RU2828593C2 - Pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes mellitus in animal of canidae family, containing enavogliflozin - Google Patents
Pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes mellitus in animal of canidae family, containing enavogliflozin Download PDFInfo
- Publication number
- RU2828593C2 RU2828593C2 RU2023129893A RU2023129893A RU2828593C2 RU 2828593 C2 RU2828593 C2 RU 2828593C2 RU 2023129893 A RU2023129893 A RU 2023129893A RU 2023129893 A RU2023129893 A RU 2023129893A RU 2828593 C2 RU2828593 C2 RU 2828593C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- enavogliflozin
- diabetes mellitus
- insulin
- administration
- dose
- Prior art date
Links
- KORCWPOBTZTAFI-YVTYUBGGSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[7-chloro-6-[(4-cyclopropylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC(CC=2C=CC(=CC=2)C2CC2)=C(Cl)C2=C1CCO2 KORCWPOBTZTAFI-YVTYUBGGSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 229940012775 enavogliflozin Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title abstract description 10
- 241000282421 Canidae Species 0.000 title abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 18
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 105
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 53
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 52
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 36
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 36
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims description 20
- IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N fructosamine Chemical compound NC[C@@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 17
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 claims description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 46
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 208000001380 Diabetic Ketoacidosis Diseases 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 108010055851 Acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 4
- HVPFXCBJHIIJGS-LURJTMIESA-N N(omega),N'(omega)-dimethyl-L-arginine Chemical compound CN\C(=N/C)NCCC[C@H](N)C(O)=O HVPFXCBJHIIJGS-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 102100030122 Protein O-GlcNAcase Human genes 0.000 description 4
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 4
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000012192 Cystatin C Human genes 0.000 description 3
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010012692 Diabetic uveitis Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 101710103228 Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100020888 Sodium/glucose cotransporter 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 2
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 101000716682 Homo sapiens Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000282330 Procyon lotor Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000006840 diphenylmethane group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 102000052543 human SLC5A2 Human genes 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000022530 polyphagia Diseases 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000030558 renal glucose absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техники настоящего изобретенияField of the invention
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения сахарного диабета у животного семейства Псовые, включающей энавоглифлозин в качестве активного ингредиента.The present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes mellitus in a canine animal, comprising enavoglyflozin as an active ingredient.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияPrior art of the present invention
Сахарный диабет (DM) является одним из распространенных метаболических нарушений, поражающих собак среднего и пожилого возраста, и характеризуется потерей массы тела из-за гипергликемии, глюкозурии и абсолютного или относительного дефицита инсулина.Diabetes mellitus (DM) is one of the common metabolic disorders affecting middle-aged and elderly dogs and is characterized by weight loss due to hyperglycemia, glucosuria and absolute or relative insulin deficiency.
Поскольку количество людей, которые имеют собак-компаньонов, быстро растет, все больше и больше владельцев обращают внимание на здоровье своих собак-компаньонов. Кожные заболевания, экзема и т.п. в общем, встречаются у собак-компаньонов, но с возрастом увеличивается заболеваемость сахарным диабетом, заболеваниями сердца, заболеваниями почек и раком. В частности, когда у собаки-компаньона проявляются симптомы полидипсии и полиурии и собака быстро теряет массу тела, следует предположить развитие сахарного диабета. В отличие от людей, которые более склонны к инсулинонезависимому сахарному диабету (сахарный диабет второго типа) из-за ожирения и малоподвижного образа жизни, почти все собаки, страдающие сахарным диабетом, страдают инсулинозависимым сахарным диабетом (сахарный диабет первого типа).As the number of people who own companion dogs grows rapidly, more and more owners are paying attention to the health of their companion dogs. Skin diseases, eczema, etc. are common in companion dogs, but the incidence of diabetes, heart disease, kidney disease, and cancer increases with age. In particular, when a companion dog shows signs of polydipsia and polyuria and the dog is rapidly losing weight, diabetes mellitus should be suspected. Unlike humans, who are more prone to non-insulin-dependent diabetes mellitus (type 2 diabetes mellitus) due to obesity and a sedentary lifestyle, almost all dogs with diabetes mellitus have insulin-dependent diabetes mellitus (type 1 diabetes mellitus).
Хотя инсулинотерапия все еще остается основным способом лечения собак, страдающих сахарным диабетом, строго контролировать сахарный диабет сложно из-за неудобств, связанных с необходимостью делать инъекции инсулина несколько раз в день, и ограниченной дозой, вызванной гипогликемией. Следовательно, существует неудовлетворенная потребность в инсулинотерапии и вспомогательной терапии для решения двойственной проблемы гипергликемии и гипогликемии.Although insulin therapy is still the mainstay of treatment for dogs with diabetes mellitus, strict control of diabetes mellitus is difficult due to the inconvenience of having to inject insulin several times a day and the limited dose caused by hypoglycemia. Therefore, there is an unmet need for insulin therapy and adjuvant therapy to address the dual problem of hyperglycemia and hypoglycemia.
Между тем, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) представляют собой новый класс антигипергликемических средств. Ингибиторы SGLT-2 снижают реабсорбцию глюкозы в проксимальном канальце нефрона и увеличивают экскрецию глюкозы посредством механизма, независимого от инсулина, а безопасность и эффективность ингибиторов SGLT2 для лечения сахарного диабета второго типа были подтверждены в многочисленных исследованиях. В частности, в публикации патента США №2015/0152075 раскрыт энавоглифлозин в качестве соединения, имеющего дифенилметановый фрагмент, которое проявляет ингибирующую активность в отношении SGLT2, и в указанном документе раскрыто, что энавоглифлозин обладает превосходным ингибирующим действием в отношении активности SGLT2 человека и, таким образом, эффективен для лечения сахарного диабета.Meanwhile, sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors are a new class of antihyperglycemic agents. SGLT2 inhibitors reduce glucose reabsorption in the proximal tubule of the nephron and increase glucose excretion through an insulin-independent mechanism, and the safety and efficacy of SGLT2 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus have been confirmed in numerous studies. In particular, US Patent Publication No. 2015/0152075 discloses enavogliflozin as a compound having a diphenylmethane moiety that exhibits SGLT2 inhibitory activity, and the document discloses that enavogliflozin has an excellent inhibitory effect on human SGLT2 activity and is thus effective for the treatment of diabetes mellitus.
Раскрытие настоящего изобретенияDisclosure of the present invention
Техническая задачаTechnical task
В результате введения энавоглифлозина собакам, страдающим сахарным диабетом, для решения проблемы, состоящей в том, что для лечения собак, страдающих сахарным диабетом, не существует подходящего способа лечения помимо инъекции инсулина, авторы настоящего изобретения подтвердили, что энавоглифлозин обладает превосходным эффектом регулирования уровня глюкозы в крови, что лежит в основе настоящего изобретения.By administering enavogliflozin to dogs suffering from diabetes mellitus to solve the problem that there is no suitable treatment method other than insulin injection for treating dogs suffering from diabetes mellitus, the inventors of the present invention confirmed that enavogliflozin has an excellent effect of regulating blood glucose level, which is the basis of the present invention.
Следовательно, задача настоящего изобретения состоит в предоставлении фармацевтической композиции для профилактики или лечения сахарного диабета у животного семейства Псовые, включающей энавоглифлозин в качестве активного ингредиента.Therefore, the object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes mellitus in a canine animal, comprising enavoglyflozin as an active ingredient.
Техническое решениеTechnical solution
Как описано выше, сахарный диабет у животных семейства Псовые характеризуется метаболическими нарушениями, такими как гипергликемия, дефицит инсулина и потеря массы тела. Это соответствует сахарному диабету первого типа у людей и подлежит лечению в основном с помощью инъекций инсулина.As described above, diabetes mellitus in canids is characterized by metabolic disturbances such as hyperglycemia, insulin deficiency, and weight loss. It corresponds to type 1 diabetes mellitus in humans and is treated primarily with insulin injections.
Клиническими симптомами сахарного диабета являются полидипсия, полиурия и полифагия. В то время как нормальное потребление воды животным семейства Псовые составляет 50 мл/кг, потребление воды животным семейства Псовые, страдающим сахарным диабетом, может увеличиться до 100 мл/кг и более. У животного семейства Псовые, страдающего сахарным диабетом, могут возникнуть такие осложнения, как диабетическая катаракта, увеит и кетоацидоз.Clinical signs of diabetes mellitus include polydipsia, polyuria, and polyphagia. While normal water intake for canines is 50 ml/kg, water intake for canines with diabetes mellitus may increase to 100 ml/kg or more. Complications such as diabetic cataracts, uveitis, and ketoacidosis may occur in canines with diabetes mellitus.
Сахарный диабет диагностируют путем комплексной оценки результатов клинических симптомов, проверки уровня глюкозы в крови, определения уровня глюкозы в моче, теста на уровень фруктозамина и т.п., как описано выше.Diabetes mellitus is diagnosed by a comprehensive assessment of the results of clinical symptoms, blood glucose testing, urine glucose testing, fructosamine level test, etc., as described above.
Как подтверждено в следующих примерах, энавоглифлозин показал эффекты снижения уровня глюкозы в крови, улучшения концентрации фруктозамина, снижения необходимой суточной дозы инсулина и снижения артериального систолического давления у собак, страдающих сахарным диабетом.As confirmed in the following examples, enavoglyflozin has shown effects in lowering blood glucose levels, improving fructosamine concentrations, reducing the required daily insulin dose, and reducing systolic blood pressure in dogs with diabetes mellitus.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики или лечения сахарного диабета у животного семейства Псовые, включающую энавоглифлозин в качестве активного ингредиента.Thus, the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes mellitus in a canine animal, comprising enavoglyflozin as an active ingredient.
Иллюстративным примером животного семейства Псовые является собака. К животным семейства Псовые помимо собак относятся лиса, волк, енот и подобные.An illustrative example of an animal of the Canidae family is a dog. In addition to dogs, animals of the Canidae family include the fox, wolf, raccoon, and the like.
В контексте настоящего изобретения термин «профилактика» относится ко всем действиям, которые подавляют наступление сахарного диабета или отсрочивают наступление сахарного диабета путем введения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.In the context of the present invention, the term "prevention" refers to all actions that suppress the onset of diabetes mellitus or delay the onset of diabetes mellitus by administering the pharmaceutical composition according to the present invention.
Кроме того, в контексте настоящего изобретения термин «лечение» относится ко всем действиям, которые облегчают или благотворно изменяют симптомы сахарного диабета путем введения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Более конкретно, лечение может определяться снижением концентрации фруктозамина или уровня глюкозы в крови натощак, что является индексом контроля уровня глюкозы в крови, или жировых отложений и т.п.Furthermore, in the context of the present invention, the term "treatment" refers to all actions that alleviate or beneficially change the symptoms of diabetes mellitus by administering the pharmaceutical composition according to the present invention. More specifically, the treatment can be determined by reducing the concentration of fructosamine or the fasting blood glucose level, which is an index of blood glucose control, or fat deposits, etc.
Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения сахарный диабет может представлять собой инсулинозависимый сахарный диабет, т.е. сахарный диабет первого типа. Сахарный диабет первого типа возникает из-за отсутствия продукции инсулина в поджелудочной железе и вызван разрушением или потерей бета-клеток поджелудочной железы. Все еще не существует эффективного способа лечения помимо прямой инъекции инсулина. Между тем, сахарный диабет имеет тенденцию к возникновению осложнений из-за повышенного уровня глюкозы в крови, поэтому у животного семейства Псовые могут возникнуть осложнения, такие как без ограничения сахарный диабет, а также диабетическая катаракта, увеит и кетоацидоз.According to an exemplary embodiment of the present invention, diabetes mellitus may be insulin-dependent diabetes mellitus, i.e., diabetes mellitus type 1. Diabetes mellitus type 1 occurs due to the lack of insulin production in the pancreas and is caused by the destruction or loss of beta cells of the pancreas. There is still no effective treatment other than direct insulin injection. Meanwhile, diabetes mellitus tends to develop complications due to elevated blood glucose levels, so the canine animal may develop complications such as, but not limited to, diabetes mellitus, as well as diabetic cataract, uveitis, and ketoacidosis.
Доза энавоглифлозина, которую можно применять для профилактики или лечения сахарного диабета у животного семейства Псовые, не ограничена конкретным образом и может быть надлежащим образом скорректирована в зависимости от тяжести заболевания, массы тела, возраста, пола и наличия или отсутствие осложнений у животного семейства Псовые, которому проводится введение.The dose of enavogliflozin that can be used for the prevention or treatment of diabetes mellitus in a canine animal is not specifically limited and may be appropriately adjusted depending on the severity of the disease, body weight, age, sex, and presence or absence of complications in the canine animal being administered.
Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения энавоглифлозин можно вводить при дозе от 0,01 до 0,1 мг/кг, например, от 0,01 до 0,08 мг/кг, от 0,01 до 0,05 мг/кг и от 0,02 до 0,05 мг/кг один раз в день, но доза не ограничена таким образом. Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения энавоглифлозин можно вводить при дозе от 0,02 до 0,03 мг/кг один раз в день. Альтернативно, энавоглифлозин можно вводить при дозе от 0,01 до 0,1 мг/кг, например, от 0,01 до 0,08 мг/кг, от 0,01 до 0,05 мг/кг и от 0,02 до 0,05 мг/кг один раз каждые три дня. Например, энавоглифлозин можно вводить при дозе от 0,02 до 0,03 мг/кг один раз каждые три дня.According to an exemplary embodiment of the present invention, enavoglyflozin can be administered at a dose of 0.01 to 0.1 mg/kg, such as 0.01 to 0.08 mg/kg, 0.01 to 0.05 mg/kg, and 0.02 to 0.05 mg/kg once a day, but the dose is not so limited. According to an exemplary embodiment of the present invention, enavoglyflozin can be administered at a dose of 0.02 to 0.03 mg/kg once a day. Alternatively, enavoglyflozin can be administered at a dose of 0.01 to 0.1 mg/kg, such as 0.01 to 0.08 mg/kg, 0.01 to 0.05 mg/kg, and 0.02 to 0.05 mg/kg once every three days. For example, enavoglyflozin may be administered at a dose of 0.02 to 0.03 mg/kg once every three days.
В следующих примерах авторы настоящего изобретения вводили энавоглифлозин при дозе 0,025 мг/кг наряду с инсулином собаке, страдающей сахарным диабетом, один раз каждые три дня или один раз в день в течение восьми недель. В результате было подтверждено, что артериальное систолическое давление далее снижалось у собаки, страдающей сахарным диабетом, когда энавоглифлозин вводили один раз в день, по сравнению с введением энавоглифлозина один раз каждые три дня (фиг. 1В), и фруктозамин, уровень глюкозы в крови натощак и доза инсулина также заметно снижались (фиг. 2). Кроме того, в результате введения при том же применении и дозе в течение 6 месяцев было подтверждено, что уровень глюкозы в крови натощак и доза инсулина снижались статистически значимым образом при введении один раз в день (фиг. 3). На основании этих результатов настоящее изобретение демонстрирует, что частота введения энавоглифлозина для лечения собаки, страдающей сахарным диабетом, то есть введение один раз в день, приводит к оптимальному эффекту, и энавоглифлозин безопасен, даже если его вводят в течение длительного периода времени.In the following examples, the present inventors administered enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg along with insulin to a dog suffering from diabetes mellitus once every three days or once a day for eight weeks. As a result, it was confirmed that the arterial systolic pressure was further reduced in the dog suffering from diabetes mellitus when enavogliflozin was administered once a day compared with the administration of enavogliflozin once every three days (Fig. 1B), and fructosamine, fasting blood glucose, and insulin dose were also significantly reduced (Fig. 2). In addition, as a result of administration at the same application and dose for 6 months, it was confirmed that the fasting blood glucose and insulin dose were statistically significantly reduced when administered once a day (Fig. 3). Based on these results, the present invention demonstrates that the frequency of administration of enavogliflozin for the treatment of a dog suffering from diabetes mellitus, i.e., administration once a day, leads to an optimal effect, and enavogliflozin is safe even if it is administered over a long period of time.
Продолжительность введения энавоглифлозина может регулироваться клиницистом подходящим образом на основании профилактического или терапевтического эффекта в отношении сахарного диабета у животных семейства Псовые в соответствии с введением энавоглифлозина. Фармацевтическую композицию, включающую энавоглифлозин в качестве активного ингредиента, можно вводить один раз в день в течение по меньшей мере 8 недель и по меньшей мере 6 месяцев для профилактики или лечения сахарного диабета у животного семейства Псовые, но продолжительность лечения не ограничена таким образом. Кроме того, фармацевтическую композицию можно вводить в течение по меньшей мере от 8 недель до 6 месяцев.The duration of administration of enavogliflozin can be appropriately adjusted by a clinician based on the preventive or therapeutic effect on diabetes mellitus in canine animals in accordance with the administration of enavogliflozin. A pharmaceutical composition comprising enavogliflozin as an active ingredient can be administered once a day for at least 8 weeks and at least 6 months for the prevention or treatment of diabetes mellitus in canine animals, but the duration of treatment is not limited thereto. In addition, the pharmaceutical composition can be administered for at least 8 weeks to 6 months.
Введение фармацевтической композиции оказывает эффект снижения одного или нескольких показателей, выбранных из группы, состоящей из фруктозамина, глюкозы в крови натощак и артериального систолического давления.The introduction of the pharmaceutical composition has the effect of reducing one or more indicators selected from the group consisting of fructosamine, fasting blood glucose and arterial systolic pressure.
Согласно иллюстративному варианту осуществления сахарный диабет представляет собой сахарный диабет первого типа, и фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить в комбинации с терапевтическим средством для лечения сахарного диабета первого типа. Например, терапевтическое средство для лечения сахарного диабета первого типа может представлять собой инсулин. Как может быть подтверждено следующими примерами, введение фармацевтической композиции, включающей энавоглифлозин, оказывает эффект заметного снижения дозы инсулина у животного семейства Псовые, тем самым обеспечивая терапевтически значимое преимущество.According to an illustrative embodiment, diabetes mellitus is type 1 diabetes mellitus, and the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in combination with a therapeutic agent for treating type 1 diabetes mellitus. For example, the therapeutic agent for treating type 1 diabetes mellitus can be insulin. As can be confirmed by the following examples, administration of a pharmaceutical composition comprising enavoglyflozin has the effect of significantly reducing the insulin dose in a canine animal, thereby providing a therapeutically significant advantage.
При этом способ введения фармацевтической композиции, включающей энавоглифлозин, согласно настоящему изобретению не ограничен таким образом, но фармацевтическую композицию можно вводить перорально или парентерально в соответствии с желаемым способом. Препараты для перорального введения могут быть выбраны из различных форм, таких как сиропы, таблетки, капсулы, кремы и леденцы. Препарат в форме сиропа обычно содержит суспензию или раствор соединения или его соли в жидком носителе, необязательно включающем ароматизатор или краситель, например, этанол, арахисовое масло, оливковое масло, глицерин или воду. Когда композиция представлена в форме таблетки, можно использовать любой из фармацевтических носителей, обычно используемых для получения твердого препарата. Примеры таких носителей включают стеарат магния, сульфат кальция, тальк, желатин, аравийскую камедь, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу. Когда композиция находится в форме капсулы, можно использовать одну из общих процедур инкапсуляции, например, с использованием указанного выше носителя в твердой желатиновой оболочке капсулы. Когда композицию получают в форме капсулы с мягкой желатиновой оболочкой, любую из фармацевтических композиций, обычно используемых в форме дисперсий или суспензий, можно получить с использованием водной камеди, целлюлозы, силиката или масла. Препараты для внутримышечного или подкожного введения могут быть в форме жидкости, например, раствора, включающего водный растворитель, такой как вода, физиологический раствор и раствор Рингера, или липофильный растворитель, такой как жирные масла, кунжутное масло, кукурузное масло и синтетические сложные эфиры жирных кислот.In this case, the method of administration of the pharmaceutical composition comprising enavoglyflozin according to the present invention is not so limited, but the pharmaceutical composition can be administered orally or parenterally according to the desired method. Preparations for oral administration can be selected from various forms such as syrups, tablets, capsules, creams and lozenges. A preparation in the form of a syrup usually contains a suspension or solution of the compound or its salt in a liquid carrier optionally including a flavoring or coloring agent, for example, ethanol, peanut oil, olive oil, glycerol or water. When the composition is presented in the form of a tablet, any of the pharmaceutical carriers commonly used for the preparation of a solid preparation can be used. Examples of such carriers include magnesium stearate, calcium sulfate, talc, gelatin, acacia, stearic acid, starch, lactose and sucrose. When the composition is in the form of a capsule, one of the general encapsulation procedures can be used, for example, using the above-mentioned carrier in a hard gelatin capsule shell. When the composition is prepared in the form of a capsule with a soft gelatin shell, any of the pharmaceutical compositions usually used in the form of dispersions or suspensions can be prepared using aqueous gum, cellulose, silicate or oil. Preparations for intramuscular or subcutaneous administration can be in the form of a liquid, for example, a solution comprising an aqueous solvent such as water, physiological saline and Ringer's solution, or a lipophilic solvent such as fatty oils, sesame oil, corn oil and synthetic fatty acid esters.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения сахарного диабета у животного семейства Псовые, причем способ предусматривает введение фармацевтической композиции, включающей энавоглифлозин в качестве активного ингредиента, животному семейства Псовые, нуждающемуся в лечении.The present invention also relates to a method for treating diabetes mellitus in a canine animal, the method comprising administering a pharmaceutical composition comprising enavoglyflozin as an active ingredient to a canine animal in need of treatment.
Животное семейства Псовые, нуждающееся в лечении, может иметь без ограничения метаболическое нарушение, выбранное из группы, состоящей из гипергликемии, дефицита инсулина и потери массы тела.The canine animal requiring treatment may have, but is not limited to, a metabolic disorder selected from the group consisting of hyperglycemia, insulin deficiency, and weight loss.
Согласно иллюстративному варианту осуществления настоящего изобретения способ лечения может представлять собой введение фармацевтической композиции для профилактики или лечения сахарного диабета в комбинации с инсулином.According to an illustrative embodiment of the present invention, the method of treatment may be the administration of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes mellitus in combination with insulin.
Поскольку фармацевтическую композицию для профилактики или лечения сахарного диабета применяют в способе лечения сахарного диабета, описания их перекрывающихся содержаний будут опущены во избежание чрезмерного описания.Since the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diabetes mellitus is used in the method for treating diabetes mellitus, the descriptions of their overlapping contents will be omitted to avoid excessive description.
Преимущественные эффектыAdvantageous effects
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению для профилактики или лечения сахарного диабета у животного семейства Псовые, включающая энавоглифлозин в качестве активного ингредиента, оказывает отличный эффект контроля уровня глюкозы в крови и, таким образом, может эффективно применяться для лечения сахарного диабета у животного семейства Псовые.The pharmaceutical composition of the present invention for the prevention or treatment of diabetes mellitus in a canine animal, comprising enavoglyflozin as an active ingredient, has an excellent effect of controlling blood glucose level and thus can be effectively used for the treatment of diabetes mellitus in a canine animal.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
На фиг. 1А показан индекс активности заболевания после совместного введения инсулина и энавоглифлозина собакам, страдающим сахарным диабетом: TOD представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз каждые 3 дня, и SID представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз в день. Столбиковые диаграммы представляют среднее значение для каждой переменной, планки погрешностей представляют стандартное отклонение, и р-значения менее 0,05 рассматривают как статистически значимые.Figure 1A shows the disease activity index following co-administration of insulin and enavogliflozin in diabetic dogs: TOD represents the study group that received enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once every 3 days, and SID represents the study group that received enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once daily. Bar graphs represent the mean for each variable, error bars represent standard deviation, and p-values less than 0.05 are considered statistically significant.
На фиг. 1В показано артериальное систолическое давление после совместного введения инсулина и энавоглифлозина собакам, страдающим сахарным диабетом: TOD представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз каждые 3 дня, и SID представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз в день. Столбиковые диаграммы представляют среднее значение для каждой переменной, планки погрешностей представляют стандартное отклонение, и р-значения менее 0,05 рассматривают как статистически значимые.Figure 1B shows systolic blood pressure after co-administration of insulin and enavogliflozin in diabetic dogs: TOD represents the study group that received enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once every 3 days, and SID represents the study group that received enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once daily. Bar graphs represent the mean for each variable, error bars represent standard deviation, and p-values less than 0.05 are considered statistically significant.
На фиг. 1С показаны результаты подтверждения степени потери массы тела после совместного введения инсулина и энавоглифлозина собакам, страдающим сахарным диабетом: TOD представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз каждые 3 дня, и SID представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз в день. Столбиковые диаграммы представляют среднее значение для каждой переменной, планки погрешностей представляют стандартное отклонение, и р-значения менее 0,05 рассматривают как статистически значимые.Fig. 1C shows the results of confirmation of the degree of body weight loss after co-administration of insulin and enavogliflozin in dogs with diabetes mellitus: TOD represents the study group that was administered enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once every 3 days, and SID represents the study group that was administered enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once daily. Bar graphs represent the mean for each variable, error bars represent standard deviation, and p-values less than 0.05 are considered statistically significant.
На фиг. 1D показаны результаты подтверждения степени потери массы тела после совместного введения инсулина и энавоглифлозина собакам, страдающим сахарным диабетом: TOD представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз каждые 3 дня, и SID представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз в день. Столбиковые диаграммы представляют среднее значение для каждой переменной, планки погрешностей представляют стандартное отклонение, и р-значения менее 0,05 рассматривают как статистически значимые.Fig. 1D shows the results of confirmation of the degree of body weight loss after co-administration of insulin and enavogliflozin in dogs with diabetes mellitus: TOD represents the study group that was administered enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once every 3 days, and SID represents the study group that was administered enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once daily. Bar graphs represent the mean for each variable, error bars represent standard deviation, and p-values less than 0.05 are considered statistically significant.
На фиг. 2А показаны результаты подтверждения уровня глюкозы в крови натощак после совместного введения инсулина и энавоглифлозина собакам, страдающим сахарным диабетом: TOD представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз каждые 3 дня, и SID представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз в день. Столбиковые диаграммы представляют среднее значение для каждой переменной, планки погрешностей представляют стандартное отклонение, и р-значения менее 0,05 рассматривают как статистически значимые.Fig. 2A shows the results of fasting blood glucose confirmation after co-administration of insulin and enavogliflozin in diabetic dogs: TOD represents the study group that received enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once every 3 days, and SID represents the study group that received enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once daily. Bar graphs represent the mean for each variable, error bars represent standard deviation, and p-values less than 0.05 are considered statistically significant.
На фиг. 2В показаны результаты подтверждения концентрации фруктозамина после совместного введения инсулина и энавоглифлозина собакам, страдающим сахарным диабетом: TOD представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз каждые 3 дня, и SID представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз в день. Столбиковые диаграммы представляют среднее значение для каждой переменной, планки погрешностей представляют стандартное отклонение, и р-значения менее 0,05 рассматривают как статистически значимые.Fig. 2B shows the results of confirming the fructosamine concentration after co-administration of insulin and enavogliflozin in dogs with diabetes mellitus: TOD represents the study group that was administered enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once every 3 days, and SID represents the study group that was administered enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once daily. Bar graphs represent the mean for each variable, error bars represent standard deviation, and p-values less than 0.05 are considered statistically significant.
На фиг. 2С показаны результаты подтверждения дозы инсулина после совместного введения инсулина и энавоглифлозина собакам, страдающим сахарным диабетом: TOD представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз каждые 3 дня, и SID представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз в день. Столбиковые диаграммы представляют среднее значение для каждой переменной, планки погрешностей представляют стандартное отклонение, и р-значения менее 0,05 рассматривают как статистически значимые.Fig. 2C shows the results of insulin dose confirmation after co-administration of insulin and enavogliflozin in diabetic dogs: TOD represents the study group that received enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once every 3 days, and SID represents the study group that received enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once daily. Bar graphs represent the mean for each variable, error bars represent standard deviation, and p-values less than 0.05 are considered statistically significant.
На фиг. 3А показаны результаты подтверждения уровня глюкозы в крови натощак после совместного введения инсулина и энавоглифлозина собакам, страдающим сахарным диабетом в течение 6 месяцев: TOD представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз каждые 3 дня, и SID представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз в день. Столбиковые диаграммы представляют среднее значение для каждой переменной, планки погрешностей представляют стандартное отклонение, и р-значения менее 0,05 рассматривают как статистически значимые.Fig. 3A shows the results of fasting blood glucose confirmation after co-administration of insulin and enavogliflozin in diabetic dogs for 6 months: TOD represents the study group that received enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once every 3 days, and SID represents the study group that received enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once daily. Bar graphs represent the mean for each variable, error bars represent standard deviation, and p-values less than 0.05 are considered statistically significant.
На фиг. 3В показаны результаты подтверждения концентрации фруктозамина после совместного введения инсулина и энавоглифлозина собакам, страдающим сахарным диабетом в течение 6 месяцев: TOD представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз каждые 3 дня, и SID представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз в день. Столбиковые диаграммы представляют среднее значение для каждой переменной, планки погрешностей представляют стандартное отклонение, и р-значения менее 0,05 рассматривают как статистически значимые.Fig. 3B shows the results of confirming the fructosamine concentration after co-administration of insulin and enavogliflozin in diabetic dogs for 6 months: TOD represents the study group that was administered enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once every 3 days, and SID represents the study group that was administered enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once daily. Bar graphs represent the mean for each variable, error bars represent standard deviation, and p-values less than 0.05 are considered statistically significant.
На фиг. 3С показаны результаты подтверждения дозы инсулина после совместного введения инсулина и энавоглифлозина собакам, страдающим сахарным диабетом в течение 6 месяцев: TOD представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз каждые 3 дня, и SID представляет собой группу исследования, которой энавоглифлозин вводят при дозе 0,025 мг/кг один раз в день. Столбиковые диаграммы представляют среднее значение для каждой переменной, планки погрешностей представляют стандартное отклонение, и р-значения менее 0,05 рассматривают как статистически значимые.Fig. 3C shows the results of insulin dose confirmation after co-administration of insulin and enavogliflozin in diabetic dogs for 6 months: TOD represents the study group that was administered enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once every 3 days, and SID represents the study group that was administered enavogliflozin at a dose of 0.025 mg/kg once daily. Bar graphs represent the mean for each variable, error bars represent standard deviation, and p-values less than 0.05 are considered statistically significant.
Варианты осуществления настоящего изобретенияEmbodiments of the present invention
Далее один или более конкретных примерных вариантов осуществления будут описаны более подробно посредством примеров. Однако эти примеры приведены только для иллюстративного пояснения одного или нескольких конкретных иллюстративных вариантов осуществления, и объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.Now, one or more specific exemplary embodiments will be described in more detail by way of examples. However, these examples are given only for illustrative explanation of one or more specific exemplary embodiments, and the scope of the present invention is not limited by these examples.
Экспериментальный способExperimental method
1. Дизайн исследования1. Research design
В ходе этого исследования оценивали безопасность и эффективность энавоглифлозина наряду с инсулинотерапией у собак, страдающих инсулинозависимым сахарным диабетом (сахарный диабет первого типа) в качестве проспективного, открытого, нерандомизированного, многоцентрового и концептуального исследования. Эффективность и безопасность энавоглифлозина оценивали в заранее установленные моменты времени в течение периода лечения.This study evaluated the safety and efficacy of enavogliflozin in addition to insulin therapy in dogs with insulin-dependent diabetes mellitus (type 1 diabetes mellitus) as a prospective, open-label, non-randomized, multicenter, proof-of-concept study. The efficacy and safety of enavogliflozin were assessed at pre-specified time points during the treatment period.
2. Сведения о лекарственных средствах2. Information about medicines
Энавоглифлозин имеет следующую химическую формулу 1 и в настоящее время разрабатывается в качестве терапевтического средства для лечения сахарного диабета посредством селективного ингибирования натрий-глюкозного котранспортера 2.Enavogliflozin has the following chemical formula 1 and is currently being developed as a therapeutic agent for the treatment of diabetes mellitus through selective inhibition of sodium-glucose cotransporter 2.
Химическая формула 1Chemical formula 1
3. Собаки, включенные в клиническое исследование3. Dogs included in the clinical study
К участию в клиническом исследовании допускали собак, страдающих сахарным диабетом, отвечающих следующим критериям: собаки небольшого размера в возрасте до 15 лет (менее 10 кг), собаки среднего размера в возрасте до 13 лет (от 11 до 22 кг), стабильная базальная доза инсулинотерапии по меньшей мере за 1 месяц до скринингового визита, постинсулиновый минимальный (надир) уровень глюкозы в крови 200 мг/дл и уровень кетонов в крови менее 0,6 ммоль/л.Dogs with diabetes mellitus were eligible for participation in the clinical study if they met the following criteria: small-sized dogs under 15 years of age (less than 10 kg), medium-sized dogs under 13 years of age (11 to 22 kg), stable basal insulin therapy for at least 1 month prior to the screening visit, post-insulin nadir blood glucose of 200 mg/dL, and blood ketone levels of less than 0.6 mmol/L.
Однако были исключены собаки, страдающие сахарным диабетом, отвечающие следующим критериям: собаки с хроническим заболеванием почек (стадия CKD IRIS>2), оценка гипотензии, введение диуретиков или родственных лекарственных средств, подтвержденная беременность и прием лекарственных средств, влияющих на исследование, в течение 14 дней до начала исследования.However, dogs with diabetes mellitus meeting the following criteria were excluded: dogs with chronic kidney disease (CKD IRIS stage>2), assessment of hypotension, administration of diuretics or related drugs, confirmed pregnancy, and administration of drugs interfering with the study within 14 days prior to study entry.
4. Процесс исследования4. Research process
Исследование проводили в течение 8 недель, и собак, участвующих в клиническом исследовании, разделяли на две группы: группа исследования TOD и группа исследования SID в зависимости от дозы вводимого энавоглифлозина. Энавоглифлозин вводили группе исследования TOD и группе исследования SID в дозе 0,025 мг/кг один раз каждые 3 дня и один раз в день, соответственно. Для надлежащей оценки собакам вводили лекарственное средство во время завтрака, и после того, как введение доз было завершено, собак подвергали исследованиям физического состояния, таким как артериальное давление, анализы крови и анализы мочи. После этого исследователи регулировали дозы инсулина для достижения целевых уровней глюкозы в крови в ходе мониторинга (минимальные уровни глюкозы от 80 до 150 мг/дл).The study was conducted for 8 weeks and the dogs participating in the clinical study were divided into two groups: the TOD study group and the SID study group depending on the dose of enavogliflozin administered. Enavogliflozin was administered to the TOD study group and the SID study group at a dose of 0.025 mg/kg once every 3 days and once daily, respectively. For proper evaluation, the dogs were administered the drug during breakfast and after the dosing was completed, the dogs underwent physical examinations such as blood pressure, blood tests and urine tests. After that, the investigators adjusted the insulin doses to achieve target blood glucose levels during monitoring (trough glucose levels from 80 to 150 mg/dL).
В качестве первичной переменной оценки определяли снижаются ли уровни фруктозамина в крови без развития тяжелой гипогликемии или диабетического кетоацидоза (DKA) после того, как животных случайным образом разделяли на группы. Вторичной переменной оценки было изменение уровней глюкозы в крови натощак, массы тела и средней болюсной дозы инсулина в период от исходного уровня до 8 недель. Тяжелую гипогликемию определяли как гипогликемическое состояние, при котором собаке требовалась помощь, или собака теряла сознание, или у собаки возникали судороги, независимо от уровня глюкозы в крови у собаки. Диагноз диабетического кетоацидоза оценивали на основании наличия метаболического ацидоза с анионным промежутком, связанного с избыточным кетогенезом без других причин. Сведения по безопасности, включая данные о клинических и лабораторных показателях и побочных эффектах, собирали при каждом посещении для исследования.The primary outcome variable was whether blood fructosamine levels decreased without the development of severe hypoglycemia or diabetic ketoacidosis (DKA) after animals were randomly assigned to treatment groups. Secondary outcome variables were the change in fasting blood glucose, body weight, and mean bolus insulin dose from baseline to 8 weeks. Severe hypoglycemia was defined as a hypoglycemic event in which the dog required assistance, lost consciousness, or had a seizure, regardless of the dog's blood glucose level. Diabetic ketoacidosis was diagnosed based on the presence of anion gap metabolic acidosis due to excessive ketogenesis without other causes. Safety data, including clinical and laboratory parameters and adverse events, were collected at each study visit.
Кроме того, долгосрочную эффективность подтверждали посредством дополнительного введения энавоглифлозина собакам-компаньонам, участвовавшим в клиническом исследовании, в том же применении и дозе (SID или TOD) в течение до 6 месяцев.In addition, long-term efficacy was confirmed by additional administration of enavogliflozin to companion dogs participating in the clinical study at the same administration and dose (SID or TOD) for up to 6 months.
5. Статистический анализ5. Statistical analysis
Различия показателей до и после введения лекарственного средства в группах сравнивали с применением двустороннего t-критерия Стьюдента или рангового критерия Уилкоксона. Кроме того, подтверждали различия между группами после введения лекарственного средства с помощью смешанного теста ANOVA. Статистический анализ проводили с помощью языка программирования R (https://cran.r-project.org/) и GraphPad Prism version 7 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, California). р-значение 0,05 рассматривали как статистически значимое.Differences in pre- and post-drug administration parameters between groups were compared using a two-tailed Student's t-test or Wilcoxon signed-rank test. In addition, differences between groups after drug administration were confirmed using a mixed ANOVA test. Statistical analysis was performed using the R programming language (https://cran.r-project.org/) and GraphPad Prism version 7 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, California). A p-value of 0.05 was considered statistically significant.
Экспериментальные результатыExperimental results
1. Характеристики собак, участвующих в клиническом исследовании1. Characteristics of dogs participating in the clinical study
Восемнадцать собак, участвовавших в клиническом исследовании, разделяли на две группы исследования (группы исследования TOD и SID) в соответствии с вводимой дозой энавоглифлозина, и пол, возраст, оценка физического состояния (BCS) и распределение артериального систолического давления участвующих собак для каждой группы показаны в Табл. 1. В Табл. 1 возраст и BCS указаны как средние значения вместе с диапазонами, а значения артериального систолического давления и дозы инсулина выражены как среднее ± стандартное отклонение.Eighteen dogs participating in the clinical study were divided into two study groups (TOD and SID study groups) according to the administered dose of enavogliflozin, and the sex, age, body condition score (BCS), and blood pressure distribution of the participating dogs for each group are shown in Table 1. In Table 1, age and BCS are shown as mean values with ranges, and blood pressure and insulin dose values are expressed as mean ± standard deviation.
2. Оценка побочных эффектов после введения энавоглифлозина2. Evaluation of side effects after administration of enavogliflozin
Подтверждали, присутствуют ли побочные эффекты путем проверки аппетита, активности и состояния калла после введения энавоглифлозина. В результате подтверждения индекса активности заболевания, как показано в Табл. 2, было подтверждено отсутствие различий между показателями до и после введения в каждой группе исследования.The presence of adverse effects was confirmed by checking appetite, activity, and stool status after administration of enavogliflozin. As a result of confirming the disease activity index, as shown in Table 2, it was confirmed that there was no difference between the values before and after administration in each study group.
В начале эксперимента было подтверждено, что два животных в группе исследования TOD и одно животное в группе исследования SID страдают бактериальным циститом, но после введения энавоглифлозина одно из двух животных в группе исследования TOD полностью излечилось от цистита, и одно животное в группе исследования SID не показало облегчение цистита даже после завершения клинического исследования. Однако новые случаи бактериального цистита не наблюдали ни в одной из групп исследования.At the beginning of the experiment, two animals in the TOD study group and one animal in the SID study group were confirmed to have bacterial cystitis, but after administration of enavogliflozin, one of the two animals in the TOD study group completely recovered from cystitis, and one animal in the SID study group did not show relief of cystitis even after completion of the clinical study. However, no new cases of bacterial cystitis were observed in either study group.
Ни в одной из групп исследования не наблюдали тяжелой гипогликемии, приводящей к потере сознания или судорогам.Severe hypoglycemia leading to loss of consciousness or seizures was not observed in any of the study groups.
3. Оценка массы тела и артериального давления после введения энавоглифлозина3. Assessment of body weight and blood pressure after administration of enavogliflozin
Также были подтверждены изменения массы тела и артериального давления после введения энавоглифлозина. Масса тела имела тенденцию к снижению в обеих группах, и не было различий в BCS. Артериальное давление было значительно снижено в группе исследования SID (р=0,033) (фиг. 1В).Changes in body weight and blood pressure after enavogliflozin administration were also confirmed. Body weight tended to decrease in both groups, and there was no difference in BCS. Blood pressure was significantly reduced in the SID study group (p=0.033) (Fig. 1B).
4. Оценка функции почек после введения энавоглифлозина4. Assessment of renal function after administration of enavogliflozin
Изменения функции почек до и после введения энавоглифлозина подтверждали посредством анализов крови и мочи. Показатели анализа крови включали азот мочевины в крови (BUN), креатинин, симметричный диметиларгинин (SDMA), цистатин-С, бета-2-микроглобулин (В2М) и N-ацетил-β-d-глюкозаминидазу (NAG). Показатели анализа мочи включали удельный вес мочи (USG) и соотношение белка мочи и креатинина (UPC).Changes in renal function before and after enavogliflozin administration were confirmed by blood and urine tests. Blood parameters included blood urea nitrogen (BUN), creatinine, symmetric dimethylarginine (SDMA), cystatin C, beta-2-microglobulin (B2M), and N-acetyl-β-d-glucosaminidase (NAG). Urine parameters included urine specific gravity (USG) and urine protein to creatinine ratio (UPC).
В группе исследования TOD не наблюдали значительных изменений для BUN (от 21,3±11,7 до 22,5±11,7, р=0,723), креатинина (от 0,9±0,2 до 0,9±0,2, р=0,733), SDMA (от 8,8±2,9 до 9,2±5,5, р=0,943), цистатина-С (от 0,6±0,3 до 0,5±0,2, р=0,082), NAG (от 7,0±8,3 до 7,6±5,8, р=0,293), USG (от 1,032±0,016 до 1,034±0,011, р=1) и UPC (от 1,9±3,0 до 1,1±1,8, р=0,185) до и после введения энавоглифлозина.In the TOD study group, no significant changes were observed for BUN (21.3±11.7 to 22.5±11.7, p=0.723), creatinine (0.9±0.2 to 0.9±0.2, p=0.733), SDMA (8.8±2.9 to 9.2±5.5, p=0.943), cystatin C (0.6±0.3 to 0.5±0.2, p=0.082), NAG (7.0±8.3 to 7.6±5.8, p=0.293), USG (1.032±0.016 to 1.034±0.011, p=1), and UPC (1.9±3.0 to 1.1±1.8, p=0.082). p=0.185) before and after administration of enavogliflozin.
В группе исследования SID не наблюдали значительных изменений для креатинина (от 0,6±0,1 до 0,6±0,1, р=0,316), SDMA (от 8,9±2,6 до 7,8±1,4, р=0,124), цистатина-С (от 0,5±0,1 до 0,5±0,1, р=0,335), NAG (от 11,0±7,3 до 9,0±4,3, р=0,293), USG (от 1,035±0,016 до 1,043±0,008, р=0,16) и UPC (от 1,2±2,2 до 1,1±1,6, р=0,779) до и после введения энавоглифлозина. Однако в случае BUN значительное увеличение может быть подтверждено после введения (от 15,2±4,9 до 21,9±6,8, р=0,003). Концентрации бета-2-микроглобулина (В2М) менее 0,16 были показаны до и после введения для обеих групп введения (Табл. 3). В Табл. 3 все значения выражены как среднее значение ± стандартное отклонение, и р-значения менее 0,05 рассматривают как статистически значимые.In the SID study group, no significant changes were observed for creatinine (0.6±0.1 to 0.6±0.1, p=0.316), SDMA (8.9±2.6 to 7.8±1.4, p=0.124), cystatin-C (0.5±0.1 to 0.5±0.1, p=0.335), NAG (11.0±7.3 to 9.0±4.3, p=0.293), USG (1.035±0.016 to 1.043±0.008, p=0.16), and UPC (1.2±2.2 to 1.1±1.6, p=0.779) before and after enavogliflozin administration. However, in case of BUN, a significant increase could be confirmed after administration (from 15.2±4.9 to 21.9±6.8, p=0.003). Beta-2-microglobulin (B2M) concentrations less than 0.16 were shown before and after administration for both administration groups (Table 3). In Table 3, all values are expressed as mean ± standard deviation, and p-values less than 0.05 are considered as statistically significant.
5. Оценка метаболического ацидоза после введения энавоглифлозина5. Assessment of metabolic acidosis after administration of enavogliflozin
Через восемь недель после введения энавоглифлозина подтверждали изменения кетонов в крови, и для группы исследования SID наблюдали тенденцию к увеличению, но увеличение не было значительным. Кроме того, при измерении лактатдегидрогеназы (LDH) не наблюдали значительных изменений для обеих групп исследования по сравнению с показателями до введения. Значение рН крови, бикарбонат (НСО3) и анионный промежуток подтверждали посредством анализа газов венозной крови, и не наблюдали существенной разницы до и после введения (Табл. 4). В результате подтверждали отсутствие диабетического кетоацидоза. В Табл. 4 все значения выражены как среднее ± стандартное отклонение, и р-значения менее 0,05 рассматривают как статистически значимые.Eight weeks after the administration of enavogliflozin, changes in blood ketones were confirmed, and an increasing trend was observed for the SID study group, but the increase was not significant. In addition, lactate dehydrogenase (LDH) measurement did not show significant changes for both study groups compared with the values before administration. Blood pH, bicarbonate ( HCO3 ), and anion gap were confirmed by venous blood gas analysis, and no significant difference was observed before and after administration (Table 4). As a result, the absence of diabetic ketoacidosis was confirmed. In Table 4, all values are expressed as mean ± standard deviation, and p-values less than 0.05 are considered statistically significant.
6. Оценка липидного обмена после введения энавоглифлозина6. Evaluation of lipid metabolism after administration of enavogliflozin
Для подтверждения влияния энавоглифлозина на липидный обмен измеряли уровень холестерина в крови. Изменения триглицеридов и общего холестерина (T-Chol) не были статистически значимыми. Липаза также не показала существенное различие до и после введения (Табл. 5). В Табл. 5 все значения выражены как среднее ± стандартное отклонение, и р-значения менее 0,05 рассматривают как статистически значимые.To confirm the effect of enavogliflozin on lipid metabolism, blood cholesterol levels were measured. The changes in triglycerides and total cholesterol (T-Chol) were not statistically significant. Lipase also showed no significant difference before and after administration (Table 5). In Table 5, all values are expressed as mean ± standard deviation, and p-values less than 0.05 are considered statistically significant.
7. Оценка регуляции уровня глюкозы в крови после введения энавоглифлозина7. Evaluation of blood glucose regulation after administration of enavogliflozin
Регулирование уровня глюкозы в крови до и после введения подтверждали с помощью анализов крови (фруктозамин и глюкоза натощак) и суточной дозы инсулина. В группе исследования TOD уровень глюкозы в крови натощак и суточная доза инсулина снизились, но разница не была статистически значимой. Однако концентрация фруктозамина улучшилась (р=0,041). В то же время в группе исследования SID уровень фруктозамина был в диапазоне от 475,3±107,6 до 393,1±122,9 мкмоль/л (р=0,034), уровень глюкозы в крови натощак был в диапазоне от 330,8±118,0 до 215,5±126,2 мг/дл (р=0,0078), и суточная доза инсулина была в диапазоне от 2,0±0,8 до 1,5±0,5 единиц/кг/день (р=029), при этом все показатели были улучшены статистически значимым образом. Кроме того, в результате сравнения различий между группами исследования через 8 недель не было выявлено существенной разницы в уровне глюкозы в крови натощак, фруктозамине и показателе снижения инсулина. Однако наблюдали тенденцию к снижению в группе SID, принимавшей энавоглифлозин один раз в день, по сравнению с группой TOD, принимавшей энавоглифлозин один раз каждые 3 дня (фиг. 2А-2С).The blood glucose control before and after administration was confirmed by blood tests (fructosamine and fasting glucose) and daily insulin dose. In the TOD study group, fasting blood glucose and daily insulin dose decreased, but the difference was not statistically significant. However, fructosamine concentration improved (p=0.041). Meanwhile, in the SID study group, the fructosamine level was in the range of 475.3±107.6 to 393.1±122.9 μmol/L (p=0.034), the fasting blood glucose level was in the range of 330.8±118.0 to 215.5±126.2 mg/dL (p=0.0078), and the daily insulin dose was in the range of 2.0±0.8 to 1.5±0.5 units/kg/day (p=029), and all the parameters were improved statistically significantly. In addition, when the differences between the study groups were compared after 8 weeks, there was no significant difference in the fasting blood glucose level, fructosamine, and insulin reduction rate. However, a trend toward a decrease was observed in the SID group receiving enavoglyflozin once daily compared with the TOD group receiving enavoglyflozin once every 3 days (Figs. 2A-2C).
Кроме того, в результате подтверждения долгосрочной эффективности путем введения энавоглифлозина в том же применении и дозе в течение до 6 месяцев, показатели снижения уровня глюкозы в крови натощак, фруктозамина и инсулина были улучшены для всех групп исследования SID/TOD. В частности, группа введения SID показала статистически значимое снижение уровня глюкозы в крови натощак (р<0,0234) и показатель снижения инсулина (р<0,0234) (фиг. 3А и ЗС), и группа исследования TOD показала статистически значимое снижение фруктозамина (р<0,0313) (фиг. 3В).Furthermore, as a result of confirmation of long-term efficacy by administering enavogliflozin at the same administration and dose for up to 6 months, the reduction rates of fasting blood glucose, fructosamine, and insulin were improved for all SID/TOD study groups. Specifically, the SID administration group showed a statistically significant reduction in fasting blood glucose (p<0.0234) and insulin reduction rate (p<0.0234) (Fig. 3A and 3C), and the TOD study group showed a statistically significant reduction in fructosamine (p<0.0313) (Fig. 3B).
ЗаключениеConclusion
В настоящем изобретении совместное введение энавоглифлозина и инсулина в течение 8 недель улучшило концентрации фруктозамина и снизило дозы инсулина у собак, страдающих сахарным диабетом первого типа. Кроме того, введение один раз в день энавоглифлозина собакам, страдающим сахарным диабетом, было эффективным для снижения артериального систолического давления. Совместное введение энавоглифлозина и инсулина в течение 6 месяцев значительно снижало уровень глюкозы в крови натощак и дозы инсулина у собак, страдающих сахарным диабетом первого типа.In the present invention, co-administration of enavogliflozin and insulin for 8 weeks improved fructosamine levels and reduced insulin doses in dogs with type 1 diabetes mellitus. In addition, once-daily administration of enavogliflozin to dogs with diabetes mellitus was effective in reducing systolic blood pressure. Co-administration of enavogliflozin and insulin for 6 months significantly reduced fasting blood glucose levels and insulin doses in dogs with type 1 diabetes mellitus.
Результаты показывают, что комбинированная терапия ингибитором SGLT2 энавоглифлозином и инсулином более эффективна, чем монотерапия инсулином у собак, страдающих сахарным диабетом, с точки зрения регуляции уровня глюкозы в крови. Кроме того, подтверждено, что прием энавоглифлозина один раз в день снижает фруктозамина и дозы инсулина более заметно, чем прием энавоглифлозина один раз каждые три дня.The results show that combination therapy with the SGLT2 inhibitor enavogliflozin and insulin is more effective than insulin alone in controlling blood glucose levels in diabetic dogs. In addition, once-daily dosing of enavogliflozin was shown to reduce fructosamine and insulin doses more significantly than dosing enavogliflozin once every three days.
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2021-0065733 | 2021-05-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2023129893A RU2023129893A (en) | 2024-01-19 |
| RU2828593C2 true RU2828593C2 (en) | 2024-10-14 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011132990A2 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Hwang Woo-Suk | Transgenic cloned canine overexpressing pepck, and production method thereof |
| JP2013536860A (en) * | 2010-08-31 | 2013-09-26 | クック・ジェネラル・バイオテクノロジー・エルエルシー | Systemic, allogeneic stem cell therapy for the treatment of animal diseases |
| US20150152075A1 (en) * | 2011-06-01 | 2015-06-04 | Green Cross Corporation | Novel diphenylmethane derivatives as sglt2 inhibitors |
| WO2015110402A1 (en) * | 2014-01-23 | 2015-07-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of metabolic disorders in canine animals |
| EA201890592A1 (en) * | 2015-08-27 | 2018-09-28 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SGLT-2 INHIBITORS |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011132990A2 (en) * | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Hwang Woo-Suk | Transgenic cloned canine overexpressing pepck, and production method thereof |
| JP2013536860A (en) * | 2010-08-31 | 2013-09-26 | クック・ジェネラル・バイオテクノロジー・エルエルシー | Systemic, allogeneic stem cell therapy for the treatment of animal diseases |
| US20150152075A1 (en) * | 2011-06-01 | 2015-06-04 | Green Cross Corporation | Novel diphenylmethane derivatives as sglt2 inhibitors |
| WO2015110402A1 (en) * | 2014-01-23 | 2015-07-30 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of metabolic disorders in canine animals |
| EA201890592A1 (en) * | 2015-08-27 | 2018-09-28 | Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх | LIQUID PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SGLT-2 INHIBITORS |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Min-Koo Choi et al. Comparative Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of a Novel Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor, DWP16001, with Dapagliflozin and Ipragliflozin, Pharmaceutics, 2020 Mar 15; 12(3): 268, найдено онлайн, найдено в Интернете: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32183468/. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kashiwagi et al. | Metabolic and hemodynamic effects of sodium‐dependent glucose cotransporter 2 inhibitors on cardio‐renal protection in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus | |
| Richter et al. | Dipeptidyl peptidase‐4 (DPP‐4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus | |
| RU2245709C2 (en) | Application of sibutramin analogs for preventing diabetes mellitus | |
| US6207714B1 (en) | Methods and pharmaceutical preparations for improving glucose metabolism with (−)-hydroxycitric acid | |
| JP2005527599A (en) | Use of zonisamide in obesity and eating disorders | |
| CZ265199A3 (en) | Use of gastrointestinal lipase inhibitors | |
| Lioudaki et al. | The effect of sodium-glucose co-transporter-2 (SGLT-2) inhibitors on cardiometabolic profile; beyond the hypoglycaemic action | |
| TW201016208A (en) | Methods of treatment of hyperuricemia and associated disease states | |
| EP4342476A1 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes mellitus in animal of family canidae, comprising enavogliflozin | |
| RU2828593C2 (en) | Pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes mellitus in animal of canidae family, containing enavogliflozin | |
| AU2011257964B2 (en) | Anti-diabetic compositions and methods | |
| KR20230143978A (en) | Pharmaceutical formulation for preventing or treating diabetes mellitus comprising cyclo-hispro | |
| Valsamakis et al. | Insulin action enhancers for the management of Type 2 diabetes mellitus | |
| TWI837197B (en) | Use of carbamate compound for prevention, alleviation or treatment of diabetic peripheral neuropathy or chemotherapy-induced peripheral neuropathy | |
| CN104582701A (en) | A method of weight reduction | |
| WO2022177742A2 (en) | Tirzepatide therapeutic methods | |
| US8450369B1 (en) | Hypoglycemic oral drug for treating non-insulin dependent and insulin dependent diabetes | |
| JP7344422B2 (en) | Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of diabetes and their uses | |
| RU2750523C1 (en) | Method of treatment of elderly patients with type 2 diabetes mellitus | |
| CN110831590A (en) | Medicine containing pemfibrate | |
| TWI322687B (en) | Combination of antidiabetic drugs | |
| Ke et al. | Efficacy and safety of a combination of miglitol, metformin and insulin aspart in the treatment of type 2 diabetes | |
| Zaqia et al. | Profile of the combination of two oral anti-diabetes drugs in patients diabetes melitus at Citra Husada hospital Jember | |
| Yesilyurt et al. | The Effects of Low-Dose Empagliflozin on Cardiac Function and Β-Adrenoceptor Responses in a Rat Model of Streptozotocin-Induced Diabetes | |
| Lakshmikuttyamma et al. | Antipsychotic agents |