SE463651B - Diagnostikum och kontrastmedel - Google Patents

Description

465 6"'I 10 15 20 25 30 35 2 se, innefattar lägesbestämning av tumörer, enär dessa i periferin har en högre täthet av kärl jämfört med normal vävnad.

En metod som därvid har visat sig användbar är att i kärlsystemet injicera någon typ av partiklar som är på- verkbara av ett magnetiskt fält och som uppvisar föränd- ringar i ovan nämnda relaxationstider.

Dessa magnetiskt påverkbara partiklar stör därvid det ovan nämnda homogena magnetfältet genom att det bildas en fältgradient runt omkring varje enskild partikel som i sin tur förändrar relaxationtiderna.

Förenklat innebär detta att det bildas "svarta hål" runt varje partikel som kan visualiseras och därmed ge en uppfattning av kärltätheten hos vävnaden ifräga.

Vid en annan diagnostisk metod kan man utnyttja mag- netiskt påverkbara partiklars rörlighet i en vävnad.

Grundprincipen för denna metod kan studeras enligt följande: Om magnetiskt påverkbara partiklar införes i ett mag- netiskt fält kommer partiklarna att rikta in sig i fält- linjernas riktning. Om fältet avlägsnas eller stängs av, kommer de magnetiskt påverkbara partiklarna att förändra sitt läge genom påverkan av processer i vävnaden. Tidsför- loppet för denna förändring kan dock variera mellan olika vävnader samt även beroende på partiklarnas lokalisering inom vävnaden ifråga. Denna variabilitet i det magnetiska materialets påverkan kan diagnostiskt utnyttjas. Om en patient erhåller magnetiskt påverkbara partiklar, kan för- delningen av partiklarna i olika organ bestämmas genom att använda en känslig magnetometer, som kan detektera ovan (Nature (1983) 302, 336).

Ytterligare en visualiseringsteknik är ultraljud där nämnda förändringar. ljudvågor reflekteras olika mot olika typer av vävnad be- roende på dessa vävnaders akustiska impedans. Även här finns ett intresse av att använda någon typ av kontrast- medel för att erhålla en förstärkning av vissa organs visualisering. Partiklar av olika typer har här visat sig 10 15 20 25 30 35 3 ge förändrade ekoeffekter och därmed sammanhängande för- ändrad upplösning (J. Acoust. Soc. Am. (1983) 74, 1006).

Möjlighet finns även att använda magnetiskt påverk- bara partiklar med en Curiepunkt av ca 42°C för användning vid hypertermi. I detta fall fasthàlles de magnetiskt på- verkbara partiklarna under hypertermibehandlingen av ett magnetiskt fält, men i den stund vävnadstemperaturen över- stiger Curiepunkten försvinner partiklarna från vävnaden pga att den magnetiska pàverkbarheten vid denna temperatur försvinner.

Genom att märka partiklarna med någon gammastrålande nuklid (ex. technetium-99m) kan man med gamma-kamera loka- lisera partiklarna och härigenom även kombinare undersök- ningen med någon av de andra nämnda teknikerna.

Vid användning av partiklar inom något av ovan nämnda områden önskar man, för att uppnå optimala betingelser, att på ett enkelt sätt kunna variera mängden magnetiskt, eller på annat sätt påverkbart material, utan att för den skull påverka partiklarnas farmakodynamiska och cirkulato- riska egenskaper. För att kunna göra detta måste man an- vända en teknik som innebär att det påverkbara materialet inneslutes i en matris, företrädesvis av sfärisk form, där matrisen i sig bör uppfylla följande kriterier: - biokompatibel - biologiskt nedbrytbar - icke-immunogen En sådan matris är normalt uppbyggd av någon typ av polymerer som hålls samman av kemiska bindningar. Olika typer av polymerer finns tillgängliga för tillverkning av dylika matriser. Emellertid blir urvalet av polymerer mycket begränsat om ovanstående kriterier på matrisen skall uppfyllas.

En typ av polymerer som har visat sig användbara i dessa sammanhang är kolhydraterna, framförallt de kolhyd- rater som finns som en naturlig beståndsdel i kroppen. 10 15 20 25 30 35 465 651 4 Kroppsegna kolhydrater representeras av stärkelse och glykogen men även dextran kan räknas in i denna grupp p g a dess långvariga användande som blodersättningsmedel i sjukvården.

Sätt att tillverka en kolhydratmatris som uppfyller dessa kriterier finns beskrivet i PCT/SE82/00381, PCT/SE83/00106 samt i PCT/SE83/00268.

En annan typ av polymerer som visat sig uppfylla nämnda kriterier är polyaminosyror, t ex proteiner av ty- pen albumin. Sätt att tillverka en matris av polyaminosy- ror finns beskrivet i US-PS 4 247 406.

Ytterligare typer av polymerer representeras av syn- tetiska polymerer, t ex akrylater, polystyren, etc. Sätt att tillverka matriser av syntetiska polymerer är väldoku- menterat i litteraturen.

Det är i detta sammanhang ytterst fördelaktigt om man kan undvika kovalent tvärbindning av polymererna för att erhålla en användbar matris. T ex har kovalent tvärbundna kolhydratmatriser visat sig ge upphov till transformerade celler, i form av granulom, vid användning pà människa (1955) 142, 1045).

Vid användning av kovalent tvärbundna proteiner ris- (Am. Surg. kerar man immunologiska reaktioner p g a att det då er- hàllna derivatiserade proteinet ej känns igen som ett kroppseget protein av kroppens immunsystem. Emellertid finns för vissa system inga alternativ till den kovalenta tvärbindningen. Detta gäller framförallt vid användning av syntetiska polymerer eller kombinationer av olika polyme- rer och tvärbindare för att erhålla ett användbart system.

Som exempel kan man tvärbinda akrylpolymerer med stärkelse alternativt tvärbinda stärkelse med akrylater.

En annan möjlighet som kan utnyttjas, och som finns beskriven i litteraturen, är att tillverka större partik- lar av mindre partiklar. Ex. kan man av 0,5 pm partiklar tillverka konglomerat av större partiklar ex. i storleks- området ca 10 pm. 10 15 20 25 30 35 oi o» U 'ä 46 5 En annan faktor som är av betydelse vid injektion av sfärer i kärlsystemet är att sfärerna har en storlek som gör att de ej fastnar i olika vävnaders kapillärsystem under första passagen. För att undvika detta måste parti- keln ha en diameter under 1 um (Chem. Pharm. Bull. (1975) 23, 1452) samt ha en ytstruktur av hydrofil karaktär.

.Vid injektion av partiklar i kärlsystemet kommer alla partiklar inom en viss tidsrymd att ha ansamlats i lever eller mjälte (RES-systemet) pga att det är dessa organs normala funktion att rensa blodet från främmande partik- lar. För närvarande finns endast en metod beskriven som kan ansamla partiklar till andra organ än de ovan nämnda, och det är genom att utnyttja magnetiskt páverkbara par- tiklar eller sfärer.

Detta har speciellt stort intresse i denna uppfin- ning, då sfärer innehållande magnetiskt páverkbara subs- tanser kan användas och fås att stoppas upp i olika väv- nader med hjälp av ett yttre magnetfält. När de magnetiskt páverkbara partiklarna sedan sitter fast i önskad vävnad, kan man enkelt visualisera vävnaden ifråga med NMR-metoden eller någon av de andra nämnda metoderna.

BESKRIVNING AV UPPFINNINGEN Uppfinningen behandlar páverkbara partiklar, företrä- desvis sfärer, och deras användning som diagnostikum och kontrastmedel. Uppfinningen visar att det är möjligt att använda sfärer som kontrastmedel där det páverkbara mate- rialet är inneslutet i en matris. Det páverkbara materia- let kan t ex vara magnetpartiklar som är inneslutna i form av diskreta partiklar av varierande storlek, eller i form av komplexbundna joner.

En av de tänkbara matriserna för användning vid denna uppfinning består av kolhydrater som stabiliseras med hjälp av kristallisation, vilket innebär att den typ av kemiska bindningar som håller samman det polymera nätver- ket är av icke kovalent natur, huvudsakligen vätebindning- ar, van der Waals krafter eller i vissa fall jonbindning- ör. 'tu 10 15 20 25 30 35 6 Som kolhydrat kan användas alla tänkbara varianter, vilket inkluderar kolhydrater med varierande molekylvikt och/eller substituerade eller pá annat sätt derivatiserade kolhydrater. Som exempel kan nämnas att man kan tillverka och använda magnetiskt pàverkbara kolhydratpartiklar där kolhydratet är av stärkelseursprung, och lágmolekylärt av typen glukos, maltos, dextriner, etc och successivt ökande molekylvikt upp till nativ patatisstärkelse med en mole- kylvikt av flera miljoner. Motsvarande molekylviktsomräde gäller inom andra kolhydratgrupper sàsom dextran eller glykogen.

En annan matris, för användning enligt denna uppfin- ning, kan även bestá av polyaminosyror, t ex proteinet albumin, där matrisen stabiliseras genom uppvärmning och där de sammanhállande krafterna är av icke kovalent natur av typen hydrofoba interaktioner, vätebindningar, van der Waals krafter eller jonbindningar.

Pà likartat sätt som ovan nämnts finns även möjlighet att använda syntetiska polymerer eller kombinationer som matris.

Nedanstående exempel är ej att betrakta som begrän- sande utan skall snarare åskådliggöra uppfinningens huvud- drag.

EXEMPEL Dextransfärer med en storlek av ca 1 pm med inneslut- na magnetitpartiklar (med en storlek av 10-20 nm) suspen- derades i humant serum. Lösningens relaxationstider mättes med en NMR-apparat (Praxis II, Alnor Instrument AB, Nykö- ping) och jämfördes med relaxationstiderna för samma serum utan magnetiskt pàverkbara dextransfärer, varvid följande värden pà Tl resp T2 erhölls. 10 15 20 25 30 35 Serum utan partiklar: Serum med partiklar: konc: 0,05 0,1 0,2 0,5 1,0 2,0 4,0 mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml mg/ml 42:.

T1 (ms) T2 (ms) 1660 1342 1306 1147 968 813 688 691 OJ 400 109 82,2 52,6 30,7 24,0 19,9 22,9

Claims (5)

10 15 20 25 30 35 ch ua cm Cr: .nå PATENTKRAV

1. Sfär eller partikel för användning vid diagnosti- sering eller som kontrastmedel, k ä n n e t e o k - n a d av att den utgöres av en matris bestående av kris- talliserade kolhydrater eller derivat därav, polyaminosy- ror eller syntetiska polymerer, och ett i matrisen inne- slutet diagnostikum och/eller kontrastmedel, som är magne- tiskt pàverkbart, röntgentätt eller kan reflektera ljudvá- gor, eller, i fallet med kristalliserade kolhydrater eller derivat därav, utgöres av en radioaktiv nuklid.

2. Sfär eller partikel enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a d av att matrisen är stabiliserad med hjälp av icke kovalenta bindningar.

3. Sfär eller partikel enligt krav l, k ä n n e - t e c k n a d av att då matrisen är en syntetisk polymer, denna är stabiliserad med hjälp av kovalenta bindningar.

4. Sfär eller partikel enligt ett eller flera av kra- ven l-3, k ä n n e t e c k n a d av att dess diameter är i storleksintervallet 0,01-1000 pm, företrädesvis 1 pm.

5. Sfär eller partikel enligt ett eller flera av kra- ven 1-3, k ä n n e t e c k n a d av att partikeln i sig är uppbyggd av konglomerat av mindre partiklar eller sfä- IEI' .