RU2731418C2 - Стабильный фармацевтический препарат на основе антитела к pd-1 и его применение в медицине - Google Patents
Стабильный фармацевтический препарат на основе антитела к pd-1 и его применение в медицине Download PDFInfo
- Publication number
- RU2731418C2 RU2731418C2 RU2018110333A RU2018110333A RU2731418C2 RU 2731418 C2 RU2731418 C2 RU 2731418C2 RU 2018110333 A RU2018110333 A RU 2018110333A RU 2018110333 A RU2018110333 A RU 2018110333A RU 2731418 C2 RU2731418 C2 RU 2731418C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- cancer
- polysorbate
- pharmaceutical preparation
- trehalose dihydrate
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DPVHGFAJLZWDOC-PVXXTIHASA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims abstract description 50
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims abstract description 50
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims abstract description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 13
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 12
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims description 12
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 5
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 claims description 3
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 3
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 abstract 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 24
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 21
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 20
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 14
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 13
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 6
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 5
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 2
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 2
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 2
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 238000004826 seaming Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 210000001239 CD8-positive, alpha-beta cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002560 Polyethylene Glycol 3000 Polymers 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000013368 capillary electrophoresis sodium dodecyl sulfate analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000012897 dilution medium Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CBMPTFJVXNIWHP-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O CBMPTFJVXNIWHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229920005555 halobutyl Polymers 0.000 description 1
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к биотехнологии и медицине, в частности к стабильному фармацевтическому препарату антитела к PD-1 и его применению. Предложен стабильный фармацевтический препарат антитела к PD-1, содержащий от 1 мг/мл до 60 мг/мл антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента, от 30 мг/мл до 120 мг/мл α,α-трегалозы дигидрата, от 0,01 мг/мл до 1 мг/мл полисорбата 20, от 2 мМ до 30 мМ ацетатного буфера. pH препарата находится в диапазоне от 4,5 до 6,0. Антитело к PD-1 содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи с SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность легкой цепи с SEQ ID NO: 8. Также предложен лиофилизированный порошок, приготовленный путем лиофилизации фармацевтического препарата при температуре сушки от -10°C до -5°C. Полученный препарат применим в способе профилактики или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства. Изобретения обеспечивают эффективное подавление агрегации и дезамидирования антитела к PD-1, в результате чего предотвращается деградация антитела, при этом получается стабильный фармацевтический препарат для инъекций. Антитело к PD-1 остается стабильным даже после повторного растворения после лиофилизации. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 табл., 8 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент, способу приготовления данного препарата и применению этого препарата.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Существует чрезвычайно сложная взаимосвязь между механизмом ускользания от иммунного надзора опухолями и иммунным ответом организма на опухоли. На ранней стадии иммунотерапии рака опухолеспецифичные киллерные Т-клетки обладают биологической активностью, но утрачивают способность к цитолизу на поздней стадии роста опухоли. Чтобы повысить ответ собственной иммунной системы пациента на опухоль до максимального, ключом иммунотерапии опухолей является не только активация существующего ответа иммунной системы, но также поддержание продолжительности и интенсивности ответа иммунной системы.
Белок-1 программируемой смерти (PD-1), открытый в 1992 г., представляет собой белковый рецептор, экспрессируемый на поверхности Т-клеток и вовлеченный в апоптоз клеток. PD-1 принадлежит семейству CD28 (кластер дифференцировки 28), демонстрирует 23% гомологии по аминокислотной последовательности при сравнении с цитотоксическим Т-лимфоцитарным антигеном 4 (CTLA-4); в отличие от CTLA4, PD-1 в основном экспрессируется в активированных Т-клетках, В-клетках и миелоидных клетках. PD-1 имеет два лиганда, PD-L1 и PD-L2, соответственно. В недавно проведенных исследованиях обнаружен высокий уровень экспрессии белка PD-L1 в опухолевых тканях человека, например, при раке молочной железы, раке легкого, раке желудка, раке кишечника, раке почки, меланоме, и уровень экспрессии PD-L1 тесно связан с клиническим ответом и прогнозом для пациента. Поскольку PD-L1 ингибирует пролиферацию Т-клеток по второму сигнальному пути, PD-L1 становится очень перспективной новой мишенью в области иммунотерапии рака посредством блокирования связывания PD-1 с PD-L1.
В WO 2015/085847 описывается новое антитело к PD-1, которое характеризуется высокой аффинностью и длительным полупериодом существования, и ожидается, что оно будет оказывать улучшенное терапевтическое воздействие на вышеупомянутые заболевания. Однако, такие новые антитела к PD-1 являются чрезвычайно нестабильными, и приготовление на их основе формы клинически приемлемого препарата вызывает затруднение. Не существует ни одной заявки РСТ (Договор о патентной кооперации), описывающей способ их приготовления. Поэтому существует необходимость в проведении углубленного исследования этих антител с целью приготовления на их основе композиции для стабильного и удобного клинического применения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящим изобретением решается задача разработки стабильной композиции на основе антитела к PD-1.
Стабильная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент и буфер. Фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один стабилизатор и возможно поверхностно-активное вещество.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент содержит какую-либо одну или несколько последовательностей участков CDR (определяющих комплементарность участков), выбранных из приведенных ниже последовательностей или аминокислотных последовательностей, имеющих по меньшей мере 85% идентичности с приведенными ниже последовательностями:
последовательностью CDR из вариабельной области тяжелой цепи (HCDR) антитела: SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3; и
последовательностью CDR из вариабельной области легкой цепи (LCDR) антитела: SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6.
Аминокислотные последовательности показаны в приведенной ниже таблице:
VH означает вариабельную область тяжелой цепи.
VL означает вариабельную область легкой цепи.
Данные гомологичные последовательности можно получить, применяя традиционные методы улучшения аффинности, или иммуногенности, или стабильности антитела либо других традиционных физических и химических свойств или биологической активности.
Другое предпочтительное антитело к PD-1 содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи с SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность легкой цепи с SEQ ID NO: 8.
SEQ ID NO: 7
SEQ ID NO: 8
Концентрация антитела к PD-1 по настоящему изобретению может составлять от 1 мг/мл до 60 мг/мл, предпочтительно 20-50 мг/мл, более предпочтительно 35-45 мг/мл, наиболее предпочтительно 40 мг/мл.
Буфер по настоящему изобретению представляет собой один или более буферов, выбранных из группы, состоящей из буферов на основе ацетата, цитрата, сукцината и фосфата, при этом фосфат выбран из группы, состоящей из дигидрофосфата натрия и д и гидрофосфата калия; предпочтительным буфером является ацетатный, и его количество конкретно не ограничено в воплощении по настоящему изобретению, например, 1-50 мМ, предпочтительно 2-20 мМ, более предпочтительно 5-15 мМ и наиболее предпочтительно 10 мМ.
Значение рН композиции в настоящем изобретении может изменяться в диапазоне от 4,5 до 6,0, предпочтительно от 4,8 до 5,6, наиболее предпочтительно составлять рН 5,2.
По меньшей мере один стабилизатор по настоящему изобретению выбран из сахарида или аминокислоты, при этом сахарид предпочтительно представляет собой дисахарид, выбранный из группы, состоящей из сахарозы, молочной кислоты, трегалозы и мальтозы, предпочтительно трегалозы, наиболее предпочтительно, из дигидрата α,α-трегалозы. Количество используемого дисахарида конкретно не ограничено в воплощении по настоящему изобретению, например, составляет 30-120 мг/мл, предпочтительно 60-100 мг/мл, более предпочтительно 85-95 мг/мл, наиболее предпочтительно 90 мг/мл.
Поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению может быть выбрано из полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла, сложных эфиров глицерина и жирных кислот, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, при этом сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты может быть выбран из полисорбата 20, 40, 60 или 80. Количество используемого поверхностно-активного вещества конкретно не ограничено в воплощении по настоящему изобретению, например, составляет 0,01-1 мг/мл, предпочтительно 0,05-0,5 мг/мл, более предпочтительно 0,1-0,4 мг/мл, наиболее предпочтительно 0,2 мг/мл.
Стабильная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой инъекционную фармацевтическую композицию.
В одном из воплощений настоящего изобретения в состав стабилизированной фармацевтической композиции входит антитело к PD-1, буфер, дисахарид и поверхностно-активное вещество, возможно с включением воды.
В одном из воплощений настоящего изобретения стабилизированная фармацевтическая композиция содержит:
антитело к PD-1, при этом человеческое антитело содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи с SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность легкой цепи с SEQ ID: 8; и
(1) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2; или
(2) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2; или
(3) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 20 мМ ацетатный буфер при рН 5,4; или
(4) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 20 мМ ацетатный буфер при рН 5,0; или
(5) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,1 мг/мл и 20 мМ ацетатный буфер при рН 5,2; или
(6) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2; или
(7) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 4,8; или
(8) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 30 мМ ацетатный буфер при рН 5,2; или
(9) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,6.
Инъекционная фармацевтическая композиция может быть в форме инъекции, или эту форму обрабатывают далее с получением лиофилизированной формы. Лиофилизированный порошок может быть приготовлен традиционными в данной области техники методами.
Согласно настоящему изобретению также предложена инъекционая форма, которую готовят путем разведения лиофилизированного порошка и которую можно использовать непосредственно для инъекций.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению может эффективно подавляться агрегация и дезамидирование антитела, в результате чего предотвращаться деградация продукта на основе антитела, при этом получается стабильная инъекционная композиция, которую можно хранить в течение 6 месяцев при 25°С и которая может быть стабильной в течение 12 месяцев при 2-8°С. Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обладает защитным действием в отношении окислительной деградации белка, может соответствовать требованиям работы с контейнерами из стекла и нержавеющей стали и быть устойчивой при нахождении в этих контейнерах.
Фармацевтическую композиция по настоящему изобретению применяют для профилактики или лечения PD-1-опосредуемых заболеваний или расстройств, при этом такое заболевание или расстройство предпочтительно представляет собой рак; более предпочтительно рак, экспрессирующий PD-L1; наиболее предпочтительно рак, выбранный из рака молочной железы, рака легкого, рака желудка, рака кишечника, рака почки, меланомы; наиболее предпочтительно немелкоклеточного рака легкого, меланомы и рака почки.
Предложено применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению в приготовлении лекарственного средства для профилактики или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства, при этом такое заболевание или расстройство предпочтительно представляет собой рак; более предпочтительно рак, экспрессирующий PD-L1; при этом данный рак наиболее предпочтительно представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, меланому; наиболее предпочтительно немелкоклеточный рак легкого, меланому и рак почки.
Предложен способ предупреждения или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства, при этом такое заболевание или расстройство предпочтительно представляет собой рак; более предпочтительно рак, экспрессирующий PD-L1; при этом данный рак наиболее предпочтительно представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, меланому; наиболее предпочтительно немелкоклеточный рак легкого, меланому и рак почки, причем данный способ включает введение фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
ТЕРМИНЫ
Настоящее изобретение относится к стабильной фармацевтической жидкой композиции, содержащей антитело к PD-1 в высокой концентрации.
Использованный в данном описании термин "антитело" относится к иммуноглобулину, состоящей из четырех пептидный цепей структуре, образованной двумя идентичными тяжелыми цепями и двумя идентичными легкими цепями, соединенными вместе дисульфидными связями.
Антитела по изобретению включают мышиное антитело, химерное антитело, гуманизированное антитело, предпочтительно гуманизированное антитело.
Термин "антигенсвязывающий фрагмент" антитела (или просто "фрагмент антитела") относится к одному или более фрагментам антитела, которые сохраняют способность специфично связываться с антигеном (например, PD-1). Показано, что антигенсвязывающая функция антитела может быть реализована посредством фрагментов полноразмерного антитела. Антигенсвязывающие участки могут быть получены методами рекомбинантной ДНК или путем ферментативного или химического расщепления интактных иммуноглобулинов.
Термин "CDR" относится к одному из шести гипервариабельных участков в пределах вариабельных доменов антитела, которые вносят основной вклад в связывание с антигеном. Одно из наиболее часто используемых определений для этих шести CDR предложено в Kabat Е. A. et al., (1991) Sequences of proteins of immunological interest. NIH Publication, 91-3242). Как использовано в данном описании, определение CDR по Kabat применяется только к LCDR1, LCDR2 и LCDR3 вариабельного домена легкой цепи, равно как и к HCDR1, HCDR2 и HCDR3 вариабельного домена тяжелой цепи.
В настоящем изобретении помимо вариабельной области легкой цепи антитело, упомянутое в данном описании, дополнительно содержит константную область легкой цепи, которая представляет собой κ-, λ-цепь иммуноглобулина человека или мыши или их вариант.
В настоящем изобретении помимо вариабельной области тяжелой цепи антитело, упомянутое в данном описании, дополнительно содержит константную область тяжелой цепи, которая относится к IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 человека или мыши или их варианту.
Термин "химерное антитело" относится к антителу, которое образуется посредством слияния вариабельной области мышиного антитела с константной областью человеческого антитела, такое химерное антитело может смягчать иммунный ответ, индуцированный мышиным антителом. Чтобы создать химерное антитело, сначала создают гибридому, секретирующую специфичное мышиное моноклональное антитело, из этой мышиной гибридомы клонируют ген вариабельной области, затем согласно требованиям клонируют ген константной области желаемого человеческого антитела, ген вариабельной области мышиного антитела соединяют с геном константной области антитела человека с образованием химерного гена, который может быть встроен в экспрессирующий носитель, и, наконец, молекулу такого химерного антитела экспрессируют в эукариотической или прокариотической системе.
Термин "гуманизированное антитело", также известное как CDR-привитое антитело, относится к антителу, созданному с использованием последовательностей CDR мышиного антитела, привитых к каркасу на основе вариабельной области человеческого антитела, содержащему разные типы последовательностей каркаса на основе антитела зародышевой линии человека. Гуманизированное антитело не допускает протекания аллогенной реакции, индуцируемой химерным антителом, несущим большое количество компонентов мышиного антитела. Такие каркасные последовательности могут быть получены из общедоступной базы данных по ДНК, содержащей последовательности генов антитела зародышевой линии, или получены из опубликованных ссылок.
Термин "фармацевтическая композиция/препарат" относится к препаратам, которые находятся в такой форме, которая явно обеспечивает эффективную биологическую активность активных ингредиентов, и не содержат никаких дополнительных компонентов, являющихся токсичными для субъектов, которым такую композицию вводят.
Термин "жидкость", использованный в данном описании применительно к композиции по изобретению, означает композицию, которая представляет собой жидкость при температуре по меньшей мере от примерно 2°С до примерно 8°С при атмосферном давлении.
Термин "стабилизатор" означает фармацевтически приемлемый эксципиент, который защищает активный фармацевтический ингредиент и/или фармацевтическую композицию от химической и/или физической деградации в процессе приготовления, хранения и применения. Обзор путей химической и физической деградации белковых фармацевтических средств приведен в Cleland, J.L, М.F. Powell, et al. (1993). "The development of stable protein formulations: a close look at protein aggregation, deamidation, and oxidation". Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 10(4): 307-77; Wang, W. (1999). "Instability, stabilization, and formulation of liquid protein pharmaceuticals". Int. J. Pharm., 185(2): 129-88; Wang, W. (2000). "Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals". Int. J. Pharm., 203(1-2): 1-60; и Chi, E.Y, S. Krishnan, et al. (2003). "Physical stability of proteins in aqueous solution: mechanism and driving forces in nonnative protein aggregation". Pharm. Res., 20(9): 1325-36. Стабилизаторы включают, но не ограничиваются этим, сахарид, аминокислоты, полиолы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты, циклодекстрины, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 3000, 3350, 4000, 6000), альбумин (например, сывороточный альбумин человека (HSA), бычий сывороточный альбумин (BSA)), соли (например, хлорид натрия, хлорид магния, хлорид кальция), хелаторы (например, EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота)), которые определены далее. Стабилизатор, конкретно использованный в настоящем изобретении, выбран из сахарида. Более конкретно, стабилизатор выбран из группы, состоящей из сахарозы, трегалозы и сорбита. Стабилизатор может присутствовать в композиции в количестве от 30 мг/мл до 100 мг/мл, предпочтительно от 60 мг/мл до 90 мг/мл. Более конкретно, сахарозу или трегалозу использовали в качестве стабилизатора в количестве 90 мг/мл.
"Стабильная" композиция представляет собой композицию, в которой находящийся в ее составе белок, например антитело, по существу сохраняет при хранении свою физическую и химическую стабильность и, следовательно, свою биологическую активность.
"Стабильная жидкая фармацевтическая композиция на основе антитела" представляет собой жидкую композицию на основе антитела без каких-либо существенных изменений, наблюдаемых при температуре холодильника (2-8°С) в течение по меньшей мере 12 месяцев, в частности, 2 лет и более конкретно 3 лет. Критерием стабильности является следующее положение: расщеплению подвержено не более 10%, в частности 5%, мономера антитела, что оценивают посредством гель-проникающей высокоэффективной жидкостной хроматографии (SEC-HPLC). Кроме того, раствор является бесцветным или прозрачным до слегка опалесцирующего по результатам визуального анализа. Концентрация белка в композиции должна изменяться не более чем на +/-10%. Агрегации подвержено не более 10%, в частности 5%. Стабильность оценивают методами, известными в данной области техники, такими как ультрафиолетовая (УФ) спектроскопия, гель-проникающая хроматография (SEC-HPLC), ионообменная высокоэффективная жидкостная хроматография (IE-HPLC), турбидиметрия и визуальное обследование.
Термины "белок программируемой смерти 1", "белок программируемой клеточной смерти 1", "белок PD-1", "PD-1", "PD1", "PDCD1", "hPD-1" и "hPD-F" используются взаимозаменяемо и включают варианты, изоформы, видовые гомологи человеческого PD-1 и аналоги, имеющие по меньшей мере один общий эпитоп с PD-1. Полную последовательность PD-1 можно найти по номеру ссылочной последовательности согласно NCBI (Национальный центр биотехнологической информации): NM_005018.1.
Термины "анти-PD-1 антитело", "антитело против PD-1" и "антитело к PD-1" относятся к антителу, которое способно связываться с PD-1 с достаточной аффинностью, в результате чего данное антитело оказывается полезным в качестве диагностического и/или терапевтического агента для направленного воздействия на PD-1. Термин "связывание с PD-1", использованный в данном описании, означает связывание антитела с PD-1 либо в анализе с применением BIAcore (Pharmacia Biosensor АВ, Uppsala, Sweden), либо в ELISA (иммуноферментный твердофазный анализ), при этом очищенные PD-1 или PD-1-экспрессирующие СНО(клетки яичников китайского хомячка)-трансфектанты нанесены в виде покрытия на титрационные микропланшеты.
Концентрация антитела к PD-1, содержащегося в фармацевтической композиции, находится в диапазоне от 1 мг/мл до 60 мг/мл, в частности, в диапазоне от 20 мг/мл до 50 мг/мл, наиболее конкретно, составляет 40 мг/мл.
Термин "поверхностно-активное вещество", использованный в данном описании, означает фармацевтически приемлемый эксципиент, который используют для защиты белковых композиций от механических напряжений, таких как перемешивание и сдвиг. Примеры фармацевтически приемлемых поверхностно-активных веществ включают сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твин), полиоксиэтиленалкиловые простые эфиры (например, имеющиеся в продаже с торговой маркой Brij™) и сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена (полоксамер, плуроник). Примерами сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот являются полисорбат 20 (имеющийся в продаже с торговой маркой Tween 20™) и полисорбат 80 (имеющийся в продаже с торговой маркой Tween 80™).
Термин "буфер", использованный в данном описании, означает фармацевтически приемлемый эксципиент, который стабилизирует рН фармацевтической композиции. Подходящие буферы хорошо известны в данной области техники и могут быть найдены в литературе. Предпочтительные фармацевтически приемлемые буферы содержат, но не ограничиваются этим, буферы на основе гистидина, буферы на основе цитрата, буферы на основе сукцината, буферы на основе ацетата, буферы на основе аргинина, буферы на основе фосфата или их смеси. Представляющие особый интерес буферы выбраны из буфера на основе цитрата или буфера на основе ацетата, при этом значение его рН подводили кислотой или основанием, известными в данной области техники. Вышеупомянутые буферы обычно используют в количестве от примерно 1 мМ до 50 мМ, предпочтительно от примерно 10 мМ до 30 мМ и более предпочтительно примерно 10 мМ. Независимо от используемого буфера значение рН может быть подведено до величины, лежащей в диапазоне от 4,5 до 6,0, и в частности, до величины, лежащей в диапазоне от 4,8 до 5,6, и наиболее конкретно до рН 5,2, с использованием кислоты или основания, известных в данной области техники, например, соляной кислоты, уксусной кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты и лимонной кислоты, гидроксида натрия и гидроксида калия.
В некоторых воплощениях стабильная фармацевтическая композиция на основе антитела к PD-1 по настоящему изобретению содержит антиоксидант в качестве второго стабилизатора. "Антиоксидантом" является фармацевтически приемлемый эксципиент, который предотвращает окисление активного фармацевтического ингредиента. Антиоксиданты включают, но не ограничиваются этим, хелатирующие агенты, такие как EDTA, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), сульфит натрия, лара-аминобензойную кислоту, глутатион, пропилгаллат, цистеин, метионин, этанол, бензиловый спирт и н-ацетилцистеин.
Термин "сахарид", использованный в данном описании, означает моносахарид или олигосахарид. Моносахарид представляет собой мономерный углевод, который не гидролизуется под действием кислот, включая простой сахарид и его производные, например, аминосахарид. Примеры моносахаридов включают глюкозу, фруктозу, галактозу, маннозу, сорбозу, рибозу, дезоксирибозу, нейраминовую кислоту. Олигосахарид представляет собой углевод, состоящий из более чем одной мономерной сахаридной единицы, при этом данные мономерные сахаридные единицы соединены гликозидной(ыми) связью(ями), олигосахарид может иметь либо разветвленную, либо линейную цепь. Мономерные сахаридные единицы в составе олигосахарида могут быть идентичными или разными. В зависимости от числа мономерных сахаридных единиц олигосахарид представляет собой ди-, три-, тетра-, пентасахарид и так далее. В противоположность полисахаридам моносахариды и олигосахариды являются водорастворимыми. Примеры олигосахаридов включают сахарозу, трегалозу, лактозу, мальтозу и раффинозу. В частности, сахариды выбраны из сахарозы и трегалозы.
Термин "аминокислота", использованный в данном описании, означает фармацевтически приемлемую органическую молекулу, обладающую аминогруппировкой, локализованной в α-положении карбоксильной группы. Примеры аминокислот включают аргинин, глицин, орнитин, лизин, гистидин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, изолейцин, лейцин, аланин, фенилаланин, тирозин, триптофан, метионин, серии, пролин. Аминокислоты обычно используют в количестве примерно 5-500 мМ, в частности, в количестве от примерно 5 до примерно 200 мМ и более конкретно в количестве от примерно 100 до примерно 150 мМ.
Термин "стабилизатор" также включает лиопротекторы. Термин "лиопротектор" означает фармацевтический приемлемый эксципиент, который защищает лабильный активный ингредиент (например, белок) от дестабилизирующих условий в ходе осуществления процесса лиофилизации, последующего хранения и повторного разведения. Лиопротекторы содержат, но не ограничиваются этим, группу, состоящую из сахаридов, полиолов (таких как, например, сахарные спирты) и аминокислот. В частности, лиопротекторы могут быть выбраны из группы, состоящей из сахаридов, таких как сахароза, трегалоза, лактоза, глюкоза, манноза, мальтоза, галактоза, фруктоза, сорбоза, раффиноза, нейраминовая кислота, аминосахаридов, таких как глюкозамин, галактозамин, N-метилглюкозамин ("меглумин"), полиолов, таких как маннит и сорбит, и аминокислот, таких как аргинин и глицин, или их смеси. Криопротектор предпочтительно представляет собой дисахарид. Авторы настоящего изобретения неожиданным образом обнаружили, что дисахариды демонстрируют более сильное влияние на стабильность композиций по сравнению с моносахаридами, полиолами и аминокислотами.
Фармацевтическая композиция также может содержать вещества, регулирующие тоничность. Термин "вещество, регулирующее тоничность", использованный в данном описании, означает фармацевтически приемлемые вещества, регулирующие тоничность, которые используют для модулирования тоничности композиции. Композиция может быть гипотонической, изотонической или гипертонической. В общем случае изотоничность относится к относительному осмотическому давлению раствора, обычно по сравнению с таковым сыворотки крови человека. Композиция по изобретению может быть гипотонической, изотонической или гипертонической, но предпочтительно будет изотонической. Изотоническая композиция представляет собой жидкость или жидкость, приготовленную путем разведения из твердой формы (например, из лиофилизированной формы), и означает раствор, имеющий ту же тоничность, что и тоничность другого раствора, с которым его сравнивают, такого как физиологический солевой раствор и сыворотка крови. Подходящие вещества, регулирующие тоничность, включают, но не ограничиваются этим, хлорид натрия, хлорид калия, глицерин и любой компонент, выбранный из группы, состоящей из аминокислот, сахаридов, в частности, глюкозы. Вещества, регулирующие тоничность, обычно используют в количестве от примерно 5 мМ до примерно 500 мМ. Как и в случае стабилизаторов и веществ, регулирующих тоничность, существует группа соединений, которые одновременно могут служить в качестве и стабилизатора, и вещества, регулирующего тоничность. Их примеры можно найти в группе сахаридов, аминокислот, полиолов, циклодекстринов, полиэтиленгликолей и солей. Примером сахарида, который может служить в качестве и стабилизатора, и вещества, регулирующего тоничность, является трегалоза.
Фармацевтическая композиция также может содержать такие адъюванты, как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предупреждение присутствия микроорганизмов может быть обеспечено как посредством использования методик стерилизации, так и посредством введения различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и тому подобного. Консерванты обычно используют в количестве от примерно 0,001 до примерно 2% (масс./об.). Консерванты включают, но не ограничиваются этим, этанол, бензиловый спирт, фенол, мета-крезол, пара-хлор-мета-крезол, метил- или пропилпарабены, бензалконийхлорид.
Стабильную фармацевтическую композиция на основе антитела к PD-1 по настоящему изобретению можно использовать для профилактики или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства, при этом такое заболевание или расстройство предпочтительно представляет собой рак; более предпочтительно PD-L1-экспрессирующий рак; причем такое заболевание или расстройство наиболее предпочтительно представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, меланому; наиболее предпочтительно немелкоклеточный рак легкого, меланому и рак почки.
Стабильную фармацевтическую композицию на основе антитела к PD-1 по изобретению можно вводить внутривенным (в.в.), подкожным (п.к.) или любым другим способом парентерального введения, таким как способ, известный в фармацевтической области.
Ввиду ее высокой стабильности фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить в.в. без необходимости использования встроенного фильтра и, следовательно, она гораздо удобнее в обращении, чем традиционные композиции, которые необходимо вводить с использованием встроенного фильтра. Встроенные фильтры, такие как Sterifix®, должны быть установлены в инфузионной системе для в.в. лекарственных средств с целью предотвращения попадания любых частиц, воздуха или микроорганизмов, которые могут присутствовать во в.в. растворе или системе. Частицы размером 5-20 микрон и больше обладают способностью препятствовать прохождению крови через легочные капилляры, что может приводить к таким осложнениям, как эмболия легких. Чужеродные частицы также могут быть причиной флебита в месте инъекции, и фильтры могут помочь в снижении заболеваемости флебитом.
Стабильные композиции, используемые для введения in vivo, должны быть стерильными. Это легко осуществить фильтрованием через мембраны для стерильной фильтрации.
Стабильная фармацевтическая композиция на основе антитела к PD-1 по изобретению может быть приготовлена способами, известными в данной области техники, например, с использованием ультрафильтрации-диафильтрации, диализа, добавления и смешивания, лиофилизации, повторного разведения и их комбинаций. Примеры приготовления композиций по изобретению можно найти в данном описании далее.
Кроме того, стабильная фармацевтическая композиция на основе антитела к PD-1 по изобретению может быть в лиофилизированной форме или в жидкой форме, полученной разведением из лиофилизированной формы. "Лиофилизированную форму" готовят с использованием метода лиофилизации, известного в данной области техники. Обычно лиофилизат имеет содержание остаточной влаги примерно от 0,1 до 5% (масс./масс.) и присутствует в виде порошка или физически стабильного осадка. "Приготовленная разведением форма" может быть получена из лиофилизата путем быстрого растворения после добавления среды для разведения. Подходящие среды для разведения включают, но не ограничиваются этим, воду для инъекций (WFI), бактериостатическую воду для инъекций (BWFI), растворы хлорида натрия (например, 0,9%-ный (масс./об.) раствор NaCl), растворы глюкозы (например, 5%-ные (масс./об.) растворы глюкозы), растворы, содержащие поверхностно-активное вещество (например, 0,01%-ный (масс./об.) раствор полисорбата 20) и поддерживающие рН забуференные растворы (например, забуференные фосфатом растворы).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг. 1 показано влияние буферной системы на термостабильность антитела к PD-1.
На Фиг. 2 показано влияние сахарида на термостабильность антитела к PD-1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее изобретение дополнительно подробно описано со ссылкой на следующие примеры; однако, эти примеры приведены только в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения объема данного изобретения.
В примерах настоящего изобретения, если не описаны конкретные условия, то в общем случае эксперименты выполняют в традиционных условиях или в условиях, предложенных производителями материалов или продуктов. Если источник реагентов конкретно не указан, то реагенты представляют собой имеющиеся в продаже традиционные реагенты.
ПРИМЕРЫ
Способ приготовления по настоящему изобретению приведен ниже.
Стадия 1: отбирали образцы для определения концентрации антитела по белку в промежуточном контроле (middle control), после чего фильтровали концентрированный раствор антитела к PD-1. После пропускания промежуточного контроля, через фильтр из PVDF (поливинилидендифторид) (0,22 мкм) пропускали данный концентрированный раствор и фильтрат собирали. Антитело к PD-1 имеет аминокислотную последовательность тяжелой цепи, показанную в виде SEQ ID NO: 7, и аминокислотную последовательность легкой цепи, показанную в виде SEQ ID NO: 8, которые получают в соответствии со способом, описанным в WO 2015/085847.
Стадия 2: после подведения загрузочного объема до 5,3 мл фильтратом заполняли флакон емкостью 20 мл с пробкой для укупоривания наполовину (half stopper), разницу в загрузке определяли, отбирая образцы в начале, середине и конце заполнения, соответственно.
Стадия 3: содержащие раствор флаконы с пробкой помещали в камеру для лиофильной сушки и проводили лиофилизацию в соответствии с приведенным ниже способом лиофилизации. После завершения процедуры лиофилизации лиофилизированный порошок отключали от вакуума.
Стадия 4: открывали закаточную машину, добавляли алюминиевый колпачок и выполняли обжим колпачка.
Стадия 5: проводили визуальное обследование для подверждения отсутствия повреждений продукта, точности загрузочного объема и отсутствия других дефектов. Необходимо: напечатать и приклеить этикетку на флакон; напечатать этикетку для картонной коробки и сложить картонную коробку, выполнить упаковывание и маркировку.
Концентрацию белка в ходе промежуточного контроля измеряли с использованием спектрофотометра, работающего в ультрафиолетовой области (Thermo: Nanodrop 2000), и пик поглощения измеряли при 280 нм.
В качестве PVDF фильтра (0,22 мкм) используют фильтр Millipak-100 от Millipore.
В качестве машины для розлива используют линейную машину для розлива KGS8/2-X2 от Chutian Technology.
Разницу в загрузочных объемах определяли посредством взвешивания на электронных весах (производитель: Sartorius, модель BSA423S).
Для лиофилизации использовали вакуумную сублимационную сушилку Tofflon Lyo-B (SIP.CIP).
В качестве закаточной машины использовали автоматическую закаточную машину ножевого (knife) типа DZG-130 от Shandong Penglai.
Для визуального обследования внешнего вида использовали детектор прозрачности (clarity detector) YB-2A от Tianjin Jingtuo.
Измерения с применением HPLC (SEC и IEC (ионообменная хроматография)) в примерах выполняли, используя жидкостной хроматограф высокого давления Agilent 1200DAD (колонка TSK gel SuperSW mAb HR, 300×7,8 мм, и колонка ProPac™ WCX-10 BioLC™, 250×4 мм).
Температуру термоденатурации (Tm) белка измеряли, используя капиллярный дифференциальный сканирующий калориметр (DSC) MicroCal VP от GE.
Средний размер частиц по данным DLS (динамическое рассеяние света) измеряли, используя потенциометр для измерения размера наночастиц Zetasizer Nano ZS от Malvern.
Пример 1
На основе антитела к PD-1 готовили препарат при рН 4,8-5,6, содержащий 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл, соответственно. Концентрация антитела по белку составляла 40 мг/мл. Каждую композицию фильтровали и ею заполняли флакон емкостью 20 мл из нейтрального боросиликатного стекла для использования вместе со шприцем в количестве 5 мл/флакон для лиофилизации, стеклянный флакон закрывали применяемой для инъекций пробкой из галогенированного бутилкаучука и после лиофилизации получали стерильный порошок. Лиофилизированный продукт хранили при 25°С и 40°С для анализа стабильности. Эти результаты показали, что антитело к PD-1 было очень стабильным при рН 4,8-5,6.
Пример 2
Композицию на основе антитела к PD-1 в концентрации по белку 1 мг/мл готовили в следующих буферных растворах:
1) буфер 1: 10 мМ ацетат (натрия), рН 5,0;
2) буфер 2: 10 мМ гидрофосфат динатрия (лимонная кислота), рН 5,0;
3) буфер 3: 10 мМ сукцинат (натрия), рН 5,0;
4) буфер 4: 10 мМ цитрат (натрия), рН 5,0.
Термостабильность антител к PD-1 в каждой композиции определяли посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). Анализ средней температуры термоденатурации (Tm) лекарственного средства показал, что стабильность антитела к PD-1 в солевой системе на основе ацетатного буфера с очевидностью превосходит таковую в буферной системе на основе сукцината, цитрата, гидрофосфата динатрия. Результат показан на Фиг. 1.
Пример 3
Используя технологию DSC, проводили скрининг композиций на основе антитела к PD-1, содержащих белок в концентрации 1 мг/мл и разные сахариды в различных концентрациях:
1) буфер 1: 10 мМ ацетат (натрия), сахароза в концентрации 90 мг/мл, рН 5,2;
2) буфер 2: 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, рН 5,2;
3) буфер 3: 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, рН 5,2;
4) буфер 4: 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, рН 5,2.
Согласно Фиг. 2, Tm показывает, что антитело к PD-1 обладает наилучшей термостабильностью, когда концентрация α,α-трегалозы дигидрата достигает 90 мг/мл.
Пример 4
Композиции на основе антитела к PD-1, содержащие антитело к PD-1 в концентрации по белку 40 мг/мл, 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл и имеющие рН 5,2, готовили в следующих буферных растворах, содержащих поверхностно-активное вещество в разных концентрациях:
1) без поверхностно-активного вещества;
2) полисорбат 20 в концентрации 0,1 мг/мл;
3) полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл;
4) полисорбат 20 в концентрации 0,3 мг/мл;
5) полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл;
6) полисорбат 80 в концентрации 0,2 мг/мл.
Флаконы емкостью 20 мл заполняли каждой композицией в количестве 5 мл/флакон и флаконы герметично закрывали, используя пластиковую пленку. Лекарственное средство помещали на 25°С в термостатируемый шейкер и встряхивали при 500 об./мин. Результаты по стабилизации показали, что полисорбат 20 в концентрации 0,1-0,4 мг/мл эффективно предотвращал агрегацию антитела к PD-1 и образование больших частиц.
N/A означает "данные отсутствуют".
Пример 5
Антитело к PD-1 готовили в концентрации 40 мг/мл в растворе, содержащем 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл при рН 5,2. Флакон емкостью 20 мл заполняли композицией в количестве 5 мл/флакон, осуществляли лиофилизацию и флакон герметично закрывали пробкой для лиофилизации. Лиофилизированные образцы помещали на 10 суток в условия светового облучения с освещенностью 4500±500 люкс (Lx), или помещали на 10 суток при 40±2°С, или подвергали 3 раза циклу низкой температуры 4°С~40°С либо 3 раза циклу замораживания-оттаивания при температурах от -20°С до 40°С. Стабильность лекарственных средств оценивали посредством анализа содержания, чистоты и активности белка, и эти результаты показали, что антитело к PD-1 было стабильным в этом отношении и могло по-прежнему удовлетворять требованиям даже после воздействия сильного освещения, воздействия высокой температуры или низкой температуры и циклов замораживания-оттаивания.
CE-SDS означает капиллярный электрофорез в присутствии додецилсульфата натрия.
Пример 6
Антитело к PD-1 готовили в концентрации 40 мг/мл в растворе, содержащем 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл при рН 5,2. Стеклянные бутылки и чаны из нержавеющей стали марки 316L соразмерно заполняли композицией и оставляли на 24 часа при комнатной температуре. Анализ содержания и чистоты белка показал, что антитело к PD-1 оставалось стабильным в течение 24 часов. Данный препарат соответствует требованиям работы с чаном из нержавеющей стали марки 316L.
Пример 7
Антитело к PD-1 готовили в концентрации 40 мг/мл в растворе, содержащем 10 мМ ацетат (натрия), α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл при рН 5,2. Флакон емкостью 20 мл заполняли композицией в количестве 5 мл/флакон, осуществляли лиофилизацию при температуре первичной сушки -15°С, -10°С и -5°С, соответственно, и флакон герметично закрывали пробкой для лиофилизации. Лиофилизированный продукт хранили при 25°С и анализировали его стабильность. Результаты показывают, что температура в диапазоне от -10°С до -5°С представляет собой самую лучшую температуру первичной сушки для процесса лиофилизации.
Пример 8
Другие композиции
Согласно настоящему изобретению предложена стабильная фармацевтическая композиция, содержащая: комбинацию антитела к PD-1 (аминокислотную последовательность тяжелой цепи с SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность легкой цепи с SEQ ID NO: 8) и стабилизирующий буфер, возможно выбранный из следующего далее:
(1) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 90 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при рН 5,2;
(2) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 90 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при рН 5,2;
(3) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 90 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 20 мМ ацетатного буфера при рН 5,4;
(4) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 60 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 20 мМ ацетатного буфера при рН 5,0;
(5) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 60 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,1 мг/мл и 20 мМ ацетатного буфера при рН 5,2;
(6) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 60 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при рН 5,2;
(7) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 30 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при рН 4,8;
(8) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 30 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 30 мМ ацетатного буфера при рН 5,2; или
(9) α,α-трегалозы дигидрата в концентрации 30 мг/мл, полисорбата 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при рН 5,6.
В приведенных выше примерах концентрация антитела к PD-1 находилась в диапазоне от 1 мг/мл до 60 мг/мл, предпочтительно составляла 20-50 мг/мл, более предпочтительно 35-45 мг/мл и наиболее предпочтительно 40 мг/мл. Воплощение, которое может быть осуществлено, может быть выбрано, без ограничения, из следующих комбинаций:
(1) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(2) антитело к PD-1 в концентрации 1 мг/мл, α,α -трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 4,5;
(3) антитело к PD-1 в концентрации 20 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 1 мМ ацетатный буфер при рН 4,8;
(4) антитело к PD-1 в концентрации 35 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 85 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 2 мМ ацетатный буфер при рН 5,6;
(5) антитело к PD-1 в концентрации 45 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 95 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 5 мМ ацетатный буфер при рН 6,0;
(6) антитело к PD-1 в концентрации 50 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 100 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 15 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(7) антитело к PD-1 в концентрации 60 мг/мл, сахароза в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 40 в концентрации 0,2 мг/мл и 30 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(8) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, лактоза в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 60 в концентрации 0,2 мг/мл и 50 мМ ацетатный буфер при рН 4,5;
(9) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, трегалоза в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 80 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(10) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, мальтоза в концентрации 90 мг/мл, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(11) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, сложный эфир глицерина и жирной кислоты в концентрации 0,01 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(12) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,05 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(13) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(14) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,5 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2;
(15) антитело к PD-1 в концентрации 40 мг/мл, α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 1 мг/мл и 10 мМ ацетатный буфер при рН 5,2.
Claims (28)
1. Стабильный фармацевтический препарат антитела к PD-1 для профилактики или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства, содержащий:
от 1 мг/мл до 60 мг/мл антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента,
от 30 мг/мл до 120 мг/мл α,α-трегалозы дигидрата,
от 0,01 мг/мл до 1 мг/мл полисорбата 20 и
от 2 мМ до 30 мМ ацетатного буфера,
где pH препарата находится в диапазоне от 4,5 до 6,0,
где антитело к PD-1 содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи с SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность легкой цепи с SEQ ID NO: 8.
2. Фармацевтический препарат по п. 1, где концентрация антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента находится в диапазоне от 20 мг/мл до 50 мг/мл, более предпочтительно от 35 мг/мл до 45 мг/мл, наиболее предпочтительно составляет 40 мг/мл.
3. Фармацевтический препарат по п. 1, где концентрация буфера составляет от 5 мМ до15 мМ, предпочтительно 10 мМ.
4. Фармацевтический препарат по п. 1, где pH препарата находится в диапазоне от 4,8 до 5,6, предпочтительно составляет pH 5,2.
5. Фармацевтический препарат по п. 1, где концентрация α,α-трегалозы дигидрата составляет от 30 мг/мл до 90 мг/мл, предпочтительно 90 мг/мл.
6. Фармацевтический препарат по п. 1, где концентрация полисорбата 20 составляет от 0,1 мг/мл до 0,4 мг/мл, предпочтительно 0,2 мг/мл.
7. Фармацевтический препарат по п. 1, содержащий антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент и
(1) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при pH 5,2; или
(2) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 90 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 20 мМ ацетатного буфера при pH 5,4; или
(3) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 20 мМ ацетатного буфера при pH 5,0; или
(4) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,1 мг/мл и 20 мМ ацетатного буфера при pH 5,2; или
(5) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 60 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при pH 5,2; или
(6) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при pH 4,8; или
(7) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,2 мг/мл и 30 мМ ацетатного буфера при pH 5,2; или
(8) α,α-трегалозы дигидрат в концентрации 30 мг/мл, полисорбат 20 в концентрации 0,4 мг/мл и 10 мМ ацетатного буфера при pH 5,6.
8. Стабильный фармацевтический препарат антитела к PD-1 по любому из пп. 1-7, где фармацевтический препарат представляет собой инъекционный фармацевтический препарат.
9. Лиофилизированный порошок для профилактики или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства, приготовленный путем лиофилизации фармацевтического препарата по п.1.
10. Способ получения лиофилизированного порошка по п. 9, при котором лиофилизируют фармацевтический препарат по п.1 при температуре сушки для процесса лиофилизации от -10°C до -5°C.
11. Применение фармацевтического препарата по любому из пп. 1-8 для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства.
12. Применение по п.11, где указанное PD-1-опосредуемое заболевание или расстройство представляет собой рак, более предпочтительно рак, экспрессирующий PD-L1, наиболее предпочтительно такой рак представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, меланому, наиболее предпочтительно немелкоклеточный рак легкого, меланому и рак почки.
13. Способ предупреждения или лечения PD-1-опосредуемого заболевания или расстройства, включающий введение фармацевтического препарата по любому из пп. 1-8.
14. Способ по п.13, где указанное заболевание или расстройство представляет собой рак, более предпочтительно рак, экспрессирующий PD-L1, наиболее предпочтительно такой рак представляет собой рак молочной железы, рак легкого, рак желудка, рак кишечника, рак почки, меланому, наиболее предпочтительно немелкоклеточный рак легкого, меланому и рак почки.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510629020 | 2015-09-28 | ||
| CN201510629020.X | 2015-09-28 | ||
| PCT/CN2016/098982 WO2017054646A1 (zh) | 2015-09-28 | 2016-09-14 | 一种抗pd-1抗体制剂及其在医药上的应用 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018110333A RU2018110333A (ru) | 2019-10-28 |
| RU2018110333A3 RU2018110333A3 (ru) | 2019-12-30 |
| RU2731418C2 true RU2731418C2 (ru) | 2020-09-02 |
Family
ID=58422670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018110333A RU2731418C2 (ru) | 2015-09-28 | 2016-09-14 | Стабильный фармацевтический препарат на основе антитела к pd-1 и его применение в медицине |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10786567B2 (ru) |
| EP (1) | EP3357508A4 (ru) |
| JP (1) | JP6921062B2 (ru) |
| KR (1) | KR20180054791A (ru) |
| CN (1) | CN106999591B (ru) |
| AU (1) | AU2016329960A1 (ru) |
| BR (1) | BR112018005349A2 (ru) |
| CA (1) | CA2999079A1 (ru) |
| MX (1) | MX395336B (ru) |
| RU (1) | RU2731418C2 (ru) |
| TW (1) | TWI721020B (ru) |
| UA (1) | UA124259C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017054646A1 (ru) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3081576B1 (en) * | 2013-12-12 | 2019-08-21 | Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. | Pd-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof |
| MA42447A (fr) | 2015-07-13 | 2018-05-23 | Cytomx Therapeutics Inc | Anticorps anti-pd-1, anticorps anti-pd-1 activables, et leurs procédés d'utilisation |
| CN114605548A (zh) | 2015-09-01 | 2022-06-10 | 艾吉纳斯公司 | 抗-pd-1抗体及其使用方法 |
| MX395336B (es) | 2015-09-28 | 2025-03-25 | Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co Ltd | Preparacion farmaceutica de anticuerpo anti-pd-1 estable y aplicacion del mismo en medicina. |
| EA201890790A1 (ru) | 2015-09-29 | 2018-10-31 | Селджин Корпорейшн | Связывающие pd-1 белки и способы их применения |
| EP3371226A4 (en) | 2015-11-03 | 2019-07-17 | Janssen Biotech, Inc. | ANTIBODIES SPECIFICALLY BINDING TO PD -1 AND TIM -3 AND USES THEREOF |
| MX2019002867A (es) | 2016-09-19 | 2019-11-12 | Celgene Corp | Metodos de tratamiento de trastornos inmunologicos usando proteinas de union a pd-1. |
| EP3515943A4 (en) | 2016-09-19 | 2020-05-06 | Celgene Corporation | METHODS OF TREATING VITILIGO WITH PD-1 BINDING PROTEINS |
| MA50948A (fr) | 2016-12-07 | 2020-10-14 | Agenus Inc | Anticorps et procédés d'utilisation de ceux-ci |
| JOP20190260A1 (ar) * | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
| MX2019013072A (es) | 2017-05-02 | 2019-12-16 | Merck Sharp & Dohme | Formulaciones de anticuerpos anti-lag3 y coformulaciones de anticuerpos anti-lag3 y anticuerpos anti-pd-1. |
| MX2019013751A (es) * | 2017-05-16 | 2020-01-15 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | Composicion farmaceutica de anticuerpos del ligando 1 de muerte programada y su uso. |
| JP7263312B2 (ja) * | 2017-07-25 | 2023-04-24 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド | Ｉｌ－１５タンパク質複合体医薬組成物およびその使用 |
| CN111132696B (zh) * | 2017-10-13 | 2023-05-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Pd-1抗体和表观遗传调节剂联合在制备治疗肿瘤的药物中的用途 |
| TW201916890A (zh) * | 2017-10-17 | 2019-05-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 抗ｐｄ－１抗體和抗ｌａｇ－３抗體聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途 |
| EP3705134A4 (en) * | 2017-11-02 | 2021-07-28 | Nanjing Shunxin Pharmaceutical Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODY ANTI-PD-L1 |
| WO2019096194A1 (zh) * | 2017-11-16 | 2019-05-23 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Pd-1抗体和vegfr抑制剂联合治疗小细胞肺癌的用途 |
| CN109793892B (zh) * | 2017-11-16 | 2022-07-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种抗pd-1抗体在制备治疗食管癌的药物中的用途 |
| CN109893654B (zh) * | 2017-12-11 | 2021-07-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Vegfr抑制剂治疗肿瘤的方法 |
| WO2019114785A1 (zh) * | 2017-12-14 | 2019-06-20 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Pd-1抗体用于治疗肿瘤的用途 |
| IL277095B1 (en) * | 2018-03-07 | 2025-06-01 | Pfizer | Preparations containing anti-PD-1 antibody |
| CN110272491B (zh) * | 2018-03-13 | 2023-01-24 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种抗pd-1抗体的纯化工艺 |
| CN110404066B (zh) * | 2018-04-28 | 2022-06-17 | 齐鲁制药有限公司 | 一种抗人pd-1的单克隆抗体制剂、联合用药物及其用途 |
| CN110448691A (zh) * | 2018-05-07 | 2019-11-15 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 抗pd-1抗体联合il-15蛋白复合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途 |
| EP3842071A4 (en) * | 2018-08-20 | 2022-05-25 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | USE OF TIM-3 ANTIBODIES IN THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICALS FOR THE TREATMENT OF TUMORS |
| US12240904B2 (en) * | 2018-11-06 | 2025-03-04 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Use of anti-PD-1 antibody in combination with famitinib in preparation of drug for treating tumors |
| WO2020097141A1 (en) * | 2018-11-07 | 2020-05-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof |
| KR20210089215A (ko) * | 2018-11-07 | 2021-07-15 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항-lag3 항체 및 항-pd-1 항체의 공동-제제 |
| CN111346225A (zh) * | 2018-12-21 | 2020-06-30 | 上海张江生物技术有限公司 | 含有蛋白质的药物制剂 |
| CR20210435A (es) | 2019-02-18 | 2021-09-20 | Lilly Co Eli | Formulación de anticuerpos terapéuticos |
| US20220241412A1 (en) | 2019-05-24 | 2022-08-04 | Pfizer Inc. | Combination therapies using cdk inhibitors |
| US20230355757A1 (en) | 2019-12-20 | 2023-11-09 | Formycon Ag | Formulations of anti-pd1 antibodies |
| TW202130367A (zh) * | 2020-01-15 | 2021-08-16 | 大陸商信達生物製藥（蘇州）有限公司 | 結合ｐｄ－１和ｐｄ－ｌ１的雙特異性抗體的製劑及其用途 |
| KR20210097882A (ko) * | 2020-01-30 | 2021-08-10 | 삼성바이오에피스 주식회사 | 안정한 항-pd-1 항체 약제학적 제제 |
| CN115279405B (zh) * | 2020-04-10 | 2025-02-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种抗pd-1抗体在制备治疗肢端黑色素瘤的药物中的用途 |
| BR112023001471A2 (pt) * | 2020-07-31 | 2023-03-14 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd | Composição farmacêutica de anticorpo anti-pd-1 e uso da mesma |
| BR112023005377A2 (pt) | 2020-09-24 | 2023-04-25 | Merck Sharp & Dohme Llc | Formulações estáveis de anticorpos de receptor de morte programada 1 (pd-1) e variantes de hialuronidase e fragmentos das mesmas e métodos de uso das mesmas |
| CN114392352A (zh) * | 2020-09-27 | 2022-04-26 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种稳定的抗pd-1抗体的药物制剂 |
| WO2022118197A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Pfizer Inc. | Time to resolution of axitinib-related adverse events |
| CN115212209B (zh) * | 2021-04-19 | 2023-11-28 | 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 | 一种具有免疫佐剂活性和促进免疫疗法的抗肿瘤药物 |
| WO2022223028A1 (zh) * | 2021-04-23 | 2022-10-27 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗BLyS抗体、其药物组合物及其用途 |
| KR20240024941A (ko) | 2021-06-23 | 2024-02-26 | 포르미콘 아게 | 항-pd1 항체의 제제 |
| WO2023037384A1 (en) * | 2021-09-07 | 2023-03-16 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Formulations of immune check point inhibitors or like |
| WO2023057882A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Pfizer Inc. | Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer |
| WO2023079428A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Pfizer Inc. | Combination therapies using tlr7/8 agonist |
| WO2024023843A1 (en) * | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | A pharmaceutical formulation of a therapeuticantibody and preparations thereof |
| CN115656496A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-01-31 | 迪瑞医疗科技股份有限公司 | 一种普适型冻干保护剂及其应用 |
| WO2024133625A1 (en) | 2022-12-21 | 2024-06-27 | Formycon Ag | Formulations of anti-pd1 antibodies |
| WO2024171082A1 (en) | 2023-02-16 | 2024-08-22 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable protein compositions of anti-pd1 antibody |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006044908A2 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Genentech, Inc. | Antibody formulation in histidine-acetate buffer |
| WO2007092772A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Medimmune, Inc. | Protein formulations |
| WO2007110339A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-igf-1r human monoclonal antibody formulation |
| WO2009007272A1 (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel formulation |
| RU2406760C2 (ru) * | 2005-05-09 | 2010-12-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
| WO2012135408A1 (en) * | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor pd-1 and related treatments |
| WO2015001504A2 (en) * | 2013-07-04 | 2015-01-08 | Neotope Biosciences Limited | Antibody formulations and methods |
| WO2015085847A1 (zh) * | 2013-12-12 | 2015-06-18 | 上海恒瑞医药有限公司 | Pd-1抗体、其抗原结合片段及其医药用途 |
| WO2015119923A1 (en) * | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Pfizer Inc. | Combination of a pd-1 antagonist and a 4-abb agonist for treating cancer |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1034292A (zh) * | 1988-01-15 | 1989-07-26 | 翁文聘 | 异步整流发电机 |
| DE68908175T2 (de) * | 1988-05-27 | 1994-03-03 | Centocor Inc | Gefriergetrocknete formulierung für antikörperprodukte. |
| GB0113179D0 (en) * | 2001-05-31 | 2001-07-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US9345661B2 (en) * | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
| US20110158987A1 (en) * | 2009-12-29 | 2011-06-30 | F. Hoffmann-Laroche Ag | Novel antibody formulation |
| US8993731B2 (en) * | 2010-03-11 | 2015-03-31 | Ucb Biopharma Sprl | PD-1 antibody |
| TW201134488A (en) * | 2010-03-11 | 2011-10-16 | Ucb Pharma Sa | PD-1 antibodies |
| MX395336B (es) | 2015-09-28 | 2025-03-25 | Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co Ltd | Preparacion farmaceutica de anticuerpo anti-pd-1 estable y aplicacion del mismo en medicina. |
-
2016
- 2016-09-14 MX MX2018003306A patent/MX395336B/es unknown
- 2016-09-14 US US15/761,552 patent/US10786567B2/en active Active
- 2016-09-14 CN CN201680003949.4A patent/CN106999591B/zh active Active
- 2016-09-14 KR KR1020187011041A patent/KR20180054791A/ko not_active Withdrawn
- 2016-09-14 JP JP2018515764A patent/JP6921062B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-09-14 AU AU2016329960A patent/AU2016329960A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-14 WO PCT/CN2016/098982 patent/WO2017054646A1/zh active Application Filing
- 2016-09-14 EP EP16850270.6A patent/EP3357508A4/en not_active Withdrawn
- 2016-09-14 RU RU2018110333A patent/RU2731418C2/ru active
- 2016-09-14 CA CA2999079A patent/CA2999079A1/en not_active Abandoned
- 2016-09-14 UA UAA201804310A patent/UA124259C2/uk unknown
- 2016-09-14 BR BR112018005349-0A patent/BR112018005349A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-09-29 TW TW105131263A patent/TWI721020B/zh active
-
2020
- 2020-09-02 US US16/948,077 patent/US20210000954A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006044908A2 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Genentech, Inc. | Antibody formulation in histidine-acetate buffer |
| RU2406760C2 (ru) * | 2005-05-09 | 2010-12-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами |
| WO2007092772A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Medimmune, Inc. | Protein formulations |
| WO2007110339A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-igf-1r human monoclonal antibody formulation |
| WO2009007272A1 (en) * | 2007-07-10 | 2009-01-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel formulation |
| WO2012135408A1 (en) * | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor pd-1 and related treatments |
| WO2015001504A2 (en) * | 2013-07-04 | 2015-01-08 | Neotope Biosciences Limited | Antibody formulations and methods |
| WO2015085847A1 (zh) * | 2013-12-12 | 2015-06-18 | 上海恒瑞医药有限公司 | Pd-1抗体、其抗原结合片段及其医药用途 |
| WO2015119923A1 (en) * | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Pfizer Inc. | Combination of a pd-1 antagonist and a 4-abb agonist for treating cancer |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WANG W ET AL. "Antibody structure, instability, and formulation". Journal of pharmaceutical sciences, American pharmaceutical association, 2007, v. 96, no. 1, p.1-26, DOI: 10.1002/JPS.20727. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112018005349A2 (pt) | 2018-10-09 |
| US20180339045A1 (en) | 2018-11-29 |
| JP2018532730A (ja) | 2018-11-08 |
| TW201711699A (zh) | 2017-04-01 |
| WO2017054646A1 (zh) | 2017-04-06 |
| CN106999591A (zh) | 2017-08-01 |
| KR20180054791A (ko) | 2018-05-24 |
| TWI721020B (zh) | 2021-03-11 |
| RU2018110333A (ru) | 2019-10-28 |
| JP6921062B2 (ja) | 2021-08-18 |
| US20210000954A1 (en) | 2021-01-07 |
| CN106999591B (zh) | 2021-02-23 |
| AU2016329960A1 (en) | 2018-04-26 |
| RU2018110333A3 (ru) | 2019-12-30 |
| MX395336B (es) | 2025-03-25 |
| UA124259C2 (uk) | 2021-08-18 |
| CA2999079A1 (en) | 2017-04-06 |
| US10786567B2 (en) | 2020-09-29 |
| EP3357508A1 (en) | 2018-08-08 |
| EP3357508A4 (en) | 2019-04-24 |
| MX2018003306A (es) | 2018-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2731418C2 (ru) | Стабильный фармацевтический препарат на основе антитела к pd-1 и его применение в медицине | |
| KR102397713B1 (ko) | 안정한 액체 약제학적 제제 | |
| KR102588846B1 (ko) | 고농도의 항-vegf 항체를 포함하는 안정한 단백질 용액 제제 | |
| JP5631591B2 (ja) | 安定な抗体製剤 | |
| JP2020518587A (ja) | 抗ｌａｇ３抗体の製剤および抗ｌａｇ３抗体と抗ｐｄ−１抗体との共製剤 | |
| KR20180100439A (ko) | 이중특이적 항체 작제물을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JP2020515517A (ja) | 安定した液体製剤 | |
| CN110960490A (zh) | 一种抗egfr抗体偶联药物组合物及其用途 | |
| KR20210096640A (ko) | 항-pd-l1 항체 제제 | |
| US20200199209A1 (en) | Sost antibody pharmaceutical composition and uses thereof | |
| JPWO2008029908A1 (ja) | 抗体を含有する安定な凍結乾燥医薬製剤 | |
| US20210101974A1 (en) | Anti-connexin antibody formulations | |
| TW202128133A (zh) | 重組全人源抗ｔｉｇｉｔ單株抗體製劑及其製備方法和用途 | |
| US20200129633A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising c-met antibody-drug conjugate and use thereof | |
| US20200223941A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising pcsk-9 antibody and use thereof | |
| TW201738269A (zh) | 含有ＰＥＧ化抗人類ＮＧＦ抗體Ｆａｂ’片段之醫藥組成物 | |
| CN116688115B (zh) | 一种PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白制剂及其用途 | |
| HK1238156B (zh) | 一種抗pd-1抗體製劑及其在醫藥上的應用 | |
| WO2024002357A1 (zh) | 抗pcsk9抗体的制剂及其应用 | |
| HK1238156A1 (en) | Stable anti-pd-1 antibody pharmaceutical preparation and application thereof in medicine | |
| KR20240100493A (ko) | 항-cd22 항체의 수성 제제 및 이의 용도 | |
| WO2025113442A1 (zh) | 抗体制剂 |