SE527191C2 - Inhalatoranordning samt kombinerade doser av tiotropium och fluticason - Google Patents

Description

o o a n u: till kronisk bronkit och lungemfysem år cigarettrökning. Luftföroreningar och yrkesexponering kan även spela roll, speciellt när kombinerad med cigarettrökning. Ärftlighet orsakar även några emfysemfall beroende på antitrypsinbrist.

Kronisk bronkit orsakas av mukös överskottproduktion i lungorna som orsakar infektion, vilken i sin tur orsakar inflammation och svullnad, alltså förträngning av bronkialrören. Denna förträngning hämmar luftflödet in i och ut ur lungorna och orsakar andfåddhet. Tillståndet börjar vanligen med oregelbunden trakeobronkit, emellertid uppträder upprepade attacker tills rubbningen och dess symtom består kontinuerligt. Om lämnad obehandlad eller om patienten fortsätter att röka, kan kronisk bronkit leda till lungemfysem.

Administrering av astrnaläkemedel genom en oral inhalationsväg är idag mycket i fokus, på grund av erbjudna fördelar som snabb och förutsägbar igångsättning av verkan, kostnadseffektivitet och hög kornfortnivä för användaren. Inhalatorer för torrt pulver (DPI) år speciellt intressanta som ett administreringsverktyg, jämfört med andra inhalatorer, på grund av den flexibilitet de erbjuder i termer av nominellt dosomräde, dvs. mängden aktiv substans som kan administreras i en enda inhalation. Utvecklings- strävanden har till övervägande delen riktats mot att producera effektiva mediciner och fonnuleringar för specifika abnorma tillstånd och inte så mycket mot utveckling av uppmätning av kombinerade doser och en lämplig avlämningsanordning, dvs. inhalatom.

Vid inhalering av en kombinerad dos av torrt läkemedelspulver är det viktigt att erhålla per massa en stor ñnpartikelfraktion (FPF) av partiklar med en aerodynamisk storlek företrädesvis mindre än 5 pm i inandningsluften.

Majoriteten större partiklar följer inte luftströmmen in i de många grenade luftvägarna, utan fastnar i strupen och de övre luftvägarna. Det är inte ovanligt för inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt att endast ha en effektivitet av 10 - 20 %, dvs. endast 10 - 20 % av den uppmätta dosens I a u c o J I o o o o oo Lfà massa avlämnas verkligen som partiklar med en aerodynamisk storlek mindre än 5 pm. Eftersom de flesta läkemedel kan ha oönskade sidoeffekter, t.ex. steroider avlämnade till systemet, är det viktigt att hålla doseringen till användaren så exakt som möjligt och att konstruera avgivningssystemet, t. ex. en inhalator, sådant att effektiviteten blir mycket högre än 10 - 20 %, och därmed minska den krävda mängden läkemedel i dosen. Vanliga allvarliga ogynnsamma effekter av vitt använda kortikosteroider är osteoporos, tillväxtretardation, candidiasis och muskelskador, och vanliga allvarliga ogynnsamma effekter av beta2-agonister, första valet bland bronkutvidgare, är darrning, hjärtklappning, huvudvärk, yrsel och svalgirritation.

I sökandet av metoder och anordningar för att förbättra doseffektiviteten och minska dosema nödvändiga för adekvat kontroll av symptom och andningsrubbningar skall några utvecklingar noteras. Till exempel, i en artikel i Joumal of Aerosol Medicine, Volym 12, Supplement 1, 1999, sid. 33 - 39 rapporterar författama Pavia och Moonen kliniska studier som jämför terapieffektivitet för en "inha1ator för mild dimma", Respimat från Boeringer Ingelheim KG med den för en MDI. Studierna visar att Respimat ger åtminstone samma terapeutiska bronkutvidgande effekt som MDI- anordningen men använder endast hälften eller mindre av doseringen i MDI- anordningen. Denna Respimat alstrar ett långsamt rörligt moln av små läkemedelsdroppar med en hög finpartikelfraktion i en förlängd dosavgivning som sker under storleksordningen en sekund, vilket minskar depositionen i orofarynx och ökar det lokala avgivandet till den riktiga platsen för verkan i lungan. Utmaningen att utveckla inhalatorer i stånd att alstra en avlämnad dos med en hög finpartikelfraktion i en förlängd dosavgivning diskuteras i en annan artikel i Joumal of Aerosol Medicine, Volym 12, Supplement 1, 1999, sid. 3 - 8 av författaren Ganderton.

Forskning har under de senaste tio åren om andningsrubbningar, deras profylax och behandling, intressant visat avgörande att samtidig administrering av kombinationer av olika läkemedel kan för patienter väsentligt förbättra det kliniska tillståndet. Se till exempel NIH, National I I c a nu en 527 191 yxa L, I I I 'I ' Heart, Lung, and Blood Institute "Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma" NIH publikation nr 97-4051, juli 1997, där en kombinerad användning av läkemedel med en längtidsverkande beta2- agonist och en kortikosteroid rekommenderas, varvid formoterol och fluticason nämns som bra exempel på substanser ur de två grupperna.

Dokumentet betonar att det är viktigt att minska de ogynnsamma effekterna av läkemedlen i allmänhet och inhalerade kortikosteroider i synnerhet genom att reducera doseringen till ett minimum, vilket fortfarande håller inflamrnationen under kontroll. Vid tidpunkten då dessa anvisningar sammanställdes fanns inga medicinska produkter tillgängliga som erbjöd omfattande kombinerad medicinering tillsammans med lämpliga administreringsverktyg, åtminstone inte för den amerikanska allmänheten.

Den enda möjligheten vid tidpunkten var att kombinera genom två ordinerade olika läkemedel, lämpligen för inhalation, ett från vardera gruppen och separata inhalatorer för administrering. Denna metod för behandling var väl känd för praktiserande läkare vid den tiden. Åtskilliga studier i mitten av 1990-talet har visat att genom att omfatta en kombinerad behandling har det varit möjligt att minska dosen av steroid jämfört med att använda steroiden som bakgrundsbehandling och en korttidsverkande beta2-agonist som förutom förbättring undsättningsmedicin, av lungfunktion och minska svårighet och frekvens av attacker av dyspné.

Till exempel, i Schweiz har patienter diagnostiserade med astma ordinerats FORADIL (formoterol, en bronkutvidgande substans) tillsammans med PULMICORT (budesonid, en anti-inflammatorisk steroid) sedan 1980-talet för behandling av deras astma. Tills nyligen har emellertid olika astmalåkemedel allmänt administrerats separat, i följd eller genom olika vägar, men inte i sammansättningar innefattande mer än en aktiv ingrediens. Det finns emellertid flertalet publicerade patentansökningar och beviljade patent som visar metoder för behandling av andningsrubbningar som astma och kronisk obstruktiv (COPD) fannakologiska sammansättningar av olika biologiska och kemiska lungsjukdom liksom substanser för detta ändamål, där kombinationema erbjuder fördelar i s 2 7 19 1 f==:.::§==: 5 behandlingen av dessa rubbningar. Se till exempel EP 0 416 950 Bl "Medicaments", EP 0 416 951 Bl "Medicaments comprising salmeterol and fluticasone", EP 0 613 337 Bl "New combination of formoterol and budesonid" WO98/ 15280 "New combination", WOOO / 48587 "Combinations of formoterol and fluticasone propionate for asthma", WO01/ 70198 Al "Stabilized dry powder formulations", WO01/ 7 8737 Al "Medical combinations comprising formoterol and budesonid", WO 01/ 78739 A1" Medical combinations comprising formoterol and fluticasone propionate", WO 01/ 78745 A1 " Medical combinations comprising formoterol and fluticasone propionate", WO 02/28368 A1 "New combination for the treatment of astma", WO 03/ 13547 Al "Pharmaceutical compositíon comprising salmeterol and budesonid for the treatment of respiratory disorders". US 5,603,9 18 "Aerosol compositíon of a salt of ipratropium and a salt of a1buterol", US 6,433,027 "Medicament compositions based on tiotropium bromide and formoterol fumarate", US 2003/ 0096834 "Pharmaceutical compositions", WO 00 / 47200 "Compositions of formoterol and a tiotropium salt". De citerade dokumenten har emellertid att göra med syften vid formulering, bearbetning, Stabilisering och användning av blandningar av åtminstone två ingredienser. Blandningsförhållandena mellan aktiva ingredienser och sammansättningar av dessa innefattande lämpliga bärare, lösningar och excipienter fokuseras allmänt på, men inte metoder för administrering eller anordningar för detta ändamål.

Ett ytterligare dokument WO 01/ 78735, Sanders et al., yrkar en metod för behandling av en andningsrubbning genom administrering av en effektiv mängd av de aktiva ingredienserna forrnoterol och fluticason separat, sekventiellt eller samtidigt, förutsatt att ingredienserna innefattar separata sammansättningar. En inhalator för torrt pulver som innehåller formoterol och fluticason i separata sammansättningar yrkas också. Sanders et al., misslyckas emellertid med att lära ut hur fackmannen skall utföra metoden.

Sanders går vidare för att lära ut att var och en av de aktiva ingredienserna skall administreras som separata sammansättningar en eller två gånger dagligen. Dokumentet visar att den yrkade metoden kan innefatta en ø c n Q oc 5 2 7 191 .......... .. é förbättring av 35 - 50 % (i glukokortikoid receptortranslokatjon in i cellkärnan) över kända kombinationsterapier, men ingen relevant information ges varför den yrkade metoden är överlägsen och ny i förhållande till teknikens ståndpunkt, t.ex. som exemplifierat i de tidigare nämnda dokumenten. Vidare visas inga distinkta kännetecken för inhalatom för torrt pulver som skiljer den från inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt.

En gemensam nämnare för de citerade dokumenten är att de har som sitt första syfte att förenkla och förbättra astmaterapi för användaren. En enkel, administrering en eller två gånger dagligen, genom inhalation av välkända, väldokumenterade läkemedel, ett av dessa valt att rikta sig till symptom på bronksammandragning och det andra att rikta sig till en underliggande inflammation av bronkerna, har visat i klinisk testning att resultera i hög användaracceptans och tillmötesgående av en ordinerad doseringskur.

Resultaten av denna terapi jämförs i många rapporter med terapi som använder endast det ena eller andra läkemedlet, ibland med ökade doseringar, eller jämfört med separata ordinationer av läkemedlen, men utan specifika instruktioner till användaren om hur att kombinera administreringen av de två läkemedlen för att erhålla bästa effekten.

Det kommer inte som någon överraskning för fackmannan att kombination av två väldokumenterade läkemedel skulle vara en god ide, ett för att ge snabb lindring av symptom och det andra för att behandla orsaken på lång sikt. Många av de citerade dokumenten lär ut sammansättningar av en bronkutvidgande medicin, lämpligen ett långtidsverkande med snabb igångsättning liksom formoterol eller tiotropium, och en kortikosteroid, dvs. ett anti-inflammatoriskt läkemedel t.ex. budesonid eller fluticasonpropionat, i blandningar som använder effektiva mängder av läkemedlen och varierande förhållanden mellan läkemedlen beroende på patientens tillstånd, ålder, kön etc. De visade uppfinningama i de citerade dokumenten förlitar sig på existerande inhalatorer av typ MDI eller DPI för att göra jobbet att avlämna läkemedelblandningalna med användning av en enda inhalator. 5 7 i 1 . f: fr: . 122: å Dokumenten lär också ut olika tekniker för att kombinera två läkemedel för att förenkla egenterapin för astmatiker. De visade teknikerna omfattar från blandning av läkemedlen på olika sätt till ett odelbart läkemedel till att tillhandahålla set sammansatta av separat förpackade doser för insättning i separata inhalatorer för separat, sekventiellt avlämnande av de valda läkemedlen. I det senare fallet är det svårt att se var förbättringen för användaren ligger.

Inget av de citerade dokumenten indikerar att den yrkade läkemedels- sarnmansättningen erbjuder en terapeutisk fördel, eller citerar kliniska studier som stöder sådana fördelar i jämförelse med separat, sekventiell avlämning av de ekvivalenta aktiva läkemedlen. Tvärtom, lär flertalet dokument ut att det inte finns någon terapeutisk skillnad mellan avlämning av de aktiva läkemedlen väsentligen samtidigt, sekventiellt eller separat.

Vidare diskuterar inget av de citerade dokumenten på djupet vikten av formulering av torra pulverläkemedel för inhalation, t.ex. de yrkade sammansättningarna, så att man kommer till en optimal fördelning av aerodynamiska partikeldiametrar för optimala terapeutiska effekter av de valda läkemedlen. Det finns även ingen allmän rekommendation för en följd enligt vilken de olika läkemedelsdoserna, om fysiskt separerade, skall avlämnas till en inhalerande användare, antagligen eftersom ett koncept med avlämning i en enda inhalation, doskombinationer sammansatta av separata, individuella doser av varje läkemedel är ovanligt om inte fullständigt okänt i teknikens ståndpunkt. Likaledes är ett koncept praktiskt taget okänt i teknikens ståndpunkt för att skära ned kvantitetema av aktiva ingredienser i de kombinerade doserna genom implementering av en jätteökning i effektivitet i den avlärnnade doseringen genom införande av en förlängd dosavlâmning.

Den föredragna utföringsformen av uppñnningarna i de citerade dokumenten är en blandning av de aktiva läkemedlen inbegripande metoder enligt teknikens ståndpunkt för preparering av kombinerade doser genom 527 191 sf blandning av ingredienserna. Det är emellertid svårt att konsistent blanda torra läkemedelspulver och valfria excipienter i en viss proportion.

Proportionerna i en sådan uppmätt kombinerad dos kan inte lätt kontrolleras på grund av förhållandet mellan läkemedel i en individuell, kombinerad dos signifikant beror på partikelkrafter som existerar i varje läkemedelspulver, mellan partiklar i olika läkemedel och mellan läkemedels- pulver och dosförpackningsmaterial. Följaktligen kan verkliga variationer i förhållandet mellan aktiva ingredienser från kombinerad dos till kombinerad dos vara alltför stor, vilket orsakar allvarliga problem om en potent ingrediens avlärnnas i en högre eller lägre mängd än förväntat.

Bronkutvidgande läkemedel såsom korttidverkande betaZ-agonister har använts under många år vid kontroll av astma och speciellt som undsättningsmedicin, administrerad efter behov. Salbutamol, till exempel, har mycket snabb igångsättning men kort varaktighet och kan administreras, lämpligen genom inhalation, flera gånger per dag för att kontrollera attacker av dysponéa, så att en puff av läkemedlet tillhandahåller omedelbar lindring. Salmeterol och formoterol, båda långtidverkande beta2- agonister, är bronkutvidgare som har används med stor framgång under mer än 20 år vid behandling av astma. Forrnoterol, men inte salmeterol kan användas som undsättningsmedicin för en snabb lindring av symptom under en astmaattack. Emellertid har ingen av beta2-agonisterna någon signifikant verkan på underliggande inflammation av bronkema. Förutom de redan välkända ogynnsarrima sidoeffektema av långtidsverkande beta2- agonister (LABA:s) rapporterar en nylig studie i USA statistiskt positivt bevis för att salmeterol kan vara roten till för tidig död orsakad av en akut astmaattack bland salmeterolanvändare med andningsrubbningar. Detta är speciellt uttalat i den afroamerikanska befolkningen, vilket har fått FDA att utge varningsmeddelanden till användare av salmeterol. Det är alltför tidigt för att säga om andra LABA:s är drabbande av detta problem. Uppenbarligen vid denna tidspunkt pekar inga bevis i denna mycket störande riktning för korttidsverkande beta2-agonister. 5 2 7 1 1 É":í":'°.:° :":§ . :":§:" :": :- 'i f) 3": '._: :__: _: 'z :"': E' ' Antikolinergiska medel, t.ex. ipratropium, oxitropium och tiotropium, speciellt ipratropiumbromid och tiotropiumbromid, är också effektiva bronkvidgare, men verkar på ett skilt sätt mot betaQ-agonister, med relativt snabb igångsättning och lång varaktighet av verkan, speciellt ipratropium och tiotropium, av vilka den senare kan vara aktiv under upp till 24 timmar.

Ogynnsamma sidoeffekter vid inhalerade antikolinergiska medel är obetydliga, muntorrhet och förstoppning är vanligast.

Fluticason år å andra sidan, speciellt fluticasonpropionat, är en anti- inflammatorisk kortikosteroid, vilka under de senaste två årstiondena har visat sig vara mycket framgångsrika och potenta läkemedel för att minska inflammation i näspassage och bronkvåvnad för att göra andningen lättare.

Fluticasonpropionat, liksom -andra antiánflammatoriska steroider, har emellertid inte en omedelbar lindring för en person som lider av en astmaattack, utan läkemedlet kommer att hjälpa till att hantera inflarnmationen och minska svårheten och antalet försärnringar, om taget regelbundet.

Nationella hålsovårdsinstitutioner i de flesta ländema har varit sena att aktivt stöda användningen av kombinerad terapi under de tidigare dagarna på grund av ogrundad rädsla, som det visat sig, för negativa långvariga sidoeffekter av beta2-agonisten, fastän under de senaste tio åren kombinerad behandling har listats som en öppen möjlighet för läkare vid behandling av astmapatienter. Följaktligen har den fulla potentialen inte realiserats för de uppenbara fördelarna, som kan uppnås vid en låkarkontrollerad terapi som använder en kombination av en bronkvidgare och ett anti-inflarnmatoriskt läkemedel för hantering av astma och COPD.

En anledning för långsamheten har varit en brist på förståelse bland forskare och vetenskapsmän av de komplexa mekanismerna för luftvägssjukdomar. Idag, även om mycket återstår att lära sig om astma och COPD, har många försök avgörande visat att kombinationsterapi fungerar och tillhandahåller goda terapeutiska resultat för många astmatiker.

'\ /Iš Följaktligen finns det ett behov för förbättringar avseende metoder för behandling av andningsrubbningar som använder kombinerade, konsistent uppmätta doser av tiotropium och fluticason för koordinerad administrering med användning av en ny typ av inhalatoranordning.

SUMMERING Den föreliggande uppfinningen visar ett förfarande för administreringen genom inhalation av koordinerade uppmätta, kombinerade doser av fmt uppdelade torra pulver av (A) tiotropium och (B) fluticason med hjälp av en anpassad inhalator konstruerad för en förlängd avgivning av doskombinationen. Uppmätta kombinerade doser av medicinska torra pulver prepareras innefattande separat uppmätta depositioner av tiotropium, inkluderande farmaceutiskt acceptabla salt, enantiometrar, racemiska isomerer, hydrater, lösningar eller blandning därav, samt fluticason inkluderande farmaceutiskt acceptabla salt, enantiometrar, racemiska isomerer, hydrater, lösningar eller blandning därav i lämpliga kvantiteter och förhållanden, valfritt inkluderande utspädare eller andra excipienter.

"Tiotropium" hänvisar härefter till alla olika kemiska former av den aktiva substansen, som är lämpliga för en avsedd terapeutisk effekt och speciellt tiotropiumbromid. "Fluticason" hänvisar härefter till alla olika kemiska former av den aktiva substansen, som är lämpliga för en avsedd terapeutisk effekt och speciellt till ett fluticasonpropionat. På grund av potensen i respektive läkemedel kan det vara nödvändigt att späda ut de aktiva substanserna tiotropium och fluticason med användning av separat farmakologiskt acceptable spädare eller excipient för att säkerställa de korrekta mängderna liksom förhållandet mellan de aktiva substansema i de utformade doskombinationerna. Noggrann uppmätning av enheterna av deponerat pulver som utgör doskombinationen A' respektive B', kan kontrollera de mycket små, individuella snäva kvantitetema av aktiva substanser. Följaktligen utgör summan av de uppmätta enheterna doskombinationens uppmätta pulverkvantiteter. 527 191 är; r ' ß! I I I II I I En användare introducerar den medicinska doskombinationen som innefattar de separerade pulverenhetema av tiotropium och fluticason i en anpassad inhalatoranordning för förlängd avgivning av doskombinationen under loppet av en enda inhalation. Avgivande av de separerade enheterna av pulverdepositioner av tiotropium och fluticason arrangeras lärnpligen att vara Sekventiell och hellre så att tiotropium avges först och fluticason kort därefter, så att tiotropium kan nä djupare in i den perifera lungan för lokal absorption och snabb igångsättning, medan fluticason kan lokalt deponeras i lungan för bästa effekt med så liten systemisk effekt som möjligt. De avgivna dosema är sammansatta av en hög andel deaggregerade fina partiklar av de valda respektive läkemedlen, även om partikelflödena lärnpligen separeras i tid, varvid en avsedd profylaktisk, terapeutisk och psykologisk effekt uppnås hos användaren.

Vidare visas kombinerade doser av farmaceutiskt torrt pulver av tiotropium och fluticason. Dosema är anpassade för inhalation, för profylax eller behandling av en användares andningsrubbningar. De farmaceutiska kombinerade doserna av torrt pulver prepareras innefattande separata enheter av uppmätta depositioner av medicinskt effektiva kvantiteter av tiotropium respektive fluticason, valfritt inkluderande spädare eller utgör de pulverkvantiteterna i den farmaceutiska doskombinationen lärnplig att excipienter, där summan av enhetema uppmätta introduceras i en anpassad inhalatoranordning.

Föreliggande förfarande fastställs genom det oberoende kravet 1, och de beroende kraven 2 till 8, och farmaceutriska kombinerade doser fastställs av det oberoende kravet 9 och de beroende kraven 10 till 15 och användningen av olika verkande torra pulverläkemedel fastställs av det oberoende kravet 16. 527 191 ¿..__..:.___. n, fl KORT BESKRIVNING AV RITNINGARNA Uppfinningen tillsammans med ytterligare ändamål och fördelar med denna kan bäst förstås genom hänvisning till följande detaljerade beskrivning läst tillsammans med de bifogade ritningarna, i vilka: FIG. 1 illustrerar sett uppifrån och från sidan en första utföringsform av kombinerade doser som innefattar två läkemedelsenheter depone- rade i separata avdelningar på en dosbädd, FIG. 2 illustrerar sett uppifrån och från sidan en andra utföringsform av kombinerade doser som innefattar tre läkemedelsenheter depone- rade i separata avdelningar på en dosbädd, FIG. 3 illustrerar sett uppifrån och från sidan en tredje utföringsfonn av kombinerade doser som innefattar två parallella läkemedelsenheter deponerade på en dosbädd, FIG. 4 illustrerar sett uppifrån och från sidan en fjärde utföringsforrn av kombinerade doser som innefattar flera läkemedelsenheter och separerande excipientenheter deponerade på en dosbädd, FIG. 5 illustrerar sett uppifrån och från sidan en femte utföringsform av kombinerade doser som innefattar fyra läkemedelsenheter och separerande excipientenheter deponerade på en dosbädd, FIG. 6 illustrerar sett uppifrån och från sidan en sjätte utföringsforrn av kombinerade doser som innefattar två parallella läkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra på en dosbädd, FIG. 7 illustrerar sett uppifrån och från sidan en sjunde utföringsform av kombinerade doser som innefattar två läkemedelsenheter depone- rade ovanpå varandra på en dosbädd, men separerade genom en deponerad excipientenhet, o O nu lol l I 000000 n o en 00 I o n 00 n I 0 o 00 I 27 f: 'l91 FIG. 8 illustrerar sett uppifrån och från sidan en annan utföringsform av kombinerade doser som innefattar två läkemedelsenheter separat deponerade på en dosbädd, FIG. 9 illustrerar sett uppifrån och från sidan ännu en annan utförings- form av kombinerade doser som innefattar två läkemedelsenheter separat deponerade på en dosbädd, men med någon grad av överlappning, FIG. lOa illustrerar i en genomskärningsvy ett exempel kombinerade doser som innefattar två läkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra, men separerade genom en deponerad excipientenhet, på en dosbådd och nåraliggande de kombinerade dosema ett sugrör i ett utgångsläge innan de kombinerade doserna frigörs, FIG. 10b illustrerar i en genomskärningsvy ett exempel på kombinerade doser som innefattar två läkemedelsenheter deponerade ovanpå varandra, men separerade genom en deponerad excipientenhet, på en dosbädd och näraliggande de kombinerade doserna ett sugrör i relativ rörelse som suger upp pulverpartiklarna som skall spridas i luftströmmen.

DETALJERAD BESKRIVNING Den föreliggande uppfinningen visar en ny kombination av aktiva astmaläkemedel innefattande två koordinerade uppmätta kombinerade doser av läkemedlen tiotropium, speciellt tiotropiumbromid, och fluticason, speciellt fluticasonpropionat. I ett ytterligare syfte visar uppfinningen ett nytt terapeutiskt förfarande för att behandla andningsrubbningar som astma genom avlämnande av sådana koordinerade doskombinationer via en inhalationsväg till en användare av en inhalator för torrt pulver (DPI).

"Astma" används i detta dokument som en generisk term för de olika andningsrubbningarna kända inom det medicinska området.

| Q o Q n Q u o no 527q 191 I sammanhanget med denna ansökning definieras ordet "läkemedel" som en farmakologisk substans som innefattar åtminstone en kemiskt eller biologiskt aktiv beståndsdel. Vidare kan ett läkemedel existera i en ren form av en eller flera rena aktiva beståndsdelar, eller kan ett läkemedel vara en sammansättning som innefattar en eller flera aktiva beståndsdelar, valfritt formulerade tillsammans med andra substanser, t. ex. förstärkare, bärare, spädare eller excipienter. Härefter används "excipient" for att beskriva vilken som helst kemisk eller biologisk substans blandad med en ren aktiv beståndsdel av vilken som helst anledning. I detta dokument diskuteras endast läkemedel i torr pulverform. Tiotropium respektive fluticason är i detta dokument generiska termer för de respektive aktiva kemiska substanserna inkluderande farmaceutiskt acceptabla salter, enantiomerer, racemiska isomerer, lösningar eller blandningar därav, vilka har en önskad, specifik, farmakologisk och terapeutisk effekt.

En "dosbädd" definieras härefter som ett element i stånd att härbårgera uppmätta kombinerade doser innefattande en eller flera enheter av torra pulver, där doskombinationen är avsedd för avlämning till en användare av en DPI i en enda inhalation av användaren. Olika typer av farmaceutiska blisterförpackningar eller kapslar inkluderas i termen "dosbädd". I den föreliggande uppfinningen innefattar en doskombination för behandling av astma uppmätta deponerade enheter av tiotropium respektive fluticason valfritt inkluderande excipienter. Dosbädden kan uppdelas i flertalet områden eller inkludera två avdelningar, dvs. kaviteter av lämplig volym, avsedda för deponerade enheter av torra pulver av tiotropium respektive fluticason. I en föredragen utföringsforrn är de kombinerade dosema packade för ett kontinuerligt förlängt avgivande, dvs. avgivningsperioden för de kombinerade doserna är i ett område 0,01 till 6 sekunder, vanligen i ett område 0,1 till 2 sekunder, varvid avgivandet sker någon gång under loppet av en inhalation, som styrts genom en ändamålsenligt konstruerad DPI, anpassad för administrering av kombinerade doser. Fördelaktigt anammar en sådan DPI ett lufthyvelförfarande med gradvis aerosolisering av de kombinerade doserna genom att introducera en relativ rörelse mellan ett 5 2 7 19 1 fä luftsugande sugrör och pulverdosema. Fördelar med ett förlängt avgivande av en dos för inhalation visas i värt amerikanska patent US 6,57l,793 Bl (WO02/24264 Al) vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

En föredragen utföringsform av uppmätta kombinerade doser använder en dosbädd uppdelad i åtminstone två separata avdelningar, där varje avdelning är avsedd för en uppmätt deposition av ett specifikt astmaläkemedel, i detta fall tiotropium respektive fluticason och mera speciellt tioptropiumbromid och fluticasonpropionat. Varje avdelning som innehåller en uppmätt enhet av ett läkemedelspulver kan sedan förseglas, t.ex. genom folie, så att de olika läkemedlen i de olika avdelningarna på dosbädden inte kan växelverka på något sätt och inte kan kontamineras av främmande substanser eller fukt. Alternativt kan en gemensam folie innesluta båda avdelningarna, och tätning mellan avdelningar kan utelämnas om individuell tätning inte är ett GMP eller medicinskt krav. En dosbärare anlitas normalt för att bära åtminstone en dosbädd laddad med en doskombination, varvid dosbäraren kan sättas in i en DPI för administrering av de kombinerade doserna, tex. sekventiellt, till en användare i behov av behandling. En lämplig bärare av kombinerade doser visas i vårt amerikanska patent US 6,622,723 Bl (WOOl/ 34233 A1) vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning. En dosbädd kan emellertid konstrueras att verka som en bärare avsedd för direkt insättning i en DPI. En lämplig DPI för ett kontinuerligt, förlängt dosavlämnande visas i vårt amerikanska patent US 6,422,236 Bl, vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

Om fullständig fysisk separation av de deponerade enheterna av de två läkemedlen som bildar doskombinationen inte krävs, utan någon grad av överlappning eller blandning är acceptabel ur fysisk, kemisk och medicinsk synpunkt, då kan andra metoder för separering av de deponerade enheterna implementeras. Beroende på vilken grad av blandning som tillåts eller i vissa fall även önskas, måste olika sätt för separering av läkemedelsenheter 527 191 få införas. Till exempel kan dosbädden använda separata fördjupningar där olika pulver skall deponeras, men platta målområden för separata depositioner i ett enda plan på dosbädden är likaledes möjliga. I en annan utföringsform deponeras de två läkemedlen sekventiellt punktvis eller strängvis på två målområden på dosbädden. Om nödvändigt, för att stoppa kemisk eller biologisk växelverkan eller upplösning orsakad av, till exempel, att närliggande läkemedelspulver är oförenliga, kan en biologiskt acceptabel neutral substans som kolhydrater, t.ex. glukos eller laktos deponeras mellan de närliggande läkemedelsenheterna. När de kombinerade dosenhetema fullständigt har utformats tätas de vanligen från inträngning av smuts och fukt genom en folie som täcker hela dosbådden. Ett förfarande för att deponera mikrogram- och milligramkvantiteter av torra pulver med användning av elektrisk fältteknologi visas i vårt amerikanska patent US 6,592,930 B2 vilket härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

Bildande av en doskombination som innefattar två läkemedel i separata torra pulverforrnuleringar kan göras på olika sätt, som är kända enligt teknikens ståndpunkt. Uppfinningen visar att de fint uppdelade pulvren som skall inkluderas i doskombinationen, t.ex. tiotropium respektive fluticason, inte behöver blandas eller bearbetas tillsammans före dosutformningen och skall verkligen hållas separerade under dosutformningen liksom efter att de respektive enheterna i doskombinationen har utformats och förseglats.

Läkemedelsenheterna i doskombinationen hålls alltså separerade på dosbädden genom lämpliga metoder som beskrivits i det föregående, till dess doskombinationen skall avlämnas via en inhalationsväg till en användare, och därmed lämpligen avlämnas i följd, separerade i tid och därför inte sammanblandade i den inhalerade luften som lämnar munstycket i denna DPI.

Den föreliggande uppfinningen erbjuder inherent tillverkningsfördelar i jämförelse med metoder enligt teknikens ståndpunkt, som grundar sig på blandning av de aktiva ingredienserna i bulkkvantiteter, i allmänhet o n o c co 527 191 i? inkluderande utspädare och/ eller bärare innan doserna utformas.

Konsekvensen av detta blandningssteg i tillverkningsprocessen, förutom de regulatoriska problemen att fastställa blandningen som sådan, är att många olika blandningar av mixturer måste göras och veriñeras för att tillhandahålla de riktiga förhållandena mellan de aktiva ingredienserna för att motsvara givna terapeutiska krav, eftersom olika patienter behöver olika förhållanden, förutom korrekta kvantiteter. Bortsett från problemet att verifiera en blandning i bulkkvantitet, förutom problemet att verifiera det verkliga förhållandet mellan ingrediensema i varje individuell dos, är en ytterligare konsekvens av blandningssteget, den extra tid som krävs för produktion, lagring och verifiering av blandningen före och under dosutfonnningsprocessen. Även att ta i beaktande är omständigheten att det inte är ovanligt för aktiva substanser att ha en begränsad period av stabilitet, vilken ofta till och med är kortare vid blandning med andra aktiva ingredienser.

Den föreliggande uppfinningen undviker alla dessa problem, eftersom de aktiva ingredienserna hålls separata, valfritt i en blandning med excipient(er), hela vägen genom dostillverkningsprocessen, och de facto, under förpackning, distribution och lagring fram tills ögonblicket när användaren har introducerat doskombinationen in i en inhalator och börjar inhalera. Vidare representerar förhållandet mellan de aktiva ingredienserna inget problem, eftersom det är ett resultat av de uppmätta doskvantiteterna av respektive aktiv ingrediens som utgör doskombinationen. Även om lâkemedelsenhetema i de kombinerade doserna år separerade på dosbädden tills doserna skall avlämnas genom en DPI, är det perfekt möjligt i enlighet med alternativa utföringsformer av uppfinningen att suga upp doserna mer eller mindre blandade i inandningsluften under inhalation. I ett syfte kan pulverenhetema i de kombinerade doserna av tiotropium och fluticason sugas upp samtidigt, delvis eller fullständigt. Graden av blandning av de avlämnade pulvren som lämnar munstycket i denna DPI kan variera mellan O och 100 % beroende delvis på konstruktionen av denna DPI och 5 2 7 191 . . . . . . . . .. fi! dess uppsugningssystem, delvis på de fysiska relativa lägena mellan deponerade pulverenheter på dosbådden och delvis på förhållandet mellan dosbädden och uppsugningssystemet. Om till exempel fluticason år deponerat först på en dosbädd och tiotropium sedan år deponerat ovanpå fluticason kommer pulvren blandas praktiskt taget till 100 % i luften när de sugs upp.

I ett annat syfte kan pulverenheterna i kombinationen av doser sugas upp sekventiellt. t.ex. om pulverenheterna åtkoms en i taget av uppsugnings- systemet i denna DPI under loppet av en enda inhalation. Naturligtvis, i det fallet, kommer ingen blandning av pulvren att ske, eftersom avlämningen av doserna i inandningsluften kommer att vara sekventiellt separerad i tid.

I ett tredje syfte, genom att välja ett mönster av fysiska lägen och utsträckningar i utrymmet för de deponerade pulverenheterna vid utformandet av dosema, kommer det vara möjligt att skräddarsy avlämningen av pulvren i doserna så att läkemedelpulvren blir sarnmanblandade i inandningsluften i en vald grad mellan 0 och 100 %.

Förfaranden för dosutformning inkluderar konventionell mass- eller volumetrisk mätning och anordningar och maskinutrustning väl känd för den farmaceutiska industrin för fyllning av till exempel blisterförpackningar.

Se även det europeiska patentet EP O 319 131 Bl och det amerikanska patentet US 5,187,921 för exempel på teknikens ståndpunkt i volumetriska och/ eller massametoder samt anordningar för att producera doser med läkemedel i pulverform. Elektrostatiska utformningsmetoder kan även användas. till exempel som visat i de amerikanska patenten US 6,007 ,63O och 5,699,649. Vilken som helst lämplig metod i stånd att producera mätta mikrogram- och milligramkvantiteter av torra pulverläkemedel kan använ- das. Även fullständigt olika metoder kan tillämpas för att passa de olika läkemedlen valda att vara en del av doskombinationen som skall produceras.

En dos kan hälla ihop i en mer eller mindre porös enhet genom verkan av van der Waalskrafter, elektrostatiska krafter, elektriska krafter, kapillära 5 2 7 191 lf? krafter etc. som växelverkar mellan partiklar och partikelaggregat och dosbäddsmaterialet.

Total massa i kombinerade doser i enlighet med den föreliggande uppfinningen är typiskt i ett område från 5 pg till Smg, men kan utsträcka sig till 50 mg. Oavsett vilken utformnings- och fyllningsmetod som används för ett speciellt läkemedel, är det viktigt under dosutformning att säkerställa att valda läkemedel individuellt uppmäts och deponeras på sina respektive målområden eller avdelningar på dosbâdden. Målområdena eller avdelningarna på dosbädden, vilka förenas att hålla kombinerade doser, kan vara av samma storlek eller olika storlekar. Avdelningarnas form styrs av fysiska begränsningar definierade av typen av använd dosbädd. Som ett exempel är en föredragen typ av dosbädd en utsträckt remsa av ett biologiskt acceptabelt, neutralt material, t.ex. plast eller metall, mellan 5 och 50 mm lång och mellan l och 10 mm bred. Remsan är vidare uppdelad i separata målområden eller avdelningar anordnade längs den utsträckta remsans längd. Dosbädden eller, om nödvändigt varje avdelning, tar emot en individuell försegling, till exempel i form av en folie, i ett steg omedelbart påföljande dosutformningen.

En fördel med den föreliggande uppfinningen är den att tiotropium och fluticason väljs på sina egna meriter för :nedtagande i en doskombinatio_n, oberoende av huruvida respektive formuleringar är förenliga med varandra.

Följaktligen kan den regulatoriska processen före introduktion av en doskombination av t.ex. tiotropiumbromid och fluticasonpropionat på marknaden drastiskt förenklas. En annat syfte med uppfinningen är användningen av den långtidsverkande antikolinergiska bronkutvidgaren tiotropium i stället för en långtidsverkande beta2-agonist därmed eliminerande de ogynnsamma effekterna av den senare, inkluderande möjlig risk för dödfall i en astmaattack, varvid den enda kompromissen är de minimala sidoeffektema av tiotropium. I ett ytterligare syfte kommer kombinationen av en dos av tiotropium och en dos av fluticason, vilka båda är långtidsverkande, att tillåta administrering en gäng dagligen, för att 527 191 Qß kontrollera astma, och därmed förbättra livskvaliteten för många användare. Ännu en annan fördel med uppfinningen är möjligheten att använda rena substanser av potent tiotropium och fluticason för medtagande i de kombinerade doserna, utan några inkluderade excipienter.

Tabell 1. Typiska doseringar av tiotropium respektive fluticason vid astmaterapi Aktiv läkemedels- Avlämnad doserings- Avlämnad doserings- beståndsdel omrâde per dos (pg) område per dag fór vuxna (us) tiotropium 1 -50 1- 1 00 fluticason 40-2000 50-5000 u Kombinerade doser ar avsedda för administrering i en enda inhalation, antingen oregelbundet när behov uppstår, eller mer typiskt som en del av en daglig hanteringsregim. Antalet kombinerade doser administrerade regelbundet kan variera betydligt beroende på typen av rubbning. Optimala doseringar av tiotropium respektive fluticason för förhindrande eller behandling av andningsrubbningar kan fastställas av fackmannen, och kommer att variera med deras respektive potens och framskridandet av sjukdomssituationen. Vidare, bestämmer faktorer associerade med individen som undergår behandling korrekta doser, såsom ålder, vikt, kön etc.

Beroende på vad som utgör korrekta doser per dag och antalet planerade administreringar per dag, kan de korrekta depositionerna per massa för de valda läkemedlen beräknas, så att uppmätta depositioner av varje läkemedelsenhet som skall inkluderas i den uppmätta doskombinationen kan produceras i ett dosutformningssteg. Vid beräkning av en korrekt nominell deposition av massa för varje läkemedelsenhet måste tas med i beräkningen finpartikelfraktionen, dvs. partiklar som har en aerodynamisk massmediandiameter (MMAD) mindre än 5 pm, per enhet av den aktuella avlämnade dosen. Som diskuterat i det föregående skiljer sig effektiviteten för inhalatorer väsentligt och det är alltså viktigt att inkludera den förväntade effektiviteten för den valda inhalatorn i beräkningen av en lämplig 5:47 191 :ll nominell massa i den deponerade enheten eller de deponerade enheterna.

Vad som utgör lämpliga mängder av de två läkemedlen och de respektive optimala massorna för tiotropium respektive fluticason beror på faktorer beskrivna i det föregående, men allmänt skall den inhalerade tiotropiummassan, t.ex. i form av tiotropiumbromid, per dos vara i ett område frän 1 till 50 pg, lämpligen mellan 2 till 40 pg och inhalerat fluticason , t.ex. i formen av fluticasonpropionat per dos i ett område från 40 till 2000 pg, lämpligen mellan 50 till 500 pg.

Det finns allmänt ett medicinskt behov att rikta avgivandet, dvs. depositionen, av inhalerade doser av ett läkemedel till optimalt ställe för verkan, där den terapeutiska effekten är den bästa möjliga i lungan, inkluderande den djupa lungan, antingen för en topisk effekt eller för en systemisk effekt. Åter till fallet i fråga, är det naturligtvis önskvärt att kontrollera depositionen av de kombinerade doserna av tiotropium och fluticason till deras föredragna verkningsplatser i lungan för att få högsta möjliga totala effektivitet för varje dos med minimum av ogynnsamma sidoeffekter. Aerodynamisk partikelstorlek är en viktigaste faktor som stort påverkar var partikeldepositionen är trolig att ske i lungan. Ur målområdessynpunkt är det därför önskvärt att skräddarsy de fysikaliska formuleringarna av respektive läkemedelpulver i doskombinationen på sådant sätt att de resulterar i en fördelaktig aerodynamisk partikel- storleksfördelning per massa i den avlämnade dosen. Den föreliggande uppfinningen gör det möjligt att avlämna de kombinerade dosema, sålunda formulerade, till målområdena för verkan. Tillgängliga data indikerar att för bästa prestanda, skall AD (aerodynamisk diameter) för fluticason i den avlämnade dosen vara i ett område från 2 till 8 pm medan AD för tiotropium skall vara i ett område från 1 till 5 pm.

En annan omständighet att ta i beaktande är ordningsföljden för avlämning för de kombinerade doserna enligt den föreliggande uppfinningen. Den första luften som sugs in av en person som inhalerar når djupt in i den perifera lungan och luft som sugs in därefter fyller gradvis upp lungoma. Vad detta 0 ø u I J o I I I o! I a f f I : I I .O t. u :o o z I ooo k.. va: nov o o u n :nun a o u o n o o o co u u n o o p o o o o oc r ao n.. 5 2 7 ii betyder allmänt är att pulver avsedda för en perifer lungdeposition skall inhaleras tidigt i inhalationscykeln för att maximera deponeringen i detta område medan pulver avsett för till exempel en central lungdeposition skall inhaleras något senare under cykeln för att maximera deposition i den centrala lungan. Eftersom tillgängliga data föreslår att en bronkutvidgare, t.ex. tiotropium lämpligen skall deponeras i det perifera lungområdet och en anti-inflammatorisk steroid, t.ex. fluticason, i det centrala lungområdet skall en dos av tiotropium vara den första att sugas upp följt av en dos av fluticason. Under förutsättning att en anpassad DPI finns tillgänglig för en sekventiell avgivning av den kombinerade dosen under loppet av en enda inhalation, vederlägger den föreliggande uppfinningen teknikens ståndpunkt och hävdar att Sekventiell avgivning av kombinerade doser, dvs. en dos av tiotropium först följd av en dos av fluticason därefter, år att föredra jämfört med en samtidig avgivning, t.ex. doskombination i formen av en blandning.

Jämfört med teknikens uppfinningen en definitiv fördel avseende avgiven doseffektivitet och fördelar ståndpunkt presenterar den föreliggande för användaren.

Föreliggande uppfinning tar användning beprövade pulverfonnuleringar av tiotropium och fluticason, speciellt tiotropiumbromid och fluticason- propionat, fint uppdelade och anpassade för separat deposition på en gemensam dosbärare, normalt med ingen blandning av de två aktiva substanserna. Kombinerade doser sålunda utformade kan introduceras i en anpassad inhalator för torrt pulver (DPI) så att läkemedelsenheterna som utgör de kombinerade doserna kan aerosoliseras och avlämnas i inandningsluften under loppet av en användares enda inhalation genom en DPI. Att hålla de olika deponerade läkemedelsenhetema separerade i enlighet med uppfinningen kan minska investeringen i tid och resurser nödvändig för att få de kombinerade dosema godkända av de relevanta regulatoriska myndigheterna och släppta till de respektive marknaderna. Till exempel kommer ingen tillagd substans behövas och ingen provning för att bevisa att en tillagd substans är ofarlig behöver utföras.

Den föreliggande uppfinningen skiljer sig från inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt och relaterade kombinerade dosavgivningsmetoder genom att tillhandahålla doskombinationer som innefattar två koordinerade, indivi- duellt beprövade astmaläkemedel i form av separat deponerade enheter på en dosbädd. De kombinerade doserna är därför inte en enda samman- sättning av astmalåkemedel som utgör en enda fysisk enhet. Uppfinningen visar kombinerade doser som innefattar åtminstone två koordinerade fysiska läkemedelsenheter laddade på en gemensam dosbädd med ett syfte att tillhandahålla effektivare behandling vid astma. Insatt i en anpassad DPI, kommer de kombinerade doserna aerosoliseras under en enda inhalation av en användare. Lämpligen kommer enheterna i doskombinationen av tiotropium och fluticason att avlämnas sekventiellt eller valfritt mer eller mindre samtidigt in i inandningsluften. Huruvida de kombinerade dosema av läkemedel aerosoliseras sekventiellt eller samtidigt beror på den fysiska formen av doskombinationen, dvs. hur de deponerade läkemedlen år relaterade till varandra, och på typen av inhalator som används för att administrera de kombinerade dosema.

Det är uppenbart att en inhalator, vilken ögonblickligen utsätter allt pulver i doskombinationen för en luftjetström kommer att aerosolisera de aggregerade depositionerna mer eller mindre samtidigt, medan läkemedelspulvren, fortfarande mer eller mindre agglomererade, blandas in i luften som lämnar munstycket. I motsats, en inhalator som utsätter de kombinerade dosema för en jetström gradvis likt en rörlig tornado som angriper ett majsfält bit för bit, attackerar därmed inte alla enheterna i de kombinerade doserna ögonblickligen, utan kan aerosolisera enheterna i de kombinerade dosema gradvis över tid. Ett syfte med uppfinningen är att erbjuda bättre kontroll av dosfrigöring och möjliggöra en förlängning av dosavgivningen för att alstra en hög finpartikelfraktion (FPF) i de avgivna kombinerade dosema. Ett annat syfte med uppfinningen är att uppnå ett högt förhållande i avgivna kombinerade doser relativt uppmätta kombi- nerade doser. Även om det är möjligt att framgångsrikt tillämpa uppfinningen på inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt tenderar dessa att :IH avlämna de kombinerade dosema mer eller mindre blandade under alltför kort tid, vilket resulterar i dåligt FPF-tal och låg effektivitet. Å andra sidan är en gradvis, väl tidsanpassad, Sekventiell avgivning av doskombinationen möjlig med användning av en ny inhalatorkonstruktion där en relativ rörelse introduceras mellan de kombinerade dosema och ett sugrör genom vilket inandningsluftflödet kanaliseras. Detta arrangemang utnyttjar användarens inhalationsförsök för att aerosolisera de kombinerade doserna gradvis under en förlängd period, som alltså använder kraften i sugningen mer effektivt och eliminerar i de flesta fall ett behov av yttre kraft för att aerosolisera de kombinerade dosema. En ny anordning för aerosolisering av en torr pulverdos visas i vår amerikanska ansökan US 2003/ 0192538 A1 och ett förfarande för deaggregering och spridning av torra lâkemedelspulver i luft visas i vår amerikanska ansökan US 2003/ 0192539 A1. Båda dokumenten inkluderas härmed i detta dokument i sin helhet som hänvisning.

En pulverlufthyvelmetod används fördelaktigt för att aerosolisera läke- medelspulverenheterna i de kombinerade dosema, varvid lufthyveln tillhandahåller deaggregering och spridning till luft av de ñnt uppdelade läkemedelspulvren. Vid användning av ett försök att suga luft genom ett munstycke i en inhalator, varvid munstycket är kopplat till ett sugrör, deaggregcras gradvis partiklarna i de deponerade läkemedelspulvren, som orts tillgängliga för sugrörets inlopp, och sprids in i en luftström som går in i sugröret. Den gradvisa deaggregationen och spridningen alstras genom de höga skärkrafterna i den strömmande luften i samband med en relativ rörelse introducerad mellan sugröret och pulverenheterna i de kombinerade dosema. I en föredragen utföringsform år läkemedelspulvren deponerade på en dosbädd, så att pulverdepositionerna upptar en area av lika eller större storlek än arean för sugrörets inlopp. Sugröret är lämpligen placerat utanför depositionsarean, och inte åtkommande pulvret genom den relativa rörelsen förrän luftströmmen in i sugröret, skapad genom en pålagd sugning, har passerat en tröskelflödeshastighet. Samtidigt med påläggandet av sugningen eller kort därefter kommer den relativa rörelsen börja så att sugröret gradvis passerar över pulverenheterna som utgör de kombinerade dosema. Luften 527 191 QS, . .. . o oo o o o o a o o o oo som med hög hastighet går in i sugrörets inlopp erbjuder mycket av skärande påfrestning och tröghetsenergi när den flödande luften träffar framkanten av läkemedelsenheternas gränskontur, den ena efter den andra.

Denna pulverlufthyvelmetod skapad genom den skärande påfrestningen och trögheten i luftströmmen är så kraftfull att partiklarna i partikelaggregaten i pulvret närliggande inloppet av det rörliga sugröret frigörs, deaggregeras i en mycket hög grad liksom sprids och därefter infångas i den skapade luftströmmen som går genom sugröret. Om läkemedelsdepositionerna har orts i separata avdelningar på dosbådden och individuellt förseglats, då måste uppenbarligen avdelningarna först öppnas upp så att sugröret kan ätkomma de deponerade pulverenhetema i varje avdelning när sugning påförs. Naturligtvis år detta också sant om depositionerna delar en gemensam förseglig utan individuell förseglig för varje deposition. Ett arrangemang för att skära folie visas i vår svenska patentpublikation SE 517 227 C2 (WOO2 / 24266 A1), vilken härmed inkluderas i detta dokument i sin helhet som hänvisning. Beroende på hur enheterna är utlagda på dosbådden, kommer sugröret antingen suga upp pulverenheterna sekventiellt eller i parallell eller i någon serie / parallell kombination.

Den föreliggande uppfinningen förbättrar effektiviteten för dosavgivning av tiotropium/fluticason jämfört med de bäst säljande inhalatorerna på markanden idag med åtminstone en faktor 2 och typiskt 2,5. Detta åstadkoms genom höjning av FPF < 5 pm i den avgivna dosen till mer än 40 %, lämpligen mer än 50 % per massa, jämfört med typiskt mindre än 30 % för inhalatorer enligt teknikens ståndpunkt. Innebörden av denna omfattande förbättring och användningen av ett antikolinergiskt medel tillsammans med en beta2-agonist är betydligt mindre ogynnsamma reaktioner hos användare, även i avseendet att eliminera risken för dödsfall, på grund av höga doser av beta2-agonister eller kortikosteroider systemiskt eller i fel delar av luftvägama.

Alltså förbättras kvaliteten på avgivet astmaläkemedel dramatiskt jämfört med prestanda enligt teknikens ståndpunkt, vilket leder till viktiga framsteg o uno ø o n a Q n n Q n. 5 '2 7 l 9 l QL' i avlämnadet av en majoritet av fina partiklar av astmaläkemedlen i de kombinerade dosema till det avsedda målområdet eller områdena i användarens luftvägar och lungor med mycket liten förlust av partiklar som stannar i strupen och de övre luftvägama. Administrering av astmaläke- medelskombinationer i enlighet med den föreliggande uppfinningen har en mycket positiv terapeutisk effekt ur en medicinsk, psykologisk och social synpunkt hos en användare i behov av astmabehandling med en koordinerad kombination av tiotropium och fluticason.

Detalierad beskrivning av ritnigggg Med hänvisning till hänvisningssiffrorna 1 - 100 i ritningarna i vilka lika siffror indikerar lika element igenom flertalet vyer av tio olika utföringsformer av kombinerade doser som innefattar åtminstone två deponerade enheter av två läkemedel på en dosbådd som illustreras i figurerna 1 - 10 visade här som icke begränsande exempel.

Figur 1 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika deponerade läkemedelsenheter, 1 och 2, i separata avdelningar 21 och 22 på en dosbädd 20, varvid avdelningarna kan vara kapslar eller blisterförpackningar eller utningar i dosbädden. En individuell försegling 13 av varje avdelning garanterar att läkemedlen inte kan kontarnineras genom främmande materia eller av varandra. De illustrerade depositionerna år avsedda för en Sekventiell avgivning som sker under en enda inhalation.

Figur 2 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar tre olika läkemedelsenheter, 1, 2 och 3, i separata avdelningar 21, 22 och 23 liknande figur 1, men anordnade under dosbädden 20. Förutom ett skilt arrangemang med avdelningar på dosbädden 20 och de respektive förseg- lingarna 13, är huvudskillnaden mellan figur 1 och figur 2 att enhet 3 består av läkemedlet från enhet 2. Det är alltså möjligt att inte endast administrera två läkemedel, utan också att sammansätta doskombinationer av två läkemedel med ett mycket stort massförhållande mellan dessa. De . . . . ..

Q? illustrerade depositionerna är avsedda för en Sekventiell avgivning som sker genom en enda inhalation.

Figur 3 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, utlagda i parallella remsor på separata målområden 11 respektive 12 på dosbädden 20. En gemensam skyddande folie 13 skyddar läkemedlen i doskombinationen från att kontamineras av främmande materia. De illustrerade enheterna är avsedda för en fullt samtidig avgivning av de två läkemedlen som sker under en enda inhalation.

Figur 4 illustrerar kombinerade doser 100 innefattande två olika läkemedel, 1 och 2, vart och ett innefattande flertalet deponerade enheter separerade genom deponerade enheter av en icke aktiv excipient 3. De deponerade enheterna är utlagda i en sträng av punkter på ett målområde 11 på en dosbädd 20. Enheterna delar en gemensam försegling 13.

Doskombinationen är avsedd för en sekventiell avgivning av inkluderade läkemedels- och excipientenheter, varvid avgivningen sker under en inhalation. Depositionema av excipient hjälper till att minimera oavsedd blandning av läkemedlen. Om viss blandning av läkemedlen kan accepteras, då kan excipientenheterna helt utelämnas. Doskombinationer sammansatta av prickenheter kan naturligtvis innefatta fler läkemedel än två.

Massförhållandet mellan läkemedelsdoser kan lätt sättas genom kontroll av förhållandet mellan antalet punkter per läkemedel i kombination med storleken för de respektive prickenheterna i termer av deponerad massa.

Naturligtvis behöver prickenheterna inte nödvändigtvis vara cirkulära till formen, de kan få en utsträckt eller elliptisk form beroende på vilka typer av metod för kombineringen av doser som används.

Figur 5 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar deponerade enheter av upp till fyra olika läkemedel, 1, 2, 4, och 5, separerade genom deponerade enheter av en icke aktiv excipient 3. De deponerade enheterna är utlagda i två parallella grupper om två enheter per grupp i uppradade remsor på ett gemensamt målområde 11 på en dosbädd 20. De deponerade 527 191 .... u 2%' n o oo u a o n . a u Q oo enheterna delar en gemensam försegling 13. Deponerade enheter av excipient hjälper till att minimera oavsedd växelverkan mellan läkemedels- doserna. De kombinerade doserna är avsedda för en kombinerad parallell/ samtidig och Sekventiell avgivning av inkluderade läkemedelsdoser, varvid avgivningen sker under en enda inhalation.

Figur 6 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, var och en innefattande en remsa av deponerat pulver, läkemedel 1 deponerat på ett målområde 11 på en dosbädd 20 och läkemedel 2 deponerat ovanpå enheten av läkemedel 1. Denna metod med utformning av en kombination av doser är ett alternativ till de tidigare visade och kan användas när en viss nivå av växelverkan mellan läkemedlen kan tolereras.

Figur 7 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, och en excipientenhet 3, vardera innefattande en remsa av deponerat pulver. Läkemedel 1 är deponerat på ett målområde 11 på en dosbädd 20 och excipient 3 är deponerad ovanpå läkemedel 1 för att isolera läkemedel 1 från en deposition av läkemedel 2 ovanpå den deponerade enheten av excipient 3.

Figur 8 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läkemedelsenheter, 1 och 2, av något oregelbundna former men separat utlagda på ett gemensamt målområde 11 på dosbädden 20. De illustrerade enheterna är avsedda för en Sekventiell avgivning av de två läkemedlen som sker under en inhalation.

Figur 9 illustrerar kombinerade doser 100 som innefattar två olika läke- medelsenheter, 1 och 2, av något oregelbundna former men allmänt utlagda separat på ett gemensamt målområde 11 på dosbädden 20. De illustrerade deponerade enheterna överlappar lätt, vilket resulterar i en godtycklig blandning 9. Deponeringen är avsedd för en till största delen Sekventiell avgivning av de två läkemedlen som sker under en enda inhalation. 527 191 M . .. _ ........ .. .

Figur 10a och lOb illustrerar en avgivning av kombinerade doser 100 som innefattar två olika låkemedelsenheter, 1 och 2, och en excipientenhet 3, var och en innefattande en remsa med pulver sekventiellt deponerat i tre olika skikt. Ett sugrör 25 med ett etablerat luftflöde 26 som går in i inloppet sätts i en relativ rörelse, parallellt med dosbådden 20, så att sugröret passerar över de kombinerade dosema med början på högra sidan R och slutar vid den vänstra sidan L av dosbädden. Denna lufthyvelmetod resulterar i samtidig, gradvis avgivning av läkemedelsenheterna 1 och 2 tillsammans med excipientenheten 3. Pulvren i enheterna blandas till en aerosol 27 genom luften som flyter in i sugröret vilket leder till samtidig avgivning av de två låkemedelsdoserna och excipienten. Denna lufthyvelmetod kan tillämpas på alla utföringsformer av den föreliggande uppfinningen och resulterar i samtidig eller Sekventiell eller en kombinerad samtidig/ Sekventiell avgivning av alla inkluderade låkemedelsdoser och valfria excipienter.

Claims (15)

527 191 30 PATENTKRAV

1. Inhalatoranordning för torrt pulver innefattande uppmätta kombinerade torra doser av pulversubstanser avsedda för avgivning genom inhalatoranordningen, kännetecknad av substanser A och B valda för ett utformande av farrnaceutiska kombinerade doser, där A står för tiotropium eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, en enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och B står för fluticason eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, en enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, samt där substanserna A och B valfritt vidare kan inkludera excipienter, att uppmätta medicinska kombinerade torra pulverdoser vid preparation innefattar separat deponerade enheter av medicinskt effektiva kvantíteter av vart och ett av substanserna på valda målområden på en gemensam dosbädd, varvid summan av de deponerade enheterna utgör de uppmätta kvantiteterna av pulver i de kombinerade doserna, samt att de kombinerade doserna introduceras i inhalatoranordningen anpassad för en förlängd pulveravgivning av de kombinerade doserna under en enda uppsugning, varvid pulvren i de kombinerade doserna aerosoliseras och uppdelas, och uppvisar allmänt en finpartikelfraktion av åtminstone 30- 50 % av avgiven pulvermassa, och partiklarna i de kombinerade doserna avlämnas därvid antingen samtidigt eller separat i sekvens eller i en kombination därav.

2. Inhalatoranordning enligt krav 1, kännetecknad av att de deponerade pulvren i de kombinerade doserna aerosoliseras gradvis under en tidsperiod av 0,01 - 6 sekunder, men inom tiden för en enstaka pulveravgivning.

3. Inhalatoranordning enligt krav 1, kännetecknad av att tiotropiumbromid och fluticasonpropionat valts som substanser, valfritt inkluderande excipienter för att utforma de kombinerade doserna. P401 SE00l0303091-3 5 2 7 19 1 'Zl

4. Inhalatoranordning enligt något av kraven 1 eller 3, kännetecknad av att de kombinerade doserna koordinerats så att när de kombinerade doserna introducerats för avgivning i den anpassade inhalatoranordningen, sugs först upp de uppmätta enheterna av tiotropiumdosen och därefter sugs upp de uppmätta enheterna av fluticasondosen, varvid tiotropiumpulver och fluticasonpulver kommer att avges separat var för sig.

5. Inhalatoranordning enligt något av kraven 1 eller 3, kännetecknad av att de kombinerade doserna koordinerats så att när de kombinerade dosema introducerats för inhalation i den anpassade inhalatoranordningen, sugs de uppmätta enheterna av tiotropiumdosen upp tillsammans med de uppmätta enheterna av fluticasondosen, varvid pulversubstanserna kan avges som en blandad aerosol.

6. Inhalatoranordning enligt något av kraven 1 eller 3, kännetecknar! av att uppmätta torra medicinska kombinerade pulverdoser preparerats innefattande separat deponerade enheter av substanser, där aerodynamisk partikelstorlek för tiotropium allmänt är i ett område 1 till 5 um och för fluticason allmänt i ett område 2 till 8 um, samt de kombinerade doserna koordinerats så att enheterna i tiotropiumdoscn sugs upp först och enheterna i fluticasondosen sugs upp därefter.

7. Inhalatoranordning enligt krav 1 eller 3, kännetecknad av att de kombinerade doserna av torrt medicinskt pulver preparerats till en total massa i ett område från 5 pg till 50 mg.

8. Inhalatoranordning enligt krav 1 eller 3, kännetecknad av att deponerade enheter av de inkluderade substanserna separerats från varandra på en dosbädd, avsedd för introduktion i den anpassade P401SE00l0303091-3 5 2 7 1 fi* ”i 3.2 inhalatoranordningen, så att substanserna inte skadligt kan blandas med varandra efter skapandet av de kombinerade doserna.

9. Kombinerade doser av farmaceutiska torra pulver, anpassade för avgivande från en inhalatoranordning för torrt pulver, kännetecknat av att substanser A och B väljs för utformande av farmaceutiska kombinerade doser, där A står för tiotropium eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, en enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, och B står för fluticason eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt, enantiomer, racemisk isomer, hydrat, eller lösning inkluderande blandningar därav, samt där substanserna A och B valfritt vidare kan inkludera excipienter, de kombinerade doserna av farmaceutiska torra pulver preparerats att innefatta separata, deponerade enheter av medicinskt effektiva kvantiteter av de respektive valda substanserna på en gemensam dosbädd, avsedd för introduktion i inhalatoranordningen för torrt pulver, varvid en summa av de deponerade enheterna utgör de kombinerade doserna av farmaceutiska torra pulver, när de kombinerade doserna har introducerats i en inhalatoranordning anpassad för förlängd avgivning av de kombinerade doserna och en enda sugning päförs inhalatoranordningen, aerosoliseras pulvren i de kombinerade doserna, varvid de kombinerade dosernas enheter avlämnas antingen samtidigt eller separat i sekvens eller i en kombination därav.

10. Kombinerade doser enligt krav 9, kännetecknat av att de deponerade pulvren i de kombinerade doserna aerosoliseras gradvis under en tidsperiod av 0,01 - 6 sekunder, men inom tiden för en enstaka sugning.

11. Kombinerade doser enligt krav 9, kännetecknat av att tiotropiumbromid och fluticasonpropionat valts som substanser, valfritt inkluderande excipienter för att bilda de kombinerade doserna. P401 SE0010303091 -3 5527 191 33

12. Kombinerade doser enligt något av kraven 9, eller 1 1, kännetecknat av att enheterna i de kombinerade doserna koordinerats så att när de kombinerade dosema introducerats i den anpassade inhalatoranordningen, sugs först upp de uppmätta enheterna av tiotropiumdosen och därefter sugs upp de uppmätta enheterna av fluticasondosen, varvid tiotropiumpulver och fluticasonpulver avges separat var för sig.

13. Kombinerade doser enligt något av kraven 9, eller ll, kännetecknat av att enheterna i de kombinerade doserna koordinerats så att när de kombinerade doserna introducerats i den anpassade inhalatoranordningen, sugs de uppmätta enheterna av tíotropium upp tillsammans med de uppmätta enheterna av en fluticasondos, varvid pulvren kommer att avges som en blandad aerosol.

14. Kombinerade doser enligt krav 9, kännetecknat av att de kombinerade doserna preparerats att tillhandahålla en total massa i ett område från 5 pg till 50 mg.

15. Kombinerade doser enligt krav 9 eller 11, kännetecknat av att deponerade uppmätta enheter av pulver separerats från varandra på en dosbådd, så att substanserna inte skadligt kan blandas med varandra efter skapandet av de kombinerade doserna. P401 8500/0303091-3