RU2819897C1 - Use of hydrogenated derivatives of pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-ylidene-2-thioxothiazolidin-4-ones as inhibitors of blood coagulation factors xa and xia - Google Patents
Use of hydrogenated derivatives of pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-ylidene-2-thioxothiazolidin-4-ones as inhibitors of blood coagulation factors xa and xia Download PDFInfo
- Publication number
- RU2819897C1 RU2819897C1 RU2023111018A RU2023111018A RU2819897C1 RU 2819897 C1 RU2819897 C1 RU 2819897C1 RU 2023111018 A RU2023111018 A RU 2023111018A RU 2023111018 A RU2023111018 A RU 2023111018A RU 2819897 C1 RU2819897 C1 RU 2819897C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolo
- inhibitors
- factor
- xia
- thioxothiazolidin
- Prior art date
Links
- -1 derivatives of pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-ylidene-2-thioxothiazolidin-4-ones Chemical class 0.000 title claims abstract description 60
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 title claims abstract description 15
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 title claims abstract description 15
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims abstract 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 38
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 32
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 description 31
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 17
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 16
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 14
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 12
- 238000011161 development Methods 0.000 description 11
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 9
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 5
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- UPCYEFFISUGBRW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CCN1C(=O)CSC1=S UPCYEFFISUGBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 3
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical class C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 3
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 3
- 229940019332 direct factor xa inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000017570 negative regulation of blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940126051 coagulation factor XIa Drugs 0.000 description 2
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 2
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003530 tetrahydroquinolines Chemical class 0.000 description 2
- 108010036927 trypsin-like serine protease Proteins 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 2
- ABFWVMFZVUBVKR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline;hydrochloride Chemical class Cl.C1=CC=C2CCCNC2=C1 ABFWVMFZVUBVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical class N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- WSPNVVPZWSGCRA-UHFFFAOYSA-N 1-azatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-4,6,8(12),9-tetraene-2,3-dione Chemical class C1C=CC2=CC=CC3=C2N1C(=O)C3=O WSPNVVPZWSGCRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSNRDYQOHXQKAB-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethyl-3,4-dihydro-1h-quinoline Chemical class C1=CC=C2C(C)CC(C)(C)NC2=C1 KSNRDYQOHXQKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKDZCUAXADGLRL-UHFFFAOYSA-N 4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC3=C2N1C(C)(C)CC3C YKDZCUAXADGLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNEFHXSZIJKTPK-UHFFFAOYSA-N 4290-72-6 Chemical class C1CCC2=CC=CC3=C2N1C(=O)C3=O KNEFHXSZIJKTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFNRQHVXNSKOKA-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-dione Chemical compound O=C1C(=O)N2C3=C1C=C(OC)C=C3C(C)CC2(C)C HFNRQHVXNSKOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- IUMHUSGYNAQJOH-UHFFFAOYSA-N C(C#C)N1CCCC2CC=CC=C12 Chemical compound C(C#C)N1CCCC2CC=CC=C12 IUMHUSGYNAQJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTTYDOGGQCDDK-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=CC(=O)C(=O)NC2=C2C=CN=C21 Chemical class C1=CC2=CC(=O)C(=O)NC2=C2C=CN=C21 ATTTYDOGGQCDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002110 C2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050009459 C2 domains Proteins 0.000 description 1
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N Edoxaban Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 1
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 1
- 108010074864 Factor XI Proteins 0.000 description 1
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010061993 Haemorrhage neonatal Diseases 0.000 description 1
- 101000582767 Homo sapiens Regucalcin Proteins 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 102100030262 Regucalcin Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 229940104697 arixtra Drugs 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940105778 coagulation factor viii Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 108700018716 des(1-45)- Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 231100001129 embryonic lethality Toxicity 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000005376 factor X deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000000019 pro-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N pyrrolidin-2-one Chemical class O=C1CC[14CH2]N1 HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- DHDFJDUZCZOELC-UHFFFAOYSA-N sbb041732 Chemical compound C1=2C3=CC=CC=2C(=O)C(=O)N1C(C)(C)CC3(C)C1=CC=CC=C1 DHDFJDUZCZOELC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно, к применению соединения - производных пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-илиден-2-тиоксотиазолидин-4-онов формулы (I) для комплексной антикоагулянтной терапии за счет дуального ингибирования факторов свертывания крови Ха и XIa.The invention relates to the field of pharmacology and medicine, namely, to the use of compounds - derivatives of pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1-ylidene-2-thioxothiazolidin-4-ones of formula (I) for complex anticoagulant therapy due to dual inhibition of blood coagulation factors Xa and XIa.
Уровень техникиState of the art
Лидирующая причина смертности в современном мире - заболевания сердечнососудистой системы, в первую очередь связанные с тромбозами. При большом количестве физиологических и патологических ситуаций - включая травмы и ожоги, хирургические операции и беременность, инфекционные заболевания (особенно, вирусная пневмония, вызванная COVID-19), инфаркты, ишемические инсульты - тромбозы играют центральную роль в патогенезе. Несмотря на большой прогресс в этой области, все существующие антитромботические препараты не до конца предотвращают риски тромбозов, но при этом все повышают риски кровоизлияний. Поэтому в настоящее время крайне актуальны разработка и внедрение в клиническую практику новых эффективных и безопасных ингибиторов свертывания крови. Один из ключевых шагов в разработке таких лекарственных препаратов - это выбор правильной мишени.The leading cause of mortality in the modern world is diseases of the cardiovascular system, primarily associated with thrombosis. In a wide range of physiological and pathological situations - including trauma and burns, surgery and pregnancy, infectious diseases (especially viral pneumonia caused by COVID-19), heart attacks, ischemic strokes - thrombosis plays a central role in pathogenesis. Despite great progress in this area, all existing antithrombotic drugs do not completely prevent the risk of thrombosis, but they all increase the risk of hemorrhage. Therefore, the development and introduction into clinical practice of new effective and safe blood clotting inhibitors is currently extremely relevant. One of the key steps in developing such drugs is choosing the right target.
Конкретные механизмы тромбообразования могут отличаться, но активация каскада свертывания крови является ключевым звеном в любых из них. Факторы свертывания Ха и (особенно) XIa рассматриваются как важные потенциальные мишени для разработки новых высокоэффективных антикоагулянтов, которые будут иметь низкие риски с точки зрения кровотечений. Если для фактора Ха в настоящее время одобренные к применению препараты существуют (хотя и обладают существенными недостатками), то для фактора XIa эта задача пока до конца не решена. Предполагается, что такие препараты будут эффективны при широком круге тромботических нарушений, включая артериальные.The specific mechanisms of thrombus formation may vary, but activation of the blood coagulation cascade is a key link in any of them. Coagulation factors Xa and (especially) XIa are considered as important potential targets for the development of new highly effective anticoagulants that will have low bleeding risks. If for factor Xa there are currently approved drugs for use (although they have significant drawbacks), then for factor XIa this problem has not yet been fully solved. It is expected that such drugs will be effective in a wide range of thrombotic disorders, including arterial ones.
Система свертывания крови играет важную роль в норме и патологии. Несмотря на то, что в этой системе уже 30 лет не открывали новых молекул, за это время произошел переворот в представлениях о том, как она работает и какие из ферментов должны стать оптимальными мишенями для терапии.The blood coagulation system plays an important role in health and disease. Despite the fact that no new molecules have been discovered in this system for 30 years, during this time there has been a revolution in ideas about how it works and which enzymes should become optimal targets for therapy.
Фактор Ха (FXa) играет решающую роль в свертывании крови и гемостазе, функционируя как незаменимый компонент ферментативного пути, ведущего к образованию тромбина [Mann K.G. Thrombin formation / K.G. Mann // Chest. - 2005. - Vol. 124. - P. 48-108. Blood coagulation factor X deficiency causes partial embryonic lethality and fatal neonatal bleeding in mice / Dewerchin M. [et al.] // Thromb Haemost. - 2000. - Vol. 83: - P. 185-190.]. Он является единственным известным активатором протромбина, и было показано, что его сборка в протромбиназный комплекс приводит к усилению образования тромбина примерно в 500 ООО раз [Nesheim М.Е., Taswell J.В., Mann K.G. The contribution of bovine factor V and factor Va to the activity of prothrombinase / M.E Nesheim, J.B. Taswell, K.G. Mann II J Biol Chem. - 1979. - Vol. 254. - P. 10952-10962]. Учитывая его ключевую роль, фактор Ха представляет значительный интерес для усилий по разработке лекарств, направленных на подавление тромбоза. Антикоагулянтная терапия десятилетиями состояла только из антагонистов витамина К, таких как варфарин, кроме него в настоящее время используются прямой ингибитор тромбина дабигатран и прямые ингибиторы фактора Ха ривароксабан, апиксабан и эдоксабан. Первым терапевтическим средством, нацеленным в первую очередь на фактор Ха, был фондапаринукс (торговое наименование Арикстра) - непрямой парентеральный ингибитор FXa.Factor Xa (FXa) plays a critical role in blood coagulation and hemostasis, functioning as an essential component of the enzymatic pathway leading to thrombin formation [Mann K.G. Thrombin formation/K.G. Mann // Chest. - 2005. - Vol. 124. - P. 48-108. Blood coagulation factor X deficiency causes partial embryonic lethality and fatal neonatal bleeding in mice / Dewerchin M. [et al.] // Thromb Haemost. - 2000. - Vol. 83: - P. 185-190]. It is the only known activator of prothrombin, and its assembly into the prothrombinase complex has been shown to enhance thrombin formation by approximately 500,000-fold [Nesheim M.E., Taswell J.B., Mann K.G. The contribution of bovine factor V and factor Va to the activity of prothrombinase / M.E Nesheim, J.B. Taswell, K. G. Mann II J Biol Chem. - 1979. - Vol. 254. - P. 10952-10962]. Given its key role, factor Xa is of significant interest in drug development efforts aimed at suppressing thrombosis. Anticoagulant therapy for decades consisted only of vitamin K antagonists such as warfarin, in addition to the direct thrombin inhibitor dabigatran and the direct factor Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban and edoxaban. The first therapeutic agent to primarily target factor Xa was fondaparinux (trade name Arixtra), an indirect parenteral FXa inhibitor.
Фактор XIa (FXIa) является зимогеном фермента сериновой протеазы во внутреннем пути свертывания крови и является важным фактором в создании стабильного фибринового сгустка. Несмотря на то, что при нормальных физиологических условиях вклад фактора XIa в нормальный гемостаз минимален, активация этого фактора играет важную роль в развитии тромботических осложнений. На основании фундаментальных и эпидемиологических исследований, а также клинических наблюдений, сформировалось мнение, что фактор XIa следует рассматривать как главную и наиболее перспективную мишень для разработки антикоагулянтных лекарств со сниженным риском кровотечений [Bane С.Е., Gailani D. Factor XI as a target for antithrombotic therapy / C.E. Bane, D. Gailani // Drug Discov. Today. - 2014. - Vol. 19. - P. 1454-1458. Factor XIa inhibitors: a review of the patent literature / R.A. Al-Horani, U.R. Desai // Expert. Opin. Ther. Pat. - 2016. - Vol. 26. - P. 323-345].Factor XIa (FXIa) is a zymogen of the serine protease enzyme in the intrinsic coagulation pathway and is an important factor in the creation of a stable fibrin clot. Despite the fact that under normal physiological conditions the contribution of factor XIa to normal hemostasis is minimal, activation of this factor plays an important role in the development of thrombotic complications. Based on fundamental and epidemiological studies, as well as clinical observations, the opinion has been formed that factor XIa should be considered as the main and most promising target for the development of anticoagulant drugs with a reduced risk of bleeding [Bane S.E., Gailani D. Factor XI as a target for antithrombotic therapy / C.E. Bane, D. Gailani // Drug Discov. Today. - 2014. - Vol. 19. - P. 1454-1458. Factor XIa inhibitors: a review of the patent literature / R.A. Al-Horani, U.R. Desai // Expert. Opin. Ther. Pat. - 2016. - Vol. 26. - P. 323-345].
Структура факторов свертывания Ха и XIa во многом определяет особенности взаимодействия с ними ингибиторов, специфичность этих взаимодействий и структуру наиболее перспективных и активных ингибиторов.The structure of coagulation factors Xa and XIa largely determines the characteristics of the interaction of inhibitors with them, the specificity of these interactions, and the structure of the most promising and active inhibitors.
Существует более десяти химических классов прямых ингибиторов фактора Ха; идентифицировано более 20 различных структурных мотивов как Р1, так и Р4, встречающихся в составе данных ингибиторов, детально описанных в обзорах [Contemporary developments in the discovery of selective factor Xa inhibitors: A review / N.R. Patel, D.V. Patel, P.R. Murumkar, M.R. Yadav // Eur J Med Chem. - 2016. - Vol. 121. - P. 671-98. Компьютерный дизайн низкомолекулярных ингибиторов факторов системы свертывания крови / А.С. Кабанкин, Е.И. Синауридзе, Е.Н. Липец, Ф.И. Атауллаханов // Биохимия. - 2019. - Т. 84. - С. 191-211]. Кроме того, пять соединений с избирательной активностью против фактора Ха используются в клинической практике для лечения патологий, связанных с повышенным тромбообразованием. С химической точки зрения, все существующие на сегодняшний день ингибиторы фактора Ха, исключая антагонисты витамина К, действующие непрямым и неселективным образом на данный фактор свертывания, можно условно разделить на три группы. Первая группа: ингибиторы полисахаридной природы, опосредующие инактивацию фактора Ха с участием антитромбина III (например, фондапаринукс и гепарин). Высокая молекулярная масса этих ингибиторов исключает возможность перорального способа их приема. Вторая группа: основные ингибиторы - соединения с активностью против фактора Ха (например, соединения на основе амидина), которые содержат основные группы, заряжающиеся положительно при нейтральном рН. Заряженные молекулы этих ингибиторов обладают низкой липофильностью, что сказывается на их биодоступности. Третья группа: слабо основные и неосновные ингибиторы - все остальные соединения с ингибирующей активностью в отношении фактора Ха, а также все пероральные ингибиторы фактора Ха, одобренные к медицинскому использованию. Такая классификация отражает исторические аспекты разработки стратегий ингибирования фактора Ха. Первые агенты, селективно влияющие на активность фактора Ха, были получены за счет ферментативного расщепления гепарина и представляли собой небольшие полисахариды [Fondaparinux, а synthetic pentasaccharide: the first in a new class of antithrombotic agents - the selective factor Xa inhibitors / K.A. Bauer [et al.] // Cardiovasc Drug Rev. - 2002. - Vol. 20. - P. 37-52]. Механизм действия этих веществ заключается в их способности связываться с антитромбином III и изменять конформацию этого белка таким образом, что аффинитет антитромбина III к фактору Ха многократно увеличивается. Антитромбин, в свою очередь, с усиленным сродством к фактору Ха связывается в окрестности активного центра этого белка, блокируя его протромбиназную функцию. Таким образом, полисахаридные ингибиторы фактора Ха не являются прямыми ингибиторами данной мишени, однако благодаря клинической эффективности их до сих пор используют в медицине, например, при остром тромбозе глубоких вен. Разработку обратимых низкомолекулярных ингибиторов сильно ускорило появление в 1994 году первых кристаллических структур фактора Ха [Contemporary developments in the discovery of selective factor Xa inhibitors: A review / N.R. Patel, D.V. Patel, P.R. Murumkar, M.R. Yadav // Eur J Med Chem. - 2016. - Vol. 121. - P. 671-98]. Первые стратегии прямого ингибирования фактора Ха с помощью низкомолекулярных соединений базировались на использовании производных амидина, положительно заряженных при рН 7,4 и взаимодействующих с отрицательно заряженным остатком Asp189 кармана S1. Однако из-за низкой биодоступности исследователям пришлось отказаться от использования таких сильноосновных функциональных групп, как амидин, и сфокусироваться на слабоосновных и неосновных Р1-мотивах. Новые нейтральные при физиологическом значении рН Р1-мотивы разрабатывались с учетом их 71-взаимодействия с остатком Tyr228 кармана S1. В большинстве прямых ингибиторов фактора Ха это взаимодействие достигается за счет использования галоген- или метокси-монозамещенных ароматических систем в качестве Р1-мотива; Р4-мотивы большинства ингибиторов также представлены моно- или ди-замещенными ароматическими системами (чаще производными бензола), которые в некоторых случаях связаны с неароматическими гетероциклами. Однако есть примеры ингибиторов, у которых Р4-мотив не содержит какой-либо π-системы, например, соединение GW813893 [Antithrombotic potential of GW813893: а novel, orally active, active-site directed factor Xa inhibitor / Abboud Melanie A. M.A. [et al.] // Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 2008. - Vol. 52(1). - P. 66-71]. Как отмечено выше, существует большое разнообразие скаффолдов, которые могут быть использованы вместе для объединения Р1- и Р4-мотивов с целью успешного ингибирования фактора Ха. Важная особенность любого из ранее обнаруженных скаффолдов - их способность придавать молекуле ингибитора V- или L-образную форму, что при связывании способствует такой пространственной ориентации, при которой ингибитор занимает оба кармана активного центра фактора Ха. Кроме того, часто встречаемые скаффолды ингибиторов фактора Ха содержат доноры и/или акцепторы водородной связи для взаимодействия с остатками Gly216 и Gly218. Фактор Ха представляет собой витамин К-зависимую сериновую протеазу, состоящую из двух цепей - тяжелой и легкой, связанных между собой дисульфидными связями. Тяжелая цепь состоит из 303 аминокислотных остатков, а легкая - из 139. Каталитическая триада фактора Ха состоит из Ser195, His57, Asp102 и образует структуру наподобие β-бочки, схожую со структурой трипсина [Structure of Human Des(1-45) Factor Xa at 2•2 A Resolution / K. Padmanabhan, P [et al.] // J Mol Biol. - 1993. - Vol. 232. - P. 947-66].There are more than ten chemical classes of direct factor Xa inhibitors; More than 20 different structural motifs of both P1 and P4 have been identified and are found in these inhibitors, described in detail in reviews [Contemporary developments in the discovery of selective factor Xa inhibitors: A review / N.R. Patel, D.V. Patel, P.R. Murumkar, M.R. Yadav // Eur J Med Chem. - 2016. - Vol. 121. - P. 671-98. Computer design of low molecular weight inhibitors of blood coagulation factors / A.S. Kabankin, E.I. Sinauridze, E.N. Lipets, F.I. Ataullakhanov // Biochemistry. - 2019. - T. 84. - P. 191-211]. In addition, five compounds with selective activity against factor Xa are used in clinical practice to treat pathologies associated with increased thrombus formation. From a chemical point of view, all currently existing factor Xa inhibitors, excluding vitamin K antagonists, which act indirectly and non-selectively on this coagulation factor, can be divided into three groups. The first group: polysaccharide inhibitors that mediate the inactivation of factor Xa with the participation of antithrombin III (for example, fondaparinux and heparin). The high molecular weight of these inhibitors excludes the possibility of taking them orally. Second group: basic inhibitors - compounds with activity against factor Xa (for example, amidine-based compounds) that contain basic groups that charge positively at neutral pH. The charged molecules of these inhibitors have low lipophilicity, which affects their bioavailability. Third group: weakly basic and non-basic inhibitors - all other compounds with inhibitory activity against factor Xa, as well as all oral factor Xa inhibitors approved for medical use. This classification reflects historical aspects of the development of strategies to inhibit factor Xa. The first agents that selectively affect the activity of factor Xa were obtained through the enzymatic cleavage of heparin and were small polysaccharides [Fondaparinux, and synthetic pentasaccharide: the first in a new class of antithrombotic agents - the selective factor Xa inhibitors / K.A. Bauer [et al.] // Cardiovasc Drug Rev. - 2002. - Vol. 20. - P. 37-52]. The mechanism of action of these substances lies in their ability to bind to antithrombin III and change the conformation of this protein in such a way that the affinity of antithrombin III for factor Xa increases many times over. Antithrombin, in turn, binds with increased affinity for factor Xa in the vicinity of the active center of this protein, blocking its prothrombinase function. Thus, polysaccharide factor Xa inhibitors are not direct inhibitors of this target, but due to their clinical effectiveness they are still used in medicine, for example, in acute deep vein thrombosis. The development of reversible small-molecule inhibitors was greatly accelerated by the appearance in 1994 of the first crystal structures of factor Xa [Contemporary developments in the discovery of selective factor Xa inhibitors: A review / N.R. Patel, D.V. Patel, P.R. Murumkar, M.R. Yadav // Eur J Med Chem. - 2016. - Vol. 121. - P. 671-98]. The first strategies to directly inhibit factor Xa using small molecule compounds were based on the use of amidine derivatives, positively charged at pH 7.4 and interacting with the negatively charged Asp189 residue of the S1 pocket. However, due to low bioavailability, researchers had to abandon the use of strong basic functional groups such as amidine and focus on weak basic and non-basic P1 motifs. New physiologically pH neutral P1 motifs were developed taking into account their 71 interaction with the Tyr228 residue of the S1 pocket. In most direct Factor Xa inhibitors, this interaction is achieved through the use of halogen- or methoxy-mono-substituted aromatic systems as the P1 motif; The P4 motifs of most inhibitors are also represented by mono- or di-substituted aromatic systems (usually benzene derivatives), which in some cases are associated with non-aromatic heterocycles. However, there are examples of inhibitors in which the P4 motif does not contain any π-system, for example, compound GW813893 [Antithrombotic potential of GW813893: a novel, orally active, active-site directed factor Xa inhibitor / Abboud Melanie A. M.A. [et al.] // Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 2008. - Vol. 52(1). - P. 66-71]. As noted above, there is a wide variety of scaffolds that can be used together to combine P1 and P4 motifs to successfully inhibit Factor Xa. An important feature of any of the previously discovered scaffolds is their ability to give the inhibitor molecule a V- or L-shape, which, upon binding, promotes a spatial orientation in which the inhibitor occupies both pockets of the factor Xa active site. In addition, commonly encountered factor Xa inhibitor scaffolds contain hydrogen bond donors and/or acceptors for interaction with residues Gly216 and Gly218. Factor Xa is a vitamin K-dependent serine protease, consisting of two chains - heavy and light, interconnected by disulfide bonds. The heavy chain consists of 303 amino acid residues, and the light chain consists of 139. The catalytic triad of factor Xa consists of Ser195, His57, Asp102 and forms a β-barrel structure similar to the structure of trypsin [Structure of Human Des(1-45) Factor Xa at 2•2 A Resolution / K. Padmanabhan, P [et al.] // J Mol Biol. - 1993. - Vol. 232. - P. 947-66].
Предполагается, что ингибиторы активированного фактора XIa (FXIa) будут сочетать антикоагулянтный и профибринолитический эффекты с низким риском кровотечения. Низкомолекулярные ингибиторы FXIa не прошли еще всех необходимых доклинических и клинических испытаний и не получили разрешение для использования при лечении людей, однако разработки ингибиторов FXIa ведутся. По данным PDB (Protein Data Bank), существует более 70 кристаллических структур FXIa, большинство из них содержит каталитический домен или легкую цепь. Лиганды каталитического домена - это пептиды, ковалентные и нековалентные соединения и др. Структура FXIa состоит из двух β-листов, двух спиральных областей, нескольких петель и сходна с другими трипсиноподобными сериновыми протеазами [Factor XIa Inhibitors as New Anticoagulants / M.L. Quan [et al.] // J Med Chem. - 2018. - Vol. 61. - P. 7425-47]. Единственный глубокий карман в активном сайте FXIa - это S1. В основании кармана находится Asp189; сам карман представлен β-цепями и петлями, которые заканчиваются дисульфидным мостиком между Cys191-Cys219 в верхней части кармана. Карман S2 FXIa расположен рядом с His57 и ограничен Tyr58B; карманы S3 и S4 очень малы. Карман S1' - это область, противоположная каталитической триаде Asp102, His57 и Ser195, рядом с другим дисульфидным мостиком, образованным Cys40-Cys58. Карман S2' содержит β-цепь, в которую входят остатки Arg39, His40 и Leu41, а также остатки Ile151 и Tyr143, где часто наблюдаются полярные взаимодействия [Factor XIa Inhibitors as New Anticoagulants / M.L. Quan [et al.] // J Med Chem. - 2018. - Vol. 61. - P. 7425-47]. В основном кристаллические структуры комплексов трипсиноподобных сериновых протеаз показывают, что лиганды фиксируются в глубоком кармане S1 и распространяются в разные карманы в зависимости от сериновой протеазы. Комплексы FXIa содержат лиганды, которые всегда связаны в кармане S1; однако ингибиторы FXIa связываются в разных карманах в зависимости от хемотипа, простираясь от кармана S1 до его ближайших окрестностей, включая карманы S1', S2 и S2'. Многие существующие низкомолекулярные ингибиторы FXIa занимают три кармана - S1, S1', S2'. Карман S1 представляет собой четко определенную полость; карманы S1', S2' - открытые поверхности. Лиганды во всех исследованных экспериментальных структурах из PDB заполняют именно эти карманы. Исследование структур из PDB показало, что практически все лиганды состоят из трех фрагментов (например, BMS-962212 [Discovery of a Parenteral Small Molecule Coagulation Factor XIa Inhibitor Clinical Candidate (BMS-962212) / D.J.P. Pinto [et al.] // J Med Chem. - 2017. - Vol. 60. - P. 9703-23]). Лиганды можно условно разделить на «левый» конец, содержащий преимущественно ароматические кольца с хлорным заместителем, центральный фенилаланиноподобный фрагмент и «правый» конец, также с ароматическими кольцами и атомами кислорода в качестве заместителей. В эксперименте левый конец всегда занимает гидрофобный карман S1. Центральный фенилаланиноподобный фрагмент, присутствующий в большинстве экспериментальных ингибиторов и связанный с остальными и фрагментами лиганда пептидными мостиками, заполняет гидрофобный карман S1'; правый конец помещается в карманы S2', образуя водородные связи с белком. В экспериментальных структурах, помимо нейтральных концевых фрагментов ингибиторов, концевые заряженные фрагменты попадают также в карман S1, - например, с группами COO-, NH4+. Итак, оставляя в стороне ковалентные ингибиторы, необходимость и безопасность использования которых не до конца понятны, можно сказать, что представленные низкомолекулярные соединения находятся на стадии улучшения пероральной биодоступности или доклинических испытаний на животных, за исключением ингибитора FXIa - BMS-962212 [Discovery of a Parenteral Small Molecule Coagulation Factor XIa Inhibitor Clinical Candidate (BMS-962212) / D.J.P. Pinto [et al.] //J Med Chem. - 2017. - Vol. 60. - P. 9703-23], который прошел первую фазу клинических исследований.Activated factor XIa (FXIa) inhibitors are expected to combine anticoagulant and profibrinolytic effects with a low risk of bleeding. Small molecule FXIa inhibitors have not yet completed all the necessary preclinical and clinical trials and have not received approval for use in humans, but development of FXIa inhibitors is underway. According to the PDB (Protein Data Bank), there are more than 70 crystal structures of FXIa, most of them containing a catalytic domain or light chain. Ligands of the catalytic domain are peptides, covalent and non-covalent compounds, etc. The structure of FXIa consists of two β-sheets, two helical regions, several loops and is similar to other trypsin-like serine proteases [Factor XIa Inhibitors as New Anticoagulants / ML Quan [et al. ] // J Med Chem. - 2018. - Vol. 61. - P. 7425-47]. The only deep pocket in the FXIa active site is S1. At the base of the pocket is Asp189; the pocket itself consists of β-strands and loops that terminate in a disulfide bridge between Cys191-Cys219 at the top of the pocket. The S2 pocket of FXIa is located adjacent to His57 and bounded by Tyr58B; pockets S3 and S4 are very small. The S1' pocket is the region opposite the catalytic triad of Asp102, His57 and Ser195, adjacent to another disulfide bridge formed by Cys40-Cys58. The S2' pocket contains the β-strand, which includes residues Arg39, His40 and Leu41, as well as residues Ile151 and Tyr143, where polar interactions are often observed [Factor XIa Inhibitors as New Anticoagulants / ML Quan [et al.] // J Med Chem . - 2018. - Vol. 61. - P. 7425-47]. In general, crystal structures of trypsin-like serine protease complexes show that ligands are anchored in the deep S1 pocket and spread to different pockets depending on the serine protease. FXIa complexes contain ligands that are always bound in the S1 pocket; however, FXIa inhibitors bind in different pockets depending on the chemotype, extending from the S1 pocket to its immediate surroundings, including the S1′, S2, and S2′ pockets. Many existing small molecule FXIa inhibitors occupy three pockets - S1, S1', S2'. Pocket S1 is a well-defined cavity; pockets S1', S2' - open surfaces. The ligands in all experimental PDB structures studied fill precisely these pockets. A study of the structures from the PDB showed that almost all ligands consist of three fragments (for example, BMS-962212 [Discovery of a Parenteral Small Molecule Coagulation Factor XIa Inhibitor Clinical Candidate (BMS-962212) / DJP Pinto [et al.] // J Med Chem. - 2017. - Vol. 60. - P. 9703-23]). Ligands can be roughly divided into a "left" end, containing predominantly aromatic rings with a chlorine substituent, a central phenylalanine-like moiety, and a "right" end, also with aromatic rings and oxygen atoms as substituents. In the experiment, the left end is always occupied by the hydrophobic pocket S1. The central phenylalanine-like fragment, present in most experimental inhibitors and linked to the rest and ligand fragments by peptide bridges, fills the hydrophobic pocket S1'; the right end fits into the S2' pockets, forming hydrogen bonds with the protein. In experimental structures, in addition to the neutral terminal fragments of the inhibitors, the terminal charged fragments also fall into the S1 pocket, for example, with COO - , NH4 + groups. So, leaving aside covalent inhibitors, the need and safety of which are not fully understood, we can say that the presented low-molecular compounds are at the stage of improving oral bioavailability or preclinical testing in animals, with the exception of the FXIa inhibitor - BMS-962212 [Discovery of a Parenteral Small Molecule Coagulation Factor XIa Inhibitor Clinical Candidate (BMS-962212) / DJP Pinto [et al.] //J Med Chem. - 2017. - Vol. 60. - P. 9703-23], which passed the first phase of clinical trials.
С учетом рассмотренных выше аспектов строения активных центров факторов Ха и XIa можно резюмировать, что активный центр фактора XIa имеет большее число карманов, чем протеазный центр фактора Ха, пространственное расположение трех карманов в активном центре фактора XIa требует использования Y-образной формы разрабатываемого ингибитора, в то время как эффективное ингибирование фактора Ха может быть достигнуто при использовании более линейных вариантов низкомолекулярных соединений, способных формировать L-подобные формы. Помимо числа карманов, важное отличие между активными центрами фактора Ха и фактора XIa - различие в сродстве к определенным фрагментам ингибиторов. Так, например, в активном центре фактора XIa имеется положительно заряженный остаток Arg37, что позволяет использовать отрицательно заряженные группы в составе Р2'-мотива для увеличения сродства фактора XIa к ингибитору. Напротив, поверхность активного центра фактора Ха за пределами кармана S1, с которой может связываться низкомолекулярный лиганд, лишена заряженных остатков и сформирована по большей части кластером гидрофобных аминокислот (Phe174, Trp215, Tyr99) [Современные методы разработки новых лекарственных средств, влияющих на систему гемостаза / А.В. Сулимов [и др.] // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2019. - Т. 18 (4). - С. 136-152].Taking into account the above aspects of the structure of the active centers of factors Xa and XIa, we can summarize that the active center of factor XIa has a larger number of pockets than the protease center of factor Xa; the spatial arrangement of three pockets in the active center of factor XIa requires the use of a Y-shaped inhibitor being developed, in while effective inhibition of factor Xa can be achieved using more linear variants of low molecular weight compounds capable of forming L-like forms. In addition to the number of pockets, an important difference between the active sites of factor Xa and factor XIa is the difference in affinity for certain inhibitor fragments. For example, in the active center of factor XIa there is a positively charged residue Arg37, which allows the use of negatively charged groups in the P2'-motif to increase the affinity of factor XIa for the inhibitor. In contrast, the surface of the active site of factor Xa outside the S1 pocket, to which a low-molecular ligand can bind, is devoid of charged residues and is formed mostly by a cluster of hydrophobic amino acids (Phe174, Trp215, Tyr99) [Modern methods for developing new drugs affecting the hemostatic system / A.V. Sulimov [et al.] // Issues of hematology/oncology and immunopathology in pediatrics. - 2019. - T. 18 (4). - P. 136-152].
Заявляемое изобретение основано на использовании соединений - гидрированных производных пирроло [3,2,1-ij]хинолин-1-илиден-2-тиоксотиазолидин-4-онов, которые продемонстрировали дуальное ингибирование факторов Ха и XIa, и могут быть рекомендованы для использования в качестве антикоагулянтов прямого действия.The claimed invention is based on the use of compounds - hydrogenated derivatives of pyrrolo [3,2,1-ij]quinoline-1-ylidene-2-thioxothiazolidin-4-ones, which have demonstrated dual inhibition of factors Xa and XIa, and can be recommended for use as direct acting anticoagulants.
Из уровня техники известны соединения, представляющие собой производные тетрагидрохинолина, проявляющие ингибирующую активность по отношению к факторам Ха [New factor Ха inhibitors based on 1,2,3,4-tetrahydroquinoline developed by molecular modeling /I. Ilin [et al.] // J. Mol. Graph. Model. - 2019. - Vol. 89. - P. 215-224; Innovative Three-Step Microwave-Promoted Synthesis of N-Propargyltetrahydroquinoline and 1,2,3-Triazole Derivatives as a Potential Factor Xa (FXa) Inhibitors: Drug Design, Synthesis, and Biological Evaluation / F. Santana-Romo [et al.] // Molecules. - 2020. - Vol. 25. - P. 491] и XIa [Tetrahydroquinoline Derivatives as Potent and Selective Factor XIa Inhibitors / M.L. Quan [et al.] // J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 57. - P. 955-969; Factor XIa Inhibitors as New Anticoagulants / M.L. Quan [et al.] // J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 61 - P. 7425-7447], пирролидин-2-она - к фактору Xa [Structure and property based design of factor Xa inhibitors: Pyrrolidin-2-ones with biary1 P4 motifs / R.J. Young [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol. 18. - P. 23-27], роданина - фактору VIII [Rational design of small molecules targeting the C2 domain of coagulation factor VIII / G.A.F. Nicolaes [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123. - P. 113-120]. Введение роданинового фрагмента в состав ближайшего негидрированного аналога продукта гибридизации производных тетрагидрохинолина и пирролидин-2-она позволяет получить ингибиторы фактора Ха (IC50 ~ 1μМ) [Application of Molecular Modeling to Development of New Factor Xa Inhibitors / V.B. Sulimov [et al.] // BioMed Res. Intern. - 2015. - Article ID 120802. - 15 pages]. Биоизостерная замена является одной из наиболее важных стратегий структурной оптимизации соединений-лидеров при разработке новых лекарственных средств. В частности, введение в молекулу атомов галогена может существенно улучшить фармакокинетику, липофильность и, в целом, биологическую активность. С другой стороны атомы галогенов также являются предпочтительными структурными фрагментами антикоагулянтов, вследствие электроноакцепторных свойств. [Yin Y.; Sasaki S.; Taniguchi Y. Effects of 8-halo-7-deaza-2'-deoxyguanosine triphosphate on DNA synthesis by DNA polymerases and cell proliferation / Y. Yin, S. Sasaki, Y. Taniguchi // Bioorg. Med. Chem. - 2016. - Vol. 24. - P. 3856-3861; Design, synthesis and structural exploration of novel fluorinated dabigatran derivatives as direct thrombin inhibitors / M. L. Li, Y. J. Ren, M. H. Dong, W. X. Ren // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 96. - P. 122-138; Progress of thrombus formation and research on the structure-activity relationship for antithrombotic drugs / X. Li [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2022. - Vol. 228. - 114035; Halogen-enriched fragment libraries as chemical probes for harnessing halogen bonding in fragment-based lead discovery / M.O. Zimmermann [et al.] // Future Med. Chem. - 2014. - Vol. 6. - P. 617-639]. Селективную ингибирующую активность проявляют описанные производные 5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионов: по отношению к факторам Ха [Synthesis, docking, and anticoagulant activity of new factor-Xa inhibitors in a series of pyrrolo [3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones // S.M. Medvedeva [et al.] // Pharm. Chem. J. - 2018. - Vol. 51. - P. 975-979] и XII [New Blood Coagulation Factor XIIa Inhibitors: Molecular Modeling, Synthesis, and Experimental Confirmation / A. Tashchilova [et al.] // Molecules. - 2022. - Vol. 27. - 1234]. При этом ни в одном из представленных примеров гетероциклические соединения не проявляют дуального ингибирования факторов Ха и XIa.Compounds known from the prior art are tetrahydroquinoline derivatives that exhibit inhibitory activity against factor Xa [New factor Xa inhibitors based on 1,2,3,4-tetrahydroquinoline developed by molecular modeling /I. Ilin [et al.] // J. Mol. Graph. Model. - 2019. - Vol. 89. - P. 215-224; Innovative Three-Step Microwave-Promoted Synthesis of N-Propargyltetrahydroquinoline and 1,2,3-Triazole Derivatives as a Potential Factor Xa (FXa) Inhibitors: Drug Design, Synthesis, and Biological Evaluation / F. Santana-Romo [et al.] // Molecules. - 2020. - Vol. 25. - P. 491] and XIa [Tetrahydroquinoline Derivatives as Potent and Selective Factor XIa Inhibitors / ML Quan [et al.] // J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 57. - P. 955-969; Factor XIa Inhibitors as New Anticoagulants / ML Quan [et al.] // J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 61 - P. 7425-7447], pyrrolidin-2-one - to factor Xa [Structure and property based design of factor Xa inhibitors: Pyrrolidin-2-ones with biary1 P4 motifs / RJ Young [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. - Vol. 18. - P. 23-27], rhodanine - factor VIII [Rational design of small molecules targeting the C2 domain of coagulation factor VIII / GAF Nicolaes [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 123. - P. 113-120]. The introduction of a rhodanine fragment into the composition of the nearest non-hydrogenated analogue of the hybridization product of tetrahydroquinoline and pyrrolidin-2-one derivatives makes it possible to obtain factor Xa inhibitors (IC 50 ~ 1μM) [Application of Molecular Modeling to Development of New Factor Xa Inhibitors / VB Sulimov [et al.] / / BioMed Res. Intern. - 2015. - Article ID 120802. - 15 pages]. Bioisostere replacement is one of the most important strategies for structural optimization of lead compounds in the development of new drugs. In particular, the introduction of halogen atoms into the molecule can significantly improve pharmacokinetics, lipophilicity and, in general, biological activity. On the other hand, halogen atoms are also the preferred structural fragments of anticoagulants due to their electron-withdrawing properties. [Yin Y.; Sasaki S.; Taniguchi Y. Effects of 8-halo-7-deaza-2'-deoxyguanosine triphosphate on DNA synthesis by DNA polymerases and cell proliferation / Y. Yin, S. Sasaki, Y. Taniguchi // Bioorg. Med. Chem. - 2016. - Vol. 24. - P. 3856-3861; Design, synthesis and structural exploration of novel fluorinated dabigatran derivatives as direct thrombin inhibitors / ML Li, YJ Ren, MH Dong, WX Ren // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 96. - P. 122-138; Progress of thrombus formation and research on the structure-activity relationship for antithrombotic drugs / X. Li [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2022. - Vol. 228. - 114035; Halogen-enriched fragment libraries as chemical probes for harnessing halogen bonding in fragment-based lead discovery / MO Zimmermann [et al.] // Future Med. Chem. - 2014. - Vol. 6. - P. 617-639]. The described derivatives of 5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones exhibit selective inhibitory activity against factor Xa [Synthesis, docking, and anticoagulant activity of new factor-Xa inhibitors in a series of pyrrolo [3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones // SM Medvedeva [et al.] // Pharm. Chem. J. - 2018. - Vol. 51. - P. 975-979] and XII [New Blood Coagulation Factor XIIa Inhibitors: Molecular Modeling, Synthesis, and Experimental Confirmation / A. Tashchilova [et al.] // Molecules. - 2022. - Vol. 27. - 1234]. Moreover, in none of the presented examples do heterocyclic compounds exhibit dual inhibition of factors Xa and XIa.
Наиболее близкими к заявляемому (прототипом) является применение (Z)-5-(8-R1-4,4-диметил-2-оксо-6-((4-R2-пиперазин-1-ил)метил)-2,4-дигидро-1H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-онов и (Z)-5-(6-(((гет)тио)метил)-8R1-4,4-диметил-2-оксо-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1(2H)-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-онов [Новичихина Н.П. Синтез и свойства новых гетероциклических систем на основе 4,4,6-триметил-4н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионов: дис. канд. хим. наук: 1.4.3. Органическая химия / Н.П. Новичихина. - Воронеж, 2022. - 173 с] для дуального ингибирования факторов свертываемости крови Ха и Х1а при концентрации соединений 30 μМ. Однако необходимо отметить, что наличие в 6 положении пирроло [3,2,1-ij]хинолинового цикла прототипа дополнительного гетероциклического фрагмента увеличивает количество стадий синтеза этих соединений, что показывает, что соединения общей формулы I более легкодоступны.The closest to the claimed (prototype) is the use of (Z)-5-(8-R 1 -4,4-dimethyl-2-oxo-6-((4-R 2 -piperazin-1-yl)methyl)-2 ,4-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-ylidene)-2-thioxothiazolidin-4-ones and (Z)-5-(6-(((het)thio)methyl) -8R 1 -4,4-dimethyl-2-oxo-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1(2H)-ylidene)-2-thioxothiazolidin-4-ones [Novichikhina N.P. Synthesis and properties of new heterocyclic systems based on 4,4,6-trimethyl-4n-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones: dis. Ph.D. chem. Sciences: 1.4.3. Organic chemistry / N.P. Novichikhin. - Voronezh, 2022. - 173 pp] for dual inhibition of blood clotting factors Xa and X1a at a compound concentration of 30 μM. However, it should be noted that the presence of an additional heterocyclic fragment in the 6-position of the pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline ring of the prototype increases the number of steps in the synthesis of these compounds, which shows that the compounds of general formula I are more easily accessible.
В качестве референсного образца был выбран Ривароксабан, используемый в настоящее время в антикоагулянтной терапии. Соединения формулы (I) существенно превосходят Ривароксабан по эффективности дуального ингибирования факторов Ха и XIa.Rivaroxaban, currently used in anticoagulant therapy, was chosen as a reference sample. Compounds of formula (I) are significantly superior to Rivaroxaban in the effectiveness of dual inhibition of factors Xa and XIa.
Технической проблемой, решаемой заявляемым изобретением, является поиск соединений для проведения комплексной антикоагулянтной терапии, характеризующихся высокой эффективностью за счет дуального ингибирования факторов свертывания крови Ха и XIa.The technical problem solved by the claimed invention is the search for compounds for complex anticoagulant therapy, characterized by high efficiency due to dual inhibition of blood coagulation factors Xa and XIa.
Раскрытие изобретенияDisclosure of the Invention
Техническим результатом является расширение арсенала ингибиторов факторов свертывания крови Ха и XIa применением гидрированных производных пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-илиден-2-тиоксотиазолидин-4-онов, характеризующихся высокой эффективностью дуального ингибирования факторов свертывания крови Ха и XIa - до 99% ингибирования по каждому из факторов одновременно при концентрации соединений формулы I 30 μМ, а также являющихся более легкодоступными и полученными упрощенной методикой при сокращении времени синтеза.The technical result is the expansion of the arsenal of inhibitors of blood coagulation factors Xa and XIa by the use of hydrogenated derivatives of pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1-ylidene-2-thioxothiazolidin-4-ones, characterized by high efficiency of dual inhibition of blood coagulation factors Xa and XIa - up to 99% inhibition for each of the factors simultaneously at a concentration of compounds of formula I of 30 μM, as well as being more easily accessible and obtained by a simplified method with a reduction in synthesis time.
Технический результат достигается применением гидрированных производных пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-илиден-2-тиоксотиазолидин-4-онов общей формулы (I):The technical result is achieved by using hydrogenated derivatives of pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1-ylidene-2-thioxothiazolidin-4-ones of general formula (I):
где R1 представляют собой заместитель, выбранный из водорода; алкила (С1-С2); арила без заместителей или замещенного на галоген по положению 4;where R1 represents a substituent selected from hydrogen; alkyl (C1-C2); aryl without substituents or substituted with halogen at position 4;
R2 представляет собой заместитель, выбранный из водорода; галогена; алкила (С1-С2); алкоксильной группы (С1-С2); ароилокси без заместителя или замещенного по положениям 2,3,4,5,6;R2 represents a substituent selected from hydrogen; halogen; alkyl (C1-C2); alkoxy group (C1-C2); aroyloxy without or substituted at
R3 представляет собой заместитель, выбранный из водорода; или алкила (С1-С2);R3 is a substituent selected from hydrogen; or alkyl (C1-C2);
R4 представляет собой метил,R4 represents methyl,
R 5 представляет собой метил,
илиor
R4+R5=(СН2)n, где n представляет собой целые числа 4, 5, 6,R4+R5=(CH 2 ) n , where n represents the
в качестве ингибиторов факторы свертывания крови Ха и XIa.as inhibitors of blood coagulation factors Xa and XIa.
Предпочтительно, когда R1 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, метила, фенила, 4-хлорфенила; R2 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, брома, йода, фтора, метила, метокси-, бензоилокси-, 2-метоксибензоилокси-, 3,4,5-триметоксибензоилокси-; R3 представляет собой заместитель, выбранный из водорода, этила; при этом R4 представляет собой заместитель, выбранный из метила; R5 представляет собой заместитель, выбранный из метила или R4+R5=(СН2)n, где n представляет собой целые числа, выбранные из 4, 5, 6.Preferably, R1 is a substituent selected from hydrogen, methyl, phenyl, 4-chlorophenyl; R2 represents a substituent selected from hydrogen, bromine, iodine, fluorine, methyl, methoxy-, benzoyloxy-, 2-methoxybenzoyloxy-, 3,4,5-trimethoxybenzoyloxy-; R3 represents a substituent selected from hydrogen, ethyl; wherein R4 represents a substituent selected from methyl; R5 is a substituent selected from methyl or R4+R5=(CH 2 ) n , where n is an integer selected from 4, 5, 6.
Заявляемое изобретение расширяет арсенал средств для проведения антикоагулянтной терапии.The claimed invention expands the arsenal of means for anticoagulant therapy.
Осуществление изобретенияCarrying out the invention
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.
IC50 - концентрация полумаксимального ингибирования белка-мишени в экспериментах с флюорогенным субстратом в тестовой системе белок-субстрат-ингибитор.IC 50 is the concentration of half-maximal inhibition of the target protein in experiments with a fluorogenic substrate in the protein-substrate-inhibitor test system.
Отобранные соединения эффективно ингибируют факторы свертывания крови Ха и XIa.The selected compounds effectively inhibit coagulation factors Xa and XIa.
Далее представлено более подробное описание примеров осуществления данного изобретения с достижением заявленного результата. Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.Below is a more detailed description of examples of implementation of this invention with the achievement of the claimed result. The following examples illustrate, but do not limit, the present invention.
Все используемые реагенты являются коммерчески доступными, контроль за ходом реакции осуществляли при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), и время реакции указано только для иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали, по меньшей мере, одним из следующих методов: ТСХ (пластины для ТСХ с предварительно нанесенным силикагелем 60 F254 Merck), масс-спектрометрия или ядерный магнитный резонанс (NMR). Выход продукта приведен только для иллюстрации. 1Н NMR спектры были зарегистрированы на спектрометре Agilent MR 400+ (на рабочей частоте 400 MHz) при нормальных условиях в растворах диметилсульфоксида-D6 (DMSO-D6) если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, миллионных долях (м.д.). Хроматографический анализ проводился на приборе Agilent Technologies 1260 infinity с масс-детектором Agilent 6230 TOF LC/MS (времяпролетный детектор масс высокого разрешения), метод ионизации - двойное электрораспыление (dual-ESI). Запись и регистрация сигналов проводилась в положительной полярности; небулайзер (N2) 20 psig, газ-осушитель (N2) 6 мл/мин, 325°С; диапазон обнаружения масс составляет 50-2000 Дальтон. Напряжение на капилляре 4.0 кВ, фрагментаторе +191 В, скиммере+66 В, OctRF 750 В. Условия хроматографирования: колонка Poroshell 120 ЕС-С18 (4.6 × 50 мм; 2.7 мкм). Градиентное элюирование: ацетонитрил/вода (0,1% муравьиной кислоты); скорость потока 0.4 мл/мин. Программное обеспечение для обработки результатов исследований -MassHunter Workstation / Data Acquisition V.06.00. Температуры плавления определены на аппарате Stuart SMP30.All reagents used are commercially available, reaction progress was monitored by thin layer chromatography (TLC), and reaction times are for illustration purposes only; The structure and purity of all isolated compounds were confirmed by at least one of the following methods: TLC (TLC plates pre-coated with Merck silica gel 60 F 254 ), mass spectrometry or nuclear magnetic resonance (NMR). Product yields are for illustration purposes only. 1 H NMR spectra were recorded on an Agilent MR 400+ spectrometer (at an operating frequency of 400 MHz) under normal conditions in solutions of dimethyl sulfoxide-D 6 (DMSO-D 6 ) unless otherwise noted, relative to tetramethylsilane (TMS) as an internal standard, ppm fractions (ppm). Chromatographic analysis was carried out on an Agilent Technologies 1260 infinity instrument with an Agilent 6230 TOF LC/MS mass detector (high-resolution time-of-flight mass detector), dual electrospray ionization method (dual-ESI). Signals were recorded and recorded in positive polarity; nebulizer (N 2 ) 20 psig, desiccant gas (N 2 ) 6 ml/min, 325°C; The mass detection range is 50-2000 Dalton. Capillary voltage 4.0 kV, fragmenter +191 V, skimmer +66 V, OctRF 750 V. Chromatographic conditions: Poroshell 120 EC-C18 column (4.6 × 50 mm; 2.7 µm). Gradient elution: acetonitrile/water (0.1% formic acid); flow rate 0.4 ml/min. Software for processing research results -MassHunter Workstation / Data Acquisition V.06.00. Melting points were determined on a Stuart SMP30 apparatus.
Все процедуры, если не оговорено отдельно проводили при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. в диапазоне 20-25°С.All procedures, unless otherwise specified, were carried out at room temperature or ambient temperature, i.e. in the range of 20-25°C.
Высушивание продуктов до постоянного веса проводили при температуре 35-45°С при атмосферном давлении или с использованием вакуум-сушильного шкафа при остаточном давлении 0,35+0,005 кг/см2 (35±5 кПа).Drying of products to constant weight was carried out at a temperature of 35-45°C at atmospheric pressure or using a vacuum drying oven at a residual pressure of 0.35+0.005 kg/cm 2 (35±5 kPa).
Для промывания осадков/фильтрата использовали дистиллированную воду, если не оговорено особо.Distilled water was used to wash the sediments/filtrate unless otherwise stated.
Целевые гидрированные производные пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1-илиден-2-тиоксотиазолидин-4-оны (I) синтезировали в два этапа.The target hydrogenated derivatives of pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-ylidene-2-thioxothiazolidin-4-ones (I) were synthesized in two steps.
Сперва осуществляли синтез исходной матрицы 6-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионов с различными заместителями в 4,6 и 8 положениях по известным методикам [Lescheva E.V., Medvedeva S.M., Shikhaliev Kh.S. Synthesis of 4,4,6- trimethyl-8-R-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones / E.V. Lescheva, S.M. Medvedeva, Kh.S. Shikhaliev // J. Org. Pharm. Chem. - 2014. - Vol. 12. - P. 15-20.; New heterocyclic systems based on substituted 3,4-dihydro-lH-spiro[quinoline-2,1'-cycloalkanes] / Medvedeva, S.M. [et al] // Chem. Heterocycl. Compd. - 2014. - Vol. 50. - P. 1280-1290] в результате кипячения гидрохлоридов тетрагидрохинолинов с коммерческим доступным оксалилхлоридом в сухом толуоле в течение 1-6 часов, как представлено на схеме 1. Так в положении 4 находятся две метильные группы, либо алициклический фрагмент, в положении 6 наряду с метильной группой могут находиться еще одна метильная группа или бензольное кольцо с заместителем или без, в положении 8 - алкильные, алкоксильные, ацилокси заместители или атомы галогенов.First, the synthesis of the initial matrix of 6-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones with various substituents in the 4,6 and 8 positions was carried out according to known methods [Lescheva E.V. , Medvedeva S.M., Shikhaliev Kh.S. Synthesis of 4,4,6-trimethyl-8-R-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones / E.V. Lescheva, S.M. Medvedeva, Kh.S. Shikhaliev // J. Org. Pharm. Chem. - 2014. - Vol. 12. - P. 15-20.; New heterocyclic systems based on substituted 3,4-dihydro-lH-spiro[quinoline-2,1'-cycloalkanes] / Medvedeva, S.M. [et al] // Chem. Heterocycl. Compd. - 2014. - Vol. 50. - P. 1280-1290] as a result of boiling tetrahydroquinoline hydrochlorides with commercially available oxalyl chloride in dry toluene for 1-6 hours, as shown in Scheme 1. Thus, in position 4 there are two methyl groups, or an alicyclic fragment in
Синтез 8-галогензамещенных пирролохинолиндионов представлен на схемах 2 и 3. Бромирование 6-метил-6-фенил-5,6-дигидро-4Р-пирроло [3,2,1-ij]хинолин-1,2-диона осуществляли согласно описанной методике [Cyclic anthranilic acid derivatives and process for their preparation / Kojima E., Fujimori Sh., Awano K. - Patent No. US 4956372 A; 11.09.1992], используя N-бромсукцинимид (NBS) в качестве бромирующего агента и N,N-диметилформамида (DMF) в качестве растворителя. Данную реакцию распространили на N-хлорсукцинимид (NCS) в качестве хлорирующего агента, для синтеза 8-хлорзамещенных пирролохинолиндионов (схема 2).The synthesis of 8-halogen-substituted pyrroloquinolinediones is presented in
Для получения 8-йодзамещенных пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионов йодированию подвергались исходные субстраты - 2,2,4-триметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолины в соответствии с методикой, представленной в работе [Fluorogenic D-amino acids enable real-time monitoring of peptidoglycan biosynthesis and high-throughput transpeptidation assays / Y.P. Hsu, [et al.] // Nature chemistry. - 2019. - Vol. 11. - P. 335-341].To obtain 8-iodo-substituted pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones, the starting substrates, 2,2,4-trimethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines, were iodinated in accordance with the procedure presented in the work [Fluorogenic D-amino acids enable real-time monitoring of peptidoglycan biosynthesis and high-throughput transpeptidation assays / Y.P. Hsu, [et al.] // Nature chemistry. - 2019. - Vol. 11. - P. 335-341].
Последующее взаимодействие гидрохлорида 6-йод-2,2,4-триметил-4-R1-1,2,3,4-тетрагидрохинолина с оксалилхлоридом позволило получить соответствующие дионы (схема 3).The subsequent reaction of 6-iodo-2,2,4-trimethyl-4-R 1 -1,2,3,4-tetrahydroquinoline hydrochloride with oxalyl chloride allowed us to obtain the corresponding diones (Scheme 3).
Для получения гибридных молекул на основе 6-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-дионов их вводили в реакцию конденсации с роданинами (7) при кипячении в среде уксусной кислоты в присутствии свежеплавленного ацетата натрия (схема 4).To obtain hybrid molecules based on 6-methyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2-diones, they were introduced into a condensation reaction with rhodanines (7) by boiling in an acetic environment acid in the presence of freshly melted sodium acetate (Scheme 4).
Схемы синтеза соединений (I), способы их получения, а также спектральные данные, физико-химические характеристики представлены в примерах ниже.Schemes for the synthesis of compounds (I), methods for their preparation, as well as spectral data and physicochemical characteristics are presented in the examples below.
ПРИМЕР 1EXAMPLE 1
Синтез (Z)-2-тиоксо-5-(4,4,6-триметил-2-оксо-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1(2H)-илиден)тиазолидин-4-она (Ia) проводили по следующей схеме:Synthesis of (Z)-2-thioxo-5-(4,4,6-trimethyl-2-oxo-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1(2H)-ylidene )thiazolidin-4-one (Ia) was carried out according to the following scheme:
Смесь 4,4,6-триметил-5,6-дигидро-1H-пирроло [3,2,1-ij]хинолин-1,2(4H)-диона (1 ммоль) и 2-тиоксотиазолидин-4-она (1 ммоль) растворяли в ледяной уксусной кислоте (25 мл) и добавляли свежеприготовленный ацетат натрия (2 ммоль) нагревали с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывали с помощью воронки фильтровальной лабораторной Шотта, промывали 20 мл воды и перекристаллизовывали из 30 мл смеси пропанол-2 (99.5%): ледяная уксусная кислота, взятых в объемном соотношении 20:1. Высушивание продукта до постоянного веса проводили при температуре 35-45°С при атмосферном давлении или с использованием вакуум-сушильного шкафа при остаточном давлении 0,35±0,005 кг/см2 (35±5 кПа).A mixture of 4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2(4H)-dione (1 mmol) and 2-thioxothiazolidin-4-one ( 1 mmol) was dissolved in glacial acetic acid (25 ml) and freshly prepared sodium acetate (2 mmol) was added and heated under reflux at 120°C for 1 hour. The resulting precipitate was filtered using a Schott laboratory filter funnel, washed with 20 ml of water and recrystallized from 30 ml of a mixture of propanol-2 (99.5%): glacial acetic acid, taken in a volume ratio of 20:1. Drying of the product to constant weight was carried out at a temperature of 35-45°C at atmospheric pressure or using a vacuum drying oven at a residual pressure of 0.35±0.005 kg/cm 2 (35±5 kPa).
Было выделено твердое вещество темно-коричневого цвета массой 0.29 г; выход 85%; температура плавления 261-263°С; 1Н NMR (600.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm):1.32 (3Н, d,J=6.3 Hz, С6-СН3); 1.35 (3Н, s, С4-СН3); 1.56 (2Н, t, J=12.8 Hz, С5-Н); 1.72 (3Н, s, С4-СН3); 1.86-1.90 1H,m, С6-Н); 7.01 (1Н, t, J=12.8 Hz, Н-8); 7.33 (1Н, d, J=7.7 Hz, H-7(9)); 8.52 (1H, d, J=7.7 Hz, H-7(9)); 13.88 (1H, br.s, NH); 13C NMR (150.90 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 17.9, 24.4, 25.4, 26.7, 44.9, 54.1, 117.63, 122.2, 124.7, 125.2, 125.3, 129.0, 133.4, 141.1, 165.36, 169.1, 199.7. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C17H16N2O2S2+H+ 345.0727, найдено, 345.0732.A dark brown solid weighing 0.29 g was isolated; yield 85%; melting point 261-263°C; 1 H NMR (600.13 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz, C 6 -CH3); 1.35 (3H, s, C 4 -CH3); 1.56 (2H, t, J=12.8 Hz, C 5 -H); 1.72 (3H, s, C 4 -CH3); 1.86-1.90 1H,m, C 6 -H); 7.01 (1Н, t, J=12.8 Hz, Н-8); 7.33 (1H, d, J=7.7 Hz, H-7(9)); 8.52 (1H, d, J=7.7 Hz, H-7(9)); 13.88 (1H, br.s, NH); 13 C NMR (150.90 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 17.9, 24.4, 25.4, 26.7, 44.9, 54.1, 117.63, 122.2, 124.7, 125.2, 125.3, 129.0, 141.1, , 165.36, 169.1, 199.7. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 17 H 16 N 2 O 2 S 2 + H + 345.0727, found, 345.0732.
ПРИМЕР 2EXAMPLE 2
Синтез (Z)-5-(8-йод-4,4,6-триметил-2-оксо-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1(2H)-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она (Ib) осуществляли из 8-йод-4,4,6-триметил-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2(4H)-диона по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 2 ч.Synthesis of (Z)-5-(8-iodo-4,4,6-trimethyl-2-oxo-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1(2H)-ylidene )-2-thioxothiazolidin-4-one (Ib) was realized from 8-iodo-4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2( 4H)-dione using a method similar to that described in Example 1. Heating was carried out under reflux at a temperature of 120°C for 2 hours.
Было выделено твердое вещество темно-коричневого цвета массой 0.28 г.; выход 60%; температура плавления 294-296°С; 1Н NMR (600.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.31 (3Н,d,J=6.6Hz, С6-СН3); 1.33 (3Н, s, С4-СН3); 1.56 (1Н, m, С5-Н); 1.71 (3Н, s, C4-CH3); 1.86-1.88 (1Н, m, С5-Н); 2.92 (1Н, s, С6-Н); 7.64-7.68 (1Н, m, Н-7(9)); 8.87-8.91 (1H, m, Н-7(9)); 14.12 (1Н, br.s, NH); 13С NMR (150.90 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 17.8, 24.4, 25.5, 26.5, 44.5, 54.3, 85.7, 119.7,122.9, 128.1,133.1, 136.8, 140.6, 164.9, 199.6. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C17H15IN2O2S2+H+470.9692, найдено, 470.9698.A dark brown solid weighing 0.28 g was isolated; yield 60%; melting point 294-296°C; 1H NMR (600.13 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.31 (3H,d,J=6.6Hz, C 6 -CH 3 ); 1.33 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.56 (1H, m, C 5 -H); 1.71 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.86-1.88 (1H, m, C 5 -H); 2.92 (1H, s, C 6 -H); 7.64-7.68 (1Н, m, Н-7(9)); 8.87-8.91 (1H, m, H-7(9)); 14.12 (1Н, br.s, NH); 13 C NMR (150.90 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 17.8, 24.4, 25.5, 26.5, 44.5, 54.3, 85.7, 119.7,122.9, 128.1,133.1, 136.8, 140.6, 164.9, 19 9.6. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 17 H 15 IN 2 O 2 S 2 +H + 470.9692, found, 470.9698.
ПРИМЕР 3EXAMPLE 3
Синтез (Z)-4,4,6-триметил-2-оксо-1-(4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-илиден)-1,2,5,6-тетрагидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-8-ил бензоата (Ic) осуществляли из 4,4,6-триметил-8-фенокси-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2(4H)-диона по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 1 ч.Synthesis of (Z)-4,4,6-trimethyl-2-oxo-1-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidene)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2 ,1-ij]quinolin-8-yl benzoate (Ic) was carried out from 4,4,6-trimethyl-8-phenoxy-5,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1, 2(4H)-dione according to a procedure similar to that described in Example 1. Heating was carried out under reflux at a temperature of 120°C for 1 hour.
Были выделены коричнево-фиолетовые игольчатые кристаллы массой 0.30 г; выход 65%; температура плавления 276-278°С; 1Н NMR (600.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.32 (3Н, d, J=6.7 Hz, C6-CH3); 1.37 (3Н, s, C4-CH3); 1.60 (1H, t, J=12.9 Hz, C5-H); 1.74 (3H, s, C4-CH3); 1.93 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.5 Hz, C5-H); 2.93-2.98 (1H, m, C6-H); 7.34 (1H, s, H-7(9)); 7.61 (2H, t, J=7.7 Hz, CHarom); 7.76 (1H, t, J=7.5 Hz, CHarom); 8.15 (2H, d, J=7.7 Hz, CHarom); 8.42 (1H, s, H-7(9)); 14.01 (1H, br.s, NH); 13C NMR (150.90 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 17.8, 24.4, 25.7, 26.7, 44.7, 54.2, 117.9, 118.8, 122.7, 123.9, 126.3, 128.7, 128.9, 129.7, 134.0, 135.0, 138.9, 145.6, 164.9, 165.4, 169.3, 199.7. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C24H20N2O4S2+H+465.0938, найдено, 465.0944.Brown-violet needle-shaped crystals weighing 0.30 g were isolated; yield 65%; melting point 276-278°C; 1H NMR (600.13 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.32 (3H, d, J=6.7 Hz, C 6 -CH 3 ); 1.37 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.60 (1H, t, J=12.9 Hz, C 5 -H); 1.74 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.93 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.5 Hz, C 5 -H); 2.93-2.98 (1H, m, C 6 -H); 7.34 (1H, s, H-7(9)); 7.61 (2H, t, J=7.7 Hz, CH arom ); 7.76 (1H, t, J=7.5 Hz, CH arom ); 8.15 (2H, d, J=7.7 Hz, CH arom ); 8.42 (1H, s, H-7(9)); 14.01 (1H, br.s, NH); 13 C NMR (150.90 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 17.8, 24.4, 25.7, 26.7, 44.7, 54.2, 117.9, 118.8, 122.7, 123.9, 126.3, 128.7, 129.7, 134.0, 135.0, 138.9, 145.6, 164.9, 165.4, 169.3, 199.7. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 24 H 20 N 2 O 4 S 2 + H + 465.0938, found, 465.0944.
ПРИМЕР 4EXAMPLE 4
Синтез (Z)-4,4,6-триметил-2-оксо-1-(4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-илиден)-1,2,5,6-тетрагидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-8-ил 2-метоксибензоата (Id) осуществляли из 4,4,6-триметил-8-(4-метоксифенокси)-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2(4H)-диона по методике аналогичной описанной в Примере. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 3 ч. Synthesis of (Z)-4,4,6-trimethyl-2-oxo-1-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidene)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2 ,1-ij]quinolin-8-yl 2-methoxybenzoate (Id) was carried out from 4,4,6-trimethyl-8-(4-methoxyphenoxy)-5,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1- ij]quinoline-1,2(4H)-dione using a method similar to that described in the Example. Heating was carried out under reflux at a temperature of 120°C for 3 hours.
Были выделены темно-синие игольчатые кристаллы массой 0.37 г.; выход 75%; температура плавления 287-289°С; 1Н NMR (600.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.33 (3Н, d, J=5.9 Hz, C6-CH3); 1.36 (3Н, s, C4-CH3); 1.60 (1H, t, J=13.0 Hz, C5-H); 1.74 (3H, s, C4-CH3); 1.92 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.5 Hz, C5-H); 2.94-2.98 (1H, m, C6-H); 3.90 (3H, s, O-CH3); 7.10 (1H, t, J=7,5 Hz, CHarom); 7.24 (1H, d, J=8.5 Hz, CHarom); 7.29 (1H, s, H-7(9)); 7.66 (1H, t, J=7.6 Hz, CHarom); 7.93 (1H, d, J=7.3 Hz, CHarom); 8.41 (1H, d, J=1.2 Hz H-7(9)); 14.01 (1H, br.s, NH); 13C NMR (150.90 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 17.9, 24.4, 25.7, 26.6, 44.7, 54.2, 55.8, 112.6, 118.0, 118.5, 118.9, 120.1, 122.7, 124.0, 126.2, 131.4, 134.5, 135.0, 138.8, 145.7, 158.9, 164.3, 165.4, 169.4, 199.7. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C25H22N2O5S2+H+495.1044, найдено, 495.1045.Dark blue needle-shaped crystals weighing 0.37 g were isolated; yield 75%; melting point 287-289°C; 1H NMR (600.13 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.33 (3H, d, J=5.9 Hz, C 6 -CH 3 ); 1.36 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.60 (1H, t, J=13.0 Hz, C 5 -H); 1.74 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.92 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.5 Hz, C 5 -H); 2.94-2.98 (1H, m, C 6 -H); 3.90 (3H, s, O-CH 3 ); 7.10 (1H, t, J=7.5 Hz, CH arom ); 7.24 (1H, d, J=8.5 Hz, CH arom ); 7.29 (1H, s, H-7(9)); 7.66 (1H, t, J=7.6 Hz, CH arom ); 7.93 (1H, d, J=7.3 Hz, CH arom ); 8.41 (1H, d, J=1.2 Hz H-7(9)); 14.01 (1H, br.s, NH); 13 C NMR (150.90 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 17.9, 24.4, 25.7, 26.6, 44.7, 54.2, 55.8, 112.6, 118.0, 118.5, 118.9, 120.1, 122.7, 124.0, 126.2, 131.4, 134.5, 135.0, 138.8, 145.7, 158.9, 164.3, 165.4, 169.4, 199.7. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 25 H 22 N 2 O 5 S 2 + H + 495.1044, found, 495.1045.
ПРИМЕР 5EXAMPLE 5
Синтез (Z)-4,4,6-триметил-2-оксо-1-(4-оксо-2-тиоксотиазолидин-5-илиден)-1,2,5,6-тетрагидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-8-ил 3,4,5-триметоксибензоата (Ie) осуществляли из 4,4,6-триметил-8-(3,4,5-триметоксифенокси)-5,6-дигидро-1h-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2(4H)-диона по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 3 ч.Synthesis of (Z)-4,4,6-trimethyl-2-oxo-1-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidene)-1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2 ,1-ij]quinolin-8-
Были выделены коричнево-фиолетовые игольчатые кристаллы массой 0.37 г; выход 67%; температура плавления 314-316°С; lH NMR (600.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.32 (3Н, d, J=6.6 Hz, C6-CH3); 1.37 (3H, s, C4-CH3); 1.61 (1H, t, J=12.9 Hz, C5-H); 1.74 (3H, s, C4-CH3); 1.93 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.3 Hz, C5-H); 2.94-2.98 (1H, m, C6-H); 3.34 (3H, s, O-CH3); 3.78 (3H, s, O-CH3); 3.88 (3H, s, O-CH3); 7.31 (1H, s, H-7); 7.42 (2H, s, CHarom); 8.40 (1H, s, H-9); 14.01 (1H, br.s, NH); 13C NMR (150.90 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 17.9, 24.4, 25.6, 26.6, 44.7, 54.2, 56.0, 60.1, 107.0, 117.9, 118.0, 118.9,122.6,123.6,123.9, 126.3, 138.9, 142.3, 145.7, 152.8, 164.6, 165.4, 199.8. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C27H26N2O7S2+H+555.1256, найдено, 555.1259Brown-violet needle-shaped crystals weighing 0.37 g were isolated; yield 67%; melting point 314-316°C; l H NMR (600.13 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.32 (3H, d, J=6.6 Hz, C 6 -CH 3 ); 1.37 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.61 (1H, t, J=12.9 Hz, C 5 -H); 1.74 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.93 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.3 Hz, C 5 -H); 2.94-2.98 (1H, m, C 6 -H); 3.34 (3H, s, O-CH3); 3.78 (3H, s, O-CH 3 ); 3.88 (3H, s, O-CH 3 ); 7.31 (1H, s, H-7); 7.42 (2H, s, CH arom ); 8.40 (1H, s, H-9); 14.01 (1H, br.s, NH); 13 C NMR (150.90 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 17.9, 24.4, 25.6, 26.6, 44.7, 54.2, 56.0, 60.1, 107.0, 117.9, 118.0, 118.9,122.6,123.6,123. 9, 126.3, 138.9, 142.3, 145.7, 152.8, 164.6, 165.4, 199.8. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 27 H 26 N 2 O 7 S 2 + H + 555.1256, found, 555.1259
ПРИМЕР 6EXAMPLE 6
Синтез (Z)-3-этил-5-(8-метокси-4,4,6-триметил-2-оксо-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1(2H)-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она (If) осуществляли из 4,4,6-триметил-8-метокси-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2(4H)-диона и 3-этил-2-тиоксотиазолидин-4-она по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 1 ч.Synthesis of (Z)-3-ethyl-5-(8-methoxy-4,4,6-trimethyl-2-oxo-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1( 2H)-ylidene)-2-thioxothiazolidin-4-one (If) was produced from 4,4,6-trimethyl-8-methoxy-5,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline- 1,2(4H)-dione and 3-ethyl-2-thioxothiazolidin-4-one according to a method similar to that described in Example 1. Heating was carried out under reflux at a temperature of 120°C for 1 hour.
Были выделены темно-синие игольчатые кристаллы массой 0.35 г; выход 86%; температура плавления 230-232°С; 1Н NMR (500.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.23 (3Н, t, J=7.1 Hz, CH2CH3); 1.33 (3Н, d, J=6.7 Hz, C6-CH3); 1.35 (3H, s, C4-CH3); 1.55-1.66 (1H, m, C5-H); 1.71 (3H, s, C4-CH3); 1.89 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.7 Hz, C5-H); 2.89-2.94 (1H, m, C6-H); 3.80 (3H, s, O-CH3); 4.10 (1H, q, J=7.1 Hz, CH2CH3); 6.96 (1H, s, H-7(9)); 8.28 (1H, s, H-7(9)); 13C NMR (125.76 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 11.8, 18.1, 24.3, 25.9, 26.7, 39.1, 45.4, 54.1, 55.9, 111.6, 116.1, 118.3, 126.2, 126.3, 135.7, 155.5, 165.3, 165.4, 197.4. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C20H22N2O3S2+H+403.1146, найдено, 403.1141.Dark blue needle-shaped crystals weighing 0.35 g were isolated; yield 86%; melting point 230-232°C; 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.23 (3H, t, J=7.1 Hz, CH 2 CH 3 ); 1.33 (3H, d, J=6.7 Hz, C 6 -CH 3 ); 1.35 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.55-1.66 (1H, m, C 5 -H); 1.71 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.89 (1H, dd, J=13.7 Hz, J=4.7 Hz, C 5 -H); 2.89-2.94 (1H, m, C 6 -H); 3.80 (3H, s, O-CH 3 ); 4.10 (1H, q, J=7.1 Hz, CH 2 CH 3 ); 6.96 (1H, s, H-7(9)); 8.28 (1H, s, H-7(9)); 13 C NMR (125.76 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 11.8, 18.1, 24.3, 25.9, 26.7, 39.1, 45.4, 54.1, 55.9, 111.6, 116.1, 118.3, 126.2, 126.3, 5.7, 155.5, 165.3, 165.4, 197.4. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 20 H 22 N 2 O 3 S 2 + H + 403.1146, found, 403.1141.
ПРИМЕР 7EXAMPLE 7
Синтез (Z)-5-(4,4,6-триметил-2-оксо-6-фенил-8-фтор-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1(2H)-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она (Ig) осуществляли из 4,4,6-триметил-6-фенил-8-фтор-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2(4H)-диона по методике аналогичной описанной в Примере 1. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С течение 5 ч.Synthesis of (Z)-5-(4,4,6-trimethyl-2-oxo-6-phenyl-8-fluoro-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1( 2H)-ylidene)-2-thioxothiazolidin-4-one (Ig) was produced from 4,4,6-trimethyl-6-phenyl-8-fluoro-5,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1- ij]quinoline-1,2(4H)-dione using a method similar to that described in Example 1. Heating was carried out under reflux at a temperature of 120°C for 5 hours.
Были выделены темно-синие игольчатые кристаллы массой 0.36 г.; выход 83%; температура плавления 308-310°С; 1Н NMR (600.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 0.70 (3Н, s, С6-СН3); 1.62 (3Н, s, С4-СН3); 1.70 (3Н, s, С4-СН3); 2.13 (1Н, d, J=14.1 Hz, С5-Н); 2.53 (1Н, d, J=14.3 Hz, C5-H); 7.08 (2H, d, J=7.7 Hz, CHarom); 7.18 (1H, t, J=7.2 Hz, CHarom); 7.26 (2H, t, J=6.6 Hz, CHarom); 7.37 (1H, d, J=9.8 Hz, H-7(9)); 8.51 (1H, d, J=7.7 Hz, H-7(9)); 14.10 (1H, br.s, NH); 13C NMR 150.90 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 24.8, 27.8, 30.2, 39.9, 50.5, 54.2, 112.9, 113.1, 117.3, 117.5, 118.8, 118.9, 123.5, 126.3, 126.4, 127.5, 127.6 (C-F), 128.3, 136.0, 137.5, 147.3, 157.2, 158.8, 165.2, 169.4, 199.5. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C23H19FN2O2S2+H+439.0946, найдено, 439.0948.Dark blue needle-shaped crystals weighing 0.36 g were isolated; yield 83%; melting point 308-310°C; 1H NMR (600.13 MHz, DMSO- d6 ), δ (ppm): 0.70 (3H, s, C6 - CH3 ); 1.62 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.70 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 2.13 (1H, d, J=14.1 Hz, C 5 -H); 2.53 (1H, d, J=14.3 Hz, C 5 -H); 7.08 (2H, d, J=7.7 Hz, CH arom ); 7.18 (1H, t, J=7.2 Hz, CH arom ); 7.26 (2H, t, J=6.6 Hz, CH arom ); 7.37 (1H, d, J=9.8 Hz, H-7(9)); 8.51 (1H, d, J=7.7 Hz, H-7(9)); 14.10 (1H, br.s, NH); 13 C NMR 150.90 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 24.8, 27.8, 30.2, 39.9, 50.5, 54.2, 112.9, 113.1, 117.3, 117.5, 118.8, 118.9, 126.3, 126.4, 127.5, 127.6 (CF), 128.3, 136.0, 137.5, 147.3, 157.2, 158.8, 165.2, 169.4, 199.5. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 23 H 19 FN 2 O 2 S 2 + H + 439.0946, found, 439.0948.
ПРИМЕР 8EXAMPLE 8
Синтез (Z)-5-(8-бром-4,4,6-триметил-2-оксо-6-фенил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1(2H)-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она (Ih) осуществляли из 8-бром-4,4,6-триметил-6-фенил-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2(4H)-диона по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С течение 6 ч.Synthesis of (Z)-5-(8-bromo-4,4,6-trimethyl-2-oxo-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1( 2H)-ylidene)-2-thioxothiazolidin-4-one (Ih) was produced from 8-bromo-4,4,6-trimethyl-6-phenyl-5,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1- ij]quinoline-1,2(4H)-dione using a method similar to that described in Example 1. Heating was carried out under reflux at a temperature of 120°C for 6 hours.
Было выделено твердое вещество темно-коричневого цвета массой 0.39 г; выход 79%; температура плавления 291-293°С; 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 0.74 (3Н, s, С6-СН3); 1.62 (3Н, s, С4-СН3); 1.72 (3Н, s, С4-СН3); 2.14 (1Н, d, J=14.4 Hz, С5-Н); 2.50 (1Н, d, J=14.1 Hz, C5-H); 7.07 (2H, d, J=7.7 Hz, CHarom); 7.18 (1H, t, J=7.2 Hz, CHarom); 7.27 (2H, t, J=7.5 Hz, CHarom); 7.60 (1H, s, H-7(9)); 8.90 (1H, s, H-7(9)); 14.10 (1H, br.s, NH); 13C NMR (125.76 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 24.9, 27.9, 39.8, 40.0, 50.6, 54.2, 114.5, 120.1, 122.9, 126.4, 126.5, 128.4, 128.6, 132.7, 136.5, 140.3, 147.4, 165.2, 169.6, 199.6. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C23H19BrN2O2S2+H+499.0145, найдено, 499.0151.A dark brown solid weighing 0.39 g was isolated; yield 79%; melting point 291-293°C; 1 H NMR (500.13 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 0.74 (3H, s, C 6 -CH 3 ); 1.62 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.72 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 2.14 (1H, d, J=14.4 Hz, C 5 -H); 2.50 (1H, d, J=14.1 Hz, C 5 -H); 7.07 (2H, d, J=7.7 Hz, CH arom ); 7.18 (1H, t, J=7.2 Hz, CH arom ); 7.27 (2H, t, J=7.5 Hz, CH arom ); 7.60 (1H, s, H-7(9)); 8.90 (1H, s, H-7(9)); 14.10 (1H, br.s, NH); 13 C NMR (125.76 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 24.9, 27.9, 39.8, 40.0, 50.6, 54.2, 114.5, 120.1, 122.9, 126.4, 126.5, 128.4, 132.7, 136.5, 140.3, 147.4, 165.2, 169.6, 199.6. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 23 H 19 BrN 2 O 2 S 2 + H + 499.0145, found, 499.0151.
ПРИМЕР 9EXAMPLE 9
Синтез (Z)-5-(8-йод-4,4,6-триметил-2-оксо-6-фенил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1(2H)-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она (Ii) осуществляли из 8-йод-4,4,6-триметил-6-фенил-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2(4H)-диона по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 3 ч.Synthesis of (Z)-5-(8-iodo-4,4,6-trimethyl-2-oxo-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1( 2H)-ylidene)-2-thioxothiazolidin-4-one (Ii) was produced from 8-iodo-4,4,6-trimethyl-6-phenyl-5,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1- ij]quinoline-1,2(4H)-dione using a method similar to that described in Example 1. Heating was carried out under reflux at a temperature of 120°C for 3 hours.
Было выделено твердое вещество коричневого цвета массой 0.44 г.; выход 82%; температура плавления 269-271°С; 1Н NMR (600.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 0.71 (3Н, s, С6-СН3); 1.61 (3Н, s, С4-СН3); 1.70 (3Н, s, С4-СН3); 2.13 (1H, d, J=14.3 Hz, С5-Н); 2.48 (1Н, d, J=14.4 Hz, C5-H); 7.06 (2H, d, J=1.1 Hz, CHarom); 7.18 (1H, t, J=7.2 Hz, CHarom); 7.27 (2H, t, J=7.6 Hz, CHarom); 7.75 (1H, s, H-7(9)); 9.07 (1H, s, H-7(9)); 14.10 (1H, br.s, NH); 13C NMR (150.90 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 24.8, 27.8, 30.0, 50.4, 54.2, 85.8, 120.3, 122.7, 126.2, 126.4, 128.2, 128.7, 133.9, 136.0, 138.3, 140.6, 147.3, 164.8, 169.4, 199.4. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C23H19IN2O2S2+H+547.0005, найдено 547.0001.A brown solid weighing 0.44 g was isolated; yield 82%; melting point 269-271°C; 1H NMR (600.13 MHz, DMSO- d6 ), δ (ppm): 0.71 (3H, s, C6 - CH3 ); 1.61 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.70 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 2.13 (1H, d, J=14.3 Hz, C 5 -H); 2.48 (1H, d, J=14.4 Hz, C 5 -H); 7.06 (2H, d, J=1.1 Hz, CH arom ); 7.18 (1H, t, J=7.2 Hz, CH arom ); 7.27 (2H, t, J=7.6 Hz, CH arom ); 7.75 (1H, s, H-7(9)); 9.07 (1H, s, H-7(9)); 14.10 (1H, br.s, NH); 13 C NMR (150.90 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 24.8, 27.8, 30.0, 50.4, 54.2, 85.8, 120.3, 122.7, 126.2, 126.4, 128.2, 128.7, 136.0, 138.3, 140.6, 147.3, 164.8, 169.4, 199.4. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 23 H 19 IN 2 O 2 S 2 + H + 547.0005, found 547.0001.
ПРИМЕР 10EXAMPLE 10
Синтез (Z)-2-тиоксо-3-этил-5-(4,4,6-триметил-2-оксо-6-фенил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1(2H)-илиден)тиазолидин-4-она (Ij) осуществляли из 4,4,6-триметил-6-фенил-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2(4H)-диона и 3-этил-2- тиоксотиазолидин-4-она по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 5 ч.Synthesis of (Z)-2-thioxo-3-ethyl-5-(4,4,6-trimethyl-2-oxo-6-phenyl-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] quinolin-1(2H)-ylidene)thiazolidin-4-one (Ij) was carried out from 4,4,6-trimethyl-6-phenyl-5,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline -1,2(4H)-dione and 3-ethyl-2-thioxothiazolidin-4-one according to a method similar to that described in Example 1. Heating was carried out under reflux at a temperature of 120°C for 5 hours.
Было выделено твердое вещество темно-красного цвета массой 0.35 г.; выход 77%; температура плавления 254-256°С; 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 0.75-0.77 (3Н, m, С6-СН3); 1.23 (3Н, tt, J=7.0 Hz, J=2.9 Hz, CH2CH3: 1.64 (3Н, s, C4-CH3); 1.71 (3H, s, C4-CH3); 2.15 (1H, d, J=14.3 Hz, C5-H); 2.52 (1H, d, J=14.3 Hz, C5-H); 4.10-4.13 (2H, m, CH2CH3); 7.07 (2H, d, J=7.7 Hz, CHarom); 7.14-7.26 (4H, m, H-8+CHarom); 7.46 (1H, d, J=7.7 Hz, H-7(9)); 8.77 (1H, d, J=7.8 Hz, H-7(9)); 13C NMR (125.76 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 11.9, 24.8, 27.9, 30.3, 50.6, 54.1, 118.3, 122.5, 125.3, 126.1, 126.3, 126.4, 128.1, 131.1, 131.3, 141.3, 147.7, 165.3, 166.3, 197.1. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C25H24N2O2S2+H+449.1353, найдено 449.1352.A dark red solid weighing 0.35 g was isolated; yield 77%; melting point 254-256°C; 1 H NMR (500.13 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 0.75-0.77 (3H, m, C 6 -CH 3 ); 1.23 (3H, tt, J=7.0 Hz, J=2.9 Hz, CH 2 CH 3 : 1.64 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.71 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 2.15 (1H , d, J=14.3 Hz, C 5 -H ) ; , J=7.7 Hz, CH arom ); 7.14-7.26 (4H, m, H-8+CH arom ) 7.46 (1H, d, J=7.7 Hz, H-7(9)); , J=7.8 Hz, H-7( 9 )) ; 126.1, 126.3, 126.4, 128.1, 131.1, 131.3, 141.3, 147.7, 165.3, 166.3, 197.1. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 25 H 24 N 2 O 2 S 2 +H + 449.1353, found 449.1352.
ПРИМЕР 11EXAMPLE 11
Синтез (Z)-5-(4,4,6-триметил-2-оксо-6-(4-хлорфенил)-8-фтор-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1(2H)-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она (Ik) осуществляли из 4,4,6-триметил-6-(4-хлорфенил)-8-фтор-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2(4H)-диона по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 4 ч. Synthesis of (Z)-5-(4,4,6-trimethyl-2-oxo-6-(4-chlorophenyl)-8-fluoro-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] quinolin-1(2H)-ylidene)-2-thioxothiazolidin-4-one (Ik) was carried out from 4,4,6-trimethyl-6-(4-chlorophenyl)-8-fluoro-5,6-dihydro-1H- pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2(4H)-dione according to a method similar to that described in Example 1. Heating was carried out under reflux at a temperature of 120°C for 4 hours.
Были выделены темно-синие игольчатые кристаллы массой 0.31 г.; выход 65%; температура плавления 274-276°С; 1Н NMR (600.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 0.74 (3Н, s, С6-СН3); 1.63 (3Н, s, С4-СН3); 1.69 (3Н, s, С4-СН3); 2.13 (1Н, d, J=14.2 Hz, С5-Н); 2.50 (1H, d, J=14.2 Hz, C5-H); 7.11 (2H, d, J=7.6 Hz, CHarom); 7.32 (2H, d, J=8.1 Hz, CHarom); 7.36 (1H, d, J=9.9 Hz, H-7(9)); 8.51 (1H, d, J=9.4 Hz, H-7(9)); 14.10 (1H, br.s, NH); 13C NMR (150.90 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 24.9, 27.7, 30.1, 39.6, 50.2, 54.1, 113.0, 113.2, 117.2, 117.3, 118.9, 119.0, 123.4, 126.9, 127.0, 128.1, 128.4_(C-F), 130.1, 136.1, 137.4, 146.3, 157.2, 158.8, 165.1, 169.4, 199.4. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C23H18ClFN2O2S2+H+473.0556, найдено 473.0559.Dark blue needle-shaped crystals weighing 0.31 g were isolated; yield 65%; melting point 274-276°C; 1H NMR (600.13 MHz, DMSO- d6 ), δ (ppm): 0.74 (3H, s, C6 - CH3 ); 1.63 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.69 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 2.13 (1H, d, J=14.2 Hz, C 5 -H); 2.50 (1H, d, J=14.2 Hz, C 5 -H); 7.11 (2H, d, J=7.6 Hz, CH arom ); 7.32 (2H, d, J=8.1 Hz, CH arom ); 7.36 (1H, d, J=9.9 Hz, H-7(9)); 8.51 (1H, d, J=9.4 Hz, H-7(9)); 14.10 (1H, br.s, NH); 13 C NMR (150.90 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 24.9, 27.7, 30.1, 39.6, 50.2, 54.1, 113.0, 113.2, 117.2, 117.3, 118.9, 119.0, 126.9, 127.0, 128.1, 128.4_(CF), 130.1, 136.1, 137.4, 146.3, 157.2, 158.8, 165.1, 169.4, 199.4. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 23 H 18 ClFN 2 O 2 S 2 + H + 473.0556, found 473.0559.
ПРИМЕР 12EXAMPLE 12
Синтез (Z)-5-(8-йод-4,4,6-триметил-2-оксо-6-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1(2H)-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она (Il) осуществляли из 8-йод-4,4,6-триметил-6-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-1H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2(4H)-диона по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 6 ч.Synthesis of (Z)-5-(8-iodo-4,4,6-trimethyl-2-oxo-6-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] quinolin-1(2H)-ylidene)-2-thioxothiazolidin-4-one (Il) was prepared from 8-iodo-4,4,6-trimethyl-6-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-1H- pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2(4H)-dione according to a procedure similar to that described in Example 1. Heating was carried out under reflux at a temperature of 120°C for 6 hours.
Было выделено твердое вещество темно-фиолетового цвета массой 0.40 г; выход 69%; температура плавления 285-287°С; 1Н NMR (600.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 0.76 (3Н, s, С6-СН3); 1.64 (3Н, s, С4-СН3); 1.69 (3Н, s, С4-СН3); 2.15 (1Н, d, J=14.1 Hz, С5-Н); 2.47 (1Н, d, J=14.3 Hz, C5-H); 7.09 (2H, d, J=8.1 Hz, CHarom); 7.19 (1H, t, J=7.8 Hz, CHarom); 7.31 (2H, d, J=8.3 Hz, CHarom); 7.46 (1H, d, J=1.1 Hz, H-7(9)); 8.74 (1H, d, J=7.8 Hz, H-7(9)); 13.99 (1H, br.s, NH); 13C NMR (150.90 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 25.0, 27.8, 30.3, 33.1, 50.5, 54.1, 85.8, 118.5, 120.5, 122.6, 124.5, 125.7, 126.4, 128.1, 128.5, 130.9, 134.3, 138.3, 141.0, 146.9, 165.4, 169.3, 199.7. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C23H18ClIN2IO2S2+H+580.9616, найдено 580.9615.A dark purple solid weighing 0.40 g was isolated; yield 69%; melting point 285-287°C; 1H NMR (600.13 MHz, DMSO- d6 ), δ (ppm): 0.76 (3H, s, C6 - CH3 ); 1.64 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.69 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 2.15 (1H, d, J=14.1 Hz, C 5 -H); 2.47 (1H, d, J=14.3 Hz, C 5 -H); 7.09 (2H, d, J=8.1 Hz, CH arom ); 7.19 (1H, t, J=7.8 Hz, CH arom ); 7.31 (2H, d, J=8.3 Hz, CH arom ); 7.46 (1H, d, J=1.1 Hz, H-7(9)); 8.74 (1H, d, J=7.8 Hz, H-7(9)); 13.99 (1H, br.s, NH); 13 C NMR (150.90 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 25.0, 27.8, 30.3, 33.1, 50.5, 54.1, 85.8, 118.5, 120.5, 122.6, 124.5, 125.7, 126.4, 128.1, 128.5, 130.9, 134.3, 138.3, 141.0, 146.9, 165.4, 169.3, 199.7. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 23 H 18 ClIN 2 IO 2 S 2 +H + 580.9616, found 580.9615.
ПРИМЕР 13EXAMPLE 13
Синтез (Z)-5-(4,4,6-триметил-2-оксо-6-(4-хлорфенил)-8-фтор-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1(2H)-илиден)-3-этил-2-тиоксотиазолидин-4-она (Im) осуществляли из 4,4,6-триметил-6-(4-хлорфенил)-8-фтор-5,6-дигидро-1Р-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2(4H)-диона и 3-этил-2-тиоксотиазолидин-4-она по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 2 ч.Synthesis of (Z)-5-(4,4,6-trimethyl-2-oxo-6-(4-chlorophenyl)-8-fluoro-5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij] quinolin-1(2H)-ylidene)-3-ethyl-2-thioxothiazolidin-4-one (Im) was realized from 4,4,6-trimethyl-6-(4-chlorophenyl)-8-fluoro-5,6- dihydro-1P-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1,2(4H)-dione and 3-ethyl-2-thioxothiazolidin-4-one according to a procedure similar to that described in Example 1. Heating was carried out under reflux at a temperature of 120°C for 2 hours.
Было выделено твердое вещество коричневого цвета массой 0.37 г; выход 73%; температура плавления 235-237°С; 1Н NMR (500.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 0.85, (3Н, s, С6-СН3); 1.26 (3Н, t, J=6.4 Hz, CH2CH3), 1.64 (3Н, s, С4-СН3); 1.71 (3Н, s, С4-СН3); 2.15 (1Н, d,J=14.3 Hz, С5-Н); 2.50 (1Н, d, J=12.3 Hz, С5-Н; 4.15 (2Н, q, J=6.6 Hz, CH2CH3); 7.11 (2H, d, J=8.1 Hz, CHarom); 7.32 (2H, d, J=7.9 Hz, CHarom); 7.41 (1H, s, H-7); 8.53 (1H, s, H-9); 13C NMR (125.76 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 11.7, 25.1, 27.7, 30.1, 39.2, 39.8, 50.9, 54.3,112.9, 113.2, 117.3, 117.4, 124.6, 127.4, 127.5, 128.1, 128.4, 131.1, 133.0, 137.8, 146.3, 157.2, 159.1, 165.3, 166.5, 196.9. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C25H22ClFN2O2S2+H+501.0869, найдено 501.0871A brown solid weighing 0.37 g was isolated; yield 73%; melting point 235-237°C; 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 0.85, (3H, s, C 6 -CH 3 ); 1.26 (3H, t, J=6.4 Hz, CH 2 CH 3 ), 1.64 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 1.71 (3H, s, C 4 -CH 3 ); 2.15 (1H, d,J=14.3 Hz, C 5 -H); 2.50 (1H, d, J=12.3 Hz, C 5 -H; 4.15 (2H, q, J=6.6 Hz, CH 2 CH 3 ); 7.11 (2H, d, J=8.1 Hz, CH arom ); 7.32 ( 2H, d, J=7.9 Hz, CH arom ); 7.41 (1H, s, H-7); 13 C NMR (125.76 MHz, DMSO-d 6 ), δ ( ppm): 11.7, 25.1, 27.7, 30.1, 39.2, 39.8, 50.9, 54.3,112.9, 113.2, 117.3, 117.4, 124.6, 127.4, 127.5, 128.1, 128.4, 131.1, 3.0, 137.8, 146.3, 157.2, 159.1, 165.3 , 166.5, 196.9. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 25 H 22 ClFN 2 O 2 S 2 + H + 501.0869, found 501.0871
ПРИМЕР 14EXAMPLE 14
Синтез (Z)-5-(6',6'-диметил-2'-оксо-5',6'-дигидроспиро[циклогексан-1,4'-пирроло[3,2,1-ij]хинолин]-1'(2'H)-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она (In) осуществляли из 6',6'-диметил-5',6'-дигидроспиро[циклогексан-1,4'-пирроло[3,2,1-ij]хинолин]-1',2'-диона по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 3 ч.Synthesis of (Z)-5-(6',6'-dimethyl-2'-oxo-5',6'-dihydrospiro[cyclohexane-1,4'-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline]-1 '(2'H)-ylidene)-2-thioxothiazolidin-4-one (In) was realized from 6',6'-dimethyl-5',6'-dihydrospiro[cyclohexan-1,4'-pyrrolo[3,2 ,1-ij]quinoline]-1',2'-dione using a method similar to that described in Example 1. Heating was carried out under reflux at a temperature of 120°C for 3 hours.
Было выделено твердое вещество коричневого цвета массой 0.27 г.; выход 68%; температура плавления 254-256°С; 1Н NMR (500.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.20-1.32 (2Н, m, (СН2)5); 1.33 (6Н, s, С6-(СН3)2); 1.55-1.70 (6Н, m, (СН2)5+С5-Н); 2.05 (2Н, s, (СН2)5); 2.53-2.60 (1Н, m, С5-Н+(СН2)5); 7.04 (1Н, t, J=7.3 Hz, Н-8); 7.43 (1H, d, J=7.7 Hz, H-7(9)); 8.58 (1H, d, J=7.6 Hz, H-7(9)); 13.85 (1H, br.s, NH); 13C NMR (125.76 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 21.8, 25.0, 30.7, 31.5, 33.8, 42.3, 57.9, 118.2, 122.5, 125.1, 125.5, 129.0, 129.7, 133.8, 140.3, 166.0, 169.3, 200.1. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C21H22N2O2S2+H+399.1197, найдено 399.1196.A brown solid weighing 0.27 g was isolated; yield 68%; melting point 254-256°C; 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.20-1.32 (2H, m, (CH 2 ) 5 ); 1.33 (6H, s, C 6 -(CH 3 ) 2 ); 1.55-1.70 (6H, m, (CH 2 ) 5 +C 5 -H); 2.05 (2H, s, (CH 2 ) 5 ); 2.53-2.60 (1H, m, C 5 -H+(CH 2 ) 5 ); 7.04 (1Н, t, J=7.3 Hz, Н-8); 7.43 (1H, d, J=7.7 Hz, H-7(9)); 8.58 (1H, d, J=7.6 Hz, H-7(9)); 13.85 (1H, br.s, NH); 13 C NMR (125.76 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 21.8, 25.0, 30.7, 31.5, 33.8, 42.3, 57.9, 118.2, 122.5, 125.1, 125.5, 129.0, 129.7, 133.8, 140.3, 166.0, 169.3, 200.1. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 21 H 22 N 2 O 2 S 2 + H + 399.1197, found 399.1196.
ПРИМЕР 15EXAMPLE 15
Синтез (Z)-5-(6',8'-диметил-2'-оксо-5',6'-дигидроспиро[циклогексан-1,4'-пирроло[3,2,1-ij]хинолин]-1'(2'H)-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она (Io) осуществляли из 6',8' -диметил-5',6' -дигидроспиро[циклогексан-1,4'-пирроло[3,2,1-ij]хинолин]-1',2'-диона по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 5 ч.Synthesis of (Z)-5-(6',8'-dimethyl-2'-oxo-5',6'-dihydrospiro[cyclohexane-1,4'-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline]-1 '(2'H)-ylidene)-2-thioxothiazolidin-4-one (Io) was realized from 6',8'-dimethyl-5',6'-dihydrospiro[cyclohexan-1,4'-pyrrolo[3,2 ,1-ij]quinoline]-1',2'-dione using a method similar to that described in Example 1. Heating was carried out under reflux at a temperature of 120°C for 5 hours.
Было выделено твердое вещество темно-фиолетового цвета массой 0.28 г.; выход 71%; температура плавления 294-296°С; 1H NMR(500.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.20-1.31 (2Н, m, (СН2)5); 1.33 (3Н, d, J=6.8 Hz, С6-СН3); 1.45-1.60 (4Н, m, (СН2)5); 1.69-1.72 (1Н, m, (СН2)5); 1.77-1.87 (3Н, m, С5-Н+(СН2)5); 2.30 (3Н, s, С8-СН3); 2.52 (1Н, dd, J=14.0 Hz, J=4.5 Hz, C5-H); 2.76-2.81 (1H, m, C6-H); 7.13 (1H, s, H-7(9)); 8.37 (1H, s, H-7(9)); 13.85 (1H, br.s, NH); 13C NMR (125.76 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 18.2, 20.9, 21.4, 21.9, 24.8, 24.9, 31.4, 33.5, 37.8, 58.0, 117.9, 125.4, 125.6, 125.8, 129.7, 131.0, 132.9, 139.7, 165.7, 168.9, 199.8. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C21H22N2O2S2+H+399.1196, найдено 399.1198.A dark purple solid weighing 0.28 g was isolated; yield 71%; melting point 294-296°C; 1 H NMR(500.13 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.20-1.31 (2H, m, (CH 2 ) 5 ); 1.33 (3H, d, J=6.8 Hz, C 6 -CH 3 ); 1.45-1.60 (4H, m, (CH 2 ) 5 ); 1.69-1.72 (1H, m, (CH 2 ) 5 ); 1.77-1.87 (3H, m, C 5 -H+(CH 2 ) 5 ); 2.30 (3H, s, C 8 -CH 3 ); 2.52 (1H, dd, J=14.0 Hz, J=4.5 Hz, C 5 -H); 2.76-2.81 (1H, m, C 6 -H); 7.13 (1H, s, H-7(9)); 8.37 (1H, s, H-7(9)); 13.85 (1H, br.s, NH); 13 C NMR (125.76 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 18.2, 20.9, 21.4, 21.9, 24.8, 24.9, 31.4, 33.5, 37.8, 58.0, 117.9, 125.4, 125.6, 125.8, .7, 131.0, 132.9, 139.7, 165.7, 168.9, 199.8. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 21 H 22 N 2 O 2 S 2 + H + 399.1196, found 399.1198.
ПРИМЕР 15EXAMPLE 15
Синтез (Z)-5-(6'-метил-2'-оксо-8'-фтор-5',6'-дигидроспиро[циклопентан-1,4'-пирроло[3,2,1-ij]хинолин]-1H'(2'H)-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она (Ip) осуществляли из 6',8'-диметил-5',6'-дигидроспиро[циклопентан-1,4'-пирроло[3,2,1-ij]хинолин]-1',2'-диона по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 3 ч.Synthesis of (Z)-5-(6'-methyl-2'-oxo-8'-fluoro-5',6'-dihydrospiro[cyclopentane-1,4'-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline] -1H'(2'H)-ylidene)-2-thioxothiazolidin-4-one (Ip) was carried out from 6',8'-dimethyl-5',6'-dihydrospiro[cyclopentan-1,4'-pyrrolo[3 ,2,1-ij]quinoline]-1',2'-dione using a method similar to that described in Example 1. Heating was carried out under reflux at a temperature of 120°C for 3 hours.
Были выделены темно-синие игольчатые кристаллы массой 0.25 г; выход 65%; температура плавления 288-290°С; 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.31 (3Н, d, J=6.8 Hz,C6-CH3); 1.52-1.59 (2H, m, (CH2)4); 1.61-1.65 (1H, m, (CH2)4); 1.66-1.82 (3H, m, (CH2)4); 1.95-2.03 (2H, m, (CH2)4+C5-H); 2.85-2.95 (2H, m, (CH2)4+C6-H); 7.16 (1H, dd, J=8.4 Hz, J=1.7 Hz, H-7(9)); 8.24-8.27 (1H, m, H-7(9)); 13.85 (1H, br.s, NH); 13C NMR (125.76 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 17.7, 24.6, 25.0, 26.6, 35.3, 37.8, 42.9, 64.1, 111.6, 111.8, 115.5, 115.7, 117.8, 117.9, 123.8, 127.0, 127.1, 135.2, 137.9, 157.0, 158.9, 164.9, 169.2, 199.48. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C19H17FN2O2S2+H+389.0789, найдено 389.0791.Dark blue needle-shaped crystals weighing 0.25 g were isolated; yield 65%; melting point 288-290°C; 1 H NMR (500.13 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.31 (3H, d, J=6.8 Hz, C 6 -CH 3 ); 1.52-1.59 (2H, m, (CH 2 ) 4 ); 1.61-1.65 (1H, m, (CH 2 ) 4 ); 1.66-1.82 (3H, m, (CH 2 ) 4 ); 1.95-2.03 (2H, m, (CH 2 ) 4 +C 5 -H); 2.85-2.95 (2H, m, (CH 2 ) 4 +C 6 -H); 7.16 (1H, dd, J=8.4 Hz, J=1.7 Hz, H-7(9)); 8.24-8.27 (1H, m, H-7(9)); 13.85 (1H, br.s, NH); 13 C NMR (125.76 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 17.7, 24.6, 25.0, 26.6, 35.3, 37.8, 42.9, 64.1, 111.6, 111.8, 115.5, 115.7, 117.8, 117.9, 1 23.8, 127.0, 127.1, 135.2, 137.9, 157.0, 158.9, 164.9, 169.2, 199.48. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 19 H 17 FN 2 O 2 S 2 + H + 389.0789, found 389.0791.
ПРИМЕР 16EXAMPLE 16
Синтез (Z)-5-(6'-метил-2'-оксо-8'-фтор-5',6'-дигидроспиро[циклогептан-1,4'-пирроло[3,2,1-ij]хинолин]-1'(2'H)-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она (Iq) осуществляли из 6'-метил-8-фтор-5',6'-дигидроспиро[циклогепттан-1,4'-пирроло[3,2,1-ij]хинолин]-1',2'-диона по методике, аналогичной описанной в Примере 1. Нагревание вели с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 4 ч.Synthesis of (Z)-5-(6'-methyl-2'-oxo-8'-fluoro-5',6'-dihydrospiro[cycloheptane-1,4'-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline] -1'(2'H)-ylidene)-2-thioxothiazolidin-4-one (Iq) was made from 6'-methyl-8-fluoro-5',6'-dihydrospiro[cyclohepttan-1,4'-pyrrolo[ 3,2,1-ij]quinoline]-1',2'-dione according to a procedure similar to that described in Example 1. Heating was carried out under reflux at a temperature of 120°C for 4 hours.
Было выделено твердое вещество коричневого цвета массой 0.32 г; выход 77%; температура плавления 343-345°С; 1Н NMR (500.13 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 1.30 (3Н, d, J=6.8 Hz,C6-CH3); 1.32-1.45 (2H, m, (CH2)6); 1.50-1.65 (6H, m, (CH2)6); 1.66-1.75 (2H, m, (CH2)6); 1.83-1.90 (2H, m, C5-H+(CH2)6); 2.24 (1H, dd, J=9.5 Hz, J=4.3 Hz, C6-H); 2.79-2.84 (1H, m, C6-H); 3.06-3.12 (1H, m, (CH2)6); 7.18 (1H, dd, J=8.2 Hz, J=1.8 Hz, H-7(9)); 8.27 (1H, dd, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz, H-7(9)); 13.95 (1H, br.s, NH); 13C NMR (125.76 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 18.1, 22.5, 23.1, 25.3, 29.7, 29.9, 36.3, 37.5, 39.7, 42.4, 61.3, 111.7, 111.9, 115.7, 115.9, 118.2, 118.3, 123.9, 127.1,127.2, 135.2,137.7, 157.0, 158.9, 165.4, 169.2, 199.6. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H]+), вычислено для C21H21FN2O2S2+H+417.1102, найдено 417.1100.A brown solid weighing 0.32 g was isolated; yield 77%; melting point 343-345°C; 1 H NMR (500.13 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 1.30 (3H, d, J=6.8 Hz, C 6 -CH 3 ); 1.32-1.45 (2H, m, (CH 2 ) 6 ); 1.50-1.65 (6H, m, (CH 2 ) 6 ); 1.66-1.75 (2H, m, (CH 2 ) 6 ); 1.83-1.90 (2H, m, C 5 -H+(CH 2 ) 6 ); 2.24 (1H, dd, J=9.5 Hz, J=4.3 Hz, C 6 -H); 2.79-2.84 (1H, m, C 6 -H); 3.06-3.12 (1H, m, (CH 2 ) 6 ); 7.18 (1H, dd, J=8.2 Hz, J=1.8 Hz, H-7(9)); 8.27 (1H, dd, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz, H-7(9)); 13.95 (1H, br.s, NH); 13 C NMR (125.76 MHz, DMSO-d 6 ), δ (ppm): 18.1, 22.5, 23.1, 25.3, 29.7, 29.9, 36.3, 37.5, 39.7, 42.4, 61.3, 111.7, 111.9, 115.7, 9, 118.2, 118.3, 123.9, 127.1,127.2, 135.2,137.7, 157.0, 158.9, 165.4, 169.2, 199.6. HPLC-HRMS-ESI, m/z ([M+H] + ), calculated for C 21 H 21 FN 2 O 2 S 2 + H + 417.1102, found 417.1100.
Также были синтезированы соединения и с другими вариантами радикалов, приведенных в общей формуле I, которые продемонстрировали схожую активность в ингибировании факторов свертывания крови Ха и XIa.Compounds with other variants of the radicals given in general formula I have also been synthesized, which demonstrated similar activity in inhibiting blood coagulation factors Xa and XIa.
ПРИМЕР 17EXAMPLE 17
Исследование активности химически синтезированных соединений проявляющих антикоагулянтную активность in vitroStudy of the activity of chemically synthesized compounds exhibiting anticoagulant activity in vitro
При исследовании ингибирования факторов свертываемости крови Ха и XIa синтезированными соединениями общей формулы I измеряли кинетику гидролиза субстратов, специфичных по отношению к каждому их этих ферментов, в присутствии этих соединений. [New Infestin-4 Mutants with Increased Selectivity against Factor XIIa / V.N. Kolyadko [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10(12). - e0144940; New factor Xa inhibitors based on 1,2,3,4-tetrahydroquinoline developed by molecular modelling / I. Ilin [et al.] // Journal of Molecular Graphics and Modelling. - Vol. 89. - 2019. - P. 215-224; New Synthetic Thrombin Inhibitors: Molecular Design and Experimental Verification / E.I. Sinauridze [et al.] PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6(5). - е19969]. В случае фактора Xa использовали специфичный низкомолекулярный хромогенный субстрат S2765 (Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA⋅2HCl), а для фактора XIa - субстрат S2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA⋅HCl (оба «Chromogenix», США).When studying the inhibition of blood clotting factors Xa and XIa by synthesized compounds of general formula I, the kinetics of hydrolysis of substrates specific to each of these enzymes was measured in the presence of these compounds. [New Infestin-4 Mutants with Increased Selectivity against Factor XIIa / V.N. Kolyadko [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10(12). - e0144940; New factor Xa inhibitors based on 1,2,3,4-tetrahydroquinoline developed by molecular modeling / I. Ilin [et al.] // Journal of Molecular Graphics and Modeling. - Vol. 89. - 2019. - P. 215-224; New Synthetic Thrombin Inhibitors: Molecular Design and Experimental Verification / E.I. Sinauridze [et al.] PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6(5). - e19969]. For factor Xa, a specific low molecular weight chromogenic substrate S2765 (Z-D-Arg-Gly-Arg-pNA⋅2HCl) was used, and for factor XIa, substrate S2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA⋅HCl (both Chromogenix, USA) was used).
В лунки 96-луночного планшета вносили буфер, содержащий 140 мM NaCl, 20 мМ HEPES, 0.1% ПЭГ 6000 (рН 8.0), добавляли фактор Ха (конечная концентрация 2.5 нмоль⋅л-1) или XIa (конечная концентрация 0.8 нмоль⋅л-1), субстрат S2765 (конечная концентрация 200 мкмоль⋅л-1) или S2366 (конечная концентрация 200 нкмоль⋅л-1) и исследуемые соединения в концентрации 30 мкмоль⋅л-1, содержание N,N-диметилсульфоксида в лунке не более 2%. Кинетику образования 4-нитроанилина (pNA) измеряли с помощью микропланшетного ридера «THERMOmax Microplate Reader» («Molecular Devices Corporation»), США) по поглощению исследуемым раствором света с длиной волны 405 нм. Начальную скорость расщепления субстрата определяли по начальному наклону кривой образования pNA. Скорость расщепления субстрата ферментом в присутствии ингибитора выражали в процентах по отношению к скорости расщепления субстрата в отсутствие ингибитора. Полученные значения приведены на фиг. 1, таблица 1. Обработку результатов осуществляли с помощью программ GraphPad Prism [GraphPad Prism, GraphPad, San Diego (CA), USA] и OriginPro 8 [OriginPro 8, OriginLab Corp., Northampton (MA), USA].A buffer containing 140 mM NaCl, 20 mM HEPES, 0.1% PEG 6000 (pH 8.0) was added to the wells of a 96-well plate; factor Xa (final concentration 2.5 nmol⋅l -1 ) or XIa (final concentration 0.8 nmol⋅l -1) was added. 1 ), substrate S2765 (final concentration 200 µmol⋅l -1 ) or S2366 (final concentration 200 µmol⋅l -1 ) and test compounds at a concentration of 30 µmol⋅l -1 , N,N-dimethyl sulfoxide content in the well no more than 2 %. The kinetics of 4-nitroaniline (pNA) formation was measured using a THERMOmax Microplate Reader (Molecular Devices Corporation, USA) based on the absorption of light with a wavelength of 405 nm by the test solution. The initial rate of substrate cleavage was determined from the initial slope of the pNA formation curve. The rate of substrate cleavage by the enzyme in the presence of an inhibitor was expressed as a percentage relative to the rate of substrate cleavage in the absence of the inhibitor. The obtained values are shown in Fig. 1, table 1. The results were processed using the GraphPad Prism [GraphPad Prism, GraphPad, San Diego (CA), USA] and OriginPro 8 [
На фиг. 1 приведена таблица 1 с результатами определения ингибирующей активности синтезированных соединений в отношении факторов свертываемости крови Ха и XIa, а также данные по аналогичным исследованиям для Ривароксабан. На фиг. 2 показан процент ингибирования скорости гидролиза хромогенного субстрата, специфичного для фактора Ха (ось ординат, %), в буферном растворе в присутствии различных концентраций ингибиторов (ось абсцисс, μМ) для соединений Ih (a), In (б). На фиг. 3 представлен процент ингибирования скорости гидролиза хромогенного субстрата, специфичного для фактора XIa (ось ординат, %), в буферном растворе в присутствии различных концентраций ингибиторов (ось абсцисс, μМ) для соединений Ih (a), In (б), 1е (в) Iq (г).In fig. Table 1 shows the results of determining the inhibitory activity of the synthesized compounds against blood clotting factors Xa and XIa, as well as data on similar studies for Rivaroxaban. In fig. Figure 2 shows the percentage of inhibition of the rate of hydrolysis of a chromogenic substrate specific for factor Xa (ordinate axis, %) in a buffer solution in the presence of various concentrations of inhibitors (abscissa axis, μM) for compounds Ih (a), In (b). In fig. Figure 3 shows the percentage of inhibition of the rate of hydrolysis of a chromogenic substrate specific for factor XIa (ordinate axis, %) in a buffer solution in the presence of various concentrations of inhibitors (abscissa axis, μM) for compounds Ih (a), In (b), 1e (c) Iq (g).
Из приведенной таблицы (фиг. 1) видно, что все соединения, существенно превосходят Ривароксабан по эффективности дуального ингибирования факторов свертываемости крови Ха и XIa. Все указанные соединения общей формулы (I) сохраняют стабильность в течение длительного времени (1 года) на воздухе при комнатной температуре. Анализ стабильности осуществляли на основе данных хроматографических и спектральных методов анализа.From the table (Fig. 1) it is clear that all compounds are significantly superior to Rivaroxaban in the effectiveness of dual inhibition of blood clotting factors Xa and XIa. All of these compounds of general formula (I) remain stable for a long time (1 year) in air at room temperature. Stability analysis was carried out based on data from chromatographic and spectral analysis methods.
Claims (13)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2819897C1 true RU2819897C1 (en) | 2024-05-28 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2318807C2 (en) * | 2001-12-21 | 2008-03-10 | Глэксо Груп Лимитед | Pyrrolidine-2-ones as inhibitors of xa factor |
| RU2728783C2 (en) * | 2015-10-29 | 2020-07-31 | Мерк Шарп & Доум Корп. | Xia factor inhibitors |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2318807C2 (en) * | 2001-12-21 | 2008-03-10 | Глэксо Груп Лимитед | Pyrrolidine-2-ones as inhibitors of xa factor |
| RU2728783C2 (en) * | 2015-10-29 | 2020-07-31 | Мерк Шарп & Доум Корп. | Xia factor inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NOVICHIKHINA, NADEZHDA et al. Synthesis, Docking, and In Vitro Anticoagulant Activity Assay of Hybrid Derivatives of Pyrrolo[3,2,1-ij]Quinolin-2(1H)-one as New Inhibitors of Factor Xa and Factor XIa. Molecules, 2020, vol. 25(8), art. 1889. МЕДВЕДЕВА С.М. и др. Синтез, докинг и антикоагулянтная активность новых ингибиторов фактора Xa в ряду производных пирроло[3,2,1-ij]хинолин-1,2-диона. Химко-фармацевтический журнал, 2017, Том 51, N11, с.19-23. НОВИЧИХИНА Н. П. и др. Синтез и антикоагулянтная активность. Журнал Органической Химии, 2022, Том 58, N 9, с. 965-974. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3573983B1 (en) | N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor | |
| JP6059228B2 (en) | Selective and reversible inhibitor of ubiquitin specific protease 7 | |
| WO2022021841A1 (en) | Novel coronavirus main protease inhibitor, and preparation method therefor and use thereof | |
| Korff et al. | Acylated 1 H-1, 2, 4-triazol-5-amines targeting human coagulation factor XIIa and thrombin: Conventional and microscale synthesis, anticoagulant properties, and mechanism of action | |
| WO2020035020A1 (en) | Imidazopyridine derivative, preparation method therefor, and application thereof in medicine | |
| Li et al. | Discovering novel chemical inhibitors of human cyclophilin A: virtual screening, synthesis, and bioassay | |
| WO2024087977A1 (en) | Phenylurea compound, and preparation method therefor, use thereof and pharmaceutical composition thereof | |
| KR102492715B1 (en) | Monocyclic Heteroaryl Substituted Compounds | |
| CN105452251B (en) | The glyoxalidine of 4 amino, 6 phenyl 5,6 as beta-secretase (BACE) inhibitor simultaneously [1,5 A] pyrazine 3 (2H) ketone derivatives | |
| WO1996033993A1 (en) | Antithrombotic amidinotetrahydropyridylalanine derivatives | |
| CN104098520B (en) | Phenyltriazole schiff base compounds, Preparation Method And The Use | |
| KR20100126762A (en) | Enzyme and receptor modulation | |
| WO2015070809A1 (en) | Pyridine derivative and medical use thereof | |
| Platte et al. | Microscale parallel synthesis of acylated aminotriazoles enabling the development of factor XIIa and thrombin inhibitors | |
| CA2904275C (en) | Theramutein modulators | |
| Yoshikawa et al. | Design, synthesis, and SAR of cis-1, 2-diaminocyclohexane derivatives as potent factor Xa inhibitors. Part II: Exploration of 6–6 fused rings as alternative S1 moieties | |
| Xiao et al. | Novel 6-amino-1, 3, 5-triazine derivatives as potent BTK inhibitors: structure-activity relationship (SAR) analysis and preliminary mechanism investigation | |
| WO1999036425A1 (en) | Platelet adp receptor inhibitors | |
| RU2819897C1 (en) | Use of hydrogenated derivatives of pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-ylidene-2-thioxothiazolidin-4-ones as inhibitors of blood coagulation factors xa and xia | |
| RU2819271C1 (en) | Use of substituted 2-(2-(4,4,6-trimethyl-2-oxo-4n-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-1(2h)-ylidene)hydrazinyl)thiazole-4(5h)-ones as inhibitors of blood coagulation factors xa and xia and method for their preparation | |
| CN106632021A (en) | 2-substitued isonicotinic acid type compound, and preparation method and application thereof | |
| Xing et al. | Design, synthesis and biological evaluation of anthranilamide derivatives as potential factor Xa (fXa) inhibitors | |
| Davoine et al. | Coumarins as factor XIIa inhibitors: Potency and selectivity improvements using a fragment-based strategy | |
| JPS62503035A (en) | Water-soluble xanthylium derivative substrate | |
| WO2012136080A1 (en) | Benzomorpholine derivatives, preparation method and use thereof |