravy substituovaných imidazo[1,2-a]azínov vzorca I. Tento spôsob zahŕňa kondenzáciu aminoazínov vzorca III s 2-bróm-(4-R¹-sulfonylfenyl)-1-fenyletanónom vzorca II v prostredí polárneho rozpúšťadla.

Medziprodukty II a III sa získajú zo známych zlúčenín.

Keď R¹ je CH3, potom nové substituované imidazo[1,2-a]azíny vzorca (I, R¹ =

CH3) možno pripraviť postupom, uvedeným v reakčnej Schéme 1, ktorý sa použil v nasledujúcich troch odsekoch.

Schéma 1

··

-13·· · ·· ···· ··· ··· • · · · · · é · • · · · · ···· · · · ··· ···· ·· · ·· ···

Schéma 1 - pokračovanie

Tabuľka 1

Produkt	COX-2 (IC₅₀; μΜ)	COX-2 (IC50; μΜ)
(la)	5,5	>50
(Ib)	10	>50
(Ic)	2,9	>50
(Id)	>10	>50

··

-14• ·· ·· · ·· · · ··· · · · • · ···· « · • · · · · ···· · · · • · · · · · ·

(If)	1,4	25
(ig)	1,0	50
(lh)	2,8	>50
(ii)	2,2	30
(lk)	3,9	61
(In)	4,2	2
(lo)	4,5	>50
(Is)	10	100
(lt)	10	50
(laa)	3,1	76
(Ibb)	2,2	50
(Idd)	3,8	>50
(igg)	2,8	10
(Ihh)	10	100
(Iccc)	3,3	40
(Iddd)	3,5	80
(Ifff)	1,0	45
(Ihhh)	6,8	82
(Innn)	>5	>100
(ippp)	3,1	50
(iqqq)	>10	>100
(luuu)	1,7	25
Indometacín	0,4	0,21

Keď R¹ je CH3, R® = (Ci až C3)-alkoxy a trifluórmetoxy, a R⁴ a R⁵ sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, F, Cl, Br, (Ci až C3)—alkyl, trifluórmetyl, (C1 až C₃)-alkoxy a trifluórmetoxy.

Tiež, keď R¹ je CH₃, R® = H, F, Cl, Br, (C1 až C3)-alkyl, trifluórmetyl, (C1 až C3)-alkoxy a trifluórmetoxy, R⁴ = R⁵ = H.

Tiež, keď R¹ je CH3, R⁴ = R® = (C-, až C3)-alkyl a R⁵ = H, alebo R⁵ = R® = (Cí až C₃)—alkyl a R⁴ = H.

·· ·· ♦ 9 • · · • · ··· ···· ·· · ·· · • · · • · · · • · ···· · • · · ·· ·

-15Prvým reakčným krokom syntézy je Friedel-Craftsova acylácia substituovanej benzénovej zlúčeniny 2 s acylhalogenidom 1 s použitím dichlórmetánu, 1,2-dichlóretánu alebo substituovanej benzénovej zlúčeniny ako rozpúšťadla; získa sa ketón 3. Tioéter ketónu 3 sa postupne oxiduje na metylsulfón oxidačným činidlom (napríklad kyselinou m-chlórperoxybenzoovou (MCPBA), peroxidom vodíka (H2O2) alebo perboritanom sodným (NaBOa)) a α-brómuje, čím sa s dobrým výťažkom získajú substituované 2-bróm-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1-fenyletanóny (II, R¹ = CH3). V poslednom reakčnom kroku sa brómketóny (II, R¹ = CH3) spracujú zahrievaním s ekvimolovým alebo nadbytočným množstvom aminoazínu vzorca III (napríklad pri teplote varu pod spätným chladičom) v prostredí polárneho rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu, etanolu alebo ŕerc-butylalkoholu), voliteľne v prítomnosti zásady (napríklad uhličitanu draselného). Zlúčeniny (I, R¹ = CH3) možno izolovať vo forme voľných zásad, alebo ich možno spracovať s farmaceutický prípustnými kyselinami za vzniku adičných solí.

Keď R¹ je NH2, potom nové substituované imidazo[1,2-a]azíny vzorca (I, R¹ = NH2) možno pripraviť postupom, uvedeným v reakčnej Schéme 2. Substituované ketóny 6 najprv reagujú s kyselinou chlórsulfónovou za vzniku sulfonylchloridu a potom sa amoniakom, čím sa získajú sulfónamidy 7. Bromáciou a-karbonylovej polohy sa získajú substituované 2-bróm-2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-fenyletanóny (II, R¹ = NH₂).

Tieto zlúčeniny sa spracujú s ekvimolovým množstvom alebo s nadbytkom aminoazínu III zahrievaním v prostredí polárneho rozpúšťadla (napríklad acetonitrilu, etanolu alebo ŕerc-butylalkoholu), napríklad pri teplote varu pod spätným chladičom; voliteľne v prítomnosti zásady (napríklad uhličitanu draselného). Zlúčeniny (I, R¹ = CH₃) možno izolovať vo forme voľných zásad, alebo ich možno spracovaním s farmaceutický prípustnými kyselinami premeniť na výsledné adičné soli.

Keď 6 je ketón, v ktorom R⁴ = F, Cl, Br, (C1 až C3)-alkyl, trifluórmetyl, (C1 až C₃)-alkoxy a trifluórmetoxy, a R⁵ a R⁶ sú vzájomne nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, F, Cl, Br, (C1 až C3)-alkyl, trifluórmetyl, (C1 až C3)-alkoxy a trifluórmetoxy, potom možno ketón 6 pripraviť postupom, opísaným Schémou 3. Aldehydy 7 poskytujú substituované alkoholy 9 pridaním vhodného organo··

-16• 9 ···· • · • · · • ···· ·· • · · • · • · · • · · • ·· · horčíkového činidla 8, pripraveného spracovaním benzylchloridu alebo bromidu s horčíkom v tetrahydrofuráne alebo dietyléteri ako rozpúšťadle..

Následná oxidácia substituovaného alkoholu 9 na ketón sa uskutoční pôsobením oxidačného činidla (ako je chlórochróman pyridínia alebo ŕerc-butoxid hliníka).

Schéma 2

-17Schéma 2 - pokračovanie • ·· ·· · ·· ·· ·· · · · ··· • · · · · · I • · · · ······· · ··· ···· ·· · ·· ·

(i, R¹ = nh₂)

Schéma 3

R⁵

(6) • ·· ·· · ·· ·· · · ··· ··· • · · · · · ·· • · · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ···· ·· · ·· ·

-18Substituované imidazo[1,2-a]azíny vzorca I inhibujú cyklooxygenázu-1 a cyklooxygenázu-2 (COX-1 a COX-2) in vitro, ako je zrejmé z Tab. 1. Zlúčeniny vzorca I selektívne inhibujú COX-2 pred COX-1.

Vďaka vysokej selektivite svojho účinku sú opísané zlúčeniny podľa tohto vynálezu užitočné ako alternatíva k doterajším bežným nesteroidným protizápalovým liečivám, najmä ak tieto liečivá môžu byť kontraindikované pre ich ulcerogénne vedľajšie účinky.

Zlúčeniny vzorca I môžu napomáhať pri predchádzaní neuronálnemu poškodeniu inhibíciou tvorby neurónových voľných radikálov a tak môžu byť užitočné na liečbu epiletických záchvatov.

Hore určené zlúčeniny vzorca I sú užitočné na liečbu bolesti, horúčky a zápalu v rôznych stavoch vrátane reumatickej horúčky, symptómov spojených s chrípkovými ochoreniami alebo inými vírusovými infekciami, bežného prechladnutia, bolesti hrdla, menštruačných bolestí, bolestí hlavy, bolesti zubov, pri vytknutí a vykĺbení, presilení svalov, neuralgii, synovitíde, artritíde vrátane reumatoidnej artritídy, osteoartritíde, dne a ankylóznej spondylitíde, tendinitíde, pri kožných chorobách ako je psoriáza, ekzém, dermatitída a popáleniny, pri poraneniach z chirurgických a dentálnych zákrokov. Uvedené zlúčeniny môžu tiež inhibovať bunkové a neoplastové transformácie a metastázový nádorový rast a preto môžu byť použité na liečbu rakoviny ako je rakovina hrubého čreva. Zlúčeniny vzorca I možno použiť na liečbu a/alebo prevenciu cyklooxygenázou sprostredkovaných ochorení ako je diabetická retinopatia a nádorová angiogenéza.

Zlúčeniny vzorca I môžu tiež inhibovať prostanoidmi vyvolané kontrakcie hladkých svalov prevenciou syntézy kontraktilných prostanoidov a môžu byť preto užitočné na liečbu menštruačných bolestí a predčasných pôrodov. Sú vhodné tiež na liečbu kognitívnych porúch ako je demencia, senilná demencia, Alzheimerova choroba, Pickova choroba, Parkinsonova choroba, Creutzfeldtova-Jackobova choroba a na liečbu osteoporózy.

Zlúčeniny vzorca I inhibujú zápalové procesy a preto môžu byť užitočné na liečbu astmy, alergickej nádchy, syndrómu nedostatočnosti dýchania, gastrointestinálnych stavov ako je Crohnova choroba, gastritídy, zápalových črevných ochorení a vredovitého zápalu hrubého čreva; ďalej na liečbu zápalov v ďalších

-19·· • · • · • ···· ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · ·· « · · • · • · · • · ·· · stavoch ako je migréna, periarteritídna nodóza, thyroiditída, Hodgkinsova choroba, sklerodóma, ťažká ochabnutosť svalov, skleróza multiplex, sarkoidóza, nefrotický syndróm, Bechetov syndróm, polymyozitída, gingivitída a konjunktivitída.

Zlúčeniny vzorca I môžu byť užitočné na liečbu očných chorôb ako je retinitída, retinopatia, uveitída, a akútne poškodenia očného tkaniva.

Pokiaľ sa neuvádza inak, odkazy na liečbu zahŕňajú ako liečbu uvedených symptómov tak aj profylaktickú liečbu.

Tento vynález zahŕňa tiež farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I, určenej hore, v spojení s vhodnými množstvami farmaceutický prípustných nosičov. Z uvedených sú osobitne výhodné farmaceutické prostriedky na liečbu zápalu, na liečbu cyklooxygenázou sprostredkovaných ochorení alebo na inhibíciu cyklooxygenázy 2 (COX-2).

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť v akejkoľvek liekovej forme, známej v odbore, na perorálne, injekčné, rektálne alebo topikálne podávanie.

Pretože zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú vysokú COX-2 selektívitu, ktorá je zrejmá napríklad z údajov v Tab. 1, sú užitočné ako alternatívy k doterajším bežným nesteroidným protizápalovým liečivám, najmä ak doterajšie liečivá môžu byť kontraidikované pre ich ulcerogénne vedľajšie účinky. Preto ďalšie uskutočnenie tohto vynálezu zahŕňa použitie ktorejkoľvek zlúčeniny vzorca I, určenej hore, na výrobu terapeutického prostriedku na liečbu zápalu, na liečbu cyklooxygenázou sprostredkovaných ochorení, na selektívnu inhibíciu cyklooxygenázy 2 (COX-2) a na liečbu rakoviny, najmä rakoviny hrubého čreva.

V ďalšom sa vynález dokladá príkladmi.

Príkladv uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava 1-(4-fluórfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)etanónu (medziprodukt 3, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = F)

-20• ·· ·· · ·· • · · · ··· ··· • · · · · · · · • · · · · ···· · · · ··· ···· ·· · ·· ···

Zmes fluórbenzénu (181 ml) a chloridu hlinitého (18,5 g, 139 mmolov) sa zmiešala s roztokom 4-metyltiofenylacetylchloridu (21,9 g, 120 mmolov) v 37 ml fluórbenzénu. Po ukončení pridávania sa zmes 3 hodiny miešala pri 50 °C. Potom sa reakčná zmes naliala do ľadovej vody a hodinu miešala. Zmes sa potom extrahovala chloroformom a premyla 5%-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom soli. Organická vrstva sa oddelila a sušila nad bezvodým síranom sodným. Vysušovacia látka sa odfiltrovala a filtrát sa skoncentroval vo vákuu, čím sa získala vyžadovaná zlúčenina (15,6 g, 55 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky.

Príklad 2

Príprava 1-(4-fluórfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)etanónu (medziprodukt 4, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = F)

Pripravil sa roztok 15,5 g (60 mmolov) 1-(4-fluórfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)etanónu v 2 litroch chloroformu. Do tohto roztoku sa po častiach pridala kyselina 3chlórperoxybenzoová 16,5 g (148 mmolov). Reakčná zmes sa 3 hodiny miešala a potom sa zmiešala s 5%-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila a premyla 5%-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom soli. Potom sa sušila nad bezvodým síranom sodným. Vysušovacia látka sa odfiltrovala a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Získaná tuhá látka sa opláchla hexánom/octanom etylnatým (6:1), čím sa získalo 14,5 g (84 % teoretického výťažku) vyžadovanej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Príklad 3

Príprava 2-bróm-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1-(4-fluórfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH₃, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = F)

Do zmesi 1-(4-fluórfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)etanónu (14,6 g, 50 mmolov) v 210 ml chloroformu a 826 ml tetrachlórmetánu sa po kvapkách pridával roztok 8,0 g (50 mmolov) brómu v tetrachlórmetáne. Keď vymizlo hnedé sfarbenie

-21 • ·· ·· · ·· ·· · · · · · ··· • · ···· · · • · · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ···· ·· · ·· od brómu, organická vrstva sa premyla 5%-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom soli. Potom sa sušila nad bezvodým síranom sodným. Vysušovacia látka sa odfiltrovala a filtrát sa skoncentroval vo vákuu, čím sa získalo 14,0 g (70 % teoretického výťažku) vyžadovaného produktu vo forme tuhej látky.

Príklad 4

Príprava 2-bróm-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1-(4-metoxyfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH₃, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = MeO)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z anizolu a 4-metyltiofenylacetylchloridu v chloroforme postupom, aký sa použil v Príkladoch 1,2 a 3.

Príklad 5

Príprava 2-bróm-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1-fenyletanónu (medziprodukt II, R¹ = CH₃, R⁴ = R⁵ = R⁶=H)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z benzénu a 4-metyltiofenylacetylchloridu v chloroforme postupom, aký sa použil v Príkladoch 1, 2 a 3.

Príklad 6

Príprava 2-bróm-1 -(3-fluór-4-metoxyfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH₃, R⁴ = H, R⁵ = F, R⁶ = MeO)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-fluóranizolu a 4-metyltiofenylacetylchloridu v chloroforme postupom, aký sa použil v Príkladoch 1,2 a 3.

Príklad 7

Príprava 2-bróm-1 -(3-chlór-4-metoxyfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH₃, R⁴ = H, R⁵ = Cl, R⁶ = MeO)

-22• ·· ·· · ·· ···· · · · ··· • * ···· ·· • · · · ······· · • · · · · · · ··· ···· ·· · ·· ·

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-chlóranizolu a 4-metyltiofenylacetylchloridu v chloroforme postupom, aký sa použil v Príkladoch 1,2 a 3.

Príklad 8

Príprava 3-(4-metylsulfonylfenyl)-2-(4-fluórfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidínu (produkt lc)

Roztok 3,0 g 2-bróm-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1-(4-fluórfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH_3l R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = F) v 300 ml ŕerc-butylalkoholu sa zmiešal s 15,0 g 2-aminopyridínu. Reakčná zmes sa 16 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa nechala vychladnúť. Po skoncentrovaní sa zvyšok zmiešal s dichlórmetánom a 5%-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila a premyla 5%-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným. Vysušovacia látka sa odfiltrovala a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Získaný zvyšok sa čistil s acetónom a získalo sa 1,1 g (37 % teoretického výťažku) vyžadovaného produktu vo forme bielej tuhej látky.

Príklad 9

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]|triazínu (produkt Ibb)

Roztok 3,0 g 2-bróm-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1-(4-fluórfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH3, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = F) v 200 ml acetonitrilu sa zmiešal s 10,0 g 3-amino[1,2,4]triazínu. Reakčná zmes sa 16 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení a odstránení rozpúšťadla sa zvyšok spracoval s dichlórmetánom a 5%-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila a premyla 5%-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným. Vysušovacia látka sa odfiltrovala a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Získaný zvyšok sa čistil s acetónom a získalo sa 1,4 g (47 % teoretického výťažku) vyžadovaného produktu vo forme žltej tuhej látky.

-23• ·· ·· · ·· ·· · · ··· ··· • · ···· ·· • · · · · ···· · · · ··· ···· ·· · ·· ·

Príklad 10

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]triazínu (produkt Ibb)

Roztok 3,0 g 2-bróm-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1-(4-fluórfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH3, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = F) v 200 ml acetonitrilu sa zmiešal s 6,0 g 3aminopyridínu. Reakčná zmes sa 12 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení a skoncentrovaní odstránením rozpúšťadla sa zvyšok spracoval s dichlórmetánom a 5%-ným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila a premyla 5%-ným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným. Vysušovacia látka sa odfiltrovala a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Získaný zvyšok sa opláchol s izopropanolom a získalo sa 0,94 g (32 % teoretického výťažku) vyžadovaného produktu vo forme sivej tuhej látky.

Príklad 11

Príprava 2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidínu (produkt If)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-bróm-2-(4-metylsulfonylfenyl)1-(4-metoxyfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH3, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = MeO) a 2aminopyridínu postupom uvedeným v Príklade 8.

Príklad 12

Príprava 2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazínu

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-bróm-2-(4-metylsulfonylfenyl)1-(4-metoxyfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH3, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = MeO) a 3amino[1,2,4]triazínu postupom uvedeným v Príklade 9.

Príklad 13

Príprava 2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridínu (produkt Iccc) • ·

-24• · ··· ···· ·· · ·· • · · · · • e · ······· · • · · · ·

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-bróm-2-(4-metylsulfonylfenyl)1-(4-metoxyfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH₃, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = MeO) a 2aminopyridínu postupom uvedeným v Príklade 10.

Príklad 14

Príprava 2-fenyl-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidínu (produkt la)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-bróm-2-(4-metylsulfonylfenyl)1-fenyletanónu (medziprodukt II, R¹ = CH₃, R⁴ = R⁵ = R⁶ = H) a 2-aminopyrimidínu postupom uvedeným v Príklade 8.

Príklad 15

Príprava 2-fenyl-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazínu (produkt laa)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-bróm-2-(4-metylsulfonylfenyl)1-fenyletanónu (medziprodukt II, R¹ = CH₃, R⁴ = R⁵ = R⁶ = H) a 3-amino[1,2,4]triazínu postupom uvedeným v Príklade 9.

Príklad 16

Príprava 2-fenyl-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridínu (produkt laaa)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-bróm-2-(4-metyl$ulfonylfenyl)1-fenyletanónu (medziprodukt II, R¹ = CH₃, R⁴ = R⁵ = R⁶ = H) a 2-aminopyridínu postupom uvedeným v Príklade 10.

Príklad 17

Príprava 2-(3-fluór-4-metoxyfenyl-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidínu (produkt Ij)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-bróm-1-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH₃, R⁴ = H, R⁵ = F, R⁶ = MeO) a 2-aminopyrimidínu postupom uvedeným v Príklade 8.

• ·

-25• ·· ·· · · ·· · ·· • · · · · • · · · · ······· · • · » · · ····

Príklad 18

Príprava 2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a][1,2,4]triazínu (produkt Icc)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-bróm-1-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH₃, R⁴ = H, R⁵ = F, R⁶ = MeO) a 3-amino[1,2,4]triazínu postupom uvedeným v Príklade 9.

Príklad 19

Príprava 2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)fenyl-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridínu (produkt Iggg)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-bróm-1-(3-fluór-4metoxyfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH3, R⁴ = H, R⁵= F, R⁶ = MeO) a 2-aminopyridínu postupom uvedeným v Príklade 10.

Príklad 20

Príprava 2-(3-chlór-4-metoxyfenyl-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidínu (produkt Ik)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-bróm-1-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH₃, R⁴ = H, R⁵ = Cl, R⁶ = MeO) a 2-aminopyrimidínu postupom uvedeným v Príklade 8.

Príklad 21

Príprava 2-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazínu (produkt lee)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-bróm-1-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH₃, R⁴ = H, R⁵ = Cl, R⁶ = MeO) a 3-amino[1,2,4]triazínu postupom uvedeným v Príklade 9.

-26·· ·· · • * · · · • · · · · • · · ····· • · · · ·· » · · • · • · • · ·· ·

Príklad 22

Príprava 2-(3-chlór-4-metoxyfenyl)fenyl-3-(4-metylsulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridínu (produkt Ihhh)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-bróm-1-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = CH3, R⁴ = H, R⁵ = Cl, R⁶ =MeO) a 2-aminopyridínu postupom uvedeným v Príklade 10.

Príklad 23

Príprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-fenyletanónu (medziprodukt 7, R⁴ = R⁵ = R⁶ = H)

Do 200 ml kyseliny chlórsulfónovej, vopred ochladenej na 0 °C roztokom soli a ľadom sa po častiach pridalo 45,0 g 1,2-difenyletanónu. Reakčná zmes sa 14 hodín miešala pri teplote miestnosti a potom sa naliala do 900 g ľadu za účinného mechanického miešania. Vylúčená biela zrazenina sa odfiltrovala a pridala do vopred ochladenej zmesi acetónu (67 ml) a roztoku amoniaku vo vode (32 ml). Reakčná zmes sa miešala 5 hodín pri teplote miestnosti, filtrovala a premyla vodou. Výsledná tuhá látka sa čistila tridsaťminútovým varom (pod spätným chladičom) s acetónom. Odfiltrovala sa a sušila vo vákuu v prítomnosti oxidu fosforečného, čím sa získalo 22,5 g (36,0 % teoretického výťažku) vyžadovanej látky vo forme bieleho prášku.

Príklad 24

Príprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm-1-fenyletanónu (medziprodukt II, R¹ = NH₂, R⁴ = R⁵ = R⁶ = H)

Do zmesi 14,4 g (52 mmolov) 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-fenyletanónu v 240 ml ľadovej kyseliny octovej sa za miešania v ochrannej atmosfére dusíka pridal roztok 24 ml kyseliny bromovodíkovej v ľadovej kyseline octovej (33%). Do reakčnej zmesi sa pomaly pridalo 8,4 g (52 mmolov) brómu. Reakčná zmes sa miešala až do vymiznutia farby od brómu. Po skoncentrovaní sa získaný zvyšok rozpustil v octane • ·

-27v · · · e • · · · · • · · · · • · · · ···· «······ ·· etylnatom (500 ml). Organická vrstva sa dva razy premyla 5%-ným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 350 ml) a roztokom soli (350 ml). Organická vrstva sa sušila, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil hexánom, čím sa získalo 14,9 g (80 % teoretického výťažku) vyžadovanej zlúčeniny vo forme bieleho prášku.

Príklad 25

Príprava 2-fenyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridínu (produkt Irrr)

Zmes 2,0 g 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm-1-fenyletanónu a 120 ml acetonitrilu sa zmiešala s 6,0 g 2-aminopyridínu. Zmes sa zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom až do ukončenia reakcie, nechala sa vychladnúť na teplotu miestnosti a skoncentrovala sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v octane etylnatom a premyl 5%-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa sušila, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil dietyléterom, čím sa získalo 640 mg (32 % teoretického výťažku) vyžadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedého prášku.

Príklad 26

Príprava 2-fenyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidínu

Zmes 2,0 g 2-bróm-2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-fenyletanónu a 120 ml acetonitrilu sa zmiešala s 6,0 g 2-aminopyridínu. Zmes sa zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom až do ukončenia reakcie. Reakčná zmes sa potom nechala vychladnúť na teplotu miestnosti a odparila sa vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustil v octane etylnatom a premyl 5%-ným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa sušila, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Tuhý zvyšok sa zmiešal s dietyléterom a filtroval, čím sa získalo 820 mg (42 % teoretického výťažku) vyžadovanej zlúčeniny vo forme žltého prášku.

Príklad 27

Príprava 2-fenyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazínu (produkt Idd)

-28·· ·· · • · · · · • · · · · • · · · ···· • · · · ···· ·· · ·· • · • · • · ·· ···

Zmes 4,0 g 2-bróm-2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-fenyletanónu a 220 ml acetonitrilu sa zmiešala s 10,0 g 3-amino[1,2,4]triazínu. Zmes sa zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom až do ukončenia reakcie, čo sa zisťovalo chromatografiou v tenkej vrstve. Po skoncentrovaní vo vákuu sa tuhý zvyšok zmiešal s octanom etylnatým a 5%-ným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelila a premyla 5%-ným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a raz roztokom soli. Organická vrstva sa sušila, vysušovacia látka sa odfiltrovala a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Výsledný zvyšok sa opláchol dietyléterom a horúcim etanolom; potom sa odfiltroval, čím sa získalo 1,9 g (48 % teoretického výťažku) vyžadovanej zlúčeniny vo forme svetlohnedého prášku.

Príklad 28

Príprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(4-metoxyfenyl)etanónu (medziprodukt 7, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = OCH₃)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-fenyl-1-(4-metoxyfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 23; produkt bol žltý prášok.

Príklad 29

Príprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm-1 -(4-metoxyfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = NH2, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = OCH3)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(4metoxyfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 24; produkt bol žltý prášok.

Príklad 30

Príprava 2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridínu (produkt Ittt)

-29* ·· · ·· • · · 1 · · · · • · · · β·Λ · « λ

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm1-(4-metoxyfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 25; produkt bol biely prášok.

Príklad 31

Príprava 2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidínu

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm1-(4-metoxyfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 26; produkt bol žltý prášok.

Príklad 32

Príprava 2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazínu

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm1-(4-metoxyfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 27; produkt bol žltý prášok.

Príklad 33

Príprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(4-metylfenyl)etanónu (medziprodukt 7, R⁴ = R⁵= H, R⁶ = CH₃)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-fenyl-1-(4-metylyfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 23; produkt bol svetložltý prášok.

Príklad 34

Príprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm-1-(4-metylfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = NH2, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = CH3)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(4metylfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 24; produkt bol biely prášok.

I

-30·· • · ·· I • · · • · · · • · ···· • · · ·· · • · · • · ·· ·

Príklad 35

Príprava 2-(4-metylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidínu (produkt lo)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm1-(4-metylfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 26; produkt bol svetlohnedý prášok.

Príklad 36

Príprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(4-fluórfenyl)etanónu (medziprodukt 7, R⁴ = R⁵= H, R⁶ = F)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-fenyl-1-(3-fluórfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 23; produkt bol biely prášok.

Príklad 37

Príprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm-1-(4-fluórfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ =NH₂, R⁴ = R⁵ = H, R⁶ = F)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(4fluórfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 24; produkt bol svetlohnedý hygroskopický prášok.

Príklad 38

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-ajpyridínu (produkt Isss)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm1-(4-fluórfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 25; produkt bol svetložltý prášok.

-31 • · • * · • ··· ·· : ( · • · · • · ·· ·

Príklad 39

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidínu

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm1-(4-fluórfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 26; produkt bol svetložltý prášok.

Príklad 40

Príprava 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazínu

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm1-(4-fluórfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 27; produkt bol svetlohnedozelený prášok.

Príklad 41

Príprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1 -(3-chlór-4-metoxyfenyl)etanónu (medziprodukt 7, R⁴ = H, R⁵ = Cl, R⁶ = OCH₃)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-fenyl-1-(3-chlór-4-metoxyfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 23; produkt bol svetložltý prášok.

Príklad 42

Príprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm-1 -(3-chlór-4-metoxyfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ =NH2, R⁴ = H, R⁵ = Cl, R⁶ = OCH3)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3chlór-4-metoxyfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 24; produkt bol svetlohnedý prášok.

Príklad 43

Príprava 2-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridínu

-32·· · ·· • · · · « • · · · íl • · ···· · 4 * (produkt Iwww)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm1-(3-chlór-4-metoxyfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 25; produkt bol svetložltý prášok.

Príklad 44

Príprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1 -(3-fluór-4-metoxyfenyl)etanónu (medziprodukt 7, R⁴ = H, R⁵ = F, R⁶ = OCH₃)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-fenyl-1-(3-fluór-4-metoxyfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 23; produkt bol svetlohnedý prášok.

Príklad 45

Príprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm-1 -(3-fluór-4-metoxyfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = NH2, R⁴ = H, R⁵ = F, R⁶ = OCH3)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3fluór-4-metoxyfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 24; produkt bol svetlohnedý prášok.

Príklad 46

Príprava 2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidínu (produkt Ip)

V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(4-aminosulfonylfenyl)-2-bróm1-(3-fluór-4-metoxyfenyl)etanónu postupom, ktorý sa opisuje v Príklade 26; produkt bol svetložltý prášok.

Príklad 47

Príprava 2-fenyl-1-(3-fluórfenyl)etanolu (medziprodukt 9, R⁴ = R⁶ = H, R⁵ = F)

-33• · · · · · · ··· ···· ·· · ·· ·

Horčíkový prášok (12,8 g, 527 mmolov) sa prevrstvil 30 ml vopred pripraveného roztoku z 82,6 g (483 mmolov) benzylbromidu v 500 ml dietyléteru. Po začatí reakcie sa pridával zvyšok roztoku takou rýchlosťou, aby sa v priebehu pridávania neprerušil var pod spätným chladičom. Po ukončení pridávania roztoku sa reakčná zmes 30 minút miešala pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa ochladila na 0 °C. Do reakčnej zmesi sa pridala zmes 50,0 g (403 mmolov) 3fluórbenzaldehydu v 250 ml dietyléteru. Miešanie pokračovalo pri teplote miestnosti až do ukončenia reakcie. Zmes sa potom zmiešala s 300 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organická vrstva sa oddelila a postupne premyla 500 ml 40%-ného vodného roztoku siričitanu sodného (dvakrát), 500 ml 5%-ného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml vody. Organická vrstva sa sušila, vysušovacia látka sa odfiltrovala a filtrát sa odparil vo vákuu, čím sa získalo 80,4 g (93 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltého oleja, vhodného na použitie bez ďalšieho čistenia.

Príklad 48

Príprava 2-fenyl-1-(3-fluórfenyl)etanónu (medziprodukt 6, R⁴ = R⁶ = H, R⁵ = F)

Chlórchróman pyridínia (113 g, 526 mmolov) sa pridal do chladného (0 °C) roztoku 75,7 g (350 mmolov) 2-fenyl-1-(3-fluórfenyl)etanolu v 1,5 litri dichlórmetánu. Zmes sa 3 hodiny miešala pri teplote miestnosti; reakčná zmes sa potom čistila filtráciou cez silikagél, (oxid kremičitý/reakčná zmes 10:1) s použitím zmesi octanu etylnatého a hexánu (1:10) ako elučného činidla; získalo sa 26,1 g (35 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.

Príklad 49

Príprava 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-fluórfenyl)etanónu (medziprodukt 7, R⁴ = R⁶= H, R⁵ = F)

Do 85,1 ml kyseliny chlórsulfónovej, vopred vychladenej na -5 °C sa po častiach pridalo 20,4 g 2-fenyl-1-(3-fluórfenyl)etanónu. Reakčná zmes sa 20 hodín miešala pri teplote miestnosti a potom sa naliala do 2,2 kg ľadu. Táto zmes sa 2

-34• ·· ·· » ·· ·· · · ··· ··· • · ···· · · • · · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ···· ·· · ·· · hodiny miešala a dva razy extrahovala octanom etylnatým (2 x 850 ml). Organická vrstva sa tri razy premyla s 950 ml roztoku soli a zmiešala s 215 ml roztoku amoniaku. Výsledná zmes sa hodinu miešala. Organická vrstva sa oddelila a štyri razy premyla 300 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (chci = 2 mol.dm'³) a dva razy roztokom soli. Organická vrstva sa sušila, vysušovacia látka sa odfiltrovala a filtrát sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa čistil dietyiéterom, čím sa získalo 8,3 g (30 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny.

Príklad 50

Príprava 2-bróm-2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-fluórfenyl)etanónu (medziprodukt II, R¹ = NH₂, R⁴ = R⁶ = H, R⁵ = F)

V ochrannej atmosfére dusíka sa zmes 39 ml kyseliny bromovodíkovej 33%nej v ľadovej kyseline octovej pridala do roztoku 8,2 g (22 mmolov) 2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-fluórfenyl)etanónu v 157 ml ľadovej kyseliny octovej. Po ukončení pridávania sa do zmesi pridalo po kvapkách 3,5 g (22 mmolov) brómu. Reakčná zmes sa 3 hodiny miešala pri teplote miestnosti a potom sa naliala do 600 ml vody. Zmes sa 45 minút miešala, filtrovala a podiel na filtri sa mierne premyl vodou. Výsledná tuhá látka sa rozpustila v octane etylnatom a päť razy premyla s 100 ml 5%-ného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a tri razy roztokom soli. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a filtrát sa skoncentroval vo vákuu. Výsledný zvyšok sa opláchol 50 ml hexánu, čím sa získalo 5,7 g (54 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny.

Príklad 51

Príprava 2-(3-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1 ^^jtriazínu (produkt Ihh)

V ochrannej atmosfére dusíka sa zmes 2,0 g 2-bróm-2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-fluórfenyl)etanónu, 8,0 g 3-amino-1,2,4-triazínu a 300 ml etanolu zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom až do ukončenia reakcie. Reakčná zmes sa potom ochladila a čistila filtráciou cez silikagél. Potom sa • ·· ·· · ·· ·· · · ··· ··· • · ···· · I • · · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ···· ·· · ·· ·

-35skoncentrovala a výsledná tuhá látka sa rozpustila v 200 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa premyla 150 ml 5%-ného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 150 ml vody. Výsledný zvyšok sa opláchol najprv hexánom a potom izopropanolom, čím sa získalo 270 mg (13% teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny.

Príklad 52

Príprava 2-(3-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidínu (produkt lt)

V ochrannej atmosfére dusíka sa zmes 2,0 g 2-bróm-2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-fluórfenyl)etanónu, 8,0 g 2-aminopyrimidínu a 300 ml etanolu zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom až do ukončenia reakcie. Reakčná zmes sa potom ochladila a čistila filtráciou cez silikagél. Potom sa skoncentrovala a výsledná tuhá látka sa rozpustila v 200 ml octanu etylnatého. Organická vrstva sa premyla 150 ml 5%-ného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 150 ml vody. Výsledný zvyšok sa opláchol najprv hexánom a potom izopropanolom, čím sa získalo 1,1 g (55% teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny.

Príklad 53

Príprava 2-(3-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridínu (produkt Iqqq)

V ochrannej atmosfére dusíka sa zmes 1,4 g 2-bróm-2-(4-aminosulfonylfenyl)-1-(3-fluórfenyl)etanónu, 7,5 g 2-aminopyridínu a 300 ml etanolu zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom až do ukončenia reakcie. Reakčná zmes sa potom ochladila a čistila filtráciou cez silikagél. Potom sa skoncentrovala a výsledná tuhá látka sa rozpustila v 200 ml octanu etylnatého. Organická vrstva sa premyla 150 ml 5%-ného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 150 ml vody. Výsledný zvyšok sa opláchol najprv hexánom a potom izopropanolom, čím sa získalo 940 mg (55 % teoretického výťažku) v nadpise uvedenej zlúčeniny.

-36• ·· ·· · ·· ·· · · ··· ··· • · · · · · ·· • · · · · ···· » · · • · · · · · · ··· ···· ·· · ·· ·

Príklad 54

Stanovenie inhibície COX-2 in vitro

Na stanovenie COX-2 inhibičného účinku pripravených zlúčenín sa použila ľudská plná krv od dobrovoľníkov bez zjavných prejavov zápalových stavov a neužívajúcich žiadne NSAID najmenej 15 dní pred odobratím krvi. Alikvóty po 500 μΙ • krvi sa 15 minút pri 37 °C inkubovali alebo s DMSO (nosič) alebo s hodnotenými zlúčeninami s koncentráciami v rozmedzí od 0,1 do 25 μΜ. Potom sa pridalo 5 μΙ LPS (lipopolysacharid z E. coli, serotyp 0111 :B4, Sigma) na konečnú koncentráciu 100 pg.mľ¹ a na indukciu COX-2 sa vzorky uchovávali 24 hodín pri 37 °C. Na získanie plazmy sa krv po ukončení inkubácie odstredila pri 10 000 otáčkach za minútu a vzorky sa uchovávali pri -80 °C. Hladiny PGE₂ v plazme sa určovali s použitím EIA (Cayman Chemical). Výsledky sa vyjadrili ako IC50 a sú v Tab.1.

Príklad 55

Stanovenie inhibície COX-1 in vitro

Do sterilných nádob sa odobrala čerstvá krv a nepridávali sa nijaké antikoagulanty. Alikvóty po 500 μΙ sa ihneď preniesli do eppendorfových skúmaviek, prevrstvili skúšanými zlúčeninami v konečných koncentráciách v rozmedzí 0,1 až 100 μΜ. Eppendorfove skúmavky sa vortexovali a hodinu inkubovali pri 37 °C. Po ukončení inkubácie sa odstredením získala plazma a uchovávala sa pri -80 °C. Hladiny TXB₂ v plazme sa stanovili použitím EIA (Cayman Chemical). Výsledky sa . vyjadrili ako IC50 a sú v Tab.1.

-37• ·· ·· · · • · • ♦ • · ······· ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · ·· • · · • · • · ·· ·

Claims

1. Substituované imidazo[1,2-a]azíny všeobecného vzorca I, alebo ich farmaceutický prípustné solváty a ich adičné soli s kyselinami kde

A a B sú vzájomne nezávisle od seba vybrané z N a CH pod podmienkou, že ak A je N, potom B je tiež N ; R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CH3 a NH2; R² a R³sa vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa H, CH3, Cl, Br, COCH3 a OCH3; R⁴, R⁵ a R⁶ sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, F, Cl, Br, (C1 až C3)-alkyl, trifluórmetyl, (C1 až C3)-alkoxy a trifluórmetoxy.

2. Substituované imidazo[1,2-a]azíny podľa nároku 1, kde A je CH a B je N.

3. Substituované imidazo[1,2-a]azíny podľa nároku 2, kde R⁴, R⁵ a R® sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, F, Cl, metyl, izopropyl, metoxy a etoxy.

4. Substituované imidazo[1,2-a]azíny podľa nároku 3, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

(la) 2-fenyl-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

(lb) 2-(4-metylfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

(lc) 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

(ld) 2-(4-chlórfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

(le) 2-(4-brómfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

-38• ·· ·· · · • · • · • · ··· ···· ·· · ·· • · · · · • · · · 9 • ···· · · · • · · · · (lf) 2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrinnidín;

(lg) 2-(4-etoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

(lh) 2-(3_I4-dimetylfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

(lk) 2-(3-chlór-4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidíľi;

(ll) 2-(3,4-dimetoxylfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

(lm) 7-metyl-2-(4-metylfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

(lo) 2-(4-metylfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

(lq) 2-(2-metylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

(lr) 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

(ls) 2-(2-chlórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

(lt) 2-(3-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín;

(lu) 2-(3-chlórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín.

5. Substituovaný imidazo[1,2-a]azín podľa nároku 4, ktorým je 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrimidín (Ic).

6. Substituovaný imidazo[1,2-a]azín podľa nároku 4, ktorým je 2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-ajpyrimid in (If).

7. Substituovaný imidazo[1,2-a]azín podľa nároku 4, ktorým je 2-(4-etoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-aJpyrimidín (Ig).

8. Substituované imidazo[1,2-a]azíny podľa nároku 1, kde A je N a B je N.

9. Substituované imidazo[1,2-aJazíny podľa nároku 8, kde R⁴, R⁵ a R⁶ sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, F, Cl, metyl, izopropyl, metoxy a etoxy.

• ·· ·· · · • · • · • · ··· ···· ·· · ·· • · · · · • · · · · • ···· · · · • · · · · ·· e ·· ·

-3910. Substituované imidazo[1,2-a]azíny podľa nároku 9, ktoré sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej:

(laa) 2-fenyl-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazín;

(Ibb) 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazín;

(Icc) 2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazof1,2-a][1,2,4]triazín; (Idd) 2-fenyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazi n;

(lee) 2-(2-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazín;

(Iff) 2-(2-chlórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazín;

(Igg) 2-(3-metylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazín;

(Ihh) 2-(3-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a][1,2,4]triazín;

11. Substituované imidazo[1,2-a]azíny podľa nároku 1, kde A je CH a B je CH.

12. Substituované imidazo[1,2-ajazíny podľa nároku 11, kde R⁴, R⁵ a R⁶ sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, F, Cl, metyl, izopropyl, metoxy a etoxy.

13. Substituované imidazo[1,2-a]azíny podľa nároku 12, ktoré sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej:

(laaa) 2-fenyl-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

(Ibbb) 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

(Iccc) 2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

(Iddd) 2-(4-etoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

(leee) 2-(4-izopropoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

(liii) 2-(3,4-dimetoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

(Ikkk) 6-metyl-2-(4-etoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

a «a • aa a aa a a a a a a a • a a a a a a • · a a aaaa a a a a a a a a ·· aa a aa a

-40(Immm) 6-bróm-2-(4-etoxyfenyl)-3-(4-metylsulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

(Innn) 2-(2-metylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

(looo) 2-(2-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

(Ippp) 2-(3-metylfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

(Iqqq) 2-(3-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

(Irrr) 2-fenyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyrid ín;

(Isss) 2-(4-fluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

(Ittt) 2-(4-metoxyfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín;

(Ixxx) 2-(3,4-difluórfenyl)-3-(4-aminosulfonylfenyl)imidazo[1,2-a]pyridín.

14. Spôsob prípravy substituovaných imidazo[1,2-a]azínov všeobecného vzorca I podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kondenzačnú reakciu substituovaného 2-bróm-2-(4-R¹-sulfonylfenyl)-1-fenyfetanónu vzorca II so substituovaným aminoazínom vzorca III v polárnom rozpúšťadle (II) (III)

15. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo substituovaného imidazo[1,2-a]azínu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 a vhodné množstvá farmaceutický prípustných nosičov.

·· ·· · ·· • · · · ··· ··· • · ···· ·· • · · · · ···· · · · • · · · · · · ··· ···· ·· · ·· ·

-41 16. Farmaceutický prostriedok na liečbu zápalových ochorení, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo substituovaného imidazo[1,2-a]-azínu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 a vhodné množstvá farmaceutický prípustných nosičov.

16. Farmaceutický prostriedok na liečbu cyklooxygenázou sprostredkovaných ochorení, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo substituovaného imidazo[1,2-a]azínu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 a vhodné množstvá farmaceutický prípustných nosičov.

17. Farmaceutický prostriedok na selektívnu inhibíciu cyklooxygenázy 2 (COX-2), vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo substituovaného imidazo[1,2-a]azínu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 a vhodné množstvá farmaceutický prípustných nosičov.

18. Použitie substituovaných imidazo[1,2-a]azínov všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na výrobu lieku na liečenie zápalu.

19. Použitie substituovaných imidazo[1,2-a]azínov všeobecného vzorca I _á podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na výrobu lieku na liečenie cyklooxygenázou ¹ sprostredkovaných ochorení.

I

20. Použitie substituovaných imidazo[1,2-a]azínov všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na výrobu lieku na selektívnu inhibíciu cyklooxygenázy 2 (COX-2).

21. Použitie substituovaných imidazo[1,2-a]azínov všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na výrobu lieku na liečenie rakoviny.

22. Použitie podľa nároku 21, kde rakovinou je rakovina hrubého čreva.