SE441449B - Heterocykliska derivat och farmaceutiska kompositioner innehallande dessa derivat - Google Patents

Description

8000205-8 ve- eller kol-kolbindning, eller tillsammans med X, en keto- SfuPP§ X betecknar en väteatom eller, tillsammans med Y, en ketogrupp; R betecknar en hydroximetyl-, formyl-, tetrazol-5-yl-, N-(tetrazol-5-yl)-karbamoyl-, aminometyl-_e1ler karbamoyl- grupp; och Rl betecknar en väte- eller halogenatom eller en alk- oxigrupp med l - 5 kolatomer; och syraadditionssalter därav. z I När G betecknar en grupp med formeln -N- eller -C- Z Z' vari Z betecknar en alkylgrupp med l - 5 kolatomer, kan Z t.ex. beteckna en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, n- butyl-Q isobutyl- eller pentylgrupp. z I När G betecknar en grupp med formeln -C-, kan Z' t.ex.

Zl beteckna en väte-, klor- eller bromatom. Rl kan t.ex. be- teckna en väte-, klor- eller bromatom eller en metoxi-, etoxi- eller isopropoxigrupp.

Föreningarna med den allmänna formeln I kan bilda sy- raadditionssalter med mineralsyror eller organiska syror såsom t.ex. saltsyra, bromvätesyra, jodvätesyra, salpeter- syra, svavelsyra, íosforsyra, ättíksyra, myrsyra, bensoe- syra, maleinsyra, fumarsyra, bärnstenssyra, vinsyra, cit- ronsyra, oxalsyra, glyoxylsyra och aspararginsyra, alkan- sulfonsyror t.ex. metansulfon- och etansulfonsyror, aryl- sulfonsyror, t.ex. bensensulfon- och p-toluensulfonsyror och arylkarboxylsyror.

Föreningarna med den allmänna formeln I och syraaddi- tionssalter därav har intressanta farmakologiska egenskaper och i synnerhet en anti-allergisk aktivitet. 8000205-8 Det skall framhållas att för farmaceutisk användning är de salter, som angivits ovan, fysiologiskt godtagbara syraadditionssalter, men andra syraadditionssalter kan an- vändas, t.ex. vid framställningen av föreningarna med den allmänna formeln I och deras fysiologiskt godtagbara syra- additionssalter.

Föredragna föreningar enligt uppfinningen är de, vari R betecknar en hydroximetyl-, formyl- eller tetrazol-5-yl- grupp, i synnerhet de, vari R betecknar en hydroximetyl- eller tetrazol-5-ylgrupp och El betecknar en väteatom.

Speciellt föredragna föreningar enligt uppfinningen är följande: o 2-(1H-tetrazol-5-yl)-imidazoll,2-a7kinoxalin, 2-(lH-tetrazol-5-yl)-imidazoíï,2-afkinoxalin, B-metoxi-2-(lH-tetrazol-5-yl)-imidazoll,2-a7kinolin, imidazozl,2-afkinoxalin-2-metanol, -etyl-2-hydroximetylimidazo¿ï,2-ajkinoxalin-4(5H)-on, -etyl-2-hydroximetylpyrrol011,2-afkinoxalin-4(5H)-on, och syraadditionssalter därav.

Föreningarna med den allmänna formeln I kan t.ex. framställas med följande förfaranden, vilka förfaranden ut- gör ytterligare föremål för uppfinningen: A. För framställning av föreningar med den allmänna formeln IA, vari R betecknar en hydroximetylgrupp: Reduktion av en förening med formeln II //P___<:,»COOAlk A N / R Y (II) G X (vari A, G, Y, X och Rl har ovan angivna betydelser, och Alk betecknar en alkylgrupp med l - 5 kolatomer), varvid den önskade föreningen med formeln I erhålles. 8000205-8 Reduktion kan t.ex. utföras med en komplex metallhyd- rid såsom t.ex. litiumborhydrid, företrädesvis i närvaro av en eter, t.ex. tetrahydrofuran såsom lösningsmedel. Reduk- tionen utföres företrädesvis vid förhöjda temperaturer, i synnerhet vid reduktionsblandningens kokpunkt: När Y och X tillsammans betecknar en ketogrupp i ut- - gångsmaterialet med formeln (II) kan denna samtidigt redu- ceras för framställning av en förening med formeln (I), vari Y och X båda betecknar väte, eller alternativt, kan reduktíonen av gruppen -COOAlk utföras selektivt.

Andra föreningar med formeln (II) kan framställas med de förfaranden, som beskrives i de franska patentansökning- arna 2.587.250, 2.578.051 och 2.551.980 eller kan erhållas med analoga förfaranden. När, i en känd förening G beteck- nar -N-, och Y och Z tillsammans bildar en kol-kvävebind- I z ning, ger reduktion med litiumborhydrid den motsvarande fö- reningen, vari X och Y båda betecknar väte.

Exempel på framställningen av föreningar med formeln II återges nedan i den experimentella delen.

B. För framställning av föreningar med den allmänna formeln IB, vari R betecknar en formylgrupp: Oxidation av en förening med formeln I, definierad ovan (vari R betecknar en hydroximetylgrupp), varvid den önskade föreningen med formeln I erhålles.

Oxidation kan t.ex. utföras med ett oxiderande medel såsom mangandioxid eller krom(III)oxid, företrädesvis vid förhöj- da temperaturer.

C. För framställningen av föreningar med den allmän- na formeln IC, vari R betecknar en aminometylgrupp: Katalytisk hydrering av en förening med formeln III. 8000205- //___fi<:,-cH=N-on ,_N. /,/ A ' R1 (III) (vari A, G, Y, X ooh Rl har ovan angivna betydelse).

Katalytisk hydrering utföres företräd8§Vi§ med väte i närvaro av en metallkatalysator såsom t,ex, palladium.

D. För framställningen av föreningar meg gen allmän- na formeln ID, vari R betecknar en tetrazgl-5=y}grupp: Omsättning av en Iörening med formeln ïï (IV) (vari A, G, Y, X och 31 har ovan angivna betyåelser) med natriumazid. ü Omsättningen qäåëres företrädesvis viå ïörhöjda tßms peraturer och i synnerneb i närvaro av en svag SYTQ1 Såßêm t.ex. ammoniumkloriqg E. För framsäällning av föreningar med den allmänna formeln IE, vari R petaçknar en N-(tetrazol-5-yl)karbamoyl- grupp! Omsättning av ßn fägening med formeln V ,,,cooH (V) 8000205-8 (vari A, G, Y, X och Rl har ovan angivna betydelser), eller ett reaktivt derivat därav med 5-aminotetrazol.

Reaktionen utföres företrädesvis i närvaro av ett kar- bodiimidreagens, t.ex. karbonyldiimidazol. Användningen av dimetylformiamid såsom lösningsmedel föredrages. Lämpliga reaktiva derivat av föreningen med formeln V för användning i reaktionen omfattar t.ex. syrahalogeniderna, t.ex. syra- kloriden eller -bromiden.

F, För framställning av föreningar med den allmänna formeln IF, vari R betecknar en karbamoylgrupp: Omsättning av en förening med formeln II, definierad ovan, med ammoniak.

Föreningarna med den allmänna formeln I kan, om så önskas, omvandlas till syraadditionssalter därav genom om- sättning med en syra, t.ex. de, som nämnts ovan, företrädes- vis i huvudsakligen ekvimolära mängder. Om så önskas kan de föreningar med den allmänna formeln I, som framställts såsom beskrivits ovan, omvandlas direkt till syraadditions- salter utan isolering.

Föreningarna med den allmänna formeln V, som användes vid förfarandet E ovan, kan framställas genom hydrolys av en förening med formeln II, definierad ovan, företrädesvis under alkaliska betingelser, t.ex. med användning av en al- kalimetallhydroxid.

'De föreningar med den allmänna formeln II, vari A be- tecknar en kväveatom, och G betecknar en grupp med formeln -N-, kan, när de inte är kända, t.ex. framställas genom Z cyklisering av en förening med formeln VI. 8000205-8 CH2-CO-COOA1k , Hale Ne IRH2 *\ X Rl (VI) IN Y I Z vari Bl, Y, X, Z och Alk har ovan angivna betydelser, och Hal betecknar en klor- eller bromatom, företrädesvis genom uppvärmning av reaktionsblandningen under återloppskylning.

Föreningarna med den allmänna formeln VI kan i sin tur er- hållas, om så önskas, genom omsättning av en förening med formeln VII Hal-CH2-CO-COOAlk vari Alk och Hal har ovan angivna betydelser, med en före- ning med formeln VIII N “H2 R Y (VIII) N-Z vari Rl, Y, X och Z har ovan angivna betydelser, företrädes- vis i närvaro av ett organiskt lösningsmedel.

Föreningarna med formeln VIII kan framställas genom omsättning av motsvarande 2,5-dikloro-kinoxalin med gasfor- mig ammoniak för ersättning av en kloratom med NH2, varef- ter omsättning med etanol, när Z betecknar väte, ger den önskade laktamen. 2,5-dikloro-kínoxalinen kan framställas från motsvarande kinoxalin-2,5-diol, med förfarandet enligt Stevens et al JACS (1946), §§, 1055.

Det skall framhållas att när Rl betecknar en halogen- atom är 2,5-dikloro-kinoxalinen asymmetrisk och omvandling till en förening med formelnvlll ger en blandning av isome- 80002 05-8 rer, som kan separeras i detta steg t.ex. genom kromatogra- fi eller kan omsättas vidare som en blandning följt av se- paration av isomererna i ett senare steg.

Föreningarna med den allmänna formeln IV, som är an- vändbara som utgångsmaterial vid förfarandet D, beskrivet ovan, kan t.ex. erhållas genom omsättning av en förening med formeln III, som definierats ovan, med ättiksyraanhydrid.

Både föreningarna med den allmänna formeln III och fö- reningarna med den allmänna formeln IV är nya föreningar, som tillsammans med förfaranden för framställning samt an- vändning därav utgör ytterligare föremål för föreliggande uppfinning.

Föreningarna med den allmänna formeln III kan, om så önskas, framställas genom omsättning av en förening med for- meln I, definierad ovan, vari R betecknar en formylgrupp, med hydroxylamin, företrädesvis i form av dess hydroklorid.

Reaktionen utföres företrädesvis vid förhöjda temperaturer och i synnerhet i närvaro av natriumacetat.

Såsom angivits ovan har föreningarna med den allmänna formeln I och syraadditionssalter därav intressanta farma- kologíska egenskaper. Dessa föreningar visar en anmärk- ningsvärd anti-allergisk aktivitet. Sådana föreningar kan därför användas vid behandling av astma och bronkialastma av allergiskt ursprung.

Farmakologisk aktivitet Passiv kutan anafylaxi (PKA) på råttor: Kutan anafylaxi_kan induceras på råtta genom intrader- mal (ID) sensibilisering med antiserum följt, tre dagar se- nare, av systemretning med antigen. Evans blått, injicerat med antigenet, användes som markör för att bedöma graden av det lokala svaret. Anti-allergiska läkemedel inhiberar den- na reaktion. Denna metod har beskrivits av Ovary (1962) i "Passive cutaneous Anaphylaxis in Allergology" 558 - 567, utgivare Brown: Pergamon Press. sooogos-a Djur: Råttor av hankön med en vikt av 180 - 220 g användes i grupper om sju.

Framställningfav antigen för sensibilisering (Alum-utfällt ovalbumin 1. Tvätta 120 g Al(0H)3 gel i l40 ml fysiologiskt koksalt (användning av en kvarn underlättar blandning). 2. Centrifugera vid 5.000 v.p.m. under ca 10 minuter. 3. Ãtersuspendera fällningen med 300 ml albuminägg- pulver (1,5 mg/ml) i fysiologiskt koksalt och låt stå under minuter. 4. Centrifugera vid 5.000 v.p.m. under 10 minuter.

. Väg den våta fëllningen och sätt l ml fysiologiskt koksaltlösning till varje g. Lagra i kylskåp.

(Mängden tillräcklig för 60 råttor under ett tre da- gars sensibiliseringsprogram).

Framställning av antiserum (t.ex. anti-ovalbumin) 1. l ml av det med alum utfällda albuminet injiceras subkutant till råttor med en vikt av 180 - 200 g på dagarna 0, 2, 4. 2. Blod uttages från rätterna på den l4:de dagen an- tingen genom kardiacpunktur eller via aorta abdominalis dor- salis. 3. Lika mängder av serum från varje djur slås samman och blandas grundligt. 4. 2 ml prover lagras vid - 200 C i plaströr.

Serumutsnädning för PKA Antiserumet för sensibilisering spädes så att en ID- injektion av 0,1 ml till kontrolldjur ger ett medelvärde hos en enda fläck mellan 2,0 - 5,5 med användning av ett poängsystem med 5 punkter (0, l, 2, 5, 4).

Metod (A) §lut§e§§i§ili§eri§g: Ràttorna söves med Nembutal (40 - 60 mg/kg i.p.) och sensibiliseras därefter genom fyra ID- injektioner (0,1 ml vardera) på rakade ryggar. Dfiuren läm- f. _.- .__.___..__.__.._...._._..._. 8000205-8 1o_ nas därefter under en period av tre dagar för att utveckla sensibílisering. ' (B) Bgtgigg: De sensibiliserade råttorna doseras oralt el- ler intravenöst med läkemedlet omedelbart före intravenös retning via den ytliga penisvenen med l ml av antigen/Evans blått-blandning (l mg äggalbumínpulver i 0,5 ml fysiologiskt koksalt plus 0,5 ml av l %-ig Evans blått). Injektionerna pàskyndas med användning av en automatisk l ml självpåfyllan- de glasspruta. De "retade" ràttorna dödas efter 30 minuter (vanligen genom att ryggmärgen avskäres) och deras skinn på ryggytan avlägsnas. Graden av och området för blàfärgningen, som är proportionella mot den anafylaktiska reaktionen, be- stämmes med ett poängsystem med fem punkter. _ Beräkningar l. Totala antalet poäng för lägena 1, 2, 5 och 4 = X 2. Medelvärde för X i varje grupp = É ' . É t = É för testgruppen 5 É c =_X för kontrollgruppen 4. Procentuell inhibering = É c - É t X lgg r X c 1 . ED50 = läkemedelsdos, som ger 50 % inhibering ED O-värden för föreningar, undersökta vid passiv, kutan anafylaxi-test (pà råttor): 8000205- ll ED50 Förening enligt exempel mg/kg i.v. mg/kg p.0. 2 (som hydroklorid) 0,l6 0,068 3 (som hydroklorid) 0,14 0,084 0,012 0,089 - 0,36 f. ~ 0,09 0,026 0,105 s 0,11 0,98 12 0,27 0,24 13 0,l2_ 0,40 14 0,01 0,12 3,39 - 21 - 0,062 22 - 0,077 24 - 0,045 26 0,011 0,439 0,33 - natriumkromoglykat 1,21 inaktiv Uppfinningen avser föreningarna med formeln I och far- maceutiskt godtagbara additionssalter därav till användning såsom läkemedel. _Föredragna läkemedel är de grupper av föreningar och speciella föreningar, som tidigare angivits såsom föredrag- ha, Uppfinningen avser vidare farmaceutiska kompositioner som såsom aktiv ingrediens innehåller minst en förening med formeln I, definierad ovan, eller ett fysiologiskt godtag- bart syraadditionssalt därav tillsammans med en farmaceu- tisk bärare eller ett utdrygningsmedol. 8 8000205-8- 12 För farmaceutisk administrering kan föreningarna med den allmänna formeln I och fysiologiskt godtagbara syraad- ditionssalter därav inkorporeras i vanliga beredningar an- tingen i fast eller flytande form, valfritt i kombination med andra aktiva ingredienser. Kompositionerna kan t.ex. föreligga i en form, lämplig för oral, rektal, parenteral eller topisk administrering. Föredragna former inkluderar t.ex. enkla tabletter, överdragna tabletter, gelatinkapslar, granulat, suppositorier, siraper, aerosoler, krämer, salvor och lösningar t.ex. för injektion.

Den aktiva ingrediensen kan inkorporeras i utdrygnings- medel, som vanligen användes i farmaceutiska kompositioner såsom t.ex. talk, gummi arabicum, laktos, stärkelse, magne- siumstearat, kakaosmör, vehiklar, vattenhaltiga eller ej, fettsubstanser av animalt eller vegetabiliskt ursprung, pa- raffinderivat, glykoler, olika vät-, disperger- eller emul- germedel och/eller konserveringsmedel. > Kompositionerna kan företrädesvis formuleras som dos- enheter, varvid varje enhet är anpassad att tillföra en be- stämd dos av aktiv ingrediens. Lämpliga doseringsenheter för vuxna innehåller från O,25.till 50 mg, företrädesvis 0,25 till 50 mg aktiv beståndsdel. Den dagliga orala dosen, som kan variera beroende på den använda föreningen, den be- handlade individen och den förekommande åkomman, kan t.ex. vara från 0,25 till lOO mg per dag hos vuxna.

Följande icke begränsande exempel illustrerar förelig- gande uppfinning.

EÄÉIEBÉLÄ 4,5-dihydroimidazoíï,2-a7~kinoxalin-2-metanol En lösning av etylimidazojl,2-a7-kinoxalin-2-karboxy- lat (10 g) i torr tetrahydrofuran (250 ml) behandlades med överskott av litiumborhydrid (2,8 g), och den erhållna bland- ningen omrördes under återloppskokning åtta timmar, varvid en gul suspension erhölls. Reaktionsblandningen hälldes därefter i utspädd saltsyra för nedbrytning av borkomplexet 8000205-8 och gjordes därefter basisk med natriumkarbonat och extra- herades med etylacetat. Indunstning av lösningsmedlet gav 4,5-díhydroimidazo¿ï,2-afkinoxalin-2-metanol i form av en blekgul kristallin substans (5,9 g). Produkten omkrístal- liserades ur etylacetat, varvid en vit kristallín substans erhölls med en smältpunkt av 172-4° C.

IR-spektrum (KBr) - ÛNH = 5500 cm_l Analys: CllHllN5O = 201 Beräknat; % c 65,66 % H 5,51 % N 20,88 Funnet: % C 65,65 % H 5,54 % N 20,87 §ë§@22l-ê Imidazozï,2-a7kinoxalin-2-metanol och imidazo[ï,2-a7kinoxa- lin-2-karboxaldehyd I En lösning av 4,5-dihydroimidazojï,2-a7kinoxalin-2- metanol (5 g) i kloroform (500 ml) omrördes under àterlopps- kokning sex timmar med mangandioxid (9 g). Den resulterande blandningen filtrerades varm och koncentrerades. En vit kristallin substans separerade ut (2,68 g) och var en bland- ning av hydroximetylföreningen och aldehyden. Filtratet in- dunstades till torrhet och gav en blekgul kristallin sub- stans (O,45 g), som var ren imidazojï,2-a7kinoxalin-2-karbox- aldehyd. Blandningen av hydroximetylföreningen och aldehy- den separerades med kolonnkromatografi på silikagel med an- vändning av 2,5 % metanol och 97,5 % kloroform såsom elue- ringsmedel. Aldehyden eluerades först från kolonnen (O,25 g) och därefter den rena imidazolï,2-a7kinoxalin-2-metanolen (l,42 g). ' Utbyte av imidazozï,2-afkinoxalin-2-karboxaldehyd = 0,66 g. smäitpunkt 214-5° c. ' 1 5150 cm'1 (ímidazol CH) 2840 cm' (aldehyd CH) 1700 cm'1 (aldehya 00) IR-spektrum (KBr) - VCE “co = Analys: CllH7N5O = 197 Beräknat: % C 67,00 % H 5,85 % N 21,51 Funnet: % C 66,70 % H 5,65 % N 21,54 8000205-8 14 Utbyte av imidazolzï,2-afkinoxalin-2-metanol = 1,42 g. smä1tpunku 217 _ 22o° c. 5200 cm_1 (primär alkohol) IR spektrum (KBr) - ÛOH QCH = 5110 cm'1 (imiaazoi on) Analys: CllH9N3O = 199 Beräknat: % C 66,52 % H 4,55 % N 21,09 runner: % C 66,25 % H 4,65 % N 21,09 Utbytet av aldehyden kan ökas med användning av 4 g mangandíoxid/1 g dihydro-hydroximetylförening och återlopps- kokning av reaktionsblandningen över natt. êëeæeeLâ 2-(lH-tetrazol-5-yl)-imidazozï,2-afkinoxalin §t§g¿ß¿ Imidazoíï,2-afkinoxalin-2-karboxaldehydoxim En suspension av imidazoáï,2-afkinoxalin-2-karboxalde- hyd (5,lO g) i etanol (30 ml) behandlades med en lösning av hydroxylaminhydroklorid (1,4 g) och natriumacetat (1,9 g) i vatten (5 ml). Den erhållna blandningen omrördes under fyra timmar vid 900 C och indunstades därefter till torrhet, var- efter en vit kristallin substans erhölls, som finfördelades i vatten, filtrerades och torkades i vakuum över fosforpent- Produkten var ren imidazo¿l,2-a7kinoxalin-2-karbox- smä1tpunkt 245-5° c. oxid. aldehydoxim (2,85 g).

Analys: 212 Beräknat: % C 62,26 % C 62,15 % % N 26,40 % N 26,41 H 5,80 Funnet: % H 5,84 §t§g¿B¿ Imídazozï,2-afkínoxalin-2-karbonitril En lösning av imidazokinoxalinoximen (2 g) i ättiksy- raanhydrid (20 ml) återloppskokades tre timmar, kyldes och hälldes därefter på natriumkarbonatlösning. Imidazo¿ï,2-a7- kinoxalin-2-karbonitril separerades ut i form av en blekgul kristallin substans (1,8 g). Produkten omkristalliserades ur metanol/kloroform i form av en blekgul kristallin sub- stans med en smältpunkt av 281-50 C, sönderfall. 8000205-1 IR spektrum (KBr) - ÛCN = 2225 om'l (CEN sträckning) Analys: CllH6N4 = 194 ' Beräknat: 96 c 88,04 æ H 5,11 fiá N 28,85 runner; 96 c 67,64 9A H 5,21 96 N 28,59 §t§g_Q¿ 2-(1H~tetrazol-5-yl)-imidazo[ï,2-afkinoxalin En lösning av imidazo¿ï,2-afkinoxalin-2-karbonitri1 (l g) i dimetylformamid (50 ml) behandlades med ammoniumklo- rid (0,4 g) och natriumazid (0,45 g), och den erhållna blandningen omrördes över natt vid 1000 C för framställ- ning av en vit suspension. Reaktionsblandningen kyldes och hälldes i vatten. 2-(lH-tetrazol-5-yl)-imidazojï,2-a7kin- oxalin separerade ut som en blekgul kristallin substans (0,65 g). Produkten omkristalliserades från dimetylform- amid/vatten och gav en blekgul kristallin substans med en smältpunkt av 520-2° C, sönderfall.

Analys: CllH7N? = 25? Beräknat: % C 55,69 % H 2,98 % N 41,55 Funnet: % C 55,47 % H 5,24 % N 40,85 E§§@2§l_& l-(lH-tetrazol-5-yl)-imídazo¿ï,2-§7kinoxalin-2-karboxamid En lösning av imidazozï,2-afkinoxalín-2-karboxylsyra (0,8 g) och karbonyldiimidazol (0,7 g) i dimetylformamid (40 ml) omrördes vid 90° C under trettio minuter. Den er- hållna klara oranga lösningen behandlades med vattenfri 5- aminotetrazol (0,55 g) och omrördes ytterligare en timme vid 900 C. En vit kristallin substans separerade ut. Den 'erhållna biananingan kyiaaa i kylskåp, och m-(in-*aatrazoi- -yl)-imidazozï,2-afkinoxalin-2-karboxamid filtrerades av, tvättades väl med etylacetat och torkades i vakuum (l,l7 g).

Produkten omkristalliserades ur dimetylformamid och gav en vit kristallin substans med en smältpunkt av 280-l° C, sön- derfall.

IR spektrum (Icßr) - cnfl (amia N11) 00,, 5170 mfl (imidazol CH) oco 1e80.em'1 (amia co) 8000205-8 16 Analys: Cl2H8N8O = 280 Beräknat: % c 51,45' % H 2,88 % N 59,98 Funnet: % C 5l,54 % H 2,54 % N 59,98 E§§@2§è_â Imidazojl,2-afkinoxalin-2-metanol Etylimidazoll,2-afkinoxalin-2-karboxylat (framställt enligt den franska patentansökningen 2. 578ÄO5l) (7,2 g) i torr tetrahydrofuran (140 ml) omrördes under äterloppskok- ning med litiumborhydrid (1,0 g) under tjugo timmar. Den erhållna blandningen kyldes till rumstemperatur och behand- lades droopvis med 2N saltsyra, tills skumningen upphörde.

Den klara erhållna lösningen omrördes under en timme, gjor- des basisk med mättad natriumbikarbonatlösning och koncent- rerades därefter under sänkt tryck för avlägsning av tetra- hydrofuran. Den erhållna blandningen späddes med vatten (500 ml), kyldes i is och filtrerades, varvid imidaz0¿l,2-a7- kinolin-2-metanol erhölls i form av en färglös substans (4,9 g), som torkades under vakuum över fosforpentoxid.

Filtratet extraherades med kloroform, och extrakten torka- des över magnesiumsulfat och indunstades därefter till torr- het, varvid ytterligare 0,60 g av titelsubstansen erhölls, smältpunkt 158-9° C (nålar, omkristalliserade ur etylacetat/ dietyleter).

Analys: Cl2HlON20 = 198 Beräknat: % C 72,71 % H 5,08 % N 14,15 % C 72,?O % H 5,16 % N 14,15 IR spektrum Vmax (KBI tablett): 5500-2600 (OH), 1614, 1549, 1452, 1418, 1545, 1041, 1054, 998, 802 cm"1 Eëem2el_ë Imidazozï,2-afkinolin-2-karboxaldehyd Imidazolï,2-a7kinolin-2-metanol (4,2 g) i kloroform (ll ml) återloppskokades fyra timmar med mangandioxid (lb,0 g) och kyldes därefter över natt. Den erhållna blandningen filtrerades genom cellulosapulver, och filterkakan tvättades lv sooozos-: med kloroform. Filtratet indunstades till torrhet under sänkt tryck, och återstoden filtrerades med dietyleter.

Imidazo[1,2-afkinolin-2-karboxaldehyd (5,4 g) erhölls i' form av nålar med en smältpunkt av 184-5° C (kloroform/ dietyleter).

Analys: CllH8N20 = 196 Beräknat: % C 75,46 % H 4,11 % N 14,28 Funnet: % C 75,26 % H 4,20 % N 14,28 IR spektrum: vnmx (KBr tablett) 2805 (CHO) 1700 (C=0), 1620, 14531 1425, 12199 1196, 811, 755 Cm- §EÉ@PÉl_Z 2-(lH-tetrazol-5-yl)-imidazojï,2-ajkinolin §te@_A¿ Imidazozl,2-a7kino1ín-2-karboxaldehydoxim Imidazozl,2-afkinolin-2¿karboxaldehyd (2,40 g) i eta- nol (60 ml) behandlades med hydroxylaminhydroklorid (1,0 g) och natriumacetat (l,55 g) i vatten (20 ml). Den erhållna 5 lösningen omrördes under återloppskokning två timmar och koncentrerades därefter under sänkt tryck. Den erhållna blandningen omrördes under tillsats av vatten (50 ml) och filtrerades därefter och tvättades med vatten. Den färglö- sa erhållna substansen torkades under vakuum över fosfor- pentoxid och gav imidazoll,2-afkinolin-2-karboxaldehydoxim (2,55 g) i form av en blandning av syn- och antiisomererna.

Produkten omkristalliserades ur kloroform/metanol. Smält- punkt 224-e° c.

Analys: Cl2H9N50 = 211 Beräknat: % C 68,24 % H 4,29 % N 19,89 Funnet: % C 67,94 % H 4,41 % N 19,85 IR spektrum: Qmax (KBr tablett) 5180 (OH), 1610, 1559, 1468, 1451, 1415, 1541, 1551, 1295, 1182, 918, 880 cm'l §¶¿y¿}¶¿ lmíduzojï,P-g7kíno1in-P~karbonitríl Imidazozï,2~a7kinolin-2-karboxaldehydoxim (2,0 g) i ättiksyraanhydrid (20 ml) omrördes under àterloppskokning tre timmar och kyldes därefter över natt till rumstempera- .8Û002Û5-8 18 tur. Den erhållna blandningen hälldes i en mättad natrium- karbonatlösning, och den erhållna blandningen extraherades med kloroform. Kloroformextraktet tvättades med natrium- karbonatlösning och med vatten, torkades över magnesiumsul- fat och indunstades därefter till torrhet under sänkt tryck. Ãterstoden finfördelades med dietyleter och filtrerades där- efter. Im1aazo¿ï,2-gjkinoiin-2-karbonitri1 (1,3 g) erha11s som blekgula kristaller med en smältpunkt av 244-6° C (om- kristallíserad ur kloroform/dietyleter). I Analys: C12H7N5 = 195 Beräknat: % 0 74,60 % H 5,65 % N 21,75 Funnet= % 0 74,50 % H 5,79 % N 21,75 IR spektrum: Qnmx (KBr tablett) 2209 (CEN), 1616, 1565, 1448, 1412, 1278, 1218, 1206, 1199, 1159 cm'1 9 §tgg_Q¿ 2-(1H-tetrazol-5-yl)-imidazoíl,2-a7kino1in Imidazolï,2-afkinolin-2-karbonitri1 (1,0 g) i dimetyl- formamid (50 ml) omrördes vid 40° C under tillsats av ammo- niumklorid (0,4O g) och natriumazid (0,45 g). Den erhållna blandningen omrördes vid 100° C under kväve sexton timmar, behandlades igen med ammoniumklorid (0,20 g) och natrium- azid.(0,225 g) och omrördes därefter vid l20° C under sex timmar. En slutlig tillsats av ammoniumklorid (O,20 g) och natriumazid (0,225 g) utfördes, och den erhållna blandning- en omrördes vid 1000 C under sexton timmar, varefter den kyldes till rumstemperatur och behandlades droppvis med vat- ten_(50 ml). Den så erhållna fällningen filtrerades av, tvättades med vatten, torkades under vakuum över fosforpent- oxid och omkristalliserades ur kloroform/metanol. 2-(1H- tetrazol-5-yl)-imidazozl,2-a7kino1in erhölls i form av färg- lösa kristaller. Utbyte 0,92 g, smältpunkt 500 - 500,50 C.

Analys: Cl2H8N6 = 256 Beräknat: % C 61,01 % H 5,41 % N 55,58 Funnet: % C 60,86 % H 5,52 % N 55,85 IR spektrum: 'èmax (KBr tablett) 5150-2400, 1651, 1618, 1541, 1510, 1450, 1541, 1204, 1078, 1066, 950 cm_l 8000205-8 19 Ez§@2§1_§ Imidazojï,2-afkinolin~2-metanamindihydroklorid Imidazozï,2-afkinolín-2-karboxaldehydoxim (1,0 g) i 0,25 N metanolisk H01 (100 ml) hydrerades vid atmosfärstryck i närvaro av 10 % palladium på kol (O,l00 g). Efter fyra timmar upphörde väteabsorptionen (175 ml användes), och yt- terligare en portion katalysator (0,20O g) tillsattes. Den erhållna blandningen hydrerades igen vid atmosfärstryck vid 50° C under två timmar, varvid ytterligare 62 ml väte absor- berades. Den erhållna blandningen filtrerades genom cellu- losapulver och koncentrerades under sänkt tryck. Torr etyl- eter sattes till koncentratet, som därefter kyldes i is för kristallisation. Den så bildade färglösa substansen filtre- rades av, torkades under vakuum vid 50° C och omkristallise- rades ur metanol/dietyleter, varvid färglösa hygroskopiska kristaller av imidazozï,2-a7kinolin-2-metanamin-dihydroklo- rid erhölls med ett utbyte av 0,85 g, smältpunkt 520-50 C.

Analys; cl2Hl5N5c12, 1/2 H20 = 279 Beräknat; % 0 51,65 % H 5,05 % N 15,05 % 01 25,40 Funnet= % 0 51,64 % H 4,99 % N 15,57 % 01 25,20 IR spektrum: 'Ömax (KBr tablett) 5540, 5580, 5100-2500, 1641, 1618, 1560, 1487, 1427, 1568, 1210, 1158, 1175 cm_l Eš§@2§l_21_l9_99ë_1l Med samma förfarande som i exemplen 5,.6 och 7 fram- ställdes produkterna enligt tabell 1 nedan. Utgångssubstan- sen i exempel 9 (etyl-5,8-dikloro-imidazo[l,2-g]kinolin-2- karboxylat) kan framställas såsom beskrives i den franska patentansökningen 2.578.051.

Ezes2§l_lê1_lå_ssë_l& Med användning av samma förfarande som i exempel 5, 6 och 7 framställdes produkterna i tabell 1 nedan. Utgångs- produkten i exempel 12 (etyl-8-metoxi-imidazozl,2-a7kínolin- 2-karboxylat) kan framställas såsom beskrives i den franska patcntansökníngen 2.578.051. 8ÛOÛ2Û5-8 šëeænëLlâ Med samma förfarande som i exempel 8 framställdes en produkt, som anges i tabell l nedan. Utgångsprodukten var den, som erhölls i exempel 14 (steg A).

.Rooiöm n .š Hmfl Nflowzmmmflo .ßeE_m H_maOO.#om u +E mømmfl> mfiflflmmflmmø mms ømfi Bsnvxmmmmms .flwmwwmwmmwumflnxao nmnwmßøow mmm eom fimumemmøflcwmfi maflm fi wmfimmfio vamnpxm_nm»xøøomm _ N _ 0%* _ @m.fl~ w@.~H mn.m °«.ß<_ ~@.H~ 8000205-8 21 mfl _ . _ _ _ Q OH mä m _ z-@ - Nm Hm mm." ß~.wm _ - @n.H~ @~.~_ <@.wn @@~ O z m U muo m v-mw.w@wm = __» wm.w~ mH.< ~@.m@ - ~m.wH @o.« mm.@@ -~ omzmmmfiu mmuo = zu wmmw = - mH.~H fiw.« m~.«@ - ~«.ßH 0@.« -.<@ H<~ Nomzflñzmñu mmuo m mozmu mmwmfifl - @H.- w«.« ~w.@@ -_ m~.~H @<.< ~o.@@ @- ~o~zoH=mHQ_~muo m omv ma -__ m~.~H «~.m_ ßmdww _ » -.~H o~.m ~«.w@ w- ~°~z~Hm~HU mmuo 1 m0~mU mfl * _ _ _ _ _ _ - @@.mH_ ~°.~. ~w. ~<.m~ m@, @<.@~ «<.oH H<.~ mH. o«.@~_ m<.oH_ wofm m°.

.N _ 1 . \ H. z _ zvhwk .Ä 333 22 8-000205-8 NNoN .NNNN .NNNN .oNNN .NoNN .moNN .NNNN N N o .omoN .o«mN _mNoN .NmmN .^zmoooNNN _^_mooomNo o Nm\ Nomo o-NNN moo m zo NNNN .NNNN .NNNN .mooNN N N N .NNNN .NNNN .NNNN .o P M Noo _oNoN NNNNN .omNN .mNNN..N«NN .ommN .mmNN .NNMN .omoN N N , N __N@oN .ommN .mNoN .mNoN .NNoN .^omoooooN .ooNm. o om\ Nomoo m-oNN moo m omo N Nmo .mNoN .omoN .omNN .oNNN .moNN .omNN .NomN N N N .NNNN .mooN .NooN .oomN .ommN .oNoN .^mooHmmoNm o mm\o N Now .Nmm .NNoN _NNoN .NNoN . u-mwv .NNoN .NoNN .NoNN .mmoN .NNNN .NooN .ooNN-ooNm - m-NNN No No z-zm omo .«ooN .NNNN .ooNN .MNNN .NomN N .NmoN .NNNN .NmmN .mooN..^mmooNNNN _N.mooomNo Nomo N-omN No No zo . oNoN .mNmoN .NNNN .ooNN .NNNN .NNNN _omoN..=oNoN..oomN .N N ..mmmN..moooN .^zAo:mooN .^.mmovooNN-oomo o mm\ Nomo o-moN No No mozmo mooN _NmoN _ .oNoN .«mNN..ooNN .NNNN .oooN .oNoN .oNmN. N N m .ommN .NNoN .^onooooNN .NomoooomN .^.mooNmNN o mm\ Nomo m-ooN No No omo omo .oNoN .mmoN .NooN .oNmN .NmNN _:oNNN N . N _ .o«oN .zNNoN .NNWN NNomN .mooN .^moooNmN o mo\o _ .nmmomëmwflfiflwmfl H Nmm@Nmmm Homo N|so smnmmwmw mNo moNmmwNNNmmmNNmao .ooN.m ,m N m MH Hfiwßma N m@momN wmvmàa ma NH o mwmoNN m moomNN Ofl .HG m@»mNN flomsoxmo 8000205-8 . . H-«- mmm .HHQH .@°HH .w-H .HHNH N . M »Hmm m. _ _ H N.. m .«wmH _ow«H .mømH .NHQH .<~@H..om@H .oo«~-oo@m Q Hw\mo mo Hum :oo m =z :U H _ . H»;,f.< MNH .Hmm z- .~HøH .NHQH .ÜHHH .m-H.Mm-H .OQHH .HQMH H H. m _ _ _. 1 ww»màH .OHHH .o«mH .w«mH..wH@HU.ommH..oomH-øoQm Cum. A :UV @-mom muo m z- Amvmamwøflnwwfl HG Aupwflnmfl.. ...RUS .Tao aßnfimmm mH am ~N m .flomamxm ...Ho .wvmmflwmamvmflhßâø Dom . Z ^.m@nowv mH HH@n@a 8000205-8 24 §§§s22l_lê N-(lH-tetrazol-5-yl)-imidazo[I,2-a7kinolin-2-karboxamid Imidazo¿ï,2-afkinolin-2-karboxylsyra (framställd en- ligt den franska patentansökningen 2.578.051 (0,85 g, 4 mmol) värmdes under vakuum vid l60° C under en timme för avlägsning av vatten för kristallisation och upplöstes där- efter i dimetylformamid (25 ml). Den erhållna lösningen om- rördes vid 90 - lO0° C och behandlades med karbonyldiimida- zol (0,72 g, 4,4 mmol). Den erhållna blandningen_omrördes vid l00° C fyrtio minuter, varefter en måttlig suspension hade bildats._ Nyligen torkad 5-aminotetrazol (O,575 g, 4,4 mmol) tillsattes, och blandningen omrördes vid lOO° C under fyrtiofem minuter, varefter den fick svalna till rumstempe- ratur. Den kalla blandningen behandlades med etylacetat (20 ml), kyldes i is och filtrerades därefter, varvid N-(lH- tetrazol-5-yl)-imidazozï,2-afkinolin-2-karboxamid erhölls i form av färglösa kristaller (utbyte 1,12 g). Produkten om- kristalliserades ur dimetylformàmid med en smältpunkt av 266-s° c. š§§r2§l_lZ Med användning av ett liknande förfarande, som använ- des i exempel 16 framställdes en produkt, som anges i tabell 2 nedan. Utgångsprodukten (8-metoxiimidazoíï,2-a7kinolin- 2-karboxylsyra) kan framställas såsom beskrives i den frans- ka patentansökningen 2.578.051.

Er§@2§l_lê Imidazo¿l,2-afkinolin-2-karboxamid Etyl-imidazoll,2-a7kinolin-2-karboxylat0(framställt enligt den franska patentansökningen 2.578.051) (2,0 g) sattes till en lösning av natrium (0,lO0 g) i etanol (500 ml). Den erhållna lösningen omrördes under en sakta ström av ammoniakgas under trettio minuter, varefter strömmen bröts, och blandningen fick stå vid rumstemperatur under en vecka. Den erhållna blandningen filtrerades, varvid man er- höll imídazoll,2-afkinolin-2-karboxamíd (0,60 g) i form av àooozosw färglösa f¿ä11 (smältpunkfi 270-1° c). Filtratet koncentre- rades under sänkt tryck till 50 ml och späddes med vatten (700 ml). Den så erhållna blandningen.fi1trerades, varvid ytterligare 0,50 g av titelsubstansen erhölls- Den först utfällda produkten var enalytiskt ren, àterßtoden omkristal- líserades ur kloroform/metanol/dietyleter, Ezeeßššfšâ Meg ett liknande förfarande, som beskrevg i exempel 18, fçamställdes en predukt, som anges i tabell 2 nedan.

Utgànggprodukten (etyl=8~metOxiimídazo¿1,2-§7kgno1in-2- karbgxylat) kan framgtällas såsom beskrivas i åen franska patenüensökningen 2.§78,0§l, 26 800.Û205-8 -~A .æßwfl .wmm% .Hama .oqmfi M _oßmH .wfiwfl .amma .wßwfl .ooßfi .omfim_.Q@~m - @-mß~ moo = _ . ooNH_ _wß~H .wflmfl .mmmfl .www ..H@mH .oq H .oæmfl N N M .QAWH .^oflUv@~@@H .A =zv~O~m .A Izvøomm O Uw\mo =0\ Homo _HfoßN = m _ _ ¶ HQNH ffimmfi _ M. fi-ßv .ommfl .~N@H .mmwfl .mowfi «øH~m .^=zv@@«m .@.z.Q Homfæmw ¶:0@ z- ¶_ ¶ Loow _m@@ ,~m~H _ fl-zv. .ßama .wwmfl .^onuVß~@H ofifim Amzvofiqm ¶.@.z.@ w-@@~ m z- TI» . p .

Appøfipmp Hmzv Hfao mH fl@@@s.flw@H .pmflgxso 00 .gem Ü Hm _ Nm -i .| .a!:|::::i:;=r|1\|si|»||:-1,1; .||||§||||||1ß¿:ê :_ _ _wm.ßa. o@.« ~@.«@ ~«.~H o@.« ~ß.«@ H«N Nomzflflmmfio mmoo m ßw.@H mm.« oo.w@ mw.@H w-+ «~.w@ HJN omz@m~HU = m ~H.Hm ~æ.~ .mflßmm .ow.om oæ.m_ mw.~m wfim o~=w~oßzHH=«HU fimuo z-z= .¶ ¶ ,. _ .¶. z-z . ¶. _ __ ¶ ¶ ,¶ ß m MH , = vn H@.«m 04.” «~.mm HH.mm m~.m H@.mm .@- Q z m U m z-zm za mx va za ma OR mfiä _. p m m»q , . A N AH@@mH .mfi wa ßfl wfl nu Hmmsmxm ma æfi na mfi nn Hmaamxm 8000205-8 2? Ez§@2sl_ê9 -etyl-4,5~díhydroimidazo¿ï,2-afkinoxalin-2-metanol En lösning av etyl-5-etyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidaz0- Ål,2-afkinozalin-2-karboxylat (š,l5 g) i torr tetrahydrofu- ran (80 ml) omrördes under återloppskokning tjugo timmar med litiumborhydrid (0,5 g). Den erhållna suspensionen hälldes därefter i utspädd saltsyra, och den erhållna bland- ningen omrördes tio minuter för att bryta ned borkomplexet.

Den så bildade blekgula lösningen gjordes basisk med nat- riumkarbonat och extraherades därefter med etylacetat. Lös- ningsmedlet indunstades för framställning av hydroximetyl- dihydroimidazokinoxalinen i form av en blekgul kristallin substans (l,95 g). Produkten omkristalliserades ur etanol, varvid vita skinande fjäll erhölls med en smältpunkt av 160-5° c, sönderfall.

Analys: C15Hl5N5O = 229 Beräknat; % C 68,10 % H 6,59 % N 18,55 Funnet: % C 67,85 % H 6,65 % N 18,27 §§2@2§l_êl -etyl-2-hydroximetylimidazozl,2-afkinoxalin-4(5H)-on En lösning av etyl-5-etyl-4,5-dihydro~4-oxo-imidazo- Zl,2-afkinoxalin-2-karboxylat (4 g) i torr tetrahydrofuran (105 ml) behandlades med överskott av litiumborhydrid (O,65 g) och den erhållna blandningen omrördes över natt alldeles under âterloppskokningstemperaturen. Den så erhållna sus- pensionen hälldes i utspädd saltsyra, och den så bildade klara lösningen omrördes fem minuter, varefter den gjordes basisk med natriumkarbonat. Den erhållna lösningen extra- herades med etylacetat, och lösningsmedlet indunstades, var- vid en orange/röd substans (2,6 g) erhölls, som fördelades i etanol, varvid hydroximetylkinoxalinonen erhölls i form av en blekgul kristallin substans (0,9 g). Etanolfiltratet innehöll huvudsakligen dihydroimidazokinoxalin. När vatten- resterna fick stå (efter etylacetatextraktion) två dagar se- parerade en andra sats av hydroximetylkinoxalin ut i form 8Û00205~8 28 av gràvita skinande nålar (O,55 g). De förenade utbytena av 5-etyl-2-hydr0kimetylimidazo[ï,2-afkinoxalin-4(5H)-on (l,45 g) omkristalliserades ur etanol, varvid en vit kris- tallin substans erhölls med en smältpunkt av 215-8? C. 5400 6m"1 (oH20H) 5110 cm'1 (imiaazol CH) 1655 cm_l (amid CO) IR 'spektrum (KBr) - \) OH ll :CH CO " Analys: Cl5Hl3N5O2 = 245 Beräknat: % C 64,19 % H 5,59 % N 17,27 Funnet: % C 64,12 % H 5,49 % N 17,26 E§§e2§l_êê -etyl-4,5-dihydro-4-oxoimidazojï,2-a7kinoxalin~2-karboxal- dehyd' 7En lösning av hydroximetylimidazokinoxalinonen enligt exempel 2l (1,0 g) i kloroform (200 ml) behandlades med man- gandioxid (5 g), och den erhållna blandningen omrördes un- der återloppskokning en timme. Blandningen kyldes därefter, och mangandíoxiden filtrerades genom celite. Lösningsmed- let drevs av, varvid imidazokinoxalinonaldehyden blev kvar i form av en vit kristallin substans (O,6l g). Produkten ómkristalliserades ur etanol/kloroform för framställning av en vit kristallin substans (smältpunkt 302-60 C, sönderfall).

Analys: Cl5HllN502 = 241 Beräknat: % c 64,72 % H 4,60 % N 17,42 runner; % c 64,64 % H 4,82 % N 17,20 Eë§22§l_êâ -etyl-2-(lH-tctrazol-5-yI¥ímidazo¿ï,2-afkinoxalin-4(5H)-on §te5_¿¿ 5-etyl-4,5-dihydro-4-oxo-imidazollï,2-af- kinoxalin-2-karboxaldehydoxim En suspension av imidazokinoxalinonaldehyden i exem- pel 22 (0,5 g) i etanol (10 ml) behandlades med en lösning av hydroxylaminhydroklorid (0,2 g) och natriumacetat (O,25 g) i vatten (2 ml), och den erhållna suspensionen omrördes fyra timmar vid 90° C. Den vita kristallina substansen, dsooozos-8 29 som separerade ut, filtrerades av, tvättades med vatten och torkades i vakuum. Produkten var ren 5-etyl-4,5-dihydro-4- oxoimidazozl,2-afkinoxalin-2-karboxaldehydoxim (O,455 g) med en smältpunkt av 286-80 C. §teg_3¿ 5-etyl-4,5-dihydro-4-oxoimidazo¿1,2-§7kinoxa- lin-2-karbonitril En lösning av imidazokinoxalinonoxim (0,4 g) i ättik- syraanhydrid (5 ml) återloppskokades 2 l/2 timme, varefter kyldes, varvid en blekgul kristallin substans föll ut. Pro- dukten fördelades i natriumkarbonatlösning, filtrerades av, tvättades med vatten och torkades i vakuum, varvid 5-etyl- 4,5-dihydro-4-oxoimidazozl,2-a7kinoxa1in-2-karbonitril er- hölls i form av en blekgul kristallin substans (O,585 g). smältpunkt > 55o° c.

IR spektrum (ner) - vbN = 2225 cm“l (can sträckning) §te5_Q¿ 5-etyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-imidazo[ï,2-a7- kinoxalin-4(5H)-on - En lösning av imídazokinoxalinonnitril (O,525 g) i di- metylformamid (15 m1) omrördes över natt vidilOOø C med am- moniumklorid (O,ll g) och natriumazid (O,l2 g). 'Den erhåll- na suspensionen kyldes och hälldes på is/vatten. -etyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-imidazoll,2-a]kinoxalin- 4(5H)-on separerade ut i form av en blekgul kristallin sub- stans (O,29 g). Produkten omkristalliserades ur kloroform/ metanol, varvid en off-white kristallin substans erhölls med en smältpunkt av 298 - 3000 C.

Analys: Cl5HllON7 = 289 Beräknat: % C 55,51 % H 5,94 % N 54,86 Funnetz % C 55,54 % H 5,96 ß N 34,00 §¥É¶PÉÉ_êfi -etyl-2-hydroximetylpyrrolo[ï,2-afkinoxalin-4(5H)-on Etyl-4,5-dihydro-5-etyl-4-oXopyrro1o[I,2-g7kinoxa1in- 2-karboxylat, framställd enligt den franska patentansök- níngen 2,587.25O (7,8 g, 27,5 mmol) suspenderades i torr 8ÖÛ02Û5~8 50 THF (500 ml) och litiumborhydrid (3,5 g, 160 mmol) tillsat- tes. Den erhållna blandningen omrördes vid rumstemperatur under ca tolv timmar, och återloppskokades därefter två tim- mar. Efter kylning indunstades TH av till en volym av 100 ml, och utspädd H01 tillsattes. När gasutvecklingen hade upphört neutraliserades den erhållna blandningen med natri- umbikarbonat och extraherades tre gånger med etylacetat.

De förenade etylacetatextrakten torkades, filtrerades och indunstades till torrhet. Finfördelning i kloroform/ety1- acetat gav produkten i två utbyten (5,9O g). Småltpunkt 171-5° c.

IR 1251, 1405, 1624, 5125, 5420 cm'l Beräknat: % C 69,41 % H 5,82 % N 11,56 Funnet: % C 69,52 % H 5,89 % N 11,60 §§ÉÉP§1_Éâ -etyl-4,5-dihydro-4-oxopyrrolozl,2-a7kinoxalin-2-karbox- aldehyd ' _ Alkoholen i exempel 24 (5,0 g, 20,6 mmol) upplöstes i kloroform (500 ml) och mangandioxid (aktiverad) (40 g) till~ sattes. Blandningen omrördes kraftigt under tre timmar, varefter den filtrerades genom celite och indunstades. Fin- fördelning i eter gav produkten i form av, färglösa nålar, ,9 g, 60 % utbyte. smältpunkt 252-5° 0.

IR 751, 1646, 1686, 5115 cm'l Analys: Cl4Hl2N2O2 = 240 Beräknat: % 0 69,99 % H 5,05 % N 11,66' Funnet: % C 69,69 % H 5,13 % N 11,60 Eësäleslåâ -etyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-pyrrolo[1,2-a7kinoxalin-4(5H)- on §tgg_A¿ 5-etyl-4,5-dihydro-4-oxopyrrolozl,2-a]-kin- oxalin-2-karboxaldehydoxim 8000205-8 51 Aldehyden från exempel 25 (5,4 g, 14,1 mmol) suspen- derades i vatten/etanol (20 ml/40 ml) och natriumacetat (2 g, 24,4 mmol) och hydroxylaminhydroklorid (1,5 S» 21,6 mmol) tillsattes. Den erhållna blandningen värmdes på ett vattenbad under en timme och därefter reducerades volymen till ca 20 ml. Oxímprodukten kristalliserade ut i form av färglösa nålar och uppsamlades, tvättades med något vatten och torkades över P205 under vakuum (2,9 g). Smältpunkt 262-4° c.

IR 756, 1410, 1655, 5220 cm'1 Ana1ys= ol4Hl¿N302 = 255 Beräknat: 5 0 65,87 % H 5,15 % N 16,46 runner; % c 65,94 % H 5,27 % N 16,29 §t§g;B¿ 5-etyl-4,5-dihydro-4-ox0pyrrolo¿ï,2-g7kin- oxalin-2-karbonitril Oximen (2,5 g, 9,8 mmol) âterloppskokades under tre timmar i ättiksyraanhydrid (40 ml). Den erhållna blandning- en hälldes därefter på vatten/natriumkarbonat/etylacetat.

Etylacetatskiktet separerades, tvättades en gång med vat- ten, torkades, filtrerades och indunstades ned. Finfördel- ning i eter gav produkten i form av blekgula nålar (1,8 g). smältpunkt 257-9° 0.

IR 745, 1415, 1655, 2220, 5120 cm'1 Analys: Cl4HllN5O = 259 Beräknat; % c 70,87 % H 4,67 % N 17,71 Funnefi= % c 70,85 % H 4,76 % N 17,85 '§figg_c¿ 5-etyl-2-(1H-cetraz01~5-yi)-pyrr010¿1,2-g7- kinoxalin-4(5H)-on 6 Cyaniden (1,5 g, 5,5 mmol) suspenderades i dimetyl- formamid (50 ml) och ammoniumklorid (O,425 g, 8,0 mmol) och natriumazid (0,48 g, 7,4 mmol) tillsattes. Blandning- en omrördes vid 150 - l40° C under tolv timmar, varefter den kyldes och späddes med vatten (200 ml). Den råa pro- dukten filtrerades av och omkristalliserades ur metanol/ etylacetat, varvid blekgula kristaller (0,74 g) erhölls 8ÛÛÛ205~8 52 med ett 48 5-igt utbyte. smäitpunkt 295-7° 0 (sönaerfa11).

IR 740, 1589, 1440, 1591, 1650, 5120 cm'1 Analys: Cl4Hl2N60 = 280 Beräknat=. % 0 59,99 % H 4,52 5 N 29,96- Funnet= % C 59,59 % H 4,56 % N 29,65 E§§22§}_êZ -etyl-4,5-dihydr0-4-oxo-N-(lH-tetrazol-5-yl)-pyrrolo- Ål,2-afkinoxalin-2-karboxamid -etyl-4,5-dihydro-4-oxopyrrololï,2-a?kinoxalin-2- karboxylsyra, framställd enligt den franska patentansökan 2.587.250 (1,2 g, 4,7 mmol) suspenderades i torr dimetyl- formamid (25 ml} och karbonyldiimidazol (0,8l g, 5,0 mmol) tillsattes. Den erhållna blandningen omrördes, tills en klar lösning erhölls. Vattenfri 5-aminotetrazol (O,425 g, ,0 mmol) tillsattes därefter, och efter omrörning vid rums- temperatur under en halvtimme bildades en vit kristallin fällning. Produkten filtrerades av, tvättades med etylace- tat och torkades under vakuum över P205. Utbyte 1,4 g. smä1tpunkt_515-s° 0.

IR 747, 1276, 1599, 1672, 5150 cm'1 Analys: Cl5Hl5N702 = 551 Beräknat: % 0 55,72 5 H 4,05 % N 50,55 Funnet= 5 c 55,57 5 H 4,07 % N 50,42 Eë§22el_ê§ 4H-imidazo¿2,1-9],¿ï,Qfbensoxazin-2-metanol Metyl-QH-imidazojë,1-gfál,&7bensoxazin~2-karboxylat, framställt enligt den franska patentansökningen 2.551.980, (25 g, 0,1 mol) omrördes i torr omdestillerad tetrahydro- furan (250 ml) vid rumstemperatur, under det att fast liti- umborhydrid (6,0 g, 50 % överskott) tillsattes. Reaktions- temperaturen fick till en början stiga till ca ?0° C, var- efter omrördes vid rumstemperatur under fem timmar. Den erhållna blandningen hälldes i utspädd'saltsyra, och pH- 8000205-8 55 värdet justerades till l - 2. Den så erhållna lösningen omrördes, tills dess att gasutvecklingen upphört och neutra- liserades därefter med natriumbikarbonat. Den erhållna lös- ningen extraherades tre gånger med etylacetat, och de före- nade etylacetatextrakten torkades, filtrerades och indunsta- des till en liten-volym. Eter tillsattes, och den bildade produkten filtrerades av och torkades under vakuum över P2O5.

Utbyte 18,5 g, Snäinpnnkn 167-s° 0. (rërglösn nàiar).

Analys; cllHlON202 = 202 Beräknat: % C 65,54 % H 4,98 % N 15,85 Funnet: % C 65,14 % H 5,11 % N 15,75 IR spektrum (KBr)- 756, 1258, 1445, 1541, 1606, 5000 - 5300 cm Eë2@2§l_ê2 4HÅimidazo¿2,l-QYÅI,¶7bensoxazin-2-karboxaldehyd Alkoholen från exempel 28 (4,9 g, 24 mmol) omrördes vid rumstemperatur med aktiverad mangandioxid (50 g) i klo- roform (200 ml) under tre timmar. Den erhållna blandningen filtrerades, och filterkakan tvättades väl med kloroform.

De kombinerade kloroformextrakten indunstades. Fördelning i eter gav produkten i form av färglösa nålar. tbyte 5,9 g, smältpunkt l8O-20 C.

Analys: 0llH8N202 = 200 Beräknat; % c ee,o0 % H 4,05 % N 15,99 munnen: % 0 65,74 % H 4,15 n N 15,91 :R spektrum (Kan) - 755, 1059, 1509, 1698, 1560 cm'1 Eë§@2§l_â9 4H-2-(lH-tetrazol-5-yl)-imidaz0[2,l-g7[l,§7bensoxazin §tgg¿A¿ 4H-imidazo¿2,l-gjjl,¶7bensoxazin-2-karbox- aldehydoxim Aldehyden i exempel 29 (2,0 g, 10 mmol) suspenderades i etanol (50 ml), och en lösning av hydroxylaminhydroklorid (O,8O g, 11,5 mmol) och natriumacetat (l,l g, 15,5 mmol) i 8000205-8 54 vatten (20 ml) tillsattes. Den erhållna blandningen värm- ' des på ett vattenbad under en halvtimme, tills tunnskikts- kromatografi visade att aldehyd ej fanns kvar. .Den erhåll- na blandningen kyldes, och vólymen reducerades till ca 20 ml. Oximen kristalliserades ut och uppsamlades, tvättades med något vatten och torkades under vakuum över P205. Ut- byte 2,05 g, smältpunkt, mjuknar vid 2100 C, smälter vid 252-5° C. (Färglösa nålar).

Ana1ys=0 cllH9H5o2 = 215 Beräknat: % C 61,59 % H 4,22 % N 19,52 0Funnet= % 0 61,49 % H 4,52 H H 19,60 IR spektrum (KBr) - 747, l250, l5l8, 2500 - 5500 cm' §teg;3¿ 4H-imidazojä,l-§Z[I,&7bensoxazin-2-karbo- nitril 1 Den oxim, som framställdes i steg A (l,9O g, 8,8 mmol), återloppskokades tre timmar i ättiksyraanhydrid (20 ml). Den erhållna blandningen hälldes på vatten/Na2C03/ Et0Ac. Etylacetatskíktet extraherades, tvättades en gång med vatten, torkades, filtrerades och indunstades. Finför- delning i eter gav en kristallin produkt i form av blekgula nålar (l,45 g) med en smältpunkt av 226-80 C.

Analys: CllH7N50 = 157 Beräknat; % 0 67,00 % H 5,58 H H 2,151 Funnet= % c 66,70 % H 5,69 H N 21,18 IR spektrum (KBr) - 754, 1055, 1257, 1509, 1552, 2225, 5120 cm_l §teg_Q¿ 4H-2-(lH-tetrazol-5-yl)-imidazo[2,l-g7¿ï,&7- bensoxazin Den karbonitril, som framställdes i steg B (l,05 g) upplöstes i dimetylformamid (50 ml) och natriumazid (450 mg) och ammoniumklorid (400 mg) tillsattes. Den erhållna blandningen omrördes vid 1250 C i ett oljebad under tjugo- fyra timmar, varefter den kyldes och späddes med vatten (200 ml). Den så bildade råa produkten filtrerades av, torkades under vakuum över P205 och omkristalliserades ur p 8000205-I 55 metanol med avfärgande kol, varvid off-white nålar erhölls (0,55 g) med en smältpunkt av 282-50 C. §ë21B§l_âl= -5-etyl-2-hydroximetylimidazozï,2-a7kinoxalín-4-(5H)-on- hydroklorid -etyl-2~hydroxymetylimidazo¿l,2-a]kinoxalin-4-(5H)- on från exempel 21 (2,0 g) suspenderades i varm metanol (40 ml), och koncentrerad saltsyra (1,0 ml) tillsattes.

Lösningen filtrerades varm och behandlades med etyl- acetat (20 ml). Blandningen kyldes till Oo C före filtre- ring, varvid 5-etyl-2-hydroximetylimidazoll,2-a7kinoxalin- 4-(5H)-on-hydroklorid (2,0 g) erhölls i form av färglösa krista11er (smältpunkt 224-6° c).

Analys: Cl5Hl5N5O2HCl = 279,5 Beräknat: % C 55,81 % H 5,05 % N 15,02 % Cl 12,67 Funnet= % c 55,88 % H 5,11 8 N 15,02 s c1 12,60 IR spektrum (KBr) - Y'OH 5260 cm_l Y'co = 1678 em'1 1579, 1507, 1580, 1570, 1077 cm'1 ll Eës@2§l_ê Etyl-imidazo[ï,2-afkinoxalin-2-karboxylatet enligt exempel 1 och imidazo[l,2-afkinoxalin-2-karboxylsyran en- ligt exempel 4 kan framställas med följande förfarande: §teg;l¿ 2-amino-l-karbetoxikarbonylmetylkinoxalinium- bromid En lösning av 2-aminokinoxalin (0,9 g) och etylbrom- pyruvat (l,25 g) i dimetoxietan (25 ml) omrördes över natt vid rumstemperatur, varvid det kvartära saltet erhölls i form av en blekgul kristallin substans (l,58 g). §teg_B¿ Etyl-imidazo[l,2-afkinoxalin-2-karboxylat En suspension av l-karbetoxikarbonylmetyl-2-aminokin- oxaliniumbromid (0,4 g) i etanol (15 ml) âterloppskokades två timmar, varvid en klar dmmgelösnrngerhölls. Koncentra- 8000205-8 56 ring av lösningen till halva dess volym gav etyl-imidazo- [l,2-afkinoxalin-2-karboxylat i form av en blekgul kristal- lin substans (O,25 g). Omkristallisation ur eter/metanol gav mjuka vita nålar (smältpunkt l84-70 C) (slutet rör).

Analys: Cl5HllN5O2 = 241 Beräknat; % c 64,72 % H 4,60 % N 17,42 Funnet: % C 64,80 % H 4,66 % N 17,47 §tgg_Q¿ Imidazojl,2-afkinoxalin-2-karboxylsyra En suspension av etyl-imidazoll,2-a7kinoxalin-2-karb- oxylat (0,63 g) i vatten (50 ml) och etanol (10 ml) behand- lades med lN natriumhydroxidlösning (10 ml). Den erhàllnaa blandningen àterloppskokades en timme, varvid en klar gul lösning erhölls. Etanolen avlägsnades i vakuum, och den erhållna vattenlösningen surgjordes med koncentrerad salt- syra. Imidazojl,2-a7kinoxalin-2-karboxylsyra, separerade ut i form av en blek kristallin substans (0,6 g) med en sna1tpnnkn av 274-5° c. 4 Analys: Cl1H7N5O2 = 215 Beräknat: % c 61,97 %,H 5,51 s N 19,71 rnnnet= % c 61,82 % H 5,55 % N 19,71 Eëeaaeyå .

Etyl-5-etyl-4,5-dihydro-4-oxoimidazozï,2-a7kinoxalin- 2-karboxylatet i exempel 20 kan framställas med följande förfarande: §tgg_A¿ 2-amino-5-klorkinoxalin Från 2,5-diklorkínoxalin och ammoniak i etanol, upp- värmd under tryck med förfarandet enligt Saikachi & Tagami -CmmI&æm.müL{Nwo(N@J2,WH. §t§g¿B¿ 2-amino-l-karbetoxikarbony1metyl-5-kloro- kinoxalíniumbromid En lösning av 2-amino-5-klorokinoxalin (9 g) och etyl- brompyruvat (12 g) i dimetoxietan (180 ml) omrördes över natt, varvid ett kvartärt salt erhölls i form av en blekgul 8000205- 57 kristallin substans (5,55 g). När fíltratet fick stå i'kyl- skåp under flera dagar erhölls ytterligare satser av kvar- tärt salt (l,20 g och 5,62 g). Det totala saltutbytet var ,22 g. §t§g_Q¿ Etyl-4,5-dihydro-4-oxoimidazo¿l,2-a7kinoxa- lin-2-karboxylat En suspension av det kvartära saltet, som erhölls i steg B (S g) i etanol (500 ml) omrördes under återloppskok- ning två timmar, varvid en klar gul lösning erhölls, som koncentrerades och kyldes i kylskåp. Oxoimidazokinoxalinen separerades ut i form av en vit kristallin substans (5, 70 g). Produkten omkristalliserades ur etanol, varvid vita skinande kristaller erhölls med en smältpunkt av 292-3° C. §tgg_D¿ Etyl-5-etyl-4,5-dihydro-4-oxoimidazoll,2-a7- kinoxalin-2-karboxylat En lösning av oxoimídazokinoxalínestern, erhållen i steg C (0,7 g) i dimetylformamid (30 ml) vërmdes med över- skott av natriumhydrid (0,1 g, 80 % oljedispersion), och den erhållna lösningen omrördes tio minuter, varvid en ge- latinös fällning av natriumsaltet erhölls. Överskott av etyljodid (0,6 g) tillsattes, och den erhållna blandningen omrördes tre timmar, varvid en klar gul lösning erhölls, som hälldes på is. N-etylderivatet erhölls i form av en blekgul substans (utbyte: 65 %). Produkten omkristallise- rades ur etanol, varvid vita skinande mikronålar erhölls med en smältpunkt av 216-8° C.

Beräknat: % C 65,16 % H 5,50 % N l4,75 Funnet: % C 65,05 % H 5,26 % N 14,78 Framställning av en förening med formeln II, vari Rl betecknar väte, A betecknar -CH= och G betecknar Z I I _ C _ I Z 8000205-8 58 vari Z' betecknar väte och Y och Z betecknar en kol-kol- bindning.

Etyl-pyrroloíl,2-afkinolin-2-karboxylat Kinaldin (9 g) i etanol (150 ml) återloppskokades, och etylbrompyruvat (15 g) i etanol (75 ml) tillsattes droppvis under trettio minuter. - 9 Blandningen återloppskokades under ytterligare nittio minuter, varefter kyldes och lösningsmedlet avlägsnades. Ãterstoden upplöstes i utspädd saltsyra och extrahe- rades med etylacetat. De förenade etylacetatextrakten tvät- tades därefter med vatten, utspädd natriumkarbonatlösning och med vatten igen och torkades därefter över magnesiumsul- fat, filtrerades och lösningsmedlet avlägsnades. Den så er- hållna röda oljan kromatograferades på silikagel (300 g) med användning av kloroform som elueringsmedel.

Den produkt, som innehöll fraktioner, indunstades, och återstoden kristalliserades ur eter/petroleumeter (60 - 800 C), varvid blekgula nålar erhölls med en smältpunkt av 77-8° C, utbyte 2,46 g. Ytterligare ett utbyte av 0,95 g erhölls från moderlutarna. ' Analys: Beräknat; 9.! c 75,50 94 H 5,48 96 N 5,85 Funnet: % C 75,29 % H 5,45 % N 5,85 Framställning av motsvarande förening med formeln V Pyrrololl,2-afkinolin-2-karboxylsyra .

Estern (1,2 g) i etanol (50 ml), vatten (25 ml) och lN NaOH (7,5 ml) återloppskokades tre timmar. Lösningen filtrerades därefter varm och surgjordes med lN saltsyra (9 ml) och kyldes därefter i is. Blekgula granulära kris- taller erhölls, filtrerades av och torkades över P2O5 med en smältpunkt 242-70 C (sönderfall). Utbyte 870 mg.

Analys: Beräknat: % C 75,92 % H #,29 % N 6,65 % C 75,97 % H 4,53 % N 5,67 Funnet: _800Û205-8 59 §ëÉÉBÉl_É Tabletter framställdes med följande sammansättning: 2-(1H-tetrazol-5-yl)-imidazq¿l,2-gfkinoxalin 5 mg Utdrygningsmedel q.s. för en.tmflett upp till 100 mg (Exempel på utdrygningsmedel; glaktos, gtäpkelse, talk, magnesiumstearat), E§§¶2§l_šl Tabletter framställdes med följande äêmmêflsättningz 2~(lH-tetrazol-5-yl)-imidaßq/1,2-a7kinolin 20 mg Utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till 100 mg (Exempel på utdrygningamedel; laktos, stärkelse, talk, magnesiumstear§t}, §z§æ2§l_šlš lTabletter framställdes med följande sammansättning: Imidazo[l,2-a7kinoxalin-2-metangl 25 mg Utdrygningsmedel q.s. för en tablett upp till 100 mg (Exempel på utdrygningsmedelg laktos, stärkelse, talk, magnesiumstearat). §ë§s2§l_lY Aerosoler framställgçg sgm för varje dos gav: -etyl-2-hydroximetylimidazaíï,2-a]kinoxalin- 4-(SH)-on, hydroklorid 5 mg Emulgermedel 0,15 mg Framdrivningsmedel q.s. ïëp 50 mg

Claims (7)

8000205-8 40 _ Patentkrav

1. zFöreningar, k ä n n e t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln I R w /;::Kí// N y a Rl ky (1) G x A betecknar en kväveatom eller en grupp med formeln =CH~, vari G betecknar en syreatom -O- eller en grupp med formeln Z -N- eller -C- Z Z' (vari Z betecknar en väteatom, en alkylgrupp med 1 - 5 kolato- mer eller tillsammans med Y en kol~kväve- eller kol-kol-bind- ning, och Z' betecknar en väte- eller halogenatom), Y betecknar en väteatom eller tillsammans med Z, när G beteck- nar en grupp med formeln Z I -N- eller -C-, I z' z' en kol-kväve- eller kol-kol-bindning eller tillsammans med X en ketogrupp, X betecknar en väteatom eller tillsammans med Y en ketogrupp, R betecknar en hydroximetyl-, formyl-, tetrazol-5-yl-, N>&etrazol-5-yl)-karbamoyl-, aminometyl- eller karbamoylgrupp och _ Rl betecknar en väte- eller halogenatom eller en alkoxigrupp med 1 - 5 kolatomer, 8000205-8 och syraadditionssalter därav.

2. Föreningar enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d e av att R betecknar en hydroximetyl-, formyl- eller tetrazol-5-y]- QIUPP-

3. Föreningar enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d e av att R betecknar en hydroximetyl- eller tetrazol-5-yl-grupp, och Rl betecknar en väteatom.

4. Föreningar med den allmänna formeln I i krav 1, k ä n - n e't e c k n a d e av att de utgöres av 2- (m-tetraZQLns-yl) ~1midazo[1 , z-ajk inoxalin och syraaaai- tionssalter därav, 2-(1H-tetrazol-5-yl)-imidazo¿_l,2-a_7tinolin och syraadditions- salter därav, 8-metoxi-2-(lH-tetrazol-5-yl)-imidazo¿"l,2-a_7kinolin och syra- additionssalter därav, I imidazo¿_l,2-a_7kinoxalin-2-metanol och syradditionssalter därav, 5-etyl-2-hydroximetylimidazoí'1,2-a_7kinoxalin-4(5H)-on och syraadditionssalter därav, och 5-etyl-2~hydroximetylpyrrolo¿'l,2-a_7kinoxalin-4(SH)-on och syraadditionssalter därav,

5. Föreningarna med formeln I i krav l och terapeutiskt god- tagbara salter därav till användning som läkemedel.

6. Föreningarna med formeln I, definierade i krav 2 eller 3 och terapeutiskt godtagbara salter därav till användning som läkemedel.

7. Föreningarna med formeln I, definierade ikrav 4, och tera- peutiskt godtagbara salter därav till användning som läkemedel. 8; Farmaceutiska kompositioner, k ä n n e t e c k n a d e av att de såsom aktiv ingrediens innehåller minst en av föreningar- na enligt kraven 5, 6 eller 7.