Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SA518391891B1 - 1 مقترن طويل الأمد من ناهض ثلاثي لمستقبل جلوكاجون/الببتيد الشبيه بالجلوكاجون/عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز - Google Patents

1 مقترن طويل الأمد من ناهض ثلاثي لمستقبل جلوكاجون/الببتيد الشبيه بالجلوكاجون/عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز Download PDF

Info

Publication number
SA518391891B1
SA518391891B1 SA518391891A SA518391891A SA518391891B1 SA 518391891 B1 SA518391891 B1 SA 518391891B1 SA 518391891 A SA518391891 A SA 518391891A SA 518391891 A SA518391891 A SA 518391891A SA 518391891 B1 SA518391891 B1 SA 518391891B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
ser
cys
xaa
lys
gly
Prior art date
Application number
SA518391891A
Other languages
English (en)
Inventor
يونج جين بارك،
سونج يوب جونج،
سي شانج كون،
جونج سوك لي،
شانج كي ليم،
يو ليم هو،
Original Assignee
.هانمى فارم. كو.، ليمتد
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by .هانمى فارم. كو.، ليمتد filed Critical .هانمى فارم. كو.، ليمتد
Publication of SA518391891B1 publication Critical patent/SA518391891B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/57563—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/72—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمقترن طويل الأمد long-acting conjugate من ناهض ثلاثي triple agonist له أنشطة على جميع مستقبلات الجلوكاجون receptors glucagon، و الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)، وعديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)، واستخداماتهم. شكل1

Description

مقترن طويل الأمد من ناهض ثلاثي لمستقبل جلوكاجون/الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون/عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز ‎Long-Acting Conjugate Of Triple Glucagon/Glucagon-Like Peptide-1/Glucose-‏ ‎Dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor Agonist‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمقترن طويل الأمد ‎long-acting conjugate‏ من ناهض ثلاثي ‎triple‏ ‎agonist‏ له أنشطة على جميع مستقبلات الجلوكاجون ‎cglucagon‏ الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون ‎Glucagon-like peptide-1‏ (617-1)؛ وعديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز ‎(GIP) glucose-dependent insulinotropic polypeptide 5‏ واستخداماتها. السمنة ‎Obesity‏ ومرض السكري ‎diabetes‏ بما في ذلك مرض السكري من النوع 2 هي أمراض أيضية ‎metabolic diseases‏ تحدث في المجتمع الحديث. هذه الأمراض تعتبر من العوامل التي تهدد الصحة في العالم وتصاحب التكاليف الاقتصادية الناجمة عن انتشار هذه الأمراض في الوقت الحاضر.
10 الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون وعديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز هي هرمونات معدية معوية ‎gastrointestinal hormones‏ وهرمونات عصبية ‎neuronal hormones‏ والمواد التي تشارك في ضبط مستويات الجلوكوز في الدم ‎blood glucose levels‏ وفقا لتناول الغذاء . الجلوكاجون هو هرمون ببتيد ‎peptide hormone‏ يفرزه البنكرياس ‎pancreas‏ ويشارك في ضبط مستويات الجلوكوز في الدم مع المادتين الموصوفتين أعلاه.
البببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون هو هرمون تفرزه الأمعاء الدقيقة ‎small intestine‏ التي يتم تنشيطها عند تناول الطعام ‎٠‏ يعزز الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون إفراز الأنسولين ‎insulin secretion‏ البنكرياس بطريقة تعتمد على جلوكوز الدم ويثبط إفراز الجلوكاجون؛ مما يساعد على تقليل مستويات الجلوكوز في الدم. بالإضافة إلى ذلك؛ يتضمن دور الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون ابطاء عمل الجهاز الهيضمي ‎gastrointestinal tract‏ في الجهاز الهضمي من خلال العمل كعامل مشبع ‎satiety factor‏
0 ويخفض من كمية الطعام الذي يتم تناوله عن طريق تأخير ‎cdg‏ إفراغ الطعام المهيضوم ‎digested‏ ‏0 في الجهاز الهضمي. وعلاوة على ذلك؛ أفادت التقارير أن إعطاء الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون
للفئران له آثار في تثبيط تناول الطعام وخفض وزن الجسم؛ وتأكد أن هذه التأثيرات تحدث بالتساوي في الحالات العادية والبدينة؛ مما يدل على فعالية الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون كعامل لعلاج السمنة. عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز؛ هو أحد الهرمونات المعدية المعوية التي يتم تنشيطها عند تناول الطعام كما هو الحال في الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون؛ هو هرمون يتكون من ‎amino acids Gud Laws 42 5‏ يفرز بواسطة الخلايا ‎K‏ المعوية ‎intestinal K-cells‏ يؤدي عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز وظائف في تنشيط إفراز الأنسولين من البنكرياس بطريقة تعتمد على الجلوكوز في الدم ويساعد على خفض مستويات الجلوكوز في الدم؛ وبالتالي يظهر آثار زيادة تنشيط الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون» مضادة الالتهاب ‎canti-inflammation‏ الخ. يتم إنتاج الجلوكاجون في البنكرياس عندما تنخفض مستويات الجلوكوز في الدم لأسباب مثل الأدوية؛ 0 والأمراض» والنقص في الهرمونات أو الإنزيمات ‎enzymes‏ إلخ. يرسل الجلوكاجون إشارة عند تكسير الجليكوجين ‎glycogen‏ في الكبد ‎liver‏ لتنشيط إفراز الجلوكوز وزيادة مستويات الجلوكوز في الدم إلى المستوى الطبيعي. بالإضافة إلى تأثير زيادة مستويات الجلوكوز في ‎cpl‏ يقوم الجلوكاجون بتثبيط الشهية لدى الحيوانات والبشر وبنشط الليباز الحساس للهرمون ‎hormone-sensitive lipase‏ من الخلايا الدهنية ‎adipocytes‏ لتنشيط تكسير الدهون ‎lipolysis‏ وإنفاق الطاقة؛ وبالتالي يظهر ‎hal‏ ‏5 مضادًا للسمنة ‎.anti-obesity effect‏ على هذا النحوء يتم إجراء دراسات نشطة لتطوير الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون كعامل علاجي ‎therapeutic agent‏ لعلاج مرض السكري والسمنة؛ استنادا إلى تأثيرات مستويات الجلوكوز في الدم التي تضبط الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون وتخفض وزن الجسم. حالياء يتم تطوير اكسيندين -4 ‎cexendin-4‏ الذي تم تحضيره من سم السحلية ‎lizard venom‏ ويكون ‎Sila‏ الحمض الأميني له 0 حوالي 50 7 مع الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون؛ كعامل علاجي لعلاج نفس أنواع الأمراض. ومع ذلك؛ تم الإبلاغ عن العوامل العلاجية ‎therapeutic agents‏ التي تحتوي على الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون و اكسيندين -4 لإظهار الآثار الجانبية ‎Jie side-effects‏ القيء ‎vomiting‏ والغثيان ‎(Syed YY., Drugs, 2015 Jul; 75 (10): 1141 - 52) nausea‏ . بالإضافة إلى ذلك؛ من أجل تعظيم خفض وزن الجسم وكبديل للمادة العلاجية ‎therapeutic material‏ الموضحة أعلاه الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون؛ وقد ركزت الدراسات على المنشطات المزدوجة ‎dual‏ ‏5 التي لها أنشطة لكل من مستقبلات الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون ومستقبلات الجلوكاجونء
وقد ثبت أنها أكثر فعالية في خفض وزن الجسم بسبب تنشيط مستقبلات الجلوكاجون» مقارنة
Jonathan W et al., Nat Chem Bio., 2009 ( ‏بمعالجة الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون الموجود وحده‎ (Oct (5); 749 -7 بالإضافة إلى ذلك»؛ في الدراسة المتعلقة بالناهضات الثلاثية ‎agonists‏ ع101؛ التي لديها أنشطة لكل _من الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون؛ عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوزء ومستقبلات الجلوكاجون في وقت واحدء تم بذل بعض الجهود مؤخرا لزيادة متوسط ‎jee‏ الناهضات الثلاثية عن طريق استبدال تسلسل الأحماض الأمينية لزيادة المقاومة للبيبتيداز ‎dipeptidyl peptidase-IV IV‏ gastrointestinal hormones ‏الذي يقوم بتحليل هرمونات الجهاز الهضمي المعوي‎ (DPP-IV) للتخلص من أنشطتها ‎oh‏ ذلك إضافة ‎de sane‏ أسيل ‎acyl group‏ إلى منطقة معينة ) ‎Finan B et‏ ‎Nat Med., 2015 Jan; 21 (1): 27-36 0‏ ..لد). ومع ذلك» لم تكن آثار تنشيط الثلاثة أنواع المختلفة من المستقبلات كبيرة ولم يظهر أي ناهض ثلاثي نسب نشطة مختلفة. وبناءً على ذلك؛ فإن هناك حاجة لتطوير ‎sale‏ جديدة يمكنها أن تنشط مستقبلات الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون و عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز و الجلوكاجون بشكل كبير ولها تأثيرات في التحكم في مستويات الجلوكوز في الدم وتخفيض وزن الجسم دون التسبب في أي 5 آثار جانبية مثل القيء والغثيان. بالإضافة إلى ذلك؛ هناك أيضا حاجة لتطوير ‎sale‏ جديدة لديها نسب نشطة مختلفة لمستقبلات الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون و عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز و الجلوكاجون. على سبيل المثال» هناك حاجة متزايدة لتطوير ‎sale‏ لها تأثير على خفض وزن الجسم ولكن لها تأثير أعلى بشكل ملحوظ على التحكم في مستويات الجلوكوز في الدم نتيجة لأنشطة الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون وعيد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز المرتفعة ولكن مع نشاط جلوكاجون منخفض نسبيا للحصول على تأثير إنخفاض سكر ‎call‏ أو المادة التي يكون لها أنشطة مرتفعة لكل من الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون و عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز و الجلوكاجون؛ وبالتالي يكون لها تأثير كبير بشكل ملحوظ في تقليل وزن الجسم. بالإضافة إلى ‎cells‏ الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون؛ عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على 5 الجلوكوزء و الجلوكاجون لهم إستقرار منخفض في الجسم ‎all‏ وبالتالي تظهر مساوثهم في أنه يجب إعطاؤهم يوميا أو مرتين يومياً عند اعطاءهم للبشر من أجل استخدامات العلاجية.
الوصف العام للاختراع ‎diay‏ أحد أغراض الاختراع الحالي في توفير مقترن من ببتيد له أنشطة لمستقبل الجلوكاجون؛ ومستقبل ببتيد- ‎and‏ بالجلوكاجون -1؛ ومستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز. هناك هدف ‎Al‏ للاختراع الحالي هو توفير عديد النيوكليوتيد ‎polynucleotide‏ المشفر للمقترن؛
الناقل ‎vector‏ المحتوي على عديد النيوكليوتيد؛ والمتغير المحتوي على عديد النيوكليوتيد أو الناقل. لا يزال هناك هدف آخر من الاختراع الحالي هو توفير تركيبة تحتوي على المقترن. لا ‎Jin‏ هناك هدف ‎DAT‏ للاختراع الحالي هو توفير طريقة لعلاج مرض مستهدف ‎target disease‏ والذي يتضمن إعطاء المقترن أو تركيبة تحتوي على المقترن إلى مادة تحتاج إليها.
0 لا يزال هناك هدف آخر من الاختراع الحالي هو توفير استخدام المقترن أو تركيبه منه للاستخدام في تحضير دواء. لتحقيق الأهداف أعلاه؛ في أحد الجوانب؛ يوفر الاختراع الحالي مقترن لبيبتيد يحتوي على أنشطة لمستقبل الجلوكاجون؛ مستقبل ببتيد يشبه الجلوكاجون 1؛ ومستقبل عديد ببتيد محفز لإنسولين معتمد على الجلوكوز.
5 في نموذج محدد؛ يتم تمثيل المقترن بواسطة الصيغة الكيميائية 1 أدناه: [الصيغة الكيميائية 1[ ‎X-La—F‏ ‏حيث؛ ‎X‏ هو ببتيد لديه أنشطة لمستقبل الجلوكاجون؛ مستقبل الببتيد -1 الشبيه بالجلوكاجون؛ ومستقبل
0 عديد ببتيد محفز لإنسولين معتمد على الجلوكوز. ‎L‏ هو رابط ‎Jinker‏ ‎a‏ هو 0 أو عدد صحيح ‎cage‏ بشرط أنه عندما يكون هو 2 أو ‎ST‏ كل ‎L‏ تكون مستقلة عن بعضها البعض؛ و17 هي مادة قادرة على زيادة نصف العمر من ‎X‏
في نموذج محدد آخرء يكون ‎X‏ نظيرًا للجلوكاجون الأصلي مع اختلاف يتم اختياره من المجموعة المكونة من استبدال» إضافة؛ ‎(Cada‏ تعديل؛ ومزيج منهم» على حمض أميني ‎amino acid‏ واحد على الأقل من تسلسل الجلوكاجون الأصلي. في نموذج محدد ‎(Wal AT‏ يتم اشتقاق تتابع الأحماض الأمينية بالإضافة إلى تتابع الأحماض الأمينية للببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون الأصلي؛ أو تتابع الحمض الأميني عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز الأصلي؛ أو تتابع الحمض الأميني اكستيندين -4 الأصلي. في نموذج محدد آخر أيضًاء يكون ‎X‏ عبارة عن ببتيد يشتمل على تتابع أحماض أمينية ممثل في الصيغة العامة 1 أدناه: ‎Xaal-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-XaalO-Ser-Xaal2-Xaal3-Xaal4-Xaal5-‏ ‎Xaal6-Xaal7-Xaal8-Xaal9-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28- 0‏ ‎Xaa29-Xaa30-R1‏ ‏(الصيغة العامة 1» التتابع رقم: 103( حيث؛ في الصيغة العامة 1؛ ‎Xaal‏ هو هيستيدين ‎¢(His, H) histidine‏ 4- اميدازو اسيتيل ‎4-imidazoacetyl‏ (ه)؛ أو تيروسين ‎¢(Tyr, Y) tyrosine 15‏ 2 هو جليسين ‎—a (Gly, G) glycine‏ ميثيل — حمض اللوتاميك ‎ca-methyl-glutamic acid‏ أو ‎Alb‏ (حمض ‎gia]‏ أي زوبيوتريك ‎(aminoisobutyric acid‏ ¢ 3 هو حمض الجلوتاميك ‎(E ¢«Glu) glutamic acid‏ أو الجلوتامين ‎¢(Q «Gln) glutamine‏ ‎Xaa7‏ هو ثيريونين ‎(Thr, T) threonine‏ ؛ أو ايزوليسين ‎¢(Ile, I) isoleucine‏ ‎Xaal0 0‏ هو ليوسين ‎¢(Leu, L) leucine‏ تيروسين» ليسين ‎¢(Lys, K) lysine‏ سيستيين ‎cysteine‏ ‎(Cys.
C)‏ ؛ أو فالين ‎¢(Val, V) valine‏ 2 هو ليسين؛ سيرين ‎<Ser) serine‏ 8)؛ أو ايزوليسين» 3 فهو الجلوتامين» تيروسين » ‎alanine NT‏ لف ‎«(Ala‏ أو سيستيين؛ 4 هو ليوسين» ميثيونين ‎(Met, M) methionine‏ ¢ أو تيروسين؛ ‎Xaal5 5‏ هو السيستين» حمض الأسبارتيك ‎«(D ¢<Asp) aspartic acid‏ حمض الجلوتاميك؛ أو ليوسين؛ 6 هو جليسين؛ حمض جلوتاميك؛ أو سيرين؛
7 فهو الجلوتامين» أرجينين ‎(Arg, R) arginine‏ ايزو ليوسين» حمض جلوتاميك؛ سيستيين أو ليسين؛ 8 هو الانين» جلوتامين» ارجنين» او هيستيدين؛ 9 هو الانينء جلوتامين» سيستيين» او فالين؛ ‎Xaa20 5‏ هو ليسين» جلوتامين» ارجنين؛ 1 هو حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ ليوسين؛ سيستيين؛ او حمض اسبارتيك؛ 3 هو ايزو ليوسين» او فالين؛ 4 هو ألانين ؛ الجلوتامين» السيستين؛ اسباراجين ‎¢Asn) asparagine‏ 17)؛ وحمض ‎١‏ لأسبارتيكء أو حمض الجلوتاميك؛ ‎Xaa27 0‏ هو فالين؛ ليوسين» ليسين» أو ميثيونين؛ 8 هي السيستين؛ ليسين؛ ألانين؛ اسبراين؛ أو حمض الأسبارتيك؛ 9 هو السيستين؛ الجليسين؛ الجلوتامين؛ ثريونين» وحمض الجلوتاميك؛ أو هسيتيدين؛ 0 هي السيستين؛ الجليسين؛ ليسين؛ أو هسيتيدين؛ أو غير موجودة. و بحيث ‎RI 5‏ هو السيستين» ‎GKKNDWKHNIT‏ (التتابع رقم 106(« ‎m-SSGAPPPS-n‏ التتابع رقم 107)؛ او ‎m-SSGQPPPS-‏ (التتابع رقم 108)؛ او غير موجود؛ بحيث حت هي ‎Cys-, -Pro-,‏ أو ‎-Gly-Pro‏ ‎n‏ هي ‎Cys-, -Gly-, -Ser-, or -His-Gly-‏ أو غير موجودة. 0 في نموذج محدد آخرء في الصيغة العامة [؛ 4 فهو ليسين أو ميثبونين؛ و هو السيستين» حمض الأسبارتيك؛ أو الليوسين؛ في نموذج محدد آخرء في الصيغة العامة 1 ‎Xaa2 5‏ هو جليسين؛ »- ميثيل حمض الجلوتاميك» أو حمض أمينوأيزوبيوتربك؛ موز هو ثريونين؛
0 هو التيروسين أو السيستين أو حمض الفالين؛ 2 هو ليسين أو آيزولوسين؛ 3 هو التيروسين» ألانين» الجلوتامين؛ أو السيستين؛ 4 هو ليسين أو سيستين أو ميثيونين؛ ‎Xaals 5‏ هو السيستين أو الليوسين أو حمض الجلوتاميك أو حمض الأسبارتيك؛ 7 هو الجلوتامين؛ أرجينين؛ ايزو ليوسين؛ السيستين» حمض الجلوتاميك؛ أو ليسين؛ 8 هو ألانين» الجلوتامين» أرجينين» أو الهيستدين؛ 9 هو ألانين» الجلوتامين» فالين؛ أو السيستين؛ 0 هو ليسين أو ارجنين أو الجلوتامين؛ ‎Xaa2l 0‏ هو حمض الجلوتاميك؛ الجلوتامين؛ أو الليسين» أو السيستين؛ أو حمض الأسبارتيك 3 هو ايزو ليوسين أو فالين؛ 4 هو السيستين؛ الألانين» الجلوتامين؛ الأسباراجين» حمض الجلوتاميك؛ أو حمض الأسبارتيك؛ و 7 هو ليسين أو ليسين. في نموذج محدد آخرء في الصيغة العامة 1؛ 2 هو جليسين» »8- ميثيل ‎(mes‏ الجلوتاميك» أو حمض أمينوأًيزوبيوتريك؛ موز هو ثريونين؛ 0 هو التيروسين أو السيستين أو الفالين؛ 2 هو ليسين أو آيزولوسين؛ ‎Xaal3d 0‏ هو التيروسين أو الألانين أو السيستين؛ 4 هو ليسين أو ميثيونين؛ 5 هو السيستين أو حمض الأسبارتيك؛ 7 هو الجلوتامين؛ أرجينين؛ ايزوليوسين؛ السيستين؛ أو ليسين؛ 8 هو ألانين» ‎opin)‏ أو هيستيدين؛ ‎Xaal9 5‏ هو ألانين» الجلوتامين»؛ أو السيستين؛ 0 هو ليسين أو الجلوتامين؛
1 هو حمض الجلوتاميك أو السيستين أو حمض الأسبارتيك؛ 3 هو فالين؛ 4 هو ألانين؛ الجلوتامين؛ السيستين؛ اسباراجين؛ أو حمض الأسبارتيك؛ و 7 فهو ليسين أو ليسين. في نموذج محدد آخرء في الصيغة العامة 1؛
2 هو »- ميثيل حمض الجلوتاميك أو حمض أمينوايزوبيوتريك؛ موز هو ثريونين؛ 0 هو التيروسين أو السيستين؛ 2 هو ليسين أو آيزولوسين؛
‎Xaal3d 0‏ هو التيروسين أو الألانين أو السيستين؛ 4 هو ليسين أو ميثيونين؛ 5 هو السيستين أو حمض الأسبارتيك؛ 6 هو حمض الجلوتاميك؛ 7 هو أرجينين؛ أيزولوسين؛ سيستين؛ أو ليسين؛
‎Xaal8 5‏ هو ألانين» أرجيئين» أو هيستيدين؛ 9 هو ألانين؛ الجلوتامين؛ أو السيستين؛ 0 هو ليسين أو الجلوتامين؛ 1 هو حمض الجلوتاميك أو حمض الأسبارتيك؛ 3 هو فالين؛
‎Xaa24 0‏ هو الجلوتامين» الأسباراجين؛ أو حمض الأسبارتيك؛ 7 هو ليسين؛ و 98 هو السيستين» الألانين» الأسباراجين»؛ أو حمض الأسبارتيك؛ في نموذج محدد آخر؛ في الصيغة العامة 1؛ ‎Xaal‏ هو هيستيدين أو 4-اميدازو اسيتيل؛
‎Xaa2 5‏ هو »- ميثيل حمض الجلوتاميك أو حمض أمينوأيزوبيوتربك؛ 3 هو الجلوتامين؛
موز هو ثريونين؛ 0 هو التيروسين؛ 2 هو ايزوليوسين؛ 3 هو الانين أو السيستين؛ ‎Xaald 5‏ هو ميثيونين؛ هو حمض الأسبارتيك؛ 6 هو حمض الجلوتاميك؛ 7 فهو ايزوليوسين أو ليسين؛ 8 هو ‎VT‏ أو الهيستدين؛ ‎Xaal9 0‏ هو الجلوتامين أو السيستين؛ 0 هو ليسين؛ 1 هو حمض الأسبارتيك؛ 3 هو فالين؛ 4 هو الاسباراجين؛ ‎Xaa27 5‏ هو ليسين؛ 8 هو ألانين أو اسباراجين؛ ‎Xaa29‏ هو الجلوتامين أو ثيريونين و 0 هو السيستين أو الليسين أو غير موجود. في نموذج محدد ‎AT‏ ‏0 في الصيغة العامة 1؛ 2 هو جليسين» »- ميثيل ‎(mes‏ الجلوتاميك» أو حمض أمينوًيزوبيوتريك؛ 3 هو الجلوتامين؛ موز هو ثريونين؛ 0 هو التيروسين أو السيستين أو الفالين؛ ‎Xaal2 5‏ هو ليسين؛ 3 هو التيروسين؛
4 هو ليسين؛ هو حمض الأسبارتيك؛ 6 هو جليسين؛ حمض الجلوتاميك؛ أو سيرين؛ 7 هو الجلوتامين» أرجينين» السيستين؛ أو الليسين؛ ‎Xaal8 5‏ هو ألانين؛ ‎opin)‏ أو هيستيدين؛
9 هو ألانين أو الجلوتامين؛ 0 هو ليسين أو الجلوتامين؛ 1 هو حمض الجلوتاميك أو السيستين أو حمض الأسبارتيك؛ 3 هو فالين؛
0 24ده؟ هو ألانين؛ الجلوتامين؛ أو السيستين؛ 7 فهو ليسين أو ليسين؛ و 9 هو جليسين؛ الجلوتامين؛ ثريونين؛ أو الهيستدين. في تجسيد محدد آخر ‎(Laid‏ يكون ‎X‏ عبارة عن ببتيد يشتمل على تسلسل حمض أميني يمثله الصيغة العامة 2 أدناه:
‎Xaal-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaal0-Ser-Lys-Xaal3-Xaal4-Xaal5- 5‏ ‎Xaal6-Xaal7-Xaal8-Xaal9-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-‏ ‎Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40‏ ‏(الصيغة العامة 2 التتابع رقم : 104( في الصيغة العامة 2
‎Xaal 0‏ هو 4-اميدازو اسيتيل»؛ أو الهيستدين؛ أو التيروسين؛ 2 هو جليسين» »- ميثيل حمض الجلوتاميك؛ أو حمض أمينوأيزوبيوتريك؛ 0 هو التيروسين أو السيستين؛ 3 هو ألانين»؛ الجلوتامين» التيروسين؛ أو السيستين؛ 4 هو ‎(Cpl‏ ميثيونين؛ أو التيروسين؛
‎Xaals 5‏ هو حمض الأسبارتيك؛ حمض الجلوتاميك؛ أو الليوسين؛ 6 هو جليسين؛ حمض الجلوتاميك؛ أو سيرين؛ 7 هو الجلوتامين؛ أرجينين؛ آيزولوسين» حمض الجلوتاميك؛ السيستين؛ أو الليسين؛
8 هو ألانين» الجلوتامين» أرجينين» أو الهيستدين؛ 9 هو ألانين» الجلوتامين» السيستين» أو فالين؛ ‎Xaa20‏ هو الليسين؛ الجلوتامين» أو الأرجينين؛ 1 هو السيستين أو حمض الجلوتاميك أو الجلوتامين أو الليوسين أو حمض الأسبارتيك؛ ‎Xaa23 5‏ هو ايزوليوسين أو فالين؛ 4 هو السيستين؛ الألانين» الجلوتامين» الأسباراجين؛ أو حمض الجلوتاميك؛ 8 هو ليسين أو سيستيين أو اسباراجين أو حامض الأسبارتيك؛ ‎Xaa29‏ هو الجليسين؛ الجلوتامين»؛ السيستين» أو الهيستدين؛ 0 هو السيستين» أو الجليسين» أو الليسين» أو الهيستدين؛ ‎Xaa3l 0‏ هو البرولين ‎proline‏ أو السيستين؛ و 0 هو السيستين أو غائب. في نموذج آخر محدد؛ في الصيغة العامة 2 3 هو ألانين أو التيروسين أو السيستين؛ هو حمض الأسبارتيك أو حمض الجلوتاميك؛ ‎Xaal7 5‏ هو الجلوتامين» أرجينين» السيستين؛ أو الليسين؛ 8 هو ألانين» ‎opin)‏ أو هيستيدين؛ 1 هو السيستين» حمض الجلوتاميك؛ الجلوتامين» أو حمض الأسبارتيك؛ 3 هو ايزوليوسين أو فالين؛ 4 هو السيستين؛ الجلوتامين» أو الأسباراجين؛ ‎Xaa28 0‏ هو السيستين؛ أو اسباراجين؛ أو حمض الأسبارتيك؛ ‎Xaa29‏ هو الجلوتامين» السيستين؛ أو الهيستدين؛ و 0 هو السيستين أو الليسين أو الهيستدين. في تجسيد محدد ‎(Lad AT‏ يكون ‎X‏ عبارة عن ببتيد يشتمل على متوالية من الأحماض الأمينية ممثلة في الصيغة العامة 3 ادناه : ‎Xaal-Xaa2-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Xaal3-Leu-Asp-Glu-Xaal7- 5‏ ‎Xaal8-Xaal9-Lys-Xaa21-Phe-Val-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-‏ ‎Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40‏
(الصيغة العامة 3( التتابع رقم : 105) في الصيغة العامة 3؛ ‎Xaal‏ هو الهيستدين أو التيروسين؛ 2 هو »- ميثيل حمض الجلوتاميك أو حمض أمينوايزوبيوتريك؛ ‎Xaald 5‏ هو ألانين أو التيروسين أو السيستين؛ 7 هو أرجيئين أو سيستين أو ليسين؛ 8 هو ألانين أو أرجينين؛ 9 هو ألانين أو السيستين؛ 1 هو حمض الجلوتاميك أو حمض الأسبارتيك؛ ‎Xaa24 0‏ هو الجلوتامين أو الأسباراجين؛ 8 هو السيستين أو حمض الأسبارتيك؛ ‎Xaa29‏ هو السيستين» الهيستدين» أو الجلوتامين؛ 0 هو السيستين أو الهيستدين؛ 1 هو البرولين أو السيستين؛ و ‎Xaad0 5‏ هو السيستين أو غير موجود. في نموذج محدد ‎«AT‏ يكون ‎RI‏ هو السيستين» ‎GKKNDWKHNIT‏ (التتابع رقم: 106)؛ ‎CSSGQPPPS‏ (التتابع رقم: 109) ‎GPSSGAPPPS‏ (التتابع رقم: 110 ) ‎GPSSGAPPPSC‏ ‏(التتابع رقم: 111)» ‎PSSGAPPPS‏ (التتابع رقم: 112(« ‎PSSGAPPPSG‏ (التتابع رقم: 113)؛ 6 ا(التتابع رقم: 114(« ‎PSSGAPPPSS‏ (التتابع رقم: 115) ‎PSSGQPPPS‏ ‎soll) 0‏ رقم: 116)» ‎PSSGQPPPSC‏ (التتابع رقم: 117)؛ أو غير موجود. في تجسيد محدد آخرء في الصيغ العامة 1 إلى 3؛ يشكل الحامض الأميني السادس عشر والحمض الأميني العشرين من النتروجين معاً حلقة. في تجسيد محدد آخر ‎(lial‏ يكون ‎X‏ عبارة عن ببتيد يشتمل على تسلسل أحماض أميني يتم تحديده من المجموعة التي تتكون من التتابعات أرقام 1 إلى 102. في نموذج محدد ‎AT‏ يتم اختيار 1 من المجموعة المكونة من ‎«jade‏ وحامض دهني ‎fatty acid‏ وكولسترول ‎cholesterol‏ وألبومين ‎calbumin‏ وشظية منه؛ مادة ربط البومين ‎albumin-binding‏
2)©21»_بوليمر من وحدات متكررة من تسلسلات أحماض أمينية معينة؛ جسم مضاد ‎cantibody‏ ‏شظية جسم مضاد ‎cantibody fragment‏ مادة ريط مستقبل ‎Fe‏ حديث الولادة ‎neonatal Fc receptor‏ (مغاء؛ نسيج ضام ‎connective tissue‏ في الجسم الحي؛ نوكليوتيدات ‎cnucleotide‏ فبرونيكتين ‎«fibronectin‏ ترانسفرين 08057610 سكاريد ‎saccharide‏ هيبارين ‎cheparin‏ وايلاستين ‎elastin‏ ‏5 في نموذج محدد آخر أيضًاء 17 عبارة عن بوليمر يتم اختياره من المجموعة المكونة من عديد الاثيلين جليوكول ‎polyethylene glycol‏ وعديد البروييلين جليوكول ‎polypropylene glycol‏ و البوليمر المشترك جلايكول إيثيلين جليكول بروبيلين جلايكول ‎ethylene glycol-propylene glycol‏ «عسراومه»»_بوليول إيثيل بوليول ‎polyoxyethylated polyol‏ وكحول ‎Js‏ فينيل ‎polyvinyl‏ ‎alcohol‏ وعديد السكريات ‎polysaccharide‏ وخيستران ‎dextran‏ وبولي فينيل إيثيل إيثر ‎polyvinyl‏ ‎ethyl ether 0‏ ويوليمر قابل للتحلل ‎biodegradable polymer‏ ودهون البوليمر ‎clipid polymer‏ الكيتين ‎cchiting‏ حمض الهيالورونيك ‎hyaluronic acid‏ قليل النوكليوتيد ‎coligonucleotide‏ ومزيج منه. في تجسيد محدد ‎٠+ DAT‏ 7 هي منطقة ‎Fe‏ الجلوبيولين المناعي ‎.immunoglobulin Fc region‏ في نموذج محدد آخر ؛٠‏ 7 هي منطقة ‎Fe‏ الجلوبيولين المناعي ج 6 ‎Immunoglobulin‏ (0ع1. في نموذج محدد آخرء يتم اختيار ‎L‏ من المجموعة المكونة من الببتيد؛ الأحماض الدهنية؛ السكريد؛ البوليمرء مركب الوزن الجزيثي المنخفض ‎dow molecular weight compound‏ النوكليوتيدات؛ ومزيج منها. في نموذج محدد آخرء يكون ‎L‏ عبارة عن بوليمر يتم اختياره من المجموعة المكونة من عديد الاثيلين جليوكول و عديد البروبيلين جليوكول و البوليمر المشترك جلايكول إيثيلين جليكول بروبيلين جلايكول؛ بوليول إيثيل بوليول وكحول بولي فينيل وعديد السكريات وخيستران وبولي فينيل إيثيل إيثر ويوليمر 0 _قابل للتحلل ودهون البوليمر؛ الكيتين؛ حمض الهيالورونيك؛ قليل النوكليوتيد» ومزيج منه. في نموذج محدد آخر؛ يكون ‎L‏ هو عديد الاثيلين جليوكول. لا ‎Jin‏ هناك جانب ‎AT‏ للاختراع الحالي يوفر عديد نيوكليوتيد يرمز المقترن» ‎Jil‏ يحتوي على عديد نيوكليوتيد. و متغير يحتوي على عديد نيوكليوتيد أو ناقل. لا يزال هناك جانب آخر للاختراع الحالي يوفر تركيبة تحتوي على المقترن. في نموذج محدد؛ تكون التركيبة هي تركيبة دوائية ‎-pharmaceutical composition‏
في نموذج محدد ‎AT‏ ؛ تكون التركيبة هي لمنع أو علاج المتلازمة الأيضية ‎metabolic‏ ‎.syndrome‏ ‏في نموذج محدد ‎AT‏ « قد تشمل المتلازمة الأيضية ضعف تحمل الجلوكوز ‎impaired glucose‏ ‎«tolerance‏ فرط كولسترول الدم ‎chypercholesterolemia‏ دسليبيدميا ‎edyslipidemia‏ السمنة؛ السكري؛ ارتفاع ضغط الدم ‎chypertension‏ تصلب الشرايين ‎arteriosclerosis‏ بسبب دسليبيدميا؛ تصلب الشرايين» تصلب الشرايين» أو مرض القلب التاجي ‎.coronary heart disease‏ لا يزال هناك جانب ‎Al‏ للاختراع الحالي يوفر طريقة لمعالجة المرض المستهدف؛ والذي يتضمن إعطاء المقترن أو تركيبة تحتوي على المقترن إلى مادة محتاجة إليها. في نموذج محدد؛ يكون المرض هو المتلازمة الأيضية. 0 لا يزال هناك جانب ‎AT‏ للاختراع الحالي يوفر استخدام المقترن أو التركيبة التي تحتوي على مقترن في إعداد ‎olga‏ ‏في نموذج محدد؛ يكون الدواء لمنع أو علاج المتلازمة الأيضية. [الاثار الايجابية للاختراع] يحتوي مقترن الناهض الثلاثي ‎Gy‏ للاختراع الحالي على أنشطة لمستقبل الجلوكاجون» ومستقبل ببتيد -1 شبيه بالجلوكاجون؛ ومستقبل عديد ببتيد تحفيز الأنسولين المعتمد على الجلوكوز» وبالتالي يمكن تطبيقه لعلاج المتلازمة الأيضية. شرح مختصر للرسومات الشكل 1. يظهر رسم بياني يوضح نتيجة قياس تغير وزن الجسم في نموذج حيواني بدين (فتران) على فترات يومين؛ أثناء إعطاء المقترن طويل الأمد من الناهض الثلاثي عبر نظام غذائي ‎Sle‏ ‏0 الدهون ‎high-fat diet‏ إلى الفئران مرة واحدة كل يومين لمدة 28 يما )0.05< م 0.01> م *ى3 ‎p <0.001‏ ***»_مقابل الناقل بواسطة ‎ANOVA‏ في اتجاه واحد). الشكل 2. يظهر رسم بياني يوضح نتيجة قياس كمية الدهون المساريقية ‎mesenteric fat‏ في نموذج حيواني بدين (الفئران) على فترات يومين؛ خلال اعطاء المقترن ‎dish‏ الأمد من الناهض الثلاثي عن طريق اتباع نظام غذائي عالي الدهون إلى الفئران مرة كل يومين لمدة 28 يومَا (0.05> ط ** 5 001< م 0.001< م ***؛ مقابل الناقل بواسطة ‎ANOVA‏ في اتجاه واحد). الوصف التفصيلي:
فيما يلي؛ سيتم وصف الاختراع الحالي بمزبد من التفصيل. في هذه الأثناء؛ يمكن تطبيق كل التفسيرات والنماذج النموذجية التي تم الكشف عنها هنا على تفسيرات أخرى ونماذج مثالية. أي أن جميع تركيبات العوامل المختلفة التي تم الكشف عنها هنا تنتمي إلى نطاق الاختراع الحالي. علاوة على ذلك؛ يجب ألا يكون نطاق الاختراع الحالي محدودًا بالكشف المحدد المقدم هنا. خلال المواصفات الكاملة للاختراع الحالي» ليس فقط الرموز التقليدية المكونة من حرف واحد وثلاثة أحرف للأحماض الأمينية التي تحدث بشكل طبيعي؛ ولكن ‎Load‏ هذه الرموز المكونة من ثلاثة أحرف والتي تسمح عمومًا بأحماض أمينية ‎Jie (al‏ استخدام حمض أمينوأيزوبيوتريك» ‎N) Sar‏ - ميثيل جليسين) ‎Sar (N-methylglycine)‏ و »©- ميثيل حمض جلوتاميك. 0 بالإضافة إلى ذلك؛ يتم اختصار الأحماض الأمينية المذكورة هنا وفقا لقواعد التسمية الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية ‎(IUPAC-IUB) International Union of Pure and Applied Chemistry‏ على النحو التالي: ألانين أرجنين ‎cabled 5‏ حمض اسبارتيك حمض جلوتاميك جلوتامين هسيتيدين ايزو ليوسين ليوسين ميثيونين فينيل الاتين ‎(Phe, F) phenylalanine‏
برولين ثربونين تريبتوفان ‎(Trp, W) tryptophan‏ التيروسين فالين يوفر أحد جوانب الاختراع الحالي مقترن لببتيد يحتوي على أنشطة لمستقبل الجلوكاجون» ومستقبل ببتيد-1 شبيه بالجلوكاجون؛ ومستقبل عديد البيبتيد لمحفز الانسولين المعتمد على الجلوكوز. في الاختراع الحالي؛ قد يكون مقترن الببتيد؛ الذي يحتوي على أنشطة لمستقبل الجلوكاجون» ومستقبل ‎asa 0‏ 1 الشبيه بالجلوكاجون؛ ومستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز» في صورة تكون فيها ‎sale‏ متوافقة حيويا ‎biocompatible material‏ مقترنة مع الببتيد لزيادة نتصف العمر في الجسم ‎all‏ من الببتيد. في الاختراع الحالي؛ يمكن استخدام المواد المتوافقة حيويا بالتبادل مع الناقل. في الاختراع الحالي؛ يمكن لمقترن الببتيدي أن يزيد ‎sae‏ الفعالية مقارنة بالببتيد؛ الذي لا يقترن مع 5 الناقل» ويسمى المقترن هنا باسم "مقترن طويل الأمد". في الوقت نفسه؛ قد يكون هذا المقترن غير طبيعي. في تجسيد محدد من الاختراع الحالي؛ يكون المقترن عبارة عن مقترن مع الصيغة الكيميائية 1 أدناه: [الصيغة الكيميائية 1] ‎X-La-F‏ ‎Cus 20‏ ‎X‏ 58 ببتيد لديه أنشطة لمستقبل الجلوكاجون؛ مستقبل الببتيد -1 الشبيه بالجلوكاجون؛ ومستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز. آ هو رابط. 8 او 0 أو عدد صحيح ‎conga‏ بشرط أنه عندما يكون ‎gla‏ 0 أو أكبر» كل ‎L‏ مستقل عن بعضها 5 البعض؛ و ‎F‏ هي ‎sale‏ قادرة على زيادة نصف العمر من ‎X‏
في الاختراع الحالي؛ فإن "الببتيد الذي يحتوي على أنشطة لمستقبل الجلوكاجون؛ ومستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون؛ ومستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز" قد يتوافق مع بنية من شق واحد تشكل المقترن أعلاه. على ‎dang‏ التحديد؛ فإن الببتيد يتوافق مع 6 في الصيغة الكيميائية 1 أعلاه.
في الاختراع الحالي؛ يمكن استخدام الببتيد الذي له أنشطة لمستقبل الجلوكاجون ومستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون ومستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز بشكل تبادلي مع الناهض الثلاثي. قد يحتوي الببتيد على مواد مختلفة ‎Jie)‏ الببتيدات ‎peptides‏ المختلفة) التي لها مستوى كبير من النشاطات لمستقبلات الجلوكاجون و الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون و عديد الببتيد المحفز للإنسولين
0 المعتمد على الجلوكوز. قد يظهر الناهض الثلاثي الذي له مستوى عالي من الأنشطة لمستقبلات الجلوكاجون و الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون و عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز أنشطة في المختبر بنسبة 70.1 أو ‎«del‏ 71 أو أعلى» 72 أو أعلىء 73 أو أعلى» 74 أو أعلى» 75 أو أعلى أو 76 أو أعلى أو 77 أو أعلى أو 78 أو أعلى أو 79 أو أعلى أو 710 أو أعلى أو 720 أو أعلى أو 5 730 أو أعلى أو 740 أو أعلى أو 750 أو أعلى 760 أو أعلى» 770 أو أعلى» 780 أو ‎cel‏ ‏0 أو أعلى» و 7100 أو أعلى؛ لمستقبل واحد أو أكثر؛ وتحديدًا مستقبلان أو أكثر؛ ويشكل أكثر تحديدًا جميع المستقبلات الثلاثة بين الجلوكاجون. الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون؛ ومستقبلات عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز؛ مقارنة بروابط محلية ‎native ligands‏ للمستقبلات المقابلة (الجلوكاجون الأصلي؛ الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون الأصلي؛ و عديد الببتيد المحفز 0 لللإنسولين المعتمد على الجلوكوز الأصلي)؛ ولكنها ليست محدودة بشكل خاص. قد تشير طريقة قياس الأنشطة في المختبر الثلاثي إلى المثال التجريبي 1 من الاختراع الحالي؛ ولكنها ليست محدودة بشكل خاص. في الوقت نفسه؛ يتميز الناهض الثلاثي بامتلاك واحد أو أكثرء اثنين أو أكثر؛ وعلى وجه التحديد جميع الأنشطة الثلاثة التالية من ) إلى ‎«(iii‏ وتحديدًا نشاطًا (أنشطة) ‎lage‏ منها: 5 على وجه الخصوص؛ قد ‎Jody‏ تنشيط المستقبلات؛ على سبيل المثال؛ الحالات التي تكون فيها الأنشطة المختبرية للببتيد 70.1 أو ‎cel‏ 71 أو ‎cel‏ 72 أو أعلى» 73 أو أعلى» 74 أو أعلى؛
أو أعلى أو 76 أو أعلى أو 77 أو أعلى أو 78 أو أعلى أو 79 أو أعلى أو 710 أو أعلى أو 0 أو أعلى أو 730 أو أعلى أو 740 أو أعلى أو 750 أو أعلى 60 7 أو أعلى» 770 أو ‎cel‏ ‏0 أو أعلى» 790 أو أعلى» و 7100 أو أعلى» مقارنة بروابط محلية للمستقبلات المقابلة؛. لكن التنشيط غير محدود بها. 5 بالإضافة إلى ذلك؛ قد يكون الناهض الثلاثي هو الذي يحتوي على زيادة في نصف عمر الجسم ‎a‏ نسبة إلى أي واحد من الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون الأصلي؛ الجلوكاجون الأصلي؛ و عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز الأصلي؛ ولكنه ليس محدودًا بشكل خاص. قد يكون نظير الجلوكاون المذكور أعلاه غير طبيعي؛ ولكنه ليس محدد بشكل خاص. على وجه التحديد؛ قد يكون الببتيد المعزول نظيرًا للجلوكاجون الأصلي؛ ولكنه ليس محدودًا بشكل 0 خاص. قد يتضمن نظير الجلوكاجون الأصلي وفقا للاختراع الحالي هو الببتيدات التي لها اختلاف واحد على الأقل في تتابع الأحماض الأمينية مقارنة بالجلوكاجون الاصلي. الببتيدات التي تم تعديلها عن طريق تعديل تتابع الجلوكاجون الأصلي؛ ومحاكاة الجلوكاجون الأصلي. وفي الوقت نفسه؛ قد يحتوي الجلوكاجون الأصلي على تتابع الحمض الأميني التالي؛ ولكنه ليس 5 محدودًا بشكل خاص: ‎His-Ser-GlIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-‏ ‎(Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (SEQ ID NO: 118‏ على وجه التحديد؛ قد يكون الببتيد المعزول نظيرًا للجلوكاجون الأصلي مع اختلاف محدد من المجموعة التي تتكون من الاستبدال؛ إضافة؛ الحذف؛ التعديل؛ ومزيج من ذلك؛ على حمض أميني 0 واحد على الأقل من تتابع الجلوكاجون الأصلي؛ ولكن ليس بشكل خاص محدودة لها. بالإضافة إلى ذلك؛ قد يتضمن استبدال الأحماض الأمينية كلاً من ‎Pla)‏ حمض أميني واستبداله بمركب غير أصلي. بالإضافة إلى ذلك؛ قد يتم تنفيذ الإضافة في 1 النهاية و / أو © النهاية للببتيد. وفي الوقت نفسه؛ فإن طول الحمض الأميني للإضافة ليس محدودا بشكل خاص؛ ولكن 1 أو أكثرء 2 أو أكثر؛ 3 أو 5 أكثرء 4 أو أكثرء 5 أو ‎«ish‏ 6 أو أكثرء 7 أو أكثرء 8 أو أكثرء 9 أو أكثر؛ 10 أو ‎«ST‏ ويمكن
إضافة 11 أو أكثر من الأحماض الأمينية؛ وبمعنى واسع؛ قد تشمل الإضافة إضافة بولي ببتيد؛ ولكنها ليست محدودة بشكل خاص. ويشكل أكثر تحديدًا؛ قد يكون نظير الجلوكاجون هو 1 أو أكثرء 2 أو أكثرء 3 أو أكثرء 4 أو ‎SST‏ ‏5أو أكثرء 6 أو أكثرء 7 أو أكثرء 8 أو أكثرء 9 أو أكثر؛. 10 أو أكثرء 11 أو أكثرء. 12 أو أكثرء 13 أو أكثرء 14 أو أكثرء 15 أو أكثرء 16 أو أكثرء 17 أو أكثرء. 18 أو أكثرء. 19 أو ‎«iS‏ أو 20 حمض أميني مختار من المجموعة المكونة من الأحماض الأمينية في المواضع يتم استيدال 51 52 53 57 510 512 513 514 515 516 517 518 519 520 21 و 523 524 527 528 29 في تتابع الأحماض الأمينية في الجلوكاجون الأصلي مع الأحماض الأمينية الأخرى؛ بالإضافة إلى ذلك؛ قد تكون تلك الحالات التي 1 أو أكثرء 2 أو أكثرء 3 أو 0 أكثرء؛ 4 أو أكثرء 5 أو أكثرء 6 أو أكثرء 7 أو أكثرء 8 أو أكثرء 9 أو أكثرء 10 أو أكثرء أو 11 أو أكثر من الأحماض الأمينية يتم إضافتها بشكل مستقل أو إضافي إلى الأطراف © منهاء؛ ولكنها ليست محدودة بشكل خاص. وبشكل أكثر تحديدًاء قد يكون نظير الجلوكاجون هو نظير 1 أو ‎ST‏ 2 أو ‎ST‏ 3 أو ‎«5ST‏ 4 أو أكثرء 5 أو أكثرء 6 أو أكثرء 7 أو أكثرء 8 أو أكثرء 9 أو أكثرء 10 أو أكثرء 11 أو أكثرء 5 12 أو أكثرء 13 أو أكثرء 14 أو أكثرء 15 أو أكثرء 16 أو أكثرء 17 أو أكثرء 18 أو أكثرء أو 9 حمض أميني مختار من المجموعة المكونة من الأحماض الأمينية في المواضع 1 و 2 يتم استبدال 53 510 12و 13و 514 515 16و 517 518 519 20و 21و 23و 24 و 27و 28 و 29 في تتابع الأحماض الأمينية في الجلوكاجون الأصلي بأحماض أمينية أخرى؛ بالإضافة إلى ‎cell‏ قد تكون تلك الحالات التي فيها 1 أو ‎ST‏ 2 أو أكثرء 3 أو أكثرء 4 أو أكثر؛ 0 5 أو أكثرء 6 أو ‎«iI‏ 7 أو أكثرء 8 أو أكثرء 9 أو أكثرء 10 أو أكثرء أو 11 أو أكثر من الأحماض الأمينية يتم إضافتها بشكل مستقل أو إضافي إلى أطراف ©؛ ولكنها ليست محدودة بشكل خاص. وبشكل أكثر تحديدًاء قد يكون نظير الجلوكاجون هو نظير 1 أو ‎ST‏ 2 أو ‎ST‏ 3 أو ‎«5ST‏ 4 أو أكثرء 5 أو أكثرء 6 أو أكثرء 7 أو أكثرء 8 أو أكثرء 9 أو أكثرء 10 أو أكثرء 11 أو أكثرء 5 12 أو أكثرء 13 أو أكثرء 14 أو أكثرء 15 أو أكثرء 16 أو أكثرء أو 17 حمض أميني مختار من المجموعة المكونة من الأحماض الأمينية في المواضع 1 و 2 و 3 و 10 و 13 و 14 يتم
استبدال 15 و 16 و 517 518 19و 20و 21و 523 24و 528 29 في تتابع الأحماض الأمينية في الجلوكاجون الأصلي بأحماض أمينية أخرى؛ وبالإضافة إلى ذلك؛ قد تكون تلك التي فيها 1 أو أكثرء 2 أو أكثرء 3 أو أكثرء 4 أو أكثرء 5 أو أكثرء 6 أو أكثرء 7 أو أكثرء 8 أو أكثر؛ 9 أو أكثرء 10 أو أكثرء أو 11 أو أكثر من الأحماض الأمينية يتم إضافتها بشكل مستقل أو إضافي إلى © - مثلهاء ولكنها ليست محدودة على ‎dag‏ الخصوص. وبشكل أكثر تحديدًاء قد يكون نظير الجلوكاجون هو نظير 1 أو ‎ST‏ 2 أو ‎ST‏ 3 أو ‎«5ST‏ 4 أو أكثرء 5 أو أكثرء 6 أو أكثرء 7 أو أكثرء 8 أو أكثرء 9 أو أكثرء 10 أو أكثرء 11 أو أكثرء 2 أو أكثرء 13 أو أكثر أو 14 من الأحماض الأمينية المختارة من المجموعة المكونة من الأحماض الأمينية في المواقع 1 و 2و 13و 516 17و 18و 519 20و 21و 523 24و 27 يتم 0 استبدال 28 و 29 في تسلسل الأحماض الأمينية في الجلوكاجون الأصلي مع الأحماض الأمينية الأخرى؛ وبالإضافة إلى ذلك؛ قد تكون تلك التي فيها 1 أو أكثرء 2 أو أكثرء 3 أو أكثرء 4 أو ‎«gi‏ 5 أو أكثرء 6 أو أكثرء 7 أو أكثرء 8 أو أكثرء 9 أو ‎5ST‏ ¢ 10 أو أكثرء أو 11 أو أكثر من الأحماض الأمينية يتم إضافتها بشكل مستقل أو إضافي إلى الأطراف © منهاء ولكنها ليست محدودة بشكل خاص. ‎Sa 5‏ اختيار الأحماض الأمينية التي يتم إدخالها إلى الجلوكاجون الأصلي المذكور أعلاه من المجموعة المكونة من التيروسين وحمض -» ميثيل جلوتاميك و حمض أمينوأيزوبيوتربك و ميثيونين و حمض جلوتاميك و هستيدين وليسين و ليوسين و ايزوليوسين وجلوتامين وفالين وليسين والانين والسيستين والسيرين والألانين وحمض الأسبارتيك والأرجينين؛ ولكنها ليست محدودة بشكل خاص. على سبيل المثال؛ قد يكون تتابع (تتابعات) الأحماض الأمينية ‎gle‏ عن تتابع أحماض أميني واحد 0 على الأقل مشتق من الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون أصلي؛ عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز أصلي؛ أو تسلسل حمض أميني ‎exendin-4‏ أصلي. قد تشمل نظير الجلوكاجون أو الناهض الثلاثي جسرا داخل الجسيمات ‎intramolecular bridge‏ ‎Je)‏ سبيل المثال؛ تشابك تساهمي ‎covalent crosslinking‏ أو تشابك غير تساهمي)؛ وعلى وجه ‎cual‏ في شكل ‎Le‏ في ذلك حلقة؛ على سبيل ‎(JU)‏ في شكل حيث يتم تشكيل حلقة بين ال 5 16 الأحماض الأمينية والحمض الأميني العشرين من نظير الجلوكاجون أو الناهض الثلاثي؛ ولكنها ليست محدودة بشكل خاص.
قد يتضمن المثال غير المحدد للحلقة ‎ua‏ لاكتام ‎gf) lactam bridge‏ حلقة لاكتام ‎(lactam ring‏
بالإضافة إلى ذلك؛ تشتمل نظير الجلوكاجون أو الناهض الثلاثي على كل تلك التي يتم تعديلها
لتتضمن حلقة؛ أو تتضمن حمضًا أمينيًا ‎ald‏ على تشكيل حلقة في موضع مستهدف.
على سبيل المثال؛ قد يكون نظير الجلوكاجون أو الناهض الثلاثي واحد حيث يتم استبدال زوج الأحماض الأمينية من الأحماض الأمينية 16 و 20 مع حمض الجلوتاميك أو اللايسين؛ والتي يمكن
أن تشكل حلقة؛ على التوالي؛ ولكن الناهض التناظري أو الجلوكاجون ليست محدودة بها.
الحلقة يمكن ان تتشكل بين السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية داخل نظير الجلوكاجون أو الناهمض
الثلاثي. على سبيل المثال؛ قد تكون في شكل حلقة لاكتام بين سلسلة جانبية من الليسين وسلسلة
جانبية من حمض الجلوتاميك؛ ولكن الحلقة ليست محدودة بشكل خاص بها.
0 أمثلة على نظير الجلوكاجون الذي تم تحضيره بواسطة مزيج من هذه الطرق قد يشمل الببتيدات؛ التي تختلف تتابعات الأحماض الأمينية الخاصة بها عن تلك الخاصة بالجلوكاجون الأصلي في حمض أميني واحد على الأقل؛ والتي يتم فيها إزالة م- الكربون ‎a-carbon‏ في الطرف ‎N‏ منهاء بينما القيام بأنشطة لمستقبل الجلوكاجون؛ ومستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون؛ ومستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز؛ وما إلى ذلك؛ ولكنها ليست محدودة؛ ويمكن إعداد
5 نظائر الجلوكاجون الأصلية التي يمكن تطبيقها في الاختراع الحالي من خلال الجمع بين طرق مختلفة لإعداد النظير. بالإضافة إلى ذلك؛ بالنسبة إلى الناهض الثلاثي للاختراع الحالي؛ يمكن استبدال ‎gia‏ من الأحماض الأمينية بأحماض أمينية أخرى أو بأحماض أمينية غير طبيعية لتجنب التعرف عليها بواسطة الببتيداز لزيادة نصف الحياة للناهض الثلاثي؛ ولكن الناهض الثلاثي لا يقتصر على ‎dag‏ الخصوص على
0 هذا. على وجه التحديد؛ قد يكون الببتيد في الجسم الحي عبارة عن ببتيد حيث تم زيادة نصف العمر عن طريق تجنب التعرف بواسطة الببتيداز عن طريق استبدال تتابع الحمض الأميني الثاني بين سلاسل الأحماض الأمينية في الناهض الثلاثي؛ ولكن أي استبدال أو تعديل للأحماض الأمينية في الجسم الحي لتجنب التعرف عليها من قبل الببتيداز تم تضمينها على سبيل المثال لا الحصر.
5 بالإضافة إلى ذلك؛ قد يشمل هذا التعديل لإعداد النظائر من الجلوكاجون الأصلي جميع التعديلات باستخدام الأحماض الأمينية من النوع ‎SIL‏ © و / أو الأحماض الأمينية غير الطبيعية؛ و / أو
تعديل التتابع الأصلي؛ على سبيل المثال؛ تعديل المجموعة الوظيفية لسلسلة جانبية؛ الترابط التساهمي داخل الجزيء ‎(Je) intramolecular covalent bonding‏ سبيل ‎(JUBA‏ تشكيل حلقة بين السلاسل الجانبية) ‎٠‏ إضافة ‎methylation (ie‏ إضافة أسيل ‎cacylation‏ إضافة يوبيكيتون ‎«ubiquitination‏ ‏فسفرة ‎cphosphorylation‏ إضافة أمينو هكسان ‎caminohexanation‏ إضافة بيونيتيل ‎«biotinylation‏ ‏5 وما إلى ذلك.
بالإضافة إلى ذلك؛ قد يشمل التعديل أيضًا كل تلك التي يتم فيها إضافة واحد أو أكثر من الأحماض
الأمينية إلى طرف امينو ‎amino‏ و / أو كريوكسي ‎carboxy‏ في الجلوكاجون الأصلي. أثناء تعديل أو إضافة الأحماض الأمينية؛ لا يمكن استخدام الأحماض الأمينية العشرين الموجودة في البروتينات البشرية ‎human proteins‏ فقط» ولكن أيضًا الأحماض الأمينية غير النمطية أو غير
0 الطبيعية. المصادر التجارية للأحماض الأمينية غير النمطية التي قد تشمل ‎Sigma-Aldrich‏ و ‎.Genzyme Pharmaceuticals .ChemPep Inc‏ يمكن تصنيع الببتيدات بما في ذلك هذه الأحماض الأمينية وتتابعات الببتيد النموذجية وشرائها من الموردين التجاريين»؛ على سبيل المثال؛ ‎American‏ ‎Peptide Company, Bachem (USA), or Anygen (Korea)‏ يمكن الحصول على مشتقات الأحماض الأمينية بنفس الطريقة؛ وكمثال على ذلك؛ يمكن استخدام
حمض 4-اميدازو اسيتيك ‎.4-imidazoacetic acid‏ بالإضافة إلى ذلك؛ قد يكون الببتيد طبقًا للاختراع الحالي في شكل متغير حيث يتم تعديل النهاية الأمينية و / أو الكريوكسيلية؛ الخ للببتيد ‎Whe‏ أو حمايتها بواسطة مجموعات عضوية ‎organic‏ ‏05»ع؛ أو يمكن إضافة الأحماض الأمينية إلى نهاية الببتيدء لحمايتها من البروتياز ‎proteases‏ في الجسم الحي مع زيادة استقراره.
0 على وجه الخصوص؛ء في حالة الببتيد المخلق كيميائياً؛ يكون النهاية ‎N‏ والنهاية © مشحونة كهربائياً؛ وبالتالي قد تكون النهاية ‎Cells N‏ من الببتيد مضاف اليه اسيتيل ‎acetylated‏ و / أو اميد للكن لا يكون الببتيد محدد بشكل خاص عليهم. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن الببتيد طبقاً للاختراع الحالي قد يشمل جميع تلك الموجودة في شكل الببتيد نفسه؛ الملح ‎die‏ (على سبيل المثال ملح مقبول صيدلانياً ‎(aie‏ أو مذيب له. بالإضافة إلى ذلك؛
5 قد يكون الببتيد في أي شكل مقبول دوائيا.
هذا النوع من الملح ليس محدودا بشكل خاص. ومع ذلك؛ يفضل أن يكون الملح ‎Gal‏ وفعالًا في مادة ماء على سبيل المثال؛ حيوان ثديي؛ ولكنه ليس محدودًا على وجه الخصوص. يشير مصطلح 'مقبول صيدلانياً” إلى مادة يمكن استخدامها بفعالية للاستخدام المقصود ضمن نطاق القرار الطبي الدوائي دون إحداث سمية مفرطة ‎excessive toxicity‏ وتهيج ‎irritation‏ واستجابات تحسسية ‎callergic responses‏ إلخ. كما هو مستخدم هناء يشير مصطلح "ملح مقبول صيدلانياً” إلى ملح مشتق من الأحماض غير العضوية ‎inorganic acids‏ المقبولة ‎(Lara‏ أو الأحماض العضوية ‎corganic acids‏ أو القواعد ‎bases‏ قد تشمل أمثلة الأملاح المناسبة حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ والحمض البروم ‎cbromic acid‏ وحمض ‎esulfuric acid Eli Sl‏ وحمض النيتريك ‎enitric acid‏ وحمض البيركلوريك ‎¢perchloric acid 0‏ وحامض الفوماريك ‎fumaric acid‏ وحمض الماليك ‎maleic acid‏ وحمض الفوسفوريك ‎<phosphoric acid‏ وحامض الجليكوليك ‎glycolic acid‏ وحامض اللبنيك ‎lactic acid‏ وحمض الساليسيليك ‎salicylic acid‏ وحمض السكسينيك ‎succinic acid‏ وحمض تولوين - سلفونيك ‎ctoluene-p-sulfonic acid‏ حمض الترتريك ‎ctartaric acid‏ حامض الخليك ‎cacetic acid‏ حامض الستريك ‎«citric acid‏ حمض ميثان سلفونيك ‎¢methanesulfonic acid‏ حمض الفورميك ‎formic‏ ‎acid 5‏ حمض البنزوبك ‎benzoic acid‏ حمض المالونيك ‎¢malonic acid‏ حمض ‎all‏ -2- السلفونيك ‎naphthalene-2-sulfonic acid‏ حمض البنزوسلفونيك ‎«benzenesulfonic acid‏ الخ. أمثلة على الأملاح المشتقة من قواعد مناسبة قد ‎(adi‏ المعادن القلوية ‎alkali metals‏ مثل الصوديوم ‎sodium‏ والبوتاسيوم ‎potassium‏ وما إلى ذلك؛ المعادن الأرضية القلوية ‎Jie alkali earth metals‏ المغنيسيوم ‎¢magnesium‏ أ لأمونيوم ‎cammonium‏ إلخ. كما هو مستخدم هناء يشير المصطلح "مذيب" إلى مركب يتكون بين الببتيد وفقًا للاختراع الحالي أو ملح منه وجزيء مذيب ‎-solvent molecule‏ في نموذج محدد؛ قد يكون ‎X‏ ببتيد يتضمن تتابع حمض أميني يمثله الصيغة العامة 1 أدناه. ‎Xaal-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-XaalO-Ser-Xaal2-Xaal3-Xaal4-Xaal5-‏ ‎Xaal6-Xaal7-Xaal8-Xaal9-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-‏ ‎Xaa29-Xaa30-R1 5‏ (الصياغة العامة ¢1 التتابع رقم 103( في الصيغة العامة 1 اعلاه؛
حيث؛ في الصيغة العامة 1؛ ‎Xaal‏ هو هيستيدين؛ 4- اميدازو اسيتيل؛ أو تيروسين؛ 2 هو جليسين» »- ميثيل - حمض اللوتاميك» أو حمض أمينوأيزوبيوتريك؛ 3 هو حمض الجلوتاميك أو الجلوتامين؛ ‎Xaal 5‏ هو ثيربونين ؛ أو ايزوليسين؛ 0 هو ليسين؛ تيروسين؛ ليسين؛ سيستيين؛ أو فالين؛ 2 هو ليسين؛ سيرين؛ أو ايزوليسين» 3 هو الجلوتامين» تيروسين؛ ‎(aT‏ أو سيستيين؛ 4 هو ليوسين» ميثيونين؛ أو تيروسين؛ ‎Xaals 0‏ هو السيستين» حمض الأسبارتيك» حمض الجلوتاميك؛ أو ليوسين؛ 6 هو جليسين» حمض جلوتاميك؛ أو سيرين؛ 7 هو الجلوتامين؛ أرجينين؛ ايزو ‎(Causal‏ حمض جلوتاميك؛ سيستيين أو ليسين؛ 8 هو الانين» جلوتامين» ارجنين» او هيستيدين؛ 9 هو الانينء جلوتامين» سيستيين» او فالين؛ ‎Xaa20 5‏ هو ليسين» جلوتامين» ارجنين؛ 1 هو حمض جلوتاميك؛ جلوتامين؛ ليوسين؛ سيستيين؛ او حمض اسبارتيك؛ 3 هو ايزو ليوسين» او فالين؛ 4 هو ألانين؛ الجلوتامين؛ السيستين؛ اسباراجين؛ وحمض الأسبارتيك؛ أو حمض الجلوتاميك؛ 7 هو فالين؛ ليوسين؛ ليسين؛ أو ميثيونين؛ ‎Xaa28 0‏ هي السيستين؛ ليسين؛ ألانين؛ اسبراين»؛ أو حمض الأسبارتيك؛ 9 هو السيستين؛ الجليسين؛ الجلوتامين؛ ‎(ign‏ وحمض الجلوتاميك؛ أو هسيتيدين؛ 0 هي السيستين؛ ‎(Graal‏ ليسين؛ أو هسيتيدين؛ أو غير موجودة. و 1 هو السيستين» ‎GKKNDWKHNIT‏ (التتابع رقم 106)» ‎m-SSGAPPPS-n‏ التتابع رقم 107)؛ أو ‎m-SSGQPPPS-‏ (التتابع رقم 108)؛ او غير موجود؛
-Gly-Pro ‏او‎ Cys-, -Pro-, ‏هي‎ m
‎n‏ هي ‎ol Cys-, -Gly-, -Ser-, or -His-Gly-‏ غير موجودة.
‏على سبيل المثال؛ قد يكون الناهض الثلاثي هو الذي يشتمل على تتابع أحماض أميني يتم اختياره
‏من المجموعة التي تتكون من التتابع ارقام 1 إلى 102 ؛ واحد (بشكل أساسي) يتكون من تتابع
‏5 أحماض أميني يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من رقم تعريف التتابع ‎NOS‏ 1 إلى 102
‏ولكنه غير محدود بها.
‏بالإضافة إلى ذلك؛ على الرغم من وصفه ‎any al‏ يتكون تتابع معين" في الاختراع الحالي؛ إلا
‏أنه لا يستبعد حدوث طفرة من خلال إضافة تتابع لا معنى له من أعلى أو أسفل تتابع الحمض
‏الأميني للتتابع المقابل؛ أو طفرة قد تحدث بشكل طبيعي؛ أو طفرة صامتة؛ طالما أن الببتيد له نشاط 10 مماثل أو مماثل للببتيد الذي يتكون من تتابع أحماض أميني للتتابع المقابل» وحتى عندما يكون
‏إضافة تتابع أو طفرة موجودة؛ ومن الواضح أن ينتمي إلى نطاق الاختراع الحالي.
‏قد يكون ما سبق مطبقًا في نماذج أو جواتب محددة أخرى من الاختراع الحالي؛ ولكنه غير محدود
‏بها.
‏على ‎dag‏ التحديد؛ في الصيغة العامة 1 أعلاه؛ قد يكون ‎Xaald‏ ليسين أو ميثيونين؛ و 7408015 قد يكون سيستين أو حامض الأسبارتيك أو الليوسين.
‏قد تشتمل أمثلة الببتيد على ببتيد يشتمل على تتابع أحماض أميني يتم اختياره من المجموعة التي
‏تتكون من التتابعات أرقام من 1 إلى 12 ومن 14 إلى 17؛ ومن 21 إلى 102 أو الببتيد الذي
‏يتكون (بشكل أساسي) من مماثل؛ ولكن ليس محدودا على وجه الخصوص.
‏قد ينشط الببتيد بشكل ملحوظ واحد على الأقل من مستقبلات الجلوكاجون؛ ومستقبل الببتيد 1 الشبيه 0 بالجلوكاجون؛ ومستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز؛ ولكنه ليس محدودًا
‏بشكل خاص بها. على وجه التحديد؛ قد يكون الببتيد هو الذي ينشط بشكل كبير مستقبل الببتيد 1
‏الشبيه بالجلوكاجون؛ أو بالإضافة إلى مستقبل الجلوكاجون و / أو مستقبل عديد الببتيد المحفز
‏للإنسولين المعتمد على الجلوكوز؛ ولكنه ليس محدودًا بشكل خاص.
‎(Sag‏ أكثر تحديدًا؛ قد يكون الببتيد: 5 في الصيغة العامة 1 أعلاه؛
‏2 هو جليسين» »8- ميثيل حمض الجلوتاميك» أو حمض أمينوأًيزوبيوتريك؛
موز هو ثريونين؛ 0 هو التيروسين أو السيستين أو حمض الفالين؛ 2 هو ليسين أو آيزولوسين؛ 3 هو التيروسين» ألانين» الجلوتامين؛ أو السيستين؛ ‎Xaald 5‏ هو ليسين أو سيستين أو ميثيونين؛ هو السيستين أو الليوسين أو حمض الجلوتاميك أو حمض الأسبارتيك؛ 7 هو الجلوتامين؛ أرجينين؛ ايزوليوسين؛ السيستين» حمض الجلوتاميك؛ أو ليسين؛ 8 هو ألانين» الجلوتامين» أرجينين» أو الهيستدين؛ 9 هو ألانين» الجلوتامين» فالين؛ أو السيستين؛ ‎Xaa20 0‏ هو ليسين أو أرجينين أو الجلوتامين؛ 1 هو حمض الجلوتاميك؛ الجلوتامين» أو الليسين؛ أو السيستين؛ أو حمض الأسبارتيك؛ 3 هو ايزوليوسين أو فالين؛ 4 هو السيستين؛ الألانين» الجلوتامين؛ الأسباراجين» حمض الجلوتاميك؛ أو حمض الأسبارتيك؛ و ‎Xaa27 5‏ هو ليسين أو ليسين؛ ولكنه ليس محدودًا بشكل خاص. بشكل أكثر تحديدًاء في الصيغة العامة 1 أعلاه؛ 2 هو جليسين» »8- ميثيل ‎(mes‏ الجلوتاميك» أو حمض أمينوأًيزوبيوتريك؛ موز هو ثريونين؛ ‎Xaal0 0‏ هو التيروسين أو السيستين أو حمض الفالين؛ 2 هو ليسين أو آيزولوسين؛ 3 هو التيروسين أو الألانين أو السيستين؛ 4 هو ليسين أو ميثيونين؛ 5 هو السيستين أو حمض الأسبارتيك؛ ‎Xaal7? 5‏ هو الجلوتامين» أرجيئين» ايزوليوسين» السيستين؛ أو ليسين؛ 8 هو ألانين» ‎opin)‏ أو هيستيدين؛
9 هو ألانين؛ الجلوتامين؛ أو السيستين؛ 0 هو ليسين أو الجلوتامين؛ 1 هو حمض الجلوتاميك أو السيستين أو حمض الأسبارتيك؛ 3 هو فالين؛
‎Xaa2d 5‏ هو ألانين؛ الجلوتامين؛ السيستين» اسبارجين»؛ أو حمض الأسبارتيك؛ و 7 هو ليسين أو ليسين؛ ولكنه ليس محدودًا بشكل خاص. بشكل أكثر تحديدًاء في الصيغة العامة 1 أعلاه؛
‏2 هو »- ميثيل ‎(mes‏ الجلوتاميك أو حمض أمينوأيزوبيوتريك؛ ‎Xaa7 0‏ هو ثريونين؛ 0 هو التيروسين أو السيستين؛ 2 هو ليسين أو آيزولوسين؛ 3 هو التيروسين أو الألانين أو السيستين؛ 4 هو ليسين أو ميثيونين؛ ‎Xaals 5‏ هو السيستين أو حمض الأسبارتيك؛ 6 هو حمض الجلوتاميك؛ 7 هو أرجينين» أيزولوسين؛ سيستين؛ أو ليسين؛ 8 هو ألانين» ‎opin)‏ أو هيستيدين؛ 9 هو ‎(iNT‏ الجلوتامين؛ او سيستين؛ ‎Xaa20 0‏ هو ليسين أو الجلوتامين؛ 1 هو حمض الجلوتاميك أو حمض الأسبارتيك؛ 3 هو فالين؛ 4 هو الجلوتامين» الأسباراجين» أو حمض الأسبارتيك؛ 7 هو ليسين؛ و ‎Xaa28 5‏ هو السيستين؛ الألانين» الأسباراجين» أو حمض الأسبارتيك. على وجه التحديد؛
في الصيغة العامة 1 أعلاه؛ 1 هو هيستيدين أو 4-اميدازو اسيتيل؛ 2 هو »- ميثيل حمض الجلوتاميك أو حمض أمينوايزوبيوتريك؛ 3 هو الجلوتامين؛ ‎Xaa7 5‏ هو ثريونين؛ 0 هو التيروسين؛ 2 هو ايسولوسين؛ 3 هو الانين أو السيستين؛ 4 هو ميثيونين؛ ‎Xaal5 0‏ هو حمض الأسبارتيك؛ 6 هو حمض الجلوتاميك؛ 7 هو آيسولوسين أو ليسين؛ 8 هو ‎VT‏ أو الهيستدين؛ 9 هو الجلوتامين أو السيستين؛ ‎Xaa20 5‏ هو ليسين؛ 1 هو حمض الأسبارتيك؛ 3 هو فالين؛ 4 هو الاسباراجين؛ 7 هو ليسين؛ ‎Xaa28 0‏ هو ألانين أو اسباراجين؛ ‎Xaa29‏ هو الجلوتامين أو ثرونين؛ و 0 هو السيستين أو الليسين» أو غير موجود. اكثر تحديداء في الصيغة العامة 1 أعلاه؛ ‎Xaa2 5‏ هو جليسين؛ »- ميثيل حمض الجلوتاميك» أو حمض أمينوأيزوبيوتربك؛ 3 هو الجلوتامين؛
موز هو ثريونين؛ 0 هو التيروسين أو السيستين أو حمض الفالين؛ 2 هو ليسين؛ 3 هو التيروسين؛ ‎Xaald 5‏ هو ليسين؛ هو حمض الأسبارتيك؛ 6 هو جليسين؛ حمض الجلوتاميك؛ أو سيرين؛ 7 هو الجلوتامين» أرجينين» السيستين؛ أو الليسين؛ 8 هو ألانين» ‎opin)‏ أو هيستيدين؛ ‎Xaal9 0‏ هو ألانين أو الجلوتامين؛ 0 هو ليسين أو الجلوتامين؛ 1 هو حمض الجلوتاميك أو السيستين أو حمض الأسبارتيك؛ 3 هو فالين؛ 4 هو ألانين؛ الجلوتامين؛ أو السيستين؛ ‎Xaa27 5‏ هو ليسين أو ليسين؛ و 9 هو جليسين؛ الجلوتامين؛ ثريونين» أو الهيستدين. ولكنها ليست محدودة على وجه الخصوص. قد تتوافق هذه الببتيدات مع الحالة التي يكون فيها الببتيد يحتوي على مستويات تنشيط ‎activation‏ ‎levels‏ كبيرة على كل من مستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون ومستقبل الجلوكاجون؛ أو مستويات 0 تنشيط أعلى مقارنة بمستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز؛ في الحالة التي يكون فيها الببتيد في مستويات تنشيط كبيرة على جميع مستقبلات الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون ومستقبل الجلوكاجون ومستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز؛ أو حالة يكون فيها الببتيد مستويات تنشيط كبيرة على كل من مستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون ومستقبل عديد ‎and)‏ المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز ومستويات تنشيط أعلى مقارنة بمستقبلات 5 الجلوكاجون؛ لكنها ليست محدودة على وجه الخصوص.
عندما يكون للببتيد مستويات تنشيط كبيرة على كل من مستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون ومستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوزء وكذلك مستويات تنشيط أعلى مقارنة بمستقبلات الجلوكاجون؛ فمن الممكن توفير ببتيد مع تحسن أكثر للقدرة على التحكم في مستويات الجلوكوز في الدم جنبا إلى جنب مع تأثير خفض وزن الجسم؛ في حين أن لدى الببتيد مستويات تشيط كبيرة على كل مستقبلات الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون ومستقبل الجلوكاجون ومستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز» هناك ميزة في أن تأثير خفض وزن الجسم يمكن أن ‎cay‏ لكن التأثيرات ليست محدودة بشكل خاص. قد تشتمل أمثلة الببتيد على ببتيد يشتمل على تتابع حمض أميني يتم اختياره من المجموعة المكونة من التتابع رقم: 8 9 21 إلى 37 39 42 43 49 إلى 61 64 إلى 83» 85 86( 88 و 0 89و 91 إلى 93 و 95 إلى 102؛ أو الببتيد الذي يتكون (بشكل أساسي) من نفس الشيء؛ ولكنه ليس محدودًا بشكل خاص. في نموذج محدد؛ قد يشتمل الببتيد على تتابع حمض أميني يمثله الصيغة العامة 2 أدناه. ‎Xaal-Xaa2-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-XaalO-Ser-Lys-Xaal3-Xaal4-Xaal5-‏ ‎Xaal6-Xaal7-Xaal8-Xaal9-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-‏ ‎Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40 (General Formula 2, 5‏ ‎(SEQ ID NO: 104‏ في الصيغة العامة 2 أعلاه؛ ‎Xaal‏ هو 4-اميدازو اسيتيل» أو الهيستدين؛ أو التيروسين؛ 2 هو جليسين» »8- ميثيل ‎(mes‏ الجلوتاميك» أو حمض أمينوأًيزوبيوتريك؛ ‎Xaalo 0‏ هو التبروسين أو السيستين؛ 3 هو ألانين؛ الجلوتامين» التيروسين؛ أو السيستين؛ 4 هو ‎(Cpl‏ ميثيونين؛ أو التيروسين؛ 5 هو حمض الأسبارتيك» حمض الجلوتاميك»؛ أو الليوسين؛ 6 هو جليسين؛ حمض الجلوتاميك؛ أو سيرين؛ ‎Xaal7 5‏ هو الجلوتامين؛ أرجينين» آيزولوسين» حمض الجلوتاميك؛ السيستين؛ أو الليسين؛ 8 هو ألانين» الجلوتامين» أرجينين» أو الهيستدين؛ 9 هو ألانين» الجلوتامين» السيستين» أو فالين؛
‎Xaa20‏ هو الليسين؛ الجلوتامين» أو الأرجينين؛ 1 هو السيستين أو حمض الجلوتاميك أو الجلوتامين أو الليوسين أو حمض الأسبارتيك؛ 3 هو ايزوليوسين أو فالين؛ 4 هو السيستين» الألانين» الجلوتامين» الأسباراجين؛ أو حمض الجلوتاميك؛ ‎Xaa28 5‏ هو ليسين أو السيستين أو اسباراجين أو حامض الأسبارتيك؛ ‎Xaa29‏ هو الجليسين؛ الجلوتامين»؛ السيستين» أو الهيستدين؛ 0 هو السيستين» أو الجليسين» أو الليسين» أو الهيستدين؛ 1 هو البرولين أو السيستين؛ و 0 هو السيستين أو حمض الجلوتاميك؛ او حمض الاسبارتيك. 0 بشكل أكثر تحديدا؛ في الصيغة العامة 2 أعلاه؛ 3 هو ألانين» التيروسين» أو السيستين؛ هو حمض الأسبارتيك» حمض الجلوتاميك؛ 7 هو الجلوتامين» أرجينين» السيستين؛ أو الليسين؛ 8 هو ألانين» أرجينين» أو الهيستدين؛ ‎Xaa2l 5‏ هو السيستين أو حمض الجلوتاميك أو الجلوتامين أو حمض الأسبارتيك؛ 3 هو ايزوليوسين أو فالين؛ 4 هو السيستين؛ الجلوتامين» أو الأسباراجين؛ 98 هو السيستين؛ أو الهليون؛ أو حمض الأسبارتيك؛ ‎Xaa29‏ هو الجلوتامين» السيستثين؛ أو الهيستدين؛ و ‎Xaa30 0‏ هو السيستين أو الليسين أو الهيستدين. قد تشتمل أمثلة الببتيد على ببتيد يحتوي على تتابع أحماض أمينية يتم اختيارها من المجموعة المكونة من التتابع رقم: 21 و 22 و 42 و 43 و 50 و 64 إلى 77 و 95 إلى 102 ؛ بشكل أكثر تحديدًاء عبارة عن ببتيد يشتمل على تتابع حمض أميني يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من التتابع رقم: 21 و22 و 42 و 43 و 50 و 64 إلى 77 و 96 إلى 102؛ أو الببتيد الذي يتكون (بشكل 5 أساسي) من نفس الشيء؛ ولكنه ليس محدودًا بشكل خاص. في نموذج محدد؛ قد يشتمل الببتيد على تتابع أحماض أمينية ممثلة في الصيغة العامة 3 أدناه.
Xaal-Xaa2-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Xaal3-Leu-Asp-Glu-Xaal7-
Xaal8-Xaal9-Lys-Xaa21-Phe-Val-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-
Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40 (105 ‏(الصيغة العامة 3( التتابع رقم‎ ‏في الصيغة العامة 3 أعلاه؛‎ 5 ‏هو الهيستدين أو التيروسين؛‎ Xaal ‏هو »- ميثيل حمض الجلوتاميك أو حمض أمينوايزوبيوتريك؛‎ 2 ‏هو ألاتين» التيروسين أو السيستين؛‎ 3 ‏هو أرجيئين أو سيستين أو ليسين؛‎ 7 ‏هو ألانين أو أرجينين؛‎ Xaal8 0 ‏هو ألانين أو السيستين؛‎ 9 ‏هو حمض الجلوتاميك أو حمض الأسبارتيك؛‎ 1 (Caled) ‏هو الجلوتامين أو‎ 4 ‏هو السيستين أو حمض الأسبارتيك؛‎ 8 ‏هو السيستين؛ الهيستدين؛ أو الجلوتامين؛‎ Xaa29 5 ‏هو السيستين أو الهيستدين؛‎ 0 ‏هو البرولين أو السيستين؛ و‎ 1 ‏هو السيستين أو غائب.‎ 0 ‏قد تشتمل أمثلة الببتيد على ببتيد يشتمل على تتابع أحماض أمينية يتم اختيارها من المجموعة المكونة‎ ‏.من التتابع رقم: 21 و22 و 42 و 43 و 50 و 64 إلى 71 و 75 إلى 77 و 96 إلى 102؛ أو‎ 0 ‏الببتيد الذي يتكون (بشكل أساسي) من نفس الشيء؛ ولكنه ليس محدودًا بشكل خاص.‎ ‏(رقم‎ GKKNDWKHNIT ‏قد تكون سيستين»‎ RI ‏بالإضافة إلى ذلك؛ في الصيغة العامة 1 أعلاه؛‎ ‏(رقم تعريف‎ GPSSGAPPPS )109 ‏(رقم تعريف التتابع:‎ CSSGQPPPS )106 ‏تعريف التتابع:‎ ‏(رقم تعريف التتابع:‎ PSSGAPPPS »)111 ‏(رقم تعريف التتابع:‎ GPSSGAPPPSC »)110 ‏التتابع:‎ ‏(رقم تعريف التتابع:‎ PSSGAPPPSHG »)113 ‏(رقم تعريف التتابع:‎ PSSGAPPPSG «(112) 5 ‏(رقم تعريف التتابع: 116)؛‎ PSSGQPPPS »)115 ‏(رقم تعريف التتابع:‎ PSSGAPPPSS «(114 ‏(رقم تعريف التتابع: 117)؛ أو غائبة؛ ولكنها ليست محدودة بشكل خاص بها.‎ PSSGQPPPSC ‏أو‎
بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تصنيع الببتيد في الاختراع الحالي بواسطة طريقة معروفة في المجال؛ ‎dy‏
لطولهاء على سبيل المثال؛ بواسطة مركب الببتيد الأوتوماتيكي ‎automatic peptide synthesizer‏
.genetic engineering ‏إنتاجه بواسطة تقنية الهندسة الوراقية‎ (Sag
على وجه التحديد؛ يمكن تحضير الببتيد للاختراع الحالي بواسطة طريقة تخليق قياسية؛ أو نظام تعبير مؤتلف» أو أي طريقة أخرى معروفة في الرسم. وفقاً لذلك» يمكن تصنيع الببتيد في الاختراع
الحالي بواسطة العديد من الطرق بما في ذلك؛ على سبيل المثال؛ الطرق الموضحة أدناه:
(أ) طريقة لتوليف الببتيد بواسطة طريقة الحالة الصلبة أو الحالة السائلة تدريجيًا أو عن طريق تجميع
الأجزاء ؛ متبوعًا بعزل وتنقية منتج الببتيد ‎peptide product‏ النهائي ؛ أو
(ب) طريقة للتعبير عن بنية أحماض نووية ‎nucleic acid‏ تشفر الببتيد في خلية مضيفة ‎host cell‏
0 واستعادة منتج التعبير ‎expression product‏ من وسط زراعة الخلية المضيفة ‎¢host cell culture‏ أو (ج) طريقة تكوين التعبير الخالي من الخلية في المعمل حمض نوي يشفر الببتيد ويسترد منه منتج التعبير ؛ أو طريقة للحصول على شظايا البيتيد عن طريق أي مزيج من الأساليب (أ)؛ (ب)؛ و(ج)؛ والحصول على الببتيد عن طريق ربط شظايا الببتيد؛ ومن ثم استعادة الببتيد.
5 في المقترن أعلاه؛ 7 هي المادة التي يمكن أن تزيد من ‎jee‏ النصف ‎XA‏ أي أن الببتيد لديه أنشطة لمستقبل الجلوكاجون؛ ومستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون؛ ومستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز» ويتوافق مع بنية لجز يشكل مقترن الاختراع الحالي. قد يرتبط كل من © و ‎X‏ ببعضهما عن طريق رابطة كيميائية تساهمية ‎covalent chemical bond‏ أو رابطة كيميائية غير تساهمية؛ أو 7 و ل قد يرتبطان ببعضهما البعض من خلال ‎L‏ عبر رابطة
0 كيميائية تساهمية؛ أو رابطة كيميائية غير تساهمية؛ أو مزيج منها. قد تكون المادة التي يمكن أن تزيد من نصف عمر ‎X‏ مادة متوافقة ‎lg‏ على سبيل المثال؛ يتم اختيارها من المجموعة المكونة من بوليمر؛ وحامض دهني؛ وكولسترول؛ وألبومين» وشظية منه؛ ومادة ملزمة بالزجاج؛ ويوليمر وحدات متكررة من تتابعات أحماض أمينية معينة؛ جسم مضاد؛ شظية جسم مضاد؛ مادة ربط مستقبل ‎Fo‏ حديث الولادة؛ نسيج ضام في الجسم؛ نيوكليوتيد؛ فبرونيكتين»
5 ترانسفرين؛ سكاريد» هيبارين؛ وايلاستين؛ ولكنها ليست محدودة بشكل خاص.
قد يكون الإيلاستين ‎Ble‏ عن تروبوليلاستين ‎tropoelastin‏ بشري » وهو مادة أولية قابلة للذويان في الماء ‎water-soluble precursor‏ وقد يكون تتابعا معيئًا من تروبوليلاستين أو بوليمر من وحدات معينة مكررة منهاء على سبيل المثال؛ شاملًا جميع عديدات الببتيد المناظرة للإيلاستين؛ ولكنه ليس محدودًا على ‎dag‏ الخصوص.
قد تكون أمثلة البوليمر واحدة مختارة من المجموعة المكونة_ من البولي ‎Gali]‏ جلايكول ‎polyethylene glycol‏ (026)»؛ بولي بروبيلين جليكول؛ بوليمر جليكول إيثيلين جليكول بروبيلين جليكول» بوليول إيثيل بوليول»؛ كحول بولي فينيل؛ عديد السكاريد؛ ديكستران؛ بولي إيثيل إيثيل ‎ul‏ ‏بوليمر قابل للتحلل؛ دهن البوليمر» الكيتين؛ حمض الهيالورونيك؛ قليل النوكليوتيد ومزيج منه؛ ولكنها ليست محدودة بشكل خاص.
0 يشتمل البولي إيثيلين جلايكول على جميع أشكال البوليمرات المتجانسة ‎homopolymers‏ لجلايكول الإثيلين» البوليمرات المشتركة للبولي إيثيلين جلايكول» و بوليميرات البولي إيثيلين جلايكول التي يتم استبدالها بمونوميثيل ‎ly «(mPEG) monomethyl-substituted polyethylene glycol‏ ليست محدودة بشكل خاص. بالإضافة إلى ذلك؛ قد تشتمل المادة المتوافقة ‎Ligon‏ على أحماض أمينية متعددة ‎poly-amino acids‏ مثل عديد الليسين ‎(poly-lysine‏ عديد حمض اسبارتيك ‎¢poly-aspartic acid‏ وحمض عديد الجلوتاميك ‎acid‏ عتصقاناع-017م؛ ولكنها ليست محدودة به. بالإضافة إلى ذلك؛ قد يكون الأحماض الدهنية واحدة ذات ‎all‏ ارتباط للألبومين في الجسم الحي؛ ولكنها ليست محدودة بشكل خاص. في نموذج أكثر تحديدًا؛ قد تكون مادة ريط مستقبل ‎Fo‏ حديث الولادة ‎le‏ عن منطقة ‎Fe‏ جلوبيولين 0 مناعي؛ ويشكل أكثر ‎dias‏ منطقة ‎Fe‏ جلوبيولين مناعي ج؛ ولكنها ليست محدودة بشكل خاص. يمكن إرفاق سلسلة جانبية واحدة على الأقل من الأحماض الأمينية داخل الببتيد في الاختراع الحالي بالمواد المتوافقة حيويا من أجل زيادة القابلية للذويان و / أو نصف العمر في الجسم الحي؛ و / أو زيادة التوافر البيولوجي لها. هذه التعديلات يمكن أن تقلل من إزالة البروتينات والعلاجات الببتيدية العلاجية. 25 .قد يكون البوليمر المتوافق حيوياً قابلاً للذويان في الماء (متقابلة الزمر أو محب للماء) و / أو غير سام و / أو مقبول صيدلانيًا.
قد يكون ‎F‏ مرتبطًا بشكل مباشر ب ‎X‏ (أي؛ 0ه في الصيغة الكيميائية 1( أو قد يكون مرتبطًا عبر رابط (آ). على ‎dag‏ التحديد؛ قد يكون ‎L‏ رابطًا ببتيدًا ‎peptide linker‏ أو رابطًا غير ببتيد ‎«non-peptide linker‏ ولكنه ليس محدودًا.
عندما يكون ‎L‏ عبارة عن رابط ببتيد؛ يمكن أن يشتمل على واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية؛ على سبيل ‎(JE‏ من 1 إلى 1000 من الأحماض الأمينية؛ ولكنه ليس محدودًا على ‎day‏ ‏الخصوص. في الاختراع الحالي؛ يمكن استخدام العديد من الروابط الببتيدية ‎peptide linkers‏ المعروفة للريط بين © و ‎(Ae) X‏ سبيل ‎«Jill‏ رابط ‎linker ¢[GS] x‏ *[6665] و ‎[GGGGS]‏ ‎«x linker‏ إلخ؛ ‎x Gus‏ تمثل ‎WE)‏ طبيعيًا على الأقل 1( » ولكن لا يقتصر على الروابط الببتيد.
في الاختراع الحالي؛ يشتمل 'رابط غير الببتيدي" على بوليمر متوافق حيويًا يرتبط به وحدتا تكرار على الأقل. ترتبط الوحدات المتكررة بعضها ببعض بأي رابطة تساهمية بدلاً من رابطة ببتيدية ‎bond‏ 0000. قد يكون الرابط غير الببتيد بنية واحدة الذي يحدد منفصله من اتحاد الاختراع الحالي وبتوافق مع ‎AL‏ الصيغة الكيميائية 1 أعلاه. في صيغة ‎La‏ من الصيغة الكيميائية1؛ قد يكون 1 أو أكثر؛ وقد يكون كل ‎L‏ مستقلاً عن الآخر
5 عندما يكون 2 أو أكبر. كما هو مستخدم هناء يمكن استخدام مصطلح "الرابط غير الببتيدي" بشكل متبادل مع 'بوليمر غير ببتيدي ‎-"non-peptide polymer‏ بالإضافة إلى ذلك؛ في تجسيد محدد؛ قد يكون المقترن واحدًا يرتبط فيه ‎F‏ و 36 ارتباطًا تساهميًا مع بعضها البعض بواسطة رابط غير ببتيد له مجموعتان نهائيتان متفاعلتان ‎reactive end groups‏
0 ترتبطان ب » وبالتحديد عقار الببتيد؛ و © وتحديدًا الجلوبيولين المناعي ‎Fe‏ المنطقة؛ على التوالي. على وجه التحديد؛ قد يكون الرابط غير الببتيد واحدًا مختارًا من المجموعة المكونة من الأحماض الدهنية؛ والسكاريد؛ والبوليمر؛ ومركب وزن جزيئي منخفض؛ ونيوكليوتيد؛ ومزيج منه. على الرغم من أنه ليس محدودا بشكل خاص» يمكن أن يكون الرابط غير الببتيد واحد مختار من المجموعة المكونة من البولي إيثيلين جليكول؛ بولي بروبيلين جليكول» بوليمر جليكول ‎lad‏ جليكول
5 بروبيلين جليكول؛ بوليول إيثيل بوليول؛ كحول بولي فينيل؛ عديد السكاريد؛ ديكستران؛ إيثيل بولي إيثيل إيثرء قابلة للتحلل البيولوجي البوليمر ‎dic‏ حمض بوتي اسيتيك ‎(PLA) polylactic acid‏
وحمض بولي اسيتيك جليكوليك ‎(PLGA) polylactic-glycolic acid‏ بوليمر الدهون؛ الكيتين» حمض الهيالورونيك» قليل النوكليوتيد؛ ومزيج منه. في نموذج أكثر تحديدًاء قد يكون البوليمر غير الببتيد بولي إيثيلين جلايكول» ولكنه ليس محدودًا. بالإضافة إلى ذلك» فإن مشتقات المواد المذكورة أعلاه والمعروفة بالفعل في الرسم والمشتقات التي يمكن إنتاجها بسهولة على مستوى التقنية في الرسم تنتمي إلى نطاق الاختراع الحالي. قد يكون الرابط غير الببتيدي المستخدم في الاختراع الحالي هو أي بوليمر له مقاومة للبروتياز في الجسم الحي؛ دون حصر. قد يكون الوزن الجزيئي للبوليمر غير الببتيدي في نطاق من 1 كيلو دالتون إلى 100 كيلو دالتون؛ وبالتحديد 1 كيلو دالتون إلى 20 كيلو دالتون؛ ولكنه ليس محدودًا. بالإضافة إلى ‎coll‏ قد لا يشتمل الرابط غير الببتيدي للاختراع الحالي؛ المرتبط بعديد الببتيد المقابل 0 ل © على نوع وحيد فقط من البوليمر؛ بل يشتمل ‎Lad‏ على مزيج من أنواع مختلفة من البوليمرات. في نموذج محدد؛ قد يكون كلا طرفي الرابط غير الببتيد مرتبطين على التوالي بمجموعة الأمين ‎amine‏ أو مجموعة ثيول ‎thiol‏ من ‎F‏ على سبيل المثال منطقة ‎Fo‏ مناعي الجلوبيولين؛ أو مجموعة الأمين أو مجموعة ثيول من . على ‎ang‏ التحديد؛ قد يشتمل البوليمر غير الببتيدي على مجموعة تفاعلية يمكن ريطها ب 1 (على 5 سبيل المثال» منطقة ‎Fo‏ مناعي الجلوبيولين) و © على طرفيها على التوالي؛ وعلى وجه التحديد؛ مجموعة تفاعلية يمكن ربطها بمجموعة أمين موجودة في النهاية ‎N-‏ أو ليسين؛ أو مجموعة ثيول من سيستيين ل 6؛ أو مجموعة أمين موجودة في النهاية ‎N-‏ أو ليسين؛ أو مجموعة ثيول من السيستين © (على سبيل ‎(Jad‏ منطقة ‎Fe‏ مناعي الجلوبيولين)؛ ولكن التفاعل المجموعة غير محدودة لذلك. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن اختيار المجموعة التفاعلية من البوليمر غير الببتيد التي يمكن ربطها 0 بمنطقة الجلوبيولين المناعي ‎Fe‏ و ‎X‏ من المجموعة المكونة من مجموعة ‎aldehyde wall‏ ومجموعة ذكورية ماليميد ‎maleimide‏ ومشتق سكسيناميد 900100106؛ ولكنها لا تقتصر على ذلك. في ما سبق؛ قد تشمل أمثلة لمجموعة الألدهيد مجموعة بروبيون الدهيد ‎propionaldehyde‏ أو مجموعة بيوتريل الدهيد ‎cbutyraldehyde‏ ولكنها ليست محدودة بها. في ما سبق؛ يمكن استخدام مشتق ساكسيناميديل ‎csuccinimide derivative‏ ساكسيناميديل فالرات ‎¢succinimidyl valerate 5‏ ساكسيناميديل ميثيل بيوتنوات ‎¢succinimidyl methylbutanoate‏ ميثيل بروبيونوات ‎esuccinimidyl methylpropionate‏ ساكسيناميديل بيوتنوات ‎«succinimidyl butanoate‏
ساكسيناميديل بروبيونات ‎No csuccinimidyl propionate‏ - هيدروكسي ساكسيناميد ‎N-‏ ‎ chydroxysuccinimide‏ هيدروكسي ساكسينيميديل ‎chydroxy succinimidyl‏ كروكسي ميثيل ساكسينيميديل ‎of csuccinimidyl carboxymethyl‏ ساكسينيميديل كريرونات ‎succinimidyl‏ ‎carbonate‏ لكن دون تحديد. مكن ربط الرابط غير الببتيد ب ‎X‏ و 7 عبر هذه المجموعات التفاعلية ‎reactive groups‏ ولكن المجموعات التفاعلية ليست محدودة بشكل خاص. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن المنتج النهائي الذي ينتج من خلال الألكلة المختزلة ‎reductive alkylation‏ عبر رابطة ألدهيد ‎aldehyde bond‏ يكون أكثر استقرارًا من الرابط المرتبط برابطة الأميد ‎amide‏ ‏0. تتفاعل مجموعة الألد هيد المتفاعلة ‎aldehyde reactive group‏ انتقائيًا مع طرف ‎Ala AN‏ 0 ميدروجينية منخفضة؛ في حين أنها يمكن أن تشكل رابطة تساهمية مع متبقة ليسين عند درجة حموضة عالية (على سبيل المثال؛ الرقم الهيدروجيني 9.0). على سبيل ‎(Jl‏ قد يكون الرابط غير الببتيد مجموعة ماليميد كمجموعة تفاعلية في نهاية واحدة في حين أن مجموعة ‎cual)‏ مجموعة بروبيونالدهيد ‎cpropionaldehyde‏ أو مجموعة بيوتير الدهيد ‎«ill cbutyraldehyde‏ في الطرف الآخر. ومع ذلك؛ طالما أن ‎oF‏ وتحديدًا منطقة ‎Fe‏ الجلوبيولين 5 المناعي؛ يمكن ربطها ‎Xo‏ والمجموعات التفاعلية لا تكون محدودة بشكل خاص. على سبيل ‎(Jl‏ قد يكون الرابط غير الببتيد مجموعة ماليميد كمجموعة تفاعلية في نهاية واحدة في حين أن مجموعة الدهيد؛ مجموعة بروبيونالدهيد؛ أو مجموعة بيوتير الدهيد؛ الخ؛ في الطرف الآخر. عند استخدام جليكول متعدد الإثيلين يحتوي على مجموعة هيدروكسي تفاعلية ‎reactive hydroxy‏ ‎group 20‏ عند كلا طرفيها على أنه بوليمر غير ببتيد؛ يمكن تنشيط مجموعة الهيدروكسي إلى مجموعات تفاعلية مختلفة بواسطة تفاعلات كيميائية معروفة؛ أو قد يكون جليكول البولي إيثيلين الذي يحتوي على مجموعة تفاعلية معدلة متاحة تجارياً. يمكن استخدامها لتحضير مقترن البروتين طويل الأمد ‎long-acting protein‏ من الاختراع الحالي. في نموذج محدد؛ يمكن أن يكون البوليمر غير الببتيدي واحدًا يمكن ‎aay‏ بآثار السيستين ل ‎X‏ ‏5 «وبشكل أكثر تحديدًاء؛ إلى مجموعة ‎SH‏ من السيستين؛ ولكنه ليس محدودًا.
عند استخدام ماليميد البولي إيثيلين جلايكول الدهيد؛ قد ‎Lui‏ مجموعة الماليميد إلى مجموعة - ‎SH‏ لل ‎X‏ بواسطة رابطة ثيو ايثر ‎thioether bond‏ وقد ترتبط مجموعة الألدهيد إلى ‎oF‏ وتحديدا إلى -11112 من الجلويولين المناعي ‎Fe‏ من خلال الألكلة المختزلة؛ ولكن لا يقتصر عليهاء وما سبق بالإضافة إلى ذلك في المقترن أعلاه» يمكن ربط مجموعة تفاعلية من البوليمر غير الببتيد ب - 2 الموجود في الطرف 1 من الجلوبولين المناعي ‎Fe‏ ولكن هذا هو مجرد تجسيد. في الاختراع الحالي؛ يشير مصطلح "منطقة ‎Fo‏ الجلوبيولين المناعي" إلى منطقة تشمل المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة 2 2 ‎(CH2) heavy chain constant region‏ و / أو المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة 3 3 ‎heavy chain constant region‏ (113©)؛ باستثناء المناطق المتغيرة للسلسلة الثقيلة 0 ولسلسلة الخفيفة من الجلويولين المناعي. قد تكون منطقة الجلوبيولين المناعي ‎Fo‏ عبارة عن بنية واحدة تكوّن ‎tad‏ من مقترن بروتين من الاختراع الحالي. قد تشتمل منطقة ‎Fo‏ الجلوبيولين المناعي على منطقة مفصلية ‎hinge region‏ في المنطقة الثابتة للمتتابعة الثقيلة؛ ‎Lely‏ لا تقتصر على ذلك. بالإضافة إلى ذلك؛ قد تكون منطقة ‎Fe‏ الجلوبيولين المناعي من الاختراع الحالي عبارة عن منطقة ‎Fe‏ ممتدة بما في ذلك ‎gin‏ أو كامل من المنطقة 5 الثابتة للسلسلة الثقيلة 1 1 ‎(CHI) heavy chain constant region‏ و / أو المنطقة الثابتة للسلسلة الخفيفة 1 1 ‎¢(CL1) light chain constant region‏ باستثناء السلسلة الثقيلة و المناطق المتغيرة للسلسلة الخفيفة من الجلوبولين المناعي؛ ‎Lalla‏ أن منطقة ‎Fe‏ الجلوبيولين المناعي لها تأثير كبير أو متماثل مقارنة بالنوع الأصلي. بالإضافة إلى ذلك؛ قد تكون منطقة ‎Fe‏ الجلوبيولين المناعي من الاختراع الحالي ‎le‏ عن منطقة يتم فيها إزالة جز طويل جدًا من تتابع الحمض الأميني المقابل 0 لمنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة 2 و / أو المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة 3. على سبيل المثال؛ قد تكون منطقة الجلوبيولين المناعي 16 من الاختراع الحالي 1) مجال المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة 1 ونطاق المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة 2< ونطاق المنطقة الثابتة للسلسلة ‎ALE‏ 3» ونطاق المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة 4؛ 2) ‎Jae‏ المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة 1 ونطاق المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة 2؛ 3) مجال المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة 1 ونطاق المنطقة 5 الثابتة للسلسلة الثقيلة 3؛ 4) مجال المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة 2 والمجال المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة 3؛ 5) توليفة بين مجال أو اثنين أو أكثر من المجالات بين نطاق المنطقة الثابتة للسلسلة
الثقيلة 1؛ ونطاق المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة 2 ونطاق المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة 3 ومجال المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة 4 ومنطقة مفصلات مناعية ‎immunoglobulin hinge region‏ (أو جز من منطقة المفصلة)؛ و 6) ديمر ‎dimer‏ بين كل مجال من المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة والمنطقة الثابتة للسلسلة الخفيفة؛ ولكنه ليس محدودًا بها.
بالإضافة إلى ذلك؛ في نموذج محدد؛ يمكن أن تكون منطقة الجلوبيولين المناعي ‎Fo‏ في صيغة ديمر ويمكن ربط جزيء واحد من ‎X‏ بشكل تساهمي بمنطقة ‎Fo‏ واحدة في شكل ديمر؛ حيث يمكن ربط الجلوبيولين المناعي ‎Fe‏ و ‎X‏ ببعضهما البعض بواسطة غير البوليمير غير الببتيدي. في هذه الأثناء؛ من الممكن ‎Waal‏ ربط جزيئين من 1 بشكل متناظر بمنطقة ‎Fe‏ في شكل ثنائي. ومع ذلك؛ لا يقتصر الربط عليها.
0 بالإضافة إلى ذلك؛ فإن منطقة الجلوبيولين المناعي ‎Fo‏ من الاختراع الحالي لا تتضمن فقط تتابع الحمض الأميني | لأصلي ولكن ‎Lead‏ مشتق من تتابعه ‎derivative‏ 50006008. يشير مشتق متتابع أحماض أمينية إلى تتابع أحماض أمينية لها اختلاف في متبقية حمض أميني واحد على الأقل بسبب الحذف أو الإدراج أو التعديل غير المحافظ أو المحافظ؛ أو توليفة منها. علي سبيل المثال؛ يمكن استخدام متبقيات الأحماض الأمينية في المواقع 214 إلى 238 297
5 إلى 299 318 إلى 4322 7 إلى 331؛ والتي يُعرف أنها تقترن مع الجلوييولين المناعي ‎Fe‏ ‏كمواقع مناسبة للتعديل. بالإضافة إلى ذلك؛ هناك مشتقات متنوعة أخرى ممكنة؛ بما في ذلك مشتق يحتوي على منطقة قادرة على تكوين رابطة ثنائي السالفيد ‎cdisulfide bond‏ أو حذف بعض متبقيات الأحماض الأمينية في الطرف ‎N‏ من ‎Fe‏ الأصلي أو إضافة متبقيات ميثيونين في ‎N‏ -النهاية من ‎Fo‏ الأصلي. بالإضافة
0 إلى ذلك؛ لإزالة وظائف المستجيب؛ قد يحدث الحذف في موقع ربط مكمل ‎complement-binding‏ ‎site‏ مثل موقع ريط ‎Clg-binding site Clq‏ وموقع سمية خلوية بوساطة جسم مضاد ‎antibody‏ ‎(ADCC) dependent cell mediated cytotoxicity‏ تم الكشف عن تقنيات ‎Jie alae]‏ هذه المشتقات المتعاقبة لمنطقة ‎Fo‏ الجلوبيولين المناعي في النشر الدولي لبراءات الاختراع رقم 34631/97؛ 6 . لخ.
5 إن تبادل الأحماض الأمينية في البروتينات والببتيدات؛ التي لا تغير تماما نشاط البروتينات أو الببتيدات» معروفة في المجال ‎Neurath)‏ .1ل ‎New ¢Academic Press «The Proteins «R.
L.
Hill‏
‎٠ (1979 «York‏ أكثر التبادلات شيرعًا هي ‎Ile ¢Ala/ Ser‏ / لذلى نل / مرف ‎Ala/ «Thr/ Ser‏ ‎Thr «Gly‏ / علف ‎Asn‏ / عدي ‎Val‏ / على ‎Asp «Lys / Arg ¢Ala/Pro «Thy / Phe ¢Ser/ Gly‏ ‎Glu «Leu / Val <Leu/ lle ¢/ Asn‏ / على ‎in both directions «and Asp / Gly‏ اعتمادا على الحالات»؛ قد يتم تعديل منطقة ‎Fo‏ عن طريق الفسفرة؛ الكبربتة ‎csulfation‏ الألكلة ‎cacrylation‏ إضافة الجلوكوز ‎glycosylation‏ إضافة الميثيل» إضافة الفرنيسيل ‎cfarnesylation‏ إضافة لاسيتيل ‎acetylation‏ إضافة الأميد ‎camidation‏ إلخ. توضح مشتقات ‎Fe‏ الموضحة أعلاه ‎lis‏ بيولوجيًا مماثلًا لنشاط منطقة ‎Fe‏ من الاختراع الحالي وقد تكون قد حسنت الاستقرار البنائي في مقابل الحرارة؛ ودرجة الحموضة؛ وما إلى ذلك. علاوة على ذلك يمكن الحصول على منطقة الجلوبيولين المناعي ‎Fe‏ من الأشكال الأصلية المعزولة 0 في الجسم الحي من البشر أو الحيوانات ‎Jie‏ الأبقار أو الماعز أو الخنازير أو الفئران أو الأرانب أو الهامستر أو الجرذان أو الخنازير الغينية أو غيرهاء أو قد تكون منطقة ‎Fo‏ الجلوبيولين المناعي المؤتلفة التي تم الحصول عليها من ‎WIA‏ حيوانية متحوتة ‎transformed animal cells‏ أو كائنات دقيقة أو مشتقات منها. ‎clin‏ يمكن الحصول على المنطقة ‎Fe‏ من الجلوبيولين المناعي الأصلي عن طريق عزل الجلوبيولين المناعي الكامل من الجسم الحي أو الجسم الحيواني ومعالجة الجلوييولين 5 المناعي المعزول مع البروتياز. عندما يتم معالجة الجلوبيولين المناعي كله بالبابين» ينشق إلى مناطق ‎Fab‏ و ‎(Fe‏ بينما عندما يتم معالجة الجلوبيولين المناعي بأكمله بالبيبسين» يتم تكسيره إلى ‎pFle Lad‏ و د (80) 17. يمكن عزل ‎Fe‏ أو ‎pFe‏ باستخدام تحليل كروماتوجرافيا استبعاد الحجم ‎size‏ ‎exclusion chromatography‏ إلخ. في نموذج أكثر تحديدًا » تكون منطقة ‎Fe‏ الجلوبيولين المناعي عبارة عن منطقة ‎Fe‏ الجلوبيولين المناعي المؤتلفة التي يتم الحصول عليها من الكائنات الدقيقة التي تعبر عن منطقة ‎Fe‏ مشتقة من الإنسان. بالإضافة إلى ذلك؛ قد تكون منطقة ‎Fe‏ الجلوبيولين المناعي في شكل جليكنات طبيعية ‎natural‏ ‏مهدعواع» بها زيادة أو انخفاض في الجليكنات بالمقارنة بالنمط الأصلي؛ أو تكون في شكل مزال منه الجليكوزيل ‎-deglycosylated‏ يمكن تحقيق الزيادة أو الانخفاض أو إزالة جليكينات من ‎Fo‏ ‏الجلوبيولين المناعي بالطرق التقليدية مثل الطريقة الكيميائية؛ والطريقة الأنزيمية» وطريقة الهندسة 5 الجينية باستخدام الكائنات الحية الدقيقة. تظهر منطقة ‎Fo‏ الجلوبيولين المناعي التي تم الحصول عليها عن طريق إزالة الجليكنات من منطقة ‎Fe‏ انخفاضًا ‎Us gale‏ في ألفة الارتباط مع ‎C1q‏ وانخفاض
أو فقد في السمية الخلوية التي تعتمد على الأجسام المضادة أو السمية الخلوية التي تعتمد على
التكامل؛ وبالتالي لا تحفز الاستجابات المناعية غير الضرورية في الجسم ‎al‏ في هذا الصدد؛ قد
تكون منطقة ‎Fe‏ الجلوبيولين المناعي في منطقة ‎Fe‏ المزال منها الجليكوزيل أو غير المضاف إليها
الجليكوزيل ‎aglycosylated‏ في شكل أكثر ملاءمة لتلبية الهدف الأصلي للاختراع الحالي كحامل
.drug carrier ‏للأدوية‎ 5
كما هو مستخدم هناء يشير مصطلح "مزال منها الجليكوزيل" إلى إزالة شظايا السكر بشكل إنزيمي
من منطقة © وبشير المصطلح "غير المضاف إليها الجليكوزيل" إلى منطقة ‎Fe‏ لا يوجد بها
جليكوزيل في خلايا بدائيات النوى 6ع701:ه01م؛ ‎(Sag‏ أكثر تحديدًاء ‎E.coli‏
وفي الوقت نفسه؛ قد تكون منطقة الجلوبيولين المناعي ‎Fo‏ مشتقة من البشر أو الحيوانات الأخرى 10 بما في ذلك الأيقار والماعز والخنازير والفئران والأرائب والهامستر والفتران والختازير الغينية. في
نموذج أكثر تحديدًاء يتم الحصول عليها من البشر.
بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن اشتقاق منطقة ‎Fe‏ الجلوبيولين المناعي ‎(Ig) immunoglobulin‏ من
جلوبيولين مناعي ج أو جلوبيولين مناعي م أو جلوبيولين ‎elie‏ © أو جلوبيولين مناعي 8 أو
جلوبيولين مناعي 1 أو توليفة أو هجين ‎hybrid‏ منها. في تجسيد أكثر تحديدًا؛ يتم اشتقاقه من الجلوبيولين المناعي ج أو جلوبيولين مناعي ‎ML‏ والتي تعد من بين أكثر البروتينات وفرة في الدم
البشري؛ وفي تجسيد أكثر تحديدًاء؛ يتم اشتقاقها من الجلوبيولين المناعي ج؛ المعروف بتعزيز عمر
النصف لبروتينات الارتباط الرابط. في تجسيد أكثر تحديدًاء فإن منطقة ‎Fo‏ الجلوبيولين المناعي ‎Fo‏
هي منطقة ‎Fo‏ الجلوبيولين المناعي ج 4؛ وفي تجسيد أكثر ‎dias‏ تكون منطقة ‎Fo‏ الجلوبيولين
المناعي ج 4 هي منطقة ‎Fo‏ غير مضاف اليها جليكوزيل مشتقة من الجلوبيولين المناعي ج 4 0 البشري؛ ولكنها لا تقتصر عليها.
بشكل خاص؛ كما هو مستخدم هناء يعني المصطلح ‎"Sy‏ أن عديدات الببتيد التي تشفر ‎Fo‏
للجلوبيولين المناعي أحادي السلسلة ‎single-chain immunoglobulin‏ من نفس المصدر الذي يرتبط
عديد الببتيد أحادي السلسلة ‎single-chain polypeptide‏ من أصل مختلف لتشكيل ديمر أو عديد
الوحدات ©00010006. بمعنى أنه يمكن تكوين ديمر أو عديد الوحدات من شظيتين أو أكثر يتم 5 اختيارهم من المجموعة المكونة من شظايا ‎Fo‏ جلوبيولين مناعي جو ‎Fe‏ جلوبيولين مناعي ‎A‏ و ‎Fc‏
جلوبيولين مناعي 14 و ‎Fo‏ جلوبيولين مناعي 7 و ‎Fo‏ جلوييولين مناعي 15.
بالإضافة إلى ذلك؛ قد يكون للمقترن المذكور خاصية طويلة الأمد في التأثير بالمقارنة بالببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون أو عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز أو الجلوكاجون؛ أو بالمقارنة مع ‎X‏ بحيث لا يتم تعديل ‎oF‏ وهذه المقترنات تتضمن تلك التي تحتويها الجسيمات النانوية القابلة للتحلل البيولوجي ‎biodegradable nanoparticles‏ بالإضافة إلى تلك المذكورة أعلاه.
جانب آخر من الاختراع الحالي يوفر عديدات نيوكليوتيد تشفر المقترن؛ الناقل ‎Le‏ في ذلك عديدات النيوكليوتيد» والأشكال المتحولة بما في ذلك عديدات النيوكليوتيد أو الناقل المحتوي على عديدات النيوكليوتيد. يكون المقترن هو نفسه كما هو موضح أعلاه. قد تكون عديدات النيوكليوتيد هي تلك التي تشفر المقترن في شكل بروتين اندماج ‎fusion protein‏
0 بالإضافة إلى ذلك؛ فإن عديدات النيوكليوتيد المعزولة تشفر المقترن المحتوي على؛ ضمن نطاق الاختراع الحالي؛ تسلسل عديدات النيوكليوتيد التي لها هوية التتابع المقابل من 775 أو ‎cel‏ خاصة 5 أو ‎Led‏ بشكل أكثر دقة 790 أو ‎Jago eb‏ على وجه التحديد 95 7 أو أعلى. كما هو مستخدم هناء يشير مصطلح 'تماثل" إلى التشابه في التتابع مع تتابع الأحماض الأمينية للنوع البري أو تتابع الحمض النووي للنوع البري» ويمكن إجراء مقارنة التماثل بالعين المجردة أو 5 باستخدام برنامج مقارنة متوفر تجارياً. باستخدام برنامج كمبيوتر متوفر تجارياً؛ قد يتم التعبير عن التماثل بين تتابعين أو أكثر كنسبة مئوية (7)؛ وبمكن حساب ‎lal)‏ (7) بين التتابعات المتجاورة. كما هو مستخدم ‎(i‏ يشير المصطلح "الناقل المؤتلف ‎"recombinant vector‏ إلى بنية الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين ‎ash All (DNA) Deoxyribonucleic acid‏ فيها عديد النيوكليوتيد بتشفير البروتين المستهدف؛ على سبيل المثال؛ يرتبط المقترن بشكل متسلسل مع التتابع 0 التنظيمي الملائم لتمكين التعبير عن البروتين المستهدف؛ المترافق» في الخلية المضيفة. يتضمن التتابع التنظيمي ‎promoter Hine‏ قادرًا على بدء النسخ؛ أي ‎aol‏ مشغل ‎operator‏ لتنظيم النسخ؛ تتابع تشفير مجال الريط الريبوسوم ‎ribosome-binding domain‏ الحمض النووي الريبوزي الرسول ‎(MRNA) Messenger Ribonucleic acid‏ المناسب»؛ وتتابع لتنظيم إنهاء النسخ والترجمة. قد يتم تكرار أو تشغيل التواقل المؤتلف» بعد تحويلها إلى خلية عائلة مناسبة؛ بغض النظر عن جينوم 5 العائل ‎<host genome‏ أو يمكن دمجها في جينوم المضيف نفسه.
قد لا يكون الناقل المؤتلف المستخدم في الاختراع الحالي محدودا بشكل خاص طالما أن الناقل قابل للتكرار في الخلية المضيفة؛ ويمكن بناءه باستخدام أي ناقل معروف في المجال. قد تشمل أمثلة الناقل التقليدي المستخدم البلازميدات ‎plasmids‏ الطبيعية أو المؤتلفة؛ و الكوزميدات ‎ccosmids‏ ‏والفيروسات؛ و البكتريوفاج ‎bacteriophages‏ لا تكون النواقل المستخدمة في الاختراع الحالي محدودة بشكل خاص؛ ولكن يمكن استخدام أي ناقل تعبير معروف في المجال.
يُستعمل الناقل المؤتلف لتحول خلية مضيفة لإنتاج مقترن الاختراع الحالي. بالإضافة إلى ذلك يمكن استخدام هذه الخلايا المحولة؛ كجزءِ من الاختراع الحالي؛ لتضخيم شظايا الحمض النووي ونواقله؛ أو يمكن أن تكون ‎WIA‏ مستنبتة ‎cultured cells‏ أو خطوط خلوية ‎cell lines‏ مستخدمة في الإنتاج
المؤتلف من مقترن الاختراع الحالي.
0 كما هو مستخدم هناء يشير مصطلح 'التحول" إلى عملية إدخال ناقل متجانس؛ بما في ذلك عديد النيوكليوتيد الذي يشفر بروتيئًا مستهدفًا ‎target protein‏ في خلية مضيف؛ مما يتيح التعبير عن البروتين المشفر بواسطة عديد النيوكليوتيد في الخلية العائلة. بالنسبة إلى عديد النيوكليوتيد المحول؛ لا يهم ما إذا كان قد تم إدخاله في الكروموسوم لخلية العائلة التي تقع داخل أو خارج الكروموسوم؛ طالما أنه يمكن التعبير عنه في الخلية المضيفة؛ ويتم تضمين كلتا الحالتين.
بالإضافة إلى ذلك؛ يتضمن عديد النيوكليوتيد الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين و الحمض النووي الرببوزي ‎(RNA) Ribonucleic acid‏ التي تشفر البروتين المستهدف. يمكن إدخال عديد النيوكليوتيد في أي شكل طالما أنه يمكن إدخالها إلى خلية مضيفة والتعبير عنه عنها. على سبيل المثال» يمكن إدخال عديد النيوكليوتيد في الخلية المضيفة في شكل كاسيت تعبيري؛ وهو عبارة عن بناء جيني يشمل جميع العناصر الأساسية اللازمة للتعبير عن الذات. قد يشتمل الكاسيت التقليدي
0 بشكل تقليدي على محفز مرتبط بشكل فعال مع عديد النيوكليوتيد؛ وإشارة إنهاء النسخ ‎transcription‏ ‎ctermination signal‏ ونطاق ربط الريبوسوم» وإشارة إنهاء الترجمة ‎translation termination signal‏ قد يكون كاسيت التعبير في شكل ناقل تعبير قادر على النسخ الذاتي. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن إدخال عديد النيوكليوتيد في خلية مضيفة كانت مرتبطة بشكل فعال بالتتابع الضروري للتعبير عنها في الخلية المضيفة؛ ولكن بدون تقييد.
بالإضافة إلى ذلك؛ كما هو مستخدم هناء يشير المصطلح 'مرتبط بشكل متسلسل' إلى اتصال وظيفي بين تتابع المحفزء والذي يبدا وبتوسط في نسخ عديد النيوكليوتيد الذي يشفر البروتين المستهدف؛
أي اقتران من الاختراع الحالي؛ والتتابع الجيني أعلاه. قد لا يكون العائل المناسب المستخدم في الاختراع الحالي محدودًا بشكل خاص طالما أنه يمكنه التعبير عن عديد النيوكليوتيد في الاختراع الحالي. قد تتضمن أمثلة المضيف المناسب البكتيريا التي تنتمي إلى جنس ‎coli Jie Escherichia‏ .:2؛ البكتيريا التي تنتمي إلى جنس ‎Bacillus‏ مثل العصوية الرقيقة ‎¢Bacillus subtilis‏ البكتيريا التي تنتمي إلى جنس ‎Pseudomonas Jie Pseudomonas‏ 72 الخمائر ‎cerevisiae «Pichia pastoris Jie‏ 50610101117665 و ‎Schizosaccharomyces‏ ‎LIAN ¢pombe‏ الحشرية ‎«(Spodoptera frugiperda (Sf9 Jie insect cells‏ وخلايا الحيوانات
0 مبيض الهامستر الصيني ‎¢(CHO) Chinese hamster ovary‏ سي أوه أس ‎«COS‏ وبي أس سي ‎.BSC‏ ‏لا يزال هناك جانب آخر للاختراع الحالي يوفر تركيبة تحتوي على المقترن. يكون المقترن هو نفسه كما هو موضح أعلاه. على وجه التحديد؛ قد تكون التركيبة هي تركيبة صيدلانية؛ وبشكل أكثر تحديدًاء تركيبة دوائية لمنع
5 أو معالجة المتلازمة الأيضية. كما هو مستخدم هناء يشير مصطلح ‎ad‏ إلى جميع الأنشطة التي تمنع أو تؤخر المتلازمة الأيضية عن طريق إعطاء المقترن أو التركيبة المذكورة أعلاه التي تحتوي على المقترن؛ وبشير المصطلح 'علاج” إلى جميع الأنشطة التي تعمل على تحسين أو تغيير أعراض المتلازمة الأيضية بشكل إيجابي. عن طريق إعطاء المقترن أو التركيبة المذكورة أعلاه التي تحتوي على المقترن.
كما هو مستخدم هناء يشير مصطلح "الإعطاء” إلى إدخال مادة معينة إلى موضوع بطريقة مناسبة؛ وقد يكون مسار الإعطاء ‎administration route‏ للتركيبة هو أي مسار تقليدي ‎Ka‏ توصيل التركيبة إلى الهدف في الجسم ‎(Jha all‏ الإعطاء داخل الصفاق ‎intraperitoneal administration‏ الإعطاء في الوريد ‎intravenous administration‏ إعطاء عضلي ‎administration‏ 002101115010161 إعطاء تحت الجلد ‎subcutaneous administration‏ إعطاء داخل الأدمة ‎intradermal‏
‎cadministration 5‏ إعطاء عن طريق الفم؛ إعطاء موضعي؛ الإعطاء في ‎eal‏ الإعطاء داخل الرئة ‎cintrapulmonary administration‏ الإعطاء في البطن ‎cintrarectal administration‏ إلخ.
كما هو مستخدم ‎ls‏ يشير مصطلح "المتلازمة الأيضية' إلى أحد الأعراض التي تحدث فيها أمراض مختلفة تحدث بسبب اضطراب أيضي مزمن ‎chronic metabolic disorder‏ لوحده أو في توليفة. على وجه الخصوص؛ قد تشمل أمثلة الأمراض التي تنتمي إلى المتلازمة الأيضية ضعف تحمل الجلوكوز» فرط كوليسترول ‎cal‏ دسليبيدميا» السمنة؛ السكري؛ ارتفاع ضغط الدم؛ تصلب الشرايين بسبب دسليبيدميا؛ تصلب الشرايين وتصلب الشرايين» وأمراض القلب التاجية؛ ولكن بدون تقييد. كما هو مستخدم هناء يشير مصطلح ‎"dal‏ إلى حالة ‎dnb‏ بها تراكم الدهون الزائدة في الجسم ويعرف الناس بشكل عام على أنهم بدناء عندما يكون مؤشر كتلة الجسم لديهم ‎body mass index‏ ‎<BMI)‏ قيمة كتلة الجسم (كجم) على طول الجسم تربيع («)) هو 25 أو أعلى. عادة ما تحدث السمنة بسبب عدم توازن الطاقة بسبب الاستهلاك الغذائي المفرط مقارنة باستهلاك الطاقة على مدى 0 ثضكترة زمنية طويلة. السمنة؛ كونها مرض أيضي ‎metabolic disease‏ يؤثر على الجسم بأكمله؛ يزيد من إمكانية الإصابة بمرض السكري وفرط شحميات الدم؛ ويزيد من خطر الإصابة بالاختلال الوظيفي ‎dysfunction‏ لقد«ءى والتهاب المفاصل ‎arthritis‏ وأمراض القلب والأوعية الدموية ‎cardiovascular disease‏ ويرتبط بتطور السرطان في بعض الحالات. قد تحتوي التركيبة الصيدلانية للاختراع الحالي على ناقل مقبول دوائيًا أو سواغ ‎excipient‏ أو ‎sale‏ ‏5 مخففة ‎diluent‏ قد يكون الحامل المقبول صيدلانيًا أو السواغ أو المخفف غير طبيعيًا. كما هو مستخدم هناء يشير المصطلح 'مقبول صيدلانياً إلى خصائص وجود كمية كافية لإظهار تأثير علاجي وعدم التسبب في تأثيرات ضارة؛ ويمكن تحديده بسهولة بواسطة شخص ماهر في الفن 3 على العوامل المعروفة جيداً في المجال الطبي؛ مثل نوع المرض؛ العمرء وزن الجسم؛ الحالة الصحية؛ الجنس؛ حساسية الدواء للمريض» مسار الإعطاء؛ طريقة الإعطاء؛ تردد الإعطاء؛ مدة 0 العلاج؛ الدواء (الأدوية) التي يتم خلطها أو إعطاءها في وقت واحد؛ وما إلى ذلك. قد تحتوي التركيبة الصيدلانية للاختراع الحالي المحتوية على الببتيد في الاختراع الحالي على ناقل مقبول صيدلانياً. ويمكن أن تشمل الناقل مقبول صيدلانياء عن طريق الفم؛ رابط ‎cinder‏ ومواد التشحيم ‎lubricant‏ ومفتت ‎cdisintegrant‏ وسواغ؛ وعامل انحلال ‎¢solubilizing agent‏ ومادة مشتتة ‎cdispersant‏ وعامل استقرار ‎stabilizing agent‏ وعامل تعليق ‎csuspending agent‏ وعامل ‎«(poli‏ ‏25 ومادة منكهة؛ وما إلى ذلك؛ للحقن؛ عامل ضبط الحموضة ‎buffering agent‏ عامل الحفظء مسكن
‎analgesic‏ عامل الإذابة؛ عامل متساوي التوتر ‎agent‏ 1801001 عامل تثبيت؛ إلخ؛ والذي يمكن
‏دمجه ليتم استخدامه؛ والإعطاء الموضعي؛ قاعدة؛ سواغ؛ زيوت التشحيم؛ عامل الحفظء إلخ.
‏يمكن تحضير نوع صياغة التركيبة وفقاً للاختراع الحالي بشكل مختلف عن طريق الدمج مع حامل
‏مقبول صيدلانياً موصوف أعلاه. على سبيل المثال؛ بالنسبة للإعطاء عن طريق الفم؛ يمكن تكوين التركيبة في أقراص» أو القرصة؛ أو كبسولات؛ أو إكسير ‎celixirs‏ أو معلقات ‎«suspensions‏ أو
‏شراب؛ أو رقاقات؛ إلخ. أما بالنسبة للحقن» فيمكن تكوين التركيبة في أمبولات جرعة الوحدة ‎nit:‏
‎dose ampoules‏ أو حاويات متعددة الجرعات ‎(Saag -multi-dose containers‏ أيضا تكوين التركيبة
‏في المحلول» والمعلقات» والأجهزة اللوحية» وحبوب منع ‎can)‏ والكبسولات» والتركيبات المستمرة
‏الإطلاق» إلخ.
‏0 في هذه ‎cold)‏ قد تشمل الأمثلة على الناقلات المناسبة؛ والسواغات ‎cexcipients‏ والمواد المخففة ‎diluents‏ اللاكتوز ‎dactose‏ الدكستروز ع06»005»؛ السكروز ‎csucrose‏ السوربيتول ‎«sorbitol‏ ‏المانيتول ‎mannitol‏ إكسيليتول ‎exylitol‏ الإريثربتول ‎cerythritol‏ المالتيتول 210101» النشاء أكاسيا المطاط ‎cacacia rubber‏ ألجينات ‎calginate‏ جيلاتين ‎cgelatin‏ فوسفات الكالسيوم ‎calcium‏ ‎<phosphate‏ سيليكات الكالسيوم ‎calcium silicate‏ السليلوز ‎ccellulose‏ ميثيل السليلوز ‎methyl‏
‎ccellulose 5‏ الجريزوفولفين السليلوز ‎microcrystalline cellulose‏ والبولي فينيل بيرولوبدون ‎<polyvinylpyrrolidone‏ والمياه؛ و ميثيل هيدروكسي بنزوات ‎Jug» methyl hydroxybenzoate‏ هيدروكسي بنزوات ‎«BY (propyl hydroxybenzoate‏ ستيرات المغنيسيوم ‎«magnesium stearate‏ الزيوت المعدنية ‎cmineral oil‏ الخ. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تحتوي التركيبة كذلك على حشو ‎«filler‏ مضاد للتجلط ‎canti-coagulant‏ مواد التشحيم»؛ عامل ‎chumectant ah ye‏ عامل نكهة؛ مواد
‏0 حافظة. إلخ. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن تحضير التركيبة الصيدلانية للاختراع الحالي في أي نوع تركيبة يتم اختيارها من المجموعة المكونة من ‎(abd‏ حبوب؛ مساحيق؛ حبيبات؛ كبسولات؛ ‎(lias‏ دواء سائل للاستخدام الداخلي» مستحلبات ‎emulsions‏ شراب؛ محاليل مائية معقمة ‎sterile aqueous‏ 010005»؛ المذيبات غير الماثية ‎solvents‏ 000-20060056 والتركيبات المجففة بالتجميد
‎.suppositories ‏والتحاميل‎ lyophilized formulations 5
بالإضافة إلى ذلك» يمكن تكوين التركيبة في شكل جرعة وحدة مناسبة لجسم المريض؛ وبتم صياغتها على وجه التحديد في إعداد مفيد للأدوية البروتينية ‎protein drugs‏ وفقا للطريقة المعتادة في المجال الصيدلاني بحيث يتم إعطاؤها عن طريق الفم أو بالحقن؛ ‎Jie‏ الجلد؛ أو الوريد؛ أو الحقن العضلي ‎intramuscularly‏ أو داخل الأوعية ‎cintraarterially‏ أو داخل النخاع ‎cintramedullarily‏ أو داخل القراب ‎cintrathecally‏ أو داخل البطين ‎gf cintraventricularly‏ الرئة ‎cpulmonarily‏ أو عبر الجلد ‎ctransdermally‏ أو تحت ‎calall‏ أو داخل البريتون ‎cintraperitoneally‏ أو داخل ‎«cal‏ أو داخل الدماغ؛ أو موضعياً أو تحت اللسان ‎csublingually‏ أو مهبليًا ‎cvaginally‏ أو مستقيميًا ‎rectally‏ ‏ولكن دون تقييد. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استخدام المقترن عن ‎Gok‏ الخلط مع ناقلات مقبولة صيدلانية متنوعة 0 معتمدة كأدوية دوائية ‎Jie pharmaceutical drugs‏ محلول فيسيولوجي ‎physiological saline‏ أو مذيبات عضوية ‎organic solvents‏ لزيادة الاستقرار أو الامتصاص»؛ يمكن استخدام الكريوهيدرات ‎Jia carbohydrates‏ الجلوكوز؛ السكروز ‎sucrose‏ أو ديكستران ‎cdextrans‏ ومضادات الأكسدة ‎Jie antioxidants‏ حمض الأسكوربيك ‎ascorbic acid‏ أو الجلوتاثيون ‎«glutathione‏ أو عوامل الخالب ‎chelating agents‏ أو البروتينات ذات الوزن الجزيئي المنخفض؛ أو مثبتات أخرى كأدوية 5 صيدلانية. يتم تحديد جرعة الإعطاء والتردد للتركيبة الصيدلانية للاختراع الحالي حسب نوع العنصر (المكونات) ‎cai‏ بالإضافة إلى عوامل مختلفة مثل المرض ‎shal‏ معالجته ومسار الإعطاء وعمر المريض والجنس» وزن الجسم و شدة المرض. يمكن إعطاء الجرعة الفعالة ‎effective dose‏ الكلية لتركيبة الاختراع ‎all‏ للمريض في جرعة واحدة 0 أو يمكن إعطاؤه لفترة طويلة من الزمن بجرعات متعددة وفقًا لبروتوكول معالجة مجزاً ‎fractionated‏ ‎treatment protocol‏ في التركيبة الصيدلانية للاختراع الحالي؛ قد يختلف محتوى المكون (المكونات) النشط اعتمادًا على شدة المرض. على وجه التحديد؛ قد تكون الجرعة اليومية الإجمالية من اتحاد الاختراع الحالي حوالي 0.0001 مجم إلى 500 مجم لكل 1 كجم من وزن الجسم للمريض. ومع ذلك؛ يتم تحديد الجرعة الفعالة للاقتران مع الأخذ في الاعتبار عوامل مختلفة بما في ذلك عمر 5 المريض ووزن الجسم والظروف الصحية؛ والجنس» وشدة المرض؛ والنظام الغذائي» ومعدل الإفراز ‎excretion rate‏ بالإضافة إلى مسار الاعطاء ومعدل المعاتجة ‎treatment frequency‏ للتركيبة
الصيدلانية. في هذا الصددء قد يحدد المهرة في الفن بسهولة الجرعة الفعالة المناسبة للاستخدام الخاص للتكوين الصيدلاني للاختراع الحالي. لا تقتصر التركيبة الصيدلانية طبقًا للاختراع الحالي بشكل خاص على طريق وطريقة التصميم وطريقة الاعطاء» طالما أنها تظهر تأثيرات الاختراع الحالي. التركيبة الصيدلانية للاختراع ‎Mal‏ تكون ممتازة في الفترة داخل الكائن الحي للفعالية والعيار»
وبالتالي يمكن تقليل عدد وتكرار اعطاء المستحضرات الصيدلانية للاختراع الحالي بشكل كبير. لا يزال هناك جانب آخر للاختراع الحالي يوفر طريقة لمعالجة المرض المستهدف؛ والذي يتضمن إعطاء المقترن أو تركيبة تحتوي على المقترن إلى ‎sale‏ محتاجة إليها. قد يكون المرض المستهدف متلازمة أيضية.
0 المقترن أو التركيبة التي تحتوي على المقترن هي نفسها كما هو موضح أعلاه. قد يكون المرض المستهدف متلازمة أيضية. كما هو مستخدم هناء يشير مصطلح "لمادة” إلى مادة يشتبه في وجود المتلازمة الأيضية بهاء والمادة التي يشتبه في وجود المتلازمة الأيضية بها يشير إلى الثدييات ‎le‏ في ذلك البشر والجرذان والماشية؛ وما إلى ذلك؛ والتي لديها أو تكون في خطر تطوير المتلازمة الأيضية؛ ولكن يتم تضمين
5 أي مادة يمكن معالجتها بمقترن الاختراع الحالي أو التركيبة التي تحتوي على مقترن دون حصر. قد تشتمل طريقة الاختراع الحالي على اعطاء كمية فعالة دوائيا من التركيبة الصيدلانية المحتوية على المقترن. يمكن تحديد الجرعة اليومية الكلية للمادة في نطاق الحكم الطبي المناسب من قبل ‎cual‏ ويمكن إعطاء التركيبة مرة واحدة أو عدة مرات بجرعات مقسمة ‎divided doses‏ في اليوم. ومع ذلك» لغرض الاختراع ‎Mall‏ يفضل استخدام الجرعة الفعالة العلاجية المحددة لأي مريض
0 معين بشكل مختلف بناءً على عوامل مختلفة ‎La‏ في ذلك نوع ودرجة الاستجابة المطلوب تحقيقهاء تركيبات معينة بما في ذلك ما إذا كان يتم استخدام عوامل أخرى في بعض الأحيان مع ذلك عمر المريض ووزن الجسم والحالة الصحية والجنس والنظام الغذائي ووقت وطريقة الإعطاء ومعدل إفراز التركيبة ومدة العلاج والأدوية الأخرى المستخدمة في تركيبة أو في نفس الوقت مع التركيبات المحددة وعوامل مشابهة معروفة في المجال الطبي.
5 لا يزال هناك جانب آخر للاختراع الحالي يوفر استخدام المقترن أو التركيبة التي تحتوي على المقترن في إعداد دواء.
المقترن أو التركيبة التي تحتوي على المقترن تكون هي نفسها كما هو موضح أعلاه. قد يكون الدواء لمنع أو علاج المتلازمة الأيضية. فيما يلي ¢ سيتم وصف ا لاختراع الحالي بمزيد من التفصيل بالرجوع إلى ا لأمثلة التالية . ومع ذلك فهذه الأمثلة هي لأغراض توضيحية فقط» وليس المقصود أن يكون الاختراع محددًا بهذه الأمثلة. مثال 1: تحضير الناهضات الثلاثية تم تحضير الناهضات الثلاثية التي توضح الأنشطة لجميع مستقبلات الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون و عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز و جلوكاجون وتتابع الأحماض الأمينية لها فى الجدول 1 أدناه. [الجدول 1] 1 ااا اا ااا > 0
HXQUTFTSDVSSYLDGQAQREFIAWLVKG] 2 0
HXQGTFTSDVSSYLLGQAAKQFIAWLVKG 3
GGPSSGAPPPSC
‎HXQGTFTSDVSSYLLGQQQKEFIAWLVKGC‏ ةا ‎HXQGTFTSDVSSYLLGQQQKEFIAWLVKG 5
GGPSSGAPPPSC
‎HXQUTFTSDVSSYLDOQAAKEFVAWLLEG] of 0 ‎HXQGTFTSDVSKYLDGQAAKEFVAWLLKG ‎0 ‎> HXQGTFTSDVSKYLDGQAAQEFVAWLLKG 0 ‎HXQGTFTSDVSKYLDGQAAQEFVAWLLAG © 0 ‎HXQGTFTSDVSKYLDGQAAQEFVAWLLAG 10
GGPSSGAPPPSC
‎CAGEGTFTSDLSKYLDSRRQQLFVQWLKAG 11
GPSSGAPPPSHG
‎CAGEGTFISDLSKYMDEQAVQLFVEWLMA 12
GGPSSGAPPPSHG
‎CAGEGTFISDYSIQLDEIAVQDFVEWLLAQK 13
PSSGAPPPSHG
‎CAGQGTFTSDYSIQLDEIAVRDFVEWLKNG 14
GPSSGAPPPSHG
‎CAGQGTFTSDLSKQMDEEAVRLFIEWLKNG 15
GPSSGAPPPSHG
CAGQGTFTSDLSKQMDSEAQQLFIEWLKNG 16
GPSSGAPPPSHG
CAGQGTFTSDLSKQMDEERAREFIEWLLAQ 17
KPSSGAPPPSHG
CAGQGTFTSDLSKQMDSERAREFIEWLKNT 18
GPSSGAPPPSHG
CAGQGTFTSDLSIQYDSEHQRDFIEWLKDT 19
GPSSGAPPPSHG
CAGQGTFTSDLSIQYEEEAQQDFVEWLKDT 20
GPSSGAPPPSHG
‎YXQGTFTSDYSKYLDECRAKEFVQWLLDH 21‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPS‏ . ‎YXQGTFTSDYSKCLDEKRAKEFVQWLLDH 22‏ | تكوين الحلقة ‎١ HPSSGQPPPS‏ ‎YXQGTFTSDYSKYLDECRAKEFVQWLLAQ 23‏ | تكوين الحلقة ‎KGKKNDWKHNIT‏ 1 ‎YXQGTFTSDYSKYLDECRAKEFVQWLKNG 24‏ | تكوين الحلقة ‎١ GPSSGAPPPS‏ ‎HXQGTFTSDCSKYLDERAAQDFVQWLLDG 25
GPSSGAPPPS
‎HXQGTFTSDCSKYLDSRAAQDFVQWLLDG 26
GPSSGAPPPS
‎HXQGTFTSDYSKYLDERACQDFVQWLLDQ 27
GGPSSGAPPPS
‎HXQGTFTSDYSKYLDEKRAQEFVCWLLAQ 28
KGKKNDWKHNIT
‎HXQUTFTSDYSKYLDEKAAKEFVOWLINT] 29 0 ‎808190880019110 30 1 0 ‎HXQGTFTSDYSKYLDEKACKEFVQWLLAQ ‎HXQGTFTSDYSKYLDEKACKDFVQWLLDG 32‏ | تكوين الحلقة ‎١ GPSSGAPPPS‏ ‎HXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLAQ 33‏ | تكوين الحلقة ‎KC‏ 1 ‎HXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVNWLLAQ 34‏ | تكوين الحلقة ‎١ KC‏ ‎HXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLNTK ‎0 ‎HXQGTFTSDYSKYLCEKRQKEFVQWLLNG 36‏ | تكوين الحلقة ‎١ GPSSGAPPPSG‏ ‎HXQGTFTSDYSKYLDECRQKEFVQWLLNG 37‏ | تكوين الحلقة ‎١ GPSSGAPPPSG‏ ‎CAXQGTFTSDKSSYLDERAAQDFVQWLLD 38
GGPSSGAPPPSS
— 5 2 —
HXQGTFTSDYSKYLDGQHAQCFVAWLLAG 39
GGPSSGAPPPS
HXQGTFTSDKSKYLDERACQDFVQWLLDG 40
GPSSGAPPPS
HXQGTFTSDKSKYLDECAAQDFVQWLLDG 41
GPSSGAPPPS
‏تكوين الحلقة‎ YXQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLLDH 42 : HPSSGQPPPSC ‏تكوين الحلقة‎ | YXQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLLDH 43 : HCSSGQPPPS
HGQGTFTSDCSKQLDGQAAQEFVAWLLAG 44
GPSSGAPPPS
HGQGTFTSDCSKYMDGQAAQDFVAWLLAG 45
GPSSGAPPPS
HGQGTFTSDCSKYLDEQHAQEFVAWLLAG 46
GPSSGAPPPS
HGQGTFTSDCSKYLDGQRAQEFVAWLLAG 47
GPSSGAPPPS
HGQGTFTSDCSKYLDGQRAQDFVNWLLAG 48
GPSSGAPPPS
CAXQGTFTSDYSICMDEIHQKDFVNWLLNT
١ K ‏تكوين الحلقة‎ | HXQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLLDH 50 : HPSSGQPPPSC
HXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVQWLLNT
0
HXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVQWLLDT
0
HXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFEFVNWLLAQC
HXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVDWLLAE
0
HXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLAQ
0
HXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVNWLLAQ
0
HXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLNT
0 ‏تكوين الحلقة‎ | HXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVQWLLNT 58 ١ KC
CAXQGTFTSDYSICMDEKHQKDFVNWLLNT
١ K
CAXQGTFTSDYSIAMDEKHCKDFVNWLLNT
١ K ‏تكوين الحلقة‎ | CAXQGTFTSDYSIAMDEIACKDFVNWLLNT 61 ١ K
٠ 5 3 —
CAXQGTFTSDKSKYLDERAAQDFVQWLLD 62
GGPSSGAPPPS
CAXQGTFTSDCSKYLDERAAQDFEVQWLLD 63
GGPSSGAPPPS
‎YXQGTFTSDYSKYLDECAAKEFVQWLLDH 64‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPS‏ . ‎HXQGTFTSDYSKCLDEKRAKEFVQWLLDH 65‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPS‏ . ‎YXQGTFTSDYSKYLDECRAKDFVQWLLDH‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPS‏ . ‎YXQGTFTSDYSKYLDECAAKDFVQWLLDH 6‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPS‏ . ‎YXQGTFTSDYSKCLDEKAAKEFVQWLLDH‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPS‏ . ‎YXQGTFTSDYSKCLDERAAKEFVQWLLDH‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPS‏ . ‎YXQGTFTSDYSKCLDEKRAKDFVQWLLDH 70‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPS‏ . ‎YXQGTFTSDYSKYLDERACKDFVQWLLDH 71‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPS‏ , ‎YXQGTFTSDCSKYLDERAAKDFVQWLLDH 72‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPS‏ . ‎CAXQGTFTSDYSKYLDECRAKEFVQWLLD 73‏ | تكوين الحلقة ‎HHPSSGQPPPS‏ : ‎CAXQGTFTSDYSKCLDEKRAKEFVQWLLD 74‏ | تكوين الحلقة ‎HHPSSGQPPPS‏ : ‎YXQGTFTSDYSKYLDEKAAKEFVQWLLDH 75‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPSC‏ , ‎YXQGTFTSDYSKYLDEKRAKDFVQWLLDH 76‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPSC‏ : ‎YXQGTFTSDYSKYLDEKAAKDFVQWLLDH 77‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPSC‏ , ‎HXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVQWLLDT 78‏ | تكوين الحلقة ‎١ KC‏ ‎HXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLAQK ‎0 ‎HXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVDWLLAEK OY 0 ‎CAXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVQWLLNT ‎0 ‎CAXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVQWLLDT ‎0 ‎CAXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLAQ ‎0 ‎CAXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVDWLLAE 84‏ | تكوين الحلقة ‎١ 0‏
‎CAXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLAQ‏ ‏0 ‎CAXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVNWLLA OO‏ ‎oc‏ = ‎CAXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLNT‏ ‏0 ‎CAXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVQWLLNT‏ ‎KC‏ ‎CAXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVQWLLDT‏ ‎KC‏ ‎CAXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLAQ Bs‏ ‎KC‏ ‎CAXEGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVDWLLAE‏ ‎KC‏ ‎CAXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLAQ‏ ‎KC‏ ‎CAXQGTFTSDYSKYLDEKRQKEFVNWLLA 93‏ |تكوين الحلقة ‎١ QKC‏ ‎CAXQGTFTSDYSIAMDEIHQKDFVNWLLNT‏ ‎KC‏ ‎YXQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLLCH 95‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPS‏ . ‎YXQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLLDH‏ | تكوين الحلقة ‎CPSSGQPPPS‏ . ‎YXQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLLDC 97‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPS‏ . ‎YXQGTFTSDYSKALDEKAAKEFVNWLLDH‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPSC‏ : ‎YXQGTFTSDYSKALDEKAAKDFVNWLLDH‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPSC‏ : ‎YXQGTFTSDYSKALDEKAAKEFVQWLLDQ 100‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPSC‏ : ‎YXQGTFTSDYSKALDEKAAKEFVNWLLDQ 101‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPSC‏ : ‎YXQGTFTSDYSKALDEKAAKDFVNWLLDQ 102‏ | تكوين الحلقة ‎HPSSGQPPPSC‏ : في التتابعات الموصوفة في الجدول 1؛ الحمض الأميني الذي يمثله ‎X‏ حمض الامينو ايزو بيوتيريك؛ وهو حمض أميني غير طبيعي؛ والأحماض الأمينية التي يكون تحتها خط تمثل تشكيل حلقة بين الأحماض الأمينية التي يكون تحتها ‎dad‏ بالإضافة إلى ذلك؛ في جدول 1؛ يمثل 4-اميدازو اسيتيل و 7 يمثل التيروسين. مثال 2: تحضير المقترنات طويلة الأمد من الناهضات الثلاثية
من أجل تحويل متبقيات السيستين من الناهضات الثلاثية (التتابعات أرقام: 21 و 22 و 42و 43 و 50 و 77 و 96) من المثال 1 باستخدام البولي إيثيلين جلايكول (10 كيلو دالتون) مع وجود مجموعة ماليميد ومجموعة الدهيد في كلا الطرفين؛ على التوالي؛ أي؛ كان يتفاعل ماليميد البولي إيثيلين جلايكول-الدهيد (10 كيلو دالتون» أن أوه أف 88017 ‎(SUL‏ الناهضات الثلاثية واليميد البولي إيثيلين جلايكول-الدهيد عند نسبة مولارية 1: 1 إلى 3 عند تركيز بروتين 1 مجم / مل إلى 5 مجم / مل في درجة حرارة منخفضة لمدة 0.5 إلى 3 ساعات. على وجه الخصوص» تم إجراء التفاعل في بيئة تم فيها إضافة 720 إلى 760 من الأيزويرويانول ‎isopropanol‏ إلى 50 ملليمترا تريس (7.5 درجة حموضة). عند الانتهاء من التفاعل؛ تم تطبيق المواد المتفاعلة على أس بي ‎SP‏ سيفاروز ‎(GE HP sepharose healthcare, USA)‏ لتنقية الناهضات الثلاثية؛ والذي يكون 0 أحادي البولي إيثيلين جلايكول على متبقيات السيستين منه. بعد ذلك؛ تفاعلت الناهضات الثلاثية الأحادية البولي إيثيلين جلايكول مع ‎Fo‏ الجلويولين المناعي عند نسبة مولارية من 1: 1 إلى 5؛ عند تركيز بروتين 10 مجم / مل من 50 مجم / مل عند 4 درجة مئوية إلى 8 درجة مئوية لمدة 12 ساعات إلى 18 ساعة. تم إجراء التفاعل في بيئة تم فيها إضافة 10 ‎Jae‏ مول إلى 50 ميلي مول سيانو برومو هيدربد الصوديوم 5001000 ‎((NaCNBH3) cyanoborohydride 5‏ أي عامل اختزال ‎agent‏ عسنعدك»» و 710 إلى 730 ايزو برويانول إلى 100 ملي زيدة فوسفات البوتاسيوم ‎potassium phosphate butter‏ (الرقم الهيدروجيني 0). عند الانتهاء من التفاعل» تم تطبيق المواد المتفاعلة ‎reactants‏ على عمود تنقية ‎purification‏ ‎column‏ بيوتيل سفاروز ‎(GE healthcare, USA) FF Butyl sepharose‏ وعمود تنقية المصدر أيزو ‎ISO (GE healthcare, USA)‏ لتنقية المقترن بما في ذلك الناهضات الثلاثية والجلويولين 0 المناعي ‎Fe‏ ‏بعد التحضير» تبين أن درجة النقاء التي تم تحليلها بواسطة تحليل كروماتوجرافي الطور المعكوس ‎creverse phase chromatography‏ كروماتوغرافيا استبعاد الحجم؛ و كروماتوجراف التبادل الأيوني ‎jon exchange chromatography‏ كانت 795 أو أعلى. على ‎dng‏ الخصوص؛ تم تسمية المقترن الذي يكون فيه الناهضات الثلاثية ذو التتابع رقم: 21 5 والجلوبيولين المناعي المرتبط مع البولي إيثيلين جلايكول باسم "المقترن الذي فيه الناهضات الثلاثية
لها التتابع رقم: 21 و ‎Fo‏ الجلوبيولين المناعي" أو "المقترن طويل الأمد من التتابع رقم: 21 ويمكن استخدامها بشكل متبادل في الاختراع الحالي. على وجه الخصوص» تم تسمية المقترن الذي يكون فيه الناهضات الثلاثية ذو التتابع رقم: 22 والجلوبيولين المناعي المرتبط مع البولي إيثيلين جلايكول باسم "المقترن الذي فيه الناهضات الثلاثية لها التتابع رقم: 22 و ‎Fe‏ الجلوبيولين المناعي" أو "المقترن طويل الأمد من التتابع رقم: 22" ويمكن استخدامها بشكل متبادل في الاختراع الحالي. على وجه الخصوص» تم تسمية المقترن الذي يكون فيه الناهضات الثلاثية ذو التتابع رقم: 42 والجلوبيولين المناعي المرتبط مع البولي إيثيلين جلايكول باسم "المقترن الذي فيه الناهضات الثلاثية لها التتابع رقم: 42 و ‎Fo‏ الجلوبيولين المناعي" أو "المقترن طويل الأمد من التتابع رقم: 42 ويمكن 0 استخدامها بشكل متبادل في الاختراع الحالي. على وجه الخصوص» تم تسمية المقترن الذي يكون فيه الناهضات الثلاثية ذو التتابع رقم: 43 والجلوبيولين المناعي المرتبط مع البولي إيثيلين جلايكول باسم "المقترن الذي فيه الناهضات الثلاثية لها التتابع رقم: 43 و ‎Fo‏ الجلوبيولين المناعي" أو "المقترن طويل الأمد من التتابع رقم: 43 ويمكن استخدامها بشكل متبادل في الاختراع الحالي. 5 على وجه الخصوص»؛ تم تسمية المقترن الذي يكون فيه الناهضات الثلاثية ذو التتابع رقم: 50 والجلوبيولين المناعي المرتبط مع البولي إيثيلين جلايكول باسم "المقترن الذي فيه الناهضات الثلاثية لها التتابع رقم: 50 و ‎Fe‏ الجلوبيولين المناعي" أو "المقترن طويل الأمد من التتابع رقم: 50"؛ ويمكن استخدامها بشكل متبادل في الاختراع الحالي. على وجه الخصوصء تم تسمية المقترن الذي يكون فيه الناهضات الثلاثية ذو التتابع رقم: 77 0 والجلوبيولين المناعي المرتبط مع ‎(dod)‏ إيثيلين جلايكول باسم "المقترن الذي فيه الناهضات الثلاثية لها التتابع رقم: 77 و ‎Fo‏ الجلوبيولين المناعي" أو "المقترن طويل الأمد من التتابع رقم: 77 ويمكن استخدامها بشكل متبادل في الاختراع الحالي. على ‎day‏ الخصوصء تم تسمية المقترن الذي يكون فيه الناهضات ‎LDA‏ ذو التتابع رقم: 96 والجلوبيولين المناعي المرتبط مع البولي إيثيلين جلايكول باسم "المقترن الذي فيه الناهضات الثلاثية 5 لها التتابع رقم: 96 و ‎Fo‏ الجلوبيولين المناعي" أو "المقترن طويل الأمد من التتابع رقم: 96 ويمكن استخدامها بشكل متبادل في الاختراع الحالي.
المثال التجريبي 1: قياس الأنشطة المختبرية للناهضات الثلاثية للمقترن طويل الأمد منها تم قياس أنشطة الناهضات الثلاثية والمقترن طويل الأمد التي تم تحضيرها في المثالين 1 و 2 بواسطة طريقة لقياس الأنشطة الخلوية في المختبر باستخدام خطوط ‎Cus (IAN‏ يوجد مستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون ومستقبل جلوكاجون ‎(GCG) glucagon‏ ومستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز يتم تحويلهم؛ على التوالي. كل من خطوط الخلايا المذكورة أعلاه هي واحدة من الجينات لمستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون البشري؛ مستقبلات جلوكاجون البشرية؛ ومستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز البشري تم تحويلها في مبيض الهامستر الصيني؛ على التوالي؛ ويمكن التعبير عنها فيه؛ وبالتالي فهي مناسبة قياس أنشطة الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون و جلوكاجون و عديد الببتيد المحفز 0 للإنسولين المعتمد على الجلوكوز. وبناءً على ذلك؛ تم قياس نشاط كل جزءٍ باستخدام خط الخلية المحوتة ‎.transformed cell line‏ من أجل قياس أنشطة الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون للناهضات الثلاثية والمقترنات الطويلة الأمد ‎long-acting conjugates‏ والتي تم تحضيرها في المثالين 1 و 2 تم إخضاع الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون البشري لتخفيف تسلسلي 4 أضعاف من 50 نانو متر إلى 0.000048 نانومتر؛ و 5 الناهضات الثلاثية والمقترنات الطويلة الأمد والتي تم تحضيرها في الأمثلة 1 و 2 تعرضوا لتخفيف تسلسلي 4 أضعاف من 400 نانومتر إلى 0.00038 نانومتر. تمت إزالة محلول الزراعة من خلايا مبيض الهامستر الصيني المستزرعة؛ حيث تم التعبير عن مستقبل الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون البشري؛ وتمت إضافة كل من المواد المخففة بشكل تسلسلي إلى ‎WIA‏ مبيض الهامستر الصيني بمقدار 5 ميكرولتر؛ على التوالي. بعد ذلك؛ تمت إضافة محلول منظم للحموضة يحتوي على جسم مضاد لأحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي ‎(cAMP) Cyclic adenosine monophosphate‏ بمقدار 5 ميكرولتر وزراعته في درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة. بعد ذلك؛ تمت إضافة خليط كشف يحتوي على محلول ‎das‏ الخلية ‎cell lysis buffer‏ إليه بمقدار 10 ميكرولتر لتحلل ‎LAY‏ وتفاعلها عند درجة حرارة الغرفة لمدة 90 دقيقة. تم تطبيق بقايا الخلية؛ عند الانتهاء من التفاعل؛ على مادة كاشفة ‎LANCE‏ أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي ‎(PerkinElmer, USA)‏ اا لحساب قيمة ‎EC50‏ ‏25 عبر أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي المتراكمة؛ وتمت مقارنة القيم مع بعضها البعض. وببين الجدولان 2 و 3 أدناه الفعليات النسبية مقارنة مع الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون البشري.
من أجل قياس أنشطة جلوكاجون للناهضات الثلاثية والمقترنات الطويلة المفعول والتي تم تحضيرها
في المثالين 1 و 2 خضعت مجموعة جلوكاجون البشرية لتخفيف متسلسل 4 أضعاف من 50 نانو
متر إلى 0.000048 نانومتر؛ و الناهضات الثلاثية والمقترنات الطويلة الأمد والتي تم تحضيرها
في الأمثلة 1 و 2 تعرضوا لتخفيف تسلسلي 4 أضعاف من 400 نانومتر إلى 0.00038 نانومتر.
تمت إزالة محلول الزراعة ‎culture solution‏ من ‎WIA‏ مبيض الهامستر الصيني المستزرعة؛ ‎Cus‏ ‏تم التعبير عن مستقبل جلوكاجون البشري؛ وتمت إضافة كل من المواد المخففة بشكل تسلسلي إلى
‎A‏ مبيض الهامستر الصيني بمقدار 5 ‎ily Se‏ على التوالي. بعد ذلك؛ تمت إضافة المحلول المنظم الحموضة المحتوي على جسم مضاد لكاشفة ‎LANCE‏ أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي بمقدار 5 ميكرولتر وزراعته في درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة. بعد ذلك تمت إضافة خليط
‏0 كشف يحتوي على محلول تحلل الخلية إليه بمقدار 10 ميكرولتر لتحلل الخلايا وتفاعلها عند درجة حرارة الغرفة لمدة 90 دقيقة. تم تطبيق بقايا الخلية؛ عند الانتهاء من ‎dell)‏ إلى مادة الكشف ‎LANCE‏ كاشفة ‎LANCE‏ أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي ‎kit (PerkinElmer, USA)‏ لحساب ‎ded‏ 2050 عبر كاشفة أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي المتراكمة؛ وتمت مقارنة القيم
‏مع بعضها البعض. وتظهر في الجدولين 2 و 3 أدناه القدرات النسبية مقارنة بالجلوكاجون البشري.
‏15 من أجل قياس أنشطة عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز للناهضات الثلاثية والمقترنات الطويلة المفعول والتي تم تحضيرها في المثالين 1 و 2,؛ تم إخضاع عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز البشري لتخفيف متسلسل 4 أضعاف من 50 نانو متر إلى 8 نانومتر» و الناهضات الثلاثية والمقترنات الطويلة الأمد ‎lly‏ تم تحضيرها في الأمثلة
‏1 و 2 تعرضوا لتخفيف تسلسلي 4 أضعاف من 400 نانومتر إلى 0.00038 نانومتر. تمت إزالة
‏0 المحلول الثقافي من خلايا مبيض الهامستر الصيني المستزرعة؛ حيث تم التعبير عن مستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز البشري؛ وتمت إضافة كل من المواد المخففة بشكل تسلسلي إلى ‎WIA‏ مبيض الهامستر الصيني بمقدار 5 ميكرولتر؛ على التوالي. بعد ذلك؛ تمت إضافة المحلول المنظم الحموضة المحتوي على جسم مضاد لأحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي بمقدار 5 ميكرولتر وزراعته في درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة. بعد ذلك؛ تمت إضافة خليط كشف يحتوي
‏5 على محلول تحلل الخلية إليه بمقدار 10 ميكرولتر لتحلل الخلايا وتفاعلها عند درجة حرارة الغرفة لمدة 90 دقيقة. تم تطبيق بقايا الخلية؛ عند الانتهاء من التفاعل» إلى ‎LANCE cAMP kit‏
‎(PerkinElmer, USA)‏ لحساب ‎dad‏ 8050 عبر أحادي فوسفات الأدينوسين الحلقي المتراكمة؛ وتمت مقارنة القيم مع بعضها البعض. وتظهر في الجدولين 2 و 3 أدناه الفعالية النسبية مقارنة مع عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز البشري. [الجدول 2] نسبة الفعالية النسبية للناهضات الثلاثية
‏- ‏رم التتابع مع الببتيد 1 الشبيه مع عديد البيتيد مع الجلوكاون لمحفز للإنسولين
‏بالجلوكاجون المعتمد على الجلوكوز
‏ت-
‏ت--
‏ت--
ال اق اا ا م ا ا ا اث اا اا ا الا اا ا # ال | ااا ا
اث | اق ا ‎I) 2) I‏ اا ‎IE IC IE) I‏ ‎wm mw‏ ‎IT) RE) IC}‏ ا
IC I) IEE) wel ow ow] ww
IC ID I
I CC ‏انك‎ ‎I ICE) I) I} ‏ا‎ ‏اا | ا ا‎ ‏ا إن‎ es a] w
IE IE) BE) ‏ا‎ ‎IE ‏فم‎ IE [الجدول 3] نسبة الفعالية النسبية للمقترن طويل الأمد من الناهض الثلاثي إن ‎CPE‏ ‏1 المحفز للإنسولين الامد الشبيه مع الجلوكاون المعتمد على بالجلوكاجون الجلوكوز ا الث ‎oe ww‏ ‎I I I I‏ ‎ou www‏ المقترن طويل الأمد للناهضات الثلاثية التي تم تحضيرها أعلاه لها وظيفة ناهضات ثلاثية يمكن أن تنشط جميع مستقبلات الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون ومستقبلات عديد الببتيد المحفز للإنسولين
المعتمد على الجلوكوز ومستقبلات الجلوكاجون؛ وبالتالي يمكن استخدام مقترنات طويلة الأمد من الناهضات الثلاثية كمواد علاجية لعلاج المرضى الذين يعانون من المتلازمة الأيضية بما في ذلك مرض السكري والسمنة. المثال التجريبي 2: قياس الأنشطة في الجسم الحي من المقترنات طويلة الأمد للناهضات الثلاثية في هذه التجرية؛ تم استخدام فتران السمنة الناجمة عن النظام الغذائي عالي الدهون؛ ‎lly‏ تستخدم على نطاق واسع كنماذج حيوانية سمينة. كان وزن الجسم من ‎Gh‏ قبل الاعطاء في مجموعة من حوالي 40 جم إلى حوالي 60 جم. تم إيواء الفئران في المجموعة أثناء التجرية وتم إعطاؤهم حق الوصول إلى الماء. لم يتم توفير الإضاءة بين 6 صباحًا و 6 مساءً. وتشمل مجموعات الاختبار المغذية مع اتباع نظام غذائي غني بالدهون: المجموعة 1؛ مع سواغ 0 (الحقن مرة واحدة كل يومين) - مجموعة ظابطة ‎group‏ 600001؛ المجموعة 2« المقترن طويل الأمد للتتابع رقم : 42 عند 1.44 نانو مول/ كجم (الحقن مرة واحدة كل يومين)؛ المجموعة 3؛ المقترن طويل الأمد من التتابع المحدد بالرقم 42: عند 2.88 نانومول / كجم (الحقن مرة واحدة كل يومين)؛ المجموعة 4؛ المقترن طويل الأمد من التتابع المحدد بالرقم 43 عند 1.44 نانومول / كجم (الحقن مرة واحدة كل يومين)؛ المجموعة 5؛ المقترن طويل الأمد من التتابع المحدد بالرقم 5 43 عند 2.88 نانومول / كجم (الحقن مرة واحدة كل يومين)؛ المجموعة 6؛ المقترن طويل الأمد من التتابع المحدد بالرقم 50 عند 1.44 نانومول / كجم (الحقن مرة واحدة كل يومين)؛ والمجموعة 7» المقترن طويل الأمد من التتابع المحدد بالرقم 50 عند 2.88 نانومول / كجم (الحقن مرة واحدة كل يومين). تم إنهاء التجرية في اليوم الثامن والعشرون؛ وتم قياس التغيرات في وزن الجسم للفئران في كل مجموعة على فترات 2 يوم أثناء تقدم التجرية. عند إنهاء التجرية؛ تم قياس كمية الدهون 0 المساريقية ‎mesenteric fat‏ عن طريق تشريح الجثة. تم إجراء التحليل الإحصائي للمقارنة بين ‎de sana‏ التحكم ومجموعات الاختبار بواسطة ‎ANOVA‏ في اتجاه واحد. ‎da‏ لقياس التغيرات في وزن الجسم؛ كما يمكن تأكيده في الشكل 1؛ أظهرت جميع المجموعات التي تم اعطاءها جرعة عالية من المقترن طويل الأمد من التتابعات المحددة بالأرقام 42 و 43 و انخفاضاً في وزن الجسم بنسبة 756.9 و 757.0 و 763.5 على التوالي؛ ‎jae‏ به قبل 5 الإعطاء.
بالإضافة إلى ذلك؛ نتيجة لقياس كمية الدهون المساريقية؛ كما يمكن تأكيدها في الشكل 2( أظهرت جميع المجموعات التي تم إعطاؤها جرعة عالية من المقترن طويل الأمد من التتابعات المحددة بالأرقام 42 و 43 و 50 انخفاضاً ملحوظاً في دهون الجسم» مقارنة بالمجموعة التي تم اعطاءها سواغ.
5 .من ما سبق؛ يمكن للشخص الماهر في المجال الذي يتعلق به الاختراع الحالي أن يفهم أن الاختراع الحالي قد يتجسد في أشكال محددة أخرى دون تعديل المفاهيم الفنية أو الخصائص الأساسية للاختراع الحالي. في هذا الصدد؛ التجسيدات النموذجية التي تم الكشف عنها هنا هي فقط لأغراض توضيحية ويجب ألا تفسر على أنها تحد من نطاق الاختراع الحالي. على العكس من ذلك؛ فإن الاختراع الحالي لا يهدف إلى تغطية النماذج النموذجية فحسب»؛ بل يشمل ‎Wad‏ البدائل المختلفة والتعديلات
0 والمكافئات وغيرها من التجسيدات التي يمكن تضمينها في نطاق ونطاق الاختراع الحالي كما هو محدد في عناصر الحماية الملحقة. قائمة التتابع: ا" التغير في وزن الجسم )7 مقابل اليوم 0؛ المتوسط + متوسط الخطأً المعياري ‎(SEM‏ ‏"ب" الضابط "ج" المقترن طويل الأمد للتتابع رقم: 42 (1.44 نانو مول/كجم) د" المقترن طويل الأمد للتتابع رقم: 42 (2.88 نانو مول/كجم) "هه" المقترن طويل الأمد للتتابع رقم: 43 (1.44 نانو مول/كجم) 'و" المقترن طويل الأمد للتتابع رقم: 43 (2.88 نانو مول/كجم) 'ز" المقترن طويل الأمد للتتابع رقم: 50 (1.44 نانو مول/كجم) 0 "ح" المقترن طويل الأمد للتتابع رقم: 50 (2.88 نانو مول/كجم) "اط" الدهون المساريقية (جم)
<110> HANMI PHARM.
CO., LTD. <120> LONG-ACTING CONJUGATE OF TRIPLE GLUCAGON/GLP- 5 1/GIP RECEPTOR AGONIST <130> OPA16304 <150> KR 10-2015-0191082 10 <151> 2015-12-31 <150> KR 10-2016-0163737 <151> 2016-12-02
<160> 118 <170> KoPatentin 3.0 <210> 1 20
<211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE 10 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 1 15
His Xaa 0 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe lle Ala Trp Leu Val Lys Gly Cys
<210> 2 <211> 30 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist 0 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2) 15 <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 2
— 6 9 —
His Xaa 0 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15
Gln Ala GIn Lys Glu Phe lle Ala Trp Leu Val Lys Gly Cys 20 25 30 5 <210> 3 <211> 41 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)
-7 0 — <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 3
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Leu Gly 5 1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys GIn Phe lle Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Pro 20 25 30
Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys <210> 4 15 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence
-7 1 — <220> <223> Trigonal agonist <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 4
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Leu Gly 1 5 10 15
GIn GIn GIn Lys Glu Phe lle Ala Trp Leu Val Lys Gly Cys 5 <210> 5
-7 2- <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE 10 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 5 15
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Leu Gly 1 5 10 15
Gln GIn GIn Lys Glu Phe lle Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Pro
-7 3 — 20 25 30
Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 6 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence 0 <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
-7 4- <400> ‏6م‎ ‎His Xaa 0 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 5
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Lys Gly Cys 20 25 30 <210> 7 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 7
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 ‏دا‎ Ala Ala Lys Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Lys Gly Cys <210> 8 15 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence
-7 6 — <220> <223> Trigonal agonist <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 8
His Xaa 0 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 ‎Ala Ala Gln Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Lys Gly Cys 5‏ دا 25 20 9 >210<
-7 7 — <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE 10 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 9 15
His Xaa 0 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15
Gln Ala Ala GIn Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Cys
<210> 10 <211> 41 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist 0 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2) 15 <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 10
-7 9 —
His Xaa 0 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15
Gln Ala Ala GIn Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Gly Pro 20 25 30 5
Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 11 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
— 8 0 — <220> <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 11
Xaa Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15
Arg Arg GIn Gin Leu Phe Val 60 Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 15 <210> 12 <211> 41
— 8 1 — <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist 5 <220> <221> MISC FEATURE <222> (1) 10 <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 12
Xaa Gly Glu Gly Thr Phe lle Ser Asp Leu Ser Lys Tyr Met Asp Glu 5 1 5 10 15
Gln Ala Val 60 Leu Phe Val Glu Trp Leu Met Ala Gly Gly Pro Ser
— 8 2-
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 35 40 <210> 13 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> 15 <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA)
— 8 3 — <400> 13
Xaa Gly Glu Gly Thr Phe lle Ser Asp Tyr Ser lle Gin Leu Asp Glu 1 5 10 15 lle Ala Val GIn Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala GIn Lys Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 10 <210> 14 <211> 41 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
— 8 4- <220> <221> MISC FEATURE <222> (1) 5 <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 14
Xaa Gly GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Gln Leu Asp Glu 0 1 5 10 15 lle Ala Val Arg Asp Phe Val Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly
<210> 5 <211> 1 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 15
Xaa Gly GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Glu 1 5 10 15
— 8 6 —
Glu Ala Val Arg Leu Phe lle Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 35 40 5 <210> 16 <211> 41 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE <222> (1)
— 8 7 — <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 16
Xaa Gly GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gin Met Asp Ser 5 1 5 10 15
Glu Ala GIn Gin Leu Phe lle Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly <210> 17 15 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence
— 8 8 — <220> <223> Trigonal agonist <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 17
Xaa Gly GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Glu 1 5 10 15
Glu Arg Ala Arg Glu Phe lle Glu Trp Leu Leu Ala Gin Lys Pro Ser 15
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly
— 8 9 — <210> 18 <211> 41 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) 15 <400> 18
Xaa Gly GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Asp Ser
— 9 0 — 1 5 10 15
Glu Arg Ala Arg Glu Phe lle Glu Trp Leu Lys Asn Thr Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly <210> 19 10 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Trigonal agonist <220>
— 9 1 — <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <400> 19
Xaa Gly GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser lle Gin Tyr Asp Ser 1 5 10 15
Glu His GIn Arg Asp Phe lle Glu Trp Leu Lys Asp Thr Gly Pro Ser 0 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 35 40 <210> 20 <211> 41 <212> PRT
— 9 2- <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) 0 <400> 20
Xaa Gly GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser lle Gin Tyr Glu Glu 1 5 10 15 15
Glu Ala GIn Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Lys Asp Thr Gly Pro Ser
— 9 3 —
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly <210> 21 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE 15 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
— 9 4- <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 21
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Cys Arg Ala Lys Glu Phe Val 60 Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
Ser Gly 60 Pro Pro Pro Ser 15 <210> 2 <211> 9
— 9 5 — <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist 5
<220> <221> MISC FEATURE
<222> (2) 10 <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220>
<221> MISC FEATURE 15 <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring
— 9 6 — <400> 22
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 5 20 25 30
Ser Gly 60 Pro Pro Pro Ser 35 <210> 23 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) 5 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) 10 <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 23
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 5 1 5 10 15
Cys Arg Ala Lys Glu Phe Val 60 Trp Leu Leu Ala GIn Lys Gly Lys
— 9 8 —
Lys Asn Asp Trp Lys His Asn lle Thr 35 40 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> 15 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
— 9 9 — <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form aring 5 <400> 24
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 10
Cys Arg Ala Lys Glu Phe Val 60 Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 15 <210> 25
<211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE 10 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 25 15
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence 0 <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<400> 6
His Xaa 0 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 5
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 10 <210> 27 <211> 40 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE 5 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 27 10
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Cys GIn Asp Phe Val GIn Trp Leu Leu Asp GIn Gly Gly Pro 15
Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
<210> 28 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 28
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Arg Ala GIn Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala GIn Lys Gly Lys
Lys Asn Asp Trp Lys His Asn lle Thr 5 <210> 29 <211> 30 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist 5 <220> <221> MISC FEATURE
<222> )2( <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 29
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val 60 Trp Leu Leu Asn Thr Cys 5 <210> 30
<211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5
<223> Trigonal agonist <220>
<221> MISC FEATURE 10 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> 15 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring
<400> 0
His Xaa 0 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Ala GIn Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp Thr Cys <210> 31 10 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Trigonal agonist <220>
<221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 1
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Ala Cys Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Leu Ala Gin
<210> 32 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Trigonal agonist
<220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring
<400> 2
His Xaa 0 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 5
Lys Ala Cys Lys Asp Phe Val GIn Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 10 <210> 33 <211> 31 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE 5 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 33
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 lle His GIn Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala 0 Lys Cys 20 25 30
<210> 34 <211> 1 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Trigonal agonist
<220> 15 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring 5 <400> 34
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 10
Lys Arg GIn Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin Lys Cys 20 25 30 <210> 35 <211> 1 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2)
<223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) 0 <220> <221> MISC FEATURE
<222> (16)..(20) 5 <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 35
His Xaa 0 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 lle His GIn Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys Cys 5 <210> 36 <211> 40 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist 5 <220> <221> MISC FEATURE
<222> )2( <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 36
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Cys Glu 1 5 10 15
Lys Arg Gin Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Leu Asn Gly Gly Pro Ser 5
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly
<210> 7 <211> 40 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) 5 <220> <221> MISC FEATURE
>222< )16(..)20( <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 37 5
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Cys Arg GIn Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Leu Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 10
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly 35 40 <210> 38 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) 5 <400> 38
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Ser Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Arg Ala Ala ‏صاى‎ Asp Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Ser <210> 39 10 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> Trigonal agonist <220>
<221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 39
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15
GIn His Ala Gin Cys Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Gly Pro 0 20 25 30
Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 40 <210> 40 <211> 9 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) 0 <400> 40
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 15
Arg Ala Cys GIn Asp Phe Val GIn Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
<210> 41 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE 15 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<400> 41
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Cys Ala Ala GIn Asp Phe Val GIn Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser 5 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 42 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) 5 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) 10 <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 42
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 5 1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser Cys 35 40
<210> 43 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Trigonal agonist
<220> 15 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring 5 <400> 43
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 10
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp His His Cys Ser
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser 5 <210> 44
<211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Trigonal agonist <400> 44
His Gly GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys GIn Leu Asp Gly 0 1 5 10 15
Gln Ala Ala GIn Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
<210> 45 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <400> 45 10
His Gly GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Met Asp Gly 1 5 10 15
Gln Ala Ala GIn Asp Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 15
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
<210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> Trigonal agonist <400> 46
His Gly GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
GIn His Ala GIn Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser 5
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
<210> 7 <211> 9 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <400> 47
His Gly GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15
Gln Arg Ala GIn Glu Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
<210> 48 <211> 39 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist 0 <400> 48
His Gly GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Gly 1 5 10 15 15
Gln Arg Ala Gin Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
<210> 49 5 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE 15 <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring 10 <400> 49
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Cys Met Asp Glu 1 5 10 15 15 lle His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys
<210> 0
<211> 40
<212> PRT <213> Artificial Sequence 5
<220>
<223> Trigonal agonist
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 50
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 5 1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser Cys <210> 51 5 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Trigonal agonist <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 1
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Arg GIn Lys Glu Phe Val 60 Trp Leu Leu Asn Thr Cys 20 25 30
<210> 52 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Trigonal agonist
<220> 15 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring 5 <400> 52
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 10
Lys Arg GIn Lys Glu Phe Val 60 Trp Leu Leu Asp Thr Cys 20 25 30 <210> 3 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring 15 <400> 3
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu
1 5 10 15 lle His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala 60 Cys 20 25 30
<210> 54 <211> 30 <212> PRT
<213> Artificial Sequence 0 <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) 5 <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 54
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 0 1 5 10 15 lle His Gln Lys Asp Phe Val Asp Trp Leu Leu Ala Glu Cys 20 25 30 <210> 55 <211> 30 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2)
<223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) 0 <220> <221> MISC FEATURE
<222> (16)..(20) 5 <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 55
His Xaa 0 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 lle His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala 60 Cys 20 25 30 5
<210> 56 <211> 30
<212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2)
<223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE 5 <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 56 10
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Arg 60 Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala 60 Cys 15 <210> 57 <211> 30
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist 5
<220> <221> MISC FEATURE
<222> (2) 10 <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220>
<221> MISC FEATURE 15 <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring
<400> 7
His Xaa 0 Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 lle His GIn Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Cys 5 <210> 8 <211> 31 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist 5 <220> <221> MISC FEATURE
<222> )2( <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 58
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Arg GIn Lys Glu Phe Val GIn Trp Leu Leu Asn Thr Lys Cys 5
<210> 59 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Trigonal agonist <220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) 5 <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 59
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Cys Met Asp Glu 0 1 5 10 15
Lys His GIn Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 60 <211> 30 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) 0 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2) 15 <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220>
<221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 60
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15
Lys His Cys Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys 10 <210> 61 <211> 30 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE 5
<222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA)
<220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring
<400> 61
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 5 lle Ala Cys Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys 20 25 30 <210> 62 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) 0 <400> 62
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
<210> 63 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE 15 <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <400> 63
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Gin Asp Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp Gly Gly Pro Ser
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 15 <210> 4 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist 5
<220> <221> MISC FEATURE
<222> (2) 10 <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220>
<221> MISC FEATURE 15 <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring
<400> 4
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Cys Ala Ala Lys Glu Phe Val GIn Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 5 20 25 30
Ser Gly 60 Pro Pro Pro Ser 35 <210> 65 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) 5 <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) 10 <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 65
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu 5 1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
Ser Gly 60 Pro Pro Pro Ser 35
<210> 66 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Trigonal agonist <220> 15 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring 5 <400> 66
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 10
Cys Arg Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser 5 <210> 7
<211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5
<223> Trigonal agonist <220>
<221> MISC FEATURE 10 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> 15 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring
<400> 7
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Cys Ala Ala Lys Asp Phe Val GIn Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
Ser Gly 60 Pro Pro Pro Ser 10 <210> 68 <211> 9 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) 5 <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE 10 <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 68 15
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val 60 Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
20 25 30
Ser Gly 60 Pro Pro Pro Ser 35 <210> 69 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence 0 <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) 5 <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 69
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu 10 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Glu Phe Val GIn Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30
Ser Gly 60 Pro Pro Pro Ser
<210> 70 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Trigonal agonist
<220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring
<400> 70
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu 1 5 10 15 5
Lys Arg Ala Lys Asp Phe Val GIn Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser 0 <210> 1 <211> 39 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE 5 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 1
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Cys Lys Asp Phe Val GIn Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30
Ser Gly 60 Pro Pro Pro Ser 35 5 <210> 2 <211> 9 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)
<223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE 5 <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 72 10
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Cys Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 15
Ser Gly 60 Pro Pro Pro Ser
<210> 3
<211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence 5
<220>
<223> Trigonal agonist
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA)
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE 5 <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 73 10
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Cys Arg Ala Lys Glu Phe Val 60 Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 15
Ser Gly 60 Pro Pro Pro Ser
<210> 4
<211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence 5
<220>
<223> Trigonal agonist
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA)
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE 5 <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 74 10
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Cys Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 15
Ser Gly 60 Pro Pro Pro Ser
<210> 5
<211> 40
<212> PRT <213> Artificial Sequence 5
<220>
<223> Trigonal agonist
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 5
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 5 1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val 60 Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser Cys <210> 76 15 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Trigonal agonist <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 6
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Asp Phe Val GIn Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser Cys 5 <210> 7 <211> 40 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist 5 <220> <221> MISC FEATURE
<222> )2( <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 7
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val GIn Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 5
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser Cys
<210> 78 <211> 31 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) 5 <220> <221> MISC FEATURE
>222< )16(..)20( <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 78 5
His Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Arg GIn Lys Glu Phe Val 60 Trp Leu Leu Asp Thr Lys Cys 10 <210> 9 <211> 31 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE 5 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 9
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 lle His GIn Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin Lys Cys 20 25 30
<210> 80 <211> 1 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Trigonal agonist
<220> 15 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (16). .)20( <223> amino acids at positions 16 and 20 form 8 ‏وص‎ 5 <400> 80
His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 10 lle His GIn Lys Asp Phe Val Asp Trp Leu Leu Ala Glu Lys Cys 20 25 30 <210> 1 <211> 30 <212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) 0 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2) 15 <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220>
<221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 81
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Arg GIn Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Leu Asn Thr Cys 0 <210> 82 <211> 30 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE 5
<222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA)
<220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring
<400> 2
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 5
Lys Arg GIn Lys Glu Phe Val 60 Trp Leu Leu Asp Thr Cys 20 25 30 <210> 3 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2)
<223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) 0 <220> <221> MISC FEATURE
<222> (16)..(20) 5 <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 3
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 lle His GIn Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin Cys 20 25 30 5
<210> 8&4 <211> 30
<212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (1)
<223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC FEATURE 5 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 4
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 lle His Gln Lys Asp Phe Val Asp Trp Leu Leu Ala Glu Cys
<210> 85 5
<211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> 10 <223> Trigonal agonist <220>
<221> MISC FEATURE 15 <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring 10 <400> 85
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 15 lle His Gln Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin Cys
<210> 6
<211> 30
<212> PRT <213> Artificial Sequence 5
<220>
<223> Trigonal agonist
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA)
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE 5 <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 86 10
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Arg 60 Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala 60 Cys 15 <210> 87 <211> 30
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist 5 <220> <221> MISC FEATURE <222> (1) 10 <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> <221> MISC FEATURE 15 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 87
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 lle His GIn Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Cys <210> 88 15 <211> 1 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220>
<223> Trigonal agonist <220> 5
<221> MISC FEATURE
<222> (1)
<223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA)
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 88
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 5 1 5 10 15
Lys Arg GIn Lys Glu Phe Val 60 Trp Leu Leu Asn Thr Lys Cys 20 25 30 <210> 89 <211> 1 <212> PRT 15 <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (1) 5
<223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220>
<221> MISC FEATURE 10 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> 15 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring
<400> 9
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Arg GIn Lys Glu Phe Val 60 Trp Leu Leu Asp Thr Lys Cys 20 25 30 <210> 90 <211> 1 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2)
<223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) 0 <220> <221> MISC FEATURE
<222> (16)..(20) 5 <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 90
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 lle His GIn Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin Lys Cys 5
<210> 91
<211> 31 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Trigonal agonist 5 <220> <221> MISC FEATURE
<222> )1( <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 91
Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 lle His GIn Lys Asp Phe Val Asp Trp Leu Leu Ala Glu Lys Cys 20 25 30
<210> 92 <211> 1 <212> PRT
<213> Artificial Sequence 0 <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) 5 <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE 10 <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 92 15
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 lle His GIn Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin Lys Cys
<210> 93 5
<211> 1
<212> PRT
<213> Artificial Sequence <220> 10
<223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE 15
<222> (1)
<223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring 10 <400> 93
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 15
Lys Arg GIn Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gin Lys Cys
<210> 94 <211> 31 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is 4-imidazoacetyl (CA) 5 <220> <221> MISC FEATURE
<222> )2( <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 94
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser lle Ala Met Asp Glu 1 5 10 15 lle His GIn Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asn Thr Lys Cys 5
<210> 95 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Trigonal agonist
<220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring
<400> 95
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15 5
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Leu Cys His His Pro Ser
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser 0 <210> 96 <211> 39 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE 5 <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 96
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val ‏(ا6‎ Trp Leu Leu Asp His Cys Pro Ser 20 25 30
Ser Gly 60 Pro Pro Pro Ser 35 5 <210> 97 <211> 9 <212> PRT 10 <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)
<223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE 5 <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 97 10
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Glu Phe Val GIn Trp Leu Leu Asp Cys His Pro Ser 15
Ser Gly 60 Pro Pro Pro Ser
<210> 98
<211> 40
<212> PRT <213> Artificial Sequence 5
<220>
<223> Trigonal agonist
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (2)
<223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib)
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (16)..(20)
<223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 98
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu 5 1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser 20 25 30
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser Cys <210> 99 15 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Trigonal agonist <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 99
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp His His Pro Ser
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser Cys 5 <210> 100 <211> 40 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist 5 <220> <221> MISC FEATURE
<222> )2( <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 100
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Gin Trp Leu Leu Asp GIn His Pro Ser 5
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser Cys
<210> 11 <211> 40 <212> PRT 5 <213> Artificial Sequence <220> <223> Trigonal agonist
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) 5 <220> <221> MISC FEATURE
>222< )16(..)20( <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring <400> 101 5
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu 1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp GIn His Pro Ser 20 25 30 10
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser Cys 35 40 <210> 102 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> Trigonal agonist <220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is aminoisobutyric acid (Aib) <220> <221> MISC FEATURE <222> (16)..(20) <223> amino acids at positions 16 and 20 form a ring 15 <400> 102
Tyr Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Ala Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Ala Ala Lys Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Asp GIn His Pro Ser 20 25 30
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser Cys <210> 103 10 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 15 <223> General Formula 1 <220>
<221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is His (H), 4-imidazoacetyl (CA), or Tyr (Y)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is Gly (G), alpha—methyl-glutamic acid, or Aib (aminoisobutyric acid) 0 <220> <221> MISC FEATURE <222> (3) 15 <223> Xaa is Glu (E) or 60 (Q) <220>
>221< MISC FEATURE <222> (7) <223> Xaa is Thr (T) or lle (I)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (10) <223> Xaais Leu (L), Tyr (Y), Lys (K), Cys (C), or Val (V)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (12) <223> Xaais Lys (K), Ser (S), orlle (I) 5 <220> <221> MISC FEATURE
<222> )13( <223> Xaais 60 (Q), Tyr (Y), Ala (A), or Cys (C) <220> 5
<221> MISC FEATURE
<222> (14)
<223> Xaa is Leu (L), Met (M), or Tyr (Y)
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (195)
<223> Xaa is Cys (C), Asp (D), Glu (E), or Leu (L)
<220>
<221> MISC FEATURE
<222> (16)
<223> Xaa is Gly (G), Glu (E), or Ser (S) <220> <221> MISC FEATURE 5 <222> (17) <223> Xaais 60 (Q), Arg (R), lle (I), Glu (E), Cys (C), or Lys (K) <220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (18) <223> Xaais Ala (A), Gln (Q), Arg (R), or His (H)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (19) <223> Xaais Ala (A), GIn (Q), Cys (C), or Val (V)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (20) 5 <223> Xaa is Lys (K), ‏ص6‎ (Q), or Arg (R) <220> <221> MISC FEATURE 10 <222> (21) <223> Xaa is Glu (E), 60 (Q), Leu (L), Cys (C), or Asp (D) <220> 15 <221> MISC FEATURE <222> (23) <223> Xaa is lle (I) or Val (V)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (24) <223> Xaa is Ala (A), GIn (Q), Cys (C), Asn (N), Asp (D), or Glu (E) 5
<220> <221> MISC FEATURE
<222> (27) 0 <223> Xaais Val (V), Leu (L), Lys (K), or Met (M) <220>
<221> MISC FEATURE 15 <222> (28) <223> Xaa is Cys (C), Lys (K), Ala (A), Asn (N), or Asp (D)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (29) <223> Xaa is Cys (C), Gly (G), GIn (Q), Thr (T), Glu (E), or His (H) <220> <221> MISC FEATURE <222> (30) <223> Xaa is Cys (C), Gly (G), Lys (K), or His (H), or is absent; and 0
Xaa can be further linked to R1, wherein R1 is Cys (©),
GKKNDWKHNIT, m—-SSGAPPPS-n, or m—-SSGQPPPS-n, or is absent, and wherein m is —-Cys—, —Pro-, or —Gly-Pro-, and n is -Cys—, -Gly-, —Ser—, or —His-Gly-, or is absent 15 <400> 103
Xaa Xaa Xaa Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa 38 20 25 30 <210> 104 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence 0 <220> <223> General Formula 2 <220> <221> MISC FEATURE <222> (1) <223> Xaa is His (H), 4-imidazoacetyl (CA), or Tyr (Y)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (2) 5
<223> Xaa is Gly (G), alpha—methyl-glutamic acid, or Aib (aminoisobutyric acid)
<220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (10) <223> Xaa is Tyr (Y) or Cys (C)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (13) <223> Xaais 60 (Q), Tyr (Y), Ala (A), or Cys (C)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (14) 5 <223> Xaa is Leu (L), Met (M), or Tyr (Y) <220> <221> MISC FEATURE 10 <222> (195) <223> Xaa is Asp (D), Glu (E), or Leu (L) <220> 15 <221> MISC FEATURE <222> (16) <223> Xaa is Gly (G), Glu (E), or Ser (S)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (17) <223> Xaais 60 (Q), Arg (R), lle (I), Glu (E), Cys (C), or Lys (K) 5
<220> <221> MISC FEATURE
<222> (18) 10 <223> Xaais Ala (A), Gln (Q), Arg (R), or His (H) <220>
<221> MISC FEATURE 15 <222> (19) <223> Xaais Ala (A), GIn (Q), Cys (C), or Val (V)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (20) <223> Xaa is Lys (K), ‏ص6‎ (Q), or Arg (R)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (21)
<223> Xaa is Glu (E), GIn (Q), Leu (L), Cys (C), or Asp (D) 0 <220> <221> MISC FEATURE
<222> (23) 15 <223> Xaa is lle (I) or Val (V) <220>
<221> MISC FEATURE <222> (24) <223> Xaa is Ala (A), 60 (Q), Cys (C), Asn (N), or Glu (E)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (28) <223> Xaa is Cys (C), Lys (K), Asn (N), or Asp (D)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (29) <223> Xaa is Cys (C), Gly (G), GIn (Q), or His (H) 5 <220> <221> MISC FEATURE
>222< )30( <223> 788 ‏5ا‎ Cys (C), Gly (G), Lys (K), or His (H) <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (31) <223> Xaa is Pro (P) or Cys (C) <220> <221> MISC FEATURE <222> (40) <223> Xaa is Cys (C), or is absent <400> 104
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Lys Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Ser
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser Xaa 5 <210> 105 <211> 40 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> General Formula 3 5 <220> <221> MISC FEATURE
<222> )1( <223> 188 ‏5ا‎ His (H) or Tyr (Y) <220> 5 <221> MISC FEATURE <222> (2) <223> Xaa is alpha-methyl-glutamic acid, or Aib (aminoisobutyric acid)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (13) <223> Xaa is Tyr (Y), Ala (A), or Cys (C)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (17)
<223> 188 ‏5ا‎ Arg (R), Cys (C), or Lys (K) <220> <221> MISC FEATURE 5
<222> (18) <223> Xaa is Ala (A) or Arg (R)
<220> 10 <221> MISC FEATURE <222> (19) <223> Xaa is Ala (A) or Cys (C)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (21) <223> Xaa is Glu (E) or Asp (D)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (24) 5
<223> Xaa is Gln (Q) or Asn (N) <220>
<221> MISC FEATURE 10 <222> (28) <223> Xaa is Cys (C) or Asp (D)
<220> 15 <221> MISC FEATURE <222> (29) <223> Xaa is Cys (C), GIn (Q), or His (H)
<220> <221> MISC FEATURE <222> (30) <223> 188 ‏5ا‎ Cys (C) or His (H) 5
<220> <221> MISC FEATURE
<222> (31) 10 <223> Xaa is Pro (P) or Cys (C) <220>
<221> MISC FEATURE 15 <222> (40) <223> Xaa is Cys (C), or is absent
<400> 105
Xaa Xaa GIn Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Xaa Leu Asp Glu 1 5 10 15
Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Ser 5 20 25 30
Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser Xaa 35 40 <210> 106 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> 1
<400> 6
Gly Lys Lys Asn Asp Trp Lys His Asn lle Thr 1 5 10 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence 0 <220> <223> +1 <400> 107
Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5
<210> 108 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence 5 <220> <223> +1 <400> 108
Ser Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser 1 5 <210> 109 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence
<220> <223> +1 <400> 109
Cys Ser Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser 1 5 <210> 110 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> +1
<400> 110
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 10 <210> 111 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 1 <400> 111 15
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys 1 5 10
<210> 112 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> RI1 <400> 112 10
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 1 5 <210> 113 <211> 10 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220>
<223> 1 <400> 113
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Gly 1 5 10 5 <210> 114 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence 0 <220> <223> 1 <400> 114 15
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser His Gly 1 5 10 <210> 115
<211> 0 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> +1 <400> 115
Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Ser 1 5 10 10 <210> 116 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence 15 <220> <223> +1
<400> 6
Pro Ser Ser Gly 60 Pro Pro Pro Ser 1 5 <210> 117 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 10 <223> +1 <400> 117
Pro Ser Ser Gly GIn Pro Pro Pro Ser Cys 1 5 10 5 <210> 118 <211> 9 <212> PRT
<213> Homo sapiens <400> 118
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15
Arg Arg Ala GIn Asp Phe Val GIn Trp Leu Met Asn Thr 5

Claims (4)

عناصر الحماية
1. مقترن ‎conjugate‏ من الصيغة الكيميائية (1) التالية: الصيغة الكيميائية ‎X-La-F‏ )1( ‎X‏ هو ببتيد ‎peptide‏ لديه أنشطة لمستقبل الجلوكاجون ‎glucagon receptor‏ مستقبل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 ‎«(GLP-1) glucagon-like peptide-1‏ ومستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز | ‎glucose-dependent ~~ insulinotropic‏ ‎¢(GIP) polypeptide‏ ‎L‏ هو رابط ‎Jinker‏ ‏هو صفر أو عدد صحيح موجب؛ بشرط أنه عندما يكون 8 هو 2 أو أكبرء يكون كل 0 117 مستقل عن الآخر؛ و ‎sale AF‏ قادرة على زيادة ‎jae‏ النصف من ‎X‏ ‏حيث ببتيد ‎peptide‏ يشتمل على متوالية من الأحماض الأمينية ‎amino acid‏ من الصيغة (3) التالية: (التتابع رقم: 105) ‎Xaal-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Xaal3-Leu-Asp-Glu- 5‏ ‎Xaal7-Xaal8-Xaal9-Lys-Xaa21-Phe-Val-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-‏ ‎Xaa30-Xaa31-Ser- Ser-Gly-GIn-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40‏ حيث في الصيغة العامة 3 1 هو ‎His‏ أو ‎‘Tyr‏ ‎Xaa2 20‏ هو »- ‎(J) fhe‏ حمض الجلوتاميك ‎a-methyl-glutamic acid‏ أو حمض أمينوأيزوبيوتريك ‎¢(Aib) aminoisobutyric acid‏ 3 هو علفى ‎Tyr‏ أو ‎«Cys‏ ‏7 هو ‎«Cys «Arg‏ أو ‎‘Lys‏ ‏8 هو ‎Ala‏ أو ‎‘Arg‏ ‎Xaal9 5‏ هو ‎ol Ala‏ فى؛ 1 هو ‎Glu‏ أو ‎¢tAsp‏
4 فهو ‎Gln‏ أو ؟ 186 هو ‎Cys‏ أو 0 ؛ ‎His «Cys s» Xaa29‏ أو ‎¢Gln‏ ‏10 هو ‎Cys‏ أو ‎¢His‏ ‎Xaa3l 5‏ هو ‎Pro‏ أو عن ؛ و 0 هو ‎Cys‏ أو غير موجود؛ و حيث؛ في الصيغة )3(¢ يكون الحمض الأميني ‎amino acid‏ 16 والحمض الأميني ‎amino acid‏ 20 من الطرف- ‎N‏ معاً يشكلان ‎dala‏ لاكتام ‎Jactam ring‏ 10 2. المقترن ‎conjugate‏ وفقا لعنصر الحماية 1؛ يحيث يكون ‎X‏ هو ببتيد ‎peptide‏ يشتمل على متوالية حمض أميني ‎amino acid‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من التتايمعات أرقام: 1 22 42 43 50 64 66 67 70 70 76 77 96 97 و100.
3 . المقترن ‎conjugate‏ وفقا لعنصر الحماية 1؛ بحيث يكون ‎Xaal‏ هو ‎Tyr‏
‏4. مقترن ‎conjugate‏ من الصيغة الكيمياثية (1) التالية: الصيغة الكيميائية ‎F‏ م1 - ‎X‏ )1( بحيث 0 * هو ببتيد ‎peptide‏ لديه أنشطة لمستقبل الجلوكاجون ‎glucagon receptor‏ مستقبل الببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 ‎cglucagon-like peptide-1‏ ومستقبل عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز ‎¢tglucose-dependent insulinotropic polypeptide‏ ‎L‏ هو رابط ‎clinker‏ حيث يبلغ حجم ‎gL‏ 1 إلى 100 كيلو دالتون ويتم اختياره من المجموعة المتكونة من بولي إيثيلين جليكول ‎polyethylene glycol‏ بولي بروبيلين 5 جايكول ‎polypropylene glycol‏ البوليمر المشترك جليكول إيثيلين جليكول بروبيلين جليكول ‎cethylene glycol-propylene glycol copolymer‏ وتوليفات منها؛
هو صفر أو عدد صحيح موجب؛ بشرط أنه عندما يكون 8 هو 2 أو أكبرء يكون كل ‎L‏ مستقل عن الآخر؛ و © هي منطقة شظية قابلة للتبلر ‎(Fe) crystallizable fraction‏ جلوبيولين مناعي ‎‘immunoglobulin‏ و حيث؛ في الصيغة (1)؛ حيث يكون كل من ‎X-L‏ و,1-1 مرتبط تساهميا؛ حيث يشتمل الببتيد ‎peptide‏ على متوالية حمض أميني ‎amino acid‏ من الصيغة )1( التالية: (التتابع رقم: 103) ‎Xaal-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-XaalO-Ser-Xaal2-Xaal3-‏ ‎Xaal4-Xaal5-Xaal6-Xaal7-Xaal8-Xaal9-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24- 10‏ ‎Trp-Leu-Xaa27-Xaa28- Xaa29-Xaa30-R1‏ حيث؛ في الصيغة )1( ‎Xaal‏ هو ‎His‏ 4- إيميدازوأستيل ‎4-imidazoacetyl‏ (ه)ء أو ‎‘Tyr‏ ‏2 هو »- ميل حمض الجلوتاميك ‎ca-methyl-glutamic acid‏ أو حمض 5 أمينوأيزوبيوتريك ‎taminoisobutyric acid‏ ‎Xaa3‏ هو ‎¢Gln‏ ‎Xaa7‏ هو ‎¢Thr‏ ‎XaalO‏ هو ‎‘Tyr‏ ‏2 هو ‎‘Lys‏ ‏0 3لممل هو ‎Tyr‏ على ‎‘Cys ol‏ 4 هو ‎Leu‏ أو ‎‘Met‏ ‏5 هو ‎«Asp «Cys‏ أو ‎¢Glu‏ ‏6 هو ‎¢Glu‏ ‎Xaal7‏ هو ‎«Cys «Glu «Ile ¢Arg «Gln‏ أو ‎‘Lys‏ ‎Xaal8 25‏ هو ‎‘His o «Arg «Ala‏ 9 هو علف ‎‘Cys «Gln‏ 110 هو ‎Lys‏ أو ‎¢Gln‏
¢Asp ol «Cys «Gln «Glu ‏هو‎ 1 ‘Val ‏أو‎ Ile ‏هو‎ 3 ‏أو ؟‎ «Cys «Gln ¢Ala ‏هو‎ 4 Lys ‏أو‎ Leu ‏هو‎ 7 ¢Asp ol ‏علف ميف‎ «Lys «Cys ‏هر‎ Xaa28 5 ‘His ‏أو‎ «Glu «Thr «Gln «Gly «Cys ‏هو‎ Xaa29 ‏أو غير موجود؛ و‎ «His ‏أو‎ «Lys «Gly «Cys ‏هو‎ Xaa30 ‏(التتابع‎ m-SSGAPPPS-n « (106 ‏(التتابع رقم:‎ GKKNDWKHNIT «Cys ‏هو‎ 1 ‏(التتابع رقم: 108( ¢ أو غير موجود؛‎ m-SSGQPPPS-n ‏رقم: 107( « أو‎ 0 حيث: ‎m‏ فهو ‎¢«-Pro- «-Cys-‏ أو ‎¢-Gly-Pro-‏ و د فو ‎¢«-Ser- ¢«-Gly- «-Cys-‏ أو ‎«-His-Gly-‏ أو غير موجود؛ و حيث؛ في الصيغة (1)؛ يكون الحمض الأميني ‎amino acid‏ 16 والحمض الأميني ‎amino acid‏ 20 من الطرف- ‎N‏ معاً يشكلان ‎dala‏ لاكتام ‎Jactam ring‏
5. المقترن ‎conjugate‏ وفقا ‎(awl‏ 4 الحماية 4»؛ يحيث يكون ‎Rl‏ هو ‎GKKNDWKHNIT‏ (التتابع رقم : 06 1( .
6. المقترن ‎conjugate‏ وفقا لعنصر الحماية ‎of‏ بحيث يكون ‎X‏ هو ببتيد ‎peptide‏ يشتمل 0 على متوالية حمض أميني ‎acid‏ 0صننصة يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من التتايعات أرقام: ‎N21‏ 24 27 إلى 32 34 36 37 39 42 43 50 إلى 52 56 58 64 إلى ‎T1‏ 73 إلى 78 81 82 86 88 89 95593 إلى 102
7. المقترن ‎conjugate‏ وفقا لعنصر الحماية 4؛ بحيث يكون ‎X‏ هو ببتيد ‎peptide‏ يشتمل على متوالية حمض أميني ‎amino acid‏ يتم اختيارها من المجموعة المتكونة من
التتايعات )3 ‎S55 S53 S50 43 42 32 31 23 22 21 tal‏ 64 إلى 77 79 و96 إلى 102.
8. المقترن ‎conjugate‏ وفقا لعنصر الحماية 4؛ حيث؛ في الصيغة (1)؛ 3 هو علفى ‎«Tyr‏ أو ‎¢Cys‏ ‏5 هو ‎Asp‏ أو ‎¢Glu‏ ‏7 1 فهو ‎«Cys «Arg «Gln‏ أو 15؛ ‎Xaal8‏ هو ‎«Arg «Ala‏ أو ‎¢His‏ ‎Xaa2l 10‏ مر ‎«Glu «Cys‏ أر ‎¢Asp‏ ‏3 هو ‎Ile‏ أو ‎¢Val‏ ‏4 هو ‎«Gln «Cys‏ أو ‎¢tAsn‏ ‎Xaa28‏ فهو ‎«Cys‏ ىس أو ‎tAsp‏ ‏9 هو ملف ‎«Cys‏ أو ‎¢His‏ و ‎Xaa30 5‏ هو ‎His of Lys «Cys‏
9. المقترن ‎conjugate‏ وفقا لعنصر ‎Lleall‏ 4 حيث؛ في الصيغة (1)؛ ‎Xaal‏ هو ‎His‏ أو 4- إيميدازوأستيل ‎¢4-imidazoacetyl‏ ‎Xaald 0‏ هو ‎ol Ala‏ فى؛ 4 هو ‎tMet‏ ‏5 هو ‎‘Asp‏ ‏6 هو ‎¢Glu‏ ‏7 هو ‎Ile‏ أو ‎Lys‏ ‎Xaal8 25‏ هو ‎Ala‏ أو ‎‘His‏ ‏9 هو ‎Gln‏ أو ‎¢Cys‏
00 هو ‎‘Lys‏ ‏1 هو ‎¢tAsp‏ ‏3 هو ‎tVal‏ ‏4 هو ‎¢tAsn‏ ‎Xaa28 5‏ هو ‎Ala‏ أو ‎¢Asn‏ ‏9 هو ‎Gln‏ أو ‎¢Thr‏ و 0 هو ‎Cys‏ أو ‎Lys‏ أو غير موجود.
0. تركيبة صيدلية ‎pharmaceutical composition‏ تشضتمل على المقترن ‎conjugate‏ ‏0 وفقاً لعنصر الحماية 1.
1. تركيبة صيددلية ‎pharmaceutical composition‏ لعلاج المتلازمة الأيضية ‎metabolic syndrome‏ تشتمل على المقترن ‎conjugate‏ وفقاً لعنصر الحماية 1.
12. التركيبة الصيدلية ‎pharmaceutical |. composition‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎(JT‏ حيث تشضتمل المتلازمة الأيضية ‎metabolic syndrome‏ على ضعف تحمل الجلوكوز ‎cimpaired glucose tolerance‏ فرط كوليسترول اندم ‎<hypercholesterolemia‏ ‏دسليبيدميا ‎«dyslipidemia‏ السمنة ‎obesity‏ السكري ‎diabetes‏ ارتفاع ضغط الدم ‎chypertension‏ تصلب الشرايين ‎arteriosclerosis‏ بسبب دس_ليبيدميا ‎«dyslipidemia‏ ‏0 تصلب الشرايين ‎catherosclerosis‏ تصلب الشرايين ‎carteriosclerosis‏ أو مرض القلب التاجي ‎.coronary heart disease‏
3. تركيبة صيدلية ‎pharmaceutical composition‏ تشضتمل على المقترن ‎conjugate‏ ‏وفقاً لعنصر الحماية 4.
4. تركيبة صديددلية ‎pharmaceutical composition‏ لعلاج المتلازئمة الأيضية
.4 ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ conjugate ‏تشتمل على المقترن‎ metabolic syndrome ‏وفقاً لعنصر الحماية 14 حيث‎ pharmaceutical composition ‏التركيبة الصيدلية‎ .5 ‏على ضعف تحمل الجلوكوز‎ metabolic syndrome ‏تشتمل المتلازمة الأيضية‎ 5 <hypercholesterolemia ‏فرط كوليسترول اندم‎ cimpaired glucose tolerance ‏ارتفاع ضغط الدم‎ diabetes ‏السكري‎ obesity ‏السمنة‎ «dyslipidemia ‏دسليبيدميا‎ ‎«dyslipidemia ‏بسبب دس_ليبيدميا‎ arteriosclerosis ‏تصلب الشرايين‎ chypertension ‏أو مرض القلب‎ carteriosclerosis ‏تصلب الشرايين‎ catherosclerosis ‏تصلب الشرايين‎
.coronary heart disease ‏التاجي‎ 0
ٍ د ‎i A eR Sa NG Ri i as a‏ = * ‎Foi: 8 85 8‏ 3 ؟ الخا ‎FSI SE Cal‏ ‎EE FUER Seed Foy 135:3 8 5 8‏ ‎ER‏ #58 :ة:وةة ‎SEY‏ ا ااا ار ا ال ا ‎FEE NESEY E 0 > 1:51 EER‏ 8 5 ؟ ؟ ‎SE © SERRE‏ الخ يج الاح ‎Foi: 8 5‏ لش ‎Send‏ الل ا ا ‎A a Se EE EE‏ الت ‎a es J‏ ‎pix = Lomo +‏ الي ‎RT‏ ا أ ا ا ا 8 ‎b p 3 SLL NEGRO = bd ER 158313 3 5‏ ‎EN‏ § 5::لةة 3 ب © ‎greet WEEE‏ — : ‎REE EEE‏ تمه المج ‎EEE REESE‏ 6 #؟ ؟ ؟؟ :11ج * 2 © ‎Een BEY‏ = ‎Besse ©0200 BE § NR N‏ | لاا ‎BER STE Failed‏ ‎FEE ER‏ 11233؟ ‎tA AN wR REET Ed Bees‏ ::1:ة ‎oars RE Bed Pod‏ 3 ‎REE BN‏ ميسج 2 8 كن را الا ا ‎Bess 1013131 41385‏ قدت ‎Eid RR‏ ‎SAE oy I NEE EE N 1 id N‏ 1 ‎Te Ree = 3 REE iy‏ ‎EE CGE I ee DERE EEE ER‏ % & ‎HE § 0 NN N‏ 3 الس اق ا ا ‎a‏ ص ‎TE J SE TEE EI 8#‏ ‎Bewseed Pees F002 885 8#‏ #مسخعة ‎all‏ ‎fn Foy Sa Frond 1155 N 1 i N N‏ ‎N 3‏ § 0 تا ‎Fete Foy‏ ‎A edd 8‏ ‎Fie 8: 8‏ الي مش 8 :8:8 0 ا ‎ARE 8: 5‏ . ‎REE‏ 1 ‎A & RRR‏ مسح مسا ‎‘Aa‏ ‏* ‎EEE‏ د 3 8 ‎iC ol AE‏ ‎EE ay‏ ‎ey‏ ‎DRE‏ 3 ‎Wow‏ ‎WN‏ ‎‘FOE‏ ‎Howl‏ ‏8 8 الي 7 ‎Badd‏ {
د : ¥ ب ‎in‏ ال ل 8 ‎Yoel‏ ‎kd Romine‏ ‎٠‏ المح ‎OR aia‏ ا ا التي نهم ‎I EB EY‏ ‎FES] RRR EE a SE EERE EES‏ ا ‎EE‏ ‏8 10 3333 ل#آة 2 5 ‎ened FER‏ ا ‎Faron # 08 8# i‏ اي ل الخ ا الاج ا ا ا ل + & ‎ER UE EL EE EES SSN SN‏ ¥ 8 2 ل 8 8 ااا 3 : ججح الم ‎SJE‏ ‎SS‏ :0 3 8 ‎woo‏ ‎Ted‏ ‎FARRAR‏ ‎Hg‏ ‏8 8 ‎d RR‏ ‎NSN‏ ‏ال
لاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا ‎Sued Authority for intallentual Property‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § 8 ‎Ss o‏ + < م ‎SNE‏ اج > عي كي الج ‎TE I UN BE Ca‏ ‎a‏ ةا ‎ww‏ جيثة > ‎Ld Ed H Ed - 2 Ld‏ وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. ‎Ad‏ ‏صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ v=‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518391891A 2015-12-31 2018-06-25 1 مقترن طويل الأمد من ناهض ثلاثي لمستقبل جلوكاجون/الببتيد الشبيه بالجلوكاجون/عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز SA518391891B1 (ar)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20150191082 2015-12-31
KR20160163737 2016-12-02
PCT/KR2016/015555 WO2017116205A1 (ko) 2015-12-31 2016-12-30 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체의 지속형 결합체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518391891B1 true SA518391891B1 (ar) 2021-07-12

Family

ID=59225193

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518391891A SA518391891B1 (ar) 2015-12-31 2018-06-25 1 مقترن طويل الأمد من ناهض ثلاثي لمستقبل جلوكاجون/الببتيد الشبيه بالجلوكاجون/عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز
SA518391903A SA518391903B1 (ar) 2015-12-31 2018-06-26 معاضد مستقبل جلوكاجون/الببتيد 1 المشابه للجلوكاجون/البولي ببتيد المحب للأنسولين المعتمد على الجلوكوز الثلاثي

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518391903A SA518391903B1 (ar) 2015-12-31 2018-06-26 معاضد مستقبل جلوكاجون/الببتيد 1 المشابه للجلوكاجون/البولي ببتيد المحب للأنسولين المعتمد على الجلوكوز الثلاثي

Country Status (32)

Country Link
US (6) US10370426B2 (ar)
EP (3) EP3398961B1 (ar)
JP (5) JP6712323B2 (ar)
KR (8) KR20170080521A (ar)
CN (6) CN116063454A (ar)
AU (4) AU2016382394B2 (ar)
BR (2) BR112018013525A2 (ar)
CA (2) CA3010265A1 (ar)
CL (6) CL2018001776A1 (ar)
CO (2) CO2018006982A2 (ar)
CR (2) CR20180380A (ar)
DK (1) DK3398961T3 (ar)
DO (2) DOP2018000157A (ar)
EA (2) EA038544B1 (ar)
EC (2) ECSP18053053A (ar)
ES (1) ES2925098T3 (ar)
HK (2) HK1255834A1 (ar)
HR (1) HRP20220995T1 (ar)
HU (1) HUE059737T2 (ar)
IL (2) IL260318B2 (ar)
MX (2) MX2018008128A (ar)
PE (1) PE20181494A1 (ar)
PH (2) PH12018501411A1 (ar)
PL (1) PL3398961T3 (ar)
PT (1) PT3398961T (ar)
RS (1) RS63541B1 (ar)
SA (2) SA518391891B1 (ar)
SG (2) SG11201805573RA (ar)
TN (2) TN2018000231A1 (ar)
TW (4) TWI731015B (ar)
WO (2) WO2017116205A1 (ar)
ZA (2) ZA201804998B (ar)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130049671A (ko) 2011-11-04 2013-05-14 한미사이언스 주식회사 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법
AR090281A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hanmi Science Co Ltd Proceso mejorado para la preparacion de un complejo polipeptidico fisiologicamente activo
JP2017511335A (ja) * 2014-03-31 2017-04-20 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 免疫グロブリンＦｃフラグメント結合を用いたタンパク質及びペプチドの溶解度を改善する方法
WO2016108586A1 (ko) 2014-12-30 2016-07-07 한미약품 주식회사 안정성이 증가된 글루카곤 유도체
EP4324519A3 (en) 2015-06-30 2024-07-24 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Glucagon derivative and a composition comprising a long acting conjugate of the same
SG11201805573RA (en) 2015-12-31 2018-07-30 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Long-acting conjugate of triple glucagon/glp-1/gip receptor agonist
CN109641035A (zh) 2016-06-29 2019-04-16 韩美药品株式会社 胰高血糖素衍生物、其缀合物、包含其的组合物、和其治疗用途
MX2019009149A (es) 2017-02-03 2019-10-14 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Conjugado de material bioactivo que tiene sustentabilidad mejorada y uso del mismo.
WO2018147641A1 (ko) 2017-02-07 2018-08-16 한미약품 주식회사 비펩티드성 중합체 링커 화합물, 그 링커 화합물을 포함하는 결합체, 및 이들의 제조방법
EP3580232B1 (en) 2017-02-08 2023-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
JOP20180028A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co مركب ببتيد
AR113486A1 (es) * 2017-12-21 2020-05-06 Lilly Co Eli Análogos de incretina y sus usos
TWI810937B (zh) 2017-12-21 2023-08-01 美商美國禮來大藥廠 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途
CN109239346B (zh) * 2018-10-31 2019-10-11 中国药科大学 一组代谢标志物在代谢综合征早期诊断方面的应用
KR20200078413A (ko) * 2018-12-21 2020-07-01 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 및 인슐린을 포함하는 약학 조성물
KR20210118857A (ko) 2019-02-15 2021-10-01 한미정밀화학주식회사 생리활성 폴리펩타이드에 사용되는 신규한 중간체 및 이의 제조방법
WO2020214012A1 (ko) * 2019-04-19 2020-10-22 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체를 포함하는 고지혈증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 예방 또는 치료 방법
WO2020214013A1 (ko) * 2019-04-19 2020-10-22 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체의 고지혈증에 대한 치료적 용도
CN111944055B (zh) * 2019-05-16 2022-08-02 浙江道尔生物科技有限公司 一种治疗代谢疾病的融合蛋白
JP7111917B2 (ja) * 2019-06-28 2022-08-02 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド グルカゴン、ｇｌｐ－１及びｇｉｐ受容体の全てに対して活性を有する三重活性体又はその結合体の肝疾患に対する治療的使用
MX2022002115A (es) 2019-08-19 2022-03-17 Lilly Co Eli Metodos para preparar analogos de incretina.
JP2022551282A (ja) * 2019-10-04 2022-12-08 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド グルカゴン、及びｇｌｐ－１受容体及びｇｉｐ受容体二重アゴニストを含む組成物及びその治療学的使用
JOP20220110A1 (ar) 2019-11-11 2023-01-30 Boehringer Ingelheim Int ناهضات مستقبل npy2
TWI795698B (zh) 2019-12-18 2023-03-11 美商美國禮來大藥廠 腸促胰島素(incretin)類似物及其用途
CN111040022B (zh) * 2019-12-23 2021-12-14 万新医药科技(苏州)有限公司 针对胰高血糖素样肽-1受体、胰高血糖素受体、以及抑胃肽受体的三重激动剂
CN113597434B (zh) 2019-12-31 2022-07-01 北京质肽生物医药科技有限公司 Glp-1和gdf15的融合蛋白以及其缀合物
JP2023510864A (ja) * 2020-01-13 2023-03-15 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド グルカゴン、ｇｌｐ－１及びｇｉｐ受容体の全てに対して活性を有する三重活性体の持続型結合体の肺疾患の治療的使用
IL295281A (en) 2020-02-07 2022-10-01 Gasherbrum Bio Inc Heterocyclic glp-1 agonists
AU2021203645B2 (en) * 2020-04-20 2024-06-27 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Composition for prevention or treatment of hyperlipidemia comprising trigonal glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist or conjugate thereof and method using the same
CN115811970A (zh) * 2020-05-22 2023-03-17 韩美药品株式会社 胰高血糖素、glp-1和gip三重激动剂的长效缀合物的液体制剂
BR112023000585A2 (pt) 2020-07-17 2023-03-28 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composição farmacêutica e uso da mesma
MX2023001311A (es) 2020-08-06 2023-04-18 Gasherbrum Bio Inc Agonistas heterociclicos de glp-1.
CR20230074A (es) 2020-08-07 2023-04-19 Boehringer Ingelheim Int Agonistas del receptor npy2 solubles
AU2021326369A1 (en) 2020-08-14 2023-02-23 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Hypotensive pharmaceutical composition comprising triple activator having activity for all of glucagon, GLP-1, and GIP receptors
AU2021324792A1 (en) 2020-08-14 2023-02-23 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising long-acting conjugate of triple glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist
KR20220041766A (ko) 2020-09-25 2022-04-01 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체의 지속형 결합체의 다발성 경화증의 치료 용도
KR20220041764A (ko) 2020-09-25 2022-04-01 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 또는 이의 결합체의 신경퇴행성 질환의 치료 용도
US20230355720A1 (en) 2020-09-25 2023-11-09 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating bone diseases, comprising triple agonist or conjugate thereof having activity with respect to all of glucagon, glp-1 and glp receptors
CN115925994B (zh) 2020-09-30 2023-09-22 北京质肽生物医药科技有限公司 多肽缀合物和使用方法
US20230381331A1 (en) * 2020-10-16 2023-11-30 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Gip derivative, long-acting conjugate thereof, and pharmaceutical composition comprising same
TW202233226A (zh) 2020-10-16 2022-09-01 南韓商韓美藥品股份有限公司 用於治療呼吸感染後遺症的三重升糖素／ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑
US20230381333A1 (en) * 2020-10-16 2023-11-30 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising glucagon/glp-1/gip triple agonist or long-acting conjugate thereof for preventing or treating vasculitis
KR20220050819A (ko) * 2020-10-16 2022-04-25 한미약품 주식회사 Gip 유도체 또는 이의 지속형 결합체를 포함하는 루푸스-관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20220050822A (ko) * 2020-10-16 2022-04-25 한미약품 주식회사 글루카곤/glp-1/gip 삼중작용제 또는 이의 지속형 결합체를 포함하는 루푸스-관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2022090447A1 (en) 2020-10-30 2022-05-05 Novo Nordisk A/S Glp-1, gip and glucagon receptor triple agonists
CN116615222A (zh) * 2020-12-02 2023-08-18 东宝紫星(杭州)生物医药有限公司 含内酰胺修饰的多肽类化合物
CN116635050A (zh) 2020-12-24 2023-08-22 韩美药品株式会社 对胰高血糖素、glp-1和gip受体全部具有活性的新型三重激动剂及其用途
WO2022164222A2 (ko) * 2021-01-29 2022-08-04 한미약품 주식회사 Gip 유도체 또는 이의 지속형 결합체를 포함하는 폐질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2022280225A1 (en) 2021-05-26 2024-01-04 The United Bio-Technology (Hengqin) Co., Ltd. Multi-agonist and use thereof
KR20230004135A (ko) 2021-06-30 2023-01-06 한미약품 주식회사 글루카곤, glp-1 및 gip 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체를 포함하는 조합물의 치료학적 용도
TW202313667A (zh) * 2021-07-30 2023-04-01 大陸商南京明德新藥研發有限公司 含內醯胺橋的多肽化合物
KR20230095665A (ko) * 2021-12-22 2023-06-29 한미약품 주식회사 간 표적 약물 및 이의 용도
WO2023169456A1 (en) 2022-03-09 2023-09-14 Gasherbrum Bio , Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
WO2023179542A1 (en) 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes
WO2023198140A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
TW202404997A (zh) * 2022-05-27 2024-02-01 韓商Ｄ＆Ｄ製藥科技股份有限公司 肽組合物及其使用方法
WO2024136573A1 (ko) * 2022-12-23 2024-06-27 한미약품 주식회사 신규한 glp-1, gip, 및 글루카곤 수용체 모두에 활성을 갖는 삼중 활성체 및 이를 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20240270821A1 (en) 2023-01-31 2024-08-15 Eli Lilly And Company Gip/glp1/gcg tri-receptor agonists and uses thereof

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5476304A (en) 1977-11-29 1979-06-18 Tokyo Printing Ink Mfg Co Ltd Ink
US5408037A (en) 1991-01-17 1995-04-18 Zymogenetics, Inc. Methods for detecting glucagon antagonists
GB9423277D0 (en) 1994-11-18 1995-01-11 Univ Nottingham Pulsed laser deposition of coatings
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
CA2249195A1 (en) 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
US6677136B2 (en) 2000-05-03 2004-01-13 Amgen Inc. Glucagon antagonists
DK1294757T3 (da) * 2000-06-16 2007-03-19 Lilly Co Eli Glucagonlignende peptid 1-analoger
ATE408414T1 (de) * 2001-07-31 2008-10-15 Us Gov Health & Human Serv Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen
WO2004093823A2 (en) * 2003-03-19 2004-11-04 Eli Lilly And Company Polyethelene glycol link glp-1 compounds
EP1667724A2 (en) * 2003-09-19 2006-06-14 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
KR100775343B1 (ko) 2003-11-13 2007-11-08 한미약품 주식회사 면역글로불린 Ｆｃ 영역을 캐리어로 포함하는 약제학적조성물
US8263084B2 (en) 2003-11-13 2012-09-11 Hanmi Science Co., Ltd Pharmaceutical composition for treating obesity-related disease comprising insulinotropic peptide conjugate
WO2007124045A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Piperidine and piperazine compounds for use in the treatment of obesity, eating disorders and sexual dysfunction by potentiation of mc4 receptor activity
EP2574624A1 (en) * 2006-04-20 2013-04-03 Amgen Inc. GLP-1 compounds
JP2008169195A (ja) 2007-01-05 2008-07-24 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体
MX2009006564A (es) 2007-01-05 2009-06-26 Univ Indiana Res & Tech Corp Analogos de glucagon que muestran solubilidad potenciada en amortiguadores a ph fisiologico.
US20090098130A1 (en) 2007-01-05 2009-04-16 Bradshaw Curt W Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds
EA017849B1 (ru) 2007-02-15 2013-03-29 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Соагонисты глюкагоновых/glp-1-рецепторов
WO2008152403A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
RU2539829C2 (ru) 2007-06-19 2015-01-27 ГЛИТЕК,ИНК.,Япония Пептид glp-1 с присоединенной олигосахаридной цепью
JP5476304B2 (ja) 2007-09-05 2014-04-23 ノボ・ノルデイスク・エー／エス グルカゴン様ペプチド−１誘導体及びそれらの医薬用途
AU2009210570B2 (en) 2008-01-30 2014-11-20 Indiana University Research And Technology Corporation Ester-based insulin prodrugs
TWI541023B (zh) 2008-06-17 2016-07-11 印第安納大學科技研究公司 在生理ｐｈ緩衝液中呈現增強之溶解度及穩定性之升糖激素類似物
NZ589847A (en) * 2008-06-17 2013-01-25 Univ Indiana Res & Tech Corp Glucagon/glp-1 receptor co-agonists
MX2010013453A (es) 2008-06-17 2011-01-21 Univ Indiana Res & Tech Corp Agonistas mezclados basados en gip para el tratamiento de desordenes metabolicos y obesidad.
WO2010096052A1 (en) 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
IN2012DN00377A (ar) 2009-06-16 2015-08-21 Univ Indiana Res & Tech Corp
EA022816B1 (ru) 2009-07-13 2016-03-31 Зилэнд Фарма А/С Ацилированные аналоги глюкагона
GB0917072D0 (en) 2009-09-29 2009-11-11 Univ Ulster Peptide analogues of glucagon for diabetes therapy
EP2512503A4 (en) * 2009-12-18 2013-08-21 Univ Indiana Res & Tech Corp COAGONISTS OF GLUCAGON / GLP-1 RECEPTOR
BR112012018104A2 (pt) 2010-01-20 2017-10-17 Zeland Pharma As tratamento de doenças cardíacas
RU2012136450A (ru) * 2010-01-27 2014-03-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн Конъюгаты антагонист глюкагона - агонист gip и композиции для лечения метаболических расстройств и ожирения
JP5812627B2 (ja) * 2010-03-10 2015-11-17 公益財団法人相模中央化学研究所 改良Ｆｃ受容体およびその製造方法
CA2792663A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
CN103179976A (zh) 2010-05-13 2013-06-26 印第安纳大学研究及科技有限公司 呈现g蛋白偶联受体活性的胰高血糖素超家族肽
KR101382593B1 (ko) 2010-07-21 2014-04-10 한미사이언스 주식회사 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물
MX2013006304A (es) * 2010-12-22 2013-07-02 Univ Indiana Res & Tech Corp Analogos de glucagon que exhiben actividad del receptor gip.
WO2012150503A2 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
CA3134906A1 (en) 2011-05-18 2012-11-22 Mederis Diabetes, Llc Improved peptide pharmaceuticals for insulin resistance
UA113626C2 (xx) * 2011-06-02 2017-02-27 Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії
BR112013031794B1 (pt) 2011-06-10 2020-11-10 Hanmi Science Co., Ltd peptídeo derivados de oxintomodulina e seu uso, polinucleotídeo, composição farmacêutica e seu uso e método para prevenção ou tratamento da obesidade compreendendo os mesmos
SI2721062T1 (sl) 2011-06-17 2019-03-29 Hanmi Science Co., Ltd. Konjugat, obsegajoč oksintomodulinski in imunoglobinski fragment, in uporaba le-tega
US9309301B2 (en) * 2011-06-22 2016-04-12 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
US9944687B2 (en) 2011-07-04 2018-04-17 Imperial Innovations Limited Compounds and their effects on feeding behaviour
CN103957927B (zh) 2011-11-17 2016-11-09 印第安纳大学研究及科技有限公司 呈现糖皮质激素受体活性的胰高血糖素超家族肽
CN112142855A (zh) 2012-05-18 2020-12-29 爱德迪安（北京）生物技术有限公司 用于糖尿病治疗的蛋白、蛋白缀合物及其应用
CA2877127A1 (en) * 2012-06-21 2013-12-27 Indiana University Research And Technology Corporation Analogs of glucagon exhibiting gip receptor activity
AR091476A1 (es) * 2012-06-21 2015-02-04 Univ Indiana Res & Tech Corp POLIPEPTIDOS DE FUSION DE REGION Fc DE POLIPEPTIDO DE LIGANDO RECEPTOR DE INCRETINA Y CONJUGADOS CON FUNCION EFECTORA Fc ALTERADA
ES2602486T3 (es) * 2012-06-21 2017-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Análogos de glucagón que muestran actividad de receptor de GIP
KR101968344B1 (ko) * 2012-07-25 2019-04-12 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물
AR094821A1 (es) 2012-07-25 2015-09-02 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulación líquida de un conjugado de péptido insulinotrópico de acción prolongada
WO2014049610A2 (en) * 2012-09-26 2014-04-03 Cadila Healthcare Limited Peptides as gip, glp-1 and glucagon receptors triple-agonist
KR101993393B1 (ko) * 2012-11-06 2019-10-01 한미약품 주식회사 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물
AU2013342321B2 (en) 2012-11-06 2017-09-28 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Liquid formulation of protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment
US11065304B2 (en) 2012-11-20 2021-07-20 Mederis Diabetes, Llc Peptide pharmaceuticals for insulin resistance
DK2922877T3 (da) * 2012-11-20 2019-01-02 Eumederis Pharmaceuticals Inc Forbedrede peptidlægemidler
AU2013366692B2 (en) 2012-12-21 2017-11-23 Sanofi Dual GLP1/GIP or trigonal GLP1/GIP/Glucagon agonists
JP2016521253A (ja) * 2013-03-15 2016-07-21 インディアナ ユニヴァーシティ リサーチ アンド テクノロジー コーポレイション 持続性作用を有するプロドラッグ
BR112015025464A2 (pt) 2013-04-18 2017-10-10 Novo Nordisk As coagonistas do receptor de glp-1/glucagon estáveis, prolongados para uso médico
US20160185837A1 (en) 2013-08-16 2016-06-30 Medimmune Limited Gip and glp-1 receptor dual-agonists for the treatment of diabetes
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
JP6572497B2 (ja) 2013-12-18 2019-09-11 ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート 修飾された治療剤、ステープル留めされたペプチド脂質複合体、及びそれらの組成物
AR100639A1 (es) 2014-05-29 2016-10-19 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada
AR100695A1 (es) 2014-05-30 2016-10-26 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Composición para el tratamiento de diabetes mellitus que comprende insulina y un agonista dual glp-1 / glucagón
TWI772252B (zh) 2014-09-16 2022-08-01 南韓商韓美藥品股份有限公司 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途
CN108271356A (zh) * 2014-09-24 2018-07-10 印第安纳大学研究及科技有限公司 肠降血糖素-胰岛素缀合物
WO2016108586A1 (ko) 2014-12-30 2016-07-07 한미약품 주식회사 안정성이 증가된 글루카곤 유도체
KR102418477B1 (ko) 2014-12-30 2022-07-08 한미약품 주식회사 글루카곤 유도체
EP4324519A3 (en) 2015-06-30 2024-07-24 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Glucagon derivative and a composition comprising a long acting conjugate of the same
TW201718629A (zh) 2015-09-25 2017-06-01 韓美藥品股份有限公司 包含多個生理多肽及免疫球蛋白Ｆｃ區之蛋白質接合物
WO2017095201A1 (ko) 2015-12-02 2017-06-08 한미약품 주식회사 지방산 유도체를 이용한 단백질 결합체 및 이의 제조방법
SG11201805573RA (en) * 2015-12-31 2018-07-30 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Long-acting conjugate of triple glucagon/glp-1/gip receptor agonist

Also Published As

Publication number Publication date
CL2018001776A1 (es) 2018-08-10
EP3398961A1 (en) 2018-11-07
KR102285377B1 (ko) 2021-08-04
US10981967B2 (en) 2021-04-20
EP3398962A1 (en) 2018-11-07
IL260318B2 (en) 2024-02-01
HRP20220995T1 (hr) 2022-11-11
WO2017116205A1 (ko) 2017-07-06
CA3010265A1 (en) 2017-07-06
JP2019504057A (ja) 2019-02-14
CO2018006986A2 (es) 2018-07-10
DOP2018000159A (es) 2018-09-30
AU2016382393B2 (en) 2019-07-04
CN108699125A (zh) 2018-10-23
CL2020002034A1 (es) 2020-10-09
PL3398961T3 (pl) 2022-09-26
JP6712323B2 (ja) 2020-06-17
SA518391903B1 (ar) 2022-08-01
DK3398961T3 (da) 2022-08-22
KR20170080522A (ko) 2017-07-10
KR20190105542A (ko) 2019-09-17
JP6712322B2 (ja) 2020-06-17
CN109071624A (zh) 2018-12-21
IL260310A (en) 2018-08-30
WO2017116204A1 (ko) 2017-07-06
EA201891360A1 (ru) 2018-12-28
US20220213164A1 (en) 2022-07-07
TWI731015B (zh) 2021-06-21
JP2019504055A (ja) 2019-02-14
SG11201805586SA (en) 2018-07-30
CN115920077A (zh) 2023-04-07
KR102401869B1 (ko) 2022-05-25
TW201737945A (zh) 2017-11-01
US20190002520A1 (en) 2019-01-03
AU2019203891B2 (en) 2021-05-13
KR102179391B1 (ko) 2020-11-16
JP7030894B2 (ja) 2022-03-07
IL260310B2 (en) 2024-02-01
KR20200095436A (ko) 2020-08-10
MX2018008128A (es) 2018-12-06
MX2018008027A (es) 2018-11-29
KR20190104958A (ko) 2019-09-11
EA038524B1 (ru) 2021-09-09
US10370426B2 (en) 2019-08-06
US11332508B2 (en) 2022-05-17
CL2022000558A1 (es) 2022-09-23
CN116063453A (zh) 2023-05-05
IL260318A (en) 2018-08-30
TW202216748A (zh) 2022-05-01
HK1258177A1 (zh) 2019-11-08
CN116059389A (zh) 2023-05-05
AU2019203891A1 (en) 2019-06-20
JP2020171287A (ja) 2020-10-22
NZ744306A (en) 2024-05-31
US20180311315A1 (en) 2018-11-01
TW201730207A (zh) 2017-09-01
EP3398961B1 (en) 2022-06-29
EP3985017A1 (en) 2022-04-20
US10400020B2 (en) 2019-09-03
HUE059737T2 (hu) 2022-12-28
JP2022130723A (ja) 2022-09-06
TWI807580B (zh) 2023-07-01
BR112018013530A2 (pt) 2018-12-04
IL260318B1 (en) 2023-10-01
KR20200096184A (ko) 2020-08-11
PE20181494A1 (es) 2018-09-18
HK1255834A1 (zh) 2019-08-30
EA201891359A1 (ru) 2019-01-31
CN108699125B (zh) 2022-10-28
ZA201804998B (en) 2019-05-29
US20190153060A1 (en) 2019-05-23
KR20190062344A (ko) 2019-06-05
CL2022000557A1 (es) 2022-09-23
NZ744321A (en) 2024-04-26
AU2016382393A1 (en) 2018-08-02
ECSP18053053A (es) 2018-07-31
TWI800478B (zh) 2023-05-01
AU2016382394A1 (en) 2018-08-02
AU2019203888B2 (en) 2021-05-13
KR102367997B1 (ko) 2022-03-02
KR102179392B1 (ko) 2020-11-16
TW202330585A (zh) 2023-08-01
AU2016382394B2 (en) 2019-07-04
ES2925098T3 (es) 2022-10-13
PH12018501409A1 (en) 2019-04-08
AU2019203888A1 (en) 2019-06-20
CL2018001795A1 (es) 2018-08-10
CA3010182A1 (en) 2017-07-06
RS63541B1 (sr) 2022-09-30
PT3398961T (pt) 2022-09-05
CR20180381A (es) 2019-01-14
US20190218269A1 (en) 2019-07-18
BR112018013525A2 (pt) 2018-12-04
DOP2018000157A (es) 2018-10-15
CN109071624B (zh) 2023-01-17
JP7526039B2 (ja) 2024-07-31
KR20170080521A (ko) 2017-07-10
IL260310B1 (en) 2023-10-01
ZA201804997B (en) 2019-05-29
ECSP18053055A (es) 2018-07-31
JP2020128428A (ja) 2020-08-27
EP3398961A4 (en) 2019-06-12
EP3398962A4 (en) 2019-08-07
KR20190060749A (ko) 2019-06-03
CN116063454A (zh) 2023-05-05
SG11201805573RA (en) 2018-07-30
CO2018006982A2 (es) 2018-07-10
EA038544B1 (ru) 2021-09-13
CL2020002033A1 (es) 2020-10-09
US20210188937A1 (en) 2021-06-24
KR102285378B1 (ko) 2021-08-04
PH12018501411A1 (en) 2019-04-08
CR20180380A (es) 2018-12-07
TN2018000231A1 (en) 2019-10-04
TN2018000228A1 (en) 2019-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518391891B1 (ar) 1 مقترن طويل الأمد من ناهض ثلاثي لمستقبل جلوكاجون/الببتيد الشبيه بالجلوكاجون/عديد الببتيد المحفز للإنسولين المعتمد على الجلوكوز
US11667688B2 (en) Glucagon derivative and a composition comprising a long acting conjugate of the same
KR102395856B1 (ko) 글루카곤 유도체, 이의 결합체, 및 이를 포함하는 조성물, 및 이의 치료적 용도
JP6345216B2 (ja) オキシントモジュリンと免疫グロブリン断片とを含む結合体及びその用途
TWI802396B (zh) 長效glp-1/高血糖素受體雙促效劑治療非酒精性脂肝疾病之用途
TWI593422B (zh) 新穎之長效升糖素共軛物及包含其用於肥胖預防與治療之醫藥組成物
JP6131490B2 (ja) 免疫グロブリンフラグメントを用いた部位特異的ｇｌｐ−２薬物結合体
US20210338779A1 (en) Therapeutic use of glucagon and combination including the same