RU2833198C1

RU2833198C1 - Соль ариламинохиназолин-содержащего соединения и способ ее получения и ее применение

Info

Publication number: RU2833198C1
Application number: RU2023107384A
Authority: RU
Inventors: Фуган ЧЖОУ; Юйся ХЭ; Янь Чжан; Цзянь ЛЮЙ; Кай ШИ; Хуэйфэн ДИ; Синьсинь ЯН; Цзин Сунь
Original assignee: СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД
Priority date: 2020-09-25
Filing date: 2021-09-24
Publication date: 2025-01-14

Abstract

Изобретение относится к способу получения соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, или ее гидрата. Способ осуществляют путем взаимодействия ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленного формулой 1, с HA в растворителе, выделения соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, или ее гидрата, где HA представляет собой соляную кислоту; n составляет 2; и температура реакции составляет 40-90°С; и растворитель реакции выбран из одного или сочетания двух из этилацетата, метанола или воды. Полученный гидрат представляет собой тетрагидрат. Технический результат – получение с высоким выходом и чистотой дигидрохлоридной соли соединения формулы 2 или ее гидрата, которые также имеют хорошие кристаллические свойства, растворимость, стабильность. 1 з.п. ф-лы, 19 ил., 16 табл., 15 пр.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

В настоящем изобретении испрашивается приоритет и преимущество по Китайской патентной заявке No. 202011022290.1, поданной в Патентное ведомство КНР 25 сентября 2020, раскрытие которой в полном объеме включено в данную заявку посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии и в частности относится к солям ариламинохиназолин-содержащих соединений и способам их получения и их применению.

Уровень техники

Протеиновые тирозинкиназы (ПТК) являются очень важным членом семейства протеинкиназ. ПТК переносят γ-фосфатную группу аденозинтрифосфата на тирозиновый остаток белка субстрата и завершают передачу информации между клетками путем фосфорилирования фенольных гидроксильных групп, что играет решающую роль в развитии и регуляции клеток и дифференциации, миграции и апоптозе опухолевых клеток и других процессах. Если ПТК выйдут из-под контроля во время процесса регуляции, это повлияет на корректную активацию их нижеследующего сигнального пути, что, в свою очередь, приведет к нарушению функции регуляции пролиферации клеток и вызовет многие заболевания. Например, чрезмерная активность тирозинкиназы вызывает фосфорилирование рецептора и, соответственно, активирует нижестоящую передачу сигналов, что приводит к чрезмерной передаче, пролиферации и антиапоптозу клеток, стимулированию выживания клеток и образованию злокачественных новообразований. Таким образом, использование тирозинкиназ в качестве новых мишеней для разработки ингибиторов такого типа киназ, которые ингибируют сверхэкспрессию тирозинкиназ и восстановление их физиологического баланса стало горячей точкой исследований в области противоопухолевых средств молекулярного нацеливания с большими перспективами развития.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR), рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), реаранжированные при трансфекции (RET) кодируемые протоонкогеном PET белки и т.д. являются важными членами ПТК и важными мишенями для лечения опухолей.

EGFR представляет собой фактор роста клеток, способный связываться с рецепторными тирозинкиназами, включая EGFR (ErbB-1), человеческий рецептор эпидермального фактора роста тип 2 HER2 (ErbB-2), человеческий рецептор эпидермального фактора роста тип 3 HER3 (ErbB-3) и человеческий рецептор эпидермального фактора роста тип 4 HER4 (ErbB-4), среди которых EGFR и HER2 являются мишенями, наиболее тесно связанными с опухолью, из представителей семейства EGFR. Исследования показали, что EGFR проявляет сверхэкспрессию, генную мутацию или слияние генов при различных опухолях, таких как рак легких, рак желудка, эпидермоидный рак, рак почки, рак яичников и т.д.

FGFR в основном включает четыре подтипа, т.е. FGFR1/2/3/4, которые сверхэкспрессируются или сверхактивируются за счет генной амплификации, мутации, слияния или индукции лиганда и играют важную роль в пролиферации, инвазии и миграции опухолевых клеток и ангиогенезе опухоли. Исследования показали, что FGFR проявляют сверхэкспрессию или сверхактивацию в различных опухолях, таких как не мелкоклеточный рак легкого, рак желудка, колоректальный рак, рак пищевода, рак печени, рак желчевыводящих путей и т.д.

Нормальные физиологические функции RET включают развитие почек, развитие нервной системы, поддержание и обновление стволовых клеток сперматозоидов, дифференцировку миеломоноцитов, образование лимфоидной ткани и т.д., что экспрессируется в клетках, таких как ганглиозные клетки кишечника человека, нейробластома, феохромоцитома, медуллярная карцинома щитовидной железы, С-клетки щитовидной железы и меланома. В последние годы в результате углубленных исследований RET было обнаружено, что гиперактивация RET в опухолях может значительно способствовать пролиферации, выживанию, инвазии, метастазированию, опухолевому воспалению и тому подобному для различных опухолей, a RET демонстрирует избыточную экспрессию при раке щитовидной железы (например, медуллярный рак щитовидной железы, папиллярный рак щитовидной железы), колоректальном раке, раке поджелудочной железы, меланоме и т.д.

Соединение 1, химическое наименование которого 4-(4-бромо-2-фторанилино)-6-метокси-7-[(4-N,N-диметиламино)бутокси]хиназолин, представляет собой многоцелевой ингибитор, имеющий ингибирующую активность в отношении RET, VEGFR (рецептора фактора роста эндотелия сосудов), FGFR, EGFR, FLT (рецептора Fms-подобной тирозинкиназы или Fms-связанной тирозинкиназы) и тому подобного.

WO 2016023330 A1 относится к ариламинохиназолин-содержащим соединениям в качестве ингибиторов тирозинкиназы и описывает Соединение 1 и аналог, способ его получения и его медицинское применение.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что Соединение 1 имеет очень низкую растворимость в воде и не соответствует общим требованиям к растворимости лекарственных средств в виде твердых лекарственных форм для перорального применения (она должна быть выше чем 0,1 г/л), не говоря уже о разработке других лекарственных форм лекарственных препаратов (например, инъекции и растворы). Кроме того, растворимость в воде лекарственного средства является также основным фактором, влияющим на растворимость, абсорбцию и фармакокинетические свойства лекарственного средства. Следовательно, необходимо модифицировать Соединение 1 для оптимизации его физико-химических свойств и улучшить его свойства, необходимые для приготовления лекарственного препарата.

В первом аспекте настоящего изобретения предложена соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленная формулой 2, ее сольват или гидрат:

где

НА представляет собой соляную кислоту, серную кислоту, щавелевую кислоту или малеиновую кислоту;

n представляет собой целое число или полуцелое число в диапазоне от 1/2 до 2; и,

когда НА представляет собой соляную кислоту, n составляет 0,5, 1,5 или 2.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена кристаллическая форма соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата:

где

В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая указанную выше соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленную формулой 2, ее сольват или гидрат, или кристаллическую форму соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение указанной выше соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или кристаллической формы соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше фармацевтической композиции при получении лекарственного препарата в качестве ингибитора рецепторной тирозинкиназы.

В настоящем изобретении также предложено применение указанной выше соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или кристаллической формы соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше фармацевтической композиции при получении противоопухолевого лекарственного средства.

В еще одном аспекте настоящего изобретения также предложено применение указанной выше соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или кристаллической формы соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с рецепторной тирозинкиназой.

В настоящем изобретении также предложено применение указанной выше соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или кристаллической формы соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше фармацевтической композиции для лечения опухоли.

В еще одном аспекте настоящего изобретения также предложен способ лечения у пациента заболевания, связанного с рецепторной тирозинкиназой, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества указанной выше соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или кристаллической формы соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше фармацевтической композиции.

В настоящем изобретении также предложен способ лечения опухоли у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества указанной выше соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или кристаллической формы соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше фармацевтической композиции.

В еще одном аспекте настоящего изобретения также предложена указанная выше соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленная формулой 2, ее сольват или гидрат, или кристаллическая форма соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанная выше фармацевтическая композиция, для применения для лечения заболевания, связанного с рецепторной тирозинкиназой.

В еще одном аспекте настоящего изобретения также предложена указанная выше соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленная формулой 2, ее сольват или гидрат, или кристаллическая форма соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанная выше фармацевтическая композиция, для применения для лечения опухоли.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, включающий взаимодействие ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленного формулой 1, с кислотой (НА) в подходящем растворителе и затем выделение с получением соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата:

где

n представляет собой целое число или полуцелое число в диапазоне от 1/2 до 2; и, когда НА представляет собой соляную кислоту, n составляет 0,5, 1,5 или 2.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 представлена рентгенодифрактограмма кристаллической формы I дигидрохлоридной соли Соединения 1, ее сольвата или гидрата, полученной в примере 1.

На фиг. 2 представлена рентгенодифрактограмма кристаллической формы II дигидрохлоридной соли Соединения 1, ее сольвата или гидрата, полученной в примере 2.

На фиг. 3 представлена рентгенодифрактограмма сульфатной соли Соединения 1, полученной в примере 3.

На фиг. 4 представлена рентгенодифрактограмма малеатной соли Соединения 1, полученной в примере 4.

На фиг. 5 представлена рентгенодифрактограмма моногидрохлоридной соли Соединения 1, полученной в сравнительном примере 1.

На фиг. 6 представлена рентгенодифрактограмма малатной соли Соединения 1, полученной в сравнительном примере 2.

На фиг. 7 представлена рентгенодифрактограмма оксалатной соли Соединения 1, полученной в примере 9.

На фиг. 8 представлена ДСК-ТГА термограмма кристаллической формы I дигидрохлоридной соли Соединения 1, ее сольвата или гидрата, полученной в примере 1.

На фиг. 9 представлен термогравиметрический анализ (ТГА) кристаллической формы II дигидрохлоридной соли Соединения 1, ее сольвата или гидрата, полученной в примере 2.

На фиг. 10 представлена рентгенодифрактограмма кристаллической формы I дигидрохлоридной соли, ее сольвата или гидрата, полученной в примере 1, после испытания на долгосрочную стабильность.

На фиг. 11 представлена рентгенодифрактограмма кристаллической формы III дигидрохлоридной соли Соединения 1, ее сольвата или гидрата, полученной в примере 5.

На фиг. 12 представлена ДСК-ТГА термограмма кристаллической формы III дигидрохлоридной соли Соединения 1, ее сольвата или гидрата, полученной в примере 5.

На фиг. 13 представлена рентгенодифрактограмма кристаллической формы IV дигидрохлоридной соли Соединения 1, ее сольвата или гидрата, полученной в примере 6.

На фиг. 14 представлена ДСК-ТГА термограмма кристаллической формы IV дигидрохлоридной соли Соединения 1, ее сольвата или гидрата, полученной в примере 6.

На фиг. 15 представлена рентгенодифрактограмма кристаллической формы V дигидрохлоридной соли Соединения 1, ее сольвата или гидрата, полученной в примере 7.

На фиг. 16 представлена ДСК-ТГА термограмма кристаллической формы V дигидрохлоридной соли Соединения 1, ее сольвата или гидрата, полученной в примере 7.

На фиг. 17 представлена рентгенодифрактограмма кристаллической формы VII дигидрохлоридной соли Соединения 1, ее сольвата или гидрата, полученной в примере 8.

На фиг. 18 представлена ДСК-ТГА термограмма кристаллической формы VII дигидрохлоридной соли Соединения 1, ее сольвата или гидрата, полученной в примере 8.

На фиг. 19 представлена рентгенодифрактограмма кристаллической формы II дигидрохлоридной соли Соединения 1, ее сольвата или гидрата, полученной в примере 10.

Подробное описание изобретения

где НА представляет собой кислоту;

n представляет собой целое число или полуцелое число в диапазоне от 1/2 до 2 (то есть n составляет 0,5, 1, 1,5 или 2).

В некоторых воплощениях настоящего изобретения НА представляет собой соляную кислоту, серную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту или яблочную кислоту. В некоторых воплощениях настоящего изобретения НА представляет собой соляную кислоту, серную кислоту или малеиновую кислоту. В некоторых воплощениях настоящего изобретения НА представляет собой соляную кислоту.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения НА представляет собой соляную кислоту, серную кислоту, щавелевую кислоту или малеиновую кислоту, а n представляет собой целое число или полуцелое число в диапазоне от 1/2 до 2 (то есть n составляет 0,5, 1, 1,5 или 2); и, когда НА представляет собой соляную кислоту, n составляет 0,5, 1,5 или 2. В некоторых воплощениях настоящего изобретения n составляет 1 или 2.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольват или гидрат представляет собой гидрохлоридную соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленную формулой 3, ее сольват или гидрат:

где n составляет 0,5, 1,5 или 2.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения сольват выбран из группы, состоящей из сольвата в смеси ацетонитрил/вода и сольвата в этаноле.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения гидрат выбран из группы, состоящей из гемигидрата, моногидрата и тетрагидрата.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольват или гидрат представляет собой гидрохлоридную соль, представленную формулой 3', или ее гидрат:

где n представляет собой целое число от 1 до 2; m представляет собой целое число или полуцелое число в диапазоне от 0 до 4 (то есть m составляет 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4); и, когда n составляет 1, m представляет собой целое число или полуцелое число в диапазоне от 1 до 4 (то есть m составляет 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4). В некоторых воплощениях настоящего изобретения n составляет 2 и m составляет 0, 0,5, 1 или 4. В некоторых воплощениях настоящего изобретения n составляет 2 и m составляет 0 или 4.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольват или гидрат представляет собой дигидрохлоридную соль, представленную формулой 3'', или ее гидрат:

где m представляет собой целое число или полуцелое число в диапазоне от 0 до 4 (то есть m составляет 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4).

В некоторых воплощениях настоящего изобретения соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольват или гидрат представляет собой дигидрохлоридную соль, представленную формулой 3-1:

В некоторых воплощениях настоящего изобретения соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольват или гидрат представляет собой тетрагидрат дигидрохлоридной соли, представленный формулой 3-2:

где НА представляет собой кислоту;

В некоторых воплощениях настоящего изобретения НА представляет собой соляную кислоту, серную кислоту, щавелевую кислоту или малеиновую кислоту и n представляет собой целое число или полуцелое число в диапазоне от 1/2 до 2 (то есть n составляет 0,5, 1, 1,5 или 2); и, когда НА представляет собой соляную кислоту, n составляет 0,5, 1,5 или 2. В некоторых воплощениях настоящего изобретения n составляет 1 или 2.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольвата или гидрата представляет собой кристаллическую форму гидрохлоридной соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 3, ее сольвата или гидрата:

где n составляет 0,5, 1,5 или 2.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольвата или гидрата представляет собой кристаллическую форму дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата:

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата выбрана из одной или более кристаллической формы I, кристаллической формы II, кристаллической формы III, кристаллической формы IV, кристаллической формы V и кристаллической формы VII.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма I представляет собой кристаллическую форму дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1:

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма II представляет собой кристаллическую форму тетрагидрата дигидрохлоридной соли, представленного формулой 3-2:

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма I) имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 12,4±0,2°, 18,8±0,2°, 20,3±0,2° и 24,6±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 9,8±0,2°, 12,4±0,2°, 18,8±0,2°, 20,3±0,2° и 24,6±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 8,1±0,2°, 9,8±0,2°, 12,4±0,2°, 18,8±0,2°, 20,3±0,2°, 24,6±0,2° и 29,9±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 8,1±0,2°, 9,8±0,2°, 12,4±0,2°, 18,8±0,2°, 19,3±0,2°, 20,3±0,2°, 24,6±0,2°, 28,6±0,2° и 29,9±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 8,1±6,2°, 9,8±6,2°, 12,4±0,2°, 16,1±6,2°, 18,8±6,2°, 19,3±0,2°, 26,3±6,2°, 24,6±6,2°, 28,6±0,2°, 29,9±0,2° и 30,9±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением; и предпочтительно относительные интенсивности указанных выше характеристических пиков являются следующими:

предпочтительно относительные интенсивности указанных выше характеристических пиков являются следующими:

или рентгенодифрактограмма порошка с Cu-Кα излучением имеет дифракционные пики при следующих углах 2θ (°):

предпочтительно относительные интенсивности указанных выше дифракционных пиков следующие:

или рентгенодифрактограмма порошка с Cu-Кα излучением по существу такая, как показано на фиг. 1.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма I) имеет два отличительных эндотермических пика в диапазоне 200-320°С на ДСК термограмме, температуры начала которых составляют 219,1±3°С и 235,1±3°С, соответственно, и значения пиков находятся при 231,0±3°С и 284,2±3°С, соответственно, как измерено методом ДСК-ТГА. Термограмма ТГА гидрохлоридной соли показывает, что разложение происходит при 205,6±3°С. Альтернативно, кристаллическая форма I дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, имеет ДСК-ТГА термограмму, по существу показанную на фиг. 8.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма I) имеет ДСК термограмму, имеющую эндотермические пики при 231,0±5°С и 284,2±5°С, соответственно.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма I) имеет ТГА термограмму, на которой разложение происходит при 205,6±5°С.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма I) имеет ДСК термограмму, по существу показанную на фиг. 8.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма I) имеет ТГА термограмму, по существу показанную на фиг. 8.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма II) имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 6,0±9,2°, 6,8±0,2°, 12,4±0,2° и 26,9±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 6,0±6,2°, 6,8±6,2°, 12,4±6,2°, 15,5±0,2° и 26,6±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 6,0±9,2°, 6,8±0,2°, 12,4±0,2°, 15,5±0,2°, 25,4±9,2° и 26,0±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 6,0±6,2°, 6,8±0,2°, 12,4±0,2°, 15,5±0,2°, 18,0±6,2°, 24,4±6,2°, 25,4±0,2° и 26,0±6,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 6,0±6,2°, 6,8±0,2°, 12,4±0,2°, 15,5±6,2°, 18,0±0,2°, 22,7±0,2°, 24,4±0,2°, 25,4±0,2° и 26,6±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением; и

или кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма II) имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 6,6±0,2°, 6,8±0,2°, 12,4±0,2°, 15,5±0,2°, 18,6±0,2°, 26,5±6,2°, 22,7±6,2°, 24,4±6,2°, 25,4±6,2°, 26,0±6,2° и 27,5±6,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма II) имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°) на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением:

предпочтительно относительные интенсивности указанных выше дифракционных пиков являются следующими:

или кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма II) имеет рентгенодифрактограмму порошка с Cu-Кα излучением, по существу показанную на фиг. 2 или фиг. 19.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма II) имеет ТГА термограмму с потерей массы 12,24±0,20% в диапазоне 50-140°С, как измерено методом ТГА.

Альтернативно, кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма II) имеет ТГА термограмму, по существу показанную на фиг. 9.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма III) имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 12,7±9,2°, 13,3±9,2°, 23,3±0,2° и 29,3±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 12,7±0,2°, 13,3±9,2°, 17,2±9,2°, 23,3±0,2° и 29,3±0,2° нарентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 11,5±0,2°, 11,9±0,2°, 12,7±0,2°, 13,3±0,2°, 17,2±0,2°, 23,3±0,2° и 29,3±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 11,5±0,2°, 11,9±9,2°, 12,2±0,2°, 12,7±0,2°, 13,3±0,2°, 17,2±0,2°, 23,3±9,2° и 29,3±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 11,5±0,2°, 11,9±0,2°, 12,2±0,2°, 12,7±0,2°, 13,3±0,2°, 17,2±0,2°, 17,6±0,2°, 23,0±0,2°, 23,3±0,2° и 29,3±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 8,4±0,2°, 11,5±0,2°, 11,9±0,2°, 12,2±0,2°, 12,7±0,2°, 13,3±0,2°, 17,2±0,2°, 17,6±0,2°, 23,0±0,2°, 23,3±0,2°, 24,6±0,2° и 29,3±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 8,4±9,2°, 11,5±9,2°, 11,9±9,2°, 12,2±9,2°, 12,7±9,2°, 13,3±0,2°, 17,2±0,2°, 17,6±9,2°, 23,6±0,2°, 23,3±0,2°, 24,6±0,2°, 28,8±0,2° и 29,3±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°) на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением:

или рентгенодифрактограмма порошка с Cu-Кα излучением по существу такая, как показано на фиг. 11.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма III) имеет ДСК термограмму, имеющую эндотермические пики при 101,52±5°С и 183,70±5°С, соответственно, как измерено методом ДСК.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма III) имеет ТГА термограмму с потерей массы 6,3±0,20% в диапазоне от комнатной температуры до 120°С, как измерено методом ТГА.

Альтернативно, кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма III) имеет ДСК-ТГА термограмму, по существу показанную на фиг. 12.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма IV) имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 5,4±6,2°, 8,2±0,2°, 13,6±0,2° и 16,5±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 5,4±0,2°, 8,2±0,2°, 12,0±0,2°, 13,0±0,2°, 16,5±0,2° и 22,8±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 5,4±0,2°, 8,2±0,2°, 12,0±0,2°, 13,0±0,2°, 16,5±0,2°, 17,8±0,2°, 22,8±0,2° и 29,0±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 5,4±6,2°, 8,2±6,2°, 11,3±0,2°, 12,6±0,2°, 13,6±6,2°, 16,5±0,2°, 17,8±0,2°, 19,4±0,2°, 22,8±6,2° и 29,6±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 5,4±0,2°, 6,4±0,2°, 7,4±0,2°, 8,2±0,2°, 11,3±0,2°, 12,0±0,2°, 13,0±0,2°, 16,5±0,2°, 17,8±0,2°, 19,4±0,2°, 22,8±0,2° и 29,0±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 5,4±6,2°, 6,4±0,2°, 7,4±0,2°, 8,2±6,2°, 10,8±0,2°, 11,3±6,2°, 12,0±6,2°, 13,6±0,2°, 14,6±0,2°, 16,5±0,2°, 17,8±6,2°, 19,4±6,2°, 22,8±0,2° и 29,0±0,2° нарентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 5,4±6,2°, 6,4±0,2°, 7,4±0,2°, 8,2±6,2°, 10,8±0,2°, 11,3±6,2°, 12,0±6,2°, 13,6±0,2°, 14,2±0,2°, 14,6±0,2°, 16,5±6,2°, 16,9±6,2°, 17,8±6,2°, 19,4±6,2°, 22,8±6,2° и 29,0±6,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет дифракционные пики при следующих углах 2θ (°) на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением:

или рентгенодифрактограмма порошка с Cu-Кα излучением по существу такая, как показано на фиг. 13.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма IV) имеет ДСК термограмму, имеющую эндотермические пики при 68,81±5°С и 177,55±5°С, соответственно, как измерено методом ДСК.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма IV) имеет ТГА термограмму, имеющую потерю массы 3,9±0,20% в диапазоне от комнатной температуры до 150°С, как измерено методом ТГА.

Альтернативно, кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма IV) имеет ДСК-ТГА термограмму, по существу показанную на фиг. 14.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма V) имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 8,4±6,2°, 9,6±0,2°, 19,8±0,2° и 29,2±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 8,4±0,2°, 9,6±0,2°, 10,5±0,2°, 19,3±0,2°, 19,8±0,2° и 29,2±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 4,2±0,2°, 6,4±0,2°, 8,4±0,2°, 9,6±0,2°, 10,5±0,2°, 19,3±0,2°, 19,8±0,2° и 29,2±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 4,2±0,2°, 6,4±0,2°, 8,4±0,2°, 9,6±0,2°, 10,5±0,2°, 15,1±0,2°, 19,3±0,2°, 19,8±0,2°, 21,2±0,2° и 29,2±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 4,2±0,2°, 6,4±0,2°, 8,4±0,2°, 9,6±0,2°, 10,5±0,2°, 15,1±0,2°, 16,9±0,2°, 19,3±0,2°, 19,8±0,2°, 21,2±0,2°, 24,6±0,2° и 29,2±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 4,2±0,2°, 6,4±0,2°, 8,4±0,2°, 9,6±0,2°, 10,5±0,2°, 15,1±0,2°, 16,9±0,2°, 19,3±0,2°, 19,8±0,2°, 21,2±0,2°, 24,6±0,2°, 28,9±0,2°, 29,2±0,2° и 29,5±0,2° нарентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или рентгенодифрактограмма порошка с Cu-Кα излучением по существу такая, как показано на фиг. 15.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма V) имеет ДСК термограмму, имеющую эндотермические пики при 48,29±5°С, 153,99±5°С и 190,59±5°С, соответственно, как измерено методом ДСК.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма V) имеет ТГА термограмму, имеющую потерю массы 7,3±0,20% в диапазоне от комнатной температуры до 200°С, как измерено методом ТГА.

Альтернативно, кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма V) имеет ДСК-ТГА термограмму, по существу показанную на фиг. 16.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма VII) имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 8,3±0,2°, 11,9±0,2°, 12,9±0,2° и 14,6±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 6,5±0,2°, 8,3±0,2°, 11,9±0,2°, 12,9±0,2°, 14,6±0,2° и 16,5±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 6,5±6,2°, 8,3±0,2°, 11,9±6,2°, 12,9±6,2°, 14,6±0,2°, 16,5±0,2°, 17,6±0,2° и 24,4±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 6,5±0,2°, 8,3±0,2°, 11,9±0,2°, 12,9±0,2°, 14,6±0,2°, 16,5±0,2°, 17,6±0,2°, 24,4±0,2°, 24,8±0,2° и 29,6±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 6,5±0,2°, 8,3±0,2°, 11,9±0,2°, 12,9±0,2°, 14,6±0,2°, 16,5±0,2°, 17,6±0,2°, 18,8±0,2°, 20,4±0,2°, 24,4±0,2°, 24,8±0,2° и 29,6±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 6,5±6,2°, 8,3±0,2°, 11,9±0,2°, 12,9±6,2°, 14,6±6,2°, 16,5±0,2°, 17,6±0,2°, 18,8±6,2°, 20,4±0,2°, 22,2±0,2°, 23,6±0,2°, 24,4±0,2°, 24,8±0,2° и 29,6±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или рентгенодифрактограмма порошка с Cu-Кα излучением по существу такая, как показано на фиг. 17.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма VII) имеет ДСК термограмму с эндотермическими пиками при 87,64±5°С и 182,15±5°С, соответственно, как измерено методом ДСК.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма VII) имеет ТГА термограмму с потерей массы 1,4±0,20% в диапазоне от комнатной температуры до 120°С, как измерено методом ТГА.

Альтернативно, кристаллическая форма дигидрохлоридной соли, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма VII) имеет ДСК-ТГА термограмму, по существу показанную на фиг. 18.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольват или гидрат представляет собой сульфатную соль, представленную формулой 4:

n представляет собой целое число или полуцелое число в диапазоне от 1 до 2 (то есть n составляет 1, 1,5 или 2).

В некоторых воплощениях настоящего изобретения соль ариламинохиназолин-содержащего соединения представляет собой сульфатную соль, представленную формулой 4-1:

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольвата или гидрата представляет собой кристаллическую форму сульфатной соли, представленной формулой 4, ее сольвата или гидрата:

n представляет собой целое число или полуцелое число в диапазоне от 1 to 2 (то есть n составляет 1, 1,5 или 2).

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольвата или гидрата представляет собой кристаллическую форму сульфатной соли, представленной формулой 4-1, ее сольвата или гидрата:

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма сульфатной соли, представленной формулой 4-1, ее сольвата или гидрата представляет собой кристаллическую форму I.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма сульфатной соли, представленной формулой 4-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма I) имеет характеристические пики при следующих углах 2θ: 12,4±9,2°, 15,5±0,2°, 24,8±0,2° и 25,9±0,2° нарентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 6,8±9,2°, 8,5±0,2°, 12,4±0,2°, 15,5±0,2°, 24,8±9,2° и 25,9±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 6,8±9,2°, 8,5±0,2°, 12,4±0,2°, 13,6±0,2°, 15,5±9,2°, 24,8±9,2° и 25,9±9,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 6,8±9,2°, 8,5±0,2°, 12,4±9,2°, 13,6±9,2°, 15,5±0,2°, 17,9±0,2°, 19,6±0,2°, 24,8±0,2°, 25,9±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением; и

или рентгенодифрактограмма порошка, выраженная в значениях угла 29 (°), с использованием Cu-Кα излучения имеет дифракционные пики в следующих положениях:

предпочтительно относительные интенсивности пиков для указанных выше дифракционных пиков являются следующими:

или рентгенодифрактограмма порошка с Cu-Кα излучением по существу такая, как показано на фиг. 3.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольват или гидрат представляет собой малеатную соль, представленную формулой 5:

В некоторых воплощениях настоящего изобретения соль ариламинохиназолин-содержащего соединения представляет собой малеатную соль, представленную формулой 5-1:

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольвата или гидрата представляет собой кристаллическую форму малеатной соли, представленной формулой 5, ее сольвата или гидрата:

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольвата или гидрата представляет собой кристаллическую форму малеатной соли, представленной формулой 5-1, ее сольвата или гидрата:

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма малеатной соли, представленной формулой 5-1, ее сольвата или гидрата представляет собой ее кристаллическую форму I.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма малеатной соли, представленной формулой 5-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма I) имеет характеристические пики при следующих углах 2θ (°): 4,9±9,2°, 7,6±0,2°, 16,7±0,2° и 24,9±0,2° нарентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические пики при следующих углах 2θ (°): 4,4±0,2°, 4,9±0,2°, 7,6±9,2°, 16,7±9,2°, 29,6±9,2° и 24,9±9,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 4,4±9,2°, 4,9±0,2°, 7,6±9,2°, 13,3±9,2°, 16,7±9,2°, 19,6±9,2°, 29,6±9,2°, 24,9±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 4,4±9,2°, 4,9±0,2°, 7,6±0,2°, 13,3±9,2°, 16,7±0,2°, 18,9±9,2°, 19,6±0,2°, 29,6±9,2°, 24,9±0,2°, 26,3±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

или имеет характеристические дифракционные пики при следующих углах 2θ (°): 4,4±9,2°, 4,9±0,2°, 7,6±0,2°, 11,4±0,2°, 13,3±9,2°, 14,2±0,2°, 16,7±9,2°, 18,9±9,2°, 19,6±0,2°, 20,6±0,2°, 24,9±0,2°, 26,3±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Кα излучением;

и предпочтительно относительные интенсивности указанных выше характеристических пиков являются следующими:

или рентгенодифрактограмма порошка, выраженная в значениях угла 2θ (°), с использованием Cu-Kα излучения имеет следующие пики дифракции:

или рентгенодифрактограмма порошка с Cu-Kα излучением по существу такая, как показано на фиг. 4.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольват или гидрат представляет собой оксалатную соль, представленную формулой 6:

n представляет собой целое число или полуцелое число в диапазоне от 0,5 до 2 (то есть n составляет 0,5, 1, 1,5 или 2).

В некоторых воплощениях настоящего изобретения соль ариламинохиназолин-содержащего соединения представляет собой оксалатную соль, представленную формулой

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольвата или гидрата представляет собой кристаллическую форму оксалатной соли, представленной формулой 6, ее сольвата или гидрата:

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, ее сольвата или гидрата представляет собой кристаллическую форму оксалатной соли, представленной формулой 6-1, ее сольвата или гидрата:

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма оксалатной соли, представленной формулой 6-1, ее сольвата или гидрата представляет собой ее кристаллическую форму I.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения кристаллическая форма оксалатной соли, представленной формулой 6-1, ее сольвата или гидрата (кристаллическая форма I) имеет характеристические пики при следующих углах 2θ (°): 5,9±0,2°, 9,9±0,2°, 17,5±0,2°, 21,5±0,2° и 19,8±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Kα излучением;

или имеет характеристические пики при следующих углах 2θ (°): 5,9±0,2°, 9,9±0,2°, 17,5±0,2°, 21,5±9,2°, 19,8±9,2°, 23,9±0,2° и 25,5±0,2° нарентгенодифрактограмме порошка с Cu-Kα излучением;

или имеет характеристические пики при следующих углах 2θ (°): 5,9±0,2°, 9,9±0,2°, 17,5±0,2°, 18,4±9,2°, 21,5±9,2°, 19,8±9,2°, 23,0±9,2°, 24,4±9,2° и 25,5±9,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Kα излучением;

или имеет характеристические пики при следующих углах 2θ (°): 5,9±0,2°, 9,9±0,2°, 17,5±0,2°, 18,4±9,2°, 21,5±0,2°, 19,8±9,2°, 23,0±9,2°, 23,5±9,2°, 24,4±0,2°, 25,5±9,2° и 26,6±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Kα излучением;

или имеет характеристические пики при следующих углах 2θ (°): 5,9±0,2°, 9,9±0,2°, 10,7±0,2°, 17,5±9,2°, 18,4±9,2°, 21,5±9,2°, 19,8±9,2°, 23,0±9,2°, 23,5±9,2°, 24,4±0,2°, 25,5±0,2°, 26,6±0,2° и 27,3±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Kα излучением;

или имеет характеристические пики при следующих углах 2θ (°): 5,9±0,2°, 9,9±0,2°, 10,7±0,2°, 17,5±9,2°, 18,4±9,2°, 21,5±9,2°, 19,8±9,2°, 29,3±9,2°, 23,0±9,2°, 23,5±0,2°, 24,4±0,2°, 25,5±9,2°, 26,6±9,2°, 27,3±0,2° и 27,9±0,2° на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Kα излучением;

или имеет дифракционные пики при следующих углах 2θ (°) на рентгенодифрактограмме порошка с Cu-Kα излучением:

или рентгенодифрактограмма порошка с Cu-Kα излучением по существу такая, как показано на фиг. 7.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая указанную выше соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленную формулой 2, ее сольват или гидрат.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает указанную выше кристаллическую форму соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает указанную выше кристаллическую форму дигидрохлоридной соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает одну или более из указанных выше кристаллической формы I, кристаллической формы II, кристаллической формы III, кристаллической формы IV, кристаллической формы.

V или кристаллической формы VII дигидрохлоридной соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает указанную выше соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленную формулой 2, ее сольват или гидрат и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает указанную выше кристаллическую форму соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает указанную выше кристаллическую форму дигидрохлоридной соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 3-1, ее сольват или гидрат и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

V или кристаллической формы VII дигидрохлоридной соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 3-1, ее сольвата или гидрата и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество указанной выше соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена обычными способами, известными в уровне техники, например, путем смешивания соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата с одним или более фармацевтически приемлемых носителей.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложено применение указанной выше соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше кристаллической формы соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше фармацевтической композиции при получении лекарственного средства в качестве ингибитора рецепторной тирозинкиназы.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения рецепторная тирозинкиназа представляет собой одно или более из VEGFR, FLT, FGFR, RET, EGFR и их мутантов.

В еще одном аспекте настоящего изобретения также предложено применение указанной выше соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше кристаллической формы соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с рецепторной тирозинкиназой.

В еще одном аспекте настоящего изобретения также предложен способ лечения у пациента заболевания, связанного с рецепторной тирозинкиназой, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества указанной выше соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше кристаллической формы соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше фармацевтической композиции.

В еще одном аспекте настоящего изобретения также предложена указанная выше соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленная формулой 2, ее сольват или гидрат, или указанная выше кристаллическая форма соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанная выше фармацевтическая композиция для применения для лечения заболевания, связанного с рецепторной тирозинкиназой.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения заболевание, связанное с рецепторной тирозинкиназой, упомянутое в аспектах изобретения выше, представляет собой заболевание, вызванное одним или более из VEGFR, FLT, FGFR, RET, EGFR и их мутантов. В некоторых воплощениях настоящего изобретения заболевание представляет собой клеточное пролиферативное заболевание. В некоторых воплощениях настоящего изобретения заболевание включает нарушение регуляции экспрессии, уровня или активности одного или более белков VEGFR, FLT, FGFR, RET и EGFR. В некоторых воплощениях настоящего изобретения клеточное пролиферативное заболевание представляет собой опухоль или рак. В некоторых воплощениях настоящего изобретения опухоль включает рак щитовидной железы, рак желчевыводящих путей, эпидермоидный рак, меланому, колоректальный рак, рак желудка, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак почки, рак печени, рак легкого или рак яичников. В некоторых воплощениях настоящего изобретения рак щитовидной железы представляет собой медуллярный рак щитовидной железы, а рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого. В некоторых воплощениях настоящего изобретения немелкоклеточный рак легкого представляет собой RET- слитый немелкоклеточный рак легкого.

В еще одном аспекте настоящего изобретения также предложено применение указанной выше соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше кристаллической формы соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше фармацевтической композиции, в изготовлении противоопухолевого лекарственного средства.

В еще одном аспекте настоящего изобретения также предложено применение указанной выше соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше кристаллической формы соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше фармацевтической композиции, при лечении опухоли.

В еще одном аспекте настоящего изобретения также предложен способ лечения опухоли у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества указанной выше соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше кристаллической формы соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанной выше фармацевтической композиции.

В еще одном аспекте настоящего изобретения также предложена указанная выше соль ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленная формулой 2, ее сольват или гидрат, или указанная выше кристаллическая форма соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, или указанная выше фармацевтическая композиция для применения для лечения опухоли.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения опухоль или опухолевое заболевание, упомянутое в аспектах изобретения выше, включает рак щитовидной железы, рак желчевыводящих путей, эпидермоидный рак, меланому, колоректальный рак, рак желудка, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак почки, рак печени, рак легкого или рак яичников. В некоторых воплощениях настоящего изобретения рак щитовидной железы представляет собой медуллярный рак щитовидной железы, а рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого. В некоторых воплощениях настоящего изобретения немелкоклеточный рак легкого представляет собой RET-слитый немелкоклеточный рак легкого. В некоторых воплощениях настоящего изобретения опухоль или опухолевое заболевание представляет собой опухоль или опухолевое заболевание, вызванное одним или более из VEGFR, FLT, FGFR, RET, EGFR и их мутантов. В некоторых воплощениях настоящего изобретения опухоль или опухолевое заболевание включает нарушение регуляции экспрессии, уровня или активности одного или более белков из VEGFR, FLT, FGFR, RET и EGFR.

Вышеупомянутый термин «пациент» включает всех представителей животного мира, включая, но не ограничиваясь ими, млекопитающих (например, мышей, крыс, кошек, обезьян, собак, свиней и т.д.) и людей.

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата, включающий взаимодействие ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленного формулой 1, с кислотой (НА) в подходящем растворителе, выделение соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата:

где

НА представляет собой кислоту; и

n представляет собой целое число или полуцелое число в диапазоне от 1/2 до 2.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения НА представляет собой соляную кислоту, серную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту или яблочную кислоту.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения молярное отношение ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленного формулой 1, к кислоте составляет 1:1-2,5, предпочтительно 1:1-2.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения температура реакции составляет 10-90°С, предпочтительно 40-70°С.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения растворитель реакции выбирают из одного или сочетания двух из спиртов, кетонов, нитрилов, воды или гетероциклоалканов; предпочтительно одного или сочетания двух из этил ацетата, метанола, этанола, воды, ацетонитрила, ацетона, тетрагидрофурана, DMF, NMP, изопропанола, н-пропанола, DMA, диоксана; более предпочтительно этилацетата, метанола или воды.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения растворитель реакции представляет собой сочетание метанола и этилацетата. В некоторых воплощениях настоящего изобретения растворитель реакции представляет собой воду. В некоторых воплощениях настоящего изобретения растворитель реакции представляет собой сочетание метанола и ацетонитрила. В некоторых воплощениях настоящего изобретения растворитель реакции представляет собой сочетание воды и ацетонитрила. В некоторых воплощениях настоящего изобретения растворитель реакции представляет собой этанол.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения, когда указанный выше растворитель реакции представляет собой сочетание двух видов растворителей, они могут быть добавлены по отдельности. То есть хороший растворитель добавляют перед плохим растворителем.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения выделение приводит к получению кристаллической формы соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, ее сольвата или гидрата.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения после завершения реакции, температуры охлаждения и кристаллизации составляют от -5 до 35°С, предпочтительно от 0 до 25°С, перемешивание для кристаллизации продолжают в течение от 0,5 до 24 ч и твердое вещество выделяют и высушивают с получением соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2. Предпочтительно температура сбора соли составляет 10°С и время кристаллизации составляет от 0,5 до 12 ч.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения стадия выделения включает выделение полученной соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, из раствора кристаллизации с помощью подходящего способа, такого как фильтрация, центрифугирование и т.п.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения способ сушки может быть любым подходящим известным способом, предпочтительно прокаливание. Особыми условиями сушки являются, например, применение вакуумного сушильного шкафа, предпочтительно при температуре от 30 до 65°С, более предпочтительно при температуре от 40 до 55°С; и время сушки предпочтительно составляет от 1 до 50 ч, более предпочтительно от 1 до 16 ч и еще более предпочтительно от 3 до 6 ч. Независимо от того, какой способ сушки используется, желательно, чтобы остаточное количество растворителя в полученном продукте соответствовало стандарту качества.

Ариламинохиназолин-содержащее соединение, представленное формулой 1, может быть получено с помощью способа, раскрытого в уровне техники, как, например, способа, описанного в патентной заявке WO 2016023330 A1, содержание которой во всей полноте включено в данную заявку посредством ссылки.

Определение и описание

Если не указано иное, следующие термины и выражения, используемые в данной заявке, имеют следующие значения. Конкретная фраза или термин без конкретного определения не должны считаться неопределенными или неясными, а должны пониматься в обычном значении. Когда в тексте появляется торговое наименование, подразумевается, что оно относится к соответствующему коммерческому продукту или его активному ингредиенту.

Термин «сольват» относится к агрегату или комплексу, который содержит одну или более молекул растворителя и соединение, представленное формулой 2, по настоящему изобретению, включая агрегат, содержащий как молекулы воды, так и одну или более молекул другого растворителя.

Термин «гидрат» относится к агрегату или комплексу, который содержит одну или несколько молекул воды и соединение, представленное формулой 2, по настоящему изобретению. Гидрат по настоящему изобретению включает тетрагидрат дигидрохлоридной соли соединения, представленный формулой 3-2.

Если не указано иное, «2θ», «угол 2θ» или «углы 2θ», используемые в настоящем изобретении, относятся к дифракционному углу, единицей измерения которого является «°» или «градус» и диапазон погрешности 2θ может составлять ±0,5, ±0,4, ±0,3, ±0,2 или ±0,1°.

Если не указано иное, единицей измерения «температуры нагревания», «температуры охлаждения» или «температуры кристаллизации», описанных в настоящем изобретении, является «°С» или «градус Цельсия» и диапазон погрешности может составлять ±10, ±5, ±4, ±3, ±2 или ±1°С.

Термин «по существу, как показано» означает, что по меньшей мере 50%, или по меньшей мере 60%, или по меньшей мере 70%, или по меньшей мере 80%, или по меньшей мере 90%, или по меньшей мере 95%, или по меньшей мере 96%, или по меньшей мере 97%, или по меньшей мере 98%, или по меньшей мере 99% пиков показано на чертежах на рентгенодифрактограмме порошка или термограмме ДСК, или термограмме ТГА. Кроме того, когда содержание определенной кристаллической формы в продукте постепенно снижается, некоторые из дифракционных пиков, приписываемых этой кристаллической форме на ее рентгенодифрактограмме порошка, могут уменьшаться из-за предела чувствительности прибора.

Термин «характеристический дифракционный пик» относится к дифракционному пику, который можно использовать для представления кристаллической формы на рентгенодифрактограмме порошка, что относится к положению пика, форме пика и относительной интенсивности дифракционного пика, например, малоугловые пики, острая форма пика и дифракционные пики, относительная интенсивность пика которых составляет по меньшей мере 3% или более, или по меньшей мере 5% или более, или по меньшей мере 10% или более, или по меньшей мере 20% или более, или по меньшей мере 30% или более, или по меньшей мере 40% или более, или по меньшей мере 50% или более, или по меньшей мере 60% или более, или по меньшей мере 70% или более, или по меньшей мере 75% или более.

Термин «клеточное пролиферативное заболевание» относится к нарушению, при котором скорость роста клеточной популяции ниже или выше, чем ожидаемая скорость при данном физиологическом статусе и состоянии.

Термин «опухоль» включает доброкачественные опухоли, злокачественные опухоли и пограничные опухоли, где злокачественные опухоли также в совокупности называются раком.

Термин «лечение» обычно относится к получению желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта, включая частичную или полную стабилизацию или излечение заболевания и/или эффектов, возникающих в результате заболевания. «Лечение» в контексте настоящего документа охватывает любое лечение заболевания у пациента, включая: (а) подавление симптомов заболевания, т.е. остановку его развития; или (b) облегчение симптомов заболевания, т.е. вызывание регрессии заболевания или симптомов.

Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит конкретное заболевание или (ii) облегчает, ослабляет или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания. Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, достаточное для достижения лечения заболевания при введении пациенту для лечения заболевания. Количество соединения по настоящему изобретению, составляющее «терапевтически эффективное количество», варьируется в зависимости от соединения, состояния заболевания и его тяжести, способа введения и возраста млекопитающего, подлежащего лечению, но может быть обычно определено специалистами в данной области техники на основе собственных знаний и настоящего изобретения.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемый эксципиент» относится к тем носителям, которые не оказывают существенного раздражающего действия на организм и не ухудшают биологическую активность и характеристики активного соединения.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области, включая конкретные воплощения, перечисленные ниже, воплощения, образованные при их сочетании с другими способами химического синтеза, и эквивалентные альтернативы, хорошо известные специалистам в данной области техники. Предпочтительные воплощения включают, не ограничиваясь указанными, примеры настоящего изобретения.

Химические реакции конкретных воплощений настоящего изобретения проводят в подходящих растворителях, адаптированных к химическим изменениям настоящего изобретения, и с требуемыми реагентами или материалами. Чтобы получить соединения по настоящему изобретению, специалистам в данной области техники иногда необходимо изменить или выбрать стадии синтеза или схемы реакций на основе существующих воплощений.

Настоящее изобретение будет подробно описано с помощью примеров, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения.

Все растворители, используемые в настоящем изобретении, имеются в продаже и могут использоваться без дополнительной очистки.

Следующие сокращения используются в настоящем изобретении: DMF: N,N-диметилформамид; NMP: N-метилпирролидон; DMA: N,N-диметиланилин.

Технический результат

В настоящем изобретении предложены соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленные формулой 2, их сольваты или гидраты и кристаллические формы солей ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленных формулой 2, их сольватов или гидратов, которые обладают одним или более из следующих преимуществ.

Соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленные формулой 2, их сольваты или гидраты имеют хорошие свойства твердого вещества, а также хорошие кристаллические свойства. В частности дигидрохлоридная соль, сульфатная соль, малеатная соль, моногидрохлоридная соль, оксалатная соль, малатная соль и их сольваты или гидраты имеют хорошие кристаллические свойства.

Растворимость дигидрохлоридной соли, сульфатной соли, малеатной соли, оксалатной соли и их сольватов или гидратова в воде или водном растворе значительно улучшается, в частности, дигидрохлоридной соли, сульфатной соли, малеатной соли и их сольватов или гидратов.

Кроме того, предпочтительные соли и их кристаллические формы (например, дигидрохлоридная соль, тетрагидрат дигидрохлоридной соли, сульфатная соль, малеатная соль и их кристаллические формы) имеют превосходную стабильность при хранении, химическую стабильность, термическую стабильность и/или механическую стабильность.

Соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленные формулой 2, их сольваты или гидраты в настоящем изобретении, предпочтительно дигидрохлоридная соль, сульфатная соль, малеатная соль, оксалатная соль и их сольват или гидрат и более предпочтительно дигидрохлоридные соли, ее сольваты или гидраты, имеет наилучшие свойства, необходимые для приготовления лекарственного препарата, подходят для хранения в качестве активных ингредиентов и могут быть превращены в различные лекарственные формы лекарственных препаратов в соответствии с клиническими потребностями.

Примеры

Технические решения настоящего изобретения будут подробно описаны ниже со ссылкой на конкретные примеры. Следующие примеры просто иллюстрируют и поясняют настоящее изобретение и не должны рассматриваться как ограничивающие объем охраны настоящего изобретения. Все технологии, реализованные на основе вышеуказанного содержания настоящего изобретения, входят в объем охраны по настоящему изобретению.

Если не указано иное, исходные материалы и реагенты, используемые в следующих примерах, являются коммерчески доступными или могут быть получены известными способами.

В следующих примерах условия анализа и обнаружения были следующими: 1. Содержание

Прибор для обнаружения: Agilent 1260 (LC1260-3-DAD) Высокоэффективный жидкостной хроматограф

Колонка: С18 4,6*250 мм, 5 мкм

Условия испытания: Длина волны 252 нм; температура колонки 45°С;

2. Растворимость (вода и буфер с рН 2,0)

Прибор для обнаружения: Agilent 1260 Высокоэффективный жидкостной хроматограф

Среда обнаружения: очищенная вода, фосфорнокислый динатрийгидрофосфатный буфер с рН 2,0

Приготовление контрольного раствора: брали соответствующее количество эталонного вещества Соединения формулы 1, точно взвешивали, полностью растворяли в растворителе и разбавляли до концентрации 100 мкг/мл. Точно отмеряли 10 мкл приготовленного раствора и определяли содержание Соединения 1 с помощью ВЭЖХ.

3. Рентгеновская дифракция порошка (XRPD)

(1) Прибор для обнаружения: Bruker D2 PHASER рентгеновский дифрактометр порошка

Условия испытания:

Тип световой трубки: Cu мишень, керамическая рентгеновская трубка;

Рентгеновская длина волны: CuKα, К(Å): 1,5406;

Напряжение и ток: 30 кВ, 10 мА;

Диапазон сканирования: 3~40°2θ;

Общее время сканирования: 40 мин;

Скорость сканирования: 0,5 с/шаг;

Количество образца: 3 мг (Примеры 1-4)

Программное обеспечение для настройки: Diffrac Plus XRD Commander

Программное обеспечение для анализа: MDI Jade 6,0

(2) Прибор для обнаружения: Bruker D8 Advance рентгеновский дифрактометр порошка

Условия испытания:

Рентгеновская длина волны: CuKα, К(Å):1,5418;

Напряжение и ток: 40 кВ, 40 мА;

Диапазон сканирования: 3~40°2θ;

Скорость сканирования: 0,2 с/шаг;

Количество образца: 5-10 мг (Примеры 5-8).

4. Термогравиметрический анализ (ТГА)

(1) Прибор для обнаружения: METTLER и SDT Q600 термогравиметрический анализатор

Способ испытания: 5 мг образца (Примеры 1-4) взвешивали и помещали в платиновый сосуд ТГА для испытаний, образец нагревали от 40°С до 300°С со скоростью нагревания 5К/мин в условиях продувки сухим азотом с расходом 40 мл/мин.

Программное обеспечение для управления прибором: NETZSCH-proteus-6

Программное обеспечение для анализа: Proteus Analysis

(2) Прибор для обнаружения: Discovery ТГА 55 термогравиметрический анализатор (ТА Instruments, US)

Способ испытания: примерно 2-5 мг образца (Примеры 5-8) помещали во взвешенную открытую алюминиевую емкость и прибор автоматически взвешивал и регистрировал массу. Затем образец нагревали от комнатной температуры до конечной температуры в нагревательной печи со скоростью нагревания 10°С/мин. Продувочный газ представлял собой N₂ и скорости потока составляли 40 мл/мин (камера проб) и 25 мл/мин (камера уравновешивания), соответственно.

5. Анализ дифференциальная сканирующая калориметрия-термогравиметрия (ДСК-ТГА)

Прибор для обнаружения: NETZSCH STA449F3 синхронный термоанализатор Способ испытания: образец (примерно 3 мг) взвешивали и помещали в тигль из оксида алюминия для испытаний, образец нагревали от 20°С до 340°С со скоростью нагревания 10К/мин в условиях продувки сухим азотом (защитный газ) с расходом 20 мл/мин.

Программное обеспечение для управления прибором: NETZSCH-proteus

6. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Прибор для обнаружения: Discovery ДСК 250 дифференциальный сканирующий калориметр (ТА Instruments, US)

Способ испытания: 2-5 мг образца (Примеры 5-8) взвешивали и помещали в воздухонепроницаемый алюминиевый сосуд с отверстием и точно записывали количество образца. Затем образец нагревали от 25°С до конечной температуры со скоростью 10°С/мин. Продувочный газ представлял собой N₂ и скорость потока составляла 50 мл/мин.

7. Хлорид

Прибор для обнаружения: Dionex ICS-900 ионный хроматограф

Колонка: Dionex Ion Рас AS 11-НС анионная хроматографическая колонка (размер: 4x250 мм)

Методика эксперимента:

Приготовление испытуемого раствора: брали необходимое количество испытуемого образца, точно взвешивали, растворяли в элюенте (раствор гидроксида натрия с концентрацией 12,5 ммоль/л) и затем количественно разбавляли до раствора с концентрацией 0,5 мг на 1 мл. Раствор хорошо встряхивали и использовали в качестве испытуемого раствора.

Приготовление контрольного раствора: брали необходимое количество хлорида натрия (эквивалентно 18 мг ионов хлора), точно взвешивали, помещали в мерную колбу вместимостью 250 мл, растворяли и доводили до постоянного объема элюентами. Раствор хорошо встряхивали и использовали в качестве контрольного раствора.

Способ определения: Точно отмеряли по 10 мкл контрольного и испытуемого растворов, вводили в ионный хроматограф и записывали хромато граммы. Содержание ионов хлора рассчитывали по площадям пиков с использованием метода внешнего стандарта.

8. Протонный спектр ядерного магнитного резонанса

Модель прибора: ЯМР спектрометр Bruker Advance 600

Условия определения: испытание при комнатной температуре (~25°С) с DMSO-J6 в качестве растворителя.

9. Определение растворимости в биологических носителях

Процедуры приготовления биологических носителей (SGF, FeSSIF и FaSSIF), используемых для определения растворимости, представлены в следующей таблице:

Способ испытания: испытуемый образец добавляли к биологическим носителям и готовили в виде раствора или суспензии с целевой концентрацией 10 мг/мл. Полученный раствор или суспензию непрерывно встряхивали со скоростью 200 об/мин при 37°С. Суспензию отфильтровывали через 0,5 часа и определяли концентрацию соединения в фильтрате с помощью ВЭЖХ.

Пример получения 1: Получение Соединения 1

Соединение, представленное формулой 1, было получено в виде твердого вещества светло-коричневого цвета с помощью способа, описанного в Примере 22 патентной заявки WO2016023330A1.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ: 9,53 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,66 (дд, J=10,2 Гц,.7=2,4 Гц, 1H), 7,54 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,4 Гц, 7=2,4 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 4,15 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 2,29-2,26 (м, 2Н), 2,14 (с, 6Н), 1,82-1,79 (м, 2Н), 1,59-1,57 (м, 2Н).

Пример 1: Получение дигидрохлоридной соли Соединения 1

Соединение 1 (10 г, 21,58 ммоль), полученное в Примере получения 1, взвешивали в круглодонную колбу и добавляли туда метанол (110 мл), нагревали до 55±5°С и перемешивали до получения прозрачного раствора. Соляную кислоту (3,7 мл, 44,4 ммоль) добавляли по каплям и перемешивали в течение 20 минут. Медленно добавляли 200 мл этилацетата, охлаждали до 5±5°С, перемешивали в течение 2±1 ч и отфильтровывали путем отсасывания. Кек на фильтре промывали этилацетатом (20 мл) с получением дигидрохлоридной соли (11 г) белого цвета с выходом 94,8%.

¹H-ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ: 15,41 (с, 1Н), 11,78 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 8,80 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 7,78 (дд, J=9,6 Гц, J=2,4 Гц, 1H), 7,58-7,52 (м, 2Н), 7,47 (с, 1H), 4,24 (т, J=6 Гц, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 3,15-3,14 (м, 2Н), 2,76-2,75 (м, 6Н), 1,90-1,88 (м, 4Н).

Содержание ионов хлора определяли с помощью ионной хроматографии, рассчитывали стехиометрическое соотношение в гидрохлоридной соли (см. таблицу ниже) и делали вывод, что отношение основание/кислота в гидрохлоридной соли составляло 1:2.

Образец полученной гидрохлоридной соли подвергали рентгеновской дифракции порошка, полученная соль показала хорошую кристалличность и была обозначена как кристаллическая форма I дигидрохлоридной соли с характеристичной рентгенодифрактограммой (XRPD), показанной на фиг. 1, и основными дифракционными пиками, показанными в Табл. 1. Образец был подвергнут испытанию ДСК-ТГА и имел 2 эндотермических пика. Эндотермический пик 1: начало эндотермического пика при 219,1°С и максимум пика при около 231,0°С; эндотермический пик 2: начало эндотермического пика при 235,1°С и максимум пика при около 284,2°С; причем разложение происходило при примерно 205°С (см. фиг. 8). Изображение PLM показало, что кристаллические частицы имели правильную морфологию.

Пример 2: Получение тетрагидрата дигидрохлоридной соли Соединения 1

Соединение 1 (5 г, 10,8 ммоль), полученное в Примере получения 1, взвешивали в круглодонную колбу, добавляли туда очищенную воду (20 мл) и по каплям добавляли концентрированную соляную кислоту (2,0 мл, 24 ммоль), перемешивали и нагревали до 80±5°С до полного растворения. После завершения добавления по каплям, раствор медленно охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали путем отсасывания, а кек на фильтре промывали небольшим количеством очищенной воды с получением тетрагидрата дигидрохлоридной соли (2,82 г) в виде белого твердого вещества с выходом 43%. С помощью протонного спектра ядерного магнитного резонанса было подтверждено, что соль образовалась.

Содержание свободного основания рассчитывали методом ВЭЖХ (см. таблицу ниже) и можно сделать вывод, что отношение основание/кислота в гидрате гидрохлоридной соли составляет 1:2.

Кроме того, содержание кристаллической воды в гидрате гидрохлоридной соли в Примере 2 определяли методом ТГА, при этом потеря массы составляла 12,24%. Можно сделать вывод, что отношение основания и кристаллической воды в гидрате гидрохлоридной соли составляет 1:4, а термограмма ТГА-испытания показана на фиг. 9.

Полученный образец тетрагидрата дигидрохлоридной соли подвергали рентгеновской дифракции порошка, полученное твердое вещество обладало хорошей кристалличностью и было обозначено как кристаллическая форма II с характеристичной рентгенодифрактограммой (XRPD), показанной на фиг. 2, и основными дифракционными пиками, показанными в Табл. 2.

Пример 3: Получение сульфатной соли Соединения 1

Соединение 1 (4 г, 8,6 ммоль), полученное в Примере получения 1, взвешивали в круглодонную колбу, добавляли туда метанол (10 мл), нагревали до 60±5°С и перемешивали до получения прозрачного раствора. Добавляли по каплям 50%-ный раствор серной кислоты (1,0 мл, 8,6 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут и медленно добавляли 30 мл этилацетата. Реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного 1 ч и отфильтровывали путем отсасывания. Кек на фильтре промывали этилацетатом (20 мл) с получением сульфатной соли (4,13 г) белого цвета с выходом 85,2%. Температура плавления: 164-168°С. С помощью протонного спектра ядерного магнитного резонанса было подтверждено, что соль образовалась.

Содержание свободного основания рассчитывали методом ВЭЖХ (см. таблицу ниже) и можно сделать вывод, что отношение основание/кислота в сульфатной соли составляло 1:1.

Полученный образец сульфатной соли подвергали рентгеновской дифракции порошка, полученная сульфатная соль демонстрировала хорошую кристалличность и была обозначена как кристаллическая форма I сульфатной соли с характеристичной рентгенодифрактограммой (XRPD), показанной на фиг. 3, и основными дифракционными пиками, показанными в Табл. 3.

Пример 4: Получение малеатной соли Соединения 1

Соединение 1 (5 г, 10,8 ммоль), полученное в Примере получения 1, малеиновую кислоту (1,5 г, 13,0 ммоль) и метанол (10 мл) взвешивали и добавляли в реакционную колбу, нагревали до 55±5°С и перемешивали до получения прозрачного раствора. Добавляли туда этилацетат (30 мл), охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение дополнительных 2 ч и отфильтровывали путем отсасывания, а кек на фильтре промывали этилацетатом (30 мл) с получением малеатной соль (2,22 г) белого цвета с выходом 35,5%. Температура плавления: 138-142°С. С помощью протонного спектра ядерного магнитного резонанса было подтверждено, что соль образовалась.

Содержание свободного основания рассчитывали методом ВЭЖХ (см. таблицу ниже) и можно сделать вывод, что отношение основание/кислота в малеатной соли составляло 1:1.

Полученный образец малеатной соли подвергали рентгеновской дифракции порошка, полученная малеатная соль демонстрировала хорошую кристалличность и ее обозначали как кристаллическая форма I малеатной соли, характеристичная рентгенодифрактограмма которой показана на фиг. 4 и основные дифракционные пики показаны в Табл. 4.

Пример 5: Получение кристаллической формы III дигидрохлоридной соли Соединения 1

Образец из Примера 1 (примерно 7 мг) взвешивали, растворяли в метаноле (0,2 мл) и отфильтровывали и фильтрат собирали. Ацетонитрил (1 мл) затем добавляли в фильтрат, перемешивали в течение ночи и отфильтровывали путем отсасывания с получением белого твердого вещества. Полученное твердое вещество подвергали рентгеновской дифракции порошка, полученное вещество находилось в кристаллической форме и ее обозначали как кристаллическая форма III дигидрохлоридной соли, характеристическая рентгенодифрактограмма (XRPD) которой показана на фиг. 11 и основные дифракционные пики показаны в Табл. 5. Образец подвергали испытанию ДСК-ТГА и он имел 2 эндотермических пика. Эндотермический пик 1: начало эндотермического пика при 72,28°С и максимум пика при около 101,52°С; эндотермический пик 2: начало эндотермического пика при 172,06°С и максимум пика при около 183,70°С. Потеря массы составляла 6,2684% от комнатной температуры до 120°С и разложение происходило при примерно 225°С (см. фиг. 12).

Пример 6: Получение кристаллической формы IV дигидрохлоридной соли Соединения 1

Образец из Примера 1 (примерно 7 мг) взвешивали, растворяли в воде (0,2 мл) и отфильтровывали и фильтрат собирали. Ацетонитрил (7 мл) затем добавляли в фильтрат, перемешивали в течение 24 ч и отфильтровывали путем отсасывания с получением белого твердого вещества. Полученное твердое вещество подвергали рентгеновской дифракции порошка, полученное вещество находилось в кристаллической форме и ее обозначали как каккристаллическая форма IV дигидрохлоридной соли, характеристическая рентгенодифрактограмма (XRPD) которой показана на фиг. 13 и основные дифракционные пики показаны в Табл. 6. Полученное твердое вещество подвергали испытанию ДСК-ТГА и получали 2 эндотермических пика. Эндотермический пик 1: начало эндотермического пика при 49,50°С и максимум пика при около 68,81°С; эндотермический пик 2: начало эндотермического пика при 164,55°С и максимум пика при около 177,55°С. Потеря массы составляла 3,9478% от комнатной температуры до 150°С и разложение происходило при примерно 215°С (см. фиг. 14).

Пример 7: Получение сольвата дигидрохлоридной соли (кристаллическая форма V) Соединения 1 в этаноле

Образец из Примера 1 (примерно 30 мг) взвешивали, растворяли в этаноле (1 мл), перемешивали при 50°С в течение 30 мин и затем отфильтровывали пока горячее. Фильтрат охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение дополнительных 3 дней и отфильтровывали путем отсасывания с получением белого твердого вещества. Полученное твердое вещество подвергали рентгеновской дифракции порошка, полученное вещество находилось в кристаллической форме и ее обозначали как кристаллическая форма V (сольват в этаноле, 1:1), характеристическая рентгенограмма (XRPD) которой показана на фиг. 15 и основные дифракционные пики показаны в Табл. 7. Полученное твердое вещество подвергали испытанию ДСК-ТГА и получали 3 эндотермических пика. Эндотермический пик 1: начало эндотермического пика при 28,37°С и максимум пика при около 48,29°С; эндотермический пик 2: начало эндотермического пика при 114,96°С и максимум пика при около 153,99°С; и эндотермический пик 3: начало эндотермического пика при 179,32°С и максимум пика при около 190,59°С.Потеря массы составляла 7,2663% от комнатной температуры до 200°С (см. фиг. 16).

Пример 8: Получение кристаллической формы VII дигидрохлоридной соли Соединения 1

Образец кристаллической формы III, полученной в примере 5, нагревали до 130°С и собирали с получением белого твердого вещества. Полученное твердое вещество подвергали рентгеновской дифракции порошка, полученное вещество находилось в кристаллической форме и ее обозначали как кристаллическая форма VII дигидрохлоридной соли, характеристическая рентгенограмма (XRPD) которой показана на фиг. 17 и основные дифракционные пики показаны в Табл. 8. Полученное твердое вещество подвергали испытанию ДСК-ТГА и получали 2 эндотермических пика. Эндотермический пик 1: начало эндотермического пика при 66,54°С и максимум пика при около 87,64°С; эндотермический пик 2: начало эндотермического пика при 169,59°С и максимум пика при около 182,15°С. Потеря массы составляла 1,3751% от комнатной температуры до 120°С (см. фиг. 18).

Сравнительные примеры 1 и 2: Получение моногидрохлоридной соли и мала гнои соли Соединения 1

Пример 9: Получение оксалатной соли Соединения 1

Три образца (5 г, 10,8 ммоль) из Примера получения 1 помещали в реакционные колбы и проводили получение моногидрохлоридной соли, представленной формулой 3-3, малатной соли, представленной формулой 7-1, и оксалатной соли, представленной формулой 6-1, в одинаковых условиях проведения реакции, как в Примере 3, в соответствии с условиями реакции, показанными в таблице ниже. Результаты показаны в Табл. 9. С помощью протонного спектра ядерного магнитного резонанса было подтверждено, что соль образовалась.

Пример 10: Получение тетрагидрата дигидрохлоридной соли

Образец из Примера 1 (примерно 369 мг) взвешивали и добавляли туда смесь вода/ацетон (1:1, об./об., общее количество: 5 мл) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество белого цвета собирали путем фильтрации и сушили в течение ночи под вакуумом при 50°С. Твердое вещество определяли как тетрагидрат дигидрохлоридной соли путем идентификации. Полученное твердое вещество подвергали рентгеновской дифракции порошка, полученное вещество находилось в кристаллической форме и имело характеристическую рентгенодифрактограмму (XRPD), показанную на фиг. 19.

Пример-испытание 1: Тест на растворимость

Соли, полученные в Примере получения 1, Примерах 1-4 и 9 и Сравнительных примерах 1 и 2, испытывали на растворимость в воде и буферном растворе с рН 2,0. Результаты испытаний показаны в таблице ниже:

Результаты: По сравнению с Примером получения 1, все образцы из Примеров 1-4 и Примера 9 имели более высокую растворимость в воде, причем растворимость всех образцов из Примеров 1-4 в воде была выше по меньшей мере в 100 раз, при этом растворимость дигидрохлоридной соли оказалась лучшей из всех образцов. Образцы моногидрохлоридной соли и малатной соли растворяли в воде, полученные системы были желеобразными и возможно, что образцы подвергались кристаллическому превращению в воде, но эффект растворения был слабым, так что эти системы демонстрировали нерастворенное состояние.

Образцы, полученные в примерах 1-4 с более хорошей растворимостью (>10 мг/мл) были дополнительно отобраны для определения растворимости этих образцов в буферном растворе с рН 2,0, где Пример получения 1 был взят в качестве контроля. Из приведенных выше результатов видно, что растворимость Примера получения 1 значительно улучшилась, растворимость образцов, полученных в примерах 1 и 4, по-прежнему была немного лучше, чем в Примере получения 1, а растворимость образцов, полученных в примерах 2 и 3, была несколько ниже, чем в Примере получения 1 в кислых условиях. В смоделированной среде желудочного сока, хотя растворимость Примеров 1 и 4 была снижена, она все же была лучше, чем у свободного основания соединения из Примера получения 1.

Кроме того, в соответствии с общими требованиями к растворимости активных ингредиентов в готовых лекарственных формах, растворимость действующего вещества составляет более 0,1 г/л для твердой пероральной лекарственной формы и 10 г/л для форм в виде растворов, таких как инъекции и жидкие пероральные формы. Что еще более важно, растворимость активных ингредиентов должна соответствовать клинически необходимой концентрации лекарственной формы. Основываясь на результатах растворимости в Табл. 10, Примеры 1-4 и Пример 9 можно рассматривать для изготовления твердых пероральных лекарственных форм, а Примеры 1-4 можно рассматривать для изготовления растворов, таких как инъекции и жидкие пероральные формы.

Пример-испытание 2: Тест на растворимость в биологических носителях Образцы из Примера 1 и Примера 10 (20 мг каждый) взвешивали и добавляли к Hev различные биологические носители (2 мл) для проведения теста на растворимость; результаты показаны в Табл. 11.

Результаты: Образцы, полученные в примере 1 и примере 10, были способны сохранять хорошую растворимость в биологических носителях с различным рН, причем скорость растворения была высокой.

Пример-испытание 3: Испытание на долгосрочную стабильность Соответствующее количество образцов соли, полученных в примерах 1-4 и 9, запечатывали полиэтиленовой пленкой и помещали на 5 месяцев в условия 40±2°С и 75%±5% ОВ (относительной влажности) и проводили испытания на долгосрочную стабильность. Были получены следующие результаты:

Рентгенодифрактограмма кристаллической формы I дигидрохлоридной соли

Соединения 1, полученной в примере 1, после испытания на долгосрочную стабильность показана на фиг. 10.

Результаты: После размещения в течение 5 месяцев все кристаллические образцы солей из Примеров 1-4 и 9 были стабильны; чистота продуктов существенно не снижалась, а кристаллическая форма каждого образца оставалась неизменной.

Пример-испытание 4: Испытание на стабильность твердого вещества Дигидрохлоридную соль из Примера 1 и тетрагидрат дигидрохлоридной соли из Примера 2 и Примера 10 помещали в условия 40°С/75%ОВ (открыто) на 7 дней для проведения испытания на стабильность. Результаты показаны в Табл. 14.

Результаты: Дигидрохлоридная соль и тетрагидрат дигидрохлоридной соли Соединения 1, полученные в примерах 1-2 и Примере 10, сохраняли химическую стабильность и кристаллическую стабильность в условиях 40°С/75%ОВ (открыто) в течение 7 дней. Следовательно, образцы, полученные в примерах 1-2 и Примере 10, имели хорошую термическую стабильность и соответствовали требованиям к хранению активных ингредиентов.

Пример-испытание 5: Испытание на механическую стабильность

Соответствующее количество дигидрохлоридной соли из Примера 1 подвергали механическому размолу в течение 5 минут и проводили рентгеновскую дифракцию порошка. Результаты показали, что кристаллическая форма не изменилась.

Пример-испытание 6: Тест на растворимость в обычных органических р астворителях

Тест на растворимость образца из Примера получения 1 в различных органических растворителях проводили с помощью способа из Фармакопеи (том II, общие примеры) и растворимость образца из Примера 1 в различных органических растворителях оценивали с помощью гравиметрического способа; результаты показаны в Табл.15.

Результаты: Соединение 1 из Примера получения 1 имело хорошую растворимость в различных обычных органических растворителях (для всех >10 мг/мл), а дигидрохлоридная соль из Примера 1 показала хорошую растворимость только в метаноле и имела очень низкую растворимость в других семи обычно используемых органических растворителях. Следовательно, было получено, что для получения дигидрохлоридной соли и полного отделения (непрореагировавшего) свободного основания от дигидрохлоридной соли использовали подходящий обычный органический растворитель. Дигидрохлоридную соль получали с более высоким выходом (потеря массы была низкой из-за низкой растворимости дигидрохлоридной соли в органических растворителях) и чистотой.

Кроме того, кристаллическая форма, соответствующая дигидрохлоридной соли из Примера 1, была получена в указанных выше обычных органических растворителях, показав, что кристаллическая форма была стабильной в обычных органических растворителях.

Пример-испытание 7: Фармакодинамический эксперимент на модели опухолевых ксенотрансплантантов меланомы А375 человека голым мышам

Суспензию хорошо растущих клеток меланомы человека А375 инокулировали в подкожную клетчатку подмышечной впадины передних конечностей самкам голых мышей nu/nu в объеме 0,1 мл, содержащем приблизительно 1×10⁷ опухолевых клеток. При росте объема опухоли до 100 мм³ или более отбирали мышей с хорошим ростом опухоли и животных равномерно распределяли на 5 групп в зависимости от объема опухоли: группа плацебо, группа вандетаниба 12,5 мг/кг, группа вандетаниба 25 мг/кг, группа образца из Примера 1 12,5 мг/кг и группа образца из Примера 1 25 мг/кг, причем в каждой группе было 6 животных. Группе плацебо перорально вводили дистиллированную воду, а остальным группам перорально вводили соответствующие испытуемые препараты в объеме дозировки 20 мл/кг один раз в день и непрерывно в течение 20 дней. Животных после введения содержали в обычных условиях содержания, а противоопухолевый эффект тестируемых лекарственных препаратов наблюдали в динамике с помощью метода измерения диаметра опухолей. В конце эксперимента (день 21) животных умерщвляли, измеряли линейные размеры опухоли и взвешивали опухоли, рассчитывали степень ингибирования опухоли.

Вандетаниб:

Результаты: Образец из Примера 1 был способен значительно ингибировать рост опухолей дозозависимым образом по сравнению с группой плацебо и обладал более хорошим эффектом ингибирования опухолей по сравнению с контрольным препаратом вандетанибом.

Эффективную дозу, полученную на мышиной модели, переводили в эквивалентную дозу для взрослого человека в соответствии с коэффициентом преобразования площадей поверхности тела человека и животного (см. «Методология фармакологического эксперимента», под ред. Shuyun Xu). Эффективные дозы 12,5 мг/кг и 25 мг/кг на мышиной модели соответствуют эквивалентным дозам 1,37 мг/кг и 2,74 мг/кг для взрослого человека (70 кг), соответственно. Пероральные однократные дозы составляют 95,9 мг и 191,8 мг для взрослого человека (70 кг). Если готовится небольшая по объему инъекция или раствор (5 мл), то растворимость препарата должна достигать 11,51 мг/мл и 23,02 мг/мл или более, соответственно (абсолютная биодоступность для собак и обезьян в фармакокинетических экспериментах на животных составляет примерно 60% и поэтому пероральная доступность для человека рассчитывается как 60%). Аналогично, получение жидкой лекарственной формы в малых объемах (менее 5 мл) требует более высокой растворимости препарата. Основываясь на результатах теста на растворимость в Табл. 10, для приготовления жидкой лекарственной формы объемом 5 мл, если вводимая доза составляет 1,37 мг/кг, то Примеры 1, 2 и 4 могут соответствовать требованиям по растворимости; если вводимая доза составляет 2,74 мг/кг, то образцы, полученные в примерах 1 и 2, могут соответствовать требованиям по растворимости.

Таким образом, авторы изобретения, после скрининга и исследования форм соли Соединения 1, обнаружили, что растворимость дигидрохлоридной соли, сульфатной соли и малеатной соли была значительно улучшена по сравнению с Соединением 1. Они соответствовали общим требованиям к растворимости активных ингредиентов твердых препаратов и жидких препаратов, причем кристаллические формы полученных солей имели хорошую стабильность. Из трех солей, дигидрохлоридная соль имеет наилучшие характеристики, может удовлетворять требованиям к растворимости для жидких препаратов небольшого объема, обладает хорошим противоопухолевым эффектом in vivo и потенциально может использоваться для разработки лекарственных препаратов в виде различных лекарственных форм.

Claims

1. Способ получения соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, или ее гидрата, включающий взаимодействие ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленного формулой 1, с HA в растворителе, выделение соли ариламинохиназолин-содержащего соединения, представленной формулой 2, или ее гидрата:

,

где

HA представляет собой соляную кислоту;

n составляет 2; и

температура реакции составляет 40-90°С; и

растворитель реакции выбран из одного или сочетания двух из этилацетата, метанола или воды.

2. Способ по п. 1, в котором гидрат представляет собой тетрагидрат.