SK13062000A3 - Farmaceutický preparát s topiramátom - Google Patents
Farmaceutický preparát s topiramátom Download PDFInfo
- Publication number
- SK13062000A3 SK13062000A3 SK1306-2000A SK13062000A SK13062000A3 SK 13062000 A3 SK13062000 A3 SK 13062000A3 SK 13062000 A SK13062000 A SK 13062000A SK 13062000 A3 SK13062000 A3 SK 13062000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- topiramate
- povidone
- taste masking
- core
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical group C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 20
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 63
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 47
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 47
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 45
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 40
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 40
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims description 37
- 239000007771 core particle Substances 0.000 claims description 31
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 31
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 28
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 27
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 17
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims 2
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 claims 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- PGZIKUPSQINGKT-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O PGZIKUPSQINGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 13
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- -1 1-methylethylidene Chemical group 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 235000021058 soft food Nutrition 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 2
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 229940035305 topamax Drugs 0.000 description 2
- SXLHPBDGZHWKSX-UHFFFAOYSA-N 1-(5-amino-2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(N)=CC=C1O SXLHPBDGZHWKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetone Chemical compound CC(=O)CO XLSMFKSTNGKWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical class OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka dávkového preparátu s topiramátom v pevnej forme a procesu prípravy dávkového preparátu v pevnej forme. Špecifickejšie je dávkový preparát v pevnej forme tvorený potiahnutými časticami, ktoré môžu byť rozptýlené do potravy za účelom uľahčenia podania pacientom, ktorí majú problémy s prehltaním tabliet a kapslí; jedná sa napríklad o pediatrických pacientov.
Doterajší stav techniky
Vo farmaceutickom priemysle sa používa celý rad dávkových preparátov určených k perorálnemu podaniu liekov pacientom. Typické perorálne preparáty zahŕňajú tekuté roztoky, emulzie alebo suspenzie, rovnako tak ako pevné liekové formy, ako sú napríklad kapsle alebo tablety (tu používaný termín tableta značí akúkoľvek tvarovanú a komprimovanú pevnú dávkovú formu vrátane kapslí). Pretože tieto konvenčné pevné dávkové preparáty sú zvyčajne určené pre dospelých, ktorí môžu ľahko prehítať celé tablety, nemusí sa do úvahy pri príprave lieku brať často nepríjemná chuť aktívnej látky, okrem zabezpečenia chuti počas krátkej doby výskytu lieku v ústach. Prostriedky určené k tomuto účelu zahŕňajú príslušné potiahnutie tablety, použitie lieku vo forme kapsle (želatínový vonkajší obal kapsle udržuje aktívnu zložku vovnútri kapsle do doby, kým je kapsľa prehltnutá), alebo jednoducho pevnú kompresiu tablety, takže nedochádza k dezintegrácii tablety počas krátkej doby v ústach.
Deti, staršie osoby a mnoho iných osôb majú problémy s prehltaním celých tabliet alebo dokonca kapslí. Z tohoto dôvodu je často žiadúce zaistiť liek či v tekutej, v pevnej žuvacej forme, alebo v alternatívnej pevnej forme, napríklad vo forme malých častíc, ktoré môžu byť rozptýlené do mäkkej potravy a prehltnuté neporušené s potravou. Dokonca aj v prípade tekutých preparátov je žiadúce zaistiť žuvaciu pevnú formu alebo alternatívnu pevnú formu, ako sú napríklad mikrogulôčky, ktoré môžu byť rozptýlené do mäkkej potravy (napríklad detskej potravy), pretože tieto formy sa často podávajú pohodlnejšie a ľahšie.
Hlavný požiadavok takýchto pevných liekových foriem je chutnosť, pretože preparáty s nepríjemnou chuťou veľmi zvyšujú riziko, že pacient nebude užívať liek. Ďaľším požiadavkom akejkoľvek pevnej liekovej formy je biodostupnosť, čo značí, že potom, keď preparát dosiahne žalúdok, by malo dôjsť k rýchlemu uvoľneniu aktívnej látky a kompletnej absorpcii väčšiny tejto látky. V prípadoch, kde aktívna zložka má osobitne nepríjemnú chuť a nie je príliš stála, môže byť ťažké, alebo aj nemožné, určiť pevnú liekovú formu, ktorá by spĺňala obidva tieto požiadavky (t.j. chutnosť a biodostupnosť).
Je známy celý rad referencií, kde sú popisované farmaceutické preparáty obsahujúce liekové zložky s nepríjemnou chuťou, ktoré sú vybavené chuťovo prijateľným poťahom, aby sa zakryla nepríjemná chuť. Julian et al. popisujú v patente US Patente č. 4851266 žuvacie liekové tablety, vyrobené potiahnutím granúlí lieku (osobitne acetyl p-aminofenolu) zmesou celulózy acetátu, alebo celulózy acetát byturátu a polyvinyl pyrolidónu (známy tiež pod názvom PVP a používaný od tejto chvíle pod názvom povidon podľa Liekopisu Spojených štátov (United States Pharmacopeia (USP)). Mehta v patente US Patent č. 5084278 uvádza farmaceutický preparát tvorený farmaceutickým jadrom obsahujúcim dávku aktívnej zlúčeniny a nebadateľné množstvo obkolesujúceho polyméru, ktorým je potiahnuté farmaceutické jadro, a ktorý je schopný zamaskovať chuť aktívnej zlúčeniny. Bhardway et al. v patente U.S. Patent č. 5578316 popisuje liekové jadrá potiahnuté kopolymérami esteru metakrylátu, ktoré maskujú horkú a nepríjemnú chuť lieku.
V patente US Patent esterov chlorosulfátu a je popísaný celý rad 2,3 : 4,5-bis-Oich antikonvulzívna
č. 4513006 sulfamátu (1-metyletylidén) ruktopyranózy a aktivita u cicavcov a tiež ich použitie v liečbe chorôb, ako sú napríklad epilepsia a glaukóm. Konkrétnejšie, v súčasnej dobe je na trhu k dispozícii zlúčenina sulfamát 2,3:4,5—bis-O-(1-metyletylidén)-y£-D-f ruktopyranózy, od tejto chvíle uvádzaná ako topϊramát,, ,a to vo forme tabliet o sile 25, 50, 100, 200, 300 a 400 mg, ktorá je u dospelých jedincov používaná ako pomocná liečba kŕčov s Topiramát postupným nástupom môže byť pripravený Patent č. 4513006 a (tablety TOPAMAX (topiramát). pomocou postupov uvedených v patentoch US 5387700, a prednostne pomocou postupu popísaného v Príkladoch 1 až 3 Patentu U.S. Patent č. 5387700. Ťažkosti s identifikáciou žuvacej pevnej formy topiramátu vyplynuli z extrémne horkej chuti topiramátu a z problémov spojených so stabilitou aktívnej látky, najmä po expozícii vlhka a tepla, ktoré sú známe, že spôsobujú degradáciu topiramátu. Degradácia topiramátu je ľahko detekovaná zmenami fyzikálneho vzhľadu, t.j. zmenou farby na hnedú alebo čiernu, a tvorbou iontov sulfátov, ktoré môžu byť ľahko detekované štandardnými technikami zvyčajne známymi v obore (napr. HPLC).
Z týchto dôvodov je predmetom vynálezu poskytnúť stabilný preparát s topiramátom v pevnej forme pre použitie u detí a ďalších pacientov, ktorí majú problémy s prehltaním konvenčných pevných liekových foriem (napr. tabliet, kapslí), u ktorých nie sú problémy s chuťou a s biodostupnosťou. Ďaľším predmetom vynálezu je poskytnúť preparát s topiramátom prijateľnej chuti, ktorý by mohol byť rozptýlený do mäkkej potravy pred jej požitím (t.j. preparát určený pre rozptýlenie do potravy), a ktorý by zaisťoval okamžité uvoľnenie aktívnej zložky v «
žalúdku.
Popis vynálezu
Predkladaný vynález sa týka procesu tvorby farmaceutického preparátu zahŕňajúceho
a) prípravu jadrových častíc obsahujúcich aktívnu látku topiramát;
b) vysušenie jadrových častíc pripravených v kroku a) tak, aby vznikli vysušené jadrové častice;
c) potiahnutie vysušených jadrových častíc pripravených v kroku b) zmesou maskujúcou chuť tak, aby vznikli potiahnuté častice;
d) vysušenie jadrových častíc pripravených v kroku c) tak, aby vzniknul farmaceutický preparát, kde množstvo zmesi maskujúce chuť je váhovo v rozmedzí 7-15 % z farmaceutického preparátu, prednostne v rozmedzí 9-13 % a celkom prednostne okolo 11 % z farmaceutického preparátu.
Ďalšou formou vynálezu je farmaceutický preparát obsahujúci
a) jadrové častice obsahujúce aktívnu látku topiramát, kde jadrové častice majú východziu veľkosť medzi zhruba 0,100 mm a 2,5 mm; a
b) poťah maskujúci chuť, kde tento poťah tvorí váhové zhruba 7-15 % z farmaceutického preparátu, prednostne zhruba 9-13 % a celkom prednostne okolo 11 % z farmaceutického preparátu, a kde potiahnuté častice farmaceutického preparátu majú finálnu veľkosť od zhruba 0,100 až do zhruba 2,5 mm.
V jednej forme vynálezu obsahujú jadrové častice aktívnu látku topiramát a aspoň jednu excipientnú látku; prednostne obsahujú jadrové častice aktívnu látku topiramát, väzobnú a riediacu látku; a celkom prednostne obsahujú jadrové častice aktívnu látku topiramát, väzobnú látku a cukorné gulôčky.
V jednej forme vynálezu je farmaceutický preparát tvorený váhovo zhruba z 85 až 93 % z jadrových gulôčiek a zhruba zo 7 až 15 % z poťahu; kde jadrové gulôčky obsahujú váhové od zhruba 18 do 21 % topiramátu, okolo 8 až 11 % povidonu a okolo 58 až 61 % cukorných gulôčiek; a poťah obsahuje váhovo okolo 6 až 9 % celulózy acetátu a okolo 2 až 5 % povidonu.
V jednej podforme vynálezu je farmaceutický preparát obsahujúci váhovo zhruba 89 % jadrových gulôčiek a zhruba 11 % poťahu; kde jadrové gulôčky obsahujú váhové zhruba 19,8 % topiramátu, okolo 9,9 % povidonu a okolo 59,3 % cukorných gulôčiek; a poťah obsahuje váhové okolo 7,2 % celulózy acetátu a okolo 3,8 % povidonu.
Iluštratívne sú pre vynález spôsoby liečby kŕčov alebo epilepsie u cicavcov, ktorí potrebujú túto liečbu, kedy táto liečba zahŕňa podanie terapeuticky aktívneho množstva akéhokoľvek farmaceutického preparátu predkladaného vynálezu cicavcovi.
Vo vynáleze sú tiež zahrnuté spôsoby liečby chorôb ako sú napríklad neuropatická bolesť, amyotrofická laterálna skleróza, akútna ischémia, obezita, diabetes, psoriáza alebo bipolárne ochorenie (vrátane maniodepresívneho syndrómu) u cicavcov potrebujúcich túto liečbu, kedy táto liečba zahrnuje podanie terapeuticky aktívneho množstva akéhokoľvek farmaceutického preparátu predkladaného vynálezu.
Detailný popis vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje pevný dávkový preparát s topiramátom, ktorý je primárne určený k pediatrickému použitiu, alebo na použitie u pacientov, ktorí nemôžu prehltať tablety. Konkrétnejšie je pevný dávkový preparát preparátom určeným k rozptýleniu do potravy, ktorý obsahuje jadrové častice s aktívnou látkou, a ktorý má druhú vrstvu maskujúcu chuť tak, aby došlo k zakrytiu extrémne horkej chuti topiramátu. Jadrové častice môžu obsahovať topiramát samotný, napríklad v ganulárnej alebo kryštalickej forme, alebo topiramát a jednu alebo viacej excipientných látok, ktoré sú potom sformované do granulí alebo gulôčiek pomocou techník známych v obore, napr. kompresie, extrúzie - sferonizácie alebo pomocou ďalších spôsobov tvorby granulí alebo gulôčiek. Prednostný pevný dávkový preparát predkladaného vynálezu je vo forme mikrogulôčiek, ktoré môžu byť rozptýlené do mäkkej potravy (napr. detskej potravy) a prehltnuté pacientom spolu s potravou.
V prednostnej forme vynálezu sú získané tri sily preparátu z jedného preparátu s topiramátom určeného pre rozptýlenie do potravy s poťahom cukorných gulôčiek, za použitia povidonu ako väzobnej látky, poťahu z celulózy acetátu určeného k zamaskovaniu chuti a povidonu, za vzniku potiahnutých gulôčiek. Jednotlivé sily preparátu sú rozlíšené odlišnou váhou náplne a veľkosti kapslí. To napomáha doprave príslušnej dávky pacientovi. Množstvo potiahnutých guľôčiek, ktoré je dostatočné k doprave požadovanej dávky, môže byť uložené do kapsle, napríklad želatínovej kapsle o veľkosti 0, 1 alebo 2, zloženej z hlavnej časti bielej farby a prirodzeného viečka. K zaisteniu identifikácie kapslí môže byť použitý čierny farmaceutický atrament. Pre pediatrické pacienty môžu byť kapsle otvorené a obsah kapslí rozptýlený do potravy a zjedený; avšak dospelí pacienti môžu prehltnúť liek, ak je to požadované, ako intaktné kapsle.
Ί
Postup prípravy preparátu určeného pre rozptýlenie do potravy zahrnuje obecne krok, v ktorom sú kôrové častice zahŕňajúce granule, gulôčky alebo kryštále topiramátu samotného, alebo v kombinácii s jednou alebo viacej excipientných látok, potiahnuté zmesou maskujúcou chuť a potom vysušené. Termín častice, ako je tu používaný, sa týka voľne plávajúcich substancií akéhokoľvek tvaru, ktoré sú väčšie ako prášok a ktoré zahŕňajú kryštále, gulôčky (hladké, guľaté alebo sférické častice) a granule. K príprave jadrových častíc obsahujúcich ako aktívnu látku topiramát môže byť použitý celý rad spôsobov známych v obore farmácie. U jedného spôsobu môžu byť použité ako jadrové častice granule veľkých jednotlivých kryštáľov topiramátu, ktoré sú potiahnuté zmesou maskujúcou chuť. Materiál poťahu vytvorený z granulí alebo kryštáľov topiramátu môže byť potom, pokiaľ je to požadované, stlačený do žuvacích tabliet, alebo rozptýlený do mäkkej potravy a prehltnutý.
V druhom postupe je aktívna látka topiramát (vo forme prášku) najprv umiestnená do zariadenia s kvapalným riečišťom a potom je na prášok sprejovaný väzobný roztok alebo suspenzia sirup, HPMC, okrem iných v obore, vo farmaceutický medzi inými voda, etanol, obsahu j úca povi don, škrob, excipientných látok známych prijateľnom rozpúšťadle (napr. acetón). Substrát je sformovaný do granulí a potom vysušený až dôjde k odpareniu rozpúšťadla za vzniku jadrových častíc. Teplota vysušenia sa môže líšiť v širokom rozmedzí, ale nemala by byť tak vysoká, aby došlo k inaktivácii aktívnej látky. V malej modifikácii druhého postupu je suspenzia topiramátu a väzobnej látky vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle sprejovaná na cukorné gulôčky v zariadení s kvapalným riečišťom a potom vysušená za vzniku jadrových častíc.
V treťom spôsobe tvorby jadrových častíc sú prášková alebo granulárna aktívna látka a riediaca látka alebo látka zväčšujúca objem zmiešané s vodou alebo faramceuticky prijateľným rozpúšťadlom (napríklad vodou, etanolom) za vzniku mokrej hmoty. Zmes je zmixovaná, napr. v Hobartovom mixéri alebo v inom vhodnom mixéri, až je vytvorená mokrá hmota. Mokrá hmota je potom umiestnená do vytlačovacieho zariadenia a vytlačená vo forme dlhého tenkého pásika. Zmes môže byť potom vysušená a vhodne rozdelená, alebo môže byť umiestnená do vhodného zariadenia na prípravu gulôčiek za vzniku farmaceutického jadra, ktoré je guľaté, a ktoré je ďalej vysušené. Teplota vysušenia sa môže líšiť v širokom rozmedzí, ale nemala by byť tak vysoká, aby došlo k inaktivácii aktívnej látky.
Ďaľším krokom postupu tvorby jadrových častíc je tlaková kompresia topiramátu, či samotného alebo v kombinácii s jednou alebo viacej excipientných látok. Topiramát v práškovej alebo granulárnej forme môže byť napríklad zmiešaný s excipientnou látkou, aby boli zaistené vhodné väzobné a lubrikačné vlastnosti. Jedná sa napríklad medzi inými o mikrokryštalickú celulózu, magnézium stearát alebo talek a potom pretlačený komprimovacím zariadením za účelom stlačenia zmesi do hmoty Hmota je potom pretlačená cez zariadenie redukujúce veľkosť za účelom získania častíc o vhodnej veľkosti pre zaistenie jadrových častíc.
Ako je tu použité, sú termíny topiramát a aktívna látka topiramát synonymá, sú používané zameniteľné a týkajú sa zlúčeniny sulfamátu 2,3;4,5-bis-0-(l-metyletylidén)-/í-D-fruktopyranózy, ktorá tvorí aktívnu látku farmaceutických preparátov predkladaného vynálezu. Topiramát a jeho použitie v liečbe epilepsie a glaukómu je popísané v patente US Patent č. 4513006. Topiramát môže byť syntetizovaný podľa postupov uvedených v patentoch US Patent č. 4513006 a 5387700 a prednostne podľa postupu z Príkladov 1-3 patentu US Patent č. 5387700.
Termín terapeuticky účinné množstvo ako je tu používané, značí množstvo aktívnej zlúčeniny alebo farmaceutickej látky, ktoré vykazuje biologickú alebo liekovú odpoveď v tkanive, systému, u živočícha alebo u človeka, a táto odpoveď je posudzovaná výskumným pracovníkom, veterinárom, lekárom, alebo iným klinickým pracovníkom, a ktorá zahrnuje zmiernenie príznakov ochorenia, ktoré je liečené.
Termín excipientná látka, ako je tu používaný, sa týka akejkoľvek inertnej látky, ktorá môže byť skombinovaná s aktívnou látkou pre prípravu vhodnej dávkovej liekovej formy zahŕňajúcej napríklad riediace, väzobné, lubrikačné, dezintegračné, farbiace, dochucujúce a sladiace látky.
Vhodné riediace látky pre použitie v preparáte a postupoch predkladaného vynálezu zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na dikalcium fosfát, kalcium fosfát, laktózu, sorbitol, mikrokryštalickú celulózu, kaolín, manitol, chlorid sodný, suchý škrob, práškový cukor a cukorné guľôčky. V prednostnej forme vynálezu cukorné guľôčky (o veľkosti ôk 20-60, prednostne 20-40 a celkom prednostne 20-24) sú použité ako dilučná látka v jadrových guľôčkach. V osobitne prednostnej forme vynálezu sú použité cukorné gulôčky NF (veľkosť ôk sita 20/25), ktoré sú dostupné od spoločnosti Crompton and Knowles Corporation ako NU-PAREIL PG .
Vhodné väzobné látky pre použitie v bežnom preparáte a postupoch zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na syntetické gumy, ako je napríklad hydroxymetylcelulóza (HPMC), povidon, karboxymetylcelulóza, etylcelulóza a metylcelulóza, škrob, pregelatinizovaný škrob, želatína, cukry (napríklad molázy) a prírodné gumy (napríklad agátová guma, alginát sodný, panwarová guma). Ako väzobná látka je prednostne použitý povidon (osobitne Povidon USP). V osobitne preferovanej forme vynálezu je povidonom PLASDONECR) (K29/32) od spoločnosti ISP Technologies, Inc. ako výrobca produktov GAF.
Dezintegračné látky, ktoré môžu byť použité v preparáte a v postupoch predkladaného vynálezu zahŕňajú, ale nie sú obmedzené iba na metylcelulózu, celulózu, karboxymetylcelulózu, sodnú kroskarmelózu, magnézium alumínium silikát, povidon, škrob, sodný škrobový glykolát, pregelatinizovaný škrob, kyselinu algínovú a guárovú gumu. Dezintegračná látka je prednostne povidon. V osobitne preferovanej forme vynálezu je povidonom PLASDONE <R>(K 29/32) od spoločnosti ISP Technologies, Inc. ako výrobca produktov GAF.
Vhodné látky maskujúce chuť, ktoré môžu byť použité v preparáte a postupoch zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na celulózu acetát, celulózu metylcelulózu (zahŕňajúce metylcelulózy), ďalej celý acetát butyrát, etylcelulózu, kombinácie etylcelulózy a rad kopolymérov dostupných pod komerčnými názvami Eudragits (RÔhm Pharma, Darmstadt, Nemecko). V prednostnej forme vynálezu je látkou maskujúcou chuť celulóza acetát (Celulóza Acetát, NF).
Ako prvé a druhé rozpúšťadlo v postupoch prípravy farmaceutického preparátu môže byť použitý celý rad rozpúšťacích látok. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú, ale nie sú obmezdené na vodu, acetón, alkoholy (napr. metanol, etanol, izopropanol), metylén chlorid, etylacetát, metyletylketón a ich zmesi. V prednostnej forme vynálezu je prvým rozpúšťadlom používaným k tvorbe jadrových gulôčiek voda a druhým rozpúšťadlom používaným k potiahnutiu jadrových gulôčiek zmesou maskujúcou chuť je acetón-alkoholová zmes, prednostne acetón-etanolová zmes a celkom prednostne zmes acetónu-dehydratovaného alkoholu.
V prednostnej forme vynálezu je sprejovaná suspenzia topiramátu a väzobnej látky v prvom rozpúšťadle na cukorné gulôčky (veľkosť ôk sita 20-25) a vysušená za vzniku jadrových gulôčiek. Jadrové gulôčky sú potom prehliadnuté, aby mohli byť odstránené aglomeráty. Jadrové gulôčky sú znova potiahnuté zmesou maskujúcou chuť a potom vysušené. Zmes maskujúca chuť, ktorá je sprejovaná na jadrové gulôčky, obsahuje látku maskujúcu chuť a látku dezintegračnú rozpustenú v druhom rozpúšťadle, ktoré môžu byť rovnaké ako prvé rozpúšťadlo, alebo sa môže od neho líšiť. Potiahnuté gulôčky sú pred uložením do kapslí preosiate za účelom odstránenia aglomerátov.
V osobitne prednostnej forme procesu prípravy preparátu určeného k rozptýleniu do potravy je sprejovaná suspenzia topiramátu v roztoku povidonu v purifikovanej vode na cukorné gulôčky (veľkosť ôk sita 20-25) a vysušená v procesore s kvapalným riečišťom vybaveným Wursterovou kolónou. Pomer topiramát : povidon použitý v suspenzii môže byť 50 : 25, 50 : 30 alebo 50 : 35. Prednostne je použitý pomer topiramát : povidon 50 : 25. Jadrové gulôčky sú potom prehliadnuté za účelom odstránenia aglomerátov tak, aby jadrové gulôčky mali veľkosť medzi zhruba 0,100 až zhruba 2,5 mm, prednostne medzi zhruba 0,5 mm až zhruba 1,5 mm, celkom prednostne medzi zhruba 0,710 až zhruba 1,18 mm. Jadrové gulôčky sú opäť potiahnuté zmesou maskujúcou chuť obsahujúcu celulózu acetát a povidon rozpustené v zmesi acetón/alkohol a v jednotke s kvapalným riečišťom vybavenej Wursterovou kolónou a potom sú vysušené. Pomer celulóza acetát/povidon v zmesi maskujúcej chuť môže byť 60/40, 50/50, 65/35 alebo 55/45, prednostne je použitý pomer celulóza acetát/povidon 65/35. Potiahnuté gulôčky sú preosiate za účelom odstránenia aglomerátov tak, aby bola zaistená veľkosť finálnych častíc medzi zhruba 0,100 až zhruba 2,5 mm, prednostne medzi zhruba 0,5 mm až zhruba 1,5 mm, celkom prednostne medzi zhruba 0,710 až zhruba 1,18 mm. Potiahnuté častice sú uložené (napr. do kapslí, sáčkov alebo iných spôsobov známych v obore) k doprave požadovaného množstva aktívnej látky pacientovi.
Pokiaľ potiahnutých aspoň 75 %, prednostne 85 veľkosť v špecifikovanom okolo 2,5 mm).
je špecifikovaná veľkosť jadrových alebo častíc (napr. medzi zhruba 0,100 a 2,5 mm), má % a celkom prednostne 95 % častíc rozmedzí (napríklad okolo 0,100 a a skvapalnené prúdom teplého vzduchu nie je cekom zásadná
Vynález bude popísaný špecifickejšie v prednostnej forme vynálezu týkajúcej sa prípravy preparátu s topiramátom určeného k rozptýleniu do potravy. V prvom kroku postupu sú jadrové gulôčky pripravené potiahnutím cukorných gulôčiek (veľkosť ôk sita 20-25) suspenziou topiramátu a povidonu vo vode. Špecifickejšie, cukorné gulôčky sú umiestnené do kvapalného riečišťa poťahovacieho zariadenia vzduchu. Bolo zistené, že teplota a môže sa líšiť v širokom rozmedzí, avšak teplota by nemala spôsobiť rozloženie, spečenie, alebo rozpustenie cukorných gulôčiek. Bolo zistené, že vhodná teplota pre potiahnutie cukorných gulôčiek suspenziou topiramát/povidon (prednostne pomer 50:25) je okolo 50 až 75° C. Prietok vzduchu je upravený tak, aby došlo ku skvapalneniu cukorných gulôčiek. Prietok závisí na faktoroch, ako sú napríklad použité špecifické zariadenia, veľkosť jednotlivých cukorných gulôčiek a ďalšie faktory známe v obore, ktoré sa týkajú poťahovania v kvapalnom riečišti. Po skvapalnení všetkých cukorných gulôčiek je vopred pripravená suspenzia topiramátu v roztoku povidonu vo vode sprejovaná do kvapalného riečišťa, čím dochádza ku vzniku jadrových gulôčiek. Prietok vzduchu riečišťom pokračuje až do výrazného zníženia obsahu vody v topiramátových jadrových guľôčkach. Jadrové gulôčky sú skutočne krátko po sprejovaní suspenzie na cukorné gulôčky suché. Avšak celkový čas vysušenia požadovaný ku zníženiu obsahu vody na požadovanú úroveň môže trvať o mnoho dlhšie, v závislosti na teplote vzduchu, veľkosti dávky, a podobne. Príslušnú teplotu vzduchu a celkový čas nevyhnutný k potiahnutiu je možné v jednotlivých prípadoch určiť na základe rutinných experimentov. Veľkosť jadrových gulôčiek je určená na podklade preosiatia cez sitá o veľkosti ôk 16 a 25.
V druhom kroku postupu sú jadrové guľôčky potiahnuté zmesou maskujúcou chuť, aby vznikli potiahnuté gulôčky určené pre rozptýlenie do potravy. Špecifickejšie, jadrové gulôčky sú umiestnené do kvapalného riečišťa poťahovacieho zariadenia a skvapalnené prúdom teplého vzduchu. Bolo zistené, že teplota vzduchu nie je celkom zásadná a môže sa líšiť v širokom rozmedzí, avšak teplota by nemala spôsobiť rozloženie, spečenie, alebo rozpustenie jadrových gulôčiek s topiramátom. Bolo zistené, že vhodná teplota pre potiahnutie jadrových gulôčiek s topiramátom je okolo 30° až 75° C. Prietok vzduchu je upravený tak, aby došlo ku skvapalneniu jadrových gulôčiek. Prietok závisí na faktoroch, ako sú napríklad použité špecifické zariadenie, veľkosť náboja jadrových gulôčiek, veľkosť jednotlivých jadrových gulôčiek, špecifická hmotnosť jadrových gulôčiek a d’aľšie faktory známe v obore, ktoré sa týkajú poťahovania v kvapalnom riečišti. Po skvapalnení jadrových gulôčiek je zmes maskujúca chuť sprejovaná do kvapalného riečišťa. Zmes maskujúca chuť obsahuje roztok celulóza acetátu/povidonu (prednostne v pomere 65:35) v rozpúšťačej zmesi acetón/alkohol (prednostne acetón/dehydratovaný alkohol). Prietok vzduchu riečišťom pokračuje až do zníženia obsahu rozpúšťadla úroveň jedna ku miliónu. Potiahnuté gulôčky sú skutočne krátko po sprejovaní suspenzie na cukorné gulôčky suché. Avšak celkový čas vysušenia požadovaný ku zníženiu obsahu rozpúšťadla poťahu na požadovanú úroveň môže trvať o mnoho dlhšie, v závislosti na teplote vzduchu, veľkosti dávky, a podobne. Príslušnú teplotu vzduchu a celkový čas nevyhnutný k potiahnutiu je možné v jednotlivých prípadoch určiť na základe rutinných experimentov. Velkosť potiahnutých gulôčiek je určená na podklade preosiatia cez sitá o veľkosti ôk 16 a 20.
Preparát určený k rozptýleniu do potravy, ktorý má uspokojivé chuťové vlastnosti i biodostupnosť, bol získaný, keď poťah maskujúci chuť tvoril váhové zhruba 7 až 15 % finálneho farmaceutického preparátu. Poťah maskujúci chuť tvorí váhové po vysušení prednostne okolo 9 až 13 %, celkom prednostne okolo 11 % farmaceutického preparátu.
Výsledky rozpúšťania vo vode ukazujúce na biodostupnosť farmaceutického preparátu s obsahom poťahu maskujúceho chuť váhové medzi 7 až 15 % sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Výsledky rozpúšťania vo vode
Poťah (%) 10 minút 20 minút 30 minút 45 minút 60 minút % rozpúšťania
| 7 | 35,0 | 72,9 |
| 9 | 26,8 | 58,1 |
| 11 | 21,7 | 52,3 |
| 13 | 15,5 | 40,9 |
| 15 | 12,5 | 25,3 |
| 91,2 | 98,4 | 99,2 |
| 84,3 | 97,7 | 100,8 |
| 79,1 | 97,3 | 99,7 |
| 66,3 | 91,4 | 98,8 |
| 59,7 | 85,6 | 96,6 |
Za účelom dopravy príslušnej dávky pacientovi môže byť použité zariadenie na prípravu kapslí, aby mohli byť pripravené kapsle o veľkosti 2, 1 alebo 0, o príslušnej sile 15 mg, 25 mg a 50 mg topiramátu.
Zatiaľ kým použitie potiahnutia gulôčiek v kvapalnom riečišti bolo popísané detailnejšie v jednej prednostnej forme vynálezu pre prípravu jadrových gulôčiek a potiahnutých jadrových gulôčiek, môžu byť použité pre prípravu týchto gulôčiek aj iné techniky bežne známe v obore. Medzi tieto techniky patria rôzne mikroenkapsulačné techniky, ako je napríklad koacervácia a odparenie rozpúšťadla.
V osobitne prednostnej forme vynálezu sú zložky a množstvo každej zo zložiek použité k príprave preparátu určenému k rozptýleniu do potravy uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Cieľová zložka/preparát
Zložka Referencie Úloha Sila jednotkovej dávky (mg)
| 50 mg | 25 mg | 15 mg | |||
| Topiramát | aktívna | 50,0 | 25,0 | 15,0 | |
| Povidon | USP | väzobná látka | 25,0 | 12,5 | 7,5 |
| Purifikovaná voda1 | USP | pomocná látka | |||
| Cukorné gulôčky, veľkosť ôk sita 20-25 | NF | jadrové gulôčky | 150,0 | 75,0 | 45,0 |
| Celulóza acetát | NF | poťah | 18,076 | 9,038 | 5,423 |
| Povidon | USP | poťah | 9,733 | 4,8665 | 2,9199 |
| Acetón1 | NF | pomocná látka | |||
| Dehydratovaný alkohol1 | USP | pomocná látka | |||
| Želatínové kapsle | Typ IV | nosič lieku | 1 jednotka (veľkosť 0) | 1 jedn. (veľk. 1) | 1 jedn. (veľk. 2) |
| Atrament | k identifikácii |
1 Odstránené počas vysúšania
Kapsle s topiramátom určené k rozptýleniu do potravy o sile 15, 25 a 50 mg sú získané z jedného preparátu potiahnutých gulôčiek s topiramátom pomocou uloženia príslušného množstva potiahnutých gulôčiek do príslušne veľkých a označených kapslí. V tabuľke 3 je uvedené zloženie pre prípravu dávky preparátu s topiramátom, ktorý je určený k rozptýleniu do potravy.
Tabuľka 3
Zloženie preparátu
Cieľové zloženie
Zložka Cieľové množstvo Rozmedzie (kg) Rozmedzie (%) (kg)
Jadrové guľôčky
| Topiramát Povidon, USP | 37,5 18,75 | + 0,09375 | + | 0,5 % |
| Purifikovaná | 93,75 | + 0,9375 | + | 1,0 % |
| voda, USP1 | ||||
| Cukorné guľôčky, | 112,50 | - | - | |
| NF veľkosť ôk | ||||
| 20-25 | ||||
| Jadrové gulôčky | ||||
| Jadrové gulôčky | 150,00 | |||
| Celulóza acetát, | 12,051 | + 0,12051 | + | 1,0 % |
| NF | ||||
| Povidon, USP | 6,489 | + 0,06489 | + | 1,0 % |
| Acetón, NF1 | 120,00 | + 1,2 % | + | 1,0 % |
| Dehydratovaný | 30,00 | + 0,3 % | + | 1,0 % |
alkohol, USP1
Veľkost várky 168,54 potiahnutých gulôčiek
Želatínové kapsle
Želatína
Atrament 1 Odstránené počas vysúšania
Porovnanie rozpustnosti tabletového preparátu TOPAMAX <R) 100 mg vo vode a preparátu s topiramátom určeným k rozptýleniu do potravy o sile 25 a 50 mg (podľa špecifikácií z tabuľky 2), ako je uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Porovnanie rozpustnosti
Produkt % rozpustenej označenej časti (priemer)
| 10 | minút | 20 minút | 30 | minút | 45 minút | |
| Tableta 100 mg | 85,0 | (79-89) | 92,6 (89-96) | 96, | 4 (93-99) | - |
| Preparát určený | 19,7 | (17-22) | 51,4 (48-55) | 75, | 0 (71-80) | 94,7 (90-99) |
| pre rozptýlenie | do | |||||
| potravy, 25 mg | ||||||
| Preparát určený | 17,8 | (17-19) | 48,1 (45-50) | 71, | 3 (69-73) | 93,5 (91-96) |
| pre rozptýlenie | do | |||||
| potravy, 25 mg |
Stabilita preparátu určeného pre rozptýlenie do potravy, ktorý je predmetom predkladaného vynálezu, bola porovnaná s tabletami TOPAMAX <R> (topiramát) uložením obidvoch preparátov do komôr so stabilnými podmienkami za účelom určenia profilu ich stability. Vzorky boli uložené pri teplote 30° C. Preparát určený k rozptýleniu do potravy bol uložený pri relatívnej vlhkosti 60 %, relatívna vlhkost pre tablety bola buď kontrolovaná na hodnote 35 %, alebo kontrolovaná nebola, ale určite bola pod hodnotou 60 %. Boli zozbierané dáta pre stanovenie (množstvo ostávajúceho lieku), sulfátu a sulfamátu, fyzikálneho vzhľadu vo zvolených časových intervaloch, napríklad po 18 mesiacoch, 24 mesiacoch. Fyzikálny vzhľad, t.j. odfarbenie do hnedej alebo čiernej farby, a množstvo detekovaného sulfátu sú dobrými indikátorami degradácie aktívnej látky (topiramátu). Na každý degradovaný mol topiramátu je vytvorený molárny ekvivalent nečistoty (sulfát/sulfamát). Prítomnosť anorganickej nečistoty môže byť ľahko určená za pomoci štandardných techník známych v obore, napríklad pomocou HPLC.
Po 18 mesiacoch bola na základe vzhľadu deťekovaná u tabliet určitá nestabilita, zatiaľ kým preparát určený pre rozptýlenie do potravy nevykazoval žiadne známky nestability/degradácie. Po 24 mesiacoch boli na základe vzhľadu a detekcie sulfátu badateľné u tabliet jasné známky degradácie. Po 24 mesiacoch skladovania pri 30 stupňoch a 60 % relatívnej vlhkosti zostali kapsle o sile 25 mg a 50 mg určené pre rozptýlenie do potravy stále, zatiaľ kým u preparátu o sile 15 mg sa vyskytli známky nestability. Pri skladovaní pri 25 stupňoch 60 % relatívnej vlhkosti po dobu 24 mesiacov zostali všetky tri sily preparátu určeného pre rozptýlenie do potravy stále.
Je známe, že vlhkosť urýchľuje degradáciu topiramátu. Neočakávane bolo zistené, že poťah používaný k zamaskovaniu chuti jadrových gulôčiek s topiramátom účinkuje tiež ako bariéra pre absorpciu vlhka, a preto zlepšuje stabilitu preparátu určeného k rozptýleniu do potravy. Pri skladovaní tabliet bolo pre stabilizáciu tabletového preparátu nevyhnutné dať do flaštičiek látku absorbujúcu vlhkosť. Toto však nie je potrebné u preparátu určeného k rozptýleniu do potravy. Naviac kapsle, ktoré sú použité k doprave príslušnej dávky tohoto preparátu, obsahujú na váhu viacej ako 10 % vlhkosti, a táto vlhkosť neurýchľuje degradáciu topiramátu vzhľadom k prítomnosti poťahu maskujúceho chuť.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú uvedené, aby ďalej definovali vynález, ovšem bez obmedzenia vynálezu na tieto príklady.
Príklad 1
Príprava jadrových gulôčiek
| Zložka | Množstvo (kg) |
| Topiramát | 37,50 |
| Povidon, USP | 18,75 |
| Cukorné gulôčky, NF (veľkosť | 112,50 |
| ôk sily 20-24) | |
| Purifikovaná voda, USP | 93,70 |
Množstvá každej zo zložiek jadrových gulôčiek boli presne navážené. Do nádoby s plášťom (približne 60 galónov) vybavenej čistiacim zariadením, homogenizátorom (Silverson alebo ekvivalentné zariadenie) a mixérom (LIGHTNIN' ® alebo ekvivalentné zariadenie) bolo umiestnené príslušné množstvo purifikovanej vody, USP. Ďalej bolo pridané príslušné množstvo Povidonu, USP a výsledná zmes bola premiešavaná po dobu minimálne 15 minút, aby došlo k rozptýleniu povidonu do purifikovanej vody. Bol pridaný topiramát (37,50 kg) a zmes bola mixovaná po dobu minimálne 15 minút, aby došlo k rozptýleniu. Voda bola precedená cez plášť nádoby. Za použitia mixéru a homogenizátoru bola suspenzia homogenizovaná po dobu 90 minút (rozmedzie : 80 - 100 minút).
V premiešavaní bolo pokračované až do prípravy jadrových gulôčiek.
Bola pripravená pumpa (Masterflex alebo ekvivalentné zariadenie) s tromi pumpovými hlavami určenými na sprejovanie. Príslušné množstvo cukorných gulôčiek, NF bolo naplnené do zariadenia s kvapalným riečištom (zariadenie Glatt Fluid Bed vybavené 32 palcovou Wursterovou kolónou, 3 pištoľami s 2,2 mm dýzami, alebo ekvivalentné zariadenie). Cukorné guľôčky boli skvapalnené a suspenzia topiramátu bola sprejovaná dýzami (približný prietok 1 kg/min; približná doba sprejovania : 2,25 hodiny) podľa parametrov uvedených v tabulke 5.
Tabuľka 5
| Operačné funkcie | Operačný parameter |
| Prietok vzduchu | 2400 CFM (rozmedzie : 1900-2900 CFM) |
| Vstupná teplota vzduchu | 60° C (rozmedzie: 50° C - 70° C) |
| Teplota v riečišti | 40° C (rozmedzie: 38° C - 45° C) |
| Atomizačný vzduch | 3 bary (rozmedzie: 2,7 - 3,5 barov) |
Jadrové guľôčky boli vysušené pri 60° C po dobu aspoň 15 minút (rozmedzie : 15-18 minút) potom čo teplota v riečišti dosiahla 60° C (rozmedzie : 55° C - 65° C) podľa parametrov uvedených v tabuľke 6.
Tabuľka 6
| Operačné funkcie | Operačný parameter |
| Prietok vzduchu | 2100 CFM (rozmedzie : 1800-2200 CFM) |
| Vstupná teplota vzduchu | 60° C (rozmedzie: 50° C - 70° C) |
| Teplota v riečišti | 40° C (rozmedzie: 38° C - 45° C) |
Atomizačný vzduch 1 bar (rozmedzie: 1-2 bary)
- 21 Príklad 2
Príprava jadrových gulôčiek
| Zložka | Množstvo (kg) |
| Topiramát- jadrové gulôčky | 150,00 |
| Celulóza acetát, NF | 12,051 |
| Povidon, USP | 6,489 |
| Acetón, NF | 120,00 |
| Dehydratovaný alkohol, USP | 30,00 |
Príslušné množstvá acetónu a dehydratovaného alkoholu boli prenesené do vhodnej nádoby z nehrdzavejúcej oceli a obidve zložky premiešané. Za použitia vhodného mixéru (LIGHTNIN' ® alebo ekvivalentné zariadenie) bol pridaný Povidon, USP. Za stáleho mixovania vhodným mixérom bolo pridané príslušné množstvo celulóza acetátu, NF a čistota poťahovacieho roztoku bola vizuálne kontrolovaná.
Jadrové guločky s topiramátom (o veľkosti ôk sita 16/25) (150 kg) z Príkladu 1 bolo skvapalnené v procesore Glatt Fluid Bed vybavenom Wursterovou kolónou (alebo v ekvivalentnom zariadení). Jadrové gulôčky boli sprejované poťahovacím roztokom až do celkového spotrebovania tohoto roztoku. Potiahnuté gulôčky boli sušované pri teplote zhruba 60° c po dobu minimálne 30 minút (rozmedzie : 28 - 32 minút). Operačné parametre sú uvedené v tabuľke 7.
Tabuľka 7
Operačné rozmedzie pre sprejovanie/ sušenie
| Parameter | Operačné rozmedzie |
| Vstupný prietok vzduchu | 1500-3000 CFM |
| Vstupná teplota vzduchu | 30° C - 70° C |
| Teplota v riečišti | 30° C - 70° C |
| Atomizačný vzduch | 1-4 bary |
K preosievadlu Sweco (alebo ekvivaletné zariadenie) bolo pripojené na vrchol sito o veľkosti ôk 16 a na spodok sito o veľkosti ôk 20. Celé množstvo potiahnutých gulôčiek bolo preosiate a potiahnuté gulôčky mimo rozmedzie sít o veľkosti ôk 16-20 boli vyradené.
Príklad 3
Uloženie potiahnutých gulôčiek do kapslí
K zariadeniu určenému k uloženiu gulôčiek do kapslí (H+K Encapsulator alebo ekvivalentnému zariadeniu) bolo pripojené zariadenie na plnenie gulôčiek a potiahnuté gulôčky boli uložené do kapslí.
Cieľová plniacia hmotnosť potiahnutých gulôčiek bola stanovená pred uložením do kapslí. Variabilita plniacej hmotnosti bola kontrolovaná triedením podľa váhy, čo je postup vyžadovaný pre silu preparátu 15 mg, ale nie celkom nevyhnutný a podľa potreby používaný spôsob u preparátov o sile 25 a 50 mg. Triediace zariadenie KKE (alebo ekvivalentné zariadenie) bolo použité k zváženiu naplnených kapslí v prípade, že bolo posúdené ako potrebné použitie tohoto postupu. Naplnené kapsle nespĺňajúce prijateľné váhové rozmedzie boli triediacim zariadením vyradené.
Zatiaľ kým predchádzajúce špecifikácie vysvetľujú za použitia príkladov určených k ilustračným účelom princípy predkladaného vynálezu, malo by byť chápané, že použitie vynálezu v praxi zahŕňa všetky zvyčajné varianty, úpravy alebo modifikácie, ako sú definované v nasledujúcich patentových nárokoch a v ich ekvivalentoch.
Claims (27)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Postup tvorby farmaceutického preparátu zahŕňajúci :a) prípravu jadrových častíc obsahujúcich aktívnu látku topiramát;b) vysušenie jadrových častíc z kroku a) za vzniku vysušených jadrových častíc;c) potiahnutie vysušených jadrových častíc z kroku b) zmesou maskujúcou chuť za vzniku potiahnutých častíc; ad) vysušenie potiahnutých častíc z kroku c) za vzniku farmaceutického preparátu, kde množstvo zmesi maskujúcej chuť sa pohybuje váhové v rozmedzí 7 až 15 % z farmaceutického preparátu.
- 2. Postup podľa patentového nároku 1, kde jadrové častice obsahujú aktívnu látku topiramát a aspoň jednu excipientnú látku.
- 3. Postup podľa patentového nároku 2, kde jadrové častice obsahujú aktívnu látku topiramát, väzobnú a riediacu látku, kde riediacou látkou sú cukorné gulôčky.
- 4. Postup podľa patentového nároku 3, kde zmes maskujúca chuť tvorí váhové zhruba 9 až 13 % z farmaceutického preparátu.
- 5. Postup podľa patentového nároku 4, kde vysušené jadrové častice z kroku b) majú veľkosť medzi zhruba 0,100 mm a zhruba 2,5 mm pred potiahnutím zmesou maskujúcou chuť.
- 6. Postup podľa patentového nároku 5, kde potiahnuté častice z kroku d) majú veľkosť zhruba 0,100 mm a zhruba 2,5
- 7. Postup podľa patentového nároku 6, kde jadrové častice sú pripravené sprejovaním suspenzie topiramátu a väzobné látky v rozpúšťadle na cukorné gulôčky.
- 8. Postup podľa patentového nároku 7, kde väzobná látka je vybratá zo skupiny tvorenej povidonom, HPMC, agátovou gumou, cukrom, molázami, alginátom sodným, panwarovou gumou, škrobom, pregelatinizovaným škrobom, karboxymetylcelulózou, etylcelulózou alebo metylcelulózou.
- 9. Postup podľa patentového nároku 8, kde väzobnou látkou je povidon.
- 10. Postup podľa patentového nároku 8, kde zmes maskujúca chuť obsahuje látku maskujúcu chuť vybratú z celulózy acetátu, celulózy acetát butyrátu, metylcelulózy, etylcelulózy, alebo Eudragitu, a ďalej obsahuje dezintegračnú látku vybratú z povidonu, metylcelulózy, škrobu, sodného škrobového glykolátu, pregelatinizovaného škrobu, celulózy, karboxymetylcelulózy, kroskarmelózy sodnej, magnézium aluminát silikátu, kyseliny algínovej alebo guárovej gumy.
- 11. Postup podľa patentového nároku 10, kde zmes maskujúca chuť obsahuje celulózu acetát a povidon.
- 12. Postup podľa patentového nároku 11, ďalej zahŕňajúci uloženie potiahnutých kapslí do kapslí.
- 13. Farmaceutický preparát vyrobený postupom podľa patentového nároku 1.
- 14. Farmaceutický preparát obsahujúcia) jadrové častice obsahujúce aktívnu látku topiramát, kde jadrové častice majú východziu veľkosť medzi zhruba 0,100 mm a 2,5 mm; ab) poťah maskujúci chuť, kde tento poťah tvorí váhové zhruba 7 - 15 % z farmaceutického preparátu, a kde potiahnuté častice farmaceutického preparátu majú finálnu velkosť od hrubá 0,100 až do zhruba 2,5 mm.
- 15. Farmaceutický preparát podľa patentového nároku 14, kde jadrové častice obsahujú aktívnu látku topiramát a aspoň jednu excipientnú látku.
- 16. Farmaceutický preparát podľa patentového nároku 15, kde jadrové častice obsahujú aktívnu látku topiramát, väzobnú a riediacu látku, kde riediacou látkou sú cukorné gulôčky.
- 17. Farmaceutický preparát podľa patentového nároku 16, kde zmes maskujúca chuť tvorí váhové zhruba 9 až 13 % z farmaceutického preparátu.
- 18. Farmaceutický preparát podľa patentového nároku 17, kde zmes maskujúca chuť tvorí váhové zhruba 11 % z farmaceutického preparátu.
- 19. Farmaceutický preparát podľa patentového nároku 14, kde jadrové častice majú východziu veľkosť medzi zhruba 0,5 mm a 1,5 mm, a potiahnuté častice majú finálnu veľkosť medzi zhruba 0,5 mm a 1,5 mm.
- 20. Farmaceutický preparát podľa patentového nároku 19, kde jadrové častice majú východziu veľkosť medzi zhruba 0,710 mm a 1,18 mm, a potiahnuté častice majú finálnu veľkosť medzi zhruba 0,850 mm a 1,18 mm.
- 21. Farmaceutický preparát podľa patentového nároku 20, kde väzobná látka je vybratá zo skupiny tvorenej povidonom, HPMC, alginátom sodným, panwarovou gumou, agátovou gumou, želatínou, cukrom, molázami, škrobom, pregelatinizovaným škrobom, metylcelulózou, etylcelulózou alebo karboxymetylcelulózou, a kde zmes maskujúca chuť obsahuje látku maskujúcu chuť a dezintegračnú látku, kde látka maskujúca chuť je vybratá z celulózy acetátu, metylcelulózy, etylcelulózy, Eudragitu alebo celulózy acetát butyrátu, a kde dezintegračná látka je vybratá z povidonu, celulózy, karboxymetylcelulózy, kroskarmelózy sodnej, magnézium aluminát silikátu, škrobu, sodného škrobového glykolátu, pregelatinizovaného škrobu, kyseliny algínovej alebo guárovej gumy.
- 22. Farmaceutický preparát podľa patentového nároku 21, kde väzobnou látkou je povidon, látkou maskujúcou chuť je celulóza acetát a dezintegračnou látkou je povidon.
- 23. Farmaceutický preparát podľa patentového nároku 22, kde potiahnuté častice farmaceutického preparátu sú uložené do kapslí.
- 24. Farmaceutický preparát obsahujúci váhové zhruba 85 až 93 % jadrových gulôčiek a zhruba 7 až 15 % poťahu, kde jadrové gulôčky obsahujú váhové zhruba 18 až 21 % topiramátu, zhruba 8 až 11 % povidonu a zhruba 58 až 61 % celulózy acetátu; a poťah obsahuje váhové zhruba 6 až 9 % celulózy acetátu a zhruba 2 až 5 % povidonu.
- 25. Farmaceutický preparát podľa patentového nároku 24 obsahujúci váhové zhruba 89 % jadrových gulôčiek a zhruba 11 % poťahu, kde jadrové gulôčky obsahujú váhové zhruba 19,8 % topiramátu, zhruba 9,9 % povidonu a zhruba 59,3 % cukorných gulôčiek; a poťah obsahuje váhové zhruba 7,2 % celulózy acetátu a zhruba 3,8 % povidonu.
- 26. Spôsob liečby kŕčov u cicavcov, ktorí potrebujú túto liečbu, a ktorá zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva farmaceutického preparátu podľa patentového nároku 14 tomuto cicavcovi.
- 27. Spôsob liečby epilepsie u cicavcov, ktorí potrebujú túto liečbu, a ktorá zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva farmaceutického preparátu podľa patentového nároku 14 tomuto cicavcovi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7677098P | 1998-03-04 | 1998-03-04 | |
| PCT/US1999/004449 WO1999044581A2 (en) | 1998-03-04 | 1999-03-01 | Pharmaceutical composition of topiramate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13062000A3 true SK13062000A3 (sk) | 2001-04-09 |
| SK285440B6 SK285440B6 (sk) | 2007-01-04 |
Family
ID=22134079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1306-2000A SK285440B6 (sk) | 1998-03-04 | 1999-03-01 | Farmaceutický preparát obsahujúci aktívnu látku topiramát, postup tvorby tohto farmaceutického preparátu a použitie tohto preparátu |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6696091B2 (sk) |
| EP (1) | EP1066027B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003530295A (sk) |
| KR (1) | KR20010041592A (sk) |
| CN (1) | CN100364501C (sk) |
| AR (3) | AR017984A1 (sk) |
| AT (1) | ATE246490T1 (sk) |
| AU (1) | AU763643B2 (sk) |
| BG (1) | BG64885B1 (sk) |
| BR (1) | BR9908488A (sk) |
| CA (1) | CA2322644C (sk) |
| DE (1) | DE69910186T2 (sk) |
| DK (1) | DK1066027T3 (sk) |
| EA (1) | EA200000814A1 (sk) |
| EE (1) | EE04175B1 (sk) |
| ES (1) | ES2204109T3 (sk) |
| HK (1) | HK1032009A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20000563B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0301192A3 (sk) |
| ID (1) | ID26982A (sk) |
| IL (2) | IL138032A0 (sk) |
| MY (1) | MY125821A (sk) |
| NO (1) | NO20004311L (sk) |
| NZ (1) | NZ506532A (sk) |
| PL (1) | PL194559B1 (sk) |
| PT (1) | PT1066027E (sk) |
| SK (1) | SK285440B6 (sk) |
| TR (1) | TR200002541T2 (sk) |
| TW (1) | TW590778B (sk) |
| UA (1) | UA65607C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999044581A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA991716B (sk) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6099865A (en) * | 1998-07-08 | 2000-08-08 | Fmc Corporation | Croscarmellose taste masking |
| TR200103126T2 (tr) | 1999-02-17 | 2002-07-22 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Yapısal titremenin iyileştirilmesinde kullanıma yönelik antikonvülsan türevleri |
| NZ514811A (en) * | 1999-04-08 | 2005-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels |
| DE60035870T2 (de) * | 1999-06-14 | 2008-05-08 | Vivus Inc., Mountain View | Kombinationstherapie zur gewichtsreduzierung und fettleibigkeitsbehandlung |
| EP1157682A1 (en) † | 2000-05-25 | 2001-11-28 | Cilag AG | Blister package for topiramate tablets |
| DE60118206T2 (de) * | 2000-07-07 | 2006-12-14 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Antikonvulsive derivate zur behandlung und vorbeugung der entwicklung von typ ii diabetes und syndrom x |
| NZ537490A (en) * | 2000-10-30 | 2006-11-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Treatment of diabetes and syndrome X using a sulfamate derivate such as topiramate and metformin |
| US7771749B2 (en) | 2001-07-11 | 2010-08-10 | Monsanto Technology Llc | Lignin-based microparticles for the controlled release of agricultural actives |
| US8900497B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for making a film having a substantially uniform distribution of components |
| US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
| US11207805B2 (en) | 2001-10-12 | 2021-12-28 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film |
| US8765167B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-07-01 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
| US10285910B2 (en) | 2001-10-12 | 2019-05-14 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Sublingual and buccal film compositions |
| US20110033542A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
| US20070281003A1 (en) | 2001-10-12 | 2007-12-06 | Fuisz Richard C | Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom |
| US20190328679A1 (en) | 2001-10-12 | 2019-10-31 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
| US8900498B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film |
| US7357891B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
| EP1534238A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-06-01 | ALZA Corporation | Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate |
| US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
| MXPA05006203A (es) * | 2002-12-13 | 2005-08-19 | Cilag Ag | Formulaciones estables de topiramato. |
| WO2004078162A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-09-16 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate topiramate formulations |
| ITMI20031096A1 (it) * | 2003-05-30 | 2004-11-30 | Eurand Spa | Microcapsule per coacervazione contenenti farmaco incorporato nel polimero di rivestimento |
| US6949518B1 (en) | 2003-06-25 | 2005-09-27 | Pao-Hsien Chu | Methods for treating macular degeneration with topiramate |
| EP1673064A1 (en) * | 2003-08-28 | 2006-06-28 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition comprising anticonvulsant with taste mask coating |
| US20050069587A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-31 | Modi Nishit Bachulal | Novel drug compositions and dosage forms of topiramate |
| JP4808392B2 (ja) * | 2003-09-04 | 2011-11-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 苦味を隠蔽する薬理組成物 |
| MXPA06006586A (es) * | 2003-12-09 | 2007-02-21 | Pharmasset Inc | Metodos de dosificacion para la terapia antiviral con beta-d-2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidro-5-fluorocitidina. |
| WO2005065646A2 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | Alza Corporation, Inc., | Novel drug compositions and dosage forms |
| MXPA06007511A (es) * | 2003-12-29 | 2009-06-10 | Johnson & Johnson | Revestimientos de granulos de farmaco que imparten resistencia a la embarradura durante la compresion mecanica. |
| CA2550699A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | Alza Corporation, Inc. | Novel drug compositions and dosage forms of topiramate |
| MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
| US8283478B2 (en) | 2005-05-20 | 2012-10-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for preparation of sulfamide derivatives |
| US7874489B2 (en) * | 2005-06-20 | 2011-01-25 | Authentiform Technologies, Llc | Product authentication |
| US8247018B2 (en) * | 2005-06-20 | 2012-08-21 | Authentiform Technologies, Llc | Methods for quality control |
| WO2007002016A2 (en) * | 2005-06-20 | 2007-01-04 | Johnson & Johnson | Systems and methods for product authentication |
| CA2521272A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-04 | Bernard Charles Sherman | Capsules comprising topiramate |
| AR058389A1 (es) | 2005-12-19 | 2008-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad |
| US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
| US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
| US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
| US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
| EA200870556A1 (ru) | 2006-05-19 | 2009-06-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Комбинированная терапия в лечении эпилепсии и родственных расстройств |
| WO2008027557A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Spherics, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
| US20090239942A1 (en) | 2006-09-15 | 2009-09-24 | Cloyd James C | Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same |
| WO2008034040A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Topiramate compositions and methods for their use |
| ES2312308T3 (es) | 2006-11-17 | 2013-03-26 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones de liberación sostenida de topiramato |
| CN102218044A (zh) * | 2006-12-04 | 2011-10-19 | 苏佩努斯制药公司 | 托吡酯的增强的立即释放制剂 |
| CA2677076C (en) * | 2007-03-02 | 2017-09-12 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising carisoprodol and methods of use thereof |
| CA2684655A1 (en) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Oral pharmaceutical preparation for colon-specific delivery |
| JP5424571B2 (ja) * | 2007-04-12 | 2014-02-26 | 協和発酵キリン株式会社 | トピラマート含有固形製剤 |
| US20090076128A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia Llc | Deuterium-enriched topiramate |
| EP2340246A2 (en) | 2008-06-23 | 2011-07-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Crystalline form of (2s)-(-)-n-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide |
| US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
| JP6133009B2 (ja) * | 2010-08-11 | 2017-05-24 | 協和発酵キリン株式会社 | トピラマート顆粒 |
| JP4803686B2 (ja) * | 2010-08-31 | 2011-10-26 | 協和発酵キリン株式会社 | 苦味を呈する薬物を含有する顆粒および口腔内崩壊錠 |
| US9149959B2 (en) | 2010-10-22 | 2015-10-06 | Monosol Rx, Llc | Manufacturing of small film strips |
| CN103316026B (zh) | 2012-03-23 | 2016-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 含芬特明和托吡酯的联合产品及其制备方法 |
| CN102579367B (zh) * | 2012-03-23 | 2014-03-12 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 托吡酯缓释药物组合物、其制备方法及用途 |
| CN104220064B (zh) | 2012-03-23 | 2017-10-10 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种含辛弗林和托吡酯的联合产品 |
| US9053364B2 (en) | 2012-10-30 | 2015-06-09 | Authentiform, LLC | Product, image, or document authentication, verification, and item identification |
| CN105228604A (zh) * | 2013-03-12 | 2016-01-06 | 比皮艾思药物研发有限公司 | 用于预防或治疗小儿癫痫和癫痫相关综合征的苯基氨基甲酸酯化合物 |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
| CN105050588B (zh) | 2013-03-15 | 2019-01-15 | 阿普雷奇亚制药有限责任公司 | 托吡酯的快速分散剂型 |
| WO2014167439A1 (en) * | 2013-03-26 | 2014-10-16 | Wockhardt Limited | Modified release pharmaceutical compositions of topiramate or salts thereof |
| WO2014197601A1 (en) * | 2013-06-04 | 2014-12-11 | KVK-Tech, Inc. | Controlled release caffeine dosage forms |
| CN104922075A (zh) * | 2015-05-31 | 2015-09-23 | 黑龙江佰彤儿童药物研究有限公司 | 一种治疗儿童癫痫的固体制剂及其制备方法 |
| US20170312223A1 (en) * | 2016-05-02 | 2017-11-02 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Sprinkle Composition of Cinacalcet |
| US11191737B2 (en) | 2016-05-05 | 2021-12-07 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Enhanced delivery epinephrine compositions |
| US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
| WO2020104837A1 (en) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Rosemont Pharmaceuticals Limited | Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability |
Family Cites Families (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1509866A (en) | 1975-06-10 | 1978-05-04 | Johnson & Johnson | Enteric coated digestive enzyme compositions |
| DD146547A5 (de) | 1978-07-15 | 1981-02-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen |
| US4205060A (en) | 1978-12-20 | 1980-05-27 | Pennwalt Corporation | Microcapsules containing medicament-polymer salt having a water-insoluble polymer sheath, their production and their use |
| DE3012136C2 (de) | 1980-03-28 | 1984-02-16 | Bauer, Kurt Heinz, Prof. Dr., 7800 Freiburg | Verfahren zur Herstellung eines Granulats |
| JPS5758631A (en) * | 1980-09-24 | 1982-04-08 | Toyo Jozo Co Ltd | Coating composition |
| DE3368806D1 (en) * | 1982-03-10 | 1987-02-05 | Toray Industries | Laminated film and magnetic recording medium made therewith |
| US4994260A (en) | 1982-05-28 | 1991-02-19 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Pharmaceutical mixture |
| US4505616A (en) * | 1983-05-26 | 1985-03-19 | Litton Systems, Inc. | Self-locking chock system for a jack-up rig unit |
| US4513006A (en) | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| US4568559A (en) | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| GB8403360D0 (en) | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| GB8403361D0 (en) | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical composition |
| GB8403359D0 (en) | 1984-02-08 | 1984-03-14 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| DE3405378A1 (de) | 1984-02-15 | 1985-08-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Arzneimittelueberzug |
| GB8414220D0 (en) * | 1984-06-04 | 1984-07-11 | Sterwin Ag | Medicaments in unit dose form |
| DE3440288C2 (de) | 1984-11-05 | 1987-03-12 | Gergely, Gerhard, Dr.-Ing., Wien | Pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an Ibuprofen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IT1183574B (it) | 1985-05-08 | 1987-10-22 | Eurand Spa | Metodo per ottenere una sospensione estemporanea omogenea di microcapsule |
| US5286489A (en) | 1985-08-26 | 1994-02-15 | The Procter & Gamble Company | Taste masking compositions |
| US4800087A (en) * | 1986-11-24 | 1989-01-24 | Mehta Atul M | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| JPS63188621A (ja) | 1987-01-30 | 1988-08-04 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 矯味経口製剤 |
| GB8702411D0 (en) | 1987-02-03 | 1987-03-11 | Zyma Sa | Swellable pellets |
| US4874613A (en) * | 1987-03-06 | 1989-10-17 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Taste concealing pharmaceutical dosage unit |
| DK130287D0 (da) | 1987-03-13 | 1987-03-13 | Benzon As Alfred | Oralt praeparat |
| FR2613619B1 (fr) | 1987-04-07 | 1993-10-15 | Recherche Informatique Pharmacie | Medicaments, produits dietetiques ou produits d'hygiene sous forme de compositions pulverulentes obtenues par adsorption de principes actifs sur un sucre a dissolution rapide |
| US4994496A (en) | 1987-09-09 | 1991-02-19 | Repasky Elizabeth A | Use of milk globules as carriers for drugs |
| NZ226822A (en) | 1987-11-16 | 1990-03-27 | Mcneil Consumer Prod | Chewable medicament tablet containing means for taste masking |
| US4851226A (en) | 1987-11-16 | 1989-07-25 | Mcneil Consumer Products Company | Chewable medicament tablet containing means for taste masking |
| US4851266A (en) * | 1988-05-31 | 1989-07-25 | Akira Momose | Surface treatment of powderfree surgical gloves |
| IT1226549B (it) * | 1988-07-12 | 1991-01-24 | Resa Farma | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria per uso orale, dotate di ottima palatabilita' ed esenti da effetti irritanti sulle mucose. |
| US4916161A (en) | 1988-10-25 | 1990-04-10 | Bristol-Myers Squibb | Taste-masking pharmaceutical agents |
| US5013716A (en) | 1988-10-28 | 1991-05-07 | Warner-Lambert Company | Unpleasant taste masking compositions and methods for preparing same |
| IT1227899B (it) | 1988-12-23 | 1991-05-14 | Poli Ind Chimica Spa | Rivestimento totale o parziale di principi attivi farmaceutici e relative composizioni |
| US5275823A (en) | 1989-04-27 | 1994-01-04 | Smith Kline & French Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US5084278A (en) | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| JP3317444B2 (ja) * | 1989-07-20 | 2002-08-26 | 大日本製薬株式会社 | 不快な味が遮蔽された速放性製剤 |
| US5082669A (en) | 1989-07-20 | 1992-01-21 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Rapid-releasing oral particle pharmaceutical preparation with unpleasant taste masked |
| US5417985A (en) | 1989-07-20 | 1995-05-23 | Farmalyoc | Solid and porous single dosage form comprising particles in the form of beads and its preparation |
| NZ234587A (en) | 1989-08-04 | 1991-11-26 | Mcneil Ppc Inc | A chewable pharmaceutical tablet of compressed coated granules |
| DE3929166A1 (de) * | 1989-09-02 | 1991-03-07 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung magnetischer aufzeichnungstraeger |
| US4958252A (en) * | 1990-01-16 | 1990-09-18 | Westinghouse Electric Corp. | Circuit breaker with rating plug having memory |
| US5206030A (en) | 1990-02-26 | 1993-04-27 | Fmc Corporation | Film-forming composition and use for coating pharmaceuticals, foods and the like |
| IT1241417B (it) | 1990-03-06 | 1994-01-14 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione |
| FR2660317B1 (fr) | 1990-03-27 | 1994-01-14 | Seppic | Produit filmogene destine a l'enrobage des formes solides; son procede de fabrication et produits revetus de ce produit. |
| IT1246383B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci |
| US5460825A (en) | 1990-05-23 | 1995-10-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets |
| US5075114A (en) * | 1990-05-23 | 1991-12-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals |
| US5260072A (en) * | 1990-08-30 | 1993-11-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| CA2052679C (en) * | 1990-08-30 | 1997-12-02 | Edward J. Roche | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| CA2068402C (en) | 1991-06-14 | 1998-09-22 | Michael R. Hoy | Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| AU651244B2 (en) * | 1991-09-19 | 1994-07-14 | Mcneilab, Inc. | Process for the preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylidene)-beta-D- fructopyranose and (1-methylcyclohexyl)methanol |
| DE4201179A1 (de) | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Alfatec Pharma Gmbh | Wirkstoff(e) enthaltendes granulat oder pellet mit einem geruest aus hydrophilen makromolekuelen und verfahren zu seiner herstellung |
| ES2174849T3 (es) | 1992-06-04 | 2002-11-16 | Smithkline Beecham Corp | Composiciones farmaceuticas con sabor agradable. |
| PH30929A (en) | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| DE59309257D1 (de) | 1992-10-26 | 1999-02-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln |
| GB9224855D0 (en) * | 1992-11-27 | 1993-01-13 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical compositions |
| US5354566A (en) | 1993-06-02 | 1994-10-11 | Kraft General Foods, Inc. | Preparation of yeast-leavened dough crusts |
| EP0716597A1 (en) | 1993-08-30 | 1996-06-19 | Warner-Lambert Company | Tablet coating based on a melt-spun mixture of a saccharide and apolymer |
| US5425742A (en) * | 1994-03-28 | 1995-06-20 | Patrick S. Quigley | Use of hollow hypobaric chambers on body parts for increasing blood flow, reducing pressure and decreasing pain |
| SE9402422D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
| JPH0826977A (ja) * | 1994-07-19 | 1996-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 溶出制御型経口製剤 |
| US5705183A (en) | 1994-11-16 | 1998-01-06 | Phillips Company | Cotton candy coated medication and a method for making and administering the same |
| US5560913A (en) | 1995-01-27 | 1996-10-01 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions |
| US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
| US5795909A (en) * | 1996-05-22 | 1998-08-18 | Neuromedica, Inc. | DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes |
| US5760007A (en) * | 1997-07-16 | 1998-06-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
-
1999
- 1999-01-03 UA UA2000085074A patent/UA65607C2/uk unknown
- 1999-03-01 US US09/259,718 patent/US6696091B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-01 AU AU27989/99A patent/AU763643B2/en not_active Expired
- 1999-03-01 PT PT99908594T patent/PT1066027E/pt unknown
- 1999-03-01 TR TR2000/02541T patent/TR200002541T2/xx unknown
- 1999-03-01 EP EP99908594A patent/EP1066027B1/en not_active Revoked
- 1999-03-01 ES ES99908594T patent/ES2204109T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-01 CN CNB998035890A patent/CN100364501C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-01 DE DE69910186T patent/DE69910186T2/de not_active Revoked
- 1999-03-01 AT AT99908594T patent/ATE246490T1/de active
- 1999-03-01 JP JP2000534184A patent/JP2003530295A/ja active Pending
- 1999-03-01 IL IL13803299A patent/IL138032A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-01 WO PCT/US1999/004449 patent/WO1999044581A2/en active IP Right Grant
- 1999-03-01 BR BR9908488-0A patent/BR9908488A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-01 HU HU0301192A patent/HUP0301192A3/hu unknown
- 1999-03-01 CA CA002322644A patent/CA2322644C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-01 NZ NZ506532A patent/NZ506532A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-01 DK DK99908594T patent/DK1066027T3/da active
- 1999-03-01 EA EA200000814A patent/EA200000814A1/ru unknown
- 1999-03-01 KR KR1020007009784A patent/KR20010041592A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-03-01 SK SK1306-2000A patent/SK285440B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-01 EE EEP200000503A patent/EE04175B1/xx unknown
- 1999-03-01 PL PL99343894A patent/PL194559B1/pl unknown
- 1999-03-01 ID IDW20001690A patent/ID26982A/id unknown
- 1999-03-01 MY MYPI99000735A patent/MY125821A/en unknown
- 1999-03-03 AR ARP990100895A patent/AR017984A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-03-03 ZA ZA9901716A patent/ZA991716B/xx unknown
- 1999-03-26 TW TW088103263A patent/TW590778B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-23 IL IL138032A patent/IL138032A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-29 BG BG104727A patent/BG64885B1/bg unknown
- 2000-08-30 NO NO20004311A patent/NO20004311L/no unknown
- 2000-08-30 HR HR20000563A patent/HRP20000563B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-18 HK HK01102738A patent/HK1032009A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-30 US US10/748,764 patent/US7125560B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-31 AR ARP050101281A patent/AR048456A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-31 AR ARP050101282A patent/AR048457A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-08-25 US US11/467,298 patent/US20060286163A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-10-30 US US11/927,850 patent/US20080260813A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK13062000A3 (sk) | Farmaceutický preparát s topiramátom | |
| NZ201008A (en) | Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient | |
| RU2239435C2 (ru) | Гранулы пролонгированного высвобождения, содержащие ставудин | |
| AT6311U1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung mit magensaftresistentem überzug und methode zur herstellung | |
| AU2003261359A1 (en) | Delayed release anti-viral product, use and formulation thereof | |
| EP0625353B1 (en) | Slow-release pharmaceutical composition containing a bile acid as an active ingredient | |
| US6004581A (en) | Modified release oral pharmaceutical composition and method for the treatment of bowel diseases | |
| US20070154550A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising anticonvulsant with taste mask coating | |
| SK9402000A3 (en) | Process for the preparation of pharmaceutical composition | |
| DE4122167A1 (de) | Tablette und granulat enthaltend als wirkstoff mesna | |
| FI95776C (fi) | Menetelmä tehoainetta alhaisen annoksen kontrolloidusti vapauttavien aspiriinitablettien valmistamiseksi | |
| CZ20003137A3 (cs) | Farmaceutický preparát s topiramátem | |
| GB2083749A (en) | Drug combination comprising ambroxol and an antibiotic for the treatment of infectious diseases of the respiratory tract | |
| WO2004096175A2 (en) | Taste masked microcapsules and processes for their preparation | |
| MXPA00008620A (en) | Pharmaceutical composition of topiramate | |
| EP0503425A1 (de) | Pellets enthaltend Natriummonofluorphosphat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20190301 |