RU2815643C2 - Фармацевтическая парентеральная композиция двойного агониста glp1/2 - Google Patents
Фармацевтическая парентеральная композиция двойного агониста glp1/2 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2815643C2 RU2815643C2 RU2021139206A RU2021139206A RU2815643C2 RU 2815643 C2 RU2815643 C2 RU 2815643C2 RU 2021139206 A RU2021139206 A RU 2021139206A RU 2021139206 A RU2021139206 A RU 2021139206A RU 2815643 C2 RU2815643 C2 RU 2815643C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glp
- dual
- pharmaceutical composition
- mannitol
- parenteral pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title claims abstract description 382
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 325
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 520
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 329
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 11
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 494
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 claims description 494
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 claims description 493
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 claims description 493
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims description 492
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 claims description 492
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 372
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 329
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 238
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 177
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 157
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 157
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 claims description 139
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 118
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 91
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 90
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 23
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 23
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 23
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 20
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 20
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical group [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 18
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine group Chemical group N[C@H](CCCCN)C(=O)O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 15
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 15
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 14
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 13
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 10
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 7
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 7
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims description 5
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 5
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 5
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059017 Intestinal mass Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 3
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 claims description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044697 tropical sprue Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims 1
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 abstract description 23
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 150
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 90
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 79
- 101150037468 CPD1 gene Proteins 0.000 description 74
- 101100108853 Mus musculus Anp32e gene Proteins 0.000 description 74
- 101100221809 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cpd-7 gene Proteins 0.000 description 74
- 101100165815 Oryza sativa subsp. japonica CYP90A3 gene Proteins 0.000 description 74
- 101100490727 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) AIF1 gene Proteins 0.000 description 74
- 101150025236 dmaW gene Proteins 0.000 description 74
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 74
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- -1 D-mannitol Chemical compound 0.000 description 58
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 53
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 37
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 36
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 35
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 29
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 29
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 28
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 23
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 22
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 12
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 12
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 11
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 11
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 8
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 8
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 8
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 8
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000013103 analytical ultracentrifugation Methods 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 239000012601 sub-visual particle Substances 0.000 description 4
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Ornithine Chemical compound NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012347 Parenteral nutrition associated liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 3
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 101800001442 Peptide pr Proteins 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 2
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- SJUXYGVRSGTPMC-IMJSIDKUSA-N Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O SJUXYGVRSGTPMC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- HZYFHQOWCFUSOV-IMJSIDKUSA-N Asn-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HZYFHQOWCFUSOV-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N Asn-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015626 Glucagon-Like Peptide-2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010024044 Glucagon-Like Peptide-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100035043 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Human genes 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011188 deamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 102220093061 rs139517777 Human genes 0.000 description 1
- 102220067506 rs150937126 Human genes 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, подходящим для парентерального введения людям. В частности настоящее изобретение относится к изотоническим фармацевтическим композициям двойного агониста GLP1/2 для парентерального введения. Композиции имеют улучшенную химическую стабильность. 4 н. и 26 з.п. ф-лы, 41 табл., 11 пр.
Description
По настоящей заявке испрашивается приоритет патентной заявки EP № 19180233.9, поданной 14 июня 2019 года. Заявка прямо включена в настоящий документ в полном объеме в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Эта заявка относится к фармацевтическим композициям, подходящим для парентерального введения людям. Таким образом, настоящая заявка касается изотонических фармацевтических композиций для парентерального введения. Фармацевтические композиции по изобретению особенно стабильны и имеют выгодный срок хранения.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Пептиды являются важным сегментом фармацевтической промышленности. Несмотря на огромные успехи в производстве активного фармацевтического ингредиента (API), производство лекарственных препаратов на основе пептидов по-прежнему является серьезной проблемой. Проблемы, связанные с разработкой пептидных составов, часто недооцениваются или игнорируются.
Как правило, пептиды определяются как полипептиды, содержащие менее 50 аминокислотных остатков, и часто не имеют организованной третичной или глобулярной структуры. Некоторые принимают вторичные структуры, хотя это, как правило, ограничено, например, одним витком α-спирали. Хотя их меньший размер делает их доставку через биологические барьеры проще, чем более крупных белков, их составление может быть проблематичным.
Некоторые из проблем составления, связанных с пептидами, в частности, включают: химическую нестабильность; принятие множественных конформеров; их склонность к самоассоциации; и сложную физическую нестабильность, такую как образование геля, образование амилоида и/или осаждение.
Наиболее распространенной проблемой является химическая деградация пептидов и белков через механизмы деградации, такие как деамидирование и окисление. Аминокислотная последовательность данного пептида определяет, в какой степени на него влияют реакции деамидирования и/или окисления. Скорости окисления конкретных остатков, таких как остатки Met, коррелируют со степенью воздействия растворителя. Поскольку пептиды не обладают глобулярной структурой, которая может блокировать реакционноспособные группы, боковые цепи почти всех остатков в пептиде полностью подвергаются воздействию растворителя, что обеспечивает максимальный контакт с активными формами кислорода. Деамидирование включает гидролиз амидной боковой цепи аминокислотных остатков, таких как Asn и Gln. Кроме того, высокая степень гибкости пептидной цепи приводит к высоким скоростям деамидирования по сравнению с более сложными белками. Однако важно отметить, что природа аминокислоты после деамидирования, например, аминокислоты, после Asn, также влияет на скорость деамидирования. Пептиды, не имеющие стерического объема и способности к водородному связыванию с боковой цепью Asn, могут даже еще больше ускорить реакцию. Как правило, комбинации аминокислот Asn-Gly, Asn-Ala, Asn-Ser и Asn-Asp показывают скорость реакции, которую ученым приходится учитывать и тестировать для обеспечения стабильных фармацевтических композиций. Наибольший контроль над гидролитическими реакциями, включая деамидирование, обеспечивается стабильными и надежными рН и буферными системами. Однако на такие стабильные и надежные pH и буферные системы будут влиять дополнительные эксципиенты, добавляемые в композицию.
Для удобства во время введения, многие дозированные формы должны быть «изотоническими» с жидкостями организма в месте инъекции, например, парентеральные, офтальмологические и назальные растворы. Боль и раздражение в месте введения могут возникать, если состав является гипертоническим или гипотоническим. Дополнительные изотонические композиции предотвращают осмотический шок в месте инъекции. Собственная тоничность каждого пептида влияет на общую тоничность, зависящую от общей концентрации пептида в изотонической парентеральной фармацевтической композиции и от того, в какой степени для достижения тоничности в композицию необходимо добавлять агенты, регулирующие тоничность. Тоничность представляет собой «эффективную осмоляльность», равную сумме концентраций растворенных веществ, которые способны оказывать осмотическое воздействие через мембрану. Биологические системы совместимы с растворами, имеющими аналогичное осмотическое давление, т. е. эквивалентное количество растворенных веществ, и, таким образом, это желательно для лекарственных средств, которые вводят парентерально. Например, эритроциты, плазма крови и 0,9% раствор хлорида натрия содержат примерно одинаковое количество частиц растворенного вещества на единицу объема и называются изоосмотическими и изотоническими. Если растворы не содержат одинаковое количество растворенных частиц, т. е. они содержат больше (гипертонические) или меньше (гипотонические), то может потребоваться изменение композиции раствора так, чтобы привести их в приемлемый диапазон. Существует целый ряд не ионных и ионных агентов, регулирующих тоничность. Не ионные могут быть выбраны из декстрозы, пропиленгликоля, глицерина, маннита, такого как D-маннит, и сорбита. Ионные агенты, регулирующие тоничность, могут включать галогениды щелочных или щелочноземельных металлов, такие как CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl или Na2SO4.
На гипотоничность и гипертоничность можно влиять через специфический выбор эксципиентов и их количества в составе. Например, разработчик состава может увеличить или уменьшить концентрацию некоторых компонентов состава для достижения наилучшей возможной химической или физической стабильности, а также срока годности при хранении и других желаемых свойств лекарственных средств.
Эксципиенты добавляют в парентеральные составы для повышения или поддержания растворимости (солюбилизаторы) и/или стабильности (буферы, антиоксиданты, хелатирующие агенты, крио - и лиопротекторы) активного ингредиента. Эксципиенты во многих случаях важны в парентеральных составах для обеспечения безопасности (антимикробные консерванты), минимизации боли и раздражения при инъекции (агенты, регулирующие тоничность) и контроля или пролонгации доставки лекарственного средства (полимеры). Все это примеры положительных или синергических взаимодействий между эксципиентами и лекарственными средствами. Однако любой эксципиент, добавляемый в композицию, может вызывать негативные эффекты, такие как потеря растворимости, активности и/или химической/физической стабильности пептидов, повышенная самоагрегация или фибрилляция, что, в свою очередь, может сделать лекарственное средство небезопасным для введения.
Таким образом, специалист по составлению должен исследовать и оптимизировать все компоненты фармацевтической композиции, учитывая все взаимодействия, включая синергические и антагонистические, между эксципиентами и лекарственными средствами в парентеральных составах. Настоящее изобретение представляет неожиданно стабильную фармацевтическую композицию, содержащую выбранные пептиды.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для парентерального введения выбранных пептидов, описанных в WO2018104561 (например, соединение 18 из WO2018104561), где подробно описаны соединения и их применение. Пример 4 из WO2018104561 представляет тестируемые составы соединений, которые там описаны, однако, он не представляет какую-либо парентеральную фармацевтическую композицию (например, ни одна из них не содержит агент, регулирующий тоничность).
WO2016066818 описывает агонисты GLP-1, агонисты GLP-2 и их комбинации, а также другие двойные агонисты GLP-1/GLP-2 и составы, содержащие буфер PBS, содержащий 3% маннита и 0,6% L-His, которые могут быть пригодны для парентерального введения описанных двойных агонистов GLP1/2.
WO2013164484 описывает аналоги GLP-2 и независимо перечисляет ряд агентов, регулирующих тоничность (т. е. создателей изотоничности) и подходящих рН буферных агентов, а также диапазоны рН, которые считаются подходящими для этих соединений.
Ни в одном из этих документов не описана неожиданно стабильная фармацевтическая композиция, подходящая для парентерального введения в соответствии с настоящим изобретением.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Эта заявка представляет химически стабильные парентеральные фармацевтические композиции, содержащие один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2. Таким образом, заявка представляет изотонические фармацевтические композиции, содержащие один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу А, подходящие для парентерального введения людям.
В некоторых аспектах, это изобретение представляет химически стабильную парентеральную фармацевтическую композицию, содержащую один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащую, по меньшей мере, примерно 1 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, содержащего общую формулу А:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где Х5 является T или S; X7 является T или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; Х29 является H, Y или Q, и, по меньшей мере, один из X5 и X7 является Т, и где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором боковая цепь конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и где указанная боковая цепь выбрана из списка, состоящего из: К([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu), К([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu-КЕК-Peg3); К([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu-Peg3), K([19-карбокси-нонадеканоил]-изоGlu), K([19-карбокси-нонадеканоил]-изоGlu-КЕК), K([19-карбокси-нонадеканоил]-изоGlu-КЕК-Peg3); К([19-карбокси-нонадеканоил]-изоGlu-КЕК-Peg3-Peg3), K([19-карбокси-нонадеканоил]-изоGlu-Peg3-Peg3), K([19-карбокси-нонадеканоил]-изоLys-Peg3-Peg3-Peg3); К([Гексадеканоил]-βAla-; К([Гексадеканоил]-изоGlu); или K(Октадеканоил), и где указанная композиция дополнительно содержит примерно 20-200 мМ буферного компонента, или от примерно 5 мМ до примерно 50 мМ компонента фосфатного буфера, предпочтительно, от примерно 10 мМ до примерно 40 мМ, более предпочтительно, от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ, и наиболее предпочтительно, примерно 20 мМ компонента фосфатного буфера, и примерно 1-360 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, предпочтительно примерно 150-250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, где один или несколько агентов, регулирующих тоничность, являются ионными или не ионными агентами, регулирующими тоничность, где указанный ионный агент, регулирующий тоничность, выбран из солей, галогенидов щелочного металла или щелочноземельного металла, и указанным не ионным агентом, регулирующим тоничность, является маннит, например, D-маннит, и где указанная композиция имеет рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2.
В некоторых аспектах, конкретные и специфические изотонические парентеральные композиции подробно описаны в описании изобретения и пронумерованных не ограничивающих аспектах, содержащийся в указанном описании изобретения.
Химическая стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2 в момент времени Y в любой из тестируемых композиций, описанных в настоящем документе, может быть выражены как относительная чистота XY двойного агониста GLP-1/GLP-2 и определяется через измерение абсолютной чистоты Х’ двойного агониста GLP-1/GLP-2 и нормализацию ее до абсолютной чистоты Х0 двойного агониста GLP-1/GLP-2 в день ноль (день 0), где абсолютную чистоту определяют ВЭЖХ в данный момент времени Y путем определения чистоты пика, соответствующего двойному агонисту GLP-1/GLP-2.
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность описанных двойных агонистов GLP-1/GLP-2 в парентеральной фармацевтической композиции, содержащей маннит в качестве не ионного агента, регулирующего тоничность, имеет стабильную и высокую химическую стабильность по сравнению с фармацевтическими композициями, содержащими другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза, глицерин, пропиленгликоль, и маннит в сочетании с буферным L-гистидином.
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность описанных двойных агонистов GLP-1/GLP-2 в парентеральной фармацевтической композиции, содержащей ионные агенты, регулирующие тоничность, такие как NaCl, имеет химическую стабильность, которая, по меньшей мере, так не хуже (т. е. сопоставима с), как для фармацевтических композиций, не содержащих какие-либо агенты, регулирующие тоничность, и более высокую нормализованную стабильность, чем композиции, содержащие другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза и глицерин.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В некоторых аспектах настоящего изобретения, представлена химически стабильная парентеральная композиция, содержащая один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащая, по меньшей мере, примерно 1 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, содержащего общую формулу А:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где Х5 является T или S; X7 является T или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; Х29 является Н, Y или Q, и, по меньшей мере, один из X5 и X7 является Т, и где [Ψ] указывает на L или D лизиновый остаток, в котором боковая цепь конъюгирована с GLP-1/GLP-2 двойным агонистом, и где указанной боковой цепью является [К([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)], и где указанная композиция дополнительно содержит примерно 20-200 мМ буферного компонента, или от примерно 5 мМ до примерно 50 мМ компонента фосфатного буфера, предпочтительно, от примерно 10 мМ до примерно 40 мМ, более предпочтительно, от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ, и наиболее предпочтительно, примерно 20 мМ компонента фосфатного буфера, и примерно 1-360 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, предпочтительно примерно 150-250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, где указанные один или несколько агентов, регулирующих тоничность, являются не ионными агентами, регулирующими тоничность, которые являются маннитом, например, D-маннитом, и где указанная композиция имеет рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2.
В предпочтительном аспекте, настоящее изобретение представляет изотоническую парентеральную фармацевтическую композицию, содержащую:
а. по меньшей мере, примерно 1 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где X5 является T или S; X7 является T или S; X28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; X29 является H и, по меньшей мере, один из X5 и X7 является T, и
где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором альбуминсвязывающая группа конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и
где указанная альбуминсвязывающая группа является [K([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)]; и
b. от примерно 5 мМ до примерно 50 мМ компонента фосфатного буфера, предпочтительно, от примерно 10 мМ до примерно 40 мМ, более предпочтительно, от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ, и наиболее предпочтительно, примерно 20 мМ компонента фосфатного буфера; и
с. от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ одного или нескольких тонизирующих агентов,
где указанный один или несколько тонизирующих агентов является не ионным агентом, регулирующим тоничность, и где не ионным агентом, регулирующим тоничность, является маннит,
где указанная композиция дополнительно содержит растворитель, и
где указанная композиция имеет рН от примерно рН 6,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение представляет химически стабильную парентеральную композицию, содержащую один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих, по меньшей мере, примерно 1 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, содержащего общую формулу A:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где X5 является T или S; X7 является T или S; X28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; X29 является H и, по меньшей мере, один из X5 и X7 является T, и где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором боковая цепь конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и где боковой цепью является [К([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)], и где указанная композиция дополнительно содержит примерно 20-200 мМ буферного компонента и примерно 1-360 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, предпочтительно, примерно 150-250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является ионным агентом, регулирующим тоничность, выбранным из группы, состоящей из солей, галогенидов щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и где указанная композиция имеет рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2.
В некоторых аспектах, настоящее изобретение представляет химически стабильную парентеральную композицию, содержащую один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих, по меньшей мере, примерно 1 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, содержащего общую формулу A:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где X5 является T или S; X7 является T или S; X28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; X29 является H и, по меньшей мере, один из X5 и X7 является T, и где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором боковая цепь конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и где боковой цепью является [К([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)], и где указанная композиция дополнительно содержит примерно 20-200 мМ буферного компонента и примерно 1-360 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, предпочтительно, примерно 150-250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является ионным агентом, регулирующим тоничность, выбранным из группы, состоящей CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl, Na2SO4, предпочтительно NaCl или KCl, и где указанная композиция имеет рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2.
В некоторых аспектах, указанная химическая стабильность одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащихся в изотонический парентеральной фармацевтической композиции по изобретению, выражается как относительная чистота пика двойного агониста GLP-1/GLP-2 (т. е. основной пик) по данным ВЭЖХ в данный момент времени, и нормализованная до абсолютной чистоты пика двойного агониста GLP-1/GLP-2 (т. е. основного пика) в нулевой момент времени, которая устанавливается как 100%. Таким образом, в нулевое время химическая стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2 в указанной изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет 100%.
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях настоящего изобретения, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, выбран из солей и/или маннита, такого как D-маннит, как описано в аспектах данного изобретения, имеет стабильную и высокую химическую стабильность по сравнению с фармацевтической композицией, содержащей другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза, глицерин, пропиленгликоль и маннит, комбинированный с буферным L-гистидином.
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, где маннит, такой как D-маннит, выбран в агентов, регулирующих тоничность, как описано в аспектах данного изобретения, имеет стабильную и высокую химическую стабильность по сравнению с фармацевтической композицией, содержащей другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза, глицерин, пропиленгликоль, и маннит в комбинации с буферным L-гистидином.
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность указанных одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композиций данного изобретения, содержащих соль, такую как NaCl, в качестве агента, регулирующего тоничность, имеют химическую стабильность, которая, по меньшей мере, не хуже (т. е. сопоставима с) чем у фармацевтических композиций, не содержащих какой-либо агент, регулирующий тоничность, и более высокую нормализованную стабильность, чем композиция, содержащая другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза и глицерин.
Соединения
В некоторых аспектах, указанный двойной агонист GLP-1/GLP-2, содержащий общую формулу A, имеет общую формулу B:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
где Х5 является T или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S, и где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором боковая цепь конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и где боковой цепью является [К([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)].
В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащих формулу A, содержащихся в одной или несколько парентеральных фармацевтических композициях по настоящему изобретению, является: H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID№: 1).
В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащих формулу A, содержащихся в одной или несколько парентеральных фармацевтических композициях по настоящему изобретению, является:
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH), или любая его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащих формулу A, содержащихся в одной или несколько парентеральных фармацевтических композициях по настоящему изобретению, является:
Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2), или любая его фармацевтически приемлемая соль.
В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащими формулу А, содержащимися в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композиций настоящего изобретения, является CPD1OH или любой его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых аспектах, фармацевтически приемлемой солью CPD1OH является хлорид.
В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащими формулу А, содержащимися в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях этого изобретения, является CPD1NH2 или любая его фармацевтически приемлемая соль. В некоторых аспектах, фармацевтически приемлемой солью CPD1NH2 является хлорид.
В предпочтительном аспекте, указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2 является CPD1OH или любая его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно хлорид.
Таблица 1 Выбранный двойной агонист GLP-1/GLP-2, содержащийся в одной или нескольких парентеральных композициях данного изобретения
| SEQ ID | CPD | CPD форма | Соединение |
| 1 | 1 | 1OH | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH или любая его фармацевтически приемлемая соль. |
| 1 | 1 | 1NH2 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбокси-гептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 или любая его фармацевтически приемлемая соль. |
Таким образом, аббревиатура CPD1 относится к любой форме соединения, содержащего SEQ ID NO: 1, однако только CPD1ОН описывает соединение, содержащее SEQ ID NO: 1, где указанное соединение имеет -ОН форму (свободная кислота). CPD1 NH 2 форма относится к соединениям -NH 2 формы (амидированной формы). И CPD1OH, и CPD1 NH 2 могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль с получением лекарственного вещества в порошковой форме.
Таблица 2 Аминокислотная последовательность, содержащаяся в одном или нескольких двойных агонистах GLP-1/GLP-2 настоящего изобретения
| SEQ ID | Последовательность | Переменные |
| 1 | H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD | Нет |
| 2 (Формула А) | H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD | Х5 является Т, S; X7 является T или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; Х29 является H, Y или Q |
| 3 (Формула В) | H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD | Х5 является Т, S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S |
Тоничность и агенты, регулирующие тоничность
В некоторых аспектах, указанная изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения, содержащая один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих формулу A или B, является изотонической. В некоторых вариантах осуществления, осмоляльность композиций, описанных в настоящем документе, составляет примерно 300±120 мОсмол/кг. В некоторых вариантах осуществления, осмоляльность композиций, описанных в настоящем документе, составляет примерно 290±70 мОсмол/кг. В некоторых вариантах осуществления, осмоляльность композиций, описанных в настоящем документе, составляет от примерно 280 мОсмол/кг до примерно 320 мОсмол/кг. В некоторых вариантах осуществления, осмоляльность композиций, описанных в настоящем документе, составляет от примерно 290 мОсмол/кг до примерно 320 мОсмол/кг.
В некоторых аспектах, указанная изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения, содержащая один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих SEQ ID NO: 1, является изотонической.
В некоторых аспектах, указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, содержащихся в парентеральной фармацевтической композиции настоящего изобретения, является не ионным агентом, регулирующим тоничность, которым является маннит, такой как D-маннит.
В некоторых аспектах, указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, содержащихся в одной или несколько парентеральных фармацевтических композициях по настоящему изобретению, является ионным агентом, регулирующим тоничность, таким как соли, галогениды щелочных металлов или щелочноземельных металлов. В некоторых аспектах, указанный ионного агент, регулирующий тоничность, выбирают из списка, состоящего из: CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl или Na2SO4. В некоторых аспектах, указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является ионным агентом, регулирующим тоничность, которым является соль, такая как NaCl. В некоторых аспектах, указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях по настоящему изобретению, является ионным агентом, регулирующим тоничность, которым является соль, такая как KCl.
В некоторых аспектах, указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях настоящего изобретения, является смесью ионного и не ионного агента, регулирующего тоничность, такой как смесь соли и маннита, такого как D-маннит.
В предпочтительном аспекте данного изобретения, агент, регулирующий тоничность, содержит маннит, предпочтительно D-маннит.
В предпочтительном аспекте данного изобретения, агент, регулирующий тоничность, состоит из маннита, предпочтительно D-маннита.
В предпочтительном аспекте данного изобретения, агентом, регулирующим тоничность, является маннит, предпочтительно D-маннит.
В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащимися в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 360 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 300 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 250 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 210 мМ до 240 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 230 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 360 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 300 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, например, D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 250 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является маннит, такой как D-маннит, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 230 мМ.
В предпочтительном аспекте, маннит присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ. Предпочтительно, маннитом является D-маннит.
В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является NaCl или КCl, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 50 мМ до примерно 250 мМ. В некоторых аспектах, указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, содержащихся в одной или нескольких фармацевтических композиций по настоящему изобретению, является NaCl или KCl, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 200 мМ. В некоторых аспектах, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является NaCl или KCl, и присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 200 мМ до примерно 250 мМ.
Буфер
В некоторых аспектах, буферный компонент выбран из группы, состоящей из фосфатного буфера, цитратного буфера, гистидинового буфера или tris буфера или их комбинации.
В некоторых аспектах, буферный компонент может быть выбран из группы, состоящей из фосфатного буфера, цитратного буфера или tris буфера или их комбинации.
В некоторых аспектах, буферный компонент может быть выбран из группы, состоящей из фосфатного буфера, tris буфера или их комбинации.
В некоторых аспектах, буферным компонентом, содержащимся в одной или несколько парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является фосфатный буфер. В некоторых аспектах, указанным буферным компонентом, содержащимся в одной или несколько парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является натрий-фосфатный буфер.
В некоторых аспектах, буферным компонентом, содержащимся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является фосфатный буфер. В некоторых аспектах, указанным буферным компонентом, содержащимся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является натрий-фосфатный буфер, такой как Na2HPO4. В некоторых аспектах, буферным компонентом, содержащимся в одной или несколько парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является фосфатный буфер, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1 мМ до примерно 200 мМ, например. от примерно 15 мМ до примерно 200 мМ, или от примерно 15 мМ до примерно 15-25 мМ. Указанная конечная концентрация может составлять от примерно 2 мМ до примерно 190 мМ, от примерно 3 мМ до примерно 180 мМ, от примерно 4 мМ до примерно 170 мМ, от примерно 5 мМ до примерно 160 мМ, от примерно 6 мМ до примерно 150 мМ, от примерно 7 мМ до примерно 140 мМ, от примерно 8 мМ до примерно 140 мМ, от примерно 9 мМ до примерно 130 мМ, от примерно 10 мМ до примерно 120 мМ, от примерно 11 мМ до примерно 100 мМ, от примерно 12 мМ до примерно 80 мМ, от примерно 13 мМ до примерно 60 мМ, от примерно 14 мМ, примерно 40 мМ, от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ, от примерно 16 мМ, примерно до 27 мМ, от примерно 17 мМ до примерно 25 мМ или от примерно 18 мМ до примерно 23 мМ. В некоторых аспектах, указанным буферным компонентом, содержащимся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является фосфатный буфер и, где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 20 мМ. В некоторых аспектах, указанным буферным компонентом, содержащимся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, является фосфатный буфер и, где фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 100 мМ.
В предпочтительном аспекте, указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ.
Предпочтительно, указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 5 мМ до примерно 50 мМ, предпочтительно, от примерно 10 мМ до примерно 40 мМ, более предпочтительно, от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ и наиболее предпочтительно, примерно 20 мМ.
В предпочтительном аспекте, указанный буфер является фосфатным буфером, предпочтительно натрий-фосфатным буфером, более предпочтительно динатрийфосфатом, дигидрофосфатом натрия или их комбинацией.
В одном аспекте, динатрийфосфат присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1,5 мМ до примерно 19 мМ, предпочтительно, от 18 мМ до 19 мМ.
В одном аспекте, дигидрофосфат натрия присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1 мМ до примерно 3 мМ, предпочтительно, от 1 мМ до 2 мМ.
В одном аспекте, буферные компоненты динатрийфосфат и дигидрофосфат натрия вместе находятся в конечной концентрации от примерно 5 мМ до примерно 50 мМ, предпочтительно, от примерно 10 мМ до примерно 40 мМ, более предпочтительно, от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ.
В наиболее предпочтительном аспекте, буферный компонент динатрийфосфат и дигидрофосфат натрия вместе находятся в конечной концентрации примерно 20 мМ.
В некоторых аспектах, буфер не является гистидиновым буфером и/или не содержит гистидин, такой как L-гистидин.
В некоторых аспектах, рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения составляет от примерно рН 6,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, от примерно рН 7,0 до примерно рН 8.0. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения составляет примерно рН 7,0. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения составляет примерно рН 8,0. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения составляет примерно рН 8,2. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения составляет примерно рН 6,0. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,5 или примерно рН 8,2. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,6 или примерно 8,0. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,6 или примерно рН 7,7. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,6. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 8,0. В некоторых аспектах, указанный рН изотонической парентеральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,0.
В предпочтительном аспекте, рН составляет примерно рН 8,0.
В некоторых аспектах, в изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения, указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность из формулы А, где pH составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0. В некоторых аспектах, в изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения, указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ и указанный один или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность из формулы В, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.
В некоторых аспектах, в изотонический парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения, указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 включает в себя аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.
В некоторых аспектах, в изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения, указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно примерно 230 мМ и указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2 является CPD1ОН, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.
В некоторых аспектах, в изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения, указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2 является соль CPD1, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.
В некоторых аспектах, в изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения, указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, желательно примерно 230 мМ, и указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2 является хлорид CPD1, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.
В некоторых аспектах, в изотонической парентеральной фармацевтической композиции данного изобретения, указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно примерно 230 мМ и указанный один или несколько GLP-1/GLP-2 двойной агонист является CPD1NH2, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0. В некоторых аспектах, композиция данного изобретения включает нижеперечисленные ингредиенты:
| Компонент | Функция |
| CPD1 | Лекарственное вещество |
| Фосфатный буфер | Буферный компонент |
|
NaH
2
РО
4
Дигидрофосфат натрия, безводный/одноосновный фосфат натрия, безводный |
Буферный компонент |
| Маннит (D-маннит) | Агент, регулирующий тоничность |
| Хлористоводородная кислота | Регулировка рН |
| Гидроксид натрия | Регулировка рН |
| Вода для инъекций | Растворитель |
где CPD1 является фармацевтически приемлемой солью CPD1.
В некоторых аспектах, композиция данного изобретения включает нижеперечисленные ингредиенты:
| Компонент | Функция |
| CPD1 | Лекарственное вещество |
| Динатрийфосфат, безводный/двухосновный фосфат натрия, безводный (например, Na 2 HPO 4 ) | Буферный компонент |
|
NaH
2
PO
4
Дигидрофосфат натрия, безводный/одноосновный фосфат натрия, безводный |
Буферный компонент |
| Маннит (D-маннит) | Агент, регулирующий тоничность |
| Хлористоводородная кислота | Регулировка рН |
| Гидроксид натрия | Регулировка рН |
| Вода для инъекций | Растворитель |
где CPD1 является фармацевтически приемлемой солью CPD1.
Концентрация соединения
В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит, по меньшей мере, от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит, по меньшей мере, примерно 1 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит, по меньшей мере, примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2.
В некоторых аспектах изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 состоит из формулы A. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 состоит из формулы A. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 состоит из формулы A.
В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 состоит из формулы B. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 состоит из формулы B. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 состоит из формулы B.
В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1OH. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2 и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1OH. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1OH.
В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2. В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2. В некоторых аспектах изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2.
В предпочтительном аспекте, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения содержит примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2.
Консервант
В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция не содержит консервант.
В некоторых аспектах, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция содержит консервант.
Показания
В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят людям, нуждающимся в профилактике или лечении повреждения и дисфункции кишечника, регулировании массы тела и профилактике или лечении метаболической дисфункции.
В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят людям, нуждающимся в профилактике или лечении малабсорбции, язв (например, пептических язв, синдрома Золлингера-Эллисона, язв, вызванных приемом лекарственных средств, и язв, связанных с инфекциями или другими возбудителями), синдрома короткой кишки, синдрома слепого мешка, воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона и язвенного колита), синдрома раздраженного кишечника (IBS), паучита, целиакии-спру (например, возникающей при энтеропатии, индуцированной глютеном, или целиакии), тропической спру, гипогаммаглобулинемической спру, воспаления слизистой оболочки, индуцированного химиотерапией или радиационной терапией, диареи, индуцированной химиотерапией или лучевой терапией, неспецифичного воспаления, метаболического эндотоксикоза, некротизирущего энтероколита, первичного билиарного цирроза, гепатита, жировой болезни печени (включая атрофию кишечника, связанную с парентеральным питанием, PNALD (заболевание печени, связанное с парентеральным питанием), NAFLD (не алкогольную жировую болезнь печени) и NASH (неалкогольный стеатогепатит)), или желудочно-кишечные побочные эффекты воспалительных состояний, таких как панкреатит или болезнь трансплантат против хозяина (GVHD).
В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят человеку, нуждающемуся в профилактике или лечении ожирения, морбидного ожирения, болезни желчного пузыря, связанной с ожирением, апноэ по сне, вызванного ожирением, недостаточного контроля уровня глюкозы, толерантности к глюкозе, дислипидемии (например, повышенных уровней LDL или пониженного соотношения HDL/LDL), диабета (например, диабета 2 типа, гестационного диабета), предиабета, метаболического синдрома или гипертензии.
В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят людям для облегчения биологических эффектов, выбранных из группы, состоящей из: увеличения массы кишечника, улучшения функции кишечника (особенно барьерной функции кишечника), увеличения кровотока в кишечнике, устранения повреждения или дисфункции кишечника у субъекта, нуждающегося в этом.
В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят людям, нуждающимся в профилактике или лечении дисфункции или повреждения кишечника, вызванного или ассоциированного GVHD, а также в профилактике или лечении побочных эффектов, таких как диарея, вызванная или ассоциированная с GVHD.
В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят людям, нуждающимся в профилактике или лечении ожирения, морбидного ожирения, заболевания желчного пузыря, связанного с ожирением, и апноэ во сне, вызванного ожирением.
В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят людям, нуждающимся в улучшении толерантности к глюкозе и/или контроля уровня глюкозы. В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию данного изобретения вводят людям, нуждающимся в модулировании (например, улучшении) уровней холестерина в кровотоке, способного снижать уровни триглицеридов или LDL в кровотоке и увеличивать соотношение HDL/LDL.
Введение
В некоторых аспектах, фармацевтическая композиция данного изобретения является водной композицией. В некоторых аспектах, фармацевтическая композиция данного изобретения подходит для парентерального введения, выполняемого подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекцией с помощью шприца, необязательно шприца-ручки. В некоторых аспектах, фармацевтическая композиция данного изобретения подходит для п.к. или в.в. инъекций пациентам.
В некоторых аспектах, настоящая изотоническая фармацевтическая парентеральная композиция подходит для однократного введения. В некоторых аспектах, настоящая изотоническая фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая консервант, подходит для введения нескольких доз.
Функциональные свойства
Вся химическая стабильность, указанная ниже в этом разделе, может быть измерена и определена с помощью ВЭЖХ, например, ОФ-ВЭЖХ в соответствии с АНАЛИЗ III или другими эквивалентными способами.
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 100% в течение 3 дней (D3). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 99% или выше в течение 3 дней (D3). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 99% в течение 3 дней (D3).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 99% в течение 7 дней (D7). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 98% или выше в течение 7 дней (D7). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 98% в течение 7 дней (D7). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 97,5% в течение 7 дней (D7).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению обеспечивают химическую стабильность указанного одного или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 98% в течение 14 дней (D14). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению обеспечивают химическую стабильность указанного одного или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 97% или выше в течение 14 дней (D14). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению обеспечивают химическую стабильность указанного одного или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 96% в течение 14 дней (Д14). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции по настоящему изобретению обеспечивают химическую стабильность указанного одного или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 96,5% в течение 14 дней (Д14).
В некоторых аспектах фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 97% в течение 24 дней (D24). В некоторых аспектах фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 96% или выше в течение 24 дней (D24). В некоторых аспектах фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 96% в течение 24 дней (D24). В некоторых аспектах фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 95,5% в течение 24 дней (D24).
Ни в одном аспекте, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения не приводит к химической стабильности указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, ниже 94,5% в течение 24 дней (D24). Ни в одном аспекте, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения не приводит к химической стабильности указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, ниже 60% в течение 24 дней (D24). Ни в одном аспекте, изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция данного изобретения не приводит к химической стабильности указанного одного или нескольких двойных агониста GLP-1/GLP-2, таких как CPD1 или любой их фармацевтически приемлемой соли, ниже 50% в течение 24 дней (D24).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 100% в течение 1 месяца (M1). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 99% или выше в течение 1 месяца (M1). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1 или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 99% в течение 1 месяца (M1).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 100% в течение 2 месяцев (М2). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 99% или выше в течение 2 месяцев (М2). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 99% в течение 2 месяцев (М2).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 100% в течение 3 месяцев (М3). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 98% или 99% или выше в течение 3 месяцев (М3). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 98% или 99% в течение 3 месяцев (М3).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 100% в течение 4 месяцев (M4). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2 примерно 99% или выше в течение 4 месяцев (M4). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2 примерно 99% в течение 4 месяцев (M4).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 100% в течение 6 месяцев (M6). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 94% или 96% или выше в течение 6 месяцев (M6). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 94% или 96% в течение 6 месяцев 6(M6).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 100% в течение 9 месяцев (M9). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 94% или выше в течение 9 месяцев (M9). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 94% в течение 9 месяцев (M9).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 97% или 98% или несколько в течение 12 месяцев (M12). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 91% или 94% или выше в течение 12 месяцев (M12). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 91% или 94% в течение 12 месяцев (M12).
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой их фармацевтически приемлемой соли, примерно 98% или 99,9% или несколько в течение 24 месяцев (M24). В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения обеспечивают химическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любой фармацевтически приемлемой соли, примерно 98% или 99% в течение 24 месяцев (М24). Указанная химическая стабильность может быть при температуре хранения примерно 5°С или примерно 25°С, предпочтительно, 5°С.
В предпочтительном аспекте указанная химическая стабильность составляет примерно 91% или выше в течение 12 месяцев. Предпочтительно, указанная химическая стабильность составляет примерно 97% или 98% в течение 12 месяцев при температуре хранения примерно 5°C.
В предпочтительном аспекте, указанная химическая стабильность составляет примерно 91% или выше в течение 12 месяцев. Предпочтительно, указанная химическая стабильность составляет примерно 91% или 94% в течение 12 месяцев при температуре хранения примерно 25°C.
В предпочтительном аспекте, указанная химическая стабильность составляет примерно 98% или выше в течение 24 месяцев. Предпочтительно, указанная химическая стабильность составляет примерно 98% или 99% в течение 24 месяцев при температуре хранения примерно 5°C.
В некоторых вариантах, осуществления изотоническая фармацевтическая парентеральная композиция, описанная в настоящем документе, сохраняет указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, таких как CPD1, или любую их фармацевтически приемлемую соль, преимущественно, в его тримерной форме.
В некоторых вариантах осуществления, описанная в настоящем документе изотоническая фармацевтическая парентеральная композиция обладает хорошей или улучшенной стабильностью. Стабильность может быть улучшена по сравнению с эквивалентной композицией, которая не содержит маннит в качестве агента, регулирующего тоничность.
В некоторых вариантах осуществления, описанная в настоящем документе изотоническая фармацевтическая парентеральная композиция обладает хорошей или улучшенной химической стабильностью. Химическая стабильность может быть улучшена по сравнению с эквивалентной композицией, которая не содержит маннит в качестве агента, регулирующего тоничность.
В некоторых вариантах, осуществления описанная в настоящем документе изотоническая фармацевтическая парентеральная композиция обладает хорошей или улучшенной относительной чистотой. Относительная чистота может быть улучшена по сравнению с эквивалентной композицией, которая не содержит маннит в качестве агента, регулирующего тоничность.
В некоторых вариантах, осуществления, описанная в настоящем документе изотоническая фармацевтическая парентеральная композиция обладает физической стабильностью.
В одном аспекте, изобретение представляет способ улучшения стабильности, химической стабильности, относительной чистоты и/или физической стабильности фармацевтической композиции, содержащей любой из двойных агонистов GLP-1/GLP-2, описанных в настоящем документе, где указанный способ включает добавление маннита, предпочтительно, D-маннита, к указанной композиции в качестве агента, регулирующего тоничность, как описано в настоящем документе. Композиция также может содержать любой из буферных компонентов, описанных в настоящем документе. Композиция также может содержать любые регуляторы рН и/или растворители, как описано в настоящем документе.
В изобретении также представлено использование маннита, предпочтительно, D-маннита, описанного в настоящем документе, для улучшения стабильности, химической стабильности, относительной чистоты и/или физической стабильности композиции, содержащей любой из описанных в настоящем документе двойных агонистов GLP-1/GLP-2. Композиция также может содержать любой из буферных компонентов, описанных в настоящем документе. Композиция также может содержать любые регуляторы рН и/или растворители, как описано в настоящем документе.
Указанное улучшение может быть относительно композиции, не содержащей маннит, предпочтительно, D-маннит, в качестве агента, регулирующего тоничность.
Биологическая активность
В некоторых аспектах, пептиды, входящие в фармацевтические композиции данного изобретения, являются пептидами формулы А и SEQ ID NO: 1, которые ранее были описаны в патентной заявке WO2018104561, в которой описаны соединения, их получение и очистка, и биологическая активность (таблица 5, WO2018104561). Пример 2 в WO2018104561 включает данные in vitro эффективности на GLP-1 и GLP-2 рецепторе, примеры 3 и 4 касаются растворимости и стабильности соединения.
Синтез двойных агонистов
Предпочтительно синтезировать двойные агонисты по изобретению с помощью методики твердофазного или жидкофазного синтеза пептидов. В этом контексте, может быть сделана ссылка на WO 98/11255 и, среди многих других, Fields, G.B. et al., 2002, "Principles and practice of solid-phase peptide synthesis". In: Synthetic Peptides (2nd Edition) и приведенные в них примеры. В соответствии с настоящим изобретением, двойной агонист по изобретению может быть синтезирован или получен несколькими способами, в том числе, например, способом, который включает:
(a) синтез двойного агониста посредством твердофазного или жидкофазного синтеза пептидов и восстановление полученного таким образом синтезированного двойного агониста; или (b) экспрессию предшественника пептидной последовательности из конструкции нуклеиновой кислоты, которая кодирует предшественник пептида, восстановление продукта экспрессии и модификацию предшественника пептида для получения соединения по изобретению.
Предшественник пептида может быть модифицирован введением одной или нескольких не протеиногенных аминокислот, например Aib, Orn, Dap или Dab, введением альбуминсвязывающей группы или введением подходящих концевых групп -OH или -NH2, и т.д.
Экспрессию обычно проводят из нуклеиновой кислоты, кодирующей предшественник пептида, которая может быть выполнена в клетке или в бесклеточной системе экспрессии, содержащей такую нуклеиновую кислоту.
Химическая стабильность
Изотонические парентеральные фармацевтические композиции по настоящему изобретению обеспечивают хорошую или улучшенную химическую стабильность.
Химическая стойкость в момент времени Y двойного агониста GLP-1/GLP-2 в любой из тестируемых композиций, описанных в настоящем документе, может быть выражена как относительная чистота XY двойного агониста GLP-1/GLP-2 и определяется путем измерения абсолютной чистоты X’ двойного агониста GLP-1/GLP-2 и нормализации ее до абсолютной чистоты Х0 двойного агониста GLP-1/GLP-2 в день ноль (день 0), где указанную абсолютную чистоту определяют ВЭЖХ в данный момент времени Y путем определения чистоты пика, соответствующего двойному агонисту GLP-1/GLP-2.
Таким образом, в день ноль (день 0) абсолютная чистота X’ является такой же, как абсолютная чистота X0, и, следовательно, химическая стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2 в тестируемой композиции, выраженная как относительная чистота XY,=100%, где Y=день 0.
Относительная чистота может рассчитана следующим образом:
X
Y
=(X’/X
0
)*100
где X является относительной чистотой в данный момент времени Y, X0 является абсолютной чистотой в день 0 и X’ является абсолютной чистотой в данный момент времени Y,
где абсолютную чистоту X0 или X’ двойного агониста GLP-1/GLP-2 в тестируемой композиции определяют ВЭЖХ, идентифицируя чистоту пика, соответствующего двойному агонисту GLP-1/GLP-2.
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность указанных одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащихся в одном или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, выбранных из солей и/или маннита, имеет стабильную и высокую химическую стабильность по сравнению с фармацевтической композицией, содержащей другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза, глицерин, пропиленгликоль, и маннит в сочетании с буфером L-гистидином.
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, где маннит, например, D-маннит, выбран в качестве агента, регулирующего тоничность, имеет стабильную и высокую химическую стабильность по сравнению с фармацевтическими композициями, содержащими другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза, глицерин, пропиленгликоль, и маннит в сочетании с буферным L-гистидином. Также было неожиданно обнаружено, что стабильность указанного двойного агониста GLP-1/GLP-2 в фармацевтической композиции, содержащей маннит, например, D-маннит, сохраняется настолько, что ожидаемый срок годности таких композиций при 5℃ может составлять 1 год или более, например, до 2 лет, даже без композиции, содержащей консервант.
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения имеют срок годности, по меньшей мере, примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 месяца или больше. Предпочтительно, срок годности составляет, по меньшей мере, примерно 12 месяцев или более. Более предпочтительно, срок годности составляет, по меньшей мере, примерно 24 месяцев или более.
Предпочтительно, срок годности составляет, по меньшей мере, примерно 24 месяца или более при температуре хранения примерно 5°C.
Неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащихся в одной или нескольких парентеральных фармацевтических композициях данного изобретения, содержащих соли, такие как NaCl в качестве агентов, регулирующих тоничность, имеет химическую стабильность, которая, по меньшей мере, не хуже (т. е. сопоставима с) фармацевтической композиции, не содержащей какой-либо агент, регулирующий тоничность, и более высокую нормализованную стабильность, чем композиции, содержащие другие агенты, регулирующие тоничность, такие как сахароза, декстроза и глицерин.
Стабильность
Пептид «сохраняет свою физическую стабильность» или «имеет хорошую физическую стабильность» в фармацевтическом составе, если он не демонстрирует никаких признаков (или очень незначительные признаки) агрегации, осаждения и/или денатурации, при, например, визуальном исследовании цвета и/или прозрачности, или по данным УФ светорассеяния, динамического светорассеяния (DLS), кругового дихроизма, или эксклюзионной хроматографии (SEC), и считается все еще сохраняющим свою биологическую активность. SEC измеряет растворимые олигомерные образования, которые могут быть или не быть предшественниками видимых агрегатов.
Различные аналитические методы для измерения стабильности белка доступны в данной области техники и рассматриваются в Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) and Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993), например.
В настоящем изобретении «стабильные» составы включают составы, в которых, по меньшей мере, 80%, более предпочтительно, по меньшей мере, 90%, более предпочтительно, по меньшей мере, 95%, более предпочтительно, по меньшей мере, 96%, более предпочтительно, по меньшей мере, 97%, более предпочтительно, по меньшей мере, 98% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 99% двойного агониста GLP1-/GLP-2 является активным в составе после его хранения при 2-8°C в течение, по меньшей мере, примерно 2 лет.
В некоторых аспектах, фармацевтические композиции данного изобретения оптимизированы для улучшения химической стабильности двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженной как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, по сохранению биологического действия пептида, даже после дня 0 в течение продолжительного периода времени, например, примерно 2 недель, примерно 3 недель, примерно 4 недель, примерно месяца или больше.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
| Сокращение | Пояснение |
| AUC | Аналитическое ультрацентрифугирование |
| в.в. | Внутривенное введение |
| п.к. | Подкожное введение |
| ВЭЖХ | Высокоэффективная жидкостная хроматография |
| НО | Не определено |
| Н.Ч. | Нет частиц |
| части/конт. | Количество частиц н контейнер |
| ОФ-ВЭЖХ | Высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой |
| CPD | Соединение |
| SEQ ID NO | Идентификационный номер последовательности |
ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Соединения, содержащиеся в одной или нескольких изотонических фармацевтических композициях, описанных в настоящем документе, описаны либо общими формулами, такими как, например, общая формула А и/или общая формула В, или по их аминокислотной последовательности, такой как SEQ ID NO: 1. Конкретные формы, например, -NH2 или -ОН форма соединения (CPD), содержащие одну и ту же аминокислотную последовательность, в настоящем документе обозначены следующим образом (Таблица 3), на примере соединений, содержащих или состоящих из SEQ ID NO: 1.
Таблица 3
| SEQ ID | CPD | форма CPD | Соединение |
| 1 | 1 | 1OH | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH |
| 1 | 1 | 1NH2 | Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17- карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 |
Таким образом, аббревиатура CPD1 относится к любой форме соединения, содержащего или состоящего из SEQ ID NO: 1, однако CPD1OH относится к соединению, содержащему SEQ ID NO: 1, в котором указанное соединение находится в форме -OH.
Ссылка CPD1, используемая в настоящем документе, и, если иное не указано далее, относится либо к CPD1OH, либо к CPDNH2 и любой их фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления, эта фармацевтически приемлемая соль может быть хлоридом, соль CPD1OH также может быть описана, например, как Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[HCl].
При использовании в настоящем документе термин «природная аминокислота» означает аминокислоту (с обычными трехбуквенными кодами и однобуквенными кодами в скобках), выбранную из группы, состоящей из: глицина (Gly & G), пролина (Pro & P), аланина (Ala & A), валина (Val & V), лейцина (Leu & L), изолейцина (Ile & I), метионина (Met & M), цистеина (Cys & C) фенилаланина (Phe & F), тирозина (Tyr & Y), триптофана (Trp & W), гистидина (His & H), лизина (Lys & K), аргинина (Arg & R), глутамина (Gln & Q), аспарагина (Asn & N), глутаминовой кислоты (Glu & E), аспарагиновой кислоты (Asp & D), серина (Ser & S) и треонина (Thr & T). Если в любом месте данного изобретения делается ссылка на двойной агонист GLP-1/2 GLP-1/GLP-2, агонист, аналог или двойные агонисты GLP-1/GLP-2С по данному изобретению, включающий или не включающий G, P, A, V, L, I, M, C, F, Y, H, K, R, Q, N, E, D, S или T, без дальнейшего уточнения, имеются в виду аминокислоты. Если не указано иное, аминокислоты, обозначенные однобуквенным кодом ЗАГЛАВНЫМИ буквами, указывают на L-изоформу, однако, если аминокислота обозначена строчной буквой, эта аминокислота используется/применяется в D-форме, например K (т. е. L-лизин), k (т. е. D-лизин).
Аббревиатура «Hy-» в связи с соединениями, описанными в настоящем документе, относится к водороду. Аббревиатура выбрана для обозначения как «Hy», чтобы избежать путаницы водорода с гистидином (H) в начале последовательности.
В настоящем описании и формуле изобретения, используют общепринятые трехбуквенные коды для других «α-аминокислот», таких как саркозин (Sar) с норлейцином (Nle), α-аминоизомасляная кислота (Aib), 2,3-диаминопропановая кислота (Dap), 2,4-диаминобутановая кислота (Dab) и 2,5-диаминопентановая кислота (орнитин; Orn). Такие другие α-аминокислоты могут быть указаны в квадратных скобках "[ ]" (например, «[Aib]») при использовании в общей формуле или последовательности в настоящей спецификации, особенно когда остальная часть формулы или последовательность показана с использованием однобуквенного кода.
Таким образом, термины «двойной агонист GLP-1/2» или «двойной пептид GLP-1/2» или «агонист GLP1/2», используемый в настоящем документе, относится к пептиду, который обладает активностью в отношении рецептора GLP-1и рецептора GLP-2 и могут использоваться взаимозаменяемо. Двойной агонист GLP-1/GLP-2, содержащий формулу A или B, может быть пептидом SEQ ID NO:1 или пептидом, в котором одна или несколько аминокислот были модифицированы относительно SEQ ID NO: 1. Такие агонисты и/или пептиды могут дополнительно содержать одну или несколько боковых цепей, которые были ковалентно присоединены к двойному агонисту GLP-1/GLP-2. Термин «боковая цепь» может также упоминаться как «заместитель». Двойной агонист GLP-1/GLP-2, содержащий такие боковые цепи, может, таким образом, быть «дериватизированным» двойным агонистом GLP-1/GLP-2 или «дериватизированным» двойным пептидом GLP1/GLP-2 или иногда просто «производным GLP1/2». Таким образом, производное GLP1/2 может быть двойным агонистом GLP-1/GLP-2.
В конкретном аспекте, боковая цепь способна образовывать нековалентные агрегаты с альбумином и может, таким образом, быть обозначена как «альбуминсвязывающая группа», тем самым способствуя циркуляции производного в потоке крови, а также оказывает эффект продления времени действия производных, за счет того, что агрегат производного двойного агониста GLP-1/GLP-2, и альбумин только медленно разлагается с высвобождением активного фармацевтического ингредиента. Таким образом, «заместитель» или «боковая цепь» предпочтительно называется «альбуминсвязывающей группой».
Двойной агонист GLP-1/GLP-2 или производное GLP-1/2 по настоящему изобретению демонстрирует хорошую физическую стабильность. Термин «физическая стабильность» двойного агониста GLP-1/2 по изобретению или его состава относится к тенденции двойного агониста GLP-1/2 не образовывать биологически неактивные и/или нерастворимые агрегаты в результате воздействия термомеханических напряжений и/или взаимодействия с дестабилизирующими разделами фаз и поверхностями, такими как гидрофобные поверхности и разделы фаз. Физическая стабильность составов двойных агонистов GLP-1/GLP-2 может быть оценена путем визуального осмотра частиц и изменения окраски фармацевтической композиции. Физическая стабильность также может быть оценена путем оценки содержания субвизуальных частиц в составе.
Двойной агонист GLP-1/2 по настоящему изобретению обладает хорошей химической стабильностью. Термин «химическая стабильность» двойного агониста GLP-1/2 по изобретению или его состава относится к низкой степени химических изменений в структуре агониста GLP-1/2, тем самым избегая образования продуктов химического разложения с потенциально менее эффективными и/или потенциально повышенными иммуногенными свойствами по сравнению с исходной (нативной) структурой двойного агониста GLP-1/2. Различные продукты химического разложения могут образовываться в зависимости от типа и природы исходного двойного агониста GLP-1/2 и среды, в которой находится двойной агонист GLP-1/2. Полностью избежать химического разложения невозможно, и повышенные количества продуктов химического разложения часто наблюдаются во время хранения и использования пептидных составов, как хорошо известно специалистам в данной области техники. Большинство пептидов склонны к процессу деамидирования, при котором амидная группа боковой цепи в глутаминильных или аспарагинильных остатках гидролизуется с образованием свободной карбоновой кислоты. Другие пути разложения включают образование высокомолекулярных продуктов превращения, где две или несколько пептидных молекул ковалентно связаны друг с другом через трансмидирование и/или дисульфидные взаимодействя, что приводит к образованию ковалентно связаны димерных, олигомерных и полимерных продуктов разложения (Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T.J. & Manning M.C., Plenum Press, New 25 York 1992). Окисление (например, метиониновых остатков) может быть упомянуто как еще один вариант химического разложения. Химическая стабильность состава двойного агониста GLP1/GLP-2 может быть оценена путем измерения относительной чистоты пептида в различных временных точках и, следовательно, химического разложения пептида после воздействия различных условий окружающей среды, таких как время и температура (образование продуктов разложения часто может быть ускорено, например, повышением температуры от комнатной температуры до 40℃ или при применении физических факторов стресса, таких как встряхивание). Уровень чистоты пептида в каждый отдельный момент времени определяют путем разделения пептидного пика и продуктов разложения в зависимости от размера молекулы и/или заряда с использованием различных методов хроматографии (например, ЭХ-ВЭЖХ и/или ОФ-ВЭЖХ). Абсолютное количество пептида в основном пике (пептидный пик) в нулевое время устанавливают как относительную чистоту 100%, и следующие индивидуальные измерения в более поздние моменты времени нормализуют к этому абсолютному количеству и выражают как долю от него.
Химическая стабильность в момент времени Y двойного агониста GLP-1/GLP-2 в любой из тестируемых композиций, описанных в настоящем документе, может быть выражена как относительная чистота XY двойного агониста GLP-1/GLP-2 и определяется путем измерения абсолютной чистоты X’ двойного агониста GLP-1/GLP-2 и нормализацией ее до абсолютной чистоты Х0 двойного агониста GLP-1/GLP-2 в день ноль (день 0), где абсолютную чистоту определяют ВЭЖХ в данный момент времени Y путем определения чистоты пика, соответствующего двойному агонисту GLP-1/GLP-2.
Таким образом, в день ноль (день 0) абсолютная чистота X’ является такой же, как абсолютная чистота X0, и, следовательно, химическая стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2 в тестируемой композиции, выраженная как относительная чистота XY,=100%, где Y=день 0.
Относительная чистота может быть рассчитана следующим образом:
X
Y
=(X’/X
0
)*100
где X является относительной чистотой в данный момент времени Y, X0 является абсолютной чистотой в день 0 и X’ является абсолютной чистотой в данный момент времени Y,
где абсолютную чистоту X0 или X’ двойного агониста GLP-1/GLP-2 в тестируемой композиции определяют с помощью ВЭЖХ, идентифицируя чистоту пика, соответствующего двойному агонисту GLP-1/GLP-2.
При использовании таких терминов, как «примерно» и «приблизительно» по отношению к числовым значениям, специалист в данной области техники должен немедленно признать, что любой эффект или результат, который может быть связан с данными значениями, может быть получен в пределах определенного допуска от конкретных значений. Термин «примерно», используемый в настоящем документе, таким образом, означает в разумной близости от указанного числового значения, например, плюс или минус 10%. Когда термин «примерно» используют относительно химической стабильности в настоящей патентной заявке, разумная близость будет ниже 2%, например, 0,5% или 0,75%, 1% или 1,5%.
Термин «преимущественно», используемый в настоящем документе в отношении физических свойств и/или формы двойного агониста GLP-1/GLP-2 означает, что, по меньшей мере, примерно 94% двойного агониста GLP-1/GLP-2 присутствует в составе в конкретной форме, как описано, и не более чем примерно 6% двойного агониста GLP-1/GLP-2 имеет другую форму.
Термин «изотонический», используемый в настоящем документе, относится к тоничности относительно жидкостей тела в месте инъекции, т. е. в.в. или п.к. Таким образом, термин «изотонический» используют для описания того, что один или несколько фармацевтических композиций, описанных в данном документе, имеют такую же тоничность, как и жидкости организма, например, красные клетки крови и/или плазма крови. Композиции с осмоляльностью примерно 300 мОсмол/кг, например, примерно 280-320 мОсмол/кг, или примерно 290-320 мОсмол/кг, считаются изотоническими.
Тоничность является «эффективной осмоляльностью» и равна сумме концентраций растворенных веществ, которые способны проявлять осмотическое воздействие через мембрану. Биологические системы совместимы с растворами, имеющими одинаковое осмотическое давление, т. е. эквивалентное количество растворенных веществ, и, таким образом, желательны для лекарственных средств, которые вводят парентерально.
Изотоничность важна для парентеральных фармацевтических композиций, поскольку «гипотонический» раствор вызывает набухание клетки, в то время как «гипертонический» раствор вызывает сокращение клетки. Хотя это связано с осмоляльностью, тоничность также учитывает способность растворенного вещества пересекать клеточную мембрану.
Термин «агент, регулирующий тоничность», «дающий изотоничность» или «изотонические агенты», как описано в настоящем документе, относится к агентам, добавляемым в одну или несколько фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, для достижения изотоничности по отношению к жидкостям тела. В фармацевтических композициях используют ряд ионных и не ионных агентов, регулирующих тоничность. Не ионные агенты, регулирующие тоничность, могут быть выбраны из декстрозы, пропиленгликоля, глицерина, маннита, такого как D-маннит, и сорбита. Ионные агенты, регулирующие тоничность, могут включать галогениды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl, Na2SO4.
«Ионными соединениями» являются два или несколько ионов, удерживаемых вместе притяжением. Примером ионного соединения является поваренная соль. Она состоит из положительных ионов натрия и отрицательных ионов хлорида. Они имеют высокую температуру плавления и кипения и являются твердыми или хрупкими. Они также могут быть растворены в воде. Определение для «не ионного соединения» состоит в том, что химические связи в этом соединении является не ионными. Обычно они имеют химические связи, которые имеют общую электронную плотность.
Термин «растворитель», используемый в настоящем документе, означает вещество, которое растворяет растворенное вещество (химически отличающуюся жидкость, твердое вещество или газ) с получением раствора. Растворителем обычно является жидкость, но он также может быть твердым веществом, газом или сверхкритической жидкостью. Растворители обычно классифицируют по полярности, и они считаются либо полярными, либо не полярными, как указано диэлектрической проницаемостью. Как правило, растворители с диэлектрическими константами более примерно 5 считаются «полярными», а растворители с диэлектрическими константами менее 5 считаются «не полярными».
«Протонный растворитель» в настоящем документе рассматривается как растворитель, который имеет атом водорода, связанный с кислородом (как в гидроксильной группе), азотом (как в аминовой группе) или фтором (как во фтороводороде). В общих чертах, любой растворитель, содержащий лабильный Н+, называется протонным растворителем. Молекулы таких растворителей легко отдают протоны (H+) реагентам. И наоборот, «апротонные растворители» не могут отдавать водород. Таким образом, вода, такая как вода milliQ, в настоящем документе считается полярным протонным растворителем.
Термин «соли», используемый в настоящем документе, относится к ионному соединению, которое может быть образовано в результате реакции нейтрализации кислоты и основания. Соли состоят из соответствующего количества катионов (положительно заряженных ионов) и анионов (отрицательных ионов), так что продукт электрически нейтрален (без чистого заряда). Эти компоненты ионов могут быть неорганическими, такими как хлорид (Cl−), или органическими, такими как ацетат (CH3CO2-); и могут быть одноатомными, такими как фторид (F−), или многоатомными, такими как сульфат (SO4 2−). Термины «фармацевтически приемлемая соль CPD1» или «соль CPD1», как используется в настоящем документе, описывают соли соединения, содержащие SEQ ID NO: 1. «Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)] QAARDFIAWLIQHKITD-OH. [кислота]», как используется в настоящем документе, означает соль Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)] QAARDFIAWLIQHKITD-OH, где [кислота] относится к кислоте, которая в реакциях нейтрализации образует соль указанного соединения, например, Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)] QAARDFIAWLIQHKITD-OH.[HCl], таким образом, относятся к хлориду. «Фармацевтически приемлемая соль», используемая в настоящем документе, относится к солям, которые безопасны и эффективны для использования у млекопитающих и которые обладают желаемой биологической активностью. Фармацевтически приемлемые соли включают соли кислых или основных групп, присутствующих в CPD1. Обзор фармацевтически приемлемых солей, см. в Berge et al., 66 J. Pharm. Sci. 1-19 (1977), включенном в настоящий документ в качестве ссылки.
ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ОБЩИЕ СПОСОБЫ
Способы получения двойных агонистов GLP-1/GLP-2 - лабораторный масштаб и увеличенные партии (АНАЛИЗ I)
Двойные агонисты GLP-1/GLP-2 получают в соответствии с руководством в патентной заявке WO2018104561, в которой подробно описаны соединения, их получение и очистка, а также анализ, например, в примерах 1-4.
CPD1 синтезируют с использованием подхода твердофазного синтеза пептидов (SPPS) и стандартных методик сочетания Fmoc. После завершения синтеза, с пептидной последовательности снимают защиту и отщепляют от твердой подложки, и неочищенный пептид очищают с использованием препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Пептид превращают в приемлемую форму соли и лиофилизируют для получения конечного лекарственного вещества CPD1.
Способ получения и анализа фармацевтических композиций (АНАЛИЗ II)
Растворы образцов для композиций лабораторного масштаба и крупномасштабных партий
Лекарственное вещество двойного агониста GLP-1/GLP-2 получают согласно АНАЛИЗ I и растворяют в MQW. Измеряют рН. Затем добавляют и смешивают ингредиенты, как показано в таблице 10. Конечные концентрации составляют 0,2 мг/мл, 2 мг/мл или 10 мг/мл двойных агонистов GLP-1/GLP-2, как указано в таблицах и примерах в этой заявке. Затем рН регулируют с использованием 1 М NaOH/HCl по мере необходимости для достижения подходящего рН.
Для состава 2 мг/мл CPD1, маннит (41,9 г), NaH2PO4 (0,16 г) и Na2HPO4 (2,65 г) растворяют примерно в 0,7 л воды для инъекций (WFI). Для предварительной регулировки рН добавляют подходящее количество гидроксида натрия (1 N водного раствора). CPD1 пептид (2,0 г, с поправкой на чистоту) растворяют примерно в 0,20 л WFI. Раствор CPD1 пептида добавляют в раствор эксципиента. Раствор тщательно перемешивают, измеряют рН и, при необходимости, рН доводят 1 N NaOH и/или 1 N HCl для достижения желаемого рН. Воду добавляют до 1,0 л, состав стерильно фильтруют через фильтр 0,22 мкм и заполняют в подходящие контейнеры.
Композиции лабораторного масштаба получают в объемах ниже и вплоть до 0,5 мл примерно до 2 мл, в то время как увеличенные партии получают в объемах от 2 л до примерно 5,5 л, образцы указанных увеличенных партий, оцениваемых любым из следующих анализов, обычно составляют примерно 1,2 мл.
Для тестирования стабильности, композиции хранят в виде образцов партий при указанных температурах (см. примеры) в темной комнате (т. е. при выключенном свете).
Составы хранят в этих условиях в течение времени, приведенного в таблицах (например, D0=0 день, D3=3 день, D7=7 день, D14=14 день, D24=24 дня, 0М=0 месяцев=день ноль (D0), 1М=1 месяц, 2М=2 месяца, 3М=3 месяца, 6М=6 месяцев, 9М=9 месяцев или 12М=12 месяцев), и анализируют с помощью ВЭЖХ согласно АНАЛИЗ III в соответствующие моменты времени и разводят в Элюенте А до концентрации 0,5 мг/мл (добавление 750 мкл) до анализа с помощью ОФ-ВЭЖХ.
Способ измерения чистоты двойных агонистов GLP-1/GLP-2 и определения нормализованной чистоты двойных агонистов GLP-1/GLP-2 в % (АНАЛИЗ III)
Химическую стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2 (пептида) в настоящем документе выражают как относительную чистоту пептидного пика (т. е. основного пептидного пика), определенную способом ВЭЖХ в данный момент времени, и нормализованную до абсолютной чистоты пептидного пика (т. е. основного пептидного пика) в день ноль (День 0 (D0)), которая устанавливается на 100% чистоту и, следовательно, химическая стабильность в % от указанного двойного агониста.
Химическую стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2 (пептида), приготовленного в соответствии с АНАЛИЗ I, содержащегося в парентеральной фармацевтической композиции, приготовленной в соответствии с АНАЛИЗ II, анализируют в соответствии со следующим способом:
Общий способ ОФ-ВЭЖХ (АНАЛИЗ IIIa)
Для анализа используют систему ВЭЖХ Dionex Ultimate 3000, дающую линейный градиент, со скоростью потока 0,5 мл/мин. Компоненты подвижной фазы состоят из 0,3% TFA в 90% ацетонитриле/10% MQW и 0,3% TFA в MQW. Для определения используют длину волны 215 нм. Количество инъекции составляет 2 мкг пептида. Колонкой, используемой для анализа ВЭЖХ, является Phenomenex Kinetex C18, 150 на 3,0 мм, размер частиц 2,6мкм. Время прогона составляет 25 минут.
Таблица 4 детали способа RP-ВЭЖХ
| Наименование файла способа | LP401.073.02 |
| Колонка | Phenomenex Kinetex C18, 150 на 3,0 мм, 2,6 мкм |
| Градиент (время; % В) | 0;40, 20;70, 20.01;95, 22;95, 22.01;40, 25;40 |
| Элюент А | 0,3% TFA в MQW |
| Элюент В | 0,3% TFA в MeCN |
| Скорость потока | 0,500 мл/мин |
| Количество впрыска | 2 мкг |
| Температура колонки | 25°С |
| Температура автодозатора | 4°С |
| УФ определение | 215 нм |
Результаты показаны в таблице 10 по данным ОФ-ВЭЖХ после инкубации в условиях стресса (например, 40°C в течение 0, 3, 7, 14 или 24 дней). Эта чистота является мерой для оставшегося интактного соединения после инкубации в стрессовых растворах по отношению к чистоте, измеренной на 0 день (D0, день ноль) и выраженной как нормализованная чистота агонистов CPD1 в %.
Эти результаты не учитывают возможные скрытые продукты разложения, не наблюдаемые этим способом аналитической ОФ-ВЭЖХ.
Способы определения физической стабильности (АНАЛИЗ IV)
Физическую стабильность определяют путем визуального осмотра (АНАЛИЗ IVa) и обнаружения субвизуальных частиц (АНАЛИЗ IVb) или путем измерения тенденции к агрегации с помощью ThT (АНАЛИЗ IVc).
Визуальный осмотр раствора (АНАЛИЗ IVа)
Визуальный осмотр проводят в соответствии с официальными стандартами USP >790< по состоянию на 1 мая 2016 года.
Определение субвизуальных частиц (АНАЛИЗ IVb)
Обнаружение субвизуальных частиц осуществляют в соответствии с официальными стандартами: USP >788< по состоянию на 1 мая 2013года.
Оценка физической стабильности pH с помощью ThT (АНАЛИЗ IVc)
Агрегацию в форме образования фибрилл определяют с использованием специфичного для амилоида красителя тиофлавина T (ThT), который часто используют для демонстрации присутствия фибрилл в растворе (см., например, Groenning, M., J. Chem. Biol. 3(1) (2010), pp. 1-18; Groenning et al., J. Struct. Biol. 158 (2007) pp. 358-369; и Levine, H., III, Protein Sci. 2 (1993) pp. 404-410).
Образцы готовят в общем объеме 0,5 мл API (в настоящем документе, например, CPD1) исходные растворы готовят путем растворения API в деминерализованной воде при температуре окружающей среды (обычно 25°С) для достижения 5 и 25 мг/мл API, соответственно. Готовят 8 рабочих растворов: 1) 40 мМ фосфата рН 6 и 80 мкМ ThT; 2) 40 мМ фосфата рН 6,5 и 80 мкМ ThT; 3) 40 мМ фосфата рН 7 и 80 мкМ ThT; 4) 40 мМ фосфата рН 8 и 80 мкМ ThT; 5) 40 мМ фосфата рН 6, 540 мМ маннита и 80 мкМ ThT; 6) 40 мМ фосфата рН 6.5, 540 мМ маннита и 80 мкМ ThT; 7) 40 мМ фосфата рН 7, 540 мМ маннита и 80 мкМ ThT; и 8) 40 мМ фосфата рН 8, 540 мМ маннита и 80 мкМ ThT.
200 мкл сырья API смешивают с 250 мкл рабочего раствора, измеряют рН и доводят до целевого значения, после чего добавляют деминерализованную воду до конечного объема 500 мкл. Образцы загружают в 96-луночный черный флуоресцентный планшет (прозрачное дно) в трех экземплярах 3 × 150 мкл. Данные собирают с фиксированными интервалами в 10 минут, каждому из которых предшествует 300 с автоперемешивания (перемешивания) в течение 96 часов при 40°C. Физическую стабильность, выраженную как время задержки образования фибрилл (в часах), определяют как пересечение двух линейных регрессий, представляющих исходную стабильную фазу и фазу роста.
Способ оценки содержания мультимеров через аналитическое ультрацентрифугирование (AUC) (АНАЛИЗ V)
Эксперименты со скоростью осаждения проводят на аналитической ультрацентрифуге BeckmanCoulter Optima XL-I с использованием как интерференционного, так и абсорбционного определения. Образцы заполняют в титановые кюветы с длиной оптического пути 12 мм. Эксперименты проводят при 20°C. Применяют угловую скорость 50 тыс.об./мин. Плотность и вязкость растворителя пошагово рассчитывают в соответствии с композицией буфера, как указано на полученных графиках. Частичный удельный объем растворенных веществ пошагово рассчитывают из аминокислотно/липидного состава (приблизительно 0,748 мл/г). Оценку проводят в виде глобальной подгонки к приблизительным растворам уравнения Ламма с Sedfit v. 15.01b. Фрикционные свойства молекул в терминах коэффициента трения f=f0 обрабатывают как плавающие параметры.
Образцы, проанализированные с использованием AUC, готовят согласно АНАЛИЗУ II.
Неограничивающие аспекты изобретения
Следующая часть описания содержит конкретные, не ограничивающие аспекты изобретения. Аспекты, описанные ниже, могут быть объединены с любым из аспектов изобретения, описанным выше и ниже, и в настоящем документе:
1. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция, содержащая:
а. по меньшей мере, примерно 1 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу А:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где X5 является T или S; X7 является T или S; X28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; X29 является H и, по меньшей мере, один из X5 и X7 является T, и
где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором альбуминсвязывающая группа конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и
где указанная альбуминсвязывающая группа является [K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]; и
b. примерно от 1 мМ до примерно 200 мМ, например, от примерно 20 мМ до примерно 200 мМ, буферного компонента; и
с. от примерно 1 мМ до примерно 360 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, предпочтительно, от примерно 150 мМ до примерно 250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность.
где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является ионным или не ионным агентом, регулирующим тоничность, где ионный агент, регулирующий тоничность, выбран из группы, состоящей из солей, галогенидов щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и не ионным агентом, регулирующим тоничность, является маннит, такой как D-маннит,
где указанная композиция дополнительно содержит растворитель, и
где указанная композиция имеет рН от примерно рН 6,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0.
2. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 1, содержащая
от примерно от 150 мМ до примерно 250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является ионным агентом, регулирующим тоничность, выбранным из группы, состоящей из CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl или Na2SO4, предпочтительно, где ионным агентом, регулирующим тоничность, является NaCl или KCl.
3. Парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A, имеет общую формулу B:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
где Х5 является Т или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S, и
где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором альбуминсвязывающая часть конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и
где указанная альбуминсвязывающая часть, является [K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)].
4. Парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция является изотонической.
5. Парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A или B, содержит последовательность:
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO: 1).
6. Парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A или B, является:
а. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH) или
b. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2).
7. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 6, в которой указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащими общую формулу A или B, является CPD1OH или любая его фармацевтически приемлемая соль.
8. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 7, в которой указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащими общую формулу A или B, является фармацевтически приемлемая соль CPD1OH, предпочтительно, хлорид.
9. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 6, в которой указанный одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2, содержащими общую формулу A или B, является CPD1NH2.
10. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 9, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A или B, является фармацевтически приемлемой солью CPD1NH2, предпочтительно хлоридом.
11. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный растворитель является полярным апротонным, полярным протонным или не полярным растворителем.
12. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является не ионным агентом, регулирующим тоничность, и является маннитом, таким как D-маннит, или где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является ионным агентом, регулирующим тоничность, выбранным из NaCl или KCl.
13. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является не ионным агентом, регулирующим тоничность, и является маннитом, таким как D-маннит.
14. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН регулируется либо NaOH, либо HCl по мере необходимости.
15. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая гистидин.
16. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая L-гистидин.
17. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая ни одного из агентов, регулирующих тоничность, выбранных из группы, состоящей из декстрозы, сахарозы, пропиленгликоля или глицерина.
18. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая никаких эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из декстрозы, сахарозы, пропиленгликоля или глицерина.
19. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая пропиленгликоль.
20. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая декстрозу.
21. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая сахарозу.
22. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 360 мМ.
23. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 300 мМ.
24. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 250 мМ.
25. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ.
26. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 230 мМ.
27. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 360 мМ.
28. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 300 мМ.
29. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколько агентом, регулирующим тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 250 мМ.
30. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколько агентом, регулирующим тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 230 мМ.
31. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является солью, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1 мМ до примерно 360 мМ.
32. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является солью, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от 50 мМ до 250 мМ.
33. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является солью, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 200 мМ.
34. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является солью, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 200 мМ до примерно 230 мМ.
35. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является NaCl или KCl, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 50 мМ до примерно 230 мМ.
36. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является NaCl или KCl, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 150 мМ до примерно 200 мМ.
37. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколько агентом, регулирующим тоничность, является NaCl или KCl, и он присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 200 мМ до примерно 250 мМ.
38. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент выбран из группы, состоящей из фосфатного буфера, цитратного буфера, гистидинового буфера или tris буфера, бис tris или их комбинации.
39. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент выбран из группы, состоящей из фосфатного буфера, tris буфера или их комбинации.
40. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером.
41. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является натрий-фосфатный буфер.
42. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является натрий-фосфатный буфер, такой как Na2HPO4.
43. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент не является tris буфером.
44. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент не является цитратным буфером.
45. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая менее 6% L-гистидина.
46. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая менее 5% L-гистидина, предпочтительно, менее 3% L-гистидина.
47. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая менее 1% L-гистидина.
48. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент не является гистидиновым буфером или буфером, содержащим гистидин, такой как L-гистидин.
49. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент не является буфером, содержащим гистидин или L-гистидин.
50. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным буферным компонентом является фосфатный буфер, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP1/GLP-2 содержит последовательность формулы А.
51. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным буферным компонентом является фосфатный буфер, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, такой как D-маннит, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP1/GLP-2 содержит последовательность формулы B.
52. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из аспектовs 50-51, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP1/GLP-2 содержит последовательность SEQ ID NO: 1.
53. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP1/GLP-2 является CPD1.
54. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP1/GLP-2 является фармацевтически приемлемой солью CPD1.
55. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP1/GLP-2 является CPD1OH.
56. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 55, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP1/GLP-2 является фармацевтически приемлемой солью CPD1OH.
57. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из аспектов 50-51, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP1/GLP-2 является CPD1NH2.
58. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 57, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP1/GLP-2 является фармацевтически приемлемой солью CPD1NH2.
59. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1 мМ до примерно 200 мМ.
60. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1 мМ до примерно 100 мМ.
61. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 100 мМ.
62. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1 мМ до примерно 50 мМ.
63. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 1 мМ до примерно 20 мМ.
64. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 50 мМ.
65. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ.
66. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный буферный компонент является фосфатным буфером, и где указанный фосфатный буфер присутствует в изотонической парентеральной фармацевтической композиции в конечной концентрации примерно 20 мМ.
67. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность формулы А, в котором значение рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,0.
68. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, отличающаяся тем, что буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность формулы В, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,0.
69. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 включает в себя аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где рН составляет от примерно рН 6,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,0.
70. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность формулы А, где pH составляет от примерно рН 6,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,0.
71. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность формулы В, где pH составляет от примерно рН 6,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, в диапазоне от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,0.
72. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, отличающаяся тем, что буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1ОН, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,0
73. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,0.
74. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, наиболее предпочтительно, примерно рН 8,0.
75. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,5 или примерно рН 8,0.
76. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,6 или примерно рН 8,0.
77. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,6 или примерно рН 7,7.
78. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно 7,6.
79. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 8,0.
80. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,0.
81. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет примерно pH 8,0.
82. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет примерно pH 7,0.
83. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ.
84. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколько агентом, регулирующим тоничность, является маннит, такой как D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ.
85. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколько агентом, регулирующим тоничность, является маннит, такой как D-маннит, в конечной концентрации примерно 230 мМ..
86. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1ОН или CPD1NH2 или любая их фармацевтически приемлемая соль.
87. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из аспектов 83-86, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2 является CPD1OH или любая их фармацевтически приемлемая соль.
88. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из аспектов 83-86, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2 или любая их фармацевтически приемлемая соль.
89. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2 или любой его фармацевтически приемлемой соли.
90. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая, по меньшей мере, примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2 или любой его фармацевтически приемлемой соли.
91. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2 или любой его фармацевтически приемлемой соли.
92. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая примерно 2 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2 или любой его фармацевтически приемлемой соли.
93. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая примерно 10 мг/мл двойного агониста GLP-1/GLP-2 или любой его фармацевтически приемлемой соли.
94. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной фармацевтической композицией является водная композиция.
95. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где осмоляльность композиций, описанных в настоящем документе, составляет от примерно 230 мОсмол/кг до примерно 370 мОсмол/кг.
96. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где осмоляльность композиций, описанных в настоящем документе, составляет от примерно 280 мОсмол/кг до примерно 320 мОсмол/кг.
97. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где осмоляльность композиций, описанных в настоящем документе, составляет от примерно 290 мОсмол/кг до примерно 320 мОсмол/кг.
98. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, содержащая примерно 10 мг/мл CPD1ОН или любой его фармацевтически приемлемой соли, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 8,0.
99. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, содержащая примерно 10 мг/мл CPD1NH2 или любой его фармацевтически приемлемой соли, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 8,0.
100. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, содержащая примерно 2 мг/мл CPD1ОН или любой его фармацевтически приемлемой соли, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 8,0.
101. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, содержащая примерно 2 мг/мл CPD1NH2 или любой его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, примерно 230 мМ, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 8,0.
102. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, содержащий примерно 10 мг/мл CPD1ОН или любой его фармацевтически приемлемой соли, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,0.
103. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, отличающийся тем, что буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, содержащий примерно 10 мг/мл CPD1NH2 или любой его фармацевтически приемлемой соли, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,0.
104. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, содержащая примерно 2 мг/мл CPD1ОН или любой его фармацевтически приемлемой соли, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,0.
105. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 210 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, содержащая примерно 2 мг/мл CPD1NH2 или любой его фармацевтически приемлемой соли, и рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, примерно рН 7,0.
106. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 включает последовательность аминокислот формулы А, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.
107. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность формулы В, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.
108. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 включает в себя аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.
109. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность формулы А, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.
110. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит аминокислотную последовательность формулы В, где pH составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.
111. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1ОН или любой его фармацевтически приемлемой солью, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.
112. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 25 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, например, D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2 или любой его фармацевтически приемлемой солью, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, предпочтительно, примерно рН 8,0.
113. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где состав обеспечивает химическую стабильность в % от указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2 или любой их фармацевтически приемлемой солью, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97% в течение 14 дней, и/или, по меньшей мере, 95% в течение 24 дней, где химическая стабильность определяется с применением АНАЛИЗА III.
114. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где композиция выбрана из списка, состоящего из составов из таблицы 5: состава 1, состава 2, состава 3, состава 4, состава 5, состава 5а, состава 6, состава 7, состава 8, состава 9, состава 13, состава 14, состава 15, состава 16, состава 17, состава 18, состава 19, состава 21.
Таблица 5 Состав данного изобретения с химической стойкостью в %, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере 98%, в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97% в течение 14 дней, и/или, по меньшей мере, 95% в течение 24 дней, где химическая стойкость определяется с применением АНАЛИЗА III.
|
Фармацевтическая композиция ингредиентов
(рН корректируется NaOH или HCl при необходимости) |
|||||
| Состав № | Агент, регулирующий тоничность | Фосфатный буфер мМ | Соль CPD1 мг/мл | Концентрация агента, регулирующего тоничность | рН |
| 1 | маннит | 20 | 2 | 190 | 8 |
| 2 | маннит | 20 | 2 | 230 | 8 |
| 3 | маннит | 20 | 0,2 | 270 | 8 |
| 4 | NaCl | 20 | 2 | 200 | 8 |
| 5 | NaCl | 20 | 2 | 140 | 8 |
| 6 | NaCl | 20 | 2 | 80 | 8 |
| 7 | KCl | 20 | 2 | 200 | 8 |
| 8 | KCl | 20 | 2 | 400 | 8 |
| 9 | KCl | 20 | 2 | 80 | 8 |
| 13 | маннит | 20 | 2 | 230 | 7 |
| 14 | маннит | 20 | 2 | 230 | 7,5 |
| 15 | маннит | 20 | 2 | 230 | 8 |
| 16 | маннит | 20 | 10 | 230 | 8 |
| 17 | маннит | 100 | 2 | 230 | 8 |
| 18 | маннит | 100 | 10 | 230 | 8 |
| 19 | маннит | 20 | 0.2 | 230 | 7,5 |
| 21 | Нет | 20 | 1 | 230 | 7 |
| 5а | NaCl 150 | 20 | 1 | 150 | 7 |
115. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где композиция выбрана из списка, состоящего из составов из таблицы 6: состава 1, состава 2, состава 3, состава 4, состава 5, состава 6, состава 7, состава 8, состава 9, состава 13, состава 14, состава 15, состава 16, состава 17, состава 18, состава 19.
116. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где состав обеспечивает химическую стабильность, в % от указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97%, в течение 14 дней, где химическая стабильность определена с применением АНАЛИЗА III.
Таблица 6 Состав данного изобретения - состав данного изобретения с химической стабильность в %, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97%, в течение 14 дней, где химическая стабильность определена с применением АНАЛИЗА III.
|
Фармацевтическая композиция ингредиентов
(рН корректируется NaOH или HCl при необходимости) |
|||||
| Состав № | Агент, регулирующий тоничность | Фосфатный буфер мМ | Соль CPD1 мг/мл | Концентрация агента, регулирующего тоничность | рН |
| 1 | маннит | 20 | 2 | 190 | 8 |
| 2 | маннит | 20 | 2 | 230 | 8 |
| 3 | маннит | 20 | 0,2 | 270 | 8 |
| 4 | NaCl | 20 | 2 | 200 | 8 |
| 5 | NaCl | 20 | 2 | 140 | 8 |
| 6 | NaCl | 20 | 2 | 80 | 8 |
| 7 | KCl | 20 | 2 | 200 | 8 |
| 8 | KCl | 20 | 2 | 400 | 8 |
| 9 | KCl | 20 | 2 | 80 | 8 |
| 13 | маннит | 20 | 2 | 230 | 7 |
| 14 | маннит | 20 | 2 | 230 | 7,5 |
| 15 | маннит | 20 | 2 | 230 | 8 |
| 16 | маннит | 20 | 10 | 230 | 8 |
| 17 | маннит | 100 | 2 | 230 | 8 |
| 18 | маннит | 100 | 10 | 230 | 8 |
| 19 | маннит | 20 | 0,2 | 230 | 7,5 |
117. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где композиция выбрана из списка, состоящего из составов из таблицы 7: состава 1, состава 2, состава 3, состава 4, состава 5, состава 6, состава 7, состава 8, состава 9, состава 13, состава 14, состава 15, состава 16, состава 17, состава 18, состава 19.
118. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где состав обеспечивает химическую стабильность в % от указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97%, в течение 14 дней, где химическая стабильность определяется с применением АНАЛИЗА III.
Таблица 7 Состав данного изобретения - состав данного изобретения с химической стабильностью в %, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97%, в течение 14 дней, где химическая стабильность определяется с применением АНАЛИЗА III.
|
Фармацевтическая композиция ингредиентов
(рН корректируется NaOH или HCl при необходимости) |
|||||
| Состав № | Агент, регулирующий тоничность | Фосфатный буфер мМ | Соль CPD1 мг/мл | Концентрация агента, регулирующего тоничность | рН |
| 1 | маннит | 20 | 2 | 190 | 8 |
| 2 | маннит | 20 | 2 | 230 | 8 |
| 3 | маннит | 20 | 0,2 | 270 | 8 |
| 4 | NaCl | 20 | 2 | 200 | 8 |
| 5 | NaCl | 20 | 2 | 140 | 8 |
| 6 | NaCl | 20 | 2 | 80 | 8 |
| 7 | KCl | 20 | 2 | 200 | 8 |
| 8 | KCl | 20 | 2 | 400 | 8 |
| 9 | KCl | 20 | 2 | 80 | 8 |
| 13 | маннит | 20 | 2 | 230 | 7 |
| 14 | маннит | 20 | 2 | 230 | 7,5 |
| 15 | маннит | 20 | 2 | 230 | 8 |
| 16 | маннит | 20 | 10 | 230 | 8 |
| 17 | маннит | 100 | 2 | 230 | 8 |
| 18 | маннит | 100 | 10 | 230 | 8 |
| 19 | маннит | 20 | 0,2 | 230 | 7,5 |
119. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция выбрана из списка, состоящего из составов из таблицы 8: состав 1, состав 2, состав 3, состав 13, состав 14, состав 15, состав 16, состав 17, состав 18, состав 19.
120. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где состав обеспечивает химическую стабильность в % указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97%, в течение 14 дней, где химическая стабильность определяется с применением АНАЛИЗА III.
Таблица 8 Состав данного изобретения - состав данного изобретения, включающей маннит в качестве агента, регулирующего тоничность, с химической стабильностью в %, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97%, в течение 14 дней, где химическая стабильность определяется с применением АНАЛИЗА III.
|
Фармацевтическая композиция ингредиентов
(рН корректируется NaOH или НCl при необходимости) |
|||||
| Состав № | Агент, регулирующий тоничность | Фосфатный буфер мМ | Соль CPD1 мг/мл | концентрация агента, регулирующего тоничность | рН |
| 1 | маннит | 20 | 2 | 190 | 8 |
| 2 | маннит | 20 | 2 | 230 | 8 |
| 3 | маннит | 20 | 0,2 | 270 | 8 |
| 13 | маннит | 20 | 2 | 230 | 7 |
| 14 | маннит | 20 | 2 | 230 | 7,5 |
| 15 | маннит | 20 | 2 | 230 | 8 |
| 16 | маннит | 20 | 10 | 230 | 8 |
| 17 | маннит | 100 | 2 | 230 | 8 |
| 18 | маннит | 100 | 10 | 230 | 8 |
| 19 | маннит | 20 | 0,2 | 230 | 7,5 |
121. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция содержит маннит, такой как D-маннит, и выбрана из списка, состоящего из составов из таблицы 9: состав 4, состав 5, состав 6, состав 7, состав 8, состав 9.
Таблица 9 Состав данного изобретения - состав данного изобретения, содержащий соль в качестве агента, регулирующего тоничность, с химической стабильностью в %, по меньшей мере, 99% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 97%, в течение 14 дней, где химическая стабильность определяется с применением АНАЛИЗА III.
|
Фармацевтическая композиция ингредиентов
(рН корректируется NaOH или НСl при необходимости) |
|||||
| Состав № | Агент, регулирующий тоничность | Фосфатный буфер мМ | соль CPD1 мг/мл | концентрация агента, регулирующего тоничность | рН |
| 4 | NaCl | 20 | 2 | 200 | 8 |
| 5 | NaCl | 20 | 2 | 140 | 8 |
| 6 | NaCl | 20 | 2 | 80 | 8 |
| 7 | KCl | 20 | 2 | 200 | 8 |
| 8 | KCl | 20 | 2 | 400 | 8 |
| 9 | KCl | 20 | 2 | 80 | 8 |
122. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где состав обеспечивает химическую стабильность в % от указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, по меньшей мере, 100% в течение 3 дней, и/или, по меньшей мере, 99% в течение 7 дней, и/или, по меньшей мере, 98% в течение 14 дней и/или, необязательно, по меньшей мере, 96% в течение 24 дня, где химическая стабильность определяется с применением АНАЛИЗА III.
123. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, в которой указанная композиция содержит маннит, такой как D-маннит, и выбрана из списка, состоящего из составов состава 13, состава 15 и состава 16, как описано в таблице 8.
124. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 1, указанный в таблице 7 или 8.
125. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 2, как описано в таблице 7 или 8.
126. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 3, как описано в таблице 7 или 8.
127. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 4, как описано в таблице 7.
128. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 5, как описано в таблице 7.
129. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 6, как описано в таблице 7.
130. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 7, как описано в таблице 7.
131. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 8, как описано в таблице 7.
132. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 9, как описано в таблице 7.
133. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 13, как описано в таблице 7 или 8.
134. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 14, как описано в таблице 7 или 8.
135. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 14, как описано в таблице 7 или 8, где указанным двойным агонистом GLP-1/GLP-2 является CPD1OH.
136. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 14, как описано в таблице 7 или 8, где указанным двойным агонистом GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2.
137. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 15, как описано в таблице 7 или 8.
138. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 15, как описано в таблице 7 или 8, где указанным двойным агонистом GLP-1/GLP-2 является CPD1OH.
139. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 15, как описано в таблице 7 или 8, где указанным двойным агонистом GLP-1/GLP-2 является CPD1NH2.
140. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 16, как описано в таблице 7.
141. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 17, как описано в таблице 7 или 8.
142. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 18, как описано в таблице 7 или 8.
143. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанной композицией является состав 19, как описано в таблице 7 или 8.
144. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, необязательно дополнительно содержащая консервант.
145. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный консервант присутствует в концентрации от примерно 0,1 до примерно 10 мг/мл.
146. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный консервант присутствует в концентрации от примерно 1 до примерно 5 мг/мл.
147. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный консервант присутствует в концентрации от примерно 2,5 до примерно 4 мг/мл.
148. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, не содержащая консервант.
149. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, и где указанный один или несколько агонистов GLP-1/GLP-2 преимущественно присутствуют в тримерной форме.
150. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0, и где примерно 94% или более одного или нескольких агонистов GLP-1/GLP-2 находится в тримерной форме.
151. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов, где рН составляет от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0 и где примерно 94% или более указанного одного или нескольких агонистов GLP-1/GLP-2 находится в тримерной форме, и менее чем примерно 6% или менее указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2 находятся в тетрамерной, октамерной, 18-мерной или 27-мерной форме.
152. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция включает ингредиенты:
| Компонент | Количество на мл (CPD1) | Функция |
| CPD1 | 0-5 мг | Лекарственное вещество |
| Nа2НРО4 (безводный) динатрия фосфат, безводный/двухосновный натрия фосфат, безводный |
1-5 мг | Буферный компонент |
| NaH2PO4 (безводный) натрия дигидрофосфат, безводный/одноосновный фосфат натрия, безводный |
0-1 мг | Буферный компонент |
| Маннит (D-маннит) | 35-50 мг | Агент, регулирующий тоничность |
| Хлористоводородная кислота | рН корректировка до примерно рН 8 | |
| Гидроксид натрия | рН корректировка до примерно рН 8 | |
| Вода для инъекций | до 1 мл | Растворитель |
153. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция включает ингредиенты:
| Компонент | Количество на мл (CPD1) | Функция |
| CPD1 | 5-10 мг | Лекарственное вещество |
| Nа2НРО4 (безводный) динатрия фосфат, безводный/двухосновный натрия фосфат, безводный |
1-5 мг | Буферный компонент |
| NaH2PO4 (безводный) натрия дигидрофосфат, безводный/ одноосновный фосфат натрия, безводный |
0-1 мг | буферный компонент |
| Маннит (D-маннит) | 35-50 мг | Агент, регулирующий тоничность |
| Хлористоводородная кислота | рН корректировка до примерно рН 8 | |
| Гидроксид натрия | рН корректировка до примерно рН 8 | |
| Вода для инъекций | до 1 мл | Растворитель |
154. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция включает ингредиенты:
| Компонент | Количество на мл (CPD1OH) | Функция |
| CPD1OH | примерно 2 мг | Лекарственное вещество |
| Nа2НРО4 (безводный) динатрия фосфат, безводный/двухосновный натрия фосфат, безводный |
примерно 2-3 мг | Буферный компонент |
| NaH2PO4 (безводный) натрия дигидрофосфат, безводный/ одноосновный фосфат натрия, безводный |
примерно 0-0,5 мг | Буферный компонент |
| Маннит (D-маннит) | примерно 40-42 мг | Агент, регулирующий тоничность |
| Хлористоводородная кислота | рН корректировка до примерно рН 8 | |
| Гидроксид натрия | рН корректировка до примерно рН 8 | |
| Вода для инъекций | до 1 мл | Растворитель |
155. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция включает ингредиенты:
| Компонент | Количество на мл (CPD1OH) | Функция |
| CPD1OH | примерно 10 мг | Лекарственное вещество |
| Nа2НРО4 (безводный) динатрия фосфат, безводный/двухосновный натрия фосфат, безводный |
примерно 2-3 мг | Буферный компонент |
| NaH2PO4 (безводный) натрия дигидрофосфат, безводный/ одноосновный фосфат натрия, безводный |
примерно 0-0,5 мг | Буферный компонент |
| Маннит (D-маннит) | примерно 40-42 мг | Агент, регулирующий тоничность |
| Хлористоводородная кислота | рН корректировка до примерно рН 8 | |
| Гидроксид натрия | рН корректировка до примерно рН 8 | |
| Вода для инъекций | до 1 мл | Растворитель |
156. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция включает ингредиенты:
| Компонент | Количество на мл (CPD1NH 2 или CPD1OH) | Функция |
| CPD1NH2 или CPD1OH | 2 мг | Лекарственное вещество |
| Nа2НРО4 (безводный) динатрия фосфат, безводный/двухосновный натрия фосфат, безводный |
2,65 мг | Буферный компонент |
| NaH2PO4 (безводный) натрия дигидрофосфат, безводный/ одноосновный фосфат натрия, безводный |
0,16 мг | Буферный компонент |
| Маннит (D-маннит) | 41,90 мг | Агент, регулирующий тоничность |
| Хлористоводородная кислота | рН корректировка до примерно рН 8 | |
| Гидроксид натрия | рН корректировка до примерно рН 8 | |
| Вода для инъекций | до 1 мл | Растворитель |
157. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанная композиция включает ингредиенты:
| Компонент | Количество на мл (CPD1NH 2 или CPD1OH) | Функция |
| CPD1NH2 или CPD1OH | 10 мг | Лекарственное вещество |
| Nа2НРО4 (безводный) динатрия фосфат, безводный/двухосновный натрия фосфат, безводный |
2,65 мг | Буферный компонент |
| NaH2PO4 (безводный) натрия дигидрофосфат, безводный/ одноосновный фосфат натрия, безводный |
0,16 мг | Буферный компонент |
| Маннит (D-маннит) | 41,90 мг | Агент, регулирующий тоничность |
| Хлористоводородная кислота | рН корректировка до примерно рН 8 | |
| Гидроксид натрия | рН корректировка до примерно рН 8 | |
| Вода для инъекций | до 1 мл | Растворитель |
158. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, пригодная для инъекций в устройстве для одноразового использования.
159. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, подходящая для парентерального введения, выполняемого подкожным, внутримышечным или внутривенным введением с помощью шприца, необязательно шприц-ручки.
160. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, которая подходит для п.к. или в.в. инъекций человеку.
161. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку.
162. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая в.в. инъекцией человеку.
163. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, доставляемая в одноразовом устройстве для инъекций, где указанное одноразовое устройство выбрано из шприца-ручки или одноразового шприца.
164. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в % в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2 примерно 100% через 3 дня (D3), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
165. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 99% или выше через 3 дня (D3), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
166. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 99% через 3 дня (D3), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
167. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 99% или выше через 7 дней (D7), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
168. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 98% или выше через 7 дней (D7), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
169. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 98% через 7 дней (D7), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
170. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 97,5% через 7 дней (D7), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
171. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 98% через 14 дней (D14), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
172. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 97% или выше через 14 дней (D14), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
173. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 96% через 14 дней (D14), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
174. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 96,5% через 14 дней (D14), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
175. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 96% через 24 дня (D24), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
176. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 96% или выше через 24 дня (D24), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
177. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40°С, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 95,5% через 24 дня (D24), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
178. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40℃, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 94,5% через 24 дня (D24), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
179. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл, предпочтительно, от примерно 1 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 40℃, указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, примерно 85% измеренная через 3 месяца после дня 0 (3М), где химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 40°С.
180. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 97%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
181. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 97%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
182. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 97%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
183. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 98%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
184. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 98%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
185. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 98%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
186. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 99%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
187. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 99%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
188. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 99%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
189. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
190. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
191. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
192. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
193. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 9 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
194. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 9 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
195. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 9 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
196. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5℃, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
197. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
198. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
199. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
200. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
201. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
202. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 1 месяц после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
203. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 1 месяц после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
204. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5℃, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 1 месяц после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5℃.
205. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 2 месяца после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
206. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 2 месяца после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
207. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 2 месяца после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
208. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 10 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
209. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 10 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
210. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 5°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 10 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 5°С.
211. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 91%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
212. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 91%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
213. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 1 мг/мл или примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 91%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
214. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 94%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
215. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 94%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
216. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 94%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
217. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 94%, измеренную через 9 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
218. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 94%, измеренную через 9 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
219. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 94%, измеренную через 9 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
220. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 96%, измеренную через 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
221. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 96%, измеренную через от 1 до 12 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
222. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 96%, измеренную через 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
223. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 96%, измеренную через от 1 до 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
224. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 96%, измеренную через от 1 до 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
225. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 96%, измеренную через от 1 до 6 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
226. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 98-100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
227. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 98-100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
228. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 98-100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
229. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 99-100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
230. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 99-100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
231. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 99-100%, измеренную через от 1 до 3 месяцев после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
232. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 1 месяц после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
233. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие от примерно 2 мг/мл до примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 1 месяц после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
234. Фармацевтические композиции по любому из предшествующих аспектов, содержащие примерно 2 мг/мл или примерно 10 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, имеющие химическую стабильность в %, в композициях, хранящихся при 25°С, по меньшей мере, примерно 100%, измеренную через 1 месяц после дня 0, где указанная химическая стабильность определяется ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ по данным АНАЛИЗА III, как описано в настоящем документе, или эквивалентных способов, и где химическая стабильность выражается как относительная чистота двойного агониста GLP-1/GLP-2, выраженная в % по отношению к абсолютной чистоте двойного агониста GLP-1/GLP-2 на 0 день при 25°С.
235. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, имеющая сохраненную химическую и/или физическую стабильность указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2.
236. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 0,1 мг или более двойного агониста GLP-1/GLP-2.
237. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 0,3 мг или более указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2.
238. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 1 мг или более указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2.
239. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 3 мг или более указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2.
240. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 6 мг или более указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2.
241. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 10 мг или более указанного одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2.
242. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.
243. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 0,1 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.
244. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 0,3 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.
245. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 1 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.
246. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 3 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.
247. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 6 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.
248. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 9 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.
249. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая п.к. инъекцией человеку в объеме, позволяющем доставить указанному субъекту общее количество примерно 10 мг двойного агониста GLP-1/GLP-2.
250. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов для использования у человека, нуждающегося в профилактике или лечении повреждения и дисфункции кишечника, регулировании массы тела и профилактике или лечении метаболической дисфункции.
251. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов для у человека, нуждающегося в профилактике или лечении малабсорбции, язв (например, пептических язв, синдрома Золлингера-Эллисона, язв, вызванных приемом лекарственных средств, и язв, связанных с инфекциями или другими возбудителями), синдрома короткой кишки, синдрома слепого мешка, воспалительного заболевания кишечника (болезни Крона и язвенного колита), синдрома раздраженного кишечника (IBS), паучита, целиакии-спру (например, возникающей при энтеропатии, индуцированной глютеном, или целиакии), тропической спру, гипогаммаглобулинемической спру, воспаления слизистой оболочки, индуцированного химиотерапией или радиационной терапией, диареи, индуцированной химиотерапией или лучевой терапией, неспецифичного воспаления, метаболического эндотоксикоза, некротизирущего энтероколита, первичного билиарного цирроза, гепатита, жировой болезни печени (включая атрофию кишечника, связанную с парентеральным питанием, PNALD (заболевание печени, связанное с парентеральным питанием), NAFLD (не алкогольную жировую болезнь печени) и NASH (неалкогольный стеатогепатит)), или желудочно-кишечные побочные эффекты воспалительных состояний, таких как панкреатит или болезнь трансплантат против хозяина (GVHD).
252. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих аспектов для использования у человека, нуждающегося в профилактике или лечении ожирения, морбидного ожирения, болезни желчного пузыря, связанной с ожирением, апноэ по сне, вызванного ожирением, недостаточного контроля уровня глюкозы, толерантности к глюкозе, дислипидемии (например, повышенных уровней LDL или пониженного соотношения HDL/LDL), диабета (например, диабета 2 типа, гестационного диабета), предиабета, метаболического синдрома или гипертензии.
253. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов для использования у человека, нуждающегося в профилактике или лечении дисфункции или повреждения кишечника, вызванных или связанных с GVHD, а также в профилактике или лечении побочных эффектов, таких как диарея, вызванной или связанной с GVHD.
254. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов для использования у человека, нуждающегося в профилактике или лечении ожирения, морбидного ожирения, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря и вызванного ожирением апноэ во сне.
255. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов для использования у человека, нуждающегося в профилактике или лечении для улучшения толерантности к глюкозе и/или контроля уровня глюкозы. В некоторых аспектах, фармацевтическую композицию по данному изобретению вводят людям, нуждающимся в модулировании (например, улучшении) уровней холестерина в кровотоке, способного снижать уровни триглицеридов или LDL в кровотоке и увеличивать соотношение HDL/LDL.
256. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, вводимая человеку для облегчения биологических эффектов, выбранных из группы, состоящей из: увеличения массы кишечника, улучшения функции кишечника (особенно барьерной функции кишечника), увеличения кровотока в кишечнике, устранения повреждения или дисфункции кишечника у субъекта, нуждающегося в этом.
Изобретение также описано в следующих аспектах:
1. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция, содержащая:
а. по меньшей мере, примерно 1 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу А:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где Х5 является Т или S; X7 является T или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; X29 является H и, по меньшей мере, один из X5 и Х7 является Т, и
где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором альбуминсвязывающая группа конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и
где указанная альбуминсвязывающая группа является [K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]; и
b. от примерно 20 мМ до примерно 200 мМ буферного компонента; и
с. от примерно от 1 мМ до примерно 360 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, предпочтительно, от примерно 150 мМ до примерно 250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность,
где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является ионным или не ионным агентом, регулирующим тоничность, где ионный агент, регулирующий тоничность, выбран из группы, состоящей из солей, галогенидов щелочных металлов или щелочноземельных металлов, и не ионным агентом, регулирующим тоничность, является маннит, такой как D-маннит,
где указанная композиция дополнительно содержит растворитель, и
где указанная композиция имеет рН от примерно рН 6,0 до примерно рН 8,2, предпочтительно, рН от примерно рН 7,0 до примерно рН 8,0.
2. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспекту 1, содержащая
от примерно от 150 мМ до примерно 250 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность, где указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, является ионным агентом, регулирующим тоничность, выбранным из группы, состоящей из CaCl2, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl или Na2SO4, предпочтительно, где ионным агентом, регулирующим тоничность, является NaCl или KCl.
3. Парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A, имеет общую формулу B:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
где Х5 является Т или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S, и
где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором альбуминсвязывающая группа конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и
где указанная альбуминсвязывающая группа является [K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)].
4. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A или B, содержит последовательность:
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID NO: 1).
5. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, в которой указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A или B, является:
а. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH); или
b. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2).
6. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где буферный компонент выбран из группы, состоящей из фосфатного буфера, цитратного буфера, гистидинового буфера, tris буфера, или бис tris, или их комбинации, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из фосфатного буфера, цитратного буфера, tris буфера или бис tris, или их комбинации.
7. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанным буферным компонентом является натрийфосфатный буфер.
8. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где осмоляльность композиции составляет от примерно 230 мОсмол/кг до примерно 370 мОсмол/кг.
9. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 200 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, предпочтительно D-маннит, в конечной концентрации от примерно 190 мМ до примерно 240 мМ, предпочтительно, примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит включает SEQ ID NO: 1 или любую ее фармацевтически приемлемую соль, где рН составляет от примерно 7,0 до примерно 8,0, предпочтительно, примерно 8,0.
10. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где буферным компонентом является фосфатный буфер в конечной концентрации от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, предпочтительно D-маннит, в конечной концентрации примерно 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит SEQ ID NO: 1 или любую ее фармацевтически приемлемую соль, где pH составляет от примерно 7,0 до примерно 8,0, предпочтительно, примерно 8,0.
11. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 присутствует в концентрации от примерно 1 мг/мл до примерно 15 мг/мл.
12. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая SEQ ID NO: 1 или ее хлорид, фосфатный буфер в концентрации от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, маннит, предпочтительно, D-маннит, в концентрации примерно 230 мМ, воду для инъекций и гидроксид натрия и/или хлористоводородную кислоту для корректировки рН до рН примерно рН 8,0, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1OH или CPD1NH2, предпочтительно Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-ОН (CPD1OH) и присутствует в количестве примерно 2 мг/мл.
13. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, содержащая SEQ ID NO: 1 или ее хлорид, фосфатный буфер в концентрации от примерно 15 мМ до примерно 30 мМ, предпочтительно, примерно 20 мМ, маннит, предпочтительно, D-маннит, в концентрации примерно 230 мМ, воду для инъекций и гидроксид натрия и/или хлористоводородную кислоту для корректировки рН до рН примерно рН 8,0, где указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1OH или CPD1NH2, предпочтительно Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-ОН (CPD1OH) и присутствует в количестве примерно 10 мг/мл.
14. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по аспектам 12 или 13, где указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2 является Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH).
15. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, которая подходит для п.к. или в.в. инъекций человеку.
16. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих аспектов, для использования в:
(i) увеличении массы кишечника, улучшении функции кишечника, увеличении кровотока в кишечнике или устранении повреждения или дисфункции кишечника у субъекта, нуждающегося в этом; или
(ii) профилактике или лечении малабсорбции, язв, синдрома короткой кишки, синдрома слепого мешка, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, паучита, целиакии-спру, тропической спру, гипогаммаглобулинемической спру, воспаления слизистой оболочки, индуцированного химиотерапией или радиационной терапией, диареи, индуцированной химиотерапией или лучевой терапией, неспецифичного воспаления, метаболического эндотоксикоза, некротизирущего энтероколита, первичного билиарного цирроза, гепатита, жировой болезни печени или желудочно-кишечных побочных эффектов воспалительных состояний, у субъекта, нуждающегося в этом; или
(iii) уменьшении или ингибировании увеличения веса, уменьшении опорожнения желудка или транзита через кишечник, уменьшении потребления пищи, снижении аппетита или содействии снижению веса у субъекта, нуждающегося в этом; или
(iv) профилактике или лечении ожирения, морбидного ожирения, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря, вызванного ожирением апноэ во сне, неадекватного контроля глюкозы, толерантности к глюкозе, дислипидемии, диабета, преддиабета, метаболического синдрома или гипертонии у субъекта, нуждающегося в этом.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Химическая стабильность изотонических композиций настоящего изобретения, содержащих CPD1, в лабораторном масштабе.
В этом примере исследуется химическая стабильность CPD1, выраженная как относительная чистота пептидного пика (т. е. основного пика CPD1), определенная ВЭЖХ в данный момент времени, и нормализованная до абсолютной чистоты пептидного пика (т. е. основного пика CPD1) в день ноль (день 0 (D0)), которая устанавливается как 100% чистота и, следовательно, химическая стабильность в % указанного двойного агониста.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени (DX, где X является 0, 3, 7, 14 или 24 дня). Химическую стабильность, т.е. нормализованную чистоту CPD1, выраженную в %, определяют в соответствии с расчетами, описанными в АНАЛИЗЕ III. Составы 1-24 содержат CPD1OH, который содержит аминокислотную последовательность формулы A. CPD1OH может быть взаимозаменяемым с CPD1NH2.
Результаты показывают, что составы, содержащие маннит, такой как D-маннит, в качестве агента, регулирующего тоничность, обладают более высокой химической стабильностью (например, высокой чистотой двойного агониста GLP-1/GLP-2, примером которого является CPD1) по сравнению со всеми другими тестируемыми составами, включая состав, не содержащий агент, регулирующий тоничность. Таким образом, маннит, такой как D-маннит, по-видимому, стабилизирует химическую стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2. L-гистидин, по-видимому, до некоторой степени противодействует стабилизирующему эффекту маннита, такого как D-маннит. С другой стороны, рН в диапазоне от примерно 7,0 до примерно 8,0, по-видимому, не сильно влияет на химическую стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2, если изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция содержит маннит, такой как D-маннит. Химическая стабильность также, по-видимому, является относительно стабильной при изменении концентрации фосфатного буфера с примерно 20 мМ до примерно 100 мМ.
Результаты также показывают, что фармацевтические композиции, содержащие соли, такие как хлорид натрия или хлорид калия в качестве агентов, регулирующих тоничность, обладают высокой химической стабильностью, сравнимой со стабильностью составов без агента, регулирующего тоничность, и которая гораздо лучше, чем химическая стабильность двойного агониста GLP-1/GLP-2 в фармацевтической композиции, содержащей агент, регулирующий тоничность, выбранный из сахарозы, декстрозы, глицерина и пропиленгликоля.
Таблица 10 дополнительно иллюстрирует, что сахароза, декстроза, глицерин и пропиленгликоль снижают химическую стабильность и, следовательно, не являются оптимальным выбором для изотонических фармацевтических композиций с соединениями, содержащими формулу А, и, конечно, нет, если они содержат CPD1.
Таблица 10 Химическая стабильность CPD1 в различных изотонических составах, где химическая стабильность выражена как нормализованная CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III. НО=не определена.
| Фармацевтическая композиция ингредиентов (рН корректируется NaOH или HCl при необходимости) | Нормализованная чистота агонистов CPD1 в % | |||||||||
| Состав № | Содержит | Фосфатный буфер мМ | Хлорид CPD1OH мг/мл | Концентрация агента, регулирующего тоничность | рН | D0 | D3 | D7 | D14 | D24 |
| 5а | NaCl | 20 | 1 | 150 | 7 | 100 | НО | НО | НО | 95 |
| 21 | Нет | 20 | 1 | 230 | 7 | 100 | НО | НО | НО | 95 |
| 22 | сахароза | 20 | 1 | 230 | 7 | 100 | НО | НО | НО | 51 |
| 23 | декстроза | 20 | 1 | 230 | 7 | 100 | НО | НО | НО | 0 |
| 24 | глицерин | 20 | 2 | 230 | 7 | 100 | НО | НО | НО | 88 |
| 1 | маннит | 20 | 2 | 190 | 8 | 100 | 100 | 99 | 97 | НО |
| 2 | маннит | 20 | 2 | 230 | 8 | 100 | 99 | 99 | 97 | НО |
| 3 | маннит | 20 | 0,2 | 270 | 8 | 100 | 99 | 98 | 97 | НО |
| 4 | NaCl | 20 | 2 | 200 | 8 | 100 | 100 | 98 | 97 | НО |
| 6 | NaCl | 20 | 2 | 80 | 8 | 100 | 99 | 98 | 97 | НО |
| 7 | KCl | 20 | 2 | 200 | 8 | 100 | 99 | 98 | 97 | НО |
| 8 | KCl | 20 | 2 | 400 | 8 | 100 | 99 | 99 | 97 | НО |
| 9 | KCl | 20 | 2 | 80 | 8 | 100 | 100 | 98 | 97 | НО |
| 10 | пропиленгликоль | 20 | 2 | 50 | 8 | 100 | 98 | 97 | 95 | НО |
| 11 | пропиленгликоль | 20 | 2 | 100 | 8 | 100 | 98 | 97 | 95 | НО |
| 12 | пропиленгликоль | 20 | 2 | 200 | 8 | 100 | 97 | 95 | 93 | НО |
| 14 | маннит | 20 | 2 | 230 | 7,5 | 100 | 100 | 99 | 97 | НО |
| 15 | маннит | 20 | 2 | 230 | 8 | 100 | 100 | 99 | 98 | НО |
| 16 | маннит | 20 | 10 | 230 | 8 | 100 | 99 | 99 | 98 | НО |
| 17 | маннит 230 | 100 | 2 | 230 | 8 | 100 | 100 | 98 | 97 | НО |
| 18 | маннит 230 | 100 | 10 | 230 | 8 | 100 | 99 | 99 | 97 | НО |
| 19 | маннит 230 | 20 | 0,2 | 230 | 7,5 | 100 | 100 | 98 | 97 | НО |
| 20 | маннит+L-His 230 | 20 | 2 | 230 | 7,5 | 100 | 99 | 97 | 95 | НО |
| 5 | NaCl 140 | 20 | 2 | 140 | 8 | 100 | 99 | 98 | 97 | НО |
| 13 | маннит 230 | 20 | 2 | 230 | 7 | 100 | 99 | 99 | 98 | 97 |
Пример 2: Долгосрочная стабильность при 5°C образцов из 2 мг/мл увеличенных партий (2,5 л), содержащих CPD1.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблицах 11-14, т. е. через 1 месяц (1М), 2 месяца (2М), 3 месяца (3М), 6 месяцев (6М), 9 месяцев (9М), 12 месяцев (12М) и 24 месяца (24М) для хранения при 5°С ± 3°С/окружающей среде во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.
Таблица 11 Долгосрочная химическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III.
| Нормализованная чистота агонистов CPD1 в % | ||||||||
|
Состав 15
Увеличенная партия 2 мг/мл |
D0 | 1М2 | 23 | 3М | 6М | 9М | 12М | 24 |
| Относительная чистота в % | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 99 | 99 | 98 |
Таблица 12 Визуальный контроль раствора, долгосрочная физическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа.
| Состав 15 | D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М | 24 |
| Увеличенная партия 2 мг/мл | Флакон, содержащий прозрачный бесцветный раствор | |||||||
Таблица 13 Визуальный контроль на наличие частиц, долгосрочная физическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа.
| Состав 15 | D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М | 24М |
| Увеличенная партия 2 мг/мл | Без видимых посторонних частиц | |||||||
Таблица 14 Субвизуальные частицы, долгосрочная физическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1, Состав 15 (Н.Ч.=нет частиц, и част/конт=частицы на контейнер). Обнаружение субвизуальных частиц проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVb.
| Момент времени | D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М | 24М |
| Субвизуальные частицы | Н.Ч. | Н.Ч. | Н.Ч. | Н.Ч. | ||||
| ≥ 10 мкм | 9 част/конт | 7 част/конт | 9 част/конт | 10 част/конт | ||||
| ≥ 25 мкм | 1 част/конт | 1 част/конт | 1 част/конт | 0 част/конт |
Пример 3: Долгосрочная стабильность при 5°C образцов из 10 мг/мл увеличенных партий (2,5 л), содержащих CPD1.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблицах 15-18, т.е. через 1 месяц (1М), 2 месяца (2М), 3 месяца (3М), 6 месяцев (6М), 9 месяцев (9М), 12 месяцев (12М) и 24 месяца (24М) хранения при 5°С ± 3°С/окружающей среде во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.
Таблица 15 Долгосрочная химическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III.
| Нормализованная чистота агонистов CPD1 в % | ||||||||
|
Состав 16
Увеличенная партия 2 мг/мл |
D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М | 24М |
| Относительная чистота в % | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 98 | 99 |
Таблица 16 Визуальный контроль раствора, долгосрочная физическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа.
| Состав 16 | D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М | 24 |
| Увеличенная партия 10 мг/мл | Флакон, содержащий прозрачный бесцветный раствор | |||||||
Таблица 17 Визуальный контроль на наличие частиц, долгосрочная физическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа.
| Состав 16 | D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М | 24М |
| Увеличенная партия 10 мг/мл | Без видимых посторонних частиц | |||||||
Таблица 18 Субвизуальные частицы, долгосрочная физическая стабильность при 5°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1, Состав 16 (Н.Ч.=нет частиц, и част/конт=частицы на контейнер). Обнаружение субвизуальных частиц проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVb.
| Момент времени | D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М | 24М |
| субвизуальные частицы | Н.Ч. | Н.Ч. | Н.Ч. | Н.Ч. | Н.Ч. | |||
| ≥ 10 мкм | 8 част/конт | 9 част/конт | 1 част/конт | |||||
| ≥ 25 мкм | 0 част/конт | 0 част/конт | 0 част/конт |
Пример 4: Долгосрочная химическая стабильность при 25°C образцов из 2 мг/мл увеличенных партий (2,5 л), содержащих CPD1.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблицах 19-22, т.е. через 1 месяц (1М), 2 месяца (2М), 3 месяца (3М), 6 месяцев (6М), 9 месяцев (9М) и 12 месяцев (12М) хранения при 25°С ± 5°С/60% ОВ ± 5% ОВ во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.
Таблица 19 Долгосрочная химическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III.
| Нормализованная чистота агонистов CPD1 в % | |||||||
|
Состав 15
Увеличенная партия 2 мг/мл |
D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М |
| Относительная чистота в % | 100 | 99 | 99 | 99 | 96 | 94 | 91 |
Таблица 20 Визуальный контроль раствора, долгосрочная физическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа.
| Состав 15 | D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М |
| Увеличенная партия 2 мг/мл | Флакон, содержащий прозрачный бесцветный раствор | ||||||
Таблица 21 Визуальный контроль на наличие частиц, долгосрочная физическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа.
| Состав 15 | D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М |
| Увеличенная партия 2 мг/мл | Без видимых посторонних частиц | ||||||
Таблица 22 Субвизуальные частицы, долгосрочная физическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1, Состав 15 (Н.Ч.=нет частиц, и част/конт=частицы на контейнер). Обнаружение субвизуальных частиц проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVb.
| Момент времени | D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М |
| субвизуальные частицы | Н.Ч. | Н.Ч. | Н.Ч. | Н.Ч. | |||
| ≥ 10 мкм | 7 част/конт | 7 част/конт | 9 част/конт | ||||
| ≥ 25 мкм | 1 част/конт | 0 част/конт | 1 част/конт |
Пример 5: Долгосрочная химическая стабильность при 25°C образцов из 10 мг/мл увеличенных партий (2,5 л), содержащих CPD1.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблицах 23-26, т.е. через 1 месяц (1М), 2 месяца (2М), 3 месяца (3М), 6 месяцев (6М), 9 месяцев (9М) и 12 месяцев (12М) хранения при 25°С ± 5°С/60% ОВ ± 5% ОВ во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.
Таблица 23 Долгосрочная химическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III.
| Нормализованная чистота агонистов CPD1 в % | |||||||
|
Состав 16
Увеличенная партия 10 мг/мл |
D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М |
| Относительная чистота в % | 100 | 100 | 99 | 98 | 96 | 94 | 94 |
Таблица 24 Визуальный контроль раствора, долгосрочная физическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа.
| Состав 16 | D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М |
| Увеличенная партия 10 мг/мл | Флакон, содержащий прозрачный бесцветный раствор | ||||||
Таблица 25 Визуальный контроль на наличие частиц, долгосрочная физическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа.
| Состав 16 | D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М |
| Увеличенная партия 10 мг/мл | Без видимых посторонних частиц | ||||||
Таблица 26 Субвизуальные частицы, долгосрочная физическая стабильность при 25°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1, Состав 16 (Н.Ч.=нет частиц, и част/конт=частицы на контейнер). Обнаружение субвизуальных частиц проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVb.
| Момент времени | D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М |
| субвизуальные частицы | Н.Ч. | Н.Ч. | Н.Ч. | Н.Ч. | |||
| ≥ 10 мкм | 6 част/конт | 7 част/конт | 10 част/конт | ||||
| ≥ 25 мкм | 1 част/конт | 0 част/конт | 1 част/конт |
Пример 6: Ускоренная долгосрочная стабильность при 40°C образцов из увеличенных партий 2 мг/мл (2,5 л) , содержащих CPD1.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблицах 27-30, т. е. через 1 месяц (1М), 2 месяца (2М), 3 месяца (3М) хранения при 40°С ± 5°С /75% ОВ ± 5% ОВ во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.
Таблица 27 Ускоренная химическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III.
|
Состав 15
Увеличенная порция 2 мг/мл |
D0 | 1М | 2М | 3М |
| Относительная чистота в % | 100 | 94 | 90 | 85 |
Таблица 28 Визуальный контроль раствора, усиленная физическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа.
| Состав 15 | D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М |
| Увеличенная порция 2 мг/мл | Флакон, содержащий прозрачный бесцветный раствор. | ||||||
Таблица 29 Визуальный контроль на наличие частиц, ускоренная физическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа.
| Состав 15 | D0 | 1М | 2М | 3М | 6М | 9М | 12М |
| Увеличенная порция 2 мг/мл | Без видимых посторонних частиц | ||||||
Таблица 30 Субвизуальные частицы, ускоренная физическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1, Состав 15 (Н.Ч.=нет частиц, и част/конт=частицы на контейнер). Обнаружение субвизуальных частиц проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVb.
| Момент времени | D0 | 1М | 2М | 3М |
| субвизуальные частицы | Н.Ч. | |||
| ≥ 10 мкм | 4 част/конт | 9 част/конт | 16 част/конт | |
| ≥ 25 мкм | 1 част/конт | 1 част/конт | 1 част/конт |
Пример 7: Ускоренная долгосрочная стабильность при 40°C образцов из увеличенных партий 10 мг/мл (2,5 л) , содержащих CPD1.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблицах 31-34, т. е. через 1 месяц (1М), 2 месяца (2М), 3 месяца (3М), 6 месяцев (6М), 9 месяцев (9М) и 12 месяцев (12М) хранения при 40°С ± 5°С /75% ОВ ± 5% ОВ во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.
Таблица 31 Ускоренная химическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III.
|
Состав 16
Увеличенная порция 10 мг/мл |
D0 | 1М | 2М | 3М |
| Относительная чистота в % | 100 | 96 | 89 | 86 |
Таблица 32 Визуальный контроль раствора, усиленная физическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа.
| Состав 16 | D0 | 1М | 2М | 3М |
| Увеличенная порция 10 мг/мл | Флакон, содержащий прозрачный бесцветный раствор. | |||
Таблица 33 Визуальный контроль на наличие частиц, ускоренная физическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 10 мг/мл CPD1. Визуальный контроль проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVа.
| Состав 16 | D0 | 1М | 2М | 3М |
| Увеличенная порция 10 мг/мл | Без видимых посторонних частиц | |||
Таблица 34 Субвизуальные частицы, ускоренная физическая стабильность при 40°C увеличенной партии (2,5 л), содержащей 2 мг/мл CPD1, Состав 16 (Н.Ч.=нет частиц, и част/конт=частицы на контейнер). Обнаружение субвизуальных частиц проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVb.
| Момент времени | D0 | 1М | 2М | 3М |
| субвизуальные частицы | Н.Ч. | |||
| ≥ 10 мкм | 10 част/конт | 10 част/конт | 13 част/конт | |
| ≥ 25 мкм | 0 част/конт | 0 част/конт | 1 част/конт |
Пример 8: Ускоренная химическая стабильность при 40°C через 14 дней составов с различными буферными системами, лабораторный масштаб
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II и абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблице 35 т. е. через 14 дней (14D) хранения при 40°С ± 5°С /60% ОВ ± 5% ОВ во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.
Таблица 35 Ускоренная химическая стабильность при 40°C композиций лабораторного масштаба, содержащих 0,2 мг/мл CPD1, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III.
| Компоненты состава | |||||
| Состав № | CPD1 [мг/мл] | рН | Гистидин [мМ] | Фосфат [мМ] | Относительная чистота CPD1 |
| A | 0,2 | 6 | 20 | 94 | |
| D | 0,2 | 6 | 50 | 94 | |
| G | 0,2 | 6 | 20 | 94 | |
| J | 0,2 | 6 | 50 | 94 | |
| B | 0,2 | 7 | 20 | 93 | |
| E | 0,2 | 7 | 50 | 91 | |
| H | 0,2 | 7 | 20 | 94 | |
| K | 0,2 | 7 | 50 | 94 | |
| C | 0,2 | 8 | 20 | 86 | |
| F | 0,2 | 8 | 50 | 85 | |
| I | 0,2 | 8 | 20 | 95 | |
| L | 0,2 | 8 | 50 | 94 | |
Пример 9: Ускоренная физическая стабильность при 40°C через 4 дня составов в диапазоне рН 6-8 в лабораторном масштабе
рН определяет склонность к агрегации CPD1. Не было обнаружено разницы между применением маннита в качестве агента, регулирующего тоничность, по сравнению с контролем (без агента, регулирующего тоничность). При 2 и 10 мг/мл образование амилоида CPD1 наблюдают при рН 6, и никакой фибрилляции не наблюдают при рН 7 или 8.
Таблица 36 Агрегация 2 мг/мл CPD1 в соответствии с АНАЛИЗОМ IVc (ФО=фибрилляция обнаружена и ФНО=фибрилляция не обнаружена)
| рН и концентрация буфера в составе | Без добавления агента, регулирующего тоничность | 270 мМ маннита |
| 20 мМ фосфат, рН 6 | ФО | ФО |
| 20 мМ фосфат, рН 6,5 | ФНО | ФНО |
| 20 мМ фосфат, рН 7 | ФНО | ФНО |
| 20 мМ фосфат, рН 8 | ФНО | ФНО |
Таблица 37 Агрегация 10 мг/мл CPD1 в соответствии с АНАЛИЗОМ IVc (ФО=фибрилляция обнаружена и ФНО=фибрилляция не обнаружена)
| рН и концентрация буфера в составе | Без добавления агента, регулирующего тоничность | 270 мМ маннита |
| 20 мМ фосфат, рН 6 | ФО | ФО |
| 20 мМ фосфат, рН 6,5 | ФНО | ФНО |
| 20 мМ фосфат, рН 7 | ФНО | ФНО |
| 20 мМ фосфат, рН 8 | ФНО | ФНО |
Пример 10: Структурные свойства CPD1 в отношении рН 6-8, лабораторный масштаб.
Структурные свойства оценивают с использованием AUC при рН 6, 7 и 8 в 20 мМ фосфатном буфере, 230 мМ маннита, 2 мг/мл CPD1. Результаты показаны в таблицах 38 и 39.
Таблица 38 Рецептурный состав образцов, проанализированных AUC.
| Состав № | Композиция |
| 1 | 20 мМ фосфата рН 8, 230 мМ маннита, 2 мг/мл CPD1 |
| 2 | 20 мМ фосфата рН 7, 230 мМ маннита, 2 мг/мл CPD1 |
| 3 | 20 мМ фосфата рН 6, 230 мМ маннита, 2 мг/мл CPD1 |
Таблица 39 Коэффициенты седиментации составов из Tаблицы 38.
| Состав № | f/f0 | S1 | S2 | >S2> | |||
| [S] | s 20, w /[s] | [%] | [S] | [%] | [%] | ||
| 1 | 1,37 | 1,03 | 1,23 | 98,8 | 3,91 | 0,7 | 0,5 |
| 2 | 1,33 | 1,18 | 1,40 | 98,4 | 3,67 | 0,9 | 0,7 |
| 3 | 1,13 | 1,67 | 1,98 | 43,0 | 2,42 | 55,2 | 1,8 |
Состав 1 (2 мг/мл; 20 мМ фосфата (рН 8), 230 мМ маннита): распределения коэффициента седиментации (SCD) показывают преобладающую популяцию (s20;w=1,23 S) с относительным содержанием 98,8% и кажущейся массой 11,5 кДа. Соответственно, преобладающая популяция предварительно назначается в качестве тримерного пептида. Оставшийся материал представляет собой быстрее выпадающие в осадок олигомеры/агрегаты с коэффициентами седиментации вплоть до приблизительно 10 S.
Состав 2 (2 мг/мл; 20 мМ фосфата (рН 7), 230 мМ маннита): относительное содержание предполагаемых тримеров (s20;w=1,40 S) с кажущейся массой 11,2 кДа почти идентично содержанию в составе 1.
Состав 3 (2 мг/мл; 20 мМ фосфата (рН 6), 230 мМ маннита) демонстрирует наивысшую степень самоассоциации для всех образцов. Были обнаружены две основные популяции (s20;w=1,98 S и 2,78 S) с сопоставимым относительным содержанием 43,0% и 55,2% соответственно, в то время как тримеры отсутствуют. Несколько менее распространенная популяция с кажущейся массой 17 кДа представляет собой предполагаемые тетрамерные пептиды, и более быстро выпадающая в осадок популяция со средней молярной массой 30 кДа содержит предполагаемые гептамеры или октамеры. Широкая форма второй популяции указывает на наличие дополнительных вариантов размера и конформации, например, гексамеров и нонамеров. Оставшийся материал распределяется среди больших олигомеров вплоть до 10 S.
Пример 11: Долгосрочная стабильность 2 и 10 мг/мл CPD1 в 20 мМ фосфатном буфере pH 8 115 мМ NaCl при 5°C в лабораторном масштабе.
CPD1 получают согласно АНАЛИЗУ I, фармацевтические композиции (т. е. составы) готовят и хранят в соответствии с АНАЛИЗОМ II в лабораторном масштабе с конечной концентрацией 115 мМ NaCl вместо of 230 мМ маннита. Абсолютную чистоту CPD1 измеряют ВЭЖХ, такой как ОФ-ВЭЖХ согласно АНАЛИЗУ III в каждый момент времени как показано в таблицах 40-41, т. е. через 1 месяц (1М), 3 месяца (3М), 6 месяцев (6М), 12 месяцев (12М) и 24 месяца (24) хранения при 5°С ± 3°С во флаконах, укупоренных резиновыми пробками.
Таблица 40 Долгосрочная стабильность 2 и 10 мг/мл CPD1 в 20 мМ фосфатном буфере рН 8, 115 мМ NaCl при 5°C в лабораторном масштабе, где химическая стабильность выражена как нормализованная чистота CPD1 в %, как описано в АНАЛИЗЕ III.
| Нормализованная чистота агонистов CPD1 в % | |||||||
| Время | D0 | 1М | 3М | 6М | 12М | 24М | |
|
2 мг/мл CPD1,
20 мМ фосфат, рН 8, 115 мМ NaCl |
100,0 | 99,9 | 100,1 | 99,8 | 99,8 | 99,4 | |
|
10 мг/мл CPD1,
20 мМ фосфат, рН 8, 115 мМ NaCl |
100,0 | 99,8 | 99,9 | 99,8 | 99,6 | 99,2 | |
Таблица 41 Раствор для визуального контроля, долгосрочная стабильность 2 и 10 мг/мл CPD1 в 20 мМ фосфатном буфере рН 8, 115 мМ NaCl при 5°C в лабораторном масштабе. Визуальный осмотр проводят в соответствии с АНАЛИЗОМ IVa.
| Время | D0 | 1М | 3М | 6М | 12М | 24М | |
|
2 мг/мл CPD1,
20 мМ фосфат, рН 8, 115 мМ NaCl |
Флакон, содержащий прозрачный бесцветный раствор | ||||||
|
10 мг/мл CPD1,
20 мМ фосфат, рН 8, 115 мМ NaCl |
Флакон, содержащий прозрачный бесцветный раствор | ||||||
Claims (72)
1. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция для улучшения химической стабильности одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, где композиция содержит:
a. по меньшей мере, 1 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу А:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
отличающаяся тем, что Х5 является Т или S; Х7 является Т или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; Х29 является Н и, по меньшей мере, один из X5 и Х7 является Т, и
отличающаяся тем, что [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором альбуминсвязывающая группа конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и
отличающаяся тем, что указанная альбуминсвязывающая группа является [K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]; и
b. от 5 мМ до 50 мМ компонента фосфатного буфера; и
с. от 190 мМ до 240 мМ одного или нескольких агентов, регулирующих тоничность для достижения изотоничности с жидкостями организма,
отличающаяся тем, что указанный один или несколько агентов, регулирующих тоничность, содержит маннит,
отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит растворитель для растворения растворенных веществ, и
отличающаяся тем, что указанная композиция имеет рН от рН 6,0 до рН 8,2.
2. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что один или несколько агентов, регулирующих тоничность, представляют собой маннит.
3. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что маннит представляет собой D-маннит.
4. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу А, имеет общую формулу В:
H[Aib]EG-X5-FT-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-HKITD (B),
отличающаяся тем, что Х5 является Т или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S, и
отличающаяся тем, что [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором альбуминсвязывающая группа конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и
отличающаяся тем, что указанная альбуминсвязывающая группа является [K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)].
5. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A или B, содержит последовательность:
H[Aib]EGSFTSELATILD[Ψ]QAARDFIAWLIQHKITD (SEQ ID№: 1).
6. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу A или B, является:
а. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH); или
b. Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-NH2 (CPD1NH2).
7. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанным буферным компонентом является фосфатный буфер.
8. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что указанный натрий-фосфатный буфер выбран из динатрийфосфата или дигидрофосфата натрия или их комбинации.
9. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, содержащая от 10 до 40 мМ компонента фосфатного буфера, от 15 до 30 мМ компонента фосфатного буфера или 20 мМ компонента фосфатного буфера.
10. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, имеющая pH от pH от 7,0 до pH 8,0.
11. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что осмоляльность композиции составляет от 230 мОсмол/кг до 370 мОсмол/кг.
12. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что буферный компонент имеет конечную концентрацию 20 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, в конечной концентрации от 190 мМ до 240 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит SEQ ID NO: 1 или любую ее фармацевтически приемлемую соль, отличающаяся тем, что рН составляет от рН 7,0 до рН 8,0.
13. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что буферный компонент имеет конечную концентрацию от 15 мМ до 30 мМ, указанным одним или несколькими агентами, регулирующими тоничность, является маннит, в конечной концентрации от 230 мМ, и указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 содержит SEQ ID NO: 1 или любую ее фармацевтически приемлемую соль, отличающаяся тем, что рН составляет от рН 7,0 до рН 8,0.
14. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по п. 12, где конечная концентрация маннита составляет 230 мМ.
15. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из пп. 12-14, где маннит представляет собой D-маннит.
16. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из пп. 12-15, где pH составляет 8,0.
17. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 присутствует в концентрации от 1 мг/мл до 15 мг/мл.
18. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, содержащая SEQ ID NO: 1 или ее хлорид, фосфатный буфер в концентрации от 15 мМ до 30 мМ, маннит, в концентрации от 230 мМ, воду для инъекций и гидроксид натрия и/или хлористоводородную кислоту для корректировки рН до рН 8,0, отличающаяся тем, что указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1OH или CPD1NH2, и присутствует в количестве 2 мг/мл.
19. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, содержащая SEQ ID NO: 1 или ее хлорид, фосфатный буфер в концентрации от 15 мМ до 30 мМ, предпочтительно, 20 мМ, маннит, в концентрации от 230 мМ, воду для инъекций и гидроксид натрия и/или хлористоводородную кислоту для корректировки рН до рН 8,0, отличающаяся тем, что указанный один или несколько двойных агонистов GLP-1/GLP-2 является CPD1OH или CPD1NH2, и присутствует в количестве 10 мг/мл.
20. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по п. 18 или 19, где фосфатный буфер находится в концентрации 20 мМ.
21. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-20, где маннит представляет собой D-маннит.
22. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-21, отличающаяся тем, что указанным одним или несколькими двойными агонистами GLP-1/GLP-2 является Hy-H[Aib]EGSFTSELATILD[K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)]QAARDFIAWLIQHKITD-OH (CPD1OH).
23. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит:
2 мг/мл CPD1OH в качестве лекарственного вещества,
2,65 мг/мл безводного Na2HPO4 в качестве буферного компонента,
0,16 мг/мл безводного NaH2PO4 в качестве буферного компонента,
41,90 мг/мл D-маннита в качестве агента, регулирующего тоничность,
хлористоводородную кислоту и гидроксид натрия для доведения pH до pH 8,0, и
воду для инъекций в качестве растворителя для получения 1 мл.
24. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит:
10 мг/мл CPD1OH в качестве лекарственного вещества,
2,65 мг/мл безводного Na2HPO4 в качестве буферного компонента,
0,16 мг/мл безводного NaH2PO4 в качестве буферного компонента,
41,90 мг/мл D-маннита в качестве агента, регулирующего тоничность,
хлористоводородную кислоту и гидроксид натрия для доведения pH до pH 8,0, и
воду для инъекций в качестве растворителя для получения 1 мл.
25. Изотоническая парентеральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, которая подходит для п.к. или в.в. инъекции человеку.
26. Способ улучшения химической стабильности изотонической парентеральной фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, 1 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу А:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где Х5 является Т или S; Х7 является Т или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; Х29 является Н и, по меньшей мере, один из X5 и Х7 является Т, и
где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором альбуминсвязывающая группа конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и
где указанная альбуминсвязывающая группа является [K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)];
где указанный способ включает добавление маннита, в указанную композицию.
27. Способ по п. 26, где маннит представляет собой D-маннит.
28. Применение маннита, для улучшения химической стабильности изотонической парентеральной фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, 1 мг/мл одного или нескольких двойных агонистов GLP-1/GLP-2, содержащих общую формулу А:
H[Aib]EG-X5-F-X7-SELATILD-[Ψ]-QAARDFIAWLI-X28-X29-KITD (A),
где Х5 является Т или S; Х7 является Т или S; Х28 является Q, E, A, H, Y, L, K, R или S; Х29 является Н и, по меньшей мере, один из X5 и Х7 является Т, и
где [Ψ] указывает L или D лизиновый остаток, в котором альбуминсвязывающая группа конъюгирована с двойным агонистом GLP-1/GLP-2, и
где указанная альбуминсвязывающая группа является [K([17-карбоксигептадеканоил]-изоGlu)].
29. Применение по п. 28, где маннит представляет собой D-маннит.
30. Применение изотонической парентеральной фармацевтической композиции по любому из пп. 1-25 для:
(i) увеличения массы кишечника, улучшения функции кишечника, увеличения кровотока в кишечнике или устранения повреждения, или дисфункции кишечника у субъекта, нуждающегося в этом; или
(ii) профилактики или лечения малабсорбции, язв, синдрома короткой кишки, синдрома слепого мешка, воспалительного заболевания кишечника, синдрома раздраженного кишечника, паучита, целиакии-спру, тропической спру, гипогаммаглобулинемической спру, воспаления слизистой оболочки, индуцированного химиотерапией или радиационной терапией, диареи, индуцированной химиотерапией или лучевой терапией, неспецифичного воспаления, метаболического эндотоксикоза, некротизирущего энтероколита, первичного билиарного цирроза, гепатита, жировой болезни печени или желудочно-кишечных побочных эффектов воспалительных состояний, у субъекта, нуждающегося в этом; или
(iii) уменьшения или ингибирования увеличения веса, уменьшения опорожнения желудка или транзита через кишечник, уменьшения потребления пищи, снижения аппетита или содействия снижению веса у субъекта, нуждающегося в этом; или
(iv) профилактики или леченияи ожирения, морбидного ожирения, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря, вызванного ожирением апноэ во сне, неадекватного контроля глюкозы, толерантности к глюкозе, дислипидемии, диабета, преддиабета, метаболического синдрома или гипертонии у субъекта, нуждающегося в этом.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19180233.9 | 2019-06-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021139206A RU2021139206A (ru) | 2023-07-14 |
| RU2815643C2 true RU2815643C2 (ru) | 2024-03-19 |
Family
ID=
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008070721A2 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Wyeth | High protein concentration formulations containing mannitol |
| US20140287998A1 (en) * | 2011-12-09 | 2014-09-25 | Enject, Inc. | Glucagon formulations |
| WO2015067715A2 (en) * | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| RU2560254C2 (ru) * | 2008-06-17 | 2015-08-20 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | АНАЛОГИ ГЛЮКАГОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПОВЫШЕННОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ И СТАБИЛЬНОСТЬЮ В БУФЕРАХ С ФИЗИОЛОГИЧЕСКИМИ ЗНАЧЕНИЯМИ Ph |
| WO2016066818A1 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Gubra Aps | Compositions and peptides having dual glp-1r and glp-2r agonist activity |
| WO2018104561A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
| WO2018104558A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008070721A2 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Wyeth | High protein concentration formulations containing mannitol |
| RU2560254C2 (ru) * | 2008-06-17 | 2015-08-20 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | АНАЛОГИ ГЛЮКАГОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПОВЫШЕННОЙ РАСТВОРИМОСТЬЮ И СТАБИЛЬНОСТЬЮ В БУФЕРАХ С ФИЗИОЛОГИЧЕСКИМИ ЗНАЧЕНИЯМИ Ph |
| US20140287998A1 (en) * | 2011-12-09 | 2014-09-25 | Enject, Inc. | Glucagon formulations |
| WO2015067715A2 (en) * | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
| WO2016066818A1 (en) * | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Gubra Aps | Compositions and peptides having dual glp-1r and glp-2r agonist activity |
| WO2018104561A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
| WO2018104558A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Zealand Pharma A/S | Acylated glp-1/glp-2 dual agonists |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Handbook of pharmaceutical excipients.-5th ed. / edited by Raymond C., Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2006, p. 449, 693, 696. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020290014B2 (en) | Pharmaceutical parenteral composition of dual GLP1/2 agonist | |
| AU2021399904B2 (en) | Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists | |
| CN112771073A (zh) | 胰高血糖素样肽2(glp-2)类似物的制剂 | |
| AU2021401137B2 (en) | Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists | |
| US20240024425A1 (en) | Pharmaceutical composition of glp-1/glp-2 dual agonists | |
| RU2815643C2 (ru) | Фармацевтическая парентеральная композиция двойного агониста glp1/2 | |
| RU2828220C2 (ru) | Фармацевтическая парентеральная композиция двойного агониста glp1/2 | |
| JP7580404B2 (ja) | Ｇｌｐ１／２二重アゴニストの非経口医薬組成物 | |
| JP7580403B2 (ja) | Ｇｌｐ１／２二重アゴニストの非経口医薬組成物 |