SE524334C2 - Värmegenererande biokompatibla keramiska material och förfarande för dess framställning - Google Patents

Description

524 334 2 kan lämnas under långa tidsperioder i kroppen utan några negativa hälsoeffekter.

Endast ett fåtal typer av terapier som drar nytta av värmegenererande material ut- förs idag; det värmegenererande materialet är PMMA (polymetylmetakrylat) ben- cement, trots dess brist på biokompatibilitet.

Behandling av maligna cancerösa tumörer, såväl som metastaser, myelom, olika cystor, etc., som involverar lokal applicering av värmegenererande material in vivo används i viss grad, trots att den fortfarande är en mindre frekvent behandlings- teknik. Tekniken innebär antingen lokal termisk nekros eller begränsning av närings- eller blodflödet, eller syresättningen, till tumörema eller cellema.

Användningen av injicerbara värmegenererande material för cancerbehandling är särskilt lämplig för tumärer i skelettet. Proceduren kan innebära direkt injicering av ett cellförstörande cement; eller alternativt avlägsnandet av tumören genom kirurgi, följt av fyllning, av den återstående kaviteten med ett in-situ-härdande material. Den tidigare proceduren erbjuder åtminstone två fördelar: en är att förhöjda temperatu- rer under härdning minskar aktiviteten hos, eller dödar, återstående cancerös väv- nad. En annan effekt är att cementet återställer de mekaniska egenskaperna hos skelettet, vilket sålunda minskar risken för frakturer beroende på försvagat ben.

Injicerbara pastor används också i kombination med strålningsbehandling, såsom när ryggradskotor först fylls med PMMA-bencement injicerat i det trabekulära inre genom lambåerna (pedicle) för att tillhandahålla mekanisk stabilitet, följt av strål- ningsbehandling av samma ryggkotor.

På samma sätt används injicerbara pastor för behandling av kollapsad osteoporo- tiska ryggkotor. Fyllningen av kollapsade ryggkotor med bencement minskar smär- tan och dimensionerna hos ryggkotorna kan återställas. Hår bidrar värmegenere- ringen, förutom till den mekaniska stabiliseringen av ryggkotoma, till minskning av smärtan i ryggraden.

Lokalt genererad värme kan användas för lokal förstörelse av nerver för att minska smärta, för att förstöra funktionen hos blodkärl och för att lokalt utlösa effekten hos läkemedel.

Idag finns det inget kommersialiserat biokompatibelt cement som är specifikt ut- vecklat för terapeutiska ändamål genom värmegenerering. Endast standardbence- ment baserade på polymetylmetakrylat (PMMA) används. Detta material kan gene- rera tillräckliga temperaturer, men uppvisar inte adekvat biokompatibilitet. Beroen- 524 354 3 de på bristen på bättre alternativ, är emellertid PMMA-bencement välatablerat inom kirurgi.

Bencement av PMMA beskrivs generellt i Biomaterials - An Introduction, 2:a ed., av J.B. Park och R.S. Lakes, Plenum Press, 1992, kapitel 7. Ett vida spritt märkes- namn är Palacos® från Merck.

Behandling av cancertumörer med bencement beskrivs i Acta Orthop Scan 1984, dec.;55(6):597-600, Bone cement, therrnal injury and the radiolucent zone, Mjoberg B, Pettersson H, Rosenqvist R, Rydholrn A.

Minskning av smärta i ryggraden beroende på injicering av PMMA-bencement i osteoporotiska ryggkotor beskrivs I Bone vol. 25. nr. 2 augusti 1999; 17S-2lS, Temperature elevation caused by bone cement polymerisation during vertebroplasty, av H. Deramond, N.T. Wright och S.M. Belkoff.

Nackdelar med nuvarande material Dagens PMMA-baserade bencement år utvecklade för Ortopediska behov, primärt fixeringen av höft- och knäimplantat i skelettet. Trots många nackdelar är dessa material idag etablerade inom ortopedin efter flera årtionden av användning. Det finns emellertid en pågående forskning efter bättre, mer biokompatibla bencement.

PMMA-baserade bencement är inte biokompatibla material. De har klara toxiska effekter som orsakas av läckage av komponenter, såsom lösningsmedel och icke- polymeriserad monomer. Dessa läckage blir särskilt höga för formuleringar med låg viskositet (som är injicerbara) med höga mängder av lösningsmedel och mono- merer.

Vid cellterapi med värrnegenererande pastor, skall volymen hos det härdade materialet som fmns kvar efter terapin idealt förorsaka ett minimum av oönskade vävnadsreaktioner. Detta erfordrar en hög grad av kemisk stabilitet och bio- kompatibilitet.

För behandling av canceröst ben, skall det härdade materialet som lämnas i skelet- tet idealt ha mekaniska egenskaper som liknar de hos naturligt ben. I synnerhet är en otillräcklig hållfasthet eller styvhet till nackdel för belastningsbärande delar hos skelettet. Ett ortopediskt cement skall företrädesvis ha en elasticitetsmodul av ca. 10-20 GPa. Dagens PMMA-bencement uppvisar elastiska moduler kring 3 GPa.

Dagens PMMA-bencement härdar under det att värme genereras i mängder som anses för stora för normal ortopedisk användning. För användning inom vertebro- 524 354 4 plastik, argumenterar vissa att en temperaturökning kan vara fördelaktig, eftersom den kan bidra till att minska smärtan. Dagens bencement erbjuder emellertid inga, eller mycket begränsade, möjligheter för kirurgen att kontrollera den genererade temperaturen. ' Även cement som genererar låga temperaturökningar under härdning är av intres- se. Ett lågtemperatiirbencement baserat på hydraulisk keramik beskrivs i den på- gående svenska patentansökan "Ceramic material and process for manufacturing" (SE 0104441-1), inlämnad den 27 december 2001. I denna patentansökan dämpas temperaturökningen som orsakas av hydratiseringsreaktioner genom tillsats av lämpliga inerta, icke-hydrauliska faser, vilka även är gynnsamma för de mekaniska egenskaperna och biokompatibiliteten. Emellertid erbjuder dessa keramiska mate- rial inte möjligheten att kontrollera värmegenereringen genom välkontrollerade fas- kompositioner hos den hydratiserande keramiken, eller kontroll av temperaturen genom acceleratorer och retardatorer.

Kortfattad beskrivning av uppfinningen I ljuset av nackdelarna förenade med den kända teknikens injicerbara pastakompo- sitioner, när de används för cellterapi, smärtkontroll, kärlbehandlingar etc., fmns det ett behov för ett in-situ-hârdande pastaliknande material, vilket kan injiceras genom fina nålar till ett ställe i den mänskliga kroppen, och vilket härdar under en kontrollerad tidsperiod under generering av en kontrollerad mängd värme, som ut- löser olika terapeutiska effekter på avsedda vävnader och organ, och som bildar en stabil, icke-toxisk och biokompatibel fast volym. För användning i skelettet bör det härdade materialet företrädesvis ha mekaniska egenskaper som liknar de hos ben.

För att uppfylla dessa behov använder föreliggande uppfinning hydrauliska cement, i synnerhet kalciumaluminater, vilka härdar exoterrnt såsom ett resultat av kemis- ka reaktioner med vattenbildande fasta keramiska material med hög biokompatibili- tet och lämpliga mekaniska egenskaper.

Syftet med föreliggande uppfmning är att tillhandahålla injicerbara värmegenere- rande keramiska biocementkompositioner, baserade på hydrauliska oxidkeramer, i synnerhet kalciumaluminater, vars härdningstider och temperaturökning kan sty- ras för att passa kliniska behov. Efter härdning bildas ett biokompatibelt material vilket kan lämnas i kroppen under långa tider utan att orsaka några nega- tiva hälsoeffekter. 524 334 5 Ett ytterligare syfte med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla kompositioner vilka kan fungera som viktbärande benirnplantatmaterial, som återställer de meka- niska egenskaperna hos skelettet efter det att tumörerna har avlågsnats eller be- handlats genom strålning, vilket sålunda minskar risken för frakturer beroende på försvagning av benet.

Ett ytterligare syfte med föreliggande uppfinning är att använda de biokompatibla keramiska kompositionema för terapeutisk behandling genom värme genererad från dessa kompositioner.

I synnerhet kan de injicerbara biokompatibla cementkompositionema enligt förelig- gande uppfinning lämpligen användas för terapeutiska ändamål in vivo, t.ex. för cancerbehandling, smärtlindring, kärlbehandling, återställande av ben och aktive- ring av läkemedel, genom värmen som de genererar när de härdar in situ i kroppen.

De biokompatibla cementkompositionema enligt föreliggande uppfinning kan vidare användas för att tillverka medicinska implantat, Ortopediska implantat, tandim- plantat eller användas såsom tandfyllnadsmaterial.

Föreliggande uppfinning kan även användas för tillverkning av läkemedelsbärare för läkemedelstillförsel i en patients kropp.

Dessa biokompatibla keramiska kompositioner utgörs i en grundform av ett hydrauliskt pulverråmaterial, huvudsakligen innefattande kalciumaluminatfaser; mindre än 50 vol.%, företrädesvis mindre än 10 vol.% CA2, baserat på den totala volymen av kalciumaluminatfaserna, mer än 50 vol.%, företrädesvis mer än 90 vol.% CA och C12A7, baserat på den totala volymen av kalciumaluminatfasema, och mindre än 10 vol.%, företrädesvis mindre än 3 vol.% 03A, baserat på den totala vikten av kalciumaluminatfaserna. Kompositionen enligt föreliggande uppfinning kan valfritt innehålla lämpliga additiv. Summan av alla komponenter uppgår till 100%, och CA-faserna uppgår till åtminstone 50%, företrädesvis åtminstone 70% och mest föredraget åtminstone 90%.

Det hydrauliska pulverråmaterialet enligt föreliggande uppfinning kan vidare inne- fatta de hydrauliska pulvren kalciumsilikat och / eller kalciumsulfat i en mängd mindre än 50 vol.% av den totala volymen av hydrauliska ingredienser.

Kompositionema enligt föreliggande uppfinning kan vidare innefatta ett icke- hydrauliskt fyllmedel innefattande kalciumtitanat eller godtycklig annan ternär oxid med perovskit-struktur enligt formeln ABOg, där O är syre och A och B är metaller, eller godtycklig annan blandning av sådana ternära oxider. A i perovskit-strukturen 524 554 e är vald från gruppen innefattande Mg, Ca, Sr eller Ba, och B i perovskit-strukturen är vald från gruppen innefattande Ti, Zr eller Hf. Det icke-hydrauliska fyllmedlet bör vara närvarande i en mängd av mindre än 30 vo1.%, företrädesvis mindre än 10 vo1.% av den totala volymen av de keramiska ingredienserna.

För att öka bioaktiviteten hos kompositionema enligt föreliggande uppfinning kan de vidare innefatta partiklar eller pulver av ett eller flera biokompatibla material valda från gruppen innefattande kalciumkarbonat, kalciumfosfat, apatit, fluoroapa- tit, karbonat-apatiter och hydroxiapatit, varav den totala mängden bör vara mindre än 30 vo1.% av den totala volymen av de keramiska ingrediensema.

Kornstorleken hos det använda pulver / partikel-råmaterialet är huvudsakligen mindre än 20 mikrometer, företrädesvis mindre än 10 mikrometer och mest före- draget mindre än 3 mikrometer.

Härdningen av kompositionema enligt föreliggande uppfinning kan utföras på olika sätt, såsom omsättning av den biokompatibla keramiska kompositionen med ett härdningsmedel; såsom en vattenbaserad härdningsvätska eller ånga, eller genom framställning av en uppslamning från härdningsvätskan och den biokompatibla keramiska kompositionen.

Härdningsmedlet kan innefatta additiv för att öka genereringen av värme genom att styra härdningstiden. Dessa additiv kan väljas från vattenreducerande medel (ett medel som minskar mängden vatten som erfordras för att behålla en hög flytbarhet och för att styra viskositeten eller bearbetbarheten hos den keramiska pulverupp- slamningen, utan att behöva tillsätta överdrivna mängder vatten) såsom polykar- boxylsyror, polyakrylsyror och supermjukgörare såsom Conpac 30®. Additiven en- ligt föreliggande uppfinning kan vidare väljas från acceleratormedel, vilka accelere- rar härdningsprocessen och vilka är valda från gruppen innefattande litiumkloiid, litiumhydroxid, litiumkarbonat, litiumsulfat, litiumnitrat, litiumcitrat, kalcium- hydroxid, kaliumhydroxid, kaliumkarbonat, natriumhydroxid, natriumkarbonat, natriumsulfat och svavelsyra. I en föredragen utföringsform av föreliggande uppfin- ning är acceleratorn LiCl, och i en mer föredragen utföringsform enligt föreliggande uppfinning är LiCl närvarande i en mängd av 10-500 mg i 100 g härdningsvätska.

Ytterligare additiv enligt föreliggande uppfinning är bromsmedel, vilka bromsar härdningsprocessen, och är valda från gruppen innefattande polysackarid, glycerin socker, stärkelse och cellulosa-baserade förtjockriiiigsmedel.

! När kompositionema enligt föreliggande uppfinning används, i synnerhet såsom tandmaterial eller -imp1antat, kan kompositionema vidare innefatta expansions- 524 534 7 kontrollerande additiv såsom mycket finkornig kiseldíoxid (fumed silica) och /eller kalciumsilikat. Expansionen under härdning av materialet är s O,8%.

N är kompositionerna enligt föreliggande uppfinning injiceras eller på annat vis in- förs i en patients kropp kan de generera temperaturer av 30- 150°C under härdning.

Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning har när de är härdade en tryckhåll- fasthet av åtminstone 100 MPa.

Föreliggande uppfinning avser vidare en härdad biokompatibel keramisk komposi- tion enligt ovan, och även en medicinsk anordning innefattande den härdade bio- kompatibla keramiska kompositionen.

Föreliggande uppfmning avser vidare ett förfarande för framställning av den ovan beskrivna kemiskt bundna biokompatibla keramiska kompositionen, vilket för- farande innefattar att framställa en kalciumalurninat/pulver-blandning med vald faskomposition och kornstorlek, och att hårda blandningen genom att omsätta den biokompatibla keramiska kompositionen med ett härdningsmedel, såsom en vattenbaserad härdningsvätska eller ånga, eller genom att framställa en uppslam- ning från härdningsvätskan och den biokompatibla keramiska kompositionen. För- farandet kan även innefatta steget att avlägsna godtyckligt residualvatten eller organisk förorening från pulverblandningen före härdning.

Föreliggande uppfirming avser även ett terapeutiskt förfarande innefattande stegen att införa en biokompatibel keramisk komposition i en patients kropp och härda kompositionen, varigenom värme genereras.

I en föredragen utföringsform innefattar förfarandet att generera värme in vivo i en patients kropp för terapeutiska ändamål (t.ex. cancerbehandling, kärlbehandling, smärtlindring och aktivering av läkemedel) de följande stegen: att framställa en kalciumalurninatpulverblandning innefattande mindre än 50 vol.%, företrädesvis mindre än 10 vol.% CAg, baserat på den totala volymen av kalciumaluminatfasema, mer än 50 vol.%, företrädesvis mer än 90 vol.% CA och C12A7, baserat på den totala volymen av kalciumaluminatfaserna, mindre än 10 vol.%, företrädesvis mindre än 30 vol.% 03A, baserat på den totala volymen av kalciumaluminatfaserna, där CA-faserna uppgår till åtminstone 50%, företrädesvis åtminstone 70%, mest föredraget åtminstone 90%, och att valfritt tillsätta kalcium- silikat och/ eller kalciumsulfat i en mängd av högst 50 vol.% av den totala volymen av de hydrauliska ingredienserna. 524 534 Den föredragna utföringsforrnen av förfarandet enligt föreliggande uppfinning inne- fattar att valfritt tillsätta icke-hydrauliskt fyllmedel i en mängd av högst 30 vol.%, företrädesvis högst 10 vol.% av den totala volymen av de keramiska ingredienserna, att valfritt tillsätta partiklar eller pulver av en eller flera biokompatibla material, varav den totala mängden bör vara mindre än 30 vol.% av den totala volymen av de keramiska ingredienserna, vilket valfritt innefattar att minska storleken hos pulver/ partikelrnaterialet till mindre än 20 mikrometer, företrädesvis mindre än 10 rnikrometer och mest föredraget mindre än 3 mikrometer, att valfritt avlägsna godtyckligt residualvatten eller organisk förorening från pulverblandningen, att val- fritt tillsätta viskositets- och bearbetbarhetskontrollerande additiv såsom vatten- reducerande medel, expansionskontrollerande additiv, additiv som accelererar och bromsar härdningen.

Den föredragna utföringsformen av förfarandet enligt föreliggande uppfinning inne- fattar också att införa den ovan beskrivna kompositionen i kroppen vid ett ställe specifikt för terapeutisk behandling och att hårda kompositionen in situ i en patients kropp.

Härdningssteget i det ovannämnda förfarandet kan innefatta, före införingen i en patients kropp, att blanda den biokompatibla keramiska kompositionen med ett härdningsmedel, och därigenom erhålla en uppslamning, och sedan införa upp- slamningen på det önskade stället i patienten. Hârdningssteget kan även utföras genom att införa den biokompatibla keramiska kompositionen i en patients kropp och sedan, in situ vid det önskade stället, omsätta kompositionen med ett härd- ningsmedel, såsom en vattenbaserad lösning eller vattenånga.

Kortfattad beskrivning av ritningar-na Föreliggande uppfinning kommer att förstås bättre utifrån den detaljerade beskriv- ningen given nedan och de bifogade ritningarna, vilka endast tillhandahålls såsom illustration, och sålunda inte begränsar föreliggande uppfinning, och vari: Figur 1 anger en graf som visar temperaturen över tiden genererad av en komposi- tion enligt föreliggande uppfinning med en koncentration av 0,4 viktprocent LiCl i hydratiseringslösningen.

Figur 2 anger en graf som visar temperaturen över tiden genererad av en komposi- tion enligt föreliggande uppfinning med en koncentration av 0,05 viktprocent LiCl i hydratiseringslösningen. 524 334 Detaljerad beskrivning av uppfinningen Föreliggande uppfinning avser material, vilka hårdar exotermt under generering av kontrollerbara mängder värme, vilket leder till förhöjda temperaturer. De värme- genererande materialen kan användas för terapeutiska ändamål, vilka innefattar lokal upphettning av celler, cellsystem och organ. Materialet appliceras i form av uppslamningar, pastor eller kitt vid det önskade stället, t.ex. genom injicering, där det hårdar till en fast kropp, vilken genererar tillräckliga temperaturer för att åstad- komma de önskade effekterna, t.ex. för tumörbehandling, smärtkontroll eller kärl- behandlingar. Materialen enligt föreliggande uppfinning utgör ett alternativ till de etablerade PMMA-baserade bencementen.

Materialet enligt uppfinningen hårdar såsom ett resultat av hydratiseringsreaktio- ner mellan keramiska oxidpulver och vatten. Genom hydratiseringen bildas en ny, stark bindningsfas bestående av hydrater. Keramiska material som hårdar genom hydratisering refereras till såsom hydrauliska cement. Hydrauliska material inklu- derar betong baserat på Portland-cement såväl som specialkeramer som används inom tandindustiin och ortopedin. Mängden värme som genereras under hydratise- ringen beror av flera faktorer, vilka beskrivs vidare nedan.

Det mest relevanta hydrauliska cementet enligt föreliggande uppfinning är kalcium- aluminat. Detta material består av faser från CAO-AlgOg-systemet. Flera faser be- skrivs i litteraturen, primärt C3A, C12A7, CA och CA; (C = CaO, A = AlgOg), varav alla är relevanta för föreliggande uppfinning. Såsom en alternativ utföringsforrn kan en- ligt föreliggande uppfinning kalciumsilikat användas. Kalciumaluminat-cement beskrivs i "LEAs Chemistry of Cement and Concrete", 4:e utgåvan, ed. av P.C.

Hewlett (1998), kapitel 13.

Det finns flera skäl att använda kalciumaluminater såsom bassubstans för injicer- bara biocement. I jämförelse med andra vattenbindande system, t.ex. kalciumfosfa- ter, -karbonater och -sulfater, kännetecknas aluminaterna av hög kemisk bestån- dighet, hög hållfasthet och kontrollerad härdningstakt. Emellertid har silikater egenskaper som liknar alurninaternas och kan även användas enligt föreliggande uppfinning. Hårdningskemín baserad på vatten gör sålunda förfarandet relativt opåverkat av vattenbaserade kroppsvätskor. Före härdning har materialet god be- arbetbarhet; det kan användas både som uppslamning eller pasta. Kalciumalumi- naternas värmegenerering kan även kontrolleras genom detaljerna hos fassamman- sättningen. 524 334 10 Biocement-kompositioner baserade på kalciumaluminat som är relevanta för före- liggande uppfinning beskrivs i den pågående svenska patentansökan "Ceramic material and process for manufacturing" (SE-0104441-1), inlämnad 27 december 2001, och i PCT/ SE99/01803, "Dimension stable binding agent systems", inlämnad 8 oktober 1999. Alla additiv som visas i dessa patentansökningar är relevanta för föreliggande uppfinning.

Om ett pulver av kalciumaluminat blandas med vatten eller en vattenbaserad lösning startar en process, vilken innefattar stegen: upplösning av kalciumalumina- tema i vattnet och bildning av en lösning innehållande kalcium- och aluminium- joner. Vid tillräckliga jonkoncentrationer startar en utfällning av kalcium-aluminat- hydrat-kristalliter i vätskan. Dessa hydrater bygger upp en ny stark bindningsfas i det härdade fasta materialet.

Temperaturema som nås då det hydrauliska cementet hårdar beror på flera fakto- rer, de viktigaste är: fassarnmansättningen hos kalciumaluminatpulvret som man startar med, kornstorleken hos startmaterialpulvret, upplösningshastigheten, hyd- ratiseringshastigheten såsom kontrollerad genom tillsatser av acceleratorer eller bromsmedel, mängden inerta, icke-hydrauliska faser i kompositionen, den totala volymen hos hydratiseringsmaterialet och värmeöverföringen till omgivningen.

Hydratiseringen av kalciumaluminater och kalciumsilikater är ett stegvist förfaran- de. De initialt bildade hydraterna omvandlas, i flera steg, till mera stabila hydrat- faser. Vid rumstemperatur är den initiala hydratfasen CaO-Al2O3-10H2O, förkortad såsom CAHm (C = CaO, A = Al2O3, H = H20). Den mest stabila hydratfasen är CgAl-ló. De följande reaktionema har identifierats för hydratisering av CA: (1) cA + 1oH _» CAHIO (2) 2cA + 11H _» c2AH8 + AHS (s) scA + 12H _» csAnö + 2AH3 (4) zcAHlo _» CQAHS + AHS + 9H (s) sCQAHB _» 2csAH6 + A143 + 9H Alla reaktionssteg är exoterma och värme utvecklas. Bildningen av CAHm (steg 1) producerar 245i5 J/ g, CgAHg vilken följer efter steg 2, 28015 J/ g och CgAHfi (steg 3) l20i~5 J / g. Den totala mängden av värmen genererad av standardcement av kalciumaluminat, bestående huvudsakligen av faserna CA och CAq, är i intervallet 450 till 500 J / g, såsom summan av flera hydratiseringssteg. Hydratiseringsprinci- pema är liknande för kalciumsilikatcement. 524 554 ll Detaljemas om hydratiseringsstegen är beroende av temperaturen. Ju högre tempe- ratur, desto fler reaktíonssteg kan inträffa inom en viss tidsperiod. Vid rumstempe- ratur bildas CAHm-hydratet snabbt, men omvandlingen till CgAHfi sker mycket långsamt, under en tidsperiod av månader. Vid kroppstemperatur (37°C), bildas CgAHö inom ett fåtal timmar. Vid 60°C, bildas det stabila hydratet inom minuter.

Om flera reaktíonssteg sker snabbt under den initiala hydratiseringen, är den gene- rerade temperaturen högre. En långsammare hydratisering genererar lägre tempe- raturer.

Det finns även andra kalciumaluminatfaser, primärt C3A, C12A7 och CAQ, vilka hyd- ratiseras såsom ett resultat av liknande reaktioner. Hydratiseringshastigheten har befunnits bero på stökiometrin hos startfasen. Ju högre mängd CA i startpulvret, desto snabbare fortskrider hydratiseringen. Sålunda härdar C3A och C12A1 snabba- re än CA och CAg. Den mest troliga förklaringen på detta fenomen finner man i hydratiseringsmekanismerna, vilka först innefattar upplösning av kalciumaluminat i vatten, följt av utfällning av hydrater då koncentrationer av Ca- och Al-j oner i lösningen når tillräckliga halter. För att utfällningen av hydrater skall initjeras, erfordras en högre Ca- än Al-koncentration.

Varje kalciumaluminatcement är en blandning av faser. Generellt består kommersi- ellt tillgängliga cement av CA och CA2. Faserna C3A, C12A7 används inte i kommer- siellt cement. Högre mängder av dessa snabbt hydratiserande kalciumaluminat- faser sätter emellertid igång snabbare hydratisering och därigenom högre tempera- turer. Tillsatser av dessa faser kan användas för att styra temperaturen som genereras i en kalciumaluminat-baserad hydraulisk keram.

Framstållning av C3A och andra stökiometrier beskrivs i patentansökningarna: SE 0103190-5, "Powder material and ceramic material and product thereof'; SE 0103189-7, 'Method to process a powder material and a ceramic material produced thereofï Temperaturerna genererade av kalciumaluminat-baserade hydrauliska cement enligt föreliggande uppfinning kan approximativt kontrolleras till intervallet mellan 30 och 150°C. Detta hela intervall är av relevans för terapeutiska applikationer.

Cellnekros äger rum från cirka 45°C, beroende även på exponeringstiden. Volymen som används för behandlingen av osteoporotiska ryggradskotor är mellan 3 och 8 ml. För tumörbehandling i ryggraden erfordras typiskt 1-5 ml. Vid kärlbehandling är runt 0,5-2 ml typiskt. 524 354 12 Kontroll av temperaturhöjning under härdning För att generera höga temperaturer under hårdning av ett injicerbart biocement, måste åtminstone de följande faktorerna tas med i beräkning: - Valet av fassammansättning i det hydrauliska startpulvret och hydratema som bildas under den initiala härdningsfasen. Kalciumaluminatfaser rika på Ca hydrati- serar snabbare. Till exempel Ökar en ökad mängd C3A hydratiseringshastigheten jårnfört med ren CA, och ger sålunda högre temperaturer. Tillsatser av CA; till CA minskar hydratiseringshastigheten. För värrnegenererande material är kompositio- ner med C3A och C12A1, utöver CA och CA2, av särskilt intresse för föreliggande upp- finning.

Av särskilt intresse för föreliggande uppfinning år pulverkompositioner med inga eller mycket små mängder av CA; (vilka hårda mycket långsamt). Mängden CA; bör vara mindre än 50 vol.%, företrädesvis mindre än 10 vol.%, baserat på den totala vikten av kalciumaluminatfaserna; huvuddelen av kalciumaluminatfaserna är CA och C12A1 (med medelsnabba härdningshastigheter), vilka tillsammans utgör mer än 50 vol.%, företrädesvis mer än 90 vol.%. Dessutom är det önskvärt med en mindre del CgA, vilken verkar som accelerator eller utlösningsmekanism för hård- ningen. Mängden C3A bör vara mindre än 10 vol.%, företrädesvis mindre än 3 vol.% av den totala mängden av kalciumalurninatfaserna. Det är unikt för föreliggande uppfinning att kontrollera temperaturgenereringen hos relevanta volymer av mate- rial genom att välja faskompositioner inom närrmda intervall.

- Kornstorleken hos startpulvret; mindre kom upplöses och hydratiserar snabbare, och genererar därigenom högre temperaturer. Komstorleken kontrolleras genom förbehandling av det hydrauliska cementpulvret med storleksreducerande metoder, t.ex. genom malning. Kornstorleken hos pulvret år företrädesvis mindre än 10 mik- rometer, företrädesvis mindre än 3 mikrometer.

- Hydratiseringshastigheten kontrolleras genom tillsats av acceleratormedel och/ eller bromsmedel. Det finns flera acceleratoradditiv som är kända inom om- rådet, t.ex. Li-salter såsom litiumklorid; såväl som bromsmedel, t.ex. socker och olika kolväten. Med kombinationer av acceleratorer och bromsmedel kan speciella härdningseffekter åstadkommas, vilka kännetecknas av en period av ingen eller mycket långsam härdning, följt av ett fördröjt stadium med snabb hydratisering; en härdingscykel av exponentiell karaktär. 524 534 13 I föreliggande uppfmning används acceleratorer och bromsmedel inte primärt för att kontrollera härdningstiden, såsom är känt inom området, men snarare för att kon- trollera temperaturgenereringen.

Av särskilt intresse är kompositioner härdade med LiCl-lösningar med cirka 10-500 mg LiCl i 100 g vatten; såväl som kompositioner härdade med lösningar inne- hållande kombinationer av acceleratorer och bromsmedel, t.ex. LiCl respektive socker.

Exempel på andra salter som kan användas såsom acceleratorer enligt föreliggande uppfinning är litiumhydroxid, litiumkarbonat, litiumsulfat, litiumnitrat, litium- citrat, kalciumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumkarbonat, natriumhydroxid, natriumkarbonat, natriumsulfat och svavelsyra.

Exempel på bromsmedel som kan användas enligt föreliggande uppfinning är glyce- rin, polysackarid, socker, stärkelse och cellulosa-baserade förtjockningsmedel.

De keramiska kompositionerna enligt föreliggande uppfinning innefattar vidare en komponent som är ett vattenreducerande medel baserat på en förening vald från gruppen innefattande polykarboxylsyror, polyakrylsyror och supermjukgörare, så- som Conpac 30®.

- Mängden inerta, icke-hydrauliska faser i cementkompositionen: icke-hydrauliska faser, t.ex. icke-hydratiserande oxider, andra keramer eller metaller, kan tillsättas för ändamål såsom ökad mekanisk hållfasthet och dimensionell stabilitet under hydratisering. För ökad temperaturgenerering bör emellertid mängden icke- hydrauliska faser hållas låg. Icke-hydrauliska faskoncentrationer av mindre än 30 vol.% är av relevans för uppfinningen, företrädesvis bör mängden vara mindre än 10 vo1.% av de totala keramiska ingredienserna. Dessutom kan icke-hydrauliska additiv även påverka hydratiseringshastigheten. - Även den totala volymen av hydratiserande material och värmeöverföringen till omgivningen har en påverkan på den temperatur som kan erhållas. Den volym- specifika värmegenereringen behöver därför vara högre för mindre mängder bioce- ment för att erhålla samina temperatur. Eller tvärtom, större volymer cement år gynnsamt för att generera höga temperaturer. 524 334 14 Exempel Exempel 1 Detta exempel beskriver tillverkningsförfarandet för ett keramiskt cement bestående av hydratiserat kalciumaluminat utan fyllmedel, och tjänar till att illustrera effek- terna av hydratiseringshastigheten på de genererade temperaturerna. Notera att de åstadkomna temperaturerna även beror av andra faktorer, såsom volymen av det härdade materialet och värmetransporten till omgivningen.

Såsom råmaterial används den kommersiella produktenTernal White® från Lafarge Aluminates. Detta är ett kalciumaluminat med ett A120; / CaO-förhållande av cirka 70/ 30.

Det första 'dllverkningssteget var att minska kornstorleken hos pulvret. Detta åstadkoms genom malning i kulkvarn. Målningen utfördes med en roterande, cy- lindrisk plastbehällare vilken till 1/3 av dess volym var fylld med Ternal White- pulver, och till Al / 3 med malningskulor av inert kiselnitrid med en diameter om 10 mm. Malningsvätskan var isopropanol, och den totala malningstiden 72 timmar.

Malningen minskade kornens storlek med 90% till mindre än 10 pm.

Efter malning avlägsnades malningskulorna genom siktning och alkoholen avduns- tades. Därefter brändes det malda pulvret vid 400°C under 4 timmar, för att av- lägsna eventuellt residualvatten och organisk förorening.

Det andra steget var att framställa en hydratiseringslösning. Lösningen bestod av avjonat vatten, till vilket ett vattenreducerande medel och en accelerator sattes. Det vattenreducerande medlet valdes från en grupp av kommersiella s.k. superrnjuk- görare, Conpac 30® från Perstorp AB, känd inom området, men godtyckligt annat liknande med skulle även fungera. Superrnjukgöraren sattes till vattnet i en kon- centration av 1. viktprocent. Acceleratorn LiCl tillsattes i koncentrationerna 0,05, 0,08, 0,2 eller 0,4 viktprocent.

Det framställda Temal White-pulvret och vattenlösningarna blandades så att för- hållandet mellan vikten vatten och vikten malt Temal White®-pulver var 0,35.

Pulver-vätskeblandningarna härdades i 10 ml plastbehållare i luft, och temperatur- utvecklingen registrerades med ett termokors infört i centrum av cementvolymen.

Resultaten tillhandahålls i figurerna 1 och 2. Figur 1 visar att en koncentration av 0,4 viktprocent LiCl i hydratiseringslösningen producerar över 90°C under härdning 524 334 15 i en miljö med rumstemperatur, medan figur 2 illustrerar att mycket lägre tempera- turer åstadkoms med en LiC1-koncentration av 0,05 viktprocent, såväl som den långsammare hydratiseríngshastigheten.

Detta exempel tjänar endast till att illustrera härdningshastighetens effekt såsom åstadkommen genom tillsatser av härdningsacceleratorer, i detta fall LiCl, på tem- peraturen.

Exempel 2 Detta exempel beskriver de olika hârdningshastigheterna som är typiska för kalciumaluminater med olika kalciumaluminatfaser.

Tre olika kalciumaluminatpulver till 99% bestående av de rena fasema CA, CmA-f och CAa används såsom startmaterial.

Pulverkornstorlekar mindre än 10 pm åstadkoms genom malning, såsom beskrevs i exempel l. De malda pulvren brändes även vid 400°C under 4 timmar, för att av- lägsna eventuella residualer.

Avjonat vatten utan några additiv användes såsom hydratiseringsvätska.

De framställda pulvren blandades med vatten under det att förhållandet mellan vat- ten och pulver hölls konstant vid 0,35 baserat på vikt. Pulver-vattenblandningarna hârdades i 10 ml plastbehållare i luft vid rumstemperatur.

Hydratiseringshastigheterna för CA-, C12A1- och CAg-faserna, mätta såsom tid till stelning, uppmâttes till 4-6 timmar, 5- 10 minuter respektive 2-4 sekunder.

Claims (23)

524 334 16 PATENTKRAV

1. l. Biokompatibel kerarnisk komposition innefattande kalciumaluminatfaser med den följ ande sammansättningen: mindre än 50 vol.%, företrädesvis rnindre än 10 vol.% CAQ, baserat på den totala volymen av kalciumaluminatfaserna, mer än 50 vol.%, företrädesvis mer än 90 vol.% CA och C12A1, baserat på den totala volymen av kalciumaluminatfascrna, mindre än 10 vol.%, företrädesvis mindre än 3 vol.% C3A, baserat på den totala volymen av kalciumaluminatfasema, och valfritt lämpliga additiv, där summan av alla komponenter uppgår till 100%, och där CA-faserna uppgår till åtminstone 50%, företrädesvis åtminstone 70%, mest föredraget åtminstone 90%.

2. Biokompatibel keramisk komposition enligt krav 1, kännetecknad av att den vidare innefattar hydrauliska pulver av kalciumsilikat och/ eller kalciumsulfat i en mängd som är mindre än 50 vol.% av den totala volymen av de hydrauliska ingredi- ensema.

3. Biokompatibel keramisk komposition enligt något av de föregående kraven, kännetecknad av att den vidare innefattar ett icke-hydrauliskt fyllmedel inne- fattande kalciumtitanat eller godtycklig annan ternär oxid med perovskit-struktur enligt formeln ABO3, där O är syre och A och B är metaller, eller godtycklig bland- ning av sådana ternära oxider, där fyllmedlet är närvarande i en mängd mindre än 30 vol.%, företrädesvis mindre än 10 vol.% av den totala volymen av de keramiska ingredienserna.

4. Biokompatibel keramisk komposition enligt krav 3, kännetecknad av att A i perovskit-strukturen är vald från gruppen innefattande Mg, Ca, Sr eller Ba, och att B i perovskit-strukturen är vald från gruppen innefattande Ti, Zr eller Hf.

5. Biokompatibel keramisk komposition enligt något av de föregående kraven, kännetecknad av att den vidare innefattar partiklar eller pulver av en eller flera biokompatibla material valda från gruppen innefattande kalciumkarbonat, kalcium- fosfat, apatit, fluoroapatit, karbonat-apatiter och hydroxiapatit, varav den totala 524 334 17 mängden bör vara mindre än 30 vo1.% av den totala volymen av de keramiska ingredienserna.

6. Biokompatibel keramisk komposition enligt något av de föregående kraven, kännetecknad av att den vidare innefattar en komponent som är ett vattenredu- cerande medel baserat på en förening vald från gruppen innefattande polykarboxyl- syror, polyakrylsyror och supermjukgörare, såsom Conpac 30®.

7. Biokompatibel keramisk komposition enligt något av de föregående kraven, kännetecknad av att den vidare innefattar expansionskontrollerande additiv så- som fumed silica och/ eller kalciumsilikat.

8. Biokompatibel keramisk komposition enligt något av de föregående kraven, kännetecknad av att den vidare innefattar en vattenbaserad härdningsvätska.

9. Biokompatibel keramisk komposition enligt krav 8, kännetecknad av att härdnirigsvätskan vidare innefattar ett acceleratormedel vilket accelererar härd- ningsprocessen, vilket acceleratormedel är valt från gruppen innefattande litiumklo- rid, litiumhydroxid, litiumkarbonat, litiumsulfat, litiumnitrat, litiumcitrat, kalcium- hydroxid, kaliumhydroxid, kaliumkarbonat, natriumhydroxid, natriumkarbonat, natriumsulfat och svavelsyra.

10. Biokompatibel keramisk komposition enligt krav 9, kännetecknad av att LiCl är närvarande i en mängd av 10-S00 mg i 100 g härdningsvätska.

11. Biokompatibel keramisk komposition enligt krav 8, kännetecknad av att härdningsvätskan vidare innefattar ett bromsmedel vilket bromsar härdnings- processen, vilket bromsmedel är valt från gruppen innefattande polysackarid, glycerin, socker, stärkelse och cellulosa-baserade förtjockningsmedel.

12. Biokompatibel keramisk komposition enligt något av de föregående kraven, kännetecknad av att kornstorleken hos pulver/ partikel-råmaterialet som an- vänds huvudsakligen är mindre än 20 mikrometer, företrädesvis mindre än 10 mikrometer och mest föredraget mindre än 3 rnikrometer.

13. Biokompatibel keramisk komposition enligt något av de föregående kraven, kännetecknad av att den biokompatibla keramiska kompositionen genererar ' temperaturer om 30-150°C når den hârdas i en levande mänsklig kropp. 524 354 18

14. Biokompatibel keramisk komposition enligt något av de föregående kraven, kännetecknad av att expansionen under härdning av materialet år s O,8°/o.

15. Biokompatibel keramisk komposition enligt något av de föregående kraven, kännetecknad av att den har en tryckhållfasthet om åtminstone 100 MPa.

16. Biokompatibel keramisk komposition enligt något av kraven 1-15, känne- tecknad av att den är härdad.

17. Medicinsk anordning innefattande en härdad biokompatibel keramisk kompo- sition enligt krav 16. '

18. Förfarande för framställning av en biokompatibel keramisk komposition enligt något av kraven 1-15, vilket innefattar stegen: att framställa en kalciumaluminat-pulverblandning med utvald fassammansättning och kornstorlek, och att hårda blandningen genom att omsätta den biokompatibla keramiska komposi- tionen med ett härdningsmedel, såsom en vattenbaserad hârdningsvätska eller -ånga, eller genom att framställa en uppslamning från den vattenbaserade hård- ningsvätskan och den biokompatibla keramiska kompositionen.

19. Förfarande för framställning enligt krav 18, kännetecknat av att det vidare innefattar steget att avlägsna eventuellt residualvatten eller organisk förorening från pulverblandningen före härdning.

20. Medicinskt implantat innefattande den biokompatibla keramiska kompositio- nen enligt något av kraven 1-15.

21. Ortopediskt implantat innefattande den biokompatibla keramiska komposi- tionen enligt något av kraven 1- 15.

22. Tandfyllnadsmaterial eller tandimplantat innefattande den biokompatibla keramiska kompositionen enligt något av kraven 1-15.

23. Låkemedelsbärare för läkemedelstillförsel i en patients kropp innefattande den biokompatibla keramiska kompositionen enligt något av kraven 1- 15.