Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SI9111215A - Hydrophilous, water pump spray comprising nitroglycerin - Google Patents

Hydrophilous, water pump spray comprising nitroglycerin Download PDF

Info

Publication number
SI9111215A
SI9111215A SI9111215A SI9111215A SI9111215A SI 9111215 A SI9111215 A SI 9111215A SI 9111215 A SI9111215 A SI 9111215A SI 9111215 A SI9111215 A SI 9111215A SI 9111215 A SI9111215 A SI 9111215A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
spray
nitroglycerin
ethanol
propylene glycol
hydrophilic
Prior art date
Application number
SI9111215A
Other languages
English (en)
Inventor
Karin Klokkers-Bethke
Ulrich Muench
Original Assignee
Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanol Arznei Schwarz Gmbh filed Critical Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Publication of SI9111215A publication Critical patent/SI9111215A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

NITROGLICERIN VSEBUJOČE, HIDROEILNO, VODNO PRŠILO S PRSILNO TLAČILKO
1. PODROČJE TEHNIKE
Izum je iz področja organske in farmacevtske kemije. Po Mednarodni klasifikaciji patentov spada v skupini C 07 in A 61 K.
2. TEHNIČNI PROBLEM
Izum se nanaša na nitroglicerin vsebujoče, hidrofilno, vodno pršilo s pršilno tlačilko brez potisnega plina in na njegovo izdelavo.
3. STANJE TEHNIKE
Nitroglicerin, oznaCen tudi kot glicerol trinitrat (GTN), je učinkovina za tretman napadov angine pektoris. Uporablja se med drugim tudi v urgentnih okolnostih, v katerih mora oblika zdravila omogočiti hiter zaCetek učinkovanja.
Oblike zdravila, uporabljene v teh posebnih indikacijah kot sublingvalne tablete in tablete, ki jih razgrizemo, imajo slabe strani. Slaba stran je med drugim, da se mora pri teh oblikah zdravila učinkovina po jemanju zdravila najprej iz njih sprostiti in porazdeliti, preden je raztopljena na razpolago za resorpcijo. Nadalje prihaja pri tretmanu akutnih napadov do nepotrebne izgube Časa, ko moramo zdravilo najprej vzeti iz embalaže in odstraniti blister.
-2Za odpravljanje slabih strani teh oblik zdravil so razvili posebna pršila z GTN, ki vsebujejo potisni plin. Z napršenjem odmerka, ki vsebuje učinkovino, v usta, naj bi se zagotovilo direktno in hitro nanašanje raztopine učinkovine na Cim večji del ustne sluznice, ki dobro resorbira učinkovino GTN. Na ta naCin naj bi se dosegla velika površina, ki pospešuje difuzijo učinkovine.
Toda pršila, ki vsebujejo potisni plin, imajo številne slabe strani. Kot potisni plin uporabljeni nižji halogen alkani imajo škodljiv učinek na okolje. Ugotovljena je povezava uporabe fluoro-kloro ogljikovodikov in zmanjševanja koncentracije ozona v zgornjih zračnih plasteh. Zaradi tega številne države njihovo uporabo v obliki potisnega plina omejujejo.
Glede na področje aplikacije, t. j., uporabo pršil z GTN, ki vsebujejo potisni plin, pri tretmanu akutnih napadov angine pektoris, je slaba stran uporabljenih potisnih plinov njihov sušilni učinek. Ker pa se pri napadu angine pektoris usta že tako sušijo, je sušilni učinek potisnih plinov posebno škodljiv.
Zaradi specifičnih lastnosti substance GTN, so opisani mnogi pripravki, ki vsebujejo nitroglicerin, ki imajo sistem nosilnih snovi na osnovi mašCob in olj.
Pri tem pa je neugodno to, da morajo ti pripravki vsebovati vsaj eno konzervirno sredstvo, da maščobne kisline, ki se nahajajo v trigliceridih, ne bi razpadle, se oksidirale ali postale žarke. Taki dodatki v zdravilih pa niso nezaželjeni samo sami po sebi, temveC tudi z ozirom na njihovo zmožnost, da izzovejo alergije.
Nadalje preprečujejo lipofilna topila, da bi se učinkovina GTN pri akutnih napadih angine pektoris v hidrofilni sluznici
-3porazdelila z zaželeno hitrostjo.
Pri odmernih aerosolnih napravah s potisnim plinom so v preteklosti zaradi povečanja razpoložljivosti učinkovine zmanjševali količino uporabljenih lipofilnih topil. Toda to je samo nepomembno vplivalo na trajanje dotekanja, merljivo z maksimalno koncentracijo v plazmi Čmax) in trenutkom maksimalne koncentracije (^ma^).
P. M. Dewland in sodelavci (v Herz und Gefaesse, 1, 536 - 544 (1987)) so sicer pri treh pršilih z GTN, narejenih z lipofilnimi raztopinami, z zmanjšajoCo se količino lipofilnih deležev v recepturi, dobili veCje vrednosti za ^max (Tab. 1 a.a.O.), vendar ^max ni bil pomembno različen.
Nek drug pristop za povečanje razpoložljivosti učinkovine je prikazan v DE 32 46 081.
Pri formulaciji, ki je opisana v tem dokumentu, je delež potisnega plina povečan na 60 - 95 % vseh sestavin v recepturi.
Povečan delež potisnega plina povzroCa pri tem veCjo koncentracijo učinkovine v nehlapnem, oljnem topilu.
Vendar mora nadalje zdravilo iz oljne raztopine učinkovine najprej difundirati v sluznico. Dotekanja učinkovine, ki je pomembno pri napadih, pa s tem ni mogoCe bistveno skrajšati. S stališCa varovanja življenskega okolja, je povečan delež potisnega plina škodljiv in se mu je zato treba izogibati.
Pomembno kvalitativno izboljšanje pršil za primere napadov ni mogoCe, Ce v odmernih aerosolnih napravah, ki vsebujejo potisni plin, obdržimo lipofilna topila.
Nadaljnji pristop, da se učinkovina v hidrofilni sluznici
4hitro porazdeli, je uporaba nekega topila, ki se z vlažno sluznico meša. Pri formulaciji pršila se je treba ozirati na to, da topilo razporedi učinkovino dovolj enakomerno in da je tehnično varno za uporabo pri pogojih izdelave.
US-PS 3, 155, 574 opisuje formulacijo pršila z nitroglicerinom za inhalacijo, ki vsebuje potisni plin, na osnovi hidrofilnega topila, ki vsebuje učinkovino GTN, 1,2-propandiol in brezvodni etanol .
Inhalacija ni potrebna, ker se preko ustne sluznice GTN dovolj resorbira, kar prav tako poveCuje biološko uporabnost kot resorpcija z zmanjšanjem prvega prehoda. Nadalje je za paciente, ki imajo napad, izjemno težko inhalirati.
Raziskave H. Laufen-a in sodelavcev v Terapiewoche 34, 963 970 (1984) so pokazale, da sta pri neki hidrofilni recepturi tako pojav učinkovine v krvi, kot tudi količina resorbirane substance hitrejša, oziroma veCja, kot pri pršilih z GTN na lipofilni osnovi. Sestava pripravka in odmerni sistem pa nista objavljena.
EP 0 310 910 opisuje neko hidrofilno formulacijo pršila z GTN, ki ne vsebuje fluoro-kloro ogljikovodikov in ki poleg učinkovine vsebuje kot topilo samo etanol in vodo.
Slaba stran te formulacije je pomanjkljiva razporeditev GTN. Če topilo odpareva, pri Čemer se posebno zmanjšuje delež etanola, se GTN izloCa na dnu steklenice kot oljna faza v obliki kapljic. Zgornja formulacija istočasno brezpogojno terja uporabo GTN, ki je raztopljen v etanolu, pri Čemer je slaba stran, da je ta surovina vnetljiva in nevarna.
DE-OS 39 22 650 opisuje kot predmet izuma nitroglicerin vsebujoči aerosolni pripravek brez potisnega plina, ki sestoji iz učinkovine GTN in 51 - 90 § enega ali več alifatskih
-5alkoholov z 2 - 4 ogljikovimi atomi in 10 - 49 % polialken glikolov ali 1-3 valentnih alkoholov, ki imajo 2-8 ogljikovih atomov. Uporabljeni odmerni sistem ni bil podan.
Slaba stran te formulacije je še naprej visoka vsebnost enega ali veC alifatskih alkoholov z 2 - 4 ogljikovimi atomi. Stopnja izparevanja alkohola in hlapnost sestavin recepture iz komercialnih odmernih tlačilk sta visoki, tako da se po daljši neuporabi pršila spremeni sestava in pride v primerih napadov do uporabe sestave, ki ne ustreza farmacevtski formulaciji, prvotno obstajajoči v rezervoarju. KonCno je visok delež alkohola neugoden tudi iz ekonomskih vidikov, ker je alkohol draga surovina.
V formulaciji se uporablja tudi do 49 % polialken glikolov. V farmacevtskih pripravkih pa naj bi se polimernim nosilcem odpovedali, kadar je le mogoče, ker vsebujejo neČistote, kot na primer molekule iniciatorjev, di- in tri polimere, kot tudi ostanke katalizatorjev. Fiziološki učinek teh nečistot ni nesumlj i v.
Nadalje je slaba stran omenjenih formulacij pršil, ki vsebujejo GTN v skladu s stanjem tehnike, da se pri enem pršenju učinkovina razprši v neenakomernih količinah in koncentracij ah.
Osnova izuma je naloga, da ob odpravi slabih strani poznanega stanja tehnike, ustvari neko nitroglicerin vsebujoče, hidrofilno, vodno pršilo z (mehansko) pršilno tlačilko, ki ne vsebuje potisnih plinov in ki v Cim krajšem Času zagotovi terapevtsko učinkovit nivo v krvi tudi po daljšem Času stanja ali pri ponovni uporabi, kot tudi postopek za njegovo izdelavo.
64. OPIS REŠITVE
S presenaCenjem smo zdaj ugotovili, da pripravek pršila s sestavo v smislu izuma, ki sestoji iz 0,15 - 0,50 % (masni delež) glicerol trinitrata, 24,50 - 24,85 % etanola, 32,00 % propilen glikola in 43,00 % (vse masni deleži) oCišCene vode, uravnan na pH 3-6, ima za tretman napadov angine pektoris izjemno ugodne farmakokinetiCne lastnosti s hitrim dotekanjem in visoko biološko uporabnostjo, pri Čemer je pripravek kemijsko izjemno stabilen. Tudi po daljšem Času stanja ali pri uporabi, ki si sledi v kratkih Časovnih razmakih, je zagotovljena sestava, ki ustreza farmacevtskemu pripravku. Zaradi definirane vsebnosti alkoholov v pripravku, le-tega kljub vodi ni potrebno konzervirati.
Zaradi vse številnejših pojavov alergije predstavlja to nadaljnjo prednost te formulacije.
Ugodno je, da pripravek pršila vsebuje 0,30 % (masni delež) nitroglicerina, 24,70 % (masni delež) etanola, 32,00 % (masni delež) 1,2-propi1 en glikola in 43,00 % (masni delež) oCišCene vode in je pH vrednost uravnana na 6,0.
Prednostno vsebuje pripravek pršila 0,40 % (masni delež) nitroglicerina, 24,60 l (masni delež) etanola, 32,00 1 (masni delež) 1,2-propilen glikola in 43,00 % (masni delež) oCišCene vode in je pH vrednost uravnana na 6,0.
Pripravek v smislu izuma se lahko zaradi s sestavo njegovih sestavin v smislu izuma določenega, relativno nizkega parnega tlaka, uporabi z razpršilnim odmernim sistemom z (mehansko) tlačilko. Pri tem je zagotovljeno, da se poznana prednost pršil z nitroglicerinom, ki vsebujejo fluoro-kloro ogljikovodike, to je, zanesljivo odmerjanje, neodvisno od Časa stanja po zadnji uporabi, ne izgubi.
-7Ena od izvedbenih oblik pršila v smislu izuma ima pH vrednost uravnano na 6 in ima naslednjo sestavo:
glicerol trinitrat etanol
1, 2-propi1 en gli kol očiščena voda
0,30 l
24,70 % 32,00 % 43,00 %
Glede na kvalitativno in kvantitativno sestavo zmesi izpolnjuje ta pripravek zahteve za kvaliteto zdravil. Tudi pri običajnih zimskih temperaturah ne prihaja na mrazu do izločanja glicerol trinitrata.
Formulacijo pršila v smislu izuma lahko izdelamo s postopki in tehnologijami, ki so običajne za izdelavo zdravil.
Predmet izuma je zatorej tudi postopek za izdelavo formulacije pršila v smislu izuma, ki je oznaCen s tem, da se na znan naCin zmeša medseboj 0,15 - 0,50 % (masni delež) glicerol trinitrata, 24,50 - 24,85 % (masni delež) etanola, 32,00 % (masni delež) 1,2-propilen glikola kot tudi 43,00 % (masni delež) očiščene vode in se dobljena raztopina polni v ustrezne primarne embalaže, ki vsebujejo odmerne tlačilke, opremljene z razpršilnimi glavami.
V skladu s smotrno obliko izvedbe postopka v smislu izuma zmešamo 0,30 I (masni delež) nitroglicerina, 24,70 % (masni delež) etanola, 32,00 t (masni delež) 1,2-propilen glikola in 43,00 % (masni delež) oCišCene vode, dobljeno raztopino uravnamo na pH vrednost 6,0 in spravimo v primerne primarne embalaže.
V skladu z nadaljnjo ugodno obliko izvedbe postopka v smislu izuma zmešamo 0,40 % (masni delež) nitroglicerina, 24,60 % (masni delež) etanola, 32,00 % (masni delež) 1,2-propilen glikola in 43 § (masni delež) oCišCene vode, dobljeno razto8pino uravnamo na pH vrednost 6,0 in spravimo v primerne primarne embalaže.
IZDELAVA
Primer izvedbe 1
a) . 0,600 g raztopine glicerol trinitrata, ki vsebuje propilen glikol, s sestavo 30 mg glicerol trinitrata in 570 mg
1,2-propilen glikola, smo zmešali z 2,50 g etanola, 2,630 g
1,2-propilen glikola in 4,300 g oCišCene vode in mešali do homogenosti. Nato smo po kapljicah vlivali 0,1 n klorovodikovo kislino, dokler vrednosti pH nismo uravnali na 6.
Dobljeno raztopino smo filtrirali skozi PVDF filter (z velikostjo por 0,22 pm) firme Mil 1ipore. Potem smo polnili raztopino v rjavo stekleničko, na katero smo privili odmerno tlačilko z razpršilno glavo.
b) Alternativno se raztopino lahko polni v aerosolno stekleničko, na katero se pritrdi odmerna tlačilka z razpršilno glavo.
Primer izvedbe 2
a) 0,600 g alkoholne raztopine glicerol trinitrata, s sestavo 30 mg glicerol trinitrata in 570 mg etanola, smo zmešali z 1,900 g etanola (Merck), 3,200 g 1,2-propilen glikola in 4,300 g oCišCene vode in mešali do homogenosti.
Takoj nato smo po kapljicah vlivali 0,1 n klorovodikovo kislino, dokler nismo uravnali vrednosti pH na 6. Dobljeno raztopino smo filtrirali skozi PVDF filter (z velikostjo por 0,22 pm) firme Millipore. Nato smo polnili raztopino v rjavo stekleničko, na katero smo privili odmerno tlačilko z razpršilno glavo.
--9b) Alternativno se raztopino lahko polni v aerosolno stekleničko, na katero se pritrdi odmerna tlačilka z razpršilno gl avo.
Primer izvedbe 3
a) 0,800 g alkoholne raztopine glicerol trinitrata, s sestavo 40 mg glicerol trinitrata in 760 mg brezvodnega etanola, smo zmešali z 1,700 g etanola (Merck), 3,200 g 1,2propilen glikola in 4,300 g oCišCene vode in mešali do homogenosti. Takoj nato smo po kapljicah vlivali 0,1 n klorovodikovo kislino, dokler pH vrednosti nismo uravnali na 6. Dobljeno raztopino smo filtrirali skozi PVDF filter (z velikostjo por 0,22 pm) firme Millipore. Nato smo polnili raztopino v rjavo stekleničko, na katero smo privili odmerno tlačilko z razpršilno glavo.
b) Alternativno se raztopino lahko polni v aerosolno stekleničko, na katero se pritrdi odmerna tlačilka z razpršil no glavo.
Pršilo s pršilno tlačilko v smislu izuma ima naslednje prednosti :
ni škodljivo okolju, ker ne vsebuje potisnih plinov, pri uporabniku ne pride do alergij, ker ne vsebuje konzervirnih sredstev, ne vsebuje polimernih sestavin, tako da molekule iniciatorjev ali ostanki katalizatorjev, katerih fiziološki uCinek ni nesumljiv, niso prisotni, obstojnost pri skladiščenju je zelo dobra, po daljšem Času stanja ali po.veCkrat zaporedoma si
10sledečih uporabah, je zagotovljeno nanašanje v nespremenjenih količinah in z nespremenjeno sestavo.
Pozitivne lastnosti pršila v smislu izuma so bile potrjene s farmakokinetičnimi preskusi.
V neki raziskavi biološke uporabnosti se je pri 15 testirancih v navzkrižni študiji apliciralo vsakokrat po 0,10 ml pršila A v smislu izuma, brezvodnega pripravka pršila B in pa neka komercialna sublingvalna tableta z enakim odmerkom. Po 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 20, 30 minutah po aplikaciji se je ugotavljal nivo v krvi. Komercialna sublingvalna tableta p
Nitropen* je bila sestavljena iz 0,3 mg 6TN in običajnih pomožnih snovi za tablete. Brezvodno pršilo (B) je imelo sestavo 0,377 % (masni delež) glicerol trinitrata, 89,623 % (masni delež) etanola in 10,0 % (masni delež) 1,2-propilen glikola. Pršilo (A) je imelo sestavo, ki je opisana v primeru izvedbe 2.
Rezultat raziskave biološke uporabnosti je podan v Tabeli 1:
Tabela 1 - Farmakokinetične karakteristike
AUC c max tmax
(mg/ml) (mg/ml) (min)
Sublingvalna tableta 23,408 3,053 5,667
Pršilo (A) v smislu izuma 24,797 2,938 3,667
Brezvodno pršilo (B) 22,601 3,633 4,333
Pri farmakokinetični raziskavi je bil najkrajši čas dotekanja (najkrajši ^maK) dosežen pri pršilu (A) v smislu izuma, medtem ko je bilo pri sublingvalni tableti dotekanje najpočasnejše in t-ma* najdaljši. Karakteristike brezvodnega pršila B ležijo vmes med obema formulacijama.
-11Rezultat te raziskave prikazuje, da se da na hitrost dotekanja vendarle presenetljivo odločilno vplivati preko topnostnih lastnosti recepture za učinkovino, tako da se pri pacientu z napadom doseže hitra odstranitev bolečin.
Na presenečenje se je pri testiranjih funkcije s komercialnimi razpršilniki z odmerno tlačilko pokazalo, da je formulacija A v smislu izuma boljSa od formulacije B:
Pol ožaj pršila pri skladiščenju Izgube z izparevanjem v Času 50 dni pri sobni temperaturi
Pršilo A v srn i - slu i zuma (mg) Primerjal no pršil o B (mg)
pokončni 1ežeci na glavo obrnjeni 3,6 ± 3,7 12,2 + 6,8 12,1 ± 7,5 30,6 + 118,5 + 58,9 ± 26,1 37,6 30,1
Pri pršilu A v smislu izuma pride po oceni v za zdravilo običajnem roku trajanja treh let v neugodnem položaju pri skladiščenju do nepomembne izguba mase, približno 270 mg. Nasprotno pa lahko primerjalno pršilo B v Času treh let
izgubi 2,6 g mase, kar rok trajanja zdravila skrajšuje.
Pri količini polnitve približno 10 - 20 g raztopi ne/posodo za pršilo, se da zadostno stabilnost zdravila v kvalitativnem in kvantitativnem pogledu doseči samo z raztopino A v smislu izuma.
Za razpršilnike z odmerno tlačilko za raztopine za vitalno indikacijo, kot na primer tretman napadov angine pektoris, je treba postaviti posebne zahteve: nasprotno, kot na primer pri dezinfekcijskih sredstvih, ali podobnem, mora biti razpoložljivost odmerka zagotovljena tudi po prekinitvi po zadnji uporabi pršila. VeCino komercialnih odmernih tlačilk
-12je treba večkrat aktivirati po samo enodnevnem stanju, ker vsebina odmerne komore ni zaprta in le-ta neovirano izpareva. Z odmerno tlačilko, ki po konstrukciji zapira vsebino odmerne komore, lahko aktiviranje odpade.
Z raztopino A v smislu izuma se da doseči zahtevo, da se neodvisno od trajanja neuporabe pršila po zadnji uporabi, aplicira poln odmerek v prvem pršenju. Kajti kljub zaprtju odmerne komore lahko pride do izgub zaradi izparevanja glede na površinsko napetost raztopine, ki jo je treba odmeriti in v odvisnosti od njenega parnega tlaka in njenega nabiranja na delih tlačilke, oziroma odtekanja. To v posebni meri velja za običajne formulacije pršil.
Neka primerjalna raziskava med formulacijo pršila A v smislu izuma in običajnimi formulacijami pršil, je dokazala, da se je s formulacijo pršila A v smislu izuma celo po 36 dnevih neuporabe doseglo potrebno območje odmerka v prvem pršenju. To znaša 81,8 % ± 6,8 % povprečne razpršene količine, ugotovljene pri dvanajstih (12) pršilih s pršilno tlačilko.

Claims (6)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Hidrofilni, vodni pripravek pršila s pršilno tlačilko, vsebujoč nitroglicerin in eno ali vec običajnih pomožnih snovi, označen s tem, da pripravek vsebuje 0,15 - 0,50 % (masni delež) nitroglicerina, 24,50 - 24,85 % etanola, 32,00 t 1,2-propilen glikola in 43,00 % (vse masni deleži) oCišCene vode in je uravnan na pH 3 - 6.
  2. 2. Hidrofilni, vodni pripravek pršila s pršilno tlačilko, vsebujoč nitroglicerin in eno ali veC običajnih pomožnih snovi, v skladu z zahtevkom 1, označen s tem, da pripravek vsebuje 0,30 % (masni delež) nitroglicerina, 24,70 % etanola, 32,00 % 1,2-propilen glikola in 43,00 % (vse masni deleži) oCišCene vode in je uravnan na pH vrednost 6,0.
  3. 3. Hidrofilni, vodni pripravek pršila s pršilno tlačilko, vsebujoč nitroglicerin in eno ali vec običajnih pomožnih snovi, v skladu z zahtevkom 1, označen s tem, da pripravek vsebuje 0,40 % (masni delež) nitroglicerina, 24,60 % etanola, 32,00 % 1,2-propilen glikola in 43,00 % (vse masni deleži) oCišCene vode in je uravnan na pH vrednost 6,0.
  4. 4. Postopek za izdelavo hidrofi1 nega , vodnega pripravka pršila s pršilno tlačilko, vsebujočega nitroglicerin in eno ali veC običajnih pomožnih snovi, v skladu z zahtevkom 1, označen s tem, da se na poznan naCin zmeša 0,15 - 0,50 % (masni delež) nitroglicerina, 24,50 - 24,85 % etanola, 32,00 % 1,2-propilen glikola in 43,00 % (vse masni deleži) oCišCene vode, se dobljena raztopina uravna na pH 3 - 6 in spravi v primerne primarne embalaže.
  5. 5. Postopek za izdelavo hidrofi 1 nega, vodnega pripravka pršila s pršilno tlačilko, vsebujočega nitroglicerin in eno
    -14ali veC običajnih pomožnih snovi, v skladu z zahtevkom 4, označen s tem, da se na poznan naCin zmeša 0,30 % (masni delež) nitroglicerina, 24,70 % etanola, 32,00 % 1,2-propilen glikola in 43,00 § (vse masni deleži) oCišCene vode, se dobljena raztopina uravna na pH vrednost 6,0 in spravi v primerne primarne embalaže.
  6. 6. Postopek za izdelavo hidrofilnega, vodnega pripravka pršila s pršilno tlačilko, vsebujočega nitroglicerin in eno ali veC običajnih pomožnih snovi, v skladu z zahtevkom 4, označen s tem, da se na poznan naCin zmeša 0,40 % (masni delež) nitroglicerina, 24,60 % etanola, 32,00 % 1,2-propilen glikola in 43,00 § (vse masni deleži) očiščene vode, se dobljena raztopina uravna na pH vrednost 6,0 in spravi v primerne primarne embalaže.
SI9111215A 1990-08-17 1991-07-10 Hydrophilous, water pump spray comprising nitroglycerin SI9111215A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4026072A DE4026072A1 (de) 1990-08-17 1990-08-17 Nitroglycerinhaltiger, hydrophiler, waessriger pumpspray
YU121591A YU48633B (sh) 1990-08-17 1991-07-10 Postupak za dobijanje vodenog rastvora nitroglicerinskog hidrofilnog preparata za raspršivanje pumpicom

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9111215A true SI9111215A (en) 1995-08-31

Family

ID=6412426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9111215A SI9111215A (en) 1990-08-17 1991-07-10 Hydrophilous, water pump spray comprising nitroglycerin

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5744124A (sl)
EP (1) EP0471161B1 (sl)
JP (1) JPH0818981B2 (sl)
AT (1) ATE110567T1 (sl)
BG (1) BG60852B1 (sl)
CZ (1) CZ280490B6 (sl)
DE (1) DE4026072A1 (sl)
DK (1) DK0471161T3 (sl)
ES (1) ES2060248T3 (sl)
FI (1) FI102873B (sl)
HR (1) HRP920988B1 (sl)
HU (1) HU206615B (sl)
IE (1) IE65273B1 (sl)
PT (1) PT98658B (sl)
RU (1) RU2060733C1 (sl)
SI (1) SI9111215A (sl)
SK (1) SK279132B6 (sl)
YU (1) YU48633B (sl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030190286A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-09 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma
US20030077227A1 (en) 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20040136914A1 (en) 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron
US7632517B2 (en) 1997-10-01 2009-12-15 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem
US20030095925A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders
US20030185761A1 (en) 1997-10-01 2003-10-02 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
WO1999016417A1 (en) * 1997-10-01 1999-04-08 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal, polar and non-polar spray or capsule
US20030072717A1 (en) * 2001-02-23 2003-04-17 Vapotronics, Inc. Inhalation device having an optimized air flow path
DE60213228T2 (de) * 2001-05-21 2007-06-21 Injet Digital Aerosols Ltd., North Ryde Zusammensetzungen für die freisetzung von protein auf dem pulmonalen weg
GB0417675D0 (en) * 2004-08-09 2004-09-08 Futura Medical Dev Ltd Composition for promoting vascular smooth muscle relaxation
GB0602224D0 (en) * 2006-02-03 2006-03-15 Futura Medical Dev Ltd Composition for promoting vascular smooth muscle relaxation
DE202008007318U1 (de) 2008-03-14 2008-07-31 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Langzeitstabile pharmazeutische Zubereitung mit dem Wirkstoff Glyceroltrinitrat
US20100184870A1 (en) * 2008-03-14 2010-07-22 Rolf Groteluschen Long-term stable pharmaceutical preparation containing the active ingredient glycerol trinitrate
AU2011287948B2 (en) * 2010-08-03 2014-11-06 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Use of glyceryl trinitrate for treating traumatic edema
EP3354259A1 (en) 2011-02-25 2018-08-01 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG Stabilized granules containing glyceryl trinitrate
PL2668947T3 (pl) 2012-05-31 2017-06-30 G. Pohl-Boskamp Gmbh & Co. Kg Indukcja arteriogenezy donorem NO, takim jak nitrogliceryna
US9248099B2 (en) 2012-05-31 2016-02-02 Desmoid Aktiengesellschaft Use of stabilized granules containing glyceryl trinitrate for arteriogenesis
EP2878310B1 (en) 2013-11-29 2017-01-11 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co. KG Sprayable aqueous composition comprising glyceryl trinitrate

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE632504A (sl) * 1962-05-24
JPS599539B2 (ja) * 1979-11-13 1984-03-03 日本化薬株式会社 ニトログリセリン水溶液及びその製造法
DE3246081A1 (de) * 1982-12-13 1984-06-14 G. Pohl-Boskamp GmbH & Co Chemisch-pharmazeutische Fabrik, 2214 Hohenlockstedt Nitroglycerin-spray
DE3613187A1 (de) * 1986-04-18 1987-10-22 Mack Chem Pharm Verwendung einer carbonsaeure in zur topischen anwendung bestimmten pharmazeutischen zubereitungen
JPH0645538B2 (ja) * 1987-09-30 1994-06-15 日本化薬株式会社 ニトログリセリンスプレー剤
HU199678B (en) * 1988-07-08 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing aerosols containing nitroglicerol
DE4018919C2 (de) * 1990-06-13 1994-08-25 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nitroglycerin-Spray

Also Published As

Publication number Publication date
FI913882A (fi) 1992-02-18
IE912509A1 (en) 1992-02-26
HUT59308A (en) 1992-05-28
JPH04230627A (ja) 1992-08-19
US5744124A (en) 1998-04-28
JPH0818981B2 (ja) 1996-02-28
HU206615B (en) 1992-12-28
YU48633B (sh) 1999-03-04
HRP920988A2 (en) 1996-10-31
ATE110567T1 (de) 1994-09-15
PT98658B (pt) 1999-01-29
DE4026072A1 (de) 1992-02-20
BG94775A (bg) 1993-12-24
RU2060733C1 (ru) 1996-05-27
PT98658A (pt) 1992-06-30
YU121591A (sh) 1994-01-20
FI913882A0 (fi) 1991-08-16
FI102873B1 (fi) 1999-03-15
BG60852B1 (bg) 1996-05-31
CZ280490B6 (cs) 1996-01-17
HRP920988B1 (en) 1998-10-31
SK279132B6 (sk) 1998-07-08
HU912300D0 (en) 1991-12-30
ES2060248T3 (es) 1994-11-16
EP0471161B1 (de) 1994-08-31
FI102873B (fi) 1999-03-15
CS209991A3 (en) 1992-02-19
DK0471161T3 (da) 1994-10-03
DE4026072C2 (sl) 1992-05-21
IE65273B1 (en) 1995-10-18
EP0471161A1 (de) 1992-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9111215A (en) Hydrophilous, water pump spray comprising nitroglycerin
JPH0651620B2 (ja) ニトログリセリンを含む噴射ガス不使用のエアロゾル組成物、およびその製造方法
DK2387389T3 (en) Composition for oral transmucosal administration of analgesic or antispasmodic molecules
EP2498771A1 (en) Use of bethanechol for treatment of xerostomia
HU192246B (en) Process for producing of galenic compositions consisting of calcitonin
EP2560614B1 (en) Pharmaceutical compositions and methods for administering the same
WO2012127497A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of ketorolac or salts thereof
US6383515B2 (en) Solvent system for enhancing solubility
ES2250594T3 (es) Composicion farmaceutica que comprende midazolam para administracion bucal.
JP5811404B2 (ja) セトロンを頬側経粘膜投与するための処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）
AU2004246961B2 (en) Transnasal microemulsions containing diazepam
JP3533228B2 (ja) 低刺激性ニトログリセリン組成物及びスプレー剤
EP1513512B1 (en) Soluble stable pharmaceutical composition for the administration of hiv protease inhibitors and a process for the preparation of concentrated pharmaceutical compositions for the administration of hiv protease inhibitors.
KR20210040282A (ko) 경구 전달용 조성물 및 투여 형태
US20060217320A1 (en) Soft gel formulations for saquinavir
WO2012153110A1 (en) Use of bethanechol for treatment of xerostomia
CA3150070A1 (en) APOMORPHINE FORMULATION
HU211543A9 (hu) Hajtógáz nélküli nitroglicerin aeroszol helyi alkalmazás céljára Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik.