RU2719599C2 - Соединения 6, 7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида - Google Patents
Соединения 6, 7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2719599C2 RU2719599C2 RU2018128781A RU2018128781A RU2719599C2 RU 2719599 C2 RU2719599 C2 RU 2719599C2 RU 2018128781 A RU2018128781 A RU 2018128781A RU 2018128781 A RU2018128781 A RU 2018128781A RU 2719599 C2 RU2719599 C2 RU 2719599C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrazolo
- dihydro
- oxazine
- carboxamide
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 246
- VYMFHYCOVQSQTL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound O1CCCN2N=C(C(=O)N)C=C21 VYMFHYCOVQSQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract 2
- -1 triazolopyridinyl Chemical group 0.000 claims description 154
- QMOPFHQOZKALTC-ZETCQYMHSA-N (6S)-3-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-N-cyclopropyl-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1F)C=1C(=NN2C=1OC[C@H](C2)F)C(=O)NC1CC1)F QMOPFHQOZKALTC-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 57
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 claims description 55
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 claims description 55
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 claims description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- MJHYQMWSWMXYQH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-5-fluoro-2-methylphenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=C1F)C=1C(=NN2C=1OCCC2)C(=O)NC1CC1)C MJHYQMWSWMXYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GRFHQTKEAOBDST-NSHDSACASA-N ClC1=CC(=C(C=C1)C=1C(=NN2C=1OC[C@H](C2)F)C(=O)NC1CC1)C Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C=1C(=NN2C=1OC[C@H](C2)F)C(=O)NC1CC1)C GRFHQTKEAOBDST-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 8
- HGOQXTQGKPHGEY-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[3-(4-chloro-2,3-difluorophenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-2-yl]methanone Chemical compound N1(CCC1)C(=O)C1=NN2C(OCCC2)=C1C1=C(C(=C(C=C1)Cl)F)F HGOQXTQGKPHGEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RQCIGHZUMYJCCJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-3-fluorophenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C1=C(C=C(C=C1)C=1C(=NN2C=1OCCC2)C(=O)NC1CC1)F RQCIGHZUMYJCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 claims description 6
- LTQPXIUEDFTWNR-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[3-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-2-yl]methanone Chemical compound N1(CCC1)C(=O)C1=NN2C(OCCC2)=C1C1=C(C=C(C(=C1)F)Cl)F LTQPXIUEDFTWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 101000988423 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Proteins 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- KXLPTRRQYABNIU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-methylphenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Cc1cc(Cl)ccc1-c1c2OCCCn2nc1C(=O)NC1CC1 KXLPTRRQYABNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GYVJFOZZFFIUSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-N-cyclopropyl-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound CC1CCn2nc(C(=O)NC3CC3)c(c2O1)-c1ccc(Cl)cc1 GYVJFOZZFFIUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZTEOJNWIHZBBMB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-N-cyclopropyl-7-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound CC1CCOc2c(c(nn12)C(=O)NC1CC1)-c1ccc(Cl)cc1 ZTEOJNWIHZBBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BLUWLSQGJDRYLP-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[3-(4-chloro-2-methylphenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-2-yl]methanone Chemical compound Cc1cc(Cl)ccc1-c1c2OCCCn2nc1C(=O)N1CCC1 BLUWLSQGJDRYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 3
- RQKJDWFZSBVQSW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-methylphenyl)-N-cyclopropyl-6,6-difluoro-5,7-dihydropyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Cc1cc(Cl)ccc1-c1c2OCC(F)(F)Cn2nc1C(=O)NC1CC1 RQKJDWFZSBVQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- CICKNGAWODWCEX-NSHDSACASA-N (6S)-3-(4-cyano-5-fluoro-2-methylphenyl)-N-cyclopropyl-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Cc1cc(C#N)c(F)cc1-c1c(nn2C[C@H](F)COc12)C(=O)NC1CC1 CICKNGAWODWCEX-NSHDSACASA-N 0.000 claims 2
- HXVNESZNUYSKMT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(azetidine-1-carbonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl]-2-fluoro-5-methylbenzonitrile Chemical compound Cc1cc(C#N)c(F)cc1-c1c2OCCCn2nc1C(=O)N1CCC1 HXVNESZNUYSKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DJQNRDCGWWXDHA-SECBINFHSA-N (6R)-3-(4-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl)-N-cyclopropyl-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Cc1cc(Cl)c(F)cc1-c1c(nn2C[C@@H](F)COc12)C(=O)NC1CC1 DJQNRDCGWWXDHA-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- NXQIEDDZYQXLGS-LLVKDONJSA-N (6R)-3-(4-chlorophenyl)-N-cyclopropyl-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound F[C@H]1COc2c(c(nn2C1)C(=O)NC1CC1)-c1ccc(Cl)cc1 NXQIEDDZYQXLGS-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- CICKNGAWODWCEX-LLVKDONJSA-N (6R)-3-(4-cyano-5-fluoro-2-methylphenyl)-N-cyclopropyl-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Cc1cc(C#N)c(F)cc1-c1c(nn2C[C@@H](F)COc12)C(=O)NC1CC1 CICKNGAWODWCEX-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- NXQIEDDZYQXLGS-NSHDSACASA-N (6S)-3-(4-chlorophenyl)-N-cyclopropyl-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound F[C@@H]1COc2c(c(nn2C1)C(=O)NC1CC1)-c1ccc(Cl)cc1 NXQIEDDZYQXLGS-NSHDSACASA-N 0.000 claims 1
- PHRSCPGZAINQTD-UHFFFAOYSA-N 2H-1,3-oxazine-2-carboxamide Chemical compound O1C(N=CC=C1)C(=O)N PHRSCPGZAINQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LGFLTCBFNXDCLY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Fc1ccc(cc1Cl)-c1c2OCCCn2nc1C(=O)NC1CC1 LGFLTCBFNXDCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GBWMEFKBLUNZIM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Clc1cccc(c1)-c1c2OCCCn2nc1C(=O)NC1CC1 GBWMEFKBLUNZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGOAWTXGIORNAM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2,3-difluorophenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Fc1c(Cl)ccc(-c2c3OCCCn3nc2C(=O)NC2CC2)c1F FGOAWTXGIORNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSISMBBKFDPNKB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-N-cyclopropyl-6,6-difluoro-5,7-dihydropyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Fc1cc(-c2c3OCC(F)(F)Cn3nc2C(=O)NC2CC2)c(F)cc1Cl WSISMBBKFDPNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYSBJUKHVQZOHC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Fc1cc(-c2c3OCCCn3nc2C(=O)NC2CC2)c(F)cc1Cl WYSBJUKHVQZOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYPOVEUFNMJGML-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-N-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)c1nn2CCCOc2c1-c1cc(F)c(Cl)cc1F MYPOVEUFNMJGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IFCNLIRUYVNPKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Fc1cc(Cl)ccc1-c1c2OCCCn2nc1C(=O)NC1CC1 IFCNLIRUYVNPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRFHQTKEAOBDST-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-methylphenyl)-N-cyclopropyl-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Cc1cc(Cl)ccc1-c1c(nn2CC(F)COc12)C(=O)NC1CC1 GRFHQTKEAOBDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZDSSYIMMEPTDEO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-3,5-difluorophenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Fc1cc(cc(F)c1Cl)-c1c2OCCCn2nc1C(=O)NC1CC1 ZDSSYIMMEPTDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TWKMZYIUVKFGDK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-3-fluorophenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Fc1cc(ccc1Cl)-c1c2OCCCn2nc1C(=O)NC1CC1 TWKMZYIUVKFGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MKFKTQOJJMIDOC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-3-fluorophenyl)-N-cyclopropyl-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound FC1COc2c(c(nn2C1)C(=O)NC1CC1)-c1ccc(Cl)c(F)c1 MKFKTQOJJMIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPTCNORYAGZPTM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-3-fluorophenyl)-N-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)c1nn2CCCOc2c1-c1ccc(Cl)c(F)c1 KPTCNORYAGZPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SPFPGSNCBFECSG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-3-fluorophenyl)-N-propan-2-yl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)c1nn2CCCOc2c1-c1ccc(Cl)c(F)c1 SPFPGSNCBFECSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AIIYPFJZLRJGEL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Cc1cc(Cl)c(F)cc1-c1c2OCCCn2nc1C(=O)NC1CC1 AIIYPFJZLRJGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYVVCFNADZMHEN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl)-N-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)c1nn2CCCOc2c1-c1cc(F)c(Cl)cc1C WYVVCFNADZMHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XWLDNGLNMIBYMP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl)-N-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)c1nn2CCCOc2c1-c1cc(F)c(Cl)cc1C XWLDNGLNMIBYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NHVPCMGYIPONNR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Clc1ccc(cc1)-c1c2OCCCn2nc1C(=O)NC1CC1 NHVPCMGYIPONNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXQIEDDZYQXLGS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-N-cyclopropyl-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound FC1COc2c(c(nn2C1)C(=O)NC1CC1)-c1ccc(Cl)cc1 NXQIEDDZYQXLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KEZOJFATBPGWGR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-2,5-difluorophenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Fc1cc(-c2c3OCCCn3nc2C(=O)NC2CC2)c(F)cc1C#N KEZOJFATBPGWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KKPVIUOWNKMGHX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-2-fluorophenyl)-N-propan-2-yl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)c1nn2CCCOc2c1-c1ccc(cc1F)C#N KKPVIUOWNKMGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MGICYBWWARAATG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-2-methylphenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Cc1cc(ccc1-c1c2OCCCn2nc1C(=O)NC1CC1)C#N MGICYBWWARAATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWWNXYAZKUJVBF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-cyano-5-fluoro-2-methylphenyl)-N-ethyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)c1nn2CCCOc2c1-c1cc(F)c(cc1C)C#N GWWNXYAZKUJVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QQMQNXMQOPTOHL-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyano-2-fluorophenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Fc1ccc(cc1-c1c2OCCCn2nc1C(=O)NC1CC1)C#N QQMQNXMQOPTOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZVWGRJASDAIIGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyano-2-methylphenyl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1c2OCCCn2nc1C(=O)NC1CC1)C#N ZVWGRJASDAIIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WAMLUDBFCUDTPT-UHFFFAOYSA-N 3-(6-cyanopyridin-3-yl)-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound O=C(NC1CC1)c1nn2CCCOc2c1-c1ccc(nc1)C#N WAMLUDBFCUDTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AJJQMMGWFICENJ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(difluoromethoxy)pyridin-3-yl]-N-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)c1nn2CCCOc2c1-c1ccc(OC(F)F)nc1 AJJQMMGWFICENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HIZORNOKOHJTBO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(azetidine-1-carbonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl]-2,5-difluorobenzonitrile Chemical compound Fc1cc(-c2c3OCCCn3nc2C(=O)N2CCC2)c(F)cc1C#N HIZORNOKOHJTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVQZYDGQUZXTDQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(azetidine-1-carbonyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-3-yl]-2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound Fc1cc(cc(F)c1C#N)-c1c2OCCCn2nc1C(=O)N1CCC1 JVQZYDGQUZXTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- DJQNRDCGWWXDHA-VIFPVBQESA-N ClC1=CC(=C(C=C1F)C=1C(=NN2C=1OC[C@H](C2)F)C(=O)NC1CC1)C Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1F)C=1C(=NN2C=1OC[C@H](C2)F)C(=O)NC1CC1)C DJQNRDCGWWXDHA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- TUHZURBDZPBKQB-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C=1C(=NN2C=1OCC(C2)(F)F)C(=O)NC1CC1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1C(=NN2C=1OCC(C2)(F)F)C(=O)NC1CC1 TUHZURBDZPBKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 claims 1
- XMTOCICLPIPODV-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Clc1ccc(cc1Cl)-c1c2OCCCn2nc1C(=O)NC1CC1 XMTOCICLPIPODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MYBATSJXBUMOOH-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropyl-3-[2-(difluoromethoxy)pyridin-4-yl]-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound FC(F)Oc1cc(ccn1)-c1c(nn2CCCOc12)C(=O)NC1CC1 MYBATSJXBUMOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ONZFTFUFKHZXEF-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropyl-3-pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound O=C(NC1CC1)c1nn2CCCOc2c1-c1ccc2ccnn2c1 ONZFTFUFKHZXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OEWWVAVGPPIPRO-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[3-(3,4-dichlorophenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-2-yl]methanone Chemical compound Clc1ccc(cc1Cl)-c1c(nn2CCCOc12)C(=O)N1CCC1 OEWWVAVGPPIPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ARADJHAPDWYDIE-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[3-(3,5-difluoro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-2-yl]methanone Chemical compound COc1c(F)cc(cc1F)-c1c2OCCCn2nc1C(=O)N1CCC1 ARADJHAPDWYDIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CRKMXHLUZCJURN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[3-(3-chlorophenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-2-yl]methanone Chemical compound Clc1cccc(c1)-c1c(nn2CCCOc12)C(=O)N1CCC1 CRKMXHLUZCJURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYWBPURWDSSBNA-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-2-yl]methanone Chemical compound Fc1cc(Cl)ccc1-c1c2OCCCn2nc1C(=O)N1CCC1 AYWBPURWDSSBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUMPDYRHXWOEDT-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[3-(4-chloro-3,5-difluorophenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-2-yl]methanone Chemical compound Fc1cc(cc(F)c1Cl)-c1c2OCCCn2nc1C(=O)N1CCC1 XUMPDYRHXWOEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AQWXGANUJJZTGU-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[3-(4-chloro-3-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-2-yl]methanone Chemical compound Fc1cc(ccc1Cl)-c1c2OCCCn2nc1C(=O)N1CCC1 AQWXGANUJJZTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUBLWTBQTNDNFO-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[3-(4-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-2-yl]methanone Chemical compound Cc1cc(Cl)c(F)cc1-c1c2OCCCn2nc1C(=O)N1CCC1 GUBLWTBQTNDNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BKTUIOVWODWFPG-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-[3-(4-chlorophenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-2-yl]methanone Chemical compound Clc1ccc(cc1)-c1c(nn2CCCOc12)C(=O)N1CCC1 BKTUIOVWODWFPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 22
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 2
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical group C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 53
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 52
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 50
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 43
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 35
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 34
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 21
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 20
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 18
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 12
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 12
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 12
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 11
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 11
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (II) Substances [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 7
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 7
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 7
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- LWJQNZGEBBWCFP-RXMQYKEDSA-N ethyl (6R)-3-bromo-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound BrC=1C(=NN2C=1OC[C@@H](C2)F)C(=O)OCC LWJQNZGEBBWCFP-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 7
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 7
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011537 Coomassie blue staining Methods 0.000 description 6
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 6
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 6
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- HUCSPLIDQQOHMN-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[3,4-e]oxazine Chemical group C1=NOC2=CN=NC2=C1 HUCSPLIDQQOHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 5
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 5
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 5
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 5
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 5
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 5
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SRXXSLUUAWHGBZ-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1B(O)O SRXXSLUUAWHGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ABXZXEUBAMIABP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1C(=NN2C=1OC(CC2)C)C(=O)O ABXZXEUBAMIABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFZHUOCVOJTVHG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-7-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1C(=NN2C=1OCCC2C)C(=O)O FFZHUOCVOJTVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWMODOCZTPAZCG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-N-cyclopropyl-6,6-difluoro-5,7-dihydropyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound FC1(F)COc2c(Br)c(nn2C1)C(=O)NC1CC1 OWMODOCZTPAZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHNSPTUQQIYJOT-SJDTYFKWSA-N Doxepin Hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 MHNSPTUQQIYJOT-SJDTYFKWSA-N 0.000 description 4
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 4
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100029169 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Human genes 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L ditert-butyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1 LZWLLMFYVGUUAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SNSXVLPZBPAQGM-ZCFIWIBFSA-N ethyl (6R)-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound F[C@@H]1CN2C(OC1)=CC(=N2)C(=O)OCC SNSXVLPZBPAQGM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- LWJQNZGEBBWCFP-YFKPBYRVSA-N ethyl (6S)-3-bromo-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound BrC=1C(=NN2C=1OC[C@H](C2)F)C(=O)OCC LWJQNZGEBBWCFP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- SNSXVLPZBPAQGM-LURJTMIESA-N ethyl (6S)-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound F[C@H]1CN2C(OC1)=CC(=N2)C(=O)OCC SNSXVLPZBPAQGM-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 4
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 3
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 3
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBAWYTYNMZWMMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-fluoro-1h-indol-3-yl)-n-[[3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]methyl]ethanamine Chemical compound FC(F)C(F)(F)COC1=CC=CC(CNCCC=2C3=CC=C(F)C=C3NC=2)=C1 YBAWYTYNMZWMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IASRYLKZYZPWRV-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine Chemical compound C1CCOC2=CC=NN21 IASRYLKZYZPWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 3
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 3
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 3
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- NZDMFGKECODQRY-UHFFFAOYSA-N Maprotiline hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2(CCCNC)C3=CC=CC=C3C1CC2 NZDMFGKECODQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 3
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 3
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 3
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 description 3
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- DWLTUUXCVGVRAV-XWRHUKJGSA-N davunetide Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DWLTUUXCVGVRAV-XWRHUKJGSA-N 0.000 description 3
- 108010042566 davunetide Proteins 0.000 description 3
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 3
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N droperidol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 RMEDXOLNCUSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 3
- LEDMDQUWGTXLKY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound BrC=1C(=NN2C=1OC(CC2)C)C(=O)OCC LEDMDQUWGTXLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTPVDOWFOIXMFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound BrC=1C(=NN2C=1OCCC2)C(=O)OCC MTPVDOWFOIXMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWJQNZGEBBWCFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound BrC=1C(=NN2C=1OCC(C2)F)C(=O)OCC LWJQNZGEBBWCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUCKYUCTIZRRJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)c1cc2OC(C)CCn2n1 KUCKYUCTIZRRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHEQJOKYDPAFNB-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound CC1N2C(OCC1)=CC(=N2)C(=O)OCC CHEQJOKYDPAFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 3
- 201000002904 focal dystonia Diseases 0.000 description 3
- HEDXEAAVEOJUCR-UHFFFAOYSA-N furtrethonium Chemical compound C[N+](C)(C)CC1=CC=CO1 HEDXEAAVEOJUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950008234 furtrethonium Drugs 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 3
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 3
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N lurasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 PQXKDMSYBGKCJA-CVTJIBDQSA-N 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 3
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- VUYVXCJTTQJVKJ-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tricyclohexylphosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VUYVXCJTTQJVKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N progabide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(O)C=1C(=N/CCCC(=O)N)/C1=CC=C(Cl)C=C1 IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N 0.000 description 3
- 229960002752 progabide Drugs 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 3
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N (25R)-5beta-spirostan-3beta-ol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 GMBQZIIUCVWOCD-UQHLGXRBSA-N 0.000 description 2
- YCYMCMYLORLIJX-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-propyloctanoic acid Chemical compound CCCCCC[C@H](C(O)=O)CCC YCYMCMYLORLIJX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 2
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 2
- FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotriazine Chemical compound C1NNNC=C1 FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTWLIQOLGOZTLF-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-5-[2-(6-methylpyridin-3-yl)ethyl]-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 GTWLIQOLGOZTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJERJYBDUGRDKV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2,5-difluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(F)=C(Cl)C=C1F OJERJYBDUGRDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFCHKLACMXYUHP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(F)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 OFCHKLACMXYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIQTMVDEWDMAM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropropane-1,3-diol Chemical compound OCC(F)CO NWIQTMVDEWDMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 3-(6-amino-9h-purin-9-yl)nonan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(C(C(C)O)CCCCCC)C=NC2=C1N IOSAAWHGJUZBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 3-Aminopropanesulfonate Chemical compound NCCCS(O)(=O)=O SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWNCBPJTDSGSBL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-N-cyclopropyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound BrC=1C(=NN2C=1OCCC2)C(=O)NC1CC1 UWNCBPJTDSGSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-(3-methylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(OC(CO)C2)=O)=C1 MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFZDKAJETNSREY-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylic acid Chemical compound O1CCCN2N=C(C(=O)O)C=C21 YFZDKAJETNSREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(3,4-diethoxyphenyl)-1,3-thiazol-4-yl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NC(C=2N=C(C=CC=2)C(O)=O)=CS1 XDBHURGONHZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 7-[(3-chloro-6-methyl-5,5-dioxido-6,11-dihydrodibenzo[c,f][1,2]thiazepin-11-yl)amino]heptanoic acid Chemical compound O=S1(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(O)=O)C2=CC=C(Cl)C=C21 JICJBGPOMZQUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 108010001779 Ancrod Proteins 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- HWIXWOYUNOOYNZ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NN2C=1OCCC2C)C(=O)OCC Chemical compound BrC=1C(=NN2C=1OCCC2C)C(=O)OCC HWIXWOYUNOOYNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOSAXDLGYYUPGT-YFKPBYRVSA-N BrC=1C(=NN2C=1OC[C@H](C2)F)C(=O)NC1CC1 Chemical compound BrC=1C(=NN2C=1OC[C@H](C2)F)C(=O)NC1CC1 IOSAXDLGYYUPGT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N CDP-choline Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N 0.000 description 2
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 2
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 208000001836 Firesetting Behavior Diseases 0.000 description 2
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- 102000006940 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010072621 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Proteins 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N Metoprolol succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 2
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N O-desmethylvenlafaxine Chemical compound C1CCCCC1(O)C(CN(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KYYIDSXMWOZKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 208000020114 Schizophrenia and other psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024791 Schizotypal Personality disease Diseases 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N Voacangin Natural products CCC1CC2CN3CC1C(C2)(OC(=O)C)c4[nH]c5ccc(OC)cc5c4C3 VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- FCGXYEQRXFTVRW-UHFFFAOYSA-N [2,2-difluoro-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC(F)(F)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FCGXYEQRXFTVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKWIITNJZCDZQR-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC(F)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FKWIITNJZCDZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGLMAIKOVICZDT-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC(O)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YGLMAIKOVICZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPHUQLJQSCRTE-UHFFFAOYSA-N [3-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-2-oxopropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC(=O)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KSPHUQLJQSCRTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000030261 adult behavior Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N armodafinil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@](=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 2
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOTGCUCZJNLJOH-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-yl-(3-bromo-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazin-2-yl)methanone Chemical compound N1(CCC1)C(=O)C1=NN2C(OCCC2)=C1Br NOTGCUCZJNLJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJURALZPEJKKOV-CQSZACIVSA-N bay 38-7271 Chemical compound C([C@H](CC1=2)CO)C1=CC=CC=2OC1=CC=CC(OS(=O)(=O)CCCC(F)(F)F)=C1 XJURALZPEJKKOV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPFJLLXFNPCTDW-BWSPSPBFSA-N benzatropine mesylate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[NH+]2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CPFJLLXFNPCTDW-BWSPSPBFSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- XXRMYXBSBOVVBH-UHFFFAOYSA-N bethanechol chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(C)OC(N)=O XXRMYXBSBOVVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 2
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N cariprazine Chemical compound C1C[C@@H](NC(=O)N(C)C)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N 0.000 description 2
- 229960005123 cariprazine Drugs 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229940119751 dextroamphetamine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005433 dihydrobenzodioxinyl group Chemical group O1C(COC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGJFKPIUSHDIT-UHFFFAOYSA-L disodium;propane-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCS([O-])(=O)=O DKGJFKPIUSHDIT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 2
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 2
- 229960000394 droperidol Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N edaravone Chemical compound O=C1CC(C)=NN1C1=CC=CC=C1 QELUYTUMUWHWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009041 edaravone Drugs 0.000 description 2
- BXKDSDJJOVIHMX-UHFFFAOYSA-N edrophonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 BXKDSDJJOVIHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 229950004685 eprodisate Drugs 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOGSRABDPHBSNV-NSHDSACASA-N ethyl (6S)-3-(4-chloro-2-methylphenyl)-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C=1C(=NN2C=1OC[C@H](C2)F)C(=O)OCC)C QOGSRABDPHBSNV-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- OEGQDEQMIBCRQA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chloro-2,3-difluorophenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C(=C(C=C1)C=1C(=NN2C=1OCCC2)C(=O)OCC)F)F OEGQDEQMIBCRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIVBXUFCKSHUTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1C(=NN2C=1OC(CC2)C)C(=O)OCC LIVBXUFCKSHUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWEGXSNJVQIJET-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-chlorophenyl)-7-methyl-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1C(=NN2C=1OCCC2C)C(=O)OCC NWEGXSNJVQIJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMMZENYQMTVOQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-cyano-3-fluorophenyl)-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)c1nn2CCCOc2c1-c1ccc(C#N)c(F)c1 AMMZENYQMTVOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYKKGBVPQBHKQH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-6,6-difluoro-5,7-dihydropyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)c1nn2CC(F)(F)COc2c1Br PYKKGBVPQBHKQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGCPAXRNQIOISG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxo-1,2-dihydropyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(O)NN=1 FGCPAXRNQIOISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHMLPWXOSRALQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,6-difluoro-5,7-dihydropyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound FC1(CN2C(OC1)=CC(=N2)C(=O)OCC)F CHMLPWXOSRALQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFJQBPOGFVVDAN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound O1CCCN2N=C(C(=O)OCC)C=C21 MFJQBPOGFVVDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNSXVLPZBPAQGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxylate Chemical compound FC1CN2C(OC1)=CC(=N2)C(=O)OCC SNSXVLPZBPAQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001938 fencamfamin Drugs 0.000 description 2
- IKFBPFGUINLYQI-UHFFFAOYSA-N fencamfamin Chemical compound CCNC1C(C2)CCC2C1C1=CC=CC=C1 IKFBPFGUINLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZPBLUATTGKZBH-UHFFFAOYSA-L fenoprofen calcium Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1.[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 LZPBLUATTGKZBH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 2
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- YKASHPSKFYVZRC-UHFFFAOYSA-M furan-2-ylmethyl(trimethyl)azanium;iodide Chemical compound [I-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CO1 YKASHPSKFYVZRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N harmaline Chemical compound C1CN=C(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 RERZNCLIYCABFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N iloperidone Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OCCCN1CCC(C=2C3=CC=C(F)C=C3ON=2)CC1 XMXHEBAFVSFQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229940111894 intuniv Drugs 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 description 2
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229960001432 lurasidone Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M mycophenolate sodium Chemical compound [Na+].OC1=C(C\C=C(/C)CCC([O-])=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 DOZYTHNHLLSNIK-JOKMOOFLSA-M 0.000 description 2
- OKFDRAHPFKMAJH-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)-8-(methanesulfonamido)dibenzofuran-1-carboxamide Chemical compound C=12C3=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C3OC2=C(OC(F)F)C=CC=1C(=O)NC1=C(Cl)C=NC=C1Cl OKFDRAHPFKMAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 2
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002314 neuroinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 2
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 2
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N orphenadrine Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N oxathiazine Chemical compound O1SN=CC=C1 AZHVQJLDOFKHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 2
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N piclamilast Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OC1CCCC1 RRRUXBQSQLKHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=CN2 JZQKKSLKJUAGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003651 pitolisant Drugs 0.000 description 2
- NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N pitolisant Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCCOCCCN1CCCCC1 NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- MICLTPPSCUXHJT-UHFFFAOYSA-M potassium;4-[3-(6-oxo-3h-purin-9-yl)propanoylamino]benzoate Chemical compound [K+].C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1NC(=O)CCN1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 MICLTPPSCUXHJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L prednisolone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGNVWUDMMXZUDI-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCS(O)(=O)=O MGNVWUDMMXZUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N rotigotine Chemical compound CCCN([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M sodium meclofenamate monohydrate Chemical compound O.[Na+].CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl QHJLLDJTVQAFAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229940118176 surmontil Drugs 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 2
- 229960005138 tianeptine Drugs 0.000 description 2
- QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N tiletamine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002309 toloxatone Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- YDGHCKHAXOUQOS-BTJKTKAUSA-N trimipramine maleate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1CC2=CC=CC=C2[NH+](CC(C[NH+](C)C)C)C2=CC=CC=C21 YDGHCKHAXOUQOS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 2
- MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N tropolone Chemical compound OC1=CC=CC=CC1=O MDYOLVRUBBJPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical class [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 2
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- 229960004751 varenicline Drugs 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N (1,4-diphenyl-1,2,4-triazol-4-ium-3-yl)-phenylazanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[N-]C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=[N+]1C1=CC=CC=C1 CWGBFIRHYJNILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZERWDZDNDJBYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BHVJEDVPEXXDDP-LPCSYZHESA-N (2s)-1-(4-amino-2,3,5-trimethylphenoxy)-3-[4-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]phenyl]piperazin-1-yl]propan-2-ol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CC1=C(N)C(C)=CC(OC[C@@H](O)CN2CCN(CC2)C=2C=CC(CC=3C=CC(F)=CC=3)=CC=2)=C1C BHVJEDVPEXXDDP-LPCSYZHESA-N 0.000 description 1
- CETWSOHVEGTIBR-FORAGAHYSA-N (2s)-2,6-diamino-n-[(2s)-1-phenylpropan-2-yl]hexanamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 CETWSOHVEGTIBR-FORAGAHYSA-N 0.000 description 1
- NRNSHPCDKHOUOE-SNVBAGLBSA-N (2s)-2-amino-2-[(3,4-dihydroxyphenyl)methyl]-3-fluoropropanoic acid Chemical compound FC[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 NRNSHPCDKHOUOE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- PHOZOHFUXHPOCK-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-ethyl-8-methyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC)SC11CCN(C)CC1 PHOZOHFUXHPOCK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKIPDMKGPYYJS-ZDUSSCGKSA-N (3r)-spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-3h-furo[2,3-b]pyridine] Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@]21OC1=NC=CC=C1C2 OCKIPDMKGPYYJS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DECWLXUOZUMPBF-UHFFFAOYSA-N (4-cyano-3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C(F)=C1 DECWLXUOZUMPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBJYPLZODCWHKE-GOSISDBHSA-N (4r)-4-cyclopropyl-8-fluoro-5-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]sulfonyl-1,4-dihydropyrazolo[4,3-c]quinoline Chemical compound C1([C@H]2N(C3=CC=C(C=C3C=3NN=CC=32)F)S(=O)(=O)C=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)CC1 LBJYPLZODCWHKE-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- VHNYOQKVZQVBLC-RTCGXNAVSA-N (4r,7e,9as)-7-[[3-methoxy-4-(4-methylimidazol-1-yl)phenyl]methylidene]-4-(3,4,5-trifluorophenyl)-1,3,4,8,9,9a-hexahydropyrido[2,1-c][1,4]oxazin-6-one Chemical compound C1([C@@H]2COC[C@@H]3CC\C(C(N32)=O)=C/C=2C=C(C(=CC=2)N2C=C(C)N=C2)OC)=CC(F)=C(F)C(F)=C1 VHNYOQKVZQVBLC-RTCGXNAVSA-N 0.000 description 1
- DQNMZSIJHFEYTM-LEWJYISDSA-N (4s,5r)-3-[3-(azepan-1-yl)propyl]-4-(2-methylpropyl)-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1CC(C)C)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N1CCCN1CCCCCC1 DQNMZSIJHFEYTM-LEWJYISDSA-N 0.000 description 1
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N (6-bromopyridin-2-yl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC(Br)=N1 PQMFVUNERGGBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJWENQHWZZWDF-PKOBYXMFSA-N (6aS,13bR)-11-chloro-7-methyl-5,6,6a,8,9,13b-hexahydronaphtho[1,2-a][3]benzazepin-12-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2[C@H]2C3=CC=CC=C3CC[C@H]12 DMJWENQHWZZWDF-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- BGOQGUHWXBGXJW-YOEHRIQHSA-N (6as,12br)-5,6,6a,7,8,12b-hexahydrobenzo[a]phenanthridine-10,11-diol Chemical compound N1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1CCC1=C2C=C(O)C(O)=C1 BGOQGUHWXBGXJW-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M (R)-lactate Chemical compound C[C@@H](O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-M 0.000 description 1
- PMXMIIMHBWHSKN-LJQANCHMSA-N (R)-paliperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCC[C@@H](O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N (S)-atropine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- GMDCDXMAFMEDAG-CHHFXETESA-N (S,S)-asenapine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.O1C2=CC=CC=C2[C@H]2CN(C)C[C@@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 GMDCDXMAFMEDAG-CHHFXETESA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- WFUAVXYXJOQWAZ-GVKRCPFFSA-N (z)-3-(4-bromophenyl)-n,n-dimethyl-3-pyridin-3-ylprop-2-en-1-amine;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C=1C=CN=CC=1C(=C/CN(C)C)\C1=CC=C(Br)C=C1 WFUAVXYXJOQWAZ-GVKRCPFFSA-N 0.000 description 1
- GEOCVSMCLVIOEV-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 GEOCVSMCLVIOEV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNGUVQDFJHPLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromobutane Chemical compound CC(Br)CCBr XZNGUVQDFJHPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMFBWQBDIGMHM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-(4-methyl-1-piperidinyl)-1-butanone Chemical compound C1CC(C)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DKMFBWQBDIGMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 1-[(1s,2s)-1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]-4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](C)N2CCC(O)(CC2)C=2C=CC=CC=2)=CC=C(O)C=C1 QEMSVZNTSXPFJA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- UVSWWUWQVAQPJR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1CCN(CCCC=2C=CC=CC=2)CC1 UVSWWUWQVAQPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLBHFBKZUPLWBD-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-propanamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MLBHFBKZUPLWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFRBKEVUUCQYOW-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[(3-cyclobutyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl)oxy]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=C(CCN(CC2)C3CCC3)C2=C1 YFRBKEVUUCQYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JQSAYKKFZOSZGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-2-ol Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=CC2=C1 ZEXIVBYDDCIOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYNOBRTYKCVRJN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-bromopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(Br)=CN1CC1=CC=CC=C1 NYNOBRTYKCVRJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVXGDUWCYGGRHC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chloro-2,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=C(F)C=C1Cl QVXGDUWCYGGRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 14C-Guanosin-5'-monophosphat Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O RQFCJASXJCIDSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KERWHSMECDFMFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2,3-difluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(Cl)C(F)=C1F KERWHSMECDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBHWTRBRRFQGRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-imidazol-1-yl-6-nitro-2,3-dioxo-4h-quinoxalin-1-yl)acetic acid;hydrate Chemical compound O.[O-][N+](=O)C=1C=C2NC(=O)C(=O)N(CC(=O)O)C2=CC=1N1C=CN=C1 OBHWTRBRRFQGRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCC1OCCNC1 HJOCKFVCMLCPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWHFZJPXXOYNR-RQZCQDPDSA-N 2-[(3e)-6-fluoro-2-methyl-3-[(4-methylsulfanylphenyl)methylidene]inden-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1\C=C/1C2=CC=C(F)C=C2C(CC(O)=O)=C\1C LFWHFZJPXXOYNR-RQZCQDPDSA-N 0.000 description 1
- FTGBVHPWUIHWRH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[carboxymethyl-[2-(2-octoxyethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(2-octoxyethoxy)-2-oxoethyl]anilino]acetic acid Chemical compound CCCCCCCCOCCOC(=O)CN(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1OCCOC1=CC=CC=C1N(CC(O)=O)CC(=O)OCCOCCCCCCCC FTGBVHPWUIHWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJMYODHXAKYRHW-BLLMUTORSA-N 2-[4-[(3e)-3-[2-(trifluoromethyl)thioxanthen-9-ylidene]propyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C/1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\1 NJMYODHXAKYRHW-BLLMUTORSA-N 0.000 description 1
- UEBBYLJZCHTLEG-UTKZUKDTSA-N 2-[[(1r,2s)-6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]methyl-methylamino]acetic acid Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=C(C=C3CC[C@@H]2CN(C)CC(O)=O)OC)=CC=CC=C1 UEBBYLJZCHTLEG-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- JOSXKPZXMVHRKU-UHFFFAOYSA-N 3,5-bis(4-nitrophenoxy)benzoic acid Chemical compound C=1C(OC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC(C(=O)O)=CC=1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JOSXKPZXMVHRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 3,5-dichloro-N-[[(2S)-1-ethyl-2-pyrrolidinyl]methyl]-2-hydroxy-6-methoxybenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1OC WAOQONBSWFLFPE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DJQNRDCGWWXDHA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-5-fluoro-2-methylphenyl)-N-cyclopropyl-6-fluoro-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide Chemical compound Cc1cc(Cl)c(F)cc1-c1c(nn2CC(F)COc12)C(=O)NC1CC1 DJQNRDCGWWXDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNSPTUQQIYJOT-UHFFFAOYSA-N 3-(6h-benzo[c][1]benzoxepin-11-ylidene)propyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1OC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 MHNSPTUQQIYJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSAUCBGUWGWPDL-UHFFFAOYSA-N 3-(benzenesulfonyl)-5,7-dimethyl-2-methylsulfanylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CSC1=NN2C(C)=CC(C)=NC2=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KSAUCBGUWGWPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHXXMSARUQULRI-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-1-hydroxypyridin-4-ylidene)-4-(difluoromethoxy)benzamide Chemical compound ClC1=CN(O)C=C(Cl)C1=NC(=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 KHXXMSARUQULRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNNWYBAOPXVJY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-butyl-1-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]imidazol-4-yl]phenoxy]-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCCCC1=NC(C=2C=CC(OCCCN(CC)CC)=CC=2)=CN1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 KJNNWYBAOPXVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 3-hydroxy-2-phenyl-n-[(1s)-1-phenylpropyl]quinoline-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CC)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(C1=CC=CC=C1N=1)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 BIAVGWDGIJKWRM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- LBSRZVRITCRLIU-UHFFFAOYSA-N 3-o-ethyl 5-o-(2-piperidin-1-ylethyl) 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCCCC2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LBSRZVRITCRLIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZSHJTJCJOWMHM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2-methyl-6-(5-piperidin-1-ylpentoxy)pyrimidine Chemical compound C=1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NC(C)=NC=1OCCCCCN1CCCCC1 SZSHJTJCJOWMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 4-[(2r)-2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-2-phenylethyl]pyridine Chemical compound COC1=CC=C([C@H](CC=2C=CN=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1OC1CCCC1 UTUUPXBCDMQYRR-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- CXFZFEJJLNLOTA-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chlorophenyl)carbamoyloxy]but-2-ynyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC#CCOC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 CXFZFEJJLNLOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPHACPSYWWYGQN-UHFFFAOYSA-N 4-[(6-methoxy-3,8-dimethyl-2h-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-yl)methyl]-1,4-oxazepane Chemical compound C=12C=C(OC)C=C(C)C2=NC2=NNC(C)=C2C=1CN1CCCOCC1 IPHACPSYWWYGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVBKISZUVMWQIA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=C(F)C=C1Br AVBKISZUVMWQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBVZDYCSYMTCEV-CYBMUJFWSA-N 4-chloro-n-[(2s)-3-ethyl-1-hydroxypentan-2-yl]benzenesulfonamide Chemical compound CCC(CC)[C@@H](CO)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KBVZDYCSYMTCEV-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- VJXRKZJMGVSXPX-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=NC=C1 VJXRKZJMGVSXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNWOSJAGFSUDFE-UHFFFAOYSA-N 5-(aminooxymethyl)-2-bromophenol Chemical compound NOCC1=CC=C(Br)C(O)=C1 QNWOSJAGFSUDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGWKVXVCPCPOAK-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-cyclobutyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl)oxy]-n-methylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CN=C1OC1=CC=C(CCN(CC2)C3CCC3)C2=C1 DGWKVXVCPCPOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 6-[4,6-dihydroxy-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropoxy)oxane-3,4-diol Chemical compound CC(O)COC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OCCO)C(O)OC1CO RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPUUUDAZYFFQT-UHFFFAOYSA-N 7-(4-methylpiperazin-1-yl)-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1OC(=O)N2 YVPUUUDAZYFFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFTVOHWWEQGXLS-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(Br)=C(O)C=C2C1C1=CC=CC=C1 XFTVOHWWEQGXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJWHHQIVUHOBQN-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-5-phenyl-3-prop-2-enyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine-7,8-diol Chemical compound C1N(CC=C)CCC=2C(Cl)=C(O)C(O)=CC=2C1C1=CC=CC=C1 HJWHHQIVUHOBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000673185 Aeolus Species 0.000 description 1
- 241001251200 Agelas Species 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029197 Amphetamine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- XUHBBTKJWIBQMY-MHZLTWQESA-N Anatibant Chemical compound O=C([C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C=1C=CC(Cl)=C(C=1Cl)COC1=CC=CC2=C(C)C=C(N=C21)C)NCCCNC(=O)C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XUHBBTKJWIBQMY-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026376 Artemin Human genes 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- XEAOPVUAMONVLA-QGZVFWFLSA-N Avagacestat Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)N([C@H](CCC(F)(F)F)C(=O)N)CC(C(=C1)F)=CC=C1C=1N=CON=1 XEAOPVUAMONVLA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N Blonanserin Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(CCCCCC2)C2=N1 XVGOZDAJGBALKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOSAXDLGYYUPGT-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NN2C=1OCC(C2)F)C(=O)NC1CC1 Chemical compound BrC=1C(=NN2C=1OCC(C2)F)C(=O)NC1CC1 IOSAXDLGYYUPGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOSAXDLGYYUPGT-RXMQYKEDSA-N BrC=1C(=NN2C=1OC[C@@H](C2)F)C(=O)NC1CC1 Chemical compound BrC=1C(=NN2C=1OC[C@@H](C2)F)C(=O)NC1CC1 IOSAXDLGYYUPGT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010081642 CA 074 methyl ester Proteins 0.000 description 1
- FXNZVQBWLNXTRQ-UHFFFAOYSA-N CN1N=C(C(=C1)C1=CC=NC=C1)C1=CC=C(OCC2=NC3=CC=CC=C3CC2=O)C=C1 Chemical compound CN1N=C(C(=C1)C1=CC=NC=C1)C1=CC=C(OCC2=NC3=CC=CC=C3CC2=O)C=C1 FXNZVQBWLNXTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100028892 Cardiotrophin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- HSSBORCLYSCBJR-UHFFFAOYSA-N Chloramben Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(C(O)=O)=C1Cl HSSBORCLYSCBJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N Chlormethiazole Chemical compound CC=1N=CSC=1CCCl PCLITLDOTJTVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- YAORIDZYZDUZCM-UHFFFAOYSA-N Cirazoline Chemical compound N=1CCNC=1COC1=CC=CC=C1C1CC1 YAORIDZYZDUZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- DSRJIHMZAQEUJV-UHFFFAOYSA-N Cuprizon Chemical compound C1CCCCC1=NNC(=O)C(=O)NN=C1CCCCC1 DSRJIHMZAQEUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- DSCFFEYYQKSRSV-KLJZZCKASA-N D-pinitol Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DSCFFEYYQKSRSV-KLJZZCKASA-N 0.000 description 1
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 208000032538 Depersonalisation Diseases 0.000 description 1
- 206010012422 Derealisation Diseases 0.000 description 1
- 108010057987 Desmodus rotundus salivary plasminogen activator alpha 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 102100022273 Disrupted in schizophrenia 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710118116 Disrupted in schizophrenia 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- ZWRLWJAFBLTMSQ-UHFFFAOYSA-N Docosa-7,10,14-triensaeure Natural products C1C(C)=C2CC(C)(C)CC2C(O)C2=COC=C21 ZWRLWJAFBLTMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 208000005819 Dystonia Musculorum Deformans Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O Edrophonum Chemical compound CC[N+](C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 VWLHWLSRQJQWRG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N Epibatidine Natural products C1=NC(Cl)=CC=C1C1C(N2)CCC2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073681 Epidural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015605 Excessive masturbation Diseases 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F Chemical compound F[S](F)F PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026097 Factitious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- CVKUMNRCIJMVAR-UHFFFAOYSA-N Fenoldopam mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(O)=CC=C1C1C2=CC(O)=C(O)C(Cl)=C2CCNC1 CVKUMNRCIJMVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N Fluvoxamine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LFMYNZPAVPMEGP-PIDGMYBPSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- 102100030671 Gastrin-releasing peptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000010726 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063380 Glycine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N Harmine Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=C(OC)C=C3NC2=C1C BXNJHAXVSOCGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 101000785776 Homo sapiens Artemin Proteins 0.000 description 1
- 101000894895 Homo sapiens Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001010479 Homo sapiens Gastrin-releasing peptide receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100296709 Homo sapiens PDE4B gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020523 Hydromyelia Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 1
- 206010021567 Impulsive behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- WXFIGDLSSYIKKV-RCOVLWMOSA-N L-Metaraminol Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 WXFIGDLSSYIKKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N Lactacystin Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CSC(=O)C1(C(O)C(C)C)NC(=O)C(C)C1O DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LHXOCOHMBFOVJS-OAHLLOKOSA-N Ladostigil Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=C2CC[C@@H](NCC#C)C2=C1 LHXOCOHMBFOVJS-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010016230 MBP-8298 Proteins 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- DAHIQPJTGIHDGO-IRXDYDNUSA-N Mesembrine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@@]1(CCC(=O)C2)[C@H]2N(C)CC1 DAHIQPJTGIHDGO-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 1
- JUOSGGQXEBBCJB-UHFFFAOYSA-N Metanicotine Natural products CNCCC=CC1=CC=CN=C1 JUOSGGQXEBBCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100025695 Meteorin Human genes 0.000 description 1
- 101710204352 Meteorin Proteins 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000015903 Munchausen Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- JNNOSTQEZICQQP-UHFFFAOYSA-N N-desmethylclozapine Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C2C=1N1CCNCC1 JNNOSTQEZICQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJDOMIRMMUGQQK-UHFFFAOYSA-N NAN 190 Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)CC1 SJDOMIRMMUGQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJNSNSZTGUACNI-IBFUIWIBSA-N N[C@H](CC(O)=O)C(O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound N[C@H](CC(O)=O)C(O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 OJNSNSZTGUACNI-IBFUIWIBSA-N 0.000 description 1
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N Nitecapone Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITOENWBJBNZSL-UHFFFAOYSA-N O-methyl-hippeastrine Natural products C1=C2C3C4N(C)CCC4=CC(OC)C3OC(=O)C2=CC2=C1OCO2 DITOENWBJBNZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 206010057342 Onychophagia Diseases 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000039036 PDE4 family Human genes 0.000 description 1
- 108091065684 PDE4 family Proteins 0.000 description 1
- 101150056090 PDE4B gene Proteins 0.000 description 1
- 229940076380 PDE9 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022779 Passive-Aggressive Personality disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 229940122233 Phosphodiesterase 8B inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121836 Phosphodiesterase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122353 Phosphodiesterase 11 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121828 Phosphodiesterase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123263 Phosphodiesterase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123304 Phosphodiesterase 7 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000036757 Postencephalitic parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N Propentofylline Chemical compound CN1C(=O)N(CCCCC(C)=O)C(=O)C2=C1N=CN2CCC RBQOQRRFDPXAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N Pyridostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 RVOLLAQWKVFTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008039 Secondary Parkinson Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010067672 Spasmodic dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 206010063036 Spinal cord oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042364 Subdural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010042928 Syringomyelia Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010073746 Thumb sucking Diseases 0.000 description 1
- 208000023655 Tic Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N Tofimilast Chemical compound C1CN2C(C=3SC=CC=3)=NN=C2C2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 DHCOPPHTVOXDKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009443 Vascular Malformations Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N Xaliproden hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WVHBEIJGAINUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPMJBXPNZMNQD-PZJWPPBQSA-N Zicronapine Chemical compound C1C(C)(C)N(C)CCN1[C@H]1C2=CC(Cl)=CC=C2[C@H](C=2C=CC=CC=2)C1 BYPMJBXPNZMNQD-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- IHHXIUAEPKVVII-ZSCHJXSPSA-N [(1s)-5-amino-1-carboxypentyl]azanium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[NH3+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 IHHXIUAEPKVVII-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- PBHFNBQPZCRWQP-AZUAARDMSA-N [(3aS,8bR)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] N-phenylcarbamate Chemical compound CN([C@H]1[C@](C2=C3)(C)CCN1C)C2=CC=C3OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PBHFNBQPZCRWQP-AZUAARDMSA-N 0.000 description 1
- YYBNDIVPHIWTPK-KYJQVDHRSA-N [(3as,8bs)-3,4,8b-trimethyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3-ium-7-yl] n-methylcarbamate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CC[NH+]2C.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CC[NH+]2C YYBNDIVPHIWTPK-KYJQVDHRSA-N 0.000 description 1
- ZOBDWFRKFSPCRB-UNMCSNQZSA-N [(4as,9as)-2,4a,9-trimethyl-4,9a-dihydro-3h-oxazino[6,5-b]indol-6-yl] n-(2-ethylphenyl)carbamate Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC(=O)OC1=CC=C(N(C)[C@@H]2[C@@]3(C)CCN(C)O2)C3=C1 ZOBDWFRKFSPCRB-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 1
- FZSPJBYOKQPKCD-VIFPVBQESA-N [1-(4-chlorophenyl)-2-methylpropan-2-yl] (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 FZSPJBYOKQPKCD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HXRNADMHJBXZGO-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzofuran-3-yl]-[4-[3-(diethylamino)propoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CC)CC)=CC=C1C(=O)C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)OC2=CC=C(Cl)C=C12 HXRNADMHJBXZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 description 1
- BUVGWDNTAWHSKI-UHFFFAOYSA-L acamprosate calcium Chemical compound [Ca+2].CC(=O)NCCCS([O-])(=O)=O.CC(=O)NCCCS([O-])(=O)=O BUVGWDNTAWHSKI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- KTUFKADDDORSSI-UHFFFAOYSA-N acebutolol hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 KTUFKADDDORSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N acetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@H](N)C(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FHEAIOHRHQGZPC-KIWGSFCNSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229940047812 adderall Drugs 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- CGNMLOKEMNBUAI-UHFFFAOYSA-N adrafinil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)NO)C1=CC=CC=C1 CGNMLOKEMNBUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002820 adrafinil Drugs 0.000 description 1
- 239000000695 adrenergic alpha-agonist Substances 0.000 description 1
- 229940013181 advil Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960003225 alaproclate Drugs 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940060515 aleve Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000959 amineptine Drugs 0.000 description 1
- ONNOFKFOZAJDHT-UHFFFAOYSA-N amineptine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(NCCCCCCC(=O)O)C2=CC=CC=C21 ONNOFKFOZAJDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003036 amisulpride Drugs 0.000 description 1
- NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N amisulpride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(N)C=C1OC NTJOBXMMWNYJFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- 229940052327 amphetamine aspartate Drugs 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N amphetamine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008238 amphetamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940025141 anafranil Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- 229940072359 anaprox Drugs 0.000 description 1
- 229950004248 anatibant Drugs 0.000 description 1
- 229960004233 ancrod Drugs 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 1
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 229940070343 apokyn Drugs 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000005735 apoptotic response Effects 0.000 description 1
- BFNCJMURTMZBTE-UHFFFAOYSA-N aptiganel Chemical compound CCC1=CC=CC(N(C)C(N)=NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 BFNCJMURTMZBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001180 aptiganel Drugs 0.000 description 1
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 229960004823 armodafinil Drugs 0.000 description 1
- GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N arofylline Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 description 1
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 description 1
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L atorvastatin calcium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 SHZPNDRIDUBNMH-NIJVSVLQSA-L 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000307 avanafil Drugs 0.000 description 1
- WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N avanafil Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)NCC1=NC=CC=N1 WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031774 azilect Drugs 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 1
- MYTWFJKBZGMYCS-NQIIRXRSSA-N bay 60-7550 Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(NN12)=NC(=O)C1=C(C)N=C2[C@H]([C@@H](C)O)CCCC1=CC=CC=C1 MYTWFJKBZGMYCS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005200 beclamide Drugs 0.000 description 1
- 229940088007 benadryl Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 229940090012 bentyl Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N benzphetamine Chemical compound C([C@H](C)N(C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YXKTVDFXDRQTKV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960002837 benzphetamine Drugs 0.000 description 1
- ANFSNXAXVLRZCG-RSAXXLAASA-N benzphetamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C([C@H](C)[NH+](C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ANFSNXAXVLRZCG-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- 229940024774 benztropine mesylate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- OXKRFEWMSWPKKV-RXVVDRJESA-N bradanicline Chemical compound C([C@@H]1N2CCC(CC2)[C@@H]1NC(=O)C=1OC2=CC=CC=C2C=1)C1=CC=CN=C1 OXKRFEWMSWPKKV-RXVVDRJESA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000009973 brain hypoxia - ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940097683 brevibloc Drugs 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960004301 butriptyline Drugs 0.000 description 1
- ALELTFCQZDXAMQ-UHFFFAOYSA-N butriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(CC(C)CN(C)C)C2=CC=CC=C21 ALELTFCQZDXAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088033 calan Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058898 campral Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 229940057922 carbatrol Drugs 0.000 description 1
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940097611 cardene Drugs 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 108010041776 cardiotrophin 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940088029 cardizem Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940063628 catapres Drugs 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047493 celexa Drugs 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940029783 cerebyx Drugs 0.000 description 1
- 201000002866 cervical dystonia Diseases 0.000 description 1
- WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N cevimeline Chemical compound C1S[C@H](C)O[C@]21C(CC1)CCN1C2 WUTYZMFRCNBCHQ-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- 229960001314 cevimeline Drugs 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFPXPXOAFQCNBS-MRVPVSSYSA-N chembl1513993 Chemical compound N1=CC=2C(=O)NC(C[C@@H](C)C(F)(F)F)=NC=2N1C1=CC=CC=C1Cl FFPXPXOAFQCNBS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- RCTCWZRPYFBGLQ-KVBIMOIYSA-N chembl2105639 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 RCTCWZRPYFBGLQ-KVBIMOIYSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229950008137 cirazoline Drugs 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 1
- 229960004414 clomethiazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940097480 cogentin Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 108010002212 colostrinine Proteins 0.000 description 1
- 229940003372 compro Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- 229940097488 corgard Drugs 0.000 description 1
- 229940043314 corlopam Drugs 0.000 description 1
- MOVRKLZUVNCBIP-RFZYENFJSA-N cortancyl Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O MOVRKLZUVNCBIP-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940029644 cymbalta Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940006829 daliresp Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229950008614 davunetide Drugs 0.000 description 1
- 229940098357 daytrana Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229940027008 deltasone Drugs 0.000 description 1
- 229940075922 depacon Drugs 0.000 description 1
- 208000030964 dependent personality disease Diseases 0.000 description 1
- 229940003382 depo-medrol Drugs 0.000 description 1
- 230000007357 depressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229950001282 desmoteplase Drugs 0.000 description 1
- 229940099340 desoxyn Drugs 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001623 desvenlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940076405 detrol Drugs 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N dexanabinol Chemical compound C1C(CO)=CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 SSQJFGMEZBFMNV-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229960001042 dexmethylphenidate Drugs 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N dexmethylphenidate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M diclofenac potassium Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N dicyclomine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CCCCC1C1(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)CCCCC1 GUBNMFJOJGDCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 description 1
- 229940120144 didrex Drugs 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N dihydro-alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 PBUNVLRHZGSROC-VTIMJTGVSA-N 0.000 description 1
- 229960002032 dihydroergocryptine Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZVXHZSXYHFBIEW-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-fluoropropanedioate Chemical compound COC(=O)C(F)C(=O)OC ZVXHZSXYHFBIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950010286 diolamine Drugs 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- GQPXYJNXTAFDLT-UHFFFAOYSA-L disodium;(2,5-dioxo-4,4-diphenylimidazolidin-1-yl)methyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1N(COP([O-])(=O)[O-])C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GQPXYJNXTAFDLT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XLZOVRYBVCMCGL-BPNVQINPSA-L disodium;4-[(z)-[tert-butyl(oxido)azaniumylidene]methyl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].CC(C)(C)[N+](\[O-])=C\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O XLZOVRYBVCMCGL-BPNVQINPSA-L 0.000 description 1
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229950009055 disufenton Drugs 0.000 description 1
- 229940099170 ditropan Drugs 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940110377 dl- arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Natural products O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004483 doxofylline Drugs 0.000 description 1
- HWXIGFIVGWUZAO-UHFFFAOYSA-N doxofylline Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CC1OCCO1 HWXIGFIVGWUZAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 229950009714 ecopipam Drugs 0.000 description 1
- 229960003748 edrophonium Drugs 0.000 description 1
- 229940011681 elavil Drugs 0.000 description 1
- 229940084238 eldepryl Drugs 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 229940071670 emsam Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940072357 enlon Drugs 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- NLPRAJRHRHZCQQ-IVZWLZJFSA-N epibatidine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1[C@@H]1[C@H](N2)CC[C@H]2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960003367 ersofermin Drugs 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032465 fenethylline Drugs 0.000 description 1
- NMCHYWGKBADVMK-UHFFFAOYSA-N fenetylline Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 NMCHYWGKBADVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001374 fluphenazine decanoate Drugs 0.000 description 1
- VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N fluphenazine decanoate Chemical compound C1CN(CCOC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 VIQCGTZFEYDQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001258 fluphenazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940053650 focalin Drugs 0.000 description 1
- ZZBSPTCNZDTZBR-QGXZNONUSA-N formobactin Chemical compound N([C@@H](CCCCN(O)C=O)C(=O)OC(CCCCCCCCC)C(C)(C)C(=O)NC1C(N(O)CCCC1)=O)C(=O)C(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1O ZZBSPTCNZDTZBR-QGXZNONUSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003540 gamma secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009600 gammagard Drugs 0.000 description 1
- 229950000264 ganstigmine Drugs 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 229940003380 geodon Drugs 0.000 description 1
- 229960003776 glatiramer acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIBOMXUDFLRHRV-UHFFFAOYSA-N hydron;8-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN2C(CC3(CCCC3)CC2=O)=O)CC1 NIBOMXUDFLRHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930005342 hyoscyamine Natural products 0.000 description 1
- 229960003210 hyoscyamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N ibogaine Chemical compound N1([C@@H]2[C@H]3C[C@H](C1)C[C@@H]2CC)CCC1=C3NC2=CC=C(OC)C=C12 HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N 0.000 description 1
- OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N ibogaine Natural products CCC1CC2CC3C1N(C2)C=Cc4c3[nH]c5ccc(OC)cc45 OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N ibogamine Natural products CCC1CC2C3CC1CN2CCc4c3[nH]c5ccccc45 AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 1
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003162 iloperidone Drugs 0.000 description 1
- 125000004282 imidazolidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- MNLULKBKWKTZPE-UHFFFAOYSA-N indantadol Chemical compound C1=CC=C2CC(NCC(=O)N)CC2=C1 MNLULKBKWKTZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095990 inderal Drugs 0.000 description 1
- 230000000053 inderal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960004461 interferon beta-1a Drugs 0.000 description 1
- 229960003161 interferon beta-1b Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000006525 intracellular process Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007916 intrasternal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010499 ipenoxazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002589 iproclozide Drugs 0.000 description 1
- GGECDTUJZOXAAR-UHFFFAOYSA-N iproclozide Chemical compound CC(C)NNC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 GGECDTUJZOXAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011153 irdabisant Drugs 0.000 description 1
- XUKROCVZGZNGSI-CQSZACIVSA-N irdabisant Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(C2=NNC(=O)C=C2)C=C1 XUKROCVZGZNGSI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 1
- XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N isometheptene Chemical compound CNC(C)CCC=C(C)C XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N ispronicline Chemical compound CN[C@@H](C)C\C=C\C1=CN=CC(OC(C)C)=C1 RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N 0.000 description 1
- 229950001646 ispronicline Drugs 0.000 description 1
- PTKHFRNHJULJKT-UHFFFAOYSA-N jnj-5207852 Chemical compound C1CCCCN1CCCOC(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 PTKHFRNHJULJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102367 kemstro Drugs 0.000 description 1
- 229940039412 ketalar Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 206010023461 kleptomania Diseases 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N lactacystin Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC(=O)[C@]1([C@@H](O)C(C)C)NC(=O)[C@H](C)[C@@H]1O DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950008812 ladostigil Drugs 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N latrepirdine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940036674 latuda Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229940097443 levitra Drugs 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940054157 lexapro Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940063721 lioresal Drugs 0.000 description 1
- 229940002661 lipitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002813 lofepramine Drugs 0.000 description 1
- SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N lofepramine Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2N1CCCN(C)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 SAPNXPWPAUFAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005209 lofexidine Drugs 0.000 description 1
- KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N lofexidine Chemical compound N=1CCNC=1C(C)OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KSMAGQUYOIHWFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007692 lomerizine Drugs 0.000 description 1
- 229940089504 lopressor Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089527 loxitane Drugs 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 229940009622 luvox Drugs 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGVOBAHBYOONQU-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) (20Z)-5,10,15-tris(1-ethylpyridin-1-ium-2-yl)-20-(1-ethylpyridin-2-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].CC[N+]1=CC=CC=C1C(C1=CC=C([N-]1)C(C=1[N+](=CC=CC=1)CC)=C1C=CC(=N1)C(C=1[N+](=CC=CC=1)CC)=C1C=CC([N-]1)=C1C=2[N+](=CC=CC=2)CC)=C2N=C1C=C2 UGVOBAHBYOONQU-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 229940110127 marplan Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940064748 medrol Drugs 0.000 description 1
- 229960001861 melperone Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- DAHIQPJTGIHDGO-UHFFFAOYSA-N mesembrine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CCC(=O)C2)C2N(C)CC1 DAHIQPJTGIHDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000029790 metamphetamine dependence Diseases 0.000 description 1
- 229960003663 metaraminol Drugs 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- JDBJJCWRXSVHOQ-UTONKHPSSA-N methanesulfonic acid;(1r)-n-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 JDBJJCWRXSVHOQ-UTONKHPSSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960005192 methoxamine Drugs 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWSRLSPWIEMLQ-YTFOTSKYSA-N methyl n-({(2s,3s)-3-[(propylamino)carbonyl]oxiran-2-yl}carbonyl)-l-isoleucyl-l-prolinate Chemical compound CCCNC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@H](C(=O)OC)CCC1 XGWSRLSPWIEMLQ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001033 methylphenidate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 229950006793 metitepine Drugs 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 description 1
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 229950005726 mibampator Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 108010068982 microplasmin Proteins 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940088319 miostat Drugs 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940028394 moban Drugs 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 229960004938 molindone Drugs 0.000 description 1
- 229950008814 momelotinib Drugs 0.000 description 1
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical compound C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 229940072709 motrin Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940083410 myfortic Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WYUGOKOOOAHPMP-UHFFFAOYSA-N n-(1,2,4,9-tetrahydrocarbazol-3-ylidene)hydroxylamine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCC(=NO)C2 WYUGOKOOOAHPMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichloro-5-propan-2-yloxyphenyl)acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1Cl QPJSUIGXIBEQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATKZKAYWARYLBW-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloro-2-methoxyphenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)OC)C=C1N1CCNCC1 ATKZKAYWARYLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULRDYYKSPCRXAJ-KRWDZBQOSA-N n-[(2r)-2-[4-[4-[2-(methanesulfonamido)ethyl]phenyl]phenyl]propyl]propane-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC([C@@H](C)CNS(=O)(=O)C(C)C)=CC=C1C1=CC=C(CCNS(C)(=O)=O)C=C1 ULRDYYKSPCRXAJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HNWIZDPHFDXSOR-BSSYVKIHSA-N n-[(2s)-2-amino-3-[[(2s)-1-[[(2s)-3-cyclohexyl-1-[[(2s,3r)-3-hydroxy-4-oxo-1-phenyl-4-[3-(2h-tetrazol-5-yl)anilino]butan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-oxopropyl]-5-fluoro-2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1CCCCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)[C@@H](O)C(=O)NC=1C=C(C=CC=1)C1=NNN=N1)NC(=O)C=1NC(=O)NC(=O)C=1F HNWIZDPHFDXSOR-BSSYVKIHSA-N 0.000 description 1
- QXQSUBKWSHMXDP-INIZCTEOSA-N n-[(2s)-5-(6-fluoropyridin-3-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]propane-2-sulfonamide Chemical compound C([C@@H](CC1=C2)NS(=O)(=O)C(C)C)C1=CC=C2C1=CC=C(F)N=C1 QXQSUBKWSHMXDP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SSRDSYXGYPJKRR-ZDUSSCGKSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-7-chloro-1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2[C@H]1NC(=O)C1=CC(C=CC=C2Cl)=C2S1 SSRDSYXGYPJKRR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CMRLNEYJEPELSM-BTQNPOSSSA-N n-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(N[C@H]3C4CCN(CC4)C3)=O)=NNC2=C1 CMRLNEYJEPELSM-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- TTYKUKSFWHEBLI-DLBZAZTESA-N n-[(3s,4s)-4-[4-(5-cyanothiophen-2-yl)phenoxy]oxolan-3-yl]propane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)N[C@H]1COC[C@H]1OC1=CC=C(C=2SC(=CC=2)C#N)C=C1 TTYKUKSFWHEBLI-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 RIJLVEAXPNLDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCECSFFXUPEPDB-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-methylpyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-propan-2-yl-1h-quinazolin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=2NC(=O)N(NS(C)(=O)=O)C(=O)C=2C=C1C1=CC=NN1C MCECSFFXUPEPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CVFSMSTXULJISA-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-phenylbicyclo[2.2.1]heptan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNC1C(C2)CCC2C1C1=CC=CC=C1 CVFSMSTXULJISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OVTCHWSLKGENKP-GHXNOFRVSA-N n-tert-butyl-1-(2,4-disulfophenyl)methanimine oxide Chemical compound CC(C)(C)[N+](\[O-])=C\C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S(O)(=O)=O OVTCHWSLKGENKP-GHXNOFRVSA-N 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- 229940089466 nalfon Drugs 0.000 description 1
- 229940033872 namenda Drugs 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940087524 nardil Drugs 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940020452 neupro Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003962 neuroinflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N nimodipine Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 229950008980 nitecapone Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N nitroflurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(=O)OCCCCO[N+]([O-])=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DLWSRGHNJVLJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001073 nomifensine Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079063 norflex Drugs 0.000 description 1
- 229940087480 norpramin Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- 230000001818 nuclear effect Effects 0.000 description 1
- 229940117152 nuvigil Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000175 oglemilast Drugs 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPAWFIIYTJQOKW-UHFFFAOYSA-N olprinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C2=CN3C=CN=C3C=C2)=C1C JPAWFIIYTJQOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005421 olprinone Drugs 0.000 description 1
- 229940003740 omnipred Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 229940109739 orap Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 229960003941 orphenadrine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940011530 otezla Drugs 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- MTYYIWGKIVFIMX-UHFFFAOYSA-N oxazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1OC=CC=C1 MTYYIWGKIVFIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 229960001227 oxiracetam Drugs 0.000 description 1
- IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N oxiracetam Chemical compound NC(=O)CN1CC(O)CC1=O IHLAQQPQKRMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N pacritinib Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(C=3)=CC=CC=3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229950011410 pacritinib Drugs 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055692 pamelor Drugs 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940026768 parcopa Drugs 0.000 description 1
- 229950010798 pardoprunox Drugs 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940000596 parlodel Drugs 0.000 description 1
- 229940087824 parnate Drugs 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- YZPOQCQXOSEMAZ-UHFFFAOYSA-N pbt2 Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(O)C2=NC(CN(C)C)=CC=C21 YZPOQCQXOSEMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960000761 pemoline Drugs 0.000 description 1
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940052794 phenytek Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002606 phosphodiesterase VII inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N physostigmine salicylate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 1
- 229960002516 physostigmine salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960001847 physostigmine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229950005184 piclamilast Drugs 0.000 description 1
- URMTUEWUIGOJBW-UHFFFAOYSA-N piclozotan Chemical compound ClC1=COC2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC=N1 URMTUEWUIGOJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002181 piclozotan Drugs 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229960003300 pimavanserin Drugs 0.000 description 1
- RGSULKHNAKTFIZ-CEAXSRTFSA-N pimavanserin tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1.C1=CC(OCC(C)C)=CC=C1CNC(=O)N(C1CCN(C)CC1)CC1=CC=C(F)C=C1 RGSULKHNAKTFIZ-CEAXSRTFSA-N 0.000 description 1
- 229960002164 pimobendan Drugs 0.000 description 1
- GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N pimobendane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C(CC(=O)NN=3)C)C=C2N1 GLBJJMFZWDBELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229960000753 pipradrol Drugs 0.000 description 1
- XSWHNYGMWWVAIE-UHFFFAOYSA-N pipradrol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1CCCCN1 XSWHNYGMWWVAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 208000000170 postencephalitic Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 208000021011 postpartum psychosis Diseases 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 1
- YRVIKLBSVVNSHF-JTQLQIEISA-N pozanicline Chemical compound CC1=NC=CC=C1OC[C@H]1NCCC1 YRVIKLBSVVNSHF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003389 pramiracetam Drugs 0.000 description 1
- ZULJGOSFKWFVRX-UHFFFAOYSA-N pramiracetam Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCNC(=O)CN1CCCC1=O ZULJGOSFKWFVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063161 pred forte Drugs 0.000 description 1
- 229940063162 pred mild Drugs 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940014148 pristiq Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-dien-1-one Chemical compound C=C=C=O TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 description 1
- 229960002934 propentofylline Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940117394 provigil Drugs 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- SCHKZZSVELPJKU-UHFFFAOYSA-N prx-03140 Chemical compound O=C1N(C(C)C)C=2SC=CC=2C(O)=C1C(=O)NCCCN1CCCCC1 SCHKZZSVELPJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSLXKMCHXRCBIH-UHFFFAOYSA-N prx-07034 Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(C(C)NC=2C(=CC=C(C=2)N2CCNCC2)S(C)(=O)=O)=C1OC BSLXKMCHXRCBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- PGGGVKAOVPSSFH-UHFFFAOYSA-N pyridazino[4,5-b]indolizine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CN=NC=C3N21 PGGGVKAOVPSSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002290 pyridostigmine Drugs 0.000 description 1
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000004645 pyromania Diseases 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N quinpirole Chemical compound C([C@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC)C2=C1C=NN2 FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 229950001518 raclopride Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229940051845 razadyne Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 description 1
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 229940080693 reglan Drugs 0.000 description 1
- 230000014786 regulation of synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940113775 requip Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229940039245 revatio Drugs 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940061969 rheumatrex Drugs 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 229940099204 ritalin Drugs 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 1
- JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N rivanicline Chemical compound CNCC\C=C\C1=CC=CN=C1 JUOSGGQXEBBCJB-GORDUTHDSA-N 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N robalzotan Chemical compound C1CCC1N([C@H]1COC=2C(F)=CC=C(C=2C1)C(=O)N)C1CCC1 MQTUXRKNJYPMCG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229940106905 robinul Drugs 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003179 rotigotine Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 229950002652 safinamide Drugs 0.000 description 1
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N safinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940063635 salagen Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940042084 saphris Drugs 0.000 description 1
- OLWRVVHPJFLNPW-UHFFFAOYSA-N sb-277,011-a Chemical compound C1=CC=C2C(C(NC3CCC(CCN4CC5=CC=C(C=C5CC4)C#N)CC3)=O)=CC=NC2=C1 OLWRVVHPJFLNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXYRUNPLKGGUJF-RAFJPFSSSA-M scopolamine methobromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 CXYRUNPLKGGUJF-RAFJPFSSSA-M 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESSA-N scyllo-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940082552 sectral Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 201000002899 segmental dystonia Diseases 0.000 description 1
- 229950004454 selurampanel Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229940035004 seroquel Drugs 0.000 description 1
- 229940121356 serotonin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N sertraline hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 BLFQGGGGFNSJKA-XHXSRVRCSA-N 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- UJZUICGIJODKOS-YSMBQZINSA-M sodium;(z)-1,4-diethoxy-1,4-dioxobut-2-en-2-olate Chemical compound [Na+].CCOC(=O)\C=C(/[O-])C(=O)OCC UJZUICGIJODKOS-YSMBQZINSA-M 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical class [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 201000002849 spasmodic dystonia Diseases 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940012488 strattera Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229940035718 sular Drugs 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 WOXKDUGGOYFFRN-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 229950011332 talnetant Drugs 0.000 description 1
- 229950005628 tarenflurbil Drugs 0.000 description 1
- 229940000238 tasmar Drugs 0.000 description 1
- MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N tebanicline Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1OC[C@@H]1NCC1 MKTAGSRKQIGEBH-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 1
- 229940065385 tenex Drugs 0.000 description 1
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 1
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950002896 tetomilast Drugs 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- TVQOEGVBMRCMFR-UHFFFAOYSA-N thiadiazinane Chemical compound C1CNNSC1 TVQOEGVBMRCMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N thiazinane Chemical compound C1CCSNC1 AJZGFFKDLABHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- PMJIHLSCWIDGMD-UHFFFAOYSA-N tideglusib Chemical compound O=C1SN(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 PMJIHLSCWIDGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004523 tiletamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229940034744 timoptic Drugs 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- 229950003899 tofimilast Drugs 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000018724 torsion dystonia Diseases 0.000 description 1
- 229940108522 trandate Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 208000027100 transient tic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 229950005135 traxoprodil Drugs 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- OHHDIOKRWWOXMT-UHFFFAOYSA-N trazodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 OHHDIOKRWWOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940111528 trexall Drugs 0.000 description 1
- NVLRFXKSQQPKAD-UHFFFAOYSA-N tricarbon Chemical group [C]=C=[C] NVLRFXKSQQPKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 229940061414 trileptal Drugs 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 1
- 229960000438 udenafil Drugs 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089541 uniphyl Drugs 0.000 description 1
- 229940045137 urecholine Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- NPTIPEQJIDTVKR-STQMWFEESA-N vabicaserin Chemical compound C1CNCC2=CC=CC3=C2N1C[C@@H]1CCC[C@@H]13 NPTIPEQJIDTVKR-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 229950009968 vabicaserin Drugs 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- NAUWTFJOPJWYOT-UHFFFAOYSA-N vanoxerine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCN(CCCC=2C=CC=CC=2)CC1 NAUWTFJOPJWYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084171 vanutide cridificar Proteins 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229940055010 verelan Drugs 0.000 description 1
- RNOBTWYQAWEZHH-JGVFFNPUSA-N vi5lr1eu47 Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2[C@]2([H])CNC[C@@]1([H])C2 RNOBTWYQAWEZHH-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 1
- 229960003740 vilazodone Drugs 0.000 description 1
- UXDQRXUZPXSLJK-UHFFFAOYSA-N vilazodone Chemical compound C1=CC(C#N)=C[C]2C(CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C4C=C(OC4=CC=3)C(=O)N)=CN=C21 UXDQRXUZPXSLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229940063670 visken Drugs 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
- 229940013007 vyvanse Drugs 0.000 description 1
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229960004664 xaliproden Drugs 0.000 description 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000119 zanaflex Drugs 0.000 description 1
- 229940068543 zelapar Drugs 0.000 description 1
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 1
- 229950009086 zicronapine Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 1
- 229940083488 zonalon Drugs 0.000 description 1
- 229950007059 zonampanel Drugs 0.000 description 1
- 229940061740 zyvox Drugs 0.000 description 1
- XZVHHLNLLVICFA-SNVBAGLBSA-N α-difluoromethyl-dopa Chemical compound FC(F)[C@](C(O)=O)(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 XZVHHLNLLVICFA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229940124648 γ-Secretase Modulator Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, триазолопиридинила, имидазопиридинила и пиразолопиридинила, где фенил и пиридил замещены одним-тремя R5; каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила и (C3-C8)циклоалкила; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил или пиперидинил; R4, когда он присутствует, в каждом случае представляет собой галоген или (C1-C6)алкил; R5, когда он присутствует, в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, возможно замещенного (C1-C6)алкила, возможно замещенного (C1-C6)алкилтио и возможно замещенного (C1-C6)алкокси, где (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкокси возможно замещены одним-тремя атомами галогена; и a означает целое число, выбранное из 0, 1 или 2. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования изозимов PDE4, содержащим эти соединения, и способу лечения с использованием этих соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтические композиции на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения таких заболеваний, как шизофрения, депрессия, тревога, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, амиотрофический латеральный склероз, хроническая обструктивная болезнь легких, воспаление, инсульт, астма и аллергический ринит. 7 н. и 23 з.п. ф-лы, 9 табл., 64 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазина формулы I, которые являются ингибиторами изозимов PDE4, в частности с аффинностью связывания с изоформой PDE4B, и к применению таких соединений в способах лечения заболеваний или расстройств центральной нервной системы (CNS), метаболических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний или расстройств.
Предшествующий уровень техники
Фосфодиэстеразы (PDE) представляют собой класс внутриклеточных ферментов, которые гидролизуют сигнальные молекулы 3',5'-циклический аденозинмонофосфат (сАМР) и 3',5'-циклический гуанозинмонофосфат (cGMP), которые являются вторичными мессенджерами, в несигнальные 5'-аденозинмонофосфат и 5'-гуанозинмонофосфат соответственно.
сАМР функционирует в качестве вторичного мессенджера, регулирующего многие внутриклеточные процессы в организме. Одним примером является регуляция процессов в нейронах центральной нервной системы, где активация сАМР-зависимых киназ и последующее фосфорилирование белков вовлечены в тонкую регуляцию синаптической передачи, а также в дифференцировку и выживание нейронов. О сложности передачи сигналов с участием циклических нуклеотидов свидетельствует молекулярное разнообразие ферментов, вовлеченных в синтез и расщепление cAMP. Существует по меньшей мере десять семейств аденилилциклаз и одиннадцать семейств фосфодиэстераз. Кроме того, известно, что разные типы нейронов экспрессируют множественные изозимы каждого из этих классов, и имеется убедительное доказательство компартментализации и специфичности функционирования разных изозимов в пределах данного нейрона.
Основным механизмом регуляции передачи сигналов с участием циклических нуклеотидов является катализируемый фосфодиэстеразой катаболизм циклических нуклеотидов. Одиннадцать известных семейств PDE кодируются 21 разными генами; каждый ген обычно дает множество сплайс-вариантов, которые вносят дополнительный вклад в разнообразие изозимов. Семейства PDE функционально различаются по субстратной специфичности циклического нуклеотида, механизму(ам) регуляции и восприимчивости к ингибиторам. Кроме того, PDE дифференциально экспрессируются по всему организму, включая центральную нервную систему. В результате этих различающихся ферментативных активностей и локализаций разные изозимы PDE могут выполнять различающиеся физиологические функции. Более того, соединения, которые могут селективно ингибировать индивидуальные изозимы PDE, могут производить конкретные терапевтические эффекты, меньше побочных эффектов или и то, и другое (Deninno, М., Future Directions in Phosphodiesterase Drug Discovery. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2012, 22, 6794-6800).
Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим аффинность связывания с PDE четвертого семейства (т.е. PDE4A, PDE4B, PDE4C и PDE4D) и, в частности, аффинность связывания с изоформами PDE4A, PDE4B и PDE4C.
Изозимы PDE4 осуществляют селективное высокоаффинное гидролитическое расщепление вторичного мессенджера, 3',5'-циклического аденозинмонофосфата (сАМР), и характеризуются восприимчивостью к ингибированию ролипрамом Rolipram™ (Schering AG). Благотворные фармакологические эффекты, вызываемые этим ингибированием, были продемонстрированы в различных моделях заболеваний. В последние годы был открыт целый ряд других ингибиторов PDE4. Например, рофлумиласт (Daliresp®), продаваемый компанией AstraZenecais, разрешенный для применения при тяжелой хронической обструктивной болезни легких (COPD) для снижения числа вспышек или предупреждения обострений симптомов COPD. Апремиласт (Otezla®) разрешен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США для лечения взрослых с активным псориатическим артритом.
Несмотря на то, что благотворная фармакологическая активность ингибиторов PDE4 была продемонстрирована, общим побочным эффектом этих терапевтических средств было индуцирование желудочно-кишечных симптомов, таких как тошнота, рвота и диарея, которые предположительно связаны с ингибированием изоформы PDE4D. Были предприняты усилия по разработке соединений с аффинностью связывания с изоформой PDE4B по сравнению с PDE4D (смотри Donnell, A.F. et al., Identification of pyridazino[4,5-b]indolizines as selective PDE4B inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 2163-7; и Naganuma, K. et al., Discovery of selective PDE4B inhibitors. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2009, 19, 3174-6). Однако остается потребность в разработке селективных ингибиторов PDE4, особенно тех, которые обладают аффинностью связывания с изоформой PDE4B. В частности, ожидается, что соединения с более высокой аффинностью связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D должны быть полезными в лечении различных заболеваний и расстройств центральной нервной системы (CNS). Открытие селективных соединений по настоящему изобретению отвечает этой сохраняющейся потребности и предоставляет дополнительные терапевтические средства для лечения различных заболеваний и расстройств центральной нервной системы (CNS), а также метаболических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний или расстройств.
Лечение ингибиторами PDE4B по настоящему изобретению может также приводить к снижению желудочно-кишечных побочных эффектов (например, тошноты, рвоты и диареи), которые, как полагают, связаны с ингибированием изоформы PDE4D (Robichaud, A. et al., Deletion of Phosphodiesterase 4D in Mice Shortens α2-Adrenoreceptor-Mediated Anesthesia, A Behavioral Correlate of Emesis. Journal of Clinical Investigation 2002, 110, 1045-1052).
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:
или их фармацевтически приемлемым солям, где:
R1 представляет собой заместитель выбранный из группы, состоящей из (С3-С8)циклоалкила, (4-10-членного)гетероциклоалкила, (С6-С10)арила и (5-10-членного)гетероарила, где (С3-С8)циклоалкил, (4-10-членный)гетероциклоалкил, (С6-С10)арил и (5-10-членный)гетероарил возможно замещены одним-пятью R5;
каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного (С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила, (4-10-членного)гетероциклоалкила, (С6-С10)арила и (5-10-членного)гетероарила, где (С3-С8)циклоалкил, (4-10-членный)гетероциклоалкил, (С6-С10)арил и (5-10-членный)гетероарил возможно замещены одним-пятью R6; или
R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-10-членный)гетероциклоалкил или (5-10-членный)гетероарил, где (4-10-членный)гетероциклоалкил и (5-10-членный)гетероарил возможно замещены одним-пятью R6;
R4, когда он присутствует, в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, -SF5, нитро, возможно замещенного (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С2-С6)алкенила, возможно замещенного (С2-С6)алкинила, возможно замещенного (С1-С6)алкилтио, возможно замещенного (C1-С6)алкокси, -N(R7)(R8), -N(R7)(C=(O)R8), -C(=O)N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, и -C(=O)-OR7;
R5 и R6, когда они присутствуют, в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF5, нитро, возможно замещенного (C1-С6)алкила, возможно замещенного (С2-С6)алкенила, возможно замещенного (С2-С6)алкинила, возможно замещенного (С1-С6)алкилтио, возможно замещенного (C1-С6)алкокси, -N(R7)(R8), -N(R7)(C=(O)R8), -C(=O)N(R7)(R8), -O-C(-O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, и -C(=O)-OR7;
R7 и R8 в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и (С1-С6)алкила; и
а означает целое число, выбранное из 0, 1, 2 или 3.
Соединения по изобретению включают соединения Примеров 1-64 или их фармацевтически приемлемые соли, как описано в данном документе.
Соединения формулы I являются ингибиторами изоформы PDE4B.
Соединения формулы I полезны для лечения или предупреждения заболеваний и/или расстройств центральной нервной системы (CNS), боли, травмы, кардиологических, тромботических, метаболических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний или расстройств и расстройств, ассоциированных с усилением эндотелиальной активности/нарушением эндотелиальной барьерной функции.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, описанных в данном документе, или их фармацевтически приемлемых солей в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния, поддающегося модулированию семейства генов PDE4B (т.е. ферментов PDE4B).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим смесь соединения(й) по настоящему изобретению и по меньшей мере одного эксципиента, приготовленным в фармацевтической лекарственной форме. Примеры таких лекарственных форм включают таблетки, капсулы, суппозитории, гели, кремы, мази, лосьоны, растворы/суспензии для инъекций (например, депо), аэрозоли для ингаляции и растворы/суспензии для перорального приема.
Подробное описание изобретения
Заголовки в этом документе использованы только для упрощения его изучения читателем. Они никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение или притязания.
Определения и пояснения примерами
Используемые по всему тексту данной заявки, включая формулу изобретения, нижеследующие термины имеют значения, определенные ниже, если конкретно не указано иное. Множественное число и единственное число следует рассматривать как взаимозаменяемые, кроме случаев, когда число указано.
Используемый в данном документе термин ʺn-членныйʺ, где n означает целое число, обычно описывает количество образующих кольцо атомов в группировке, где количество образующих кольцо атомов равно n. Например, пиридин является примером 6-членного гетероарильного кольца, а тиазол является примером 5-членной гетероарильной группы.
В разных местах настоящего описания изобретения заместители соединений по изобретению раскрыты группами или диапазонами. Конкретно предусматривается, что изобретение охватывает все без исключения индивидуальные подкомбинации членов таких групп и диапазонов. Например, термин ʺ(С1-С6)алкилʺ конкретно включает в себя C1 алкил (метил), С2 алкил (этил), С3 алкил, С4 алкил, С5 алкил и С6 алкил. В качестве другого примера, термин ʺ(5-10-членная)гетероциклоалкильная группаʺ конкретно включает в себя любую 5-, 6-, 7-, 8-, 9- и 10-членную гетероциклоалкильную группу.
Термин ʺ(С1-С6)алкилʺ, использованный в данном документе, относится к насыщенной алкильной группе с разветвленной или прямой цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и н-гексил.
Термин ʺвозможно замещенный (С1-С6)алкилʺ, использованный в данном документе, относится к (С1-С6)алкилу, как он определен выше, в котором один или более атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF5, нитро, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -С(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 и (С3-С8)циклоалкила, где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или возможно замещенный (C1-С6)алкил. Например, (С1-С6)алкильная группировка может быть замещена одним или более атомами галогенов с образованием ʺгалоген(С1-С6)алкилаʺ. Репрезентативные примеры галоген(С1-С6)алкила включают, без ограничения, фторметил, 2-фторэтил, дифторметил, трифторметил и пентафторэтил.
Термин ʺ(С2-С6)алкенилʺ относится к алифатическому углеводороду, имеющему от 2 до 6 атомов углерода и имеющему по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, в том числе к группам с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Репрезентативные примеры включают, без ограничения, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Когда соединения по изобретению содержат (С2-С6)алкенильную группу, тогда соединение может существовать в виде чистой Е (entgegen (напротив)) формы, чистой Z (zusammen (вместе)) форме или любой их смеси.
Термин ʺвозможно замещенный (С2-С6)алкенилʺ относится к (С2-С6)алкенилу, как он определен выше, в котором один или более атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF5, нитро, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 и (С3-С8)циклоалкила, где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил.
Термин ʺ(С2-С6)алкинилʺ относится к алифатическому углеводороду, имеющему от двух до шести атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, в том числе к прямым цепям и разветвленным цепям, имеющим по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Репрезентативные примеры включают, без ограничения, этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.
Термин ʺвозможно замещенный (С2-С6)алкинилʺ относится к (С2-С6)алкинилу, как он определен выше, в котором один или более атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF5, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 и (С3-С8)циклоалкила, где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил.
Термин ʺ(С1-С6)алкоксиʺ, использованный в данном документе, относится к (С1-С6)алкильной группе, как она определена выше, присоединенной к родительской молекулярной группировке через атом кислорода. Репрезентативные примеры (C1-С6)алкокси включают, без ограничения, метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
Термин ʺвозможно замещенный (С1-С6)алкоксиʺ, использованный в данном документе, относится к (С1-С6)алкоксигруппе, как она определена выше, в которой один или более атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF5, нитро, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 и (С3-С8)циклоалкила, где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил. Например, (С1-С6)алкокси может быть замещен одним или более атомами галогенов с образованием ʺгалоген(С1-С6)алкоксиʺ. Репрезентативные примеры галоген(С1-С6)алкокси включают, без ограничения, фторметокси, дифторметокси, 2-фторэтокси, трифторметокси и пентафторэтокси.
Термин ʺ(С1-С6)алкилтиоʺ, использованный в данном документе, относится к (C1-С6)алкильной группе, как она определена выше, присоединенной к родительской молекулярной группировке через атом серы. Репрезентативные примеры (С1-С6)алкилтио включают, без ограничения, метилтио, этилтио, пропилтио и т.п.
Термин ʺвозможно замещенный (С1-С6)алкилтиоʺ, использованный в данном документе, относится к группе (С1-С6)алкилтио, как она определена выше, в которой один или более атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF5, нитро, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 и (С3-С8)циклоалкила, где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил.
Использованный в данном документе термин ʺ(С3-С8)циклоалкилʺ относится к карбоциклическому заместителю, получаемому при удалении атома водорода из насыщенной карбоциклической молекулы, где циклическая каркасная структура имеет от 3 до 8 атомов углерода. ʺ(С3-С6)циклоалкилʺ относится к карбоциклическому заместителю, получаемому при удалении атома водорода из насыщенной карбоциклической молекулы, где циклическая каркасная структура имеет от 3 до 6 атомов углерода. ʺЦиклоалкил' может представлять собой моноциклическое кольцо, примеры которого включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Определением циклоалкила также охвачены ненасыщенные неароматические циклоалкилы, такие как, без ограничения, циклогексенил, циклогексадиенил, циклопентенил, циклогептенил и циклооктенил. Альтернативно, циклоалкил может содержать более чем одно кольцо, например ʺ(С4-С8)бициклоалкилʺ. Термин ʺ(С4-С8)бициклоалкилʺ относится к бициклической кольцевой системе, содержащей от 4 до 8 атомов углерода. Бициклоалкил может быть конденсированным, таким как бицикло[1.1.0]бутанил, бицикло[2.1.0]пентанил, бицикло[2.2.0] гексанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[3.2.0]гептанил и бицикло[3.3.0]октанил. Термин ʺбициклоалкилʺ также охватывает мостиковые бициклоалкильные системы, такие как, без ограничения, бицикло[2.2.1]гептанил и бицикло[1.1.1]пентанил.
Термин ʺвозможно замещенный ʺ(С3-С8)циклоалкилʺ относится к (С3-С8)циклоалкилу, как он определен выше, в котором один или более атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF5, нитро, возможно замещенного (С1-С6)алкила, возможно замещенного (C1-С6)алкокси, возможно замещенного (С1-С6)алкилтио, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 и (C3-С8)циклоалкила, где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил.
ʺГетероциклоалкилʺ, использованный в данном документе, относится к циклоалкилу, как он определен выше, где по меньшей мере один из кольцевых атомов углерода заменен гетероатомом, выбранным из атомов азота, кислорода или серы. Термин ʺ(4-6-членный)гетероциклоалкилʺ означает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит в сумме от 4 до 6 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом. Термин ʺ(4-8-членный)гетероциклоалкилʺ означает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит в сумме от 4 до 8 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом. Термин ʺ(4-10-членный)гетероциклоалкилʺ означает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит в сумме от 4 до 10 кольцевых атомов. Термин ʺ(6-членный)гетероциклоалкилʺ означает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит в сумме 6 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом. Термин ʺ(5-членный)гетероциклоалкилʺ означает, что гетероциклоалкильный заместитель содержит в сумме 5 кольцевых атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом. Гетероциклоалкил может представлять собой одно единственное кольцо, имеющее суммарно вплоть до 10 членов. Альтернативно, гетероциклоалкил, как он определен выше, может содержать 2 или 3 кольца, конденсированных вместе, где по меньшей мере одно такое кольцо содержит гетероатом в качестве кольцевого атома (т.е. атом азота, кислорода или серы). Гетероциклоалкильный заместитель может быть присоединен к пиразолооксазиновому ядру соединений по настоящему изобретению через атом азота, имеющий соответствующую валентность, или через любой кольцевой атом углерода. Гетероциклоалкильный заместитель может быть также присоединен к атому азота амидной группировки на пиразолооксазиновом ядре. Гетероциклоалкильная группировка возможно может быть замещена одним или более заместителями по атому азота, имеющему соответствующую валентность, или по любому доступному атому углерода.
Определением ʺгетероциклоалкилаʺ также охвачены гетероциклоалкилы, которые конденсированы с фенильным или нафтильным кольцом или с гетероарильным кольцом, таким как, без ограничения, пиридинильное кольцо или пиримидинильное кольцо.
Примеры гетероциклоалкильных колец включают, без ограничения, азетидинил, дигидрофуранил, дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, тетрагидротриазинил, тетрагидропиразолил, тетрагидрооксазинил, тетрагидропиримидинил, октагидробензофуранил, октагидробензимидазолил, октагидробензотиазолил, имидазолидинил, пирролидинил, пиридинил, пиперазинил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, тиоморфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазинил, тетрагидротиадиазинил, тетрагидрооксазолил, морфолинил, оксетанил, тетрагидродиазинил, оксазинил, оксатиазинил, хинуклидинил, хроманил, изохроманил, дигидробензодиоксинил, бензодиоксолил, бензоксазинил, индолинил, дигидробензофуранил, тетрагидрохинолил, изохромил, дигидро-1H-изоиндолил, 2-азабицикло[2.2.1]гептанонил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил и т.п. Дополнительные примеры гетероциклоалкильных колец включают тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-4-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, 1,3-оксазолидин-3-ил, 1,4-оксазепан-1-ил, изотиазолидинил, 1,3-тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,2-тетрагидротиазин-2-ил, 1,3-тиазинан-3-ил, 1,2-тетрагидродиазин-2-ил, 1,3-тетрагидродиазин-1-ил, 1,4-оксазин-4-ил, оксазолидинонил, 2-оксо-пиперидинил (например, 2-оксо-пиперидин-1-ил) и т.п.
Термин ʺвозможно замещенный гетероциклоалкилʺ [например, возможно замещенный (4-10-членный)гетероциклоалкил] относится к гетероциклоалкилу, как он определен выше, в котором один или более атомов водорода, если это химически допустимо, замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF5, нитро, возможно замещенного (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С1-С6)алкокси, возможно замещенного (С1-С6)алкилтио, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 и (С3-С8)циклоалкила, где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил.
ʺ(С6-С10)арилʺ относится к полностью углеродной моноциклической или конденсированной кольцевой полициклической ароматической группе, имеющей сопряженную π-электронную систему, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, такой как фенил или нафтил.
Термин ʺвозможно замещенный (С6-С10)арилʺ относится к (С6-С10)арилу, как он определен выше, в котором один или более атомов водорода замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF5, нитро, возможно замещенного (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С1-С6)алкокси, возможно замещенного (С1-С6)алкилтио, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8),-N(R7)C(=O)-OR8, -С(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 и (С3-С8)циклоалкила, где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или возможно замещенный (C1-С6)алкил.
Использованный в данном документе термин ʺгетероарилʺ относится к моноциклическим или конденсированным кольцевым полициклическим ароматическим гетероциклическим группам с одним или более гетероатомными кольцевыми членами (атомами, образующими кольцо), каждый из которых независимо выбран из атомов кислорода (О), серы (S) и азота (N), в по меньшей мере одном кольце. Термин ʺ(5-14-членное)гетероарильноеʺ кольцо относится к гетероарильному кольцу, имеющему от 5 до 14 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом (т.е. атом кислорода, азота или серы), а остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы. Термин ʺ(5-10-членное)гетероарильноеʺ кольцо относится к гетероарильному кольцу, имеющему от 5 до 10 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом (т.е. атом кислорода, азота или серы), а остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы. Термин ʺ(5-10-членное)азотсодержащее гетероарильноеʺ кольцо относится к гетероарильному кольцу, имеющему от 5 до 10 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой азот, а остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода и азота. Термин ʺ(5-6-членный)гетероарилʺ относится к гетероарильному кольцу, имеющему от 5 до 6 кольцевых атомов, в котором по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом (т.е. атом кислорода, азота или серы), а остальные кольцевые атомы независимо выбраны из группы, состоящей из атомов углерода, кислорода, азота и серы. Термин ʺ(5-6-членный)азотсодержащий гетероарилʺ относится к гетероарильному кольцу, имеющему от 5 до 6 кольцевых атомов, в котором один из гетероатомов в кольце представляет собой атом азота. Термин ʺ(6-членный)азотсодержащий гетероарилʺ относится к гетероарильному кольцу, имеющему 6 кольцевых атомов, в котором один из гетероатомов в кольце представляет собой атом азота. Термин ʺ(5-членный)азотсодержащий гетероарилʺ относится к гетероарильному кольцу, имеющему 5 кольцевых атомов, в котором один из гетероатомов в кольце представляет собой атом азота. Гетероарил может состоять из одного единственного кольца или из 2 или 3 конденсированных колец. Примеры гетероарилов включают, без ограничения, 6-членные кольцевые заместители, такие как пиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил; 5-членные гетероарилы, такие как триазолил, имидазолил, фуранил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-, 1,2,4, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил, оксазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил и пиразолил; 6/5-членные заместители с конденсированными кольцами, такие как индолил, индазолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотиенил, бензоксадиазолил, бензотиазолил, изобензотиофуранил, бензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензодиоксолил, фуранопиридинил, пуринил, имидазопиридинил, имидазопиримидинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, тиенопиридинил, триазолопиримидинил, триазолопиридинил (например, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) и антранилил; и 6/6-членные заместители с конденсированными кольцами, такие как хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, оксохроманил и 1,4-бензоксазинил.
Следует иметь в виду, что гетероарил возможно может быть конденсированным с циклоалкильной группой или с гетероциклоалкильной группой, как они определены в данном документе.
Гетероарильный заместитель может быть присоединен к пиразолооксазиновому ядру соединений по настоящему изобретению через атом азота, имеющий соответствующую валентность, или через любой кольцевой атом углерода, или может быть присоединен к атому азота амидной группировки на пиразолооксазиновом ядре. Гетероарильная группировка возможно может быть замещена одним или более заместителями по атому азота, имеющему соответствующую валентность, или по любому доступному атому углерода.
Термины ʺвозможно замещенный (5-14-членный)гетероарилʺ, ʺвозможно замещенный (5-6-членный)гетероарилʺ и ʺвозможно замещенный (5-6-членный)азотсодержащий гетероарилʺ относятся к (5-14-членному)гетероарилу, (5-6-членному)гетероарилу и (5-6-членному)азотсодержащему гетероарилу, как они определены выше, в которых один или более атомов водорода замещены, если это химически допустимо, заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, -SF5, нитро, возможно замещенного (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С1-С6)алкокси, возможно замещенного (С1-С6)алкилтио, -N(R7)(R8), -N(R7)(C(=O)R8), -N(R7)C(=O)-OR8, -C(=O)-N(R7)(R8), -O-C(=O)-N(R7)(R8), -C(=O)-R7, -C(=O)-OR7 и (С3-С8)циклоалкила, где каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или возможно замещенный (С1-С6)алкил. Заместитель может быть присоединен к гетероарильной группировке по любому доступному атому углерода или может быть присоединен к гетероатому, когда гетероатом представляет собой атом азота, имеющий соответствующую валентность.
ʺГалогеноʺ или ʺгалогенʺ в данном документе относится к атому хлора, фтора, брома или йода.
ʺГидроксиʺ или ʺгидроксилʺ в данном документе означает группу -ОН.
ʺНитроʺ в данном документе означает группу -NO2.
ʺОксоʺ в данном документе означает группировку =O. Когда группа оксо является заместителем на атоме углерода, тогда они вместе образуют карбонильную группировку [-С(=O)-]. Когда оксо является заместителем на атоме серы, тогда они вместе образуют сульфоксидную группировку [-S(=O)-]; когда две группы оксо являются заместителями на атоме серы, тогда они вместе образуют сульфонильную группировку [-S(=O)2-].
ʺВозможно замещенныйʺ в данном документе означает, что замещение является возможным и, следовательно, охватывает как незамещенные, так и замещенные атомы и группировки. ʺЗамещенныйʺ атом или группировка означает, что любой атом водорода на названном атоме или названной группировке может быть замещен заместителями, выбранными из указанной группы заместителей (вплоть до того, и включительно, что каждый атом водорода на названном атоме или названной группировке замещен заместителями, выбранными из указанной группы заместителей), при условии, что нормальная валентность названного атома или названной группировки не превышена, и что замещение приводит в результате к стабильному соединению. Например, если метальная группа (т.е -СН3) возможно замещена, то вплоть до 3 атомов водорода на атоме углерода могут быть замещены группами-заместителями.
В данном документе, если конкретно не указано иное, точка присоединения заместителя может находиться от любого подходящего положения заместителя. Например, пиридинил (или пиридил) может представлять собой 2-пиридинил (или пиридин-2-ил), 3-пиридинил (или пиридин-3-ил) или 4-пиридинил (или пиридин-4-ил).
Когда показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым из образующих кольцо атомов в этом кольце, которые являются замещаемыми (т.е. связанными с одним или более атомами водорода). Например, как показано в формуле I выше, R4 может быть связан с любым образующим кольцо атомом тетрагидропиранового кольца, который является замещаемым.
ʺТерапевтически эффективное количествоʺ относится к такому количеству вводимого соединения, которое будет ослаблять до некоторой степени один или более симптомов расстройства, подлежащего лечению.
ʺПациентʺ относится к теплокровным животным, таким как, например, свиньи, коровы, цыплята, лошади, морские свинки, мыши, крысы, песчанки, кошки, кролики, собаки, обезьяны, шимпанзе и люди.
ʺЛечениеʺ или ʺлечитьʺ в данном документе, если не указано иное, означают реверсирование, облечение, торможение прогрессирования или предупреждение расстройства или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин ʺлечениеʺ, использованный в данном документе, если не указано иное, относится к акту лечения, такого как ʺлечениеʺ, которое определено непосредственно выше. Термин ʺлечение также включает в себя адъювантное и неоадъювантное лечение субъекта.
ʺФармацевтически приемлемыйʺ означает, что вещество или композиция должны быть совместимыми химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или млекопитающим, которое лечат ими.
ʺИзоформаʺ означает любую из нескольких разных форм одного и того же белка.
ʺИзозимʺ или ʺизоферментʺ означает близкородственный вариант фермента, который отличается аминокислотной последовательностью, но катализирует ту же самую химическую реакцию.
ʺИзомерʺ означает ʺстереоизомерʺ и ʺгеометрический изомерʺ, которые определены ниже.
ʺСтереоизомерʺ относится к соединениям, которые обладают одним или более хиральными центрами, каждый из которых может существовать в R или S конфигурации. Стереоизомеры включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их рацематы и смеси.
ʺГеометрический изомерʺ относится к соединениям, которые могут существовать в формах цис, транс, анти, напротив (entgegen (Е)) и вместе (zusammen (Z)), а также в виде их смесей.
В данном описании изобретения термины ʺзаместительʺ, ʺрадикалʺ и ʺгруппаʺ используются взаимозаменяемым образом.
Если заместители описаны как ʺнезависимо выбранныеʺ из группы, то в каждом случае заместитель выбран независимо от другого. Следовательно, каждый заместитель может быть идентичным другому или может отличаться от другого(их) заместителя(ей).
Использованный в данном документе термин ʺформула Iʺ может далее упоминаться как ʺсоединение(я) по изобретениюʺ. Такие термины также определены как включающие в себя все формы соединения по изобретению, в том числе гидраты, сольваты, изомеры, кристаллические и некристаллические формы, изоморфы, полиморфы, и их метаболиты. Например, соединения по изобретению или фармацевтически приемлемые соли могут существовать в несольватированной форме и в сольватированной форме. Когда растворитель или вода тесно связан(а), комплекс будет иметь четко определенную стехиометрию независимо от влажности. Однако когда растворитель или вода слабо связан(а), как в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, тогда содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях нестехиометрия будет нормой.
Соединения по изобретению могут существовать в виде клатратов или других комплексов. В объем изобретения входят такие комплексы, как клатраты, комплексы включения лекарственное средство-хозяин, где лекарственное средство и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Охвачены также комплексы соединений по изобретению, содержащие два или более органических и/или неорганических компонентов, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Результирующие комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Обзор по таким комплексам смотри в J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).
Некоторые соединения по изобретению имеют асимметрические атомы углерода. Углерод-углеродные связи соединений по изобретению могут быть изображены в данном документе сплошной линией сплошным клином или пунктирным клином . Использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода означает, что все возможные стереоизомеры (например, конкретные энантиомеры, рацемические смеси и т.д.) по этому атому углерода охвачены. Использование либо сплошного, либо пунктирного клина для изображения связей с асимметрическими атомами углерода предназначено для того, чтобы показать, что показанный стереоизомер присутствует. В рацемических соединениях сплошные и пунктирные клинья используют для определения относительной стереохимии, а не абсолютной стереохимии. Рацемические соединения, обладающие такой указанной относительной стереохимией, отмечают знаком (+/-). Если не указано иное, подразумевается, что соединения по изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, которые включают цис и транс изомеры, оптические изомеры, такие как R и S энантиомеры, диастереомеры, геометрические изомеры, ротационные изомеры, конформационные изомеры, атропизомеры и их смеси (такие как рацематы и диастереомерные пары). Соединения по изобретению могут проявлять более чем один тип изомерии. Охвачены также соли присоединения кислоты или соли присоединения основания, где противоион является оптически активным, например D-лактат или L-лизин, или рацемическим, например DL-тартрат или DL-аргинин.
Когда какой-либо рацемат кристаллизуется, возможны кристаллы двух разных типов. Первый тип - это рацемическое соединение (истинный рацемат), упомянутое выше, когда образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Втрой тип - это рацемическая смесь или конгломерат, когда две формы кристалла образованы в эквимолярных количествах, каждая из которых содержит единственный энантиомер.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы в форме солей, получаемых из неорганических или органических кислот. В зависимости от конкретного соединения соль соединения может быть предпочтительной благодаря одному или более физическим свойствам солей, таким как повышенная фармацевтическая стабильность в разных температурных условиях и разных условиях влажности или желательная растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения может быть использована также в качестве вспомогательного средства в выделении, очистке и/или разделении соединения.
В тех случаях, когда соль предназначена для введения пациенту (в отличие от, например, использования in vitro), соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к соли, полученной в результате объединения соединения по настоящему изобретению с кислотой, чей анион обычно считается подходящим для употребления млекопитающими, или с основанием, чей катион обычно считается подходящим для употребления млекопитающими. Фармацевтически приемлемые соли особенно полезны в качестве продуктов способов по настоящему изобретению благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с родительским соединением.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению, когда это возможно, включают соли, получаемые из неорганических кислот, таких как, без ограничения, соляная, бромоводородная, фтороводородная, борная, фторборная, фосфорная, мета-фосфорная, азотная, угольная, сульфоновая и серная кислоты, и органических кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, малоновая, метансульфоновая, трифторметансульфоновая, янтарная, толуолсульфоновая, винная и трифторуксусная кислоты. Подходящие органические кислоты обычно включают, без ограничения, алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоциклические и сульфоновые классы органических кислот.
Конкретные примеры подходящих солей органических кислот включают, без ограничения, ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глкжонат, диглюконат, лактат, малат, тартрат, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антранилат, стеарат, салицилат, пара-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, суфанилат, циклогексиламино-этансульфонат, альгиновой кислоты, β-гидроксимасляной кислоты, галакторат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталин-сульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат и ундеканоат.
Кроме того, если соединения по изобретению несут на себе кислотную группировку, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли. В другом воплощении основные соли образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли, в том числе соли алюминия, аргинина, бензатина, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, меглумина (N-метилглюкамина), оламина, трометамина и цинка.
Органические соли могут быть получены из солей вторичных, третичных или четвертичных аминов, таких как трометамин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин и прокаин. азотсодержащие группы могут быть кватернизированы агентами, такими как низший алкил(С1-С6)-галогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутил-хлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамил-сульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил и стеарил-хлориды, -бромиды и -йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетил-бромиды) и другие.
В одном воплощении могут быть также образованы гемисоли кислот и оснований, например гемисульфатные и гемикальциевые соли.
Некоторые соединения по изобретению могут существовать в виде геометрических изомеров. Соединения по изобретению могут обладать одним или более асимметрическими центрами и поэтому могут существовать в двух или более стереоизомерных формах. Настоящее изобретение охватывает все индивидуальные стереоизомеры и геометрические изомеры соединений по изобретению и их смеси. Индивидуальные энантиомеры могут быть получены путем хирального разделения или с использованием в синтезе релевантного энантиомера.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Как правило, сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам в целях настоящего изобретения. Соединения могут также существовать в одном или более кристаллических состояниях, т.е. в виде полиморфов, или они могут существовать в виде аморфных твердых веществ. Все такие формы охвачены формулой изобретения.
В объем настоящего изобретения также входят так называемые ʺпролекарстваʺ соединения по изобретению. Так, некоторые производные соединения по изобретению, которые сами могут иметь незначительную фармакологическую активность или могут не обладать фармакологической активностью, при введении в или на организм могут превращаться, например в результате гидролитического расщепления, в соединение по изобретению, обладающее желаемой активностью. Такие производные называются ʺпролекарствами.ʺ Дополнительную информацию об использовании пролекарств можно найти в ʺPro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и ʺBioreversible Carriers in Drug Design,ʺ Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association). Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем замещения подходящих функциональных групп, присутствующих в соединениях по настоящему изобретению, некоторыми группировками, известными специалистам в данной области как ʺпрогруппировкиʺ, которые описаны, например, в ʺDesign of Prodrugsʺ by H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Данное изобретение также охватывает соединения по изобретению, содержащие защитные группы. Специалист в данной области поймет, что соединения по изобретению могут быть получены также с некоторыми защитными группами, которые полезны для очистки или хранения, и могут быть удалены перед введением пациенту. Защита функциональных групп и удаление защитных групп описаны в ʺProtective Groups in Organic Chemistryʺ, edited by J. F. W. McOmie, Plenum Press (1973) и ʺProtective Groups in Organic Synthesisʺ, 3rd edition, T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Настоящее изобретение также охватывает все фармацевтически приемлемые соединения, меченные изотопом, которые идентичны соединениям, перечисленным в данном документе, где один или более атомов заменены атомом, имеющим такое же атомное число, но атомную массу, отличающуюся от атомной массы или массового числа, которое преобладает в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по настоящему изобретению, включают, без ограничения, изотопы водорода, такие как 2Н, 3Н; углерода, такие как 11С, 13С и 14С; хлора, такие как 36Cl; фтора, такие как 18F; йода, такие как 123I и 125I; азота, такие как 13N и 15N; кислорода, такие как 15О, 17О и 18О; фосфора, такие как 32Р; и серы, такие как 35S. Некоторые меченные изотопом соединения по настоящему изобретению, например те, в которые включен радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях распределения в тканях лекарственных средств и/или субстратов (например, в анализах). Радиоактивные изотопы тритий, т.е 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно полезны для этой цели ввиду легкости их включения и доступных средств детектирования. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е 2Н, может давать некоторые терапевтические преимущества за счет большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полувыведения in vivo или пониженных требований по дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Замещение позитрон-испускающими изотопами, таким как 11C, 15F, 18F, 15O и 13N, может быть полезным в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (PET) для изучения степени занятости рецептора субстратом. Меченные изотопом соединения по настоящему изобретению обычно могут быть получены по общепринятым технологиям, известным специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в тексте, сопровождающем Схемы, и/или в Примерах и Получениях, с использованием соответствующего меченного изотопом реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают сольваты, где кристаллизационный растворитель может быть замещен изотопом, например D2O, ацетоном-d6 или DMSO-d6. Соединения по изобретению, которые включают соединения, проиллюстрированные в Примерах 1-104, описанных ниже, включают меченные изотопом варианты этих соединений, такие как, без ограничения, дейтерированные и тритиированные соединения и меченные любыми остальными изотопами, обсуждаемыми выше.
Соединения
Соединения формулы I, как описано выше, содержат 6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазиновое ядро, где это ядро замещено в положении 3 группировкой R1, которая возможно замещена одним-тремя R5; возможно замещено в положениях 5, 6 и/или 7 группировкой R4; и атом азота амидной группировки, присоединенный к положению 2 6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазинового ядра, замещен R2 и R3.
В одном воплощении в формуле I, как описано выше, R1 представляет собой возможно замещенный (С3-С8)циклоалкил. Когда R1 представляет собой возможно замещенный (С3-С8)циклоалкил, тогда этот циклоалкил выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
В другом воплощении в формуле I, как описано выше, R1 представляет собой возможно замещенный (4-10-членный)гетероциклоалкил. Когда R1 представляет собой возможно замещенный (4-10-членный)гетероциклоалкил, тогда этот гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из азетидинила, дигидрофуранила, дигидротиофенила, тетрагидротиофенила, тетрагидрофуранила, тетрагидротриазинила, тетрагидропиразолила, тетрагидрооксазинила, тетрагидропиримидинила, октагидробензофуранила, октагидробензимидазолила, октагидробензотиазолила, имидазолидинила, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, оксазолидинила, изотиазолидинила, тиазолидинил, пиразолидинила, тиоморфолинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиазинила, тетрагидротиадиазинила, тетрагидрооксазолила, морфолинила, оксетанила, тетрагидродиазинила, дигидрооксазинила, оксатиазинила, хинуклидинила, хроманила, изохроманила, дигидробензодиоксинила, бензодиоксолила, бензоксазинила, индолинила, дигидробензофуранила, тетрагидрохинолила, изохроманила, дигидро-1H-изоиндолила, 2-азабицикло[2.2.1]гептанонила, 3-азабицикло[3.1.0]гексанила и 3-азабицикло[4.1.0]гептанила.
В другом воплощении в формуле I, как описано выше, R1 представляет собой возможно замещенный (С6-С10)арил, выбранный из фенила или нафтила.
В некоторых других воплощениях, когда R1 представляет собой возможно замещенный (С6-С10)арил, тогда этот арил представляет собой фенил.
В другом воплощении в формуле I, как описано выше, R1 представляет собой возможно замещенный (5-10-членный)гетероарил.
В некоторых воплощениях R1 представляет собой возможно замещенный (5-10-членный)гетероарил.
В некоторых других воплощениях R1 представляет собой возможно замещенный (5-6-членный)гетероарил.
В некоторых воплощениях, когда R1 представляет собой возможно замещенный (5-10-членный)гетероарил, тогда этот гетероарил выбран из группы, состоящей из триазолила, имидазолила, фуранила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-, 1,2,4, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолила, оксазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, индолила, индазолила, бензофуранила, бензимидазолила, бензотиенила, бензоксадиазолила, бензотиазолила, изобензотиофуранила, бензотиофуранила, бензизоксазолила, бензоксазолила, бензодиоксолила, фуранопиридинила, пуринила, имидазопиридинила, имидазопиримидинила, пирролопиридинила, пиразолопиридинила, пиразолопиримидинила, тиенопиридинила, триазолопиримидинила, триазолопиридинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, хиназолинила, оксохроменила и 1,4-бензоксазинила.
В некоторых других воплощениях, когда R1 представляет собой возможно замещенный (5-10-членный)гетероарил, тогда этот гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила, триазолопиридинила, пиразолопиридинила и бензоксазолила.
В некоторых воплощениях, когда R1 представляет собой возможно замещенный (5-6-членный)гетероарил, тогда этот гетероарил представляет собой (5-членный)азотсодержащий гетероарил. Например, (5-членный)азотсодержащий гетероарил выбран из группы, состоящей из пиразолила, имидазолила и триазолила.
В некоторых воплощениях, когда R1 представляет собой возможно замещенный (5-6-членный)гетероарил, тогда этот гетероарил представляет собой (6-членный)азотсодержащий гетероарил. Например, (6-членный)азотсодержащий гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила. В некоторых воплощениях (6-членный)азотсодержащий гетероарил представляет собой пиридинил.
В любых предыдущих воплощениях, если это химически допустимо, R1 возможно замещен одним-тремя R5, и каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, возможно замещенного (С1-С6)алкила и возможно замещенного (C1-С6)алкокси.
В некоторых воплощениях R5 представляет собой галоген, выбранный из фтора или хлора.
В некоторых других воплощениях R5 представляет собой возможно замещенный (С1-С6)алкил, и этот алкил выбран из метила, этила или пропила, и эти метил, этил и пропил возможно замещены одним-тремя атомами фтора. Например, возможно замещенный алкил включает, без ограничения, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил и т.п.
В еще одном другом воплощении R5 представляет собой возможно замещенный (С1-С6)алкокси, и этот алкокси выбран из метокси, этокси или пропокси, и эти метокси, этокси и пропокси возможно замещены одним-тремя атомами фтора. Например, возможно замещенный алкокси включает, без ограничения, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, фторэтокси, дифторэтокси, трифторэтокси и т.п.
Необходимо понимать, что любые вышеупомянутые подвиды R1 могут сочетаться вместе с любыми воплощениями для R2, R3 и R4, как описано выше и далее.
В другом воплощении в формуле I, как описано выше, каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного (C1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкила и (5-6-членный)гетероарила, и, если это химически допустимо, (С3-С8)циклоалкил и (5-6-членный)гетероарил возможно замещены одним-тремя R6.
В некоторых воплощениях в формуле I, как описано выше, один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой представляет собой возможно замещенный (С1-С6)алкил.
В некоторых воплощениях, когда один из R2 и R3 представляет собой возможно замещенный (С1-С6)алкил, тогда этот алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, трет-бутила, пентила и гексила.
В некоторых воплощениях, когда один из R2 и R3 представляет собой возможно замещенный (С1-С6)алкил, тогда этот алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и изопропила.
В другом воплощении в формуле I, как описано выше, один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой представляет собой (С3-С8)циклоалкил, где этот циклоалкил возможно замещен одним-тремя R6.
В некоторых воплощениях, когда один из R2 и R3 представляет собой возможно замещенный (С3-С8)циклоалкил, тогда этот циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклооктила или бицикло[1.1.1]пентила.
В некоторых воплощениях, когда один из R2 и R3 представляет собой возможно замещенный (С3-С8)циклоалкил, тогда этот циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, и циклопентила.
В некоторых воплощениях, когда один из R2 и R3 представляет собой возможно замещенный (С3-С8)циклоалкил, тогда этот циклоалкил представляет собой циклопропил.
В другом воплощении в формуле I, как описано выше; один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой представляет собой (5-6-членный)гетероарил, где этот гетероарил возможно замещен одним-тремя R6.
В некоторых воплощениях, когда один из R2 и R3 представляет собой возможно замещенный (5-6-членный)гетероарил, тогда этот гетероарил выбран из триазолила, имидазолила, фуранила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-, 1,2,4, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолила, оксазолила, тиофенила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила или пиридазинила.
В некоторых воплощениях, когда один из R2 и R3 представляет собой возможно замещенный (5-6-членный)гетероарил, тогда этот гетероарил представляет собой (5-6-членный)азотсодержащий гетероарил.
В некоторых воплощениях, когда один из R2 и R3 представляет собой возможно замещенный (5-6-членный)азотсодержащий гетероарил, тогда этот гетероарил выбран из триазолила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, пиразинила, пиримидинила или пиридазинила.
В некоторых воплощениях, когда один из R2 и R3 представляет собой возможно замещенный (5-6-членный)азотсодержащий гетероарил, тогда этот гетероарил выбран из триазолила, пиразолила или пиримидинила.
В другом воплощении в формуле I, как описано выше, R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, возможно замещенный одним-тремя R6.
В некоторых воплощениях, когда R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, тогда этот гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из азетидинила, тетрагидропиразолила, тетрагидрооксазинила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиперидинила, пиперазинила, оксазолидинила и пирролидинила.
В некоторых воплощениях, когда R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, тогда этот гетероциклоалкил представляет собой азетидинил.
В любых предыдущих воплощениях, когда один из R2 и R3 представляет собой (С3-С8)циклоалкил или (5-6-членный)гетероарил, замещенный одним-тремя R6, или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, возможно замещенный одним-тремя R6, тогда R6 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксо, циано, гидрокси, возможно замещенного (С1-С6)алкила и возможно замещенного (С1-С6)алкокси.
В некоторых воплощениях, когда R6 представляет собой галоген, тогда галоген выбран из фтора и хлора.
В некоторых других воплощениях, когда R6 представляет собой возможно замещенный (С1-С6)алкил, тогда этот алкил выбран из метила, этила или пропила, и эти метил, этил и пропил возможно замещены одним-тремя атомами фтора. Например, возможно замещенный алкил включает, без ограничения, фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил и т.п.
В еще одном другом воплощении, когда R6 представляет собой возможно замещенный (С1-С6)алкокси, тогда этот алкокси выбран из метокси, этокси или пропокси, и эти метокси, этокси и пропокси возможно замещены одним-тремя атомами фтора. Например, возможно замещенный алкокси включает, без ограничения, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, фторэтокси, дифторэтокси, трифторэтокси и т.п.
Необходимо понимать, что любые вышеупомянутые подвиды R2 и R3 могут сочетаться вместе с любым из воплощений, которые описаны выше и далее.
В другом воплощении в формуле I, как описано выше, каждый R4, когда он присутствует, независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, -SF5, нитро, возможно замещенного (С1-С6)алкила и возможно замещенного (C1-С6)алкокси.
В некоторых воплощениях, когда R4 представляет собой галоген, тогда галоген выбран из фтора или хлора.
В некоторых других воплощениях, когда R4 представляет собой возможно замещенный (С1-С6)алкил и/или возможно замещенный (С1-С6)алкокси, тогда (C1-С6)алкил и (С1-С6)алкокси такие, как описано выше в любом из предыдущих воплощений.
Необходимо понимать, что любые вышеупомянутые подвиды R4 могут сочетаться вместе с любым из воплощений для R1, R2 и R3, которые описаны выше.
В другом воплощении в формуле I, как описано выше в любом из предыдущих воплощений, а означает целое число, выбранное из 0, 1 или 2. В некоторых воплощениях а означает 0. В некоторых других воплощениях а означает 1. В некоторых других воплощениях а означает 2.
В некоторых других воплощениях настоящее изобретение относится к соединению формулы II:
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного (С1-С6)алкила и (С3-С8)циклоалкила, где (С3-С8)циклоалкил возможно замещен одним-тремя R6; или
R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, возможно замещенный одним-тремя R6;
каждый R4, когда он присутствует, независимо выбран из галогена или возможно замещенного (С1-С6)алкила;
R5 и R6, когда они присутствует, в каждом случае независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, циано, возможно замещенного (С1-С6)алкила и возможно замещенного (С1-С6)алкокси; и
а означает целое число, выбранное из 0, 1 или 2.
В некоторых воплощениях в формуле II, как описано выше, один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой представляет собой возможно замещенный (C1-С6)алкил. Например, (С1-С6)алкил может быть выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и изопропила.
В некоторых других воплощениях в формуле II, как описано выше, один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой представляет собой (С3-С8)циклоалкил, возможно замещенный одним-тремя R6. Например, (С3-С8)циклоалкил может быть выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила и циклопентила. В некоторых воплощениях (С3-С8)циклоалкил представляет собой циклопропил.
В некоторых воплощениях в формуле II, как описано выше, R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (4-6-членный)гетероциклоалкил, возможно замещенный одним-тремя R6. Например, (4-6-членный)гетероциклоалкил представляет собой азетидинил.
В другом воплощении выбранные соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения PDE4B-опосредованного расстройства, включающего введение нуждающемуся в этом млекопитающему (предпочтительно человеку) терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, эффективного в ингибировании активности PDE4B; более предпочтительно, введение количества соединения по изобретению, имеющего повышенную аффинность связывания с PDE4B и в то же время обладающего меньшей ингибирующей активностью в отношении PDE4D.
В некоторых других воплощениях выбранные соединения по настоящему изобретению могут проявлять аффинность связывания с изоформой PDE4B.
В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению имеют более высокую аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D, такую, что соединения демонстрируют примерно 2-550-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 2-10-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 11-300-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 31-90-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 91-125-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 126-225-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 226-350-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 351-550-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых воплощениях, соединения по настоящему изобретению демонстрируют по меньшей мере примерно 5-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 10-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 20-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 40-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 50-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 75-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 100-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 200-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 300-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению демонстрируют примерно 550-кратную аффинность связывания с изоформой PDE4B по сравнению с изоформой PDE4D. Аффинность связывания соединений по настоящему изобретению с изоформами PDE4B и PDE4D указана ниже в Таблице 9 в Экспериментальном разделе.
В другом воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.
В еще одном другом воплощении, введение соединений по настоящему изобретению нуждающемуся в этом пациенту может также приводить к снижению желудочно-кишечного дискомфорта, такого как рвота, диарея и тошнота, которые в настоящее время, как полагают, связаны с введением соединений, обладающим аффинностью связывания с другими изоформами PDE4, особенно с изоформой PDE4D, что приводит к увеличению соблюдения пациентами режима лечения, а также улучшению общего результата лечения.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения заболеваний центральной нервной системы (CNS), нейровоспалительных, метаболических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний или расстройств, включающий введение млекопитающему, в частности человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом воплощении настоящего изобретения предложено применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы (CNS), нейровоспалительных, метаболических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний или расстройств.
Фармакология
Фосфодиэстеразы (PDE) семейства PDE4 характеризуются селективным высокоаффинным гидролитическим расщеплением вторичного мессенджера циклического нуклеотида, 3',5'-циклического аденозинмонофосфата (сАМР). Известно, что подтипы PDE4A, PDE4B и PDE4D широко экспрессируются по всему головному мозгу, причем региональное и внутриклеточное распределение для подтипов PDE4A, PDE4B и PDE4D различается, тогда как подтип PDE4C экспрессируется в центральной нервной системе на более низком уровне (смотри Siuciak, J.A. et al., Antipsychotic profile of rolipram: efficacy in rats and reduced sensitivity in mice deficient in the phosphodiesterase-4B (PDE4B) enzyme, Psychopharmacology (2007) 192: 415-424). Локализация подтипов PDE4 делает их интересной мишенью для исследования новых видов лечения заболеваний и расстройств центральной нервной системы. Например, PDE4B была идентифицирована как фактор генетической восприимчивости по отношению к шизофрении (смотри Millar, J.K. et al., Disrupted in schizophrenia 1 and phosphodiesterase 4B: towards an understanding of psychiatric illness, J. Physiol. 584 (2007) pp. 401-405).
Было показано, что ингибитор PDE4 ролипрам полезен в лечении или реверсировании Аβ-индуцированных нарушений памяти посредством ослабления нейронального воспаления и опосредованной апоптозом передачи сигнала cAMP/CREB, поэтому PDE4 является потенциальной мишенью для лечения когнитивных нарушений, ассоциированных с AD (болезнь Альцгеймера) (смотри Wang, С. et al., The phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram reverses Aβ-induced cognitive impairment and neuroinflammatory and apoptotic responses in rats, International Journal of Neuropsychopharmacology (2012), 15, 749-766).
Ингибиторы PDE4 могут также обладать антидепрессивными эффектами за счет нормализации сАМР каскада (смотри Fujita, М. et al., Downregulation of Brain Phosphodiesterase Type IV Measured with 11C-(R)-Rolipram Positron Emission Tomography in Major Depressive Disorder, Biological Psychiatry, 72, 2012, 548-554).
Кроме того, было показано, что ингибиторы PDE4 обладают терапевтической активностью с предпосылками для лечения рассеянного склероза (смотри Sun, X. et al., Rolipram promotes remyelination possibly via MEK-ERK signal pathway in cuprizone-induced demyelination mouse, Experimental Neurology 2012; 237: 304-311).
С учетом вышесказанного, в некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению имеют широкий диапазон терапевтических применений для лечения состояний или заболеваний центральной нервной системы, которые включают неврологические, нейродегенеративные и/или психиатрические расстройства. Неврологические, нейродегенеративные и/или психиатрические расстройства включают, без ограничения, (1) расстройства настроения [аффективные]; (2) невротические, обусловленные стрессом и соматоформные расстройства, в том числе тревожные расстройства; (3) расстройства, включающие в себя симптом когнитивной недостаточности у млекопитающего, в том числе человека; (4) расстройства, включающие в себя дефицит внимания, дефицит исполнительной функции (дефицит кратковременной памяти), дисфункцию контроля импульсивного поведения, экстрапирамидальные симптомы, расстройства, которые основаны на нарушении функции базальных ганглиев; (5) поведенческие и эмоциональные расстройства с началом, обычно возникающим в детстве и в подростковом возрасте; (6) расстройства психологического развития; (7) системные атрофии, в первую очередь поражающие центральную нервную систему; (8) экстрапирамидальные и двигательные расстройства; (9) поведенческие синдромы, ассоциированные с физиологическими нарушениями и физическими факторами; (10) расстройства личности и поведения взрослых; (11) шизофрению и другие психотические расстройства; (12) ментальные и поведенческие расстройства вследствие употребления психоактивных веществ; (13) сексуальную дисфункцию, включающую в себя избыточное половое влечение; (14) задержку умственного развития; (15) неестественные расстройства, например истерическое сумеречное помрачнение сознания; (16) эпизодические и пароксизмальные расстройства, эпилепсию; (17) нарколепсию; (18) деменцию; и (19) амиотрофический латеральный склероз.
Примеры расстройств настроения [аффективные], которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, биполярное расстройство I, гипоманию (маниакальную и смешанную форму), биполярное расстройство II; депрессивные расстройства, такие как единичный депрессивный эпизод или рекуррентное большое депрессивное расстройство, хроническую депрессию, психотическую депрессию, малое депрессивное расстройство, депрессивное расстройство с послеродовым началом, депрессивные расстройства с психотическими симптомами; персистентные расстройства настроения [аффективные], такие как циклотимия, дистимия, эутимия; предменструальный синдром (PMS) и предменструальное дисфорическое расстройство.
Примеры невротических, обусловленных стрессом и соматоформных расстройств, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, тревожные расстройства, социальное тревожное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство с агорафобией или без агорафобии, специфическую фобию, социальную фобию, хронические тревожные расстройства; обсессивно-компульсивное расстройство; реакцию на тяжелый стресс и расстройства приспособления, такие как посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), острое стрессовое расстройство; другие невротические расстройства, такие как синдром деперсонализации-дереализации.
Фраза ʺкогнитивная недостаточностьʺ, используемая в данном документе в ʺрасстройствах, включающих в себя симптом когнитивной недостаточностиʺ относится к функционированию ниже нормального или функционированию ниже оптимального в одном или более когнитивных аспектах, таких как память, интеллект, обучение и способность логически мыслить, или внимание и исполнительная функция (кратковременная память), в частности у конкретного индивидуума по сравнению с другими индивидуумами в одной и той же общей возрастной популяции.
Примеры ʺрасстройств, включающих в себя симптом когнитивной недостаточностиʺ, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, когнитивные нарушения, связанные в основном, но не только, с амнезией, психозом (шизофрения), болезнью Паркинсона, болезнью Альцгеймера, мультиинфарктной деменцией, сенильной деменцией, деменцией с тельцами Леви, инсультом, лобно-височной деменцией, прогрессивным надъядерным параличом, болезнью Гентингтона, ВИЧ-заболеванием (ВИЧ-ассоциированная деменция), церебральной травмой и злоупотреблением веществами, вызывающими пристрастие; умеренное когнитивное расстройство ADHD, синдром Аспергера и возрастное нарушение памяти; ухудшение когнитивных способностей или расстройство сознания, послеоперационное или в связи с интенсивной лечебной терапией.
Примеры расстройств, обычно впервые диагностированных у младенцев, детей и подростков, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, гиперкинетические расстройства, включающие нарушение активности и внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), гиперкинетическое расстройство поведения; синдром дефицита внимания (ADD); расстройства поведения, включающие, без ограничения, депрессивное расстройство поведения; тиковые расстройства, в том числе транзиторное тиковое расстройство, хроническое моторное или речевое тиковое расстройство, комбинированное речевое и множественное моторное тиковое расстройство (синдром Жиля де ля Туретта), вызванные веществами тиковые расстройства; аутистические расстройства; болезнь Баттена, избыточную мастурбацию, кусание ногтей, ковыряние пальцем в носу и сосание большого пальца.
Примеры расстройств психологического развития, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, первазивные расстройства развития, включая, без ограничения, синдром Аспергера и синдром Ретта, аутистические расстройства, детский аутизм и гиперактивное расстройство, ассоциированное с умственной отсталостью и стереотипными движениями, специфическое расстройство развития двигательной функции, специфические расстройства развития учебных навыков.
Примеры системных атрофий, в основном поражающих центральную нервную систему, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, рассеянный склероз, системные атрофии, в основном поражающие базальные ганглии, включающие болезнь Гентингтона и амиотрофический латеральный склероз.
Примеры экстрапирамидальных и двигательных расстройств с нарушением функции и/или дегенерации базальных ганглиев, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, болезнь Паркинсона; вторичный паркинсонизм, такой как постэнцефалитический паркинсонизм; паркинсонизм при других расстройствах; болезнь Нейманна-Пика, болезнь телец Леви; дегенеративные заболевания базальных ганглиев; другие экстрапирамидальные и двигательные расстройства, включающие тремор, эссенциальный тремор и тремор, вызванный лекарственными веществами, миоклонические судороги, хорею и вызванную лекарственными средствами хорею, вызванные лекарственными средствами тики и тики органического происхождения, вызванную лекарственными средствами острую дистонию, вызванную лекарственными средствами позднюю дискинезию, мышечные спазмы и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью или слабостью, включающие треморы; ментальную недостаточность (включая спастичность, синдром Дауна и синдром ломкой Х-хромосомы), индуцированную L-допа дискинезию; синдром беспокойных ног и синдром скованного человека.
Дополнительные примеры двигательных расстройств с нарушением функции и/или дегенерации базальных ганглиев, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, дистонию, в том числе, без ограничения, фокальную дистонию, множественную фокальную или сегментарную дистонию, торсионную дистонию, гемиспецифическую, генерализованную и позднюю дистонию (вызванную психофармакологическими лекарственными средствами). Фокальная дистония включает цервикальную дистонию (кривошея), блефароспазм (судорога века), аппендикулярную дистонию (судорога в конечностях, подобная писчей судороге) или нижнечелюстную дистонию и спастическую дисфонию (спазм голосовых связок); двигательные расстройства, вызванные нейролептиками, включающие, без ограничения, нейролептический злокачественный синдром (NMS), вызванный нейролептиками паркинсонизм, вызванную нейролептиками с ранним началом или острую дискинезию, вызванную нейролептиками острую дистонию, вызванную нейролептиками острую акатизию, вызванную нейролептиками позднюю дискинезию и вызванный нейролептиками тремор.
Примеры поведенческих синдромов, ассоциированных с физиологическими нарушениями и физическими факторами, согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, неорганические расстройства сна, включающие, без ограничения, неорганическую гиперсонию, неорганическое расстройство режима сон-пробуждение (расстройство циркадианного цикла сна), инсомнию, парасомнию и депривацию сна; ментальные и поведенческие расстройства, ассоциированные с послеродовым периодом, включающие постнатальную и послеродовую депрессию; расстройства приема пищи, включая, без ограничения, нервную анорексию, нервную булимию, булимию, гиперфагию, ожирение, компульсивное переедание и пагофагию.
Примеры расстройств поведения и личности взрослых, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, расстройства личности, в том числе, без ограничения, эмоционально нестабильное, пограничное, обсессивно-компульсивное, анакастическое, зависимое и пассивно-агрессивное расстройство личности; привычные и импульсивные расстройства (расстройство самоконтроля), включающие синдром эпизодического нарушения контроля, патологическое пристрастие к азартным играм, патологическое влечение к поджогам (пиромания), патологическое влечение к кражам (клептомания), трихотилломанию; синдром Мюнхгаузена.
Примеры шизофрении и других психотических расстройств, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, постоянную или эпизодическую шизофрению разных типов (например, параноидальные, гебефренические, кататонические, недифференциальные, резидуальные и шизофреноформные расстройства); шизотипические расстройства (такие как пограничная, латентная, препсихотическая, продромальная, псевдоневротическая, псевдопсихопатическая шизофрения и шизотипическое расстройство личности); персистентные бредовые расстройства; острые, транзиторные и персистентные психотические расстройства; индуцированные бредовые расстройства; шизоаффективные расстройства различного типа (например, маниакальная депрессия или смешанный тип); послеродовой психоз и другие, и неспецифические неорганические психозы.
Пример ментальных и поведенческих расстройств вследствие употребления психоактивных веществ, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, ментальные и поведенческие расстройства вследствие употребления алкоголя, опиоидов, каннабиноидов, седативных средств или снотворных, кокаина; ментальные и поведенческие расстройства вследствие употребления других стимуляторов, в том числе кофеина; ментальные и поведенческие расстройства, обусловленные зависимостью и пристрастием (например, наркотической зависимостью, алкоголизмом, зависимостью от амфетамина и метамфетамина, опиодной зависимостью, пристрастием к кокаину, никотиновой зависимостью и синдромом отмены и предупреждением рецидива), употреблением галлюциногенов, табака (никотина), лечучих растворителей, и ментальные и поведенческие расстройства вследствие употребления множества лекарственных средств и употребления психоактивных веществ, включающие следующие подтипы симптомов: пагубное употребление, синдром зависимости, состояние в результате отмены и состояние в результате отмены с делирием.
Примеры деменций, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, сосудистую деменцию, деменцию, обусловленную болезнью Крейтцфельда-Якоба, ВИЧ, травмой головы, болезнью Паркинсона, Гентингтона, Пика, деменцию альцгеймеровского типа.
В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способам лечения шизофрении путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению нуждающемуся в этом пациенту.
В некоторых других воплощениях изобретение также относится к способу лечения когнитивного нарушения, ассоциированного с шизофренией, путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению нуждающемуся в этом пациенту.
В дополнение к расстройствам центральной нервной системы, упомянутым выше, в данной области имеется обширная литература, описывающая воздействия ингибиторов PDE на ответные реакции различных аутоиммунных и воспалительных клеток, которые помимо увеличения сАМР включают ингибирование продуцирования супероксидазы, дегрануляции, хемотаксиса и высвобождения фактора некроза опухолей (TNF) в эозинофилах, нейтрофилах и моноцитах. Следовательно, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний (смотри Schett, G. et al., Apremilast: A novel PDE4 Inhibitor in the Treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases, Ther. Adv. Musculoskeletal Dis. 2010; 2(5): 271-278). Например, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения язв ротовой полости, ассоциированных с болезнью Бехчета. Соединения по настоящему изобретению могут быть также полезны для лечения боли, ассоциированной с артритом (смотри Hess, A. et al., Blockade of TNF-α rapidly inhibits боль responses in the central nervous system, PNAS, vol. 108, no. 9, 3731-3736 (2011), или для лечения псориаза или псориатического артрита (смотри Schafer, P., Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis, Biochem. Pharmacol. (2012), 15; 83(12): 1583-90). Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть также полезны для лечения анкилозирующего спондилита [смотри Patan, Е. et al., Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in ankylosing spondylitis, Ann. Rheum. Dis. (Sep. 14, 2102)]. Другие состояния, которые можно лечить путем введения соединений по настоящему изобретению, включают, без ограничения, острые и хронические заболевания дыхательных путей, такие как, без ограничения, астма, хроническая и острая бронхоконстрикция, хронический бронхит, бронхоэктаз, обструкция малых дыхательных путей, эмфизема, обструктивные или воспалительные заболевания дыхательных путей, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), COPD, пневмокониоз, сезонный аллергический ринит или круглогодичный аллергический ринит или синусит и острое повреждение легких (ALI).
В еще одном другом воплощении соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения ревматоидного артрита, подагры и лихорадки, отека и боли, ассоциированной с воспалением, связанных с эозинофилами расстройств, дерматита или экземы, крапивницы, конъюнктивита, увеита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, сепсиса, септического шока, повреждения печени, легочной гипертензии, отека легких, заболевания с потерей костной ткани и инфекции.
В еще одном другом воплощении соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения рака. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения рака головного мозга (например, медуллобластомы) (смотри Schmidt, A.L., BDNF and PDE4, but not GRPR, Regulate Viability of Human Medulloblastoma Cells, J. Mol. Neuroscience (2010) 40: 303-310). Соединения по настоящему изобретению могут быть также полезны для лечения меланомы (смотри Marquette, A. et al., ERK and PDE4 cooperate to induce RAF isoform switching in melanoma, Nature Structural & Molecular Biology, vol. 18, no. 5, 584-91, 2011). В некоторых воплощениях соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения лейкоза, например, хронического лимфоцитарного лейкоза (смотри Kim, D.Н. et al., Type 4 Cyclic Adenosine Monophosphate Phosphodiesterase as a Therapeutic Target in Chronic Lymphocytic Leukemia, Blood Journal of The American Society of Hematology, October 1, 1998, vol. 92, no. 7 2484-2494). В других воплощениях соединения могут быть полезны для лечения опухолей головного мозга или офтальмологических опухолей.
В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения диабета или заболеваний, ассоциированных с диабетом (смотри Vollert, S. et al., The glucose-lowering effects of the PDE4 inhibitors roflumilast and roflumilast-N-oxide in db/db mice, Diabetologia (2012) 55: 2779-2788. Wouters, E. F. M. et al., Effect of the Phosphodiesterase 4 Inhibitor Roflumilast on Glucose Metabolism in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012, 97, 1720-1725). Другие примеры включают, без ограничения, диабетическую дегенерацию желтого пятна, диабетическую невропатию, ожирение, диабет типа 2 (инсулинонезависимый диабет), метаболический синдром, непереносимость глюкозы, недержание мочи (например, гиперактивность мочевого пузыря), диабетический отек желтого пятна, невропатию и связанные с риском для здоровья симптомы или расстройства. Как таковые, соединения можно также применять для снижения массы жира в организме и массы тела индивидуумов с лишним весом или ожирением.
В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению могут быть полезны в предупреждении и лечении расстройств, ассоциированных с усиленной эндотелиальной активностью, нарушенной функцией эндотелиального барьера и/или усиленным неоангиогенезом, таких как септический шок, ангиоотек, периферический отек, сообщающаяся или несообщающаяся гидроцефалия, сосудистый отек, церебральный отек; патологии с пониженной натриурией; воспалительных заболеваний, включая астму, ринит, артрит и ревматоидные заболевания и аутоиммунные заболевания; острой почечной или печеночной недостаточностью, дисфункции печени; псориаза, синдрома раздраженной кишки (IBD), болезни Крона и доброкачественной/злокачественной неоплазии.
В некоторых других воплощениях соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения заболеваний спинного мозга и/или периферической нервной системы, включая повреждение спинного мозга, отек спинного мозга, опухоли спинного мозга, сосудистые мальформации или аномалии спинного мозга, сирингомиелию и гидромиелию.
В некоторых других воплощениях соединения, описанные в данном документе, полезны также в предупреждении и лечении расстройств, ассоциированных с тромбозом, эмболией или ишемическими расстройствами, включающими, без ограничения, вызванный тромбозом некроз тканей при коронарном артериальной заболевании, при цереброваскулярном заболевании (включая церебральный артериосклероз, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственную церебральную геморрагию и гипоксию-ишемию головного мозга) и/или при периферическом сосудистом заболевании; стабильную или нестабильную стенокардию, транзиторные ишемические приступы, инсульт, атеросклероз, инфаркт миокарда, церебральный инфаркт, реперфузионное повреждение (мозговое/сердечное), травматическое повреждение головного мозга, субдуральная, эпидуральная или субарахноидальная геморрагия, мигрень, кластерная головная боль и головная боль напряжения, плацентарная недостаточность, тромбоз после хирургических операций, таких как шунтирование, ангиоплатика, стентирование и замена сердечного клапана.
В некоторых других воплощениях соединения, описанные в данном документе, полезны также для лечения болевых состояний и расстройств. Примеры таких болевых состояний и расстройств включают, без ограничения, воспалительную боль, гипералгезию, воспалительную гипералгезию, мигрень, раковую боль, боль при остеоартрите, боль после хирургического вмешательства, невоспалительную боль, невропатическую боль, подкатегории невропатической боли, включающие синдромы периферической невропатической боли, вызванную химиотерапией невропатию, комплексный регионарный болевой синдром, сенсорную невропатию при ВИЧ, невропатию, вторичную по отношению к инфильтрации опухоли, болевую диабетическую невропатию, фантомную боль, постгерпетическую невралгию, боль после мастэктомии, невралгию тройничного нерва, центральные невропатические болевые синдромы, центральную боль после инсульта, боль при рассеянном склерозе, боль при болезни Паркинсона и боль при повреждении спинного мозга.
В некоторых других воплощениях соединения, описанные в данном документе, полезны также для лечения ран (или для стимулирования заживления ран), ожогов, рубцов и родственных состояний.
В некоторых других воплощениях соединения, описанные в данном документе, полезны также для лечения нейрональных повреждений (включая поражение зрения, ретинопатию, включающую диабетический отек желтого пятная или дегенерацию желтого пятна глаза, шум в ушах, нарушение и потерю слуха и отек головного мозга).
В некоторых других воплощениях соединения, описанные в данном документе, полезны также для лечения отторжения трансплантата, отторжения аллотрансплантата, почечной и печеночной недостаточности и синдрома беспокойных ног.
Приготовление композиций
Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать в себя проглатывание, при котором соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или может быть использовано трансбуккальное или сублингвальное введение, при котором соединение поступает в кровоток непосредственно из ротовой полости.
В другом воплощении соединения по изобретению можно также вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интрастернальное, интракранеальное, внутримышечное и подкожное введение. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (в том числе микроигольные) инжекторы, безыгольные инжекторы и инфузионные средства.
В другом воплощении соединения по изобретению могут быть также приготовлены таким образом, чтобы введение местно в кожу или слизистую оболочку (т.е. трансдермально или трансмукозально) приводило к системному всасыванию соединения. В другом воплощении соединения по изобретению могут быть также приготовлены таким образом, чтобы введение интаназально или ингаляцией приводило к системному всасыванию соединения. В другом воплощении соединения по изобретению могут быть приготовлены таким образом, чтобы введение ректально или вагинально приводило к системному всасыванию соединения.
Режим дозирования для соединений и/или композиций, содержащих соединения, основывается на различных факторах, включающих тип, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния; путь введения; и активность конкретного используемого соединения. Таким образом, режим дозирования можно варьировать в широких пределах. Для лечения вышеуказанных состояний полезны уровни дозировки порядка от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг на килограмм массы тела в сутки. В одном воплощении суммарная суточная доза соединения по изобретению (вводимая в однократной дозе или разделенных дозах) обычно составляет от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг. В другом воплощении суммарная суточная доза соединения по изобретению составляет от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг и в другом воплощении от примерно 0,5 до примерно 30 мг/кг (т.е. мг соединения по изобретению на кг массы тела). В одном воплощении доза составляет от 0,01 до 10 мг/кг/сутки. В другом воплощении доза составляет от 0,1 до 1,0 мг/кг/сутки. Композиции дозировочной единицы могут содержать такие количества или их подмножества, которые обеспечивают суточную дозу. Во многих случаях введение соединения будут повторять много раз в сутки (обычно не более 4 раз). Множество доз в сутки обычно используют для увеличения суммарной суточной дозы, если это требуется.
Композиции для перорального введения могут быть представлены в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 и 500 миллиграммов активного ингредиента для симптоматической корректировки дозировки пациенту. Лекарственное средство обычно содержит от примерно 0,01 мг до примерно 500 мг активного ингредиента или в другом воплощении от примерно 1 мг до примерно 100 мг активного ингредиента. Внутривенные дозы могут находиться в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг/минута при инфузии с постоянной скоростью.
Подходящие субъекты согласно настоящему изобретению включают субъектов-млекопитающих. Млекопитающие согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, собачьих, кошачьих, бычьих, козлиных, лошадиных, овечьих, свиных, грызунов, зайцеобразных, приматов и т.п. и охватывают млекопитающих в матке до рождения. В одном воплощении люди являются подходящими субъектами. Субъекты-люди могут быть любого пола и в любой стадии развития.
В другом воплощении изобретение охватывает применение одного или более соединений по изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения перечисленных здесь состояний.
Для лечения состояний, упомянутых выше, соединения по изобретению можно вводить в виде самого соединения. Альтернативно, для медицинских применений пригодны фармацевтически приемлемые соли, благодаря их более высокой растворимости в воде по сравнению с родительским соединением.
В другом воплощении настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции. Такие фармацевтические композиции содержат соединение по изобретению, присутствующее совместно с фармацевтически приемлемым носителем. Носитель может быть твердым, жидким или и тем, и другим и может быть приготовлен вместе с соединением в виде стандартной лекарственной формы, например таблетки, которая может содержать от 0,05% до 95% (масс.) активных соединений. Соединение по изобретению может быть связано с подходящими полимерами в качестве носителей, обеспечивающих направленную доставку лекарственного средства к мишени. Другие фармакологически активные вещества также могут присутствовать.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, приготовленной с возможностью введения таким путем, и в дозе, эффективной для назначенного лечения. Например, активные соединения и композиции можно вводить перорально, ректально, парентерально или местно.
Пероральное введение дозы в твердой форме может быть осуществлено, например, в дискретных единицах, таких как твердые и мягкие капсулы, пилюли, облатки, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению. В другом воплощении пероральное введение может быть осуществлено в форме порошка или гранул. В другом воплощении пероральная форма дозы является сублингвальной, такой как, например, пастилка. В таких твердых лекарственных формах соединения формулы I обычным способом объединяют с одним или более вспомогательными веществами. Такие капсулы или таблетки могут содержать композицию контролируемого высвобождения. В случае
капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты или могут быть приготовлены с энтеросолюбильными покрытиями.
В другом воплощении пероральное введение может быть осуществлено в жидкой стандартной форме. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области (т.е. воду). Такие композиции могут также содержать вспомогательные вещества, такие как увлажняющие, эмульгирующие, суспендирующие, корригирующие (например, подслащивающие) агенты и/или отдушки.
В другом воплощении настоящее изобретение охватывает парентеральную дозированную форму. "Парентеральное введение" включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, интраперитонеальные инъекции, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузию. Инъекционные препараты (т.е. стерильные инъекционные водные или масляные суспензии) могут быть приготовлены способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих, увлажняющих и/или суспендирующих агентов.
В другом воплощении настоящее изобретение охватывает местную дозированную форму. "Местное введение" включает, например, трансдермальное введение, такое как посредством трансдермальных пластырей или ионтофоретических устройств, внутриглазное введение или интраназальное или ингаляционное введение. Композиции для местного введения также включают, например, местные гели, спреи, мази и кремы. Местная композиция может содержать соединение, которое усиливает всасывание или проникание активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Когда соединения по данному изобретению вводят с помощью трансдермального устройства, введение осуществляют с использованием пластыря либо резервуарного типа, либо типа пористой мембраны или твердой матрицы. Типичные формы композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, пудры, повязки, пенки, пленки, кожные пластыри, диски, имплантаты, губки, тампоны, бандажи и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, вазелиновое масло, вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В состав могут быть включены усилители проницаемости (смотри, например, Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999)).
Формы, подходящие для местного введения в глаз, включают, например, глазные капли, где соединение по данному изобретению растворено или суспендировано в подходящем носителе. Типичная композиция, подходящая для введения в глаз или ухо, может быть в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, рН-скорректированном, стерильном физиологическом растворе. Другие формы, подходящие для введения в глаз или ухо, включают мази, биоразлагаемые (т.е. впитывающие гелевые губки, коллагеновые) и небиоразлагаемые (т.е. силиконовые) имплантаты, диски, линзы и дисперсные или везикулярные системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановая камедь, может быть включен в состав вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Такие формы можно также доставлять посредством ионтофореза.
Для интраназального введения или введения ингаляцией активные соединения по изобретению обычно доставляют в форме раствора или суспензии из контейнера нагнетательного распылителя, сжимаемого или сдавливаемого пациентом, или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением или небулайзера с использованием подходящего пропеллента. Композиции, подходящие для интраназального введения, обычно вводят в форме сухого порошка (либо одного, в виде смеси, например сухой смеси с лактозой, либо в виде частицы из смешанных компонентов, например смешанных с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора, или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, спрея, распылителя (предпочтительно распылителя, использующего электрогидродинамику для создания тонкого тумана), или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
В другом воплощении настоящее изобретение охватывает ректальную дозированную форму. Такая ректальная дозированная форма может быть в форме, например, суппозитория. Масло какао является традиционной суппозиторной основой, но могут быть использованы различные альтернативные основы, если это целесообразно.
Другие вещества-носители и способы введения, известные в фармацевтической области, также могут быть использованы. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть приготовлены любыми известными в фармации способами, такими как эффективные способы изготовления и введения лекарственных форм. Вышеуказанные соображения в отношении эффективных способов изготовления и введения лекарственных форм общеизвестны в данной области и описаны в стандартных учебниках. Изготовление лекарственных форм рассматривается, например, в Hoover, John Е., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами в лечении различных состояний или болезненных состояний. Соединение(я) по настоящему изобретению и другой(ие) терапевтический(е) агент(ы) можно вводить одновременно (либо в одной и той же лекарственной форме, либо в отдельных лекарственных формах) или последовательно. Примером терапевтического агента может быть, например, агонист метаботропного глутаматного рецептора.
Введение двух или более соединений "в комбинации" означает, что два соединения вводят достаточно близко по времени, так что присутствие одного изменяет биологические эффекты другого. Два или более соединений можно вводить одновременно, параллельно или последовательно. Дополнительно, одновременное введение можно проводить путем смешивания соединений перед введением или путем введения соединений в один и тот же момент времени, но в разные анатомические участки или разными путями введения.
Фразы "параллельное введение", "совместное введение", "одновременное введение" и "вводят одновременно" означают, что соединения вводят в комбинации.
Настоящее изобретение охватывает применение комбинации соединения по изобретению, являющегося ингибитором PDE4, и одного или более дополнительного(ых) фармацевтически активного(ых) агента(ов). Если вводят комбинацию активных агентов, то их можно вводить последовательно или одновременно, в отдельных лекарственных формах или вместе в одной лекарственной форме. Соответственно, настоящее изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие некоторое количество (а) первого агента, содержащего соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль; (б) второго фармацевтически активного агента; и (в) фармацевтически приемлемого носителя, наполнителя или разбавителя.
Для использования в комбинации с соединениями формулы I (включая их фармацевтически приемлемые соли) могут быть выбраны различные фармацевтически активные агенты в зависимости от заболевания, расстройства или состояния, которое лечат. Фармацевтически активные агенты, которые можно использовать в комбинации с композициями по настоящему изобретению, включают, без ограничения:
(1) ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезила гидрохлорид (ARICEPT, МЕМАС), физостигмина салицилат (ANTILIRIUM), физостигмина сульфат (ESERINE), метрифонат, неостигмин, ганстигмин, пиридостигмин (MESTINON), амбенониум (MYTELASE), демаркариум, Debio 9902 (также известный как ZT-1; Debiopharm), ривастигмин (EXELON), ладостигил, NP-0361, галантамина гидробромид (RAZADYNE, RIMINYL, NIVALIN), такрин (COGNEX), толсерин, велнакрина малеат, мемоквин, гуперзин A (HUP-A; NeuroHitech), фенсерин, эдрофоний (ENLON, TENSILON) и INM-176;
(2) амилоид-β (или его фрагменты), такой как Аβ1-15, конъюгированный с pan HLA DR-связывающим эпитопом (PADRE), АСС-001 (Elan/Wyeth), ACI-01, ACI-24, AN-1792, Affitope AD-01, CAD106 и V-950;
(3) антитела к амилоиду-β (или его фрагментам), такие как понезумаб, соланузумаб, бапинейзумаб (также известный как ААВ-001), ААВ-002 (Wyeth/Elan), ACI-01-Ab7, BAN-2401, внутривенный Ig (GAMMAGARD), LY2062430 (гуманизированный m266; Lilly), R1450 (Roche), ACU-5A5, huC091 и те, которые описаны в публикациях Международных патентных заявок №№ WO 04/032868, WO 05/025616, WO 06/036291, WO 06/069081, WO 06/118959, в публикациях патентных заявок США №№ US 2003/0073655, US 2004/0192898, US 2005/0048049, US 2005/0019328, в публикациях Европейских патентных заявок №№ ЕР 0994728 и 1257584 и в патенте США №5750349;
(4) амилоид-снижающие или амилоид-ингибирующие агенты (включая те, которые снижают продуцирование, накопление и фибриллизацию амилоида), такие как димебон, давунетид, эпродисат, лейпролид, SK-PC-B70M, целекоксиб, ловастатин, анапсос, оксирацетам, прамирацетам, варениклин, ницерголин, колостринин, биснорцимсерин (также известный как BNC), NIC5-15 (Humanetics), Е-2012 (Eisai), пиоглитазон, клиоквинол (также известный как РВТ1), РВТ2 (Prana Biotechnology), флурбипрофен (ANSAID, FROBEN) и его R-энантиомер таренфлурбил (FLURIZAN), нитрофлурбипрофен, фенопрофен (FENOPRON, NALFON), ибупрофен (ADVIL, MOTRIN, NUROFEN), ибупрофена лизинат, меклофенаминовую кислоту, меклофенамат натрия (MECLOMEN), индометацин (INDOCIN), диклофенака натриевая соль (VOLTAREN), диклофенака калиевая соль, сулиндак (CLINORIL), сулиндака сульфид, дифлунизал (DOLOBID), напроксен (NAPROSYN), напроксена натриевая соль (ANAPROX, ALEVE), ARC031 (Archer Pharmaceuticals), CAD-106 (Cytos), LY450139 (Lilly), инсулин-расщепляющий фермент (также известный как инсулизин), экстракт гингко билоба EGb-761 (ROKAN, TEBONIN), трамипросат (CEREBRIL, ALZHEMED), эпродисат (FIBRILLEX, KIACTA), соединение W (3,5-бис(4-нитрофенокси)бензойная кислота), NGX-96992, неприлизин (также известный как нейтральная эндопептидаза (NEP)), сцилло-инозитол (также известный как сциллитол), аторвастатин (LIPITOR), симвастатин (ZOCOR), KLVFF-(EEX)3, SKF-74652, ибутаморена мезилат, ингибиторы ВАСЕ (фермент, расщепляющий белок-предшественник амилоида по бета-сайту), такие как ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, Е2609 и ТТР-854; модуляторы гамма-секретазы, такие как ELND-007; и ингибиторы RAGE (рецептор к конечным продуктам усиленной гликации), такие как ТТР488 (Transtech) и ТТР4000 (Transtech), и те, которые раскрыты в патенте США №7285293, включая PTI-777;
(5) агонисты альфа-адренергических рецепторов, такие как гуанфацин (INTUNIV, TENEX), клонидин (CATAPRES), метараминол (ARAMIN), метилдопа (ALDOMET, DOPAMET, NOVOMEDOPA), тизанидин (ZANAFLEX), фенилэфрин (также известный как неосинефрин), метоксамин, циразолин, гуанфацин (INTUNIV), лофексидин, ксилазин, модафинил (PROVIGIL), адрафинил и армодафинил (NUVIGIL);
(6) агенты, блокирующие бета-адренергические рецепторы (бета-блокаторы), такие как картеолол, эсмолол (BREVIBLOC), лабетолол (NORMODYNE, TRANDATE), окспренолол (LARACOR, TRASACOR), пиндолол (VISKEN), пропанолол (INDERAL), соталол (ВЕТАРАСЕ, SOTALEX, SOTACOR), тимолол (BLOCADREN, TIMOPTIC), ацебутолол (SECTRAL, PRENT), надолол (CORGARD), метопролола тартрат (LOPRESSOR), метопролола сукцинат (TOPROL-XL), атенолол (TENORMIN), бутоксамин и SR 59230А (Sanofi);
(7) антихолинергические средства, такие как амитриптилин (ELAVIL, ENDEP), бутриптилин, бензтропина мезилат (COGENTIN), тригексифенидил (ARTANE), дифенгидрамин (BENADRYL), орфенадрин (NORFLEX), гиосциамин, атропин (ATROPEN), скополамин (TRANSDERM-SCOP), скополамина метилбромид (PARMINE), дицикловерин (BENTYL, BYCLOMINE, DIBENT, DILOMINE), толтеродин (DETROL), оксибутинин (DITROPAN, LYRINEL XL, OXYTROL), пентиената бромид, пропантелин (PRO-BANTHINE), циклизин, имипрамина гидрохлорид (TOFRANIL), имипрамина малеат (SURMONTIL), лофепрамин, дезипрамин (NORPRAMIN), доксепин (SINEQUAN, ZONALON), тримипрамин (SURMONTIL) и гликопирролат (ROBINUL);
(8) противосудорожные средства, такие как карбамазепин (TEGRETOL, CARBATROL), окскарбазепин (TRILEPTAL), фенитоина натриевая соль (PHENYTEK), фосфенитоин (CEREBYX, PRODILANTIN), дивалпроекса натриевая соль (DEPAKOTE), габапентин (NEURONTIN), прегабалин (LYRICA), топиримат (ТОРАМАХ), вальпроевая кислота (DEPAKENE), вальпроат натрия (DEPACON), 1-бензил-5-бромоурацил, прогабид, бекламид, зонисамид (TRERIEF, EXCEGRAN), СР-465022, ретигабин, талампанел и примидон (MYSOLINE);
(9) антипсихотические средства, такие как луразидон (LATUDA, также известный как SM-13496; Dainippon Sumitomo), арипипразол (ABILIFY), хлорпромазин (THORAZINE), галоперидол (HALDOL), илоперидон (FANAPTA), флупентиксола деканоат (DEPIXOL, FLUANXOL), резерпин (SERPLAN), пимозид (ORAP), флуфеназина деканоат, флуфеназина гидрохлорид, прохлорперазин (COMPRO), азенапин (SAPHRIS), локсапин (LOXITANE), молиндон (MOBAN), перфеназин, тиоридазин, тиотиксин, трифлуоперазин (STELAZINE), рамелтеон, клозапин (CLOZARIL), норклозапин (АСР-104), рисперидон (RISPERDAL), палиперидон (INVEGA), мелперон, оланзапин (ZYPREXA), кветиапин (SEROQUEL), талнетант, амисулприд, зипразидон (GEODON), блонансерин (LONASEN) и АСР-103 (Acadia Pharmaceuticals);
(10) блокаторы кальциевых каналов, такие как ломеризин, зиконотид, нилвадипин (ESCOR, NIVADIL), дипердипин, амлодипин (NORVASC, ISTIN, AMLODIN), фелодипин (PLENDIL), никардипин (CARDENE), нифедипин (ADALAT, PROCARDIA), MEM 1003 и его родительское соединение нимодипин (NIMOTOP), низолдипин (SULAR), нитрендипин, лацидипин (LACIPIL, MOTENS), лерканидипин (ZANIDIP), лифаризин, дилтиазем (CARDIZEM), верапамил (CALAN, VERELAN), AR-R 18565 (AstraZeneca) и энекадин;
(11) ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), такие как нитекапон, толкапон (TASMAR), энтакапон (COMTAN) и трополон;
(12) стимуляторы центральной нервной системы, такие как атомоксетин, ребоксетин, иогимбин, кофеин, фенметразин, фендиметразин, пемолин, фенкамфамин (GLUCOENERGAN, REACTIVAN), фенетиллин (CAPTAGON), пипрадол (MERETRAN), деанол (также известный как диметиламиноэтанол), метилфенидат (DAYTRANA), метилфенидата гидрохлорид (RITALIN), дексметилфенидат (FOCALIN), амфетамин (один или в комбинации с другими стимуляторами ЦНС, например ADDERALL (амфетамина аспартат, амфетамина сульфат, декстроамфетамина сахарат и декстроамфетамина сульфат)), декстроамфетамина сульфат (DEXEDRINE, DEXTROSTAT), метамфетамин (DESOXYN), лиздексамфетамин (VYVANSE) и бензфетамин (DIDREX);
(13) кортикостероиды, такие как преднизон (STERAPRED, DELTASONE), преднизолон (PRELONE), преднизолона ацетат (OMNIPRED, PRED MILD, PRED FORTE), преднизолона натрийфосфат (ORAPRED ODT), метилпреднизолон (MEDROL); метилпреднизолона ацетат (DEPO-MEDROL) и метилпреднизолона натрий сукцинат (А-METHAPRED, SOLU-MEDROL);
(14) агонисты рецепторов допамина, такие как апоморфин (APOKYN), бромокриптин (PARLODEL), каберголин (DOSTINEX), дигидрексидин, дигидроэргокриптин, фенолдопан (CORLOPAM), лизурид (DOPERGIN), тергурид сперголид (PERMAX), пирибедил (TRIVASTAL, TRASTAL), прамипексол (MIRAPEX), квинпирол, ропинирол (REQUIP), ротиготин (NEUPRO), SKF-82958 (GlaxoSmithKline), карипразин, пардопрунокс и саризотан;
(15) антагонисты рецепторов допамина, такие как хлорпромазин, флуфеназин, галоперидол, локсапин, рисперидон, тиоридазин, тиотиксен, трифлуоперазин, тетрабеназин (NITOMAN, XENAZINE), 7-гидроксиамоксапин, дроперидол (INAPSINE, DRIDOL, DROPLETAN), домперидон (MOTILIUM), L-741742, L-745870, раклоприд, SB-277011A, SCH-23390, экопипам, SKF-83566 и метоклопрамид (REGLAN);
(16) ингибиторы обратного захвата допамина, такие как бупропион, салфинамид, номифензина малеат (MERITAL), ваноксерин (также известный как GBR-12909) и его деканоатный сложный эфир DBL-583 и аминептин;
(17) агонисты рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (GABA), такие как баклофен (LIORESAL, KEMSTRO), сиклофен, пентобарбитал (NEMBUTAL), прогабид (GABRENE) и клометиазол;
(18) антагонисты гистамина 3 (Н3), такие как ципроксифан, типролисант, S-38093, ирдабисант, питолисант, GSK-239512, GSK-207040, JNJ-5207852, JNJ-17216498, НРР-404, SAR-110894, транс-N-этил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]-циклобутанкарбоксамид (PF-3654746 и те, которые описаны в публикациях заявок на патент США №№ US 2005-0043354, US 2005-0267095, US 2005-0256135, US 2008-0096955, US 2007-1079175 и US 2008-0176925; в Международных патентных публикациях WO 2006/136924, WO 2007/063385, WO 2007/069053, WO 2007/088450, WO 2007/099423, WO 2007/105053, WO 2007/138431 и WO 2007/088462; и в патенте США №7115,600);
(19) иммуномодуляторы, такие как глатирамера ацетат (также известный как сополимер-1; COPAXONE), МВР-8298 (синтетический пептид основного белка миелина), диметилфумарат, финголимод (также известный как FTY720), роквинимекс (LINOMIDE), лаквинимод (также известный как ABR-215062 и SAIK-MS), АВТ-874 (человеческое анти-IL-12 антитело; Abbott), ритуксимаб (RITUXAN), алемтузумаб (САМРАТН), даклизумаб (ZENAPAX) и натализумаб (TYSABRI);
(20) иммунодепрессанты, такие как метотрексат (TREXALL, RHEUMATREX), митоксантрон (NOVANTRONE), микофенолят мофетила (CELLCEPT), микофенолят натрия (MYFORTIC), азатиоприн (AZASAN, IMURAN), меркаптопурин (PURI-NETHOL), циклофосфамид (NEOSAR, CYTOXAN), хлорамбуцил (LEUKERAN), кладрибин (LEUSTATIN, MYLINAX), альфа-фетопротеин, этанерцепт (ENBREL) и 4-бензилокси-5-((5-ундецил-2Н-пиррол-2-илиден)метил)-2,2'-би-1Н-пиррол (также известный как PNU-156804);
(21) интерфероны, включая интерферон бета-1a (AVONEX, REBIF) и интерферон бета-1b (BETASERON, BETAFERON);
(22) леводопа (или ее метиловый или этиловый эфир), одна или в комбинации с ингибитором ДОПАдекарбоксилазы (например карбидопа (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA), бенсеразид (MADOPAR), α-метилдопа, монофторметилдопа, дифторметилдопа, брокрезин или m-гидроксибензилгидразин);
(23) антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), такие как мемантин (NAMENDA, AXURA, EBIXA), амантадин (SYMMETREL), акампросат (CAMPRAL), бесонпродил, кетамин (KETALAR), делуцемин, дексанабинол, дексефароксан, декстрометорфан, декстрорфан, траксопродил, СР-283097, гимантан, идантадол, ипеноксазон, L-701252 (Merck), ланцицемин, леворфанол (DROMORAN), LY-233536 и LY-235959 (оба Lilly), метадон (DOLOPHINE), нерамексан, перзинфотел, фенциклидин, тианептин (STABLON), дизоцилпин (также известный как MK-801), ЕАВ-318 (Wyeth), ибогаин, воакангин, тилетамин, рилузол (RILUTEK), аптиганел (CERESOTAT), гавестинел и ремацимид;
(24) ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такие как селегелин (EMSAM), селегелина гидрохлорид (1-депренил, ELDEPRYL, ZELAPAR), диметилселегилен, брофаромин, фенелзин (NARDIL), транилципромин (PARNATE), моклобемид (AURORIX, MANERIX), бефлоксатон, сафинамид, изокарбоксазид (MARPLAN), ниаламид (NIAMID), разагилин (AZILECT), ипрониазид (MARSILID, IPROZID, IPRONID), CHF-3381 (Chiesi Farmaceutici), ипроклозид, толоксатон (HUMORYL, PERENUM), бифемелан, дезоксипеганин, гармин (также известный как телепатин или банастерин), гармалин, линезолид (ZYVOX, ZYVOXID) и паргилин (EUDATIN, SUPIRDYL);
(25) агонисты мускариновых рецепторов (в частности подтипа M1), такие как цевимелин, леветирацетам, бетанехола хлорид (DUVOID, URECHOLINE), итамелин, пилокарпин (SALAGEN), NGX267, ареколин, L-687306 (Merck), L-689660 (Merck), фуртретония йодид (FURAMON, FURANOL), фуртретония бензолсульфонат, фуртретония пара-толуолсульфонат, McN-A-343, оксотреморин, сабкомелин, АС-90222 (Acadia Pharmaceuticals) и карбахол (CARBASTAT, MIOSTAT, CARBOPTIC);
(26) нейропротективные лекарственные средства, такие как босутиниб, кондолиаза, аирмокломол, ламотриджин, перампанел, анирацетам, минаприм, рилузол, N-гидрокси-1,2,4,9-тетрагидро-3H-карбазол-3-имин, десмотеплаза, анатибант, астаксантин, нейропептид NAP (например AL-108 и AL-208; оба Allon Therapeutics), нейрострол, перампенел, испрониклин, бис(4-β-D-глюкопираносилоксибензил)-2-β-D-глюкопиранозил-2-изобутилтартрат (также известный как дактилорхин В или DHB), формобактин, ксалипроден (XAPRILA), лактацистин, димеболина гидрохлорид (DIMEBON), дисуфентон (CEROVIVE), арундиновая кислота (ONO-2506, PROGLIA, CEREACT), цитиколин (также известный как цитидин-5'-дифосфохолин), эдаравон (RADICUT), AEOL-10113 и AEOL-10150 (оба Aeolus Pharmaceuticals), AGY-94806 (также известный как SA-450 и Msc-1), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (также известный как АХ-200), BAY-38-7271 (также известный как KN-387271; Bayer AG), анкрод (VIPRINEX, ARWIN), DP-b99 (D-Pharm Ltd), HF-0220 (17-β-гидроксиэпиандростерон; Newron Pharmaceuticals), HF-0420 (также известный как олиготропин), пиридоксал-5'-фосфат (также известный как МС-1), микроплазмин, S-18986, пиклозотан, NP031112, такролимус, L-серил-L-метионил-L-аланил-L-лизил-L-глутамил-глицил-L-валин, АС-184897 (Acadia Pharmaceuticals), ADNF-14 (National Institutes of Health), стибазуленил-нитрон, SUN-N8075 (Daiichi Suntory Biomedical Research) и зонампанел;
(27) агонисты никотиновых рецепторов, такие как эпибатидин, бупропион, CP-601927, варениклин, АВТ-089 (Abbott), АВТ-594, AZD-0328 (AstraZeneca), EVP-6124, R3487 (также известный как МЕМ3454; Roche/Memory Pharmaceuticals), R4996 (также известный как МЕМ63908; Roche/Memory Pharmaceuticals), ТС-4959 и ТС-5619 (оба Targacept) и RJR-2403;
(28) ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (норадреналина), такие как атомоксетин (STRATTERA), доксепин (APONAL, ADAPIN, SINEQUAN), нортриптилин (AVENTYL, PAMELOR, NORTRILEN), амоксапин (ASENDIN, DEMOLOX, MOXIDIL), ребоксетин (EDRONAX, VESTRA), вилоксазин (VIVALAN), мапротилин (DEPRILEPT, LUDIOMIL, PSYMION), бупропион (WELLBUTRIN) и радаксафин;
(29) ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE), включая, без ограничения, (а) ингибиторы PDE1 (например, винпоцетин (CAVINTON, CERACTIN, INTELECTOL) и те, которые описаны в патенте США №6235742, (б) ингибиторы PDE2 (например, эритро-9-(2-гидрокси-3-нонил)аденин (EHNA), BAY 60-7550 и те, которые описаны в патенте США №6174884), (в) ингибиторы PDE3 (например анагрелид, цилостазол, милринон, олпринон, парогрелил и пимобендан), (г) ингибиторы PDE4 (например апремиласт, ибудиласт, рофлумиласт, ролипрам, Ro 20-1724, ибудиласт (KETAS), пикламиласт (также известный как RP73401), CDP840, циломиласт (ARIFLO), рофлумиласт, тофимиласт, оглемиласт (также известный как GRC 3886), тетомиласт (также известный как ОРС-6535), лиримифаст, теофиллин (UNIPHYL, THEOLAIR), арофиллин (также известный как LAS-31025), доксофиллин, RPR-122818 или мезембрин), (д) ингибиторы PDE5 (например, силденафил (VIAGRA, REVATIO), тадалафил (CIALIS), варденафил (LEVITRA, VIVANZA), унденафил, аванафил, дипиридамол (PERSANTINE), Е-4010, Е-4021, Е-8010, запринаст, иоденафил, микроденафил, DA-8159 и те, которые описаны в Международных патентных заявках WO 2002/020521, WO 2005/049616, WO 2006/120552, WO 2006/126081, WO 2006/126082, WO 2006/126083 и WO 2007/122466), (е) ингибиторы PDE7, (ж) ингибиторы PDE8, (з) ингибиторы PDE9 (например BAY 73-6691 (Bayer AG) и те, которые описаны в публикациях заявок на патент США №№ US 2003/0195205, US 2004/0220186, US 2006/0111372 и US 2006/0106035 и USSN 12/118,062 (дата подачи 9 мая 2008 года)), (и) ингибиторы PDE10, такие как 2-({4-[1-метил-4-(пиридин-4-ил)-1H-пиразол-3-ил]феноксиметил}хинолин-3(4H)-он и SCH-1518291, (к) ингибиторы PDE11;
(30) хинолины, такие как хинин (включая его соли гидрохлорид, дигидрохлорид, сульфат, бисульфат и глюконат), хлороквин, сонтоквин, гидроксихлороквин (PLAQUENIL), мефлоквин (LARIAM) и амодиакввин (CAMOQUIN, FLAVOQUINE);
(31) ингибиторы β-секретазы, такие как ASP-1702, SCH-745966, JNJ-715754, AMG-0683, AZ-12304146, BMS-782450, GSK-188909, NB-533, LY-2886721, Е-2609, НРР-854, (+)-фенсерина тартрат (POSIPHEN), LSN-2434074 (также известный как LY-2434074), KMI-574, SCH-745966, Ac-rER (N2-ацетил-D-аргинил-L-аргинин), локсистатин (также известный как E64d) и СА074Ме;
(32) ингибиторы и модуляторы γ-секретазы, такие как BMS-708163 (Avagacest), WO 20060430064 (Merck), DSP8658 (Dainippon), ITI-009, L-685458 (Merck), ELAN-G, ELAN-Z, 4-хлор-N-[(2S)-3-этил-1-гидроксипентан-2-ил]бензолсульфонамид;
(33) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 1А (5-HT1A), такие как спиперон, лево-пиндолол, BMY 7378, NAD-299, S(-)-UH-301, NAN 190, лекозотан;
(34) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 2С (5-HT2c), такие как вабикасерин и зикронапин;
(35) агонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 4 (5-НТ4), такие как PRX-03140 (Epix);
(36) антагонисты рецептора серотонина (5-гидрокситриптамина) 6 (5-НТ6), такие как А-964324, AVI-101, AVN-211, миансерин (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL), метиотепин (также известный как метитепин), ритансерин, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518 (также известный как SGS518; Lilly), MS-245, Ro 04-6790, Ro 43-68544, Ro 63-0563, Ro 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457 (GlaxoSmithKline), Lu AE58054 (Lundbeck A/S) и PRX-07034 (Epix);
(37) ингибиторы обратного захвата серотонина (5-НТ), такие как алапроклат, циталопрам (CELEXA, CIPRAMIL), эсциталопрам (LEXAPRO, CIPRALEX), кломипрамин (ANAFRANIL), дулоксетин (CYMBALTA), фемоксетин (MALEXIL), фенфлурамин (PONDIMIN), норфенфлурамин, флуоксетин (PROZAC), флувоксамин (LUVOX), индалпин, милнаципран (EXEL), пароксетин (PAXIL, SEROXAT), сертралин (ZOLOFT, LUSTRAL), тразодон (DESYREL, MOLIPAXIN), венлафаксин (EFFEXOR), зимелидин (NORMUD, ZELMID), бицифадин, десвенлафаксин (PRISTIQ), бразофензин, вилазодон, карипразин, нейралстем и тезофензин;
(38) трофические факторы, такие как фактор роста нервов (NGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF; ERSOFERMIN), нейротрофин-3 (NT-3), кардиотрофин-1, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), неубластин, метеорин и глиальный нейротрофический фактор (GDNF), и агенты, которые стимулируют продуцирование трофических факторов, такие как пропентофиллин, идебенон, PYM50028 (COGANE; Phytopharm) и AIT-082 (NEOTROFIN);
(39) ингибиторы переносчика-1 глицина, такие как палифлутин, ORG-25935, JNJ-17305600 и ORG-26041;
(40) модуляторы глутаматных рецепторов АМРА-типа, такие как перампанел, мибампатор, селурампанел, GSK-729327 и N-{(3S,4S)-4-[4-(5-цианотиофен-2-ил)фенокси]тетрагидрофуран-3-ил}пропан-2-сульфонамид и т.п.;
(41) ингибиторы Янус-киназы (JAK), такие как, без ограничения, тофациниб, руксолитиниб, барицитиниб, CYT387, GLPG0634, лестауртиниб, пакритиниб и TG101348.
(42) ингибиторы ассоциированной с рецептором интерлейкина 1 киназы 4 (IRAK4), такие как, без ограничения, PF-06650833.
Настоящее изобретение также охватывает наборы, которые пригодны для использования в осуществлении способов лечения, описанных выше. В одном воплощении набор содержит первую лекарственную форму, содержащую одно или более соединений по настоящему изобретению, и контейнер для лекарственной формы, в количествах, достаточных для осуществления способов по настоящему изобретению.
В другом воплощении набор по настоящему изобретению содержит одно или более соединений по изобретению.
Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены различными способами, которые являются аналогичными способам, известным в данной области. Реакционная Схема, приведенная ниже, вместе со способами синтеза, известными в области органической химии, или модификациями и дериватизациями, которые известны специалисту в данной области, иллюстрируют способ получения соединений. Другие способы, включая их модификации, будут очевидны специалисту в данной области.
Использованные исходные вещества коммерчески доступны или могут быть получены рутинными способами, известными в данной области (такими как те способы, которые раскрыты в стандартных справочниках, таких COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)). Предпочтительные способы включают, без ограничения, способы, описанные ниже.
В ходе осуществления любой из нижеследующих последовательностей синтеза может быть необходима и/или желательна защита чувствительных или реакционноспособных групп на любой из рассматриваемых молекул. Такая защита достигается с помощью стандартных защитных групп, таких как группы, описанные в Т.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; и Т.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999; и Т.W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 2006, которые включены в данное описание посредством ссылки.
Соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или таутомеры и радиоизотопы могут быть получены согласно реакционным Схемам, рассматриваемым ниже. Если не указано иное, заместители на Схемах такие, как определено выше. Выделение и очистку продуктов осуществляют стандартными методами, которые известны специалисту-химику.
Специалист в данной области поймет, что в некоторых случаях соединения на Схеме 1 будут образовываться в виде смеси диастереомеров и/или энантиомеров; они могут быть разделены на разных стадиях Схемы синтеза с использованием общепринятых методов или комбинации таких методов, таких как, без ограничения, кристаллизация, нормально-фазовая хроматография, обращенно-фазовая хроматография и хиральная хроматография, с получением индивидуальных энантиомеров по изобретению.
Специалисту в данной области будет понятно, что различные символы, надстрочные индексы и подстрочные индексы, использованные на схемах, в способах и примерах, использованы для удобства представления и/или для отображения порядка, в котором они появляются на схемах, и они необязательно соответствуют символам, надстрочным индексам и подстрочным индексам в прилагаемой формуле изобретения. Схемы иллюстрируют репрезентативные способы, используемые в синтезе соединений по настоящему изобретению. Они никоим образом не ограничивают объем изобретения.
Схема 1, приведенная ниже, иллюстрирует путь синтеза для получения соединений формулы I, которая изображена выше, где исходный гидроксипиразол АА, чей синтез был описан ранее (WO 2003/035644 и Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1983, 37(4), 1228-1234), алкилируют соответственно замещенной три-углеродной цепью ВВ с уходящими группами (LG), которые облегчают SN2 реакцию, такими как хлор, бром и йод и метансульфонат, бензолсульфонат и пара-хлорбензолсульфонат. Это бис-алкилирование осуществляют путем объединения АА с ВВ в подходящем растворителе в присутствии основания с получением соединений пиразоло-оксазина СС, чей синтез для случая, когда R4=Н, был описан ранее (Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49(15), 4623; WO 2003/093279, US 2004/0132708 и WO 2006/130588). В ходе стадии бис-алкилирования заместитель (R4)a в ВВ должен представлять собой ту же группировку, которая требуется в конечном продукте, соединении формулы I, или ее защищенный вариант.
На следующей стадии соединение пиразоло-оксазина СС галогенируют путем обработки электрофильным галогенирующим реагентом, таким как N-бромсукцинимид (NBS), N-йодсукцинимид (NIS), бром или йод, в подходящем инертном растворителе с получением соединения галоген-пиразоло-оксазина DD (смотри примеры в WO 2011092187; Chemische Berichte 1976, 109(1), 261-7; Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55(17), 7636-7649).
На следующей стадии превращение галоген-пиразоло-оксазина DD в соединения формулы I происходит при осуществлении одной из двух разных последовательностей реакций.
Одна последовательность реакций начинается с реакции сочетания Сузуки-Мияура (Chemical Society Reviews 2014, 43, 412-443; Accounts of Chemical Research 2013, 46, 2626-2634), где DD обрабатывают соответствующим боронатом (например, алкил-, арил- или гетероарил- и т.д.) в присутствии основания, катализатора на основе переходного металла [потенциально бис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладия(II) или 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II)] и металл-хелатирующего лиганда (обычно на основе фосфина) в подходящем растворителе для введения соответствующей группировки R1 с получением R1-замещенного сложного эфира ЕЕ. В ходе проведения этой стадии заместитель R1 алкил-, арил- или гетероарил-бороната должен представлять собой ту же группировку, которая требуется в конечном продукте, соединении формулы I, или ее защищенный вариант.
Сложный эфир ЕЕ затем превращают в желаемое соединение формулы I путем обработки сложного эфира ЕЕ соответствующим амином при нагревании и в присутствии кислоты Льюиса, такой как метоксид магния или хлорид кальция. Альтернативно, превращение ЕЕ в соединение формулы I проводят двухстадийным способом, при котором сложный эфир гидролизуют в кислоту путем обработки основной или кислотной водой в подходящем сорастворителе. Полученную кислоту затем превращают в соединение формулы I путем обработки соответствующим амином в присутствии амидного реагента сочетания/дегидратации, такого как 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (Т3Р), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC) и т.д., при температуре в диапазоне от -20°С до 100°С. В ходе любой из этих стадий заместители R2 и R3 амина должны представлять собой ту же группировку, которая требуется в конечном продукте, соединении Формулы I, или ее защищенный вариант.
Как упомянуто ранее, превращение галоген-пиразоло-оксазина DD в соединения формулы I происходит при осуществлении одной из двух разных последовательностей реакций. Вторая последовательность для превращения галоген-пиразоло-оксазина (DD) в соединения формулы I представляет собой превращение сложного эфира в желаемый амид путем обработки соответствующего амина, как описано ранее, с получением промежуточного соединения FF. Альтернативно, превращение DD в промежуточное соединение FF может быть проведено двухстадийным способом, при котором сложный эфир гидролизуют в кислоту, и полученную кислоту затем превращают в соединение формулы I путем обработки соответствующим амином в присутствии амидного реагента сочетания/дегидратации, как описано ранее. В ходе любой из этих стадий заместители R2 и R3 амина должны представлять собой ту же группировку, которая требуется в конечном продукте, соединении формулы I, или ее защищенный вариант.
В заключение, амид FF затем превращают в желаемое соединение формулы I путем проведения реакции сочетания Сузуки-Мияура с использованием соответствующего бороната (например, алкил-, арил- или гетероарил- и т.д.) [(RO)2B-R1]. В ходе этой стадии заместитель R1 алкил-, арил- или гетероарил-бороната должен представлять собой ту же группировку, которая требуется в конечном продукте, соединении формулы I, или ее защищенный вариант.
Схема 1
Методики экспериментов
Нижеследующие Примеры иллюстрируют синтез различных соединений по настоящему изобретению. Дополнительные соединения, входящие в объем данного изобретения, могут быть получены с использованием способов, проиллюстрированных в этих Примерах, либо только их, либо в комбинации с методами, общеизвестными в данной области.
Эксперименты обычно проводили в инертной атмосфере (азот или аргон), в частности в случаях, когда использовали кислород- или влага-чувствительные реагенты. Коммерческие растворители и реагенты обычно использовали без дополнительной очистки. Когда это было необходимо, использовали безводные растворители, обычно продукты AcroSeal® компании Acros Organics или продукты DriSolv® компании EMD Chemicals. В других случаях коммерческие растворители пропускали через колонки, упакованные молекулярными ситами 4, до тех пор, пока не были достигнуты следующие стандарты QC (контроль качества) для воды: а) <100 м.д. для дихлорметана, толуола, N,N-диметилформамида и тетрагидрофурана; б) <180 м.д. для метанола, этанола, 1,4-диоксана и диизопропиламина. Для очень чувствительных реакций растворители дополнительно обрабатывали металлическим натрием, гидридом кальция или молекулярными ситами и перегоняли непосредственно перед использованием. Продукты обычно сушили в вакууме перед тем, как проводить последующие реакции или подвергали биологическому тестированию. Масс-спектрометрические данные получали либо на приборах для жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЖХ/МС) с химической ионизацией при атмосферном давлении (ХИАД), либо для газовой хроматографии/масс-спектрометрии (ГХ/МС). Химические сдвиги для данных ядерного магнитного резонанса (ЯМР) выражены в миллионных долях (м.д., δ) относительно резидуальных пиков от использованных дейтерированных растворителей. В некоторых примерах хиральное разделение проводили для разделения энантиомеров некоторых соединений по изобретению (в некоторых примерах разделенные энантиомеры могут быть обозначены как ENT-1 и ENT-2 в соответствии с порядком элюирования). В некоторых примерах оптическое вращение измеряли с использованием поляриметра. Согласно данным по наблюдаемому вращению (или данным по конкретному вращению) энантиомер с вращением по часовой стрелке обозначали как (+) - энантиомер, а энантиомер с вращением против часовой стрелки обозначали как (-) - энантиомер. Рацемические соединения могут быть указаны знаком (+/-) рядом со структурой; в этих случаях указанная стереохимия обозначает относительную (а не абсолютную) конфигурацию заместителей соединения.
После реакций, протекающих через детектируемые промежуточные соединения, обычно следовала ЖХ/МС, и реакциям давали возможность протекать до полного превращения перед тем, как добавлять последующие реагенты. Для синтезов со ссылкой на другие Примеры или Способы реакционные условия (время и температура реакции) могут варьировать. Как правило, после реакций осуществляли тонкослойную хроматографию или масс-спектрометрию и, когда это было целесообразно, реакционную смесь подвергали обработке. В случаях, когда высушивающий агент конкретно не указан, тогда может быть использован сульфат натрия. Очистки могут варьировать от эксперимента к эксперименту, и, как правило, выбирали растворители и соотношения растворителей, используемых для элюентов/градиентов, обеспечивающие соответствующие Rf или времена удерживания. Все исходные вещества в этих Получениях и Примерах либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, известными в данной области, или как описано в данном документе.
Ниже приведены сокращения, которые могут встречаться в методиках экспериментов, описанных в данном документе.
Сокращения: 9-BBN=9-борабицикло[3.3.1]нонан; BF3⋅Et2O = диэтилэфират трифторида бора; Boc = трет - бутоксикарбонил; br = уширенный; n-BuLi = н-бутиллитий; t-BuONa = трет-бутоксид натрия; t-бутилХРhоs = ди-трет-бутил[2',4',6'-три(пропан-2-ил)бифенил-2-ил]фосфан; Bz = бензоил; CDCl3 = дейтерохлороформ; CD3OD = дейтерометанол; d = дублет; dd = дублет дублетов; ddd = дублет дублетов дублетов; DBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; DCM = дихлорметан; DEPT = усиление переноса поляризации без искажений; DMB = (2,4-диметоксифенил)метил; EDC или EDCI = гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида; EtOAc = этилацетат; EtOH = этанол; г = грамм; ч = час; Н2О = вода; HATU = гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония; ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; Гц = герц; K2CO3 = карбонат калия; KF = фторид калия; L = литр; ЖХ/МС = жидкостная хроматография/масс-спектрометрия; m = мультиплет; М = молярный; МеОН = метанол; мг = миллиграмм; МГц = мегагерц; мин = минуты; мл = миллилитр; мкл = микролитр; ммоль = миллимоль; мкмоль = микромоль; Мо(СО)6 = молибден-гексакарбонил; моль = моль; н. = нормальный; N2 = азот; NaH = гидрид натрия; NaHCO3 = бикарбонат натрия; NaOCl = гипохлорит натрия; NaOH = гидроксид натрия; Na2SO4 = сульфат натрия; NEt3=триэтиламин; NH4Cl = хлорид аммония; ЯМР = ядерный магнитный резонанс; NOE=ядерный эффект Оверхаузера; Pd(Amphos)2Cl2=бис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладий(II); Pd2(dba)3 = трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0); Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий(II); Pd(dtbpf)Cl2 = [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий(II); Pd(PCy3)2Cl2 = дихлорбис(трициклогексил-фосфин)палладий(II); фунт/кв.дюйм = фунты на квадратный дюйм; q = квартет; к.т. = комнатная температура; s = синглет; Т3Р = 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид; TBAF = фторид тетрабутиламмония; TEA = триэтиламин; TEA⋅3HF = тригидрофторид триэтиламина; TFA = трифторуксусная кислота; THF = тетрагидрофуран; ТСХ = тонкослойная хроматография; tr = триплет.
Получение Р1
Этил-3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b]оксазин-2-карбоксилат (Р1)
Стадия 1. Синтез этил-5-гидрокси-1H-пиразол-3-карбоксилата (С1)
Уксусную кислоту (150 мл) добавляли по каплям в раствор 1,4-диэтокси-1,4-диоксобут-2-ен-2-олята натрия (30,0 г, 0,143 моль) в толуоле (150 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего добавляли моногидрохлорид гидразина (85%, 17 г, 0,29 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 минут при комнатной температуре и после этого нагревали при 100°С в течение ночи. Затем ее концентрировали в вакууме и экстрагировали этилацетатом (500 мл); органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 17 г, 0,11 моль, 77%. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1Н), 5.91 (br s, 1H), 4.24 (q, J=7 Гц, 2H), 1.27 (t, J=1 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез этил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С2)
Карбонат калия (48,3 г, 349 ммоль) добавляли в раствор С1 (13,65 г, 87,42 ммоль) в ацетонитриле (250 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего добавляли по каплям 1,3-дибромпропан (10 мл, 98 ммоль), и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 часов. Затем ее оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали; отфильтрованное твердое вещество промывали ацетонитрилом (2×100 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 50% до 95% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде оранжевого масла. Выход: 10,48 г, 53,4 ммоль, 61%. ЖХ/МС m/z 197,0 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.03 (s, 1H), 4.39 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 4.34-4.30 (m, 2Н), 4.26 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.33-2.26 (m, 2Н), 1.39 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Стадия 3. Синтез этил-3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (Р1)
N-Бромсукцинимид (6,00 г, 33,7 ммоль) добавляли постепенно в раствор С2 (6,00 г, 30,6 ммоль) в ацетонитриле (100 мл). После перемешивания реакционной смеси при 50°С в течение 1 часа ее оставляли охлаждаться до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (150 мл). Органический слой промывали водой (150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 20% до 80% этилацетата в гептане) получили вещество, которое содержало остаточный сукцинимид; это вещество растворяли в этилацетате (100 мл), промывали водой (2×100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое твердое вещество растирали с пентаном с получением продукта в виде белого порошка. Выход: 6,00 г, 21,8 ммоль, 71%. ЖХ/МС m/z 276,9 (наблюдался паттерн изотопов брома) [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.44-4.40 (m, 2Н), 4.42 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 4.26 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.36-2.29 (m, 2Н), 1.41 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Получение Р2
Азетидин-1-ил(3-бром-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил)метанон (Р2)
Смесь гидрохлорида азетидина (2,46 г, 26,3 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (3,72 г, 28,8 ммоль) в метаноле (15 мл) перемешивали при 20°С в течение 20 минут, после чего добавляли Р1 (1,1 г, 4,0 ммоль) и хлорид кальция (444 мг, 4,00 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 50°С в течение 18 часов ее концентрировали в вакууме и очищали, используя хроматографию на силикагеле (градиент: от 0% до 100% этилацетата в петролейном эфире). Продукт был выделен в виде белого твердого вещества. Выход: 900 мг, 3,14 ммоль, 78%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.44 (br dd, J=8.0, 7.5 Гц, 2Н), 4.39 (dd, J=5.3, 5.3 Гц, 2Н), 4.22-4.13 (m, 4Н), 2.37-2.26 (m, 4Н).
Получение Р3
3-Бром-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (Р3)
Смесь Р1 (1,00 г, 3,64 ммоль), циклопропанамина (98%, 2,60 мл, 36,8 ммоль) и хлорида кальция (404 мг, 3,64 ммоль) в метаноле (36 мл) нагревали в течение ночи при 50°С. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (175 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 1,00 г, 3,49 ммоль, 96%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.81 (br s, 1Н), 4.39 (dd, J=5.3, 5.2 Гц, 2H), 4.16 (t, J=6.2 Гц, 2H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H).
Получение P4 и P5
Этил-(6S)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилат (P4) и Этил-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилат (Р5)
Стадия 1. Синтез 2-фторпропан-1,3-диола (С3)
Алюмогидрид лития (1М раствор в тетрагидрофуране; 53,3 мл, 53,3 ммоль) добавляли в течение 10 минут в охлажденный до 0°С раствор диметилфторпропандиоата (5,00 г, 33,3 ммоль) в тетрагидрофуране (210 мл). После перемешивания в течение 2 минут при 0°С ледяную баню удаляли, и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов, после чего ее снова охлаждали до 0°С. Осторожно добавляли водный раствор калиево-натриевой соли L(+)-винной кислоты (сегнетова соль; 2 н., 100 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетат, и водный слой экстрагировали трижды этилацетатом; объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта. Выход: 2,31 г, 24,6 ммоль, 74%. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 4.48 (d квинтетов, J=48.9, 4.7 Гц, 1H), 3.72-3.59 (m, 4Н), 2.95 (br s, 2Н).
Стадия 2. Синтез 2-фторпропан-1,3-диил-бис(4-метилбензолсульфоната) (С4)
4-Метилбензолсульфоновый ангидрид (16,8 г, 51,5 ммоль) добавляли в охлажденный до 0°С раствор С3 (2,31 г, 24,6 ммоль) в дихлорметане (120 мл). Затем добавляли триэтиламин (7,87 мл, 56,5 ммоль) в течение 1 минуты, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа, после чего ее промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и 1М соляной кислотой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали этанолом (50 мл), нагревали при температуре дефлегмации и затем охлаждали в ледяной бане. После перемешивания смеси при 0°С в течение 20 минут ее фильтровали; собранное вещество промывали холодным этанолом с получением продукта в виде твердого вещества. Выход: 8,42 г, 20,9 ммоль, 85%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.78 (br d, J=8.2 Гц, 4Н), 7.38 (br d, J=8.3 Гц, 4H), 4.82 (d квинтетов, J=46.5, 4.4 Гц, 1H), 4.18 (br dd, J=20, 4.4 Гц, 4H), 2.48 (s, 6H).
Стадия 3. Синтез этил-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С5)
Смесь С4 (20 г, 50 ммоль), С1 (8,2 г, 52 ммоль), карбоната цезия (48,5 г, 149 ммоль) и йодида натрия (7,5 г, 50 ммоль) в N,N-диметилформамиде (150 мл) нагревали при 100°С в течение 2 часов. Добавляли воду (1 л) и этилацетат (500 мл), и органический слой концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 1% до 50% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 8,0 г, 37 ммоль, 74%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.10 (s, 1Н), [5.32-5.27 (m) и 5.21-5.16 (m), JHF=46 Гц, 1Н], 4.67-4.54 (m, 2H), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.39 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.22 (br dd, J=36.6, 12.4 Гц, 1H), 1.39 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Стадия 4. Выделение этил-(6S)-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (Р4) и этил-(6R)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (Р5)
Рацемическую смесь Р4 и Р5 (833 мг) разделяли, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (колонка: Phenomenex Lux Cellulose-4, 5 мкм; подвижная фаза: смесь 4:1 диоксид углерода/метанол). Элюировавшийся первым энантиомер представлял собой Р4; это вещество демонстрировало отрицательное (-) вращение. Выход для разделения: 250 мг, 30%. Элюировавшийся вторым энантиомер представлял собой Р5; это вещество демонстрировало положительное (-) вращение. Выход для разделения: 241 мг, 29%. Указанные абсолютные конфигурации для Р4 и Р5 были установлены на основе рентгеноструктурного анализа Р4 (смотри ниже); кристалл был получен посредством перекристаллизации Р4 из этилацетата и гексанов.
Рентгеноструктурное определение на монокристалле Р4
Сбор данных осуществляли на дифрактометре Bruker APEX при комнатной температуре. Сбор данных состоял из омега- и фи-сканов.
Структуру определяли прямыми методами, используя программное обеспечение SHELX, в пространственной группе P21. Структуру впоследствии уточняли методом наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все атомы, не являющиеся атомами водорода, были установлены и уточнены с использованием параметров анизотропии сдвига.
Все атомы водорода размещали в рассчитанных положениях и допускали, что они находятся на несущих их атомах. Заключительное уточнение включало использование параметров изотропии сдвига для всех атомов водорода.
Анализ абсолютной структуры с использованием вероятностных методов (Hooft, 2008) осуществляли, используя PLATON (Spek, 2010). Результаты свидетельствуют о том, что абсолютная структура установлена корректно. Этот метод определяет, что вероятность того, что структура является правильной, составляет 100,0. Параметр Хоофта сообщается как 0,05 с esd 0,05.
Конечный R-индекс составил 3,2%. Конечная разностная карта Фурье не выявила отсутствия или смещения электронной плотности.
Информация о релевантном кристалле, сборе данных и уточнении суммирована в Таблице 1. Атомные координаты, длины связей, углы связей и параметры сдвига приведены в Таблицах 2-5.
Программное обеспечение и источники информации
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.
MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, О.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft, L.H. Straver, and A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
Преобразования симметрии, использованные для создания эквивалентных атомов.
Получение Р6 и Р7
Этил-(6S)-3-бром-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилат (Р6) и этил-(6R)-3-бром-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилат (Р7)
Стадия 1. Синтез этил-3-бром-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С6)
N-Бромсукцинимид (7,3 г, 41 ммоль) добавляли в раствор С5 (8,0 г, 37 ммоль) и уксусной кислоты (0,5 мл) в дихлорметане (120 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После удаления растворителей в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 9% до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 8,5 г, 29 ммоль, 78%. ЖХ/МС m/z 294,8 (наблюдался паттерн изотопов брома) [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [5.37-5.31 (m) и 5.25-5.20 (m), JHF=45 Гц, 1Н], 4.79-4.70 (m, 1H), 4.66-4.55 (m, 1H), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.43 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.29 (br dd, J=36.8, 12.9 Гц, 1H), 1.42 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез этил-(6S)-3-бром-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (Р6) и этил-(6R)-3-бром-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (Р7)
Рацемическую смесь Р6 и Р7 (1,0 г) разделяли, используя сверхкритическую флюидную хроматографию (колонка: Phenomenex Lux Cellulose-3, 5 мкм; подвижная фаза: смесь 4:1 диоксид углерода/метанол). Элюировавшийся первым энантиомер представлял собой Р6; это вещество демонстрировало отрицательное (-) вращение. Выход для разделения: ~500 мг, ~50%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [5.36-5.32 (m) и 5.25-5.21 (m), JHF=45 Гц, 1H], 4.79-4.70 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1Н), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.29 (br dd, J=36.9, 12.9 Гц, 1H), 1.42 (t, J=7.1 Гц, 3Н). Элюировавшийся вторым энантиомер представлял собой Р7; это вещество демонстрировало положительное (-) вращение. Выход для разделения: ~500 мг, ~50%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [5.36-5.32 (m) и 5.25-5.20 (m), JHF=45 Гц, 1Н], 4.79-4.70 (m, 1Н), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 1H), 4.43 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.29 (br dd, J=36.8, 12.8 Гц, 1H), 1.42 (t, J=7.1 Гц, 3Н). Абсолютные конфигурации Р6 и Р7 были присвоены посредством корреляции с Р5 (смотри Альтернативный синтез Р7 ниже).
Альтернативный синтез этил-(6R)-3-бром-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (Р7)
N-Бромсукцинимид (229 мг, 1,29 ммоль) добавляли в раствор Р5 (250 мг, 1,17 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Добавляли несколько капель уксусной кислоты, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее разбавляли дихлорметаном, промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 100% этилацетата в гептане) получили продукт в виде твердого вещества. Это вещество демонстрировало положительное (-) вращение, что подтверждает, что оно представляет собой Р7. Выход: 259 мг, 0,884 ммоль, 76%. ЖХ/МС m/z 315,1 (наблюдался паттерн изотопов брома) [M+Na+]. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ [5.36-5.32 (m) и 5.25-5.20 (m), JHF=45 Гц, 1Н], 4.78-4.68 (m, 1H), 4.65-4.54 (m, 1Н), 4.48-4.32 (m, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.29 (br dd, J=37.1, 12.8 Гц, 1H), 1.40 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Получение P8 и P9
Этил-5-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилат (P8) и этил-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилат (Р9)
1,3-Дибромбутан (5,8 г, 27 ммоль) добавляли в суспензию С1 (4,0 г, 26 ммоль) и карбоната калия (14,1 г, 102 ммоль) в ацетонитриле (100 мл), и эту реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры ее фильтровали, и собранное твердое вещество промывали ацетонитрилом (3×30 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме с получением смеси Р8 и Р9 в виде желтого масла. По данным 1Н ЯМР это была смесь приблизительно 2-3 к 1. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl2), меньший компонент, предположительно Р8: δ 6.00 (s, 1Н), 4.42-4.14 (m, 5Н), 2.25-2.17 (m, 1Н), 2.15-2.06 (m, 1Н), 1.48 (d, J=6.3 Гц, 3Н), 1.39 (t, J=7.1 Гц, 3Н); основной компонент, предположительно Р9: δ 6.00 (s, 1H), 4.49-4.22 (m, 5Н), 2.37 (dddd, J=14.4, 7.4, 5.6, 3.1 Гц, 1Н), 2.01 (dddd, J=14.4, 7.8, 6.6, 3.1 Гц, 1H), 1.64 (d, J=6.5 Гц, 3Н), 1.38 (t, J=7.1 Гц, 3Н). Эту смесь подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от 17% до 67% этилацетата в петролейном эфире) с получением продуктов. Указанная региохимия присвоена на основании ЯМР исследований, проведенных на бром-производных С7 и С9 (смотри ниже). Выход Р8: 0,9 г, 4 ммоль, 15%. Выход Р9: 1,7 г, 8,1 ммоль, 31%.
Получение Р10
3-(4-Хлорфенил)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновая кислота (Р10)
Стадия 1. Синтез этил-3-бром-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С7)
Раствор Р8 (0,84 г, 4,0 ммоль) и N-бромсукцинимида (0,86 г, 4,8 ммоль) в тетрахлорметане (30 мл) перемешивали при 60°С в течение 3 часов, после чего ее распределяли между водой (30 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 50% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 0,80 г, 2,8 ммоль, 70%. Положение метальной группы устанавливали путем исследования 13С ЯМР спектра С7 в сравнении с 13С ЯМР и DEPT спектрами С9. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.52-4.43 (m, 1Н), 4.42 (q, J=7.1 Гц, 2H), 4.32 (ddd, половина системы ABXY, J=12.9, 5.8, 2.9 Гц, 1Н), 4.19 (ddd, половина системы ABXY, J=12.8, 11.0, 5.4 Гц, 1Н), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.3 Гц, 3Н), 1.41 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез этил-3-(4-хлорфенил)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С8)
В раствор С7 (332 мг, 1,15 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (2,5 мл) добавляли (4-хлорфенил)бороновую кислоту (187 мг, 1,20 ммоль), карбонат цезия (560 мг, 1,72 ммоль) и дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий(II) (39 мг, 53 мкмоль). Эту реакционную смесь дегазировали азотом и затем перемешивали при 110°С в течение ночи, после чего ее распределяли между водой (10 мл) и этилацетатом (60 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме; после хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 50% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде желтого твердого вещества. Это вещество было чистым по данным 1Н ЯМР-анализа. Выход: 0,38 г, чистота ~60%, 0,7 ммоль, 60%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3), характеристические пики: δ 7.38 (br АВ квартет, JAB=8.6 Гц, ΔJAB=33.7 Гц, 4Н), 4.35 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 1.49 (d, J=6.3 Гц, 3Н), 1.34 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Стадия 3. Синтез 3-(4-хлорфенил)-5-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновой кислоты (Р10)
В раствор С8 (с предыдущей стадии, чистота приблизительно 60%; 250 мг, 0,47 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (79 мг, 1,9 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Затем ее подкисляли до рН приблизительно 6 добавлением концентрированной соляной кислоты. После удаления летучих веществ в вакууме получили неочищенный продукт (350 мг), который использовали в Примере 9, без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 292,7 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]+.
Получение Р11
3-(4-Хлорфенил)-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновая кислота (Р11)
Стадия 1. Синтез этил-3-бром-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3] оксазин-2-карбоксилата (С9)
Превращение Р9 в С9 проводили с использованием способа, описанного для синтеза С7 в Получении Р10; продукт был выделен в виде желтого твердого вещества. Положение метильной группы устанавливали путем исследования 13С ЯМР и DEPT спектров С9 в сравнении с 13С ЯМР спектром С7. Выход: 1,1 г, 3,8 ммоль, 76%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.51-4.40 (m, 2Н), 4.42 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 4.36 (ddd, J=11.3, 7.9, 3.1 Гц, 1Н), 2.40 (dddd, J=14.6, 7.4, 5.4, 3.1 Гц, 1Н), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.64 (d, J=6.4 Гц, 3Н), 1.41 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез этил-3-(4-хлорфенил)-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С10)
Превращение С9 в продукт проводили с использованием способа, описанного для синтеза С8 в Получении Р10. Продукт был получен в виде желтого твердого вещества с чистотой приблизительно 60% по данным 1Н ЯМР-анализа. Выход: 1,2 г, чистота ~60%, 2 ммоль, 50%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3), только характеристические пики продукта: δ 7.36 (br АВ квартет, JAB=8.7 Гц, ΔJAB=24.2 Гц, 4Н), 4.34 (q, J=7.2 Гц, 2Н), 1.68 (d, J=6.5 Гц, 3Н), 1.31 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Стадия 3. Синтез 3-(4-хлорфенил)-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновой кислоты (Р11)
В раствор С10 (с предыдущей стадии, чистота приблизительно 60%; 320 мг, 0,6 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (126 мг, 3,00 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Затем ее подкисляли до рН приблизительно 6 добавлением концентрированной соляной кислоты. После удаления летучих веществ в вакууме получили неочищенный продукт (500 мг), который использовали в Примере 10 без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 292,8 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]+.
Получение Р12
3-Бром-N-циклопропил-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (Р12)
Стадия 1. Синтез 2-гидроксипропан-1,3-диил-бис(4-метилбензолсулъфоната) (С11)
пара-Толуолсульфонилхлорид (747 г, 3,92 моль) добавляли постепенно в охлажденный до 0°С раствор пропан-1,2,3-триола (180 г, 1,95 моль) и 4-(диметиламино)пиридина (24 г, 0,20 моль) в пиридине (400 мл) и дихлорметане (1,5 л). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи ее обрабатывали ледяной водой, и рН доводили до 3 добавлением концентрированной соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном (3×1 л), и объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 33% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде бесцветного масла, который содержал примеси по данным 1Н ЯМР анализа. Выход: 280 г, <699 ммоль, <36%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3), только пики продукта: δ 7.77 (d, J=8.3 Гц, 4Н), 7.36 (d, J=8.0 Гц, 4Н), 4.10-4.01 (m, 5Н), 2.47 (s, 6Н).
Стадия 2. Синтез 2-оксопропан-1,3-диил-бис(4-метилбензолсулъфоната) (С12)
Перйодинан Десс-Мартина [1,1,1-трис(ацетокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он] (9,50 г, 22,4 ммоль) добавляли в раствор С11 (3,0 г, 7,5 ммоль) в дихлорметане (100 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенной водный раствор бикарбоната натрия и насыщенный водный раствор тиосульфата натрия, и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме; после хроматографии на силикагеле (градиент: от 9% до 50% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 2,0 г, 5,0 ммоль, 67%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.3 Гц, 4Н), 7.39 (d, J=8.1 Гц, 4Н), 4.71 (s, 4Н), 2.48 (s 6Н).
Стадия 3. Синтез 2,2-дифторпропан-1,3-диил-бис(4-метилбензолсулъфоната) (С13)
Раствор С12 (1,2 г, 3,0 ммоль) в дихлорметане (30 мл) медленно добавляли к трифториду (диэтиламино)серы (2,4 г, 15 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 6 часов, после чего ее медленно обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном, и органический слой сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 9% до 50% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 550 мг, 1,3 ммоль, 43%. ЖХ/МС m/z 442,9 [M+Na+]. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.78 (br d, J=8.3 Гц, 4Н), 7.39 (br d, J=8.0 Гц, 4Н), 4.18 (t, JHF=11.4 Гц, 4Н), 2.48 (s, 6Н).
Стадия 4. Синтез этил-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С14)
Смесь С13 (460 мг, 1,1 ммоль), С1 (600 мг, 3,8 ммоль), карбоната цезия (1,1 г, 3,4 ммоль) и йодида натрия (140 мг, 0,93 ммоль) в N,N-диметилформамиде (13 мл) нагревали до 100°С в течение 3 часов. Реакционную смесь затем разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0% до 50% этилацетата в петролейном эфире); продукт был выделен в виде белого твердого вещества. Выход: 220 мг, 0,95 ммоль, 86%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.15 (s, 1Н), 4.59 (br t, JHF=12.4 Гц, 2H), 4.40 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.36 (br t, JHF=10.4 Гц, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Гц, 3Н).
Стадия 5. Синтез этил-3-бром-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С15)
Смесь С14 (200 мг, 0,86 ммоль) и N-бромсукцинимида (178 мг, 1,00 ммоль) в дихлорметане (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 230 мг, 0,74 ммоль, 86%.
Стадия 6. Синтез 3-бром-N-циклопропил-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида (Р12)
Смесь С15 (290 мг, 0,93 ммоль), циклопропанамина (2 мл) и хлорида кальция (100 мг, 0,90 ммоль) в метаноле (20 мл) нагревали до 50°С в течение 3 часов. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении; остаток разбавляли дихлорметаном (80 мл), промывали последовательно водой (15 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 250 мг, 0,78 ммоль, 84%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.50 (t, JHF=11.9 Гц, 2Н), 4.43 (t, JHF=10.4 Гц, 2Н), 2.90-2.81 (m, 1Н), 0.89-0.80 (m, 2H), 0.66-0.58 (m, 2H).
Пример 1
Азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3] оксазин-2-ил]метанон (1)
В раствор Р2 (100 мг, 0,35 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (0,5 мл) добавляли (4-хлор-2-метилфенил)бороновую кислоту (71 мг, 0,42 ммоль), бис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладий(II) [Pd(Amphos)2Cl2; 13 мг, 18 мкмоль] и фторид цезия (161 мг, 1,06 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 часов. Затем ее фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini С18, 8 мкм; подвижная фаза А: водный аммиак, рН 10; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 38% до 58% В) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 13,3 мг, 40 мкмоль, 11%. ЖХ/МС m/z 354,1 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [M+Na+]. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.22 (br s, 1Н), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.34-4.28 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 4H), 4.11-4.04 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).
Пример 2
3-(4-Хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (2)
Колбу, содержащую толуол (25 мл), вакуумировали и закачивали в нее азот. Добавление Р3 (250 мг, 0,874 ммоль) и (4-хлор-2-метилфенил)бороновой кислоты (298 мг, 1,75 ммоль) проводили с использованием той же дегазирующей процедуры после каждого добавления. Добавляли раствор фторида цезия (664 мг, 4,37 ммоль) в воде (4,4 мл), затем добавляли раствор бис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]-дихлорпалладия(II) (77,2 мг, 0,109 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,2 мл), и эту реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 16 часов. Затем ее концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат), затем обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Luna С 18(2), 5 мкм; подвижная фаза А: 0,1% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: 0,1% муравьиная кислота в метаноле; градиент: от 30% до 80%) В). Продукт был выделен в виде твердого вещества. Выход: 67,5 мг, 0,203 ммоль, 23%. ЖХ/МС m/z 332,1 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.20 (br s, 1Н), 7.15 (АВ квартет, сильнопольный дублет уширен, JAB=8.2 Гц, ΔJAB=10.7 Гц, 2Н), 6.79 (br s, 1Н), 4.27 (dd, J=5.1, 5.1 Гц, 2H), 4.20 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.17 (s, 3Н), 0.78-0.71 (m, 2H), 0.56-0.49 (m, 2H).
Пример 3
Азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанон (3)
Стадия I. Синтез 2-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (C16)
Смесь 1-бром-4-хлор-2,5-дифторбензола (9,00 г, 39,6 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (15,1 г, 59,5 ммоль) и ацетата калия (7,8 г, 80 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) дегазировали путем продувки азотом в течение 2 минут. Затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (1,5 г, 2,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 часов. Затем ее фильтровали; фильтрат концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от 0% до 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 6,1 г, 2,2 ммоль, 56%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.48 (dd, J=8.8, 4.9 Гц, 1Н), 7.12 (dd, J=8.0, 5.6 Гц, 1H), 1.36 (s, 12H).
Стадия 2. Синтез азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона (3)
Смесь Р2 (1,8 г, 6,3 ммоль), С16 (4,32 г, 15,7 ммоль) и карбоната цезия (4,10 г, 12,6 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) дегазировали путем продувки азотом в течение 2 минут. Затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (460 мг, 0,63 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 часов. После добавления воды (60 мл) и дихлорметана (60 мл) смесь фильтровали, и фильтрат экстрагировали дихлорметаном (3×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме; после обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini, 10 мкм; подвижная фаза А: 0,05% водная соляная кислота; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 30% до 70% В) получили продукт в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 700 мг, 2,0 ммоль, 32%. ЖХ/МС m/z 354,1 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.26 (dd, J=9.4, 6.4 Гц, 1Н), 7.13 (dd, J=8.8, 6.3 Гц, 1H), 4.41 (br dd, J=7.8, 7.5 Гц, 2Н), 4.36 (dd, J=5.3, 5.3 Гц, 2Н), 4.22 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 4.14 (br dd, J=7.8, 7.8 Гц, 2H), 2.38-2.25 (m, 4Н).
Пример 4
Азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанон (4)
Стадия 1. Синтез этил-3-(4-хлор-2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С18)
В раствор 2-(4-хлор-2,3-дифторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (С17; это вещество было получено с использованием способа, описанного для синтеза С16 в Примере 3, за исключением того, что его использовали неочищенным и в избытке) в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (2 мл) добавляли Р1 (150 мг, 0,545 ммоль), дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий(II) (20 мг, 27 мкмоль) и карбонат цезия (355 мг, 1,09 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, после чего ее концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 24,1 мг, 70,3 мкмоль, 13%. ЖХ/МС m/z 342,9 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]+.
Стадия 2. Синтез азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона (4)
Азетидина гидрохлорид (37,6 мг, 0,402 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин и хлорид кальция (22,2 мг, 0,200 ммоль) добавляли в раствор С18 (35 мг, 0,10 ммоль) в метаноле (10 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi С18, 4 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: метанол; градиент: от 40% до 60% В) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 11,2 мг, 31,6 мкмоль, 32%. ЖХ/МС m/z 354,2 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.21-7.10 (m, 2Н), 4.46-4.37 (m, 2Н), 4.36 (dd, J=5.4, 4.9 Гц, 2Н), 4.23 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 4.18-4.10 (m, 2Н),
2.39-2.25 (m, 4H).
Пример 5
3-(4-Циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (5)
Стадия 1. Синтез 2-фтор-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (С19)
4-Бром-2-фтор-5-метилбензонитрил (600 мг, 2,8 ммоль) превращали в продукт с использованием способа, описанного для синтеза С16 в Примере 3. В этом случае хроматографию на силикагеле проводили, используя градиент от 0% до 30% этилацетата в петролейном эфире; продукт был получен в виде белого твердого вещества. Выход: 500 мг, 1,9 ммоль, 68%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.56 (d, J=9.4 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=5.9 Гц, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
Стадия 2. Синтез 3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида (5)
[1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (96 мг, 0,13 ммоль) добавляли в смесь Р3 (750 мг, 2,62 ммоль), С19 (1,03 г, 3,94 ммоль) и карбоната цезия (723 мг, 2,22 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2 мл). После перемешивания реакционной смеси при 100°С в течение 16 часов ее концентрировали в вакууме, растворяли в этилацетате (10 мл) и промывали водой (5 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении; после хроматографии на силикагеле (градиент: от 20% до 40% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 381,4 мг, 1,120 ммоль, 43%. ЖХ/МС m/z 340,9 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.43 (d, J=6.5 Гц, 1Н), 7.11 (d, J=9.7 Гц, 1H), 6.90 (br s, 1H), 4.34 (dd, J=5.3, 5.1 Гц, 2H), 4.22 (dd, J=6.3, 6.2 Гц, 2H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 0.82-0.75 (m, 2H), 0.61-0.54 (m, 2H).
Пример 6
(6S)-3-(4-Хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (6)
Стадия 1. Синтез этил-(6S)-3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С20)
В дегазированную смесь 1,4-диоксана (5 мл) и воды (0,5 мл) добавляли Р6 (2,50 г, 8,53 ммоль), (4-хлор-2-метилфенил)бороновую кислоту (1,60 г, 9,39 ммоль), карбонат цезия (5,56 г, 17,1 ммоль) и [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (278 мг, 0,426 ммоль). Реакционный сосуд вакуумировали и закачивали в него азот. Этот цикл вакуумирования повторяли два раза, и затем давали возможность протекать реакции при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: 1:1 этилацетат/гептан) с получением продукта. Выход: 2,1 г, 6,2 ммоль, 73%. ЖХ/МС m/z 339,4 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3), характеристические пики: δ 7.24 (br s, 1Н), 7.17 (br dd, половина системы ABX, J=8.2, 2.0 Гц, 1H), 7.13 (br d, половина квартета AB, J=8.2 Гц, 1H), [5.34-5.29 (m) и 5.23-5.18 (m), JHF=45 Гц, 1H], 4.30-4.13 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
Стадия 2. Синтез (6S)-3-(4-хлор-2-метилфенил)-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновой кислоты (С21)
Гидроксид калия (13 ммоль) добавляли в раствор С20 (2,2 г, 6,5 ммоль) в метаноле (10 мл), и эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем ее охлаждали в ледяной бане, подкисляли до рН 4-5 добавлением раствора хлористого водорода и концентрировали в вакууме. Это вещество использовали без очистки на следующей стадии. ЖХ/МС m/z 311,3 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]+.
Стадия 3. Синтез (6S)-3-(4-хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида (6)
Раствор С21 (с предыдущей стадии, ≤6,5 ммоль) и циклопропанамина (600 мг, 10,5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (2,49 мл, 14,3 ммоль). Затем добавляли 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинана 2,4,6-триоксид (4,55 г, 14,3 ммоль, в виде 50%-ного раствора в этилацетате), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем ее промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили, фильтровали и концентрировали в вакууме. Одну порцию полученного вещества подвергали сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: Princeton 4-Ethylpyridine, 5 мкм; подвижная фаза: смесь 4:1 диоксид углерода/этанол) с получением продукта в виде белого твердого вещества (0,89 г). По результатам анализа методом дифракции рентгеновских лучей на порошке это вещество было кристаллическим. Остаток подвергали перекристаллизации из метанола с получением дополнительного количества продукта (0,97 г). Суммарный выход за 2 стадии: 1,86 г, 5,32 ммоль, 82%. ЖХ/МС m/z 350,4 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.24 (br s, 1Н), 7.21 (d, половина квартета AB, J=8.2 Гц, 1H), 7.17 (br dd, половина системы ABX, J=8.2, 1.4 Гц, 1H), 6.75 (br s, 1H), [5.34-5.29 (m) и 5.23-5.18 (m), JHF=45 Гц, 1H], 4.65-4.49 (m, 2H), 4.40 (ddd, половина системы ABXY, J=36.7, 14.2, 3.3 Гц, 1H), 4.21 (dd, J=36.9, 12.7 Гц, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 0.80-0.73 (m, 2H), 0.57-0.50 (m, 2H).
Пример 7
(6S)-3-(4-Хлор-2,5-дифторфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (7)
Стадия 1. Синтез (6S)-3-бром-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида (С22)
Триметилалюминий (2М раствор в толуоле; 8 мл, 16 ммоль) добавляли в раствор Р6 (2,5 г, 8,5 ммоль) и циклопропанамина (8 мл) в толуоле (50 мл), и эту реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 часов. Добавляли воду (200 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили и фильтровали. После обработки фильтрата силикагелем его фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением продукта в виде желтого твердого вещества. Выход: 2,30 г, 7,56 ммоль, 89%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6.81 (br s, 1Н), [5.36-5.30 (m) и 5.25-5.18 (m), JHF=45.2 Гц, 1H], 4.77-4.67 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.42-4.21 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H), 0.64-0.58 (m, 2H).
Стадия 2. Синтез (6S)-3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида (7).
Смесь С22 (600 мг, 1,97 ммоль), С16 (850 мг, 3,10 ммоль) и карбоната цезия (1,3 г, 4,0 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (1,5 мл) дегазировали посредством продувки азотом в течение 2 минут, после чего добавляли [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (30 мг, 46 мкмоль). После нагревания реакционной смеси при 100°С в течение 3 часов ее фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: YMC-Triart С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 42% до 62% В) получили продукт в виде желтого твердого вещества. Выход: 257 мг, 0,691 ммоль, 35%. ЖХ/МС m/z 371,9 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.28 (dd, J=9.0, 6.5 Гц, 1Н, предполагаемый; частично скрыт пиком растворителя), 7.15 (dd, J=8.6, 6.4 Гц, 1Н), 6.87 (br s, 1Н), [5.37-5.29 (m) и 5.25-5.18 (m), JHF=44.9 Гц, 1H], 4.69-4.59 (m, 1H), 4.51 (br dd, J=16.5, 15 Гц, 1H), 4.37 (ddd, половина системы ABXY, J=36.5, 14.6, 3.0 Гц, 1H), 4.25 (dd, J=36.9, 12.8 Гц, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 0.84-0.76 (m, 2H), 0.63-0.56 (m, 2H).
Пример 8
3-(4-Хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (8)
Смесь Р12 (50 мг, 0,16 ммоль), (4-хлор-2-метилфенил)бороновой кислоты (40 мг, 0,23 ммоль) и фторида цезия (73 мг, 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,3 мл) дегазировали посредством продувки азотом в течение 2 минут. Добавляли бис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин]дихлорпалладий(II) (10 мг, 14 мкмоль), и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов. Затем ее фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме; после обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: DIKMA Diamonsil(2) С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 40% до 60% В) получили продукт в виде белого твердого вещества. Выход: 8 мг, 20 мкмоль, 12%. ЖХ/МС m/z 368,0 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.24 (br s, 1Н), 7.18 (br s, 2H), 6.74 (br s, 1H), 4.57 (t, JHF=12.0 Гц, 2H), 4.34 (t, JHF=10.4 Гц, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.58-0.51 (m, 2H).
Пример 9
3-(4-Хлорфенил)-N-циклопропил-5-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (9)
В раствор Р10 (из Получения Р10, стадия 3; 350 мг, ≤0,47 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU; 757 мг, 2,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего ее обрабатывали циклопропанамином (126 мг, 2,2 ммоль), и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой (20 мл) и этилацетатом (60 мл), и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Boston Symmetrix C18 ODS-H, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 40% до 60% В) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 52 мг, 0,16 ммоль, 34%. ЖХ/МС m/z 331,8 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.57 (br d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.31 (br d, J=8.5 Гц, 2Н), 6.90 (br s, 1Н), 4.47-4.35 (m, 1H), 4.29-4.09 (m, 2Н), 2.86-2.75 (m, 1Н), 2.30-2.20 (m, 1Н), 2.20-2.06 (m, 1Н), 1.49 (d, J=6.0 Гц, 3Н), 0.85-0.76 (m, 2Н), 0.63-0.55 (m, 2Н).
Пример 10
3-(4-Хлорфенил)-N-циклопропил-7-метил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (10)
Превращение Р11 в продукт проводили с использованием способа, описанного для синтеза 9 в Примере 9. В этом случае продукт очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi С18, 4 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 45% до 65% В), и он был выделен в виде белого твердого вещества. Выход: 68 мг, 0,20 ммоль, 33%. ЖХ/МС m/z 331,9 (наблюдался паттерн изотопов хлора) [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.56 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.31 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.00 (br s, 1Н), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.33-4.25 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.64 (d, J=6.3 Гц, 3Н), 0.84-0.77 (m, 2H), 0.65-0.58 (m, 2H).
Пример 11
3-(4-Циано-3-фторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид (11)
Стадия 1. Синтез этил-3-(4-циано-3-фторфенил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксилата (С23)
Смесь Р1 (200 мг, 0,73 ммоль), (4-циано-3-фторфенил)бороновой кислоты (160 мг, 0,97 ммоль) и карбоната цезия (400 мг, 1,23 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1 мл) дегазировали посредством продувки азотом в течение 2 минут. Добавляли дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий(II) (10 мг, 14 мкмоль), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Затем разбавляли водой (50 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл); объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После препаративной тонкослойной хроматографии получили продукт в виде желтого масла. Выход: 200 мг, 0,63 ммоль, 86%.
Стадия 2. Синтез 3-(4-циано-3-фторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида (11)
Смесь С23 (150 мг, 0,476 ммоль), хлорида кальция (50 мг, 0,45 ммоль) и циклопропанамина (0,5 мл) в метаноле (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов, после чего реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Gemini С18, 8 мкм; подвижная фаза А: водный аммиак, рН 10; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 36% до 56% В) с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход: 47,4 мг, 0,145 ммоль, 30%. ЖХ/МС m/z 327,1 [М+Н]+. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.68-7.60 (m, 2Н), 7.55 (dd, J=7.8, 7.0 Гц, 1Н), 6.99 (br s, 1H), 4.41 (dd, J=5.3, 5.0 Гц, 2H), 4.21 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2.86-2.79 (m, 1Н), 2.40-2.33 (m, 2H), 0.87-0.81 (m, 2H), 0.65-0.59 (m, 2H).
Способ A
Двухстадийный синтез 3-замещенных-N-замещенных-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамидов из Р1
Смесь P1 (55 мг, 200 мкмоль), хлорида кальция (22 мг, 200 мкмоль) и требуемого амина R2R3NH (800 мкмоль) в метаноле (2 мл) встряхивали в закрытом сосуде при 65°С в течение 16 часов, после чего растворитель удаляли с использованием устройства для концентрирования Speedvac®. Остаток разбавляли водой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×2 мл); объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с использованием устройства для концентрирования Speedvac® с получением неочищенного промежуточного 3-бром-N-замещенного-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида С24. Раствор этого С24 в 1,4-диоксане (0,1М раствор, 1,0 мл, 100 мкмоль) смешивали с требуемой бороновой кислотой или реагентом, представляющим собой бороновый сложный эфир (150 мкмоль), с последующим добавлением водного раствора карбоната цезия (1М, 200 мкл, 200 мкмоль) и [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (1,3 мг, 2 мкмоль), и реакционный сосуд закрывали и встряхивали при 100°С в течение 16 часов. После концентрирования реакционной смеси досуха с использованием устройства для концентрирования Speedvac® ее подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ с использованием одной из следующих систем с получением продукта: 1) колонка: DIKMA Diamonsil(2) С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 25% до 60% В; 2) колонка: Phenomenex Gemini С18, 8 мкм; подвижная фаза А: водный аммиак, рН 10; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 30% до 70% В.
1. Требуемую 6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновую кислоту синтезировали из Р1, используя химию, описанную в Получении Р10.
2. Боронатный реагент синтезировали из соответствующего арилбромида, используя способ, описанный в Примере 3.
1. Требуемую 6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоновую кислоту синтезировали из Р1, используя химию, описанную в Получении Р10.
2. В этом случае использовали 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, а не бороновую кислоту.
3. Боронатный реагент синтезировали из соответствующего арилбромида, используя способ, описанный в Примере 3.
4. Промежуточное соединение С6 превращали в требуемый 3-бром-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид, используя химию, описанную для синтеза соединения 6 из соединения С20 в Примере 6.
5. Соединение Примера 51 разделяли на составляющие его энантиомеры методом сверхкритической флюидной хроматографии (колонка: Phenomenex Lux Cellulose-2, 5 мкм; подвижная фаза: смесь 7:3 диоксид углерода/метанол). Элюировавшийся первым энантиомер был обозначен как соединение Примера 53А, а элюировавшийся позже энантиомер как соединение Примера 52.
6. Указанная абсолютная стереохимия первоначально была присвоена на основе относительной биоактивности соединений Примеров 52 и 53А (смотри Таблицу 8) по аналогии с соединениями Примеров 54 и 55, которые были синтезированы из промежуточных соединений с известной хиральностью (С22 и Р7 соответственно).
7. Указанная абсолютная стереохимия соединения Примера 53А была также подтверждена посредством синтеза из единственного энантиомера С22 (смотри Пример 53 В). Биоактивности соединений Примеров 53А и 53В были по существу эквивалентными и сильно отличались от биоактивности соединения Примера 52 (смотри Таблицу 8).
8. Промежуточное соединение Р7 превращали в требуемый (6R)-3-бром-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид, используя химию, описанную для синтеза соединения 6 из соединения С20 в Примере 6.
9. Рацемический 3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид разделяли на составляющие его энантиомеры методом сверхкритической флюидной хроматографии [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 мкм; подвижная фаза: смесь 7:3 диоксид углерода/(0,1% гидроксид аммония в этаноле)]. Элюировавшийся первым энантиомер представлял собой соединение Примера 56, а элюировавшийся позже энантиомер представлял собой соединение Примера 57. Соединение Примера 57 дополнительно очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка: Agela Durashell С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиная кислота в воде; подвижная фаза В: 0,225% муравьиная кислота в ацетонитриле; градиент: от 32% до 52% В).
10. Указанная абсолютная стереохимия для соединений Примеров 56 и 57 была предварительно присвоена на основе их относительной активности (смотри Таблицу 8); абсолютная стереохимия фтора была установлена по аналогии с соединениями Примеров 54 и 55, которые были получены из гомохиральных промежуточных соединений С22 и Р7 соответственно.
Используя методологию, описанную выше для соединений Примеров 1-58, были также получены соединения, указанные в Таблице 8.
Аффинность связывания с PDE4A, PDE4B, PDE4C и PDE4D для соединений по настоящему изобретению определяли с использованием нижеследующего(их) биологического(их) анализа(ов).
Биологические анализы
Последовательность, кодирующую PDE4A3 человека (аминокислоты 2-825 из последовательности с номером доступа NP_001104779) клонировали в бакуловирусный вектор экспрессии pFastBac (Invitrogen), конструкция которого включала в себя N-концевую His6 аффинную метку и С-концевую FLAG аффинную метку для облегчения очистки. Рекомбинантную бакмиду выделяли и использовали для трансфекции клеток насекомых для получения вирусного штамма. Для получения клеточной массы для очистки клетки насекомых инфицировали вирусным штаммом, и клетки собирали через 72 часа после инфицирования. Массу клеток насекомых подвергали лизису, и после центрифугирования надосадочную жидкость адсорбировали на Ni-NTA агарозе (GE Healthcare) и элюировали 250 мМ имидазолом. Этот элюат разбавляли FLAG-буфером (50 мМ Tris HCl рН 7,5, 100 мМ NaCl, 5% глицерина, 1 мМ ТСЕР (трис(2-карбоксиэтил)фосфин) с ингибиторами протеаз) и адсорбировали на анти-FLAG М2-агарозе (Sigma) в течение ночи при 4°С. Агарозу помещали в колонку, промывали буфером и элюировали буфером, содержащим 250 мкг/мл Flag-пептида. Фракции анализировали методом SDS-PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия) с окрашиванием кумасси синим и собирали в пул, основываясь на чистоте. Собранные фракции подвергали хроматографии на колонке с S200 120 мл (GE Healthcare) в буфере 50 мМ Tris HCl рН 7,5, 150 мМ NaCl, 10% глицерина, 2 мМ ТСЕР с ингибиторами протеаз. Фракции PDE4A3 анализировали методом SDS-PAGE с окрашиванием кумасси синим, собирали в пул, основываясь на чистоте, подвергали диализу против буфера, содержащего 50 мМ Tris HCl рН 7,5, 100 мМ NaCl, 20% глицерина, 2 мМ ТСЕР, замораживали и хранили при -80°С.
Последовательность, кодирующую PDE4B1 (аминокислоты 122-736 из последовательности с номером доступа Q073432) с мутациями, приводящими к аминокислотным заменам S134E, S654A, S659A и S661A, клонировали в бакуловирусный вектор экспрессии pFastBac (Invitrogen), конструкция которого включала в себя N-концевую His6 аффинную метку для облегчения очистки, за которой следовал сайт расщепления тромбином. Рекомбинантную бакмиду выделяли и использовали для трансфекции клеток насекомых для получения вирусного штамма. Для получения клеточной массы для очистки клетки насекомых инфицировали вирусным штаммом, и клетки собирали через 72 часа после инфицирования, как описано в Seeger, Т. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126. Массу клеток насекомых подвергали лизису, и после центрифугирования надосадочную жидкость подвергали хроматографии на Ni-NTA агарозе (Qiagen), как описано в Seeger, Т. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126. Фракции элюирования Ni-NTA агарозы, содержащие PDE4, собирали в пул, разбавляли Q-буфером А (20 мМ Tris HCl рН 8, 5% глицерина, 1 мМ ТСЕР) для снижения NaCl до ~100 мМ и наносили на колонку Source 15Q (GE Healthcare). После промывки смесью Q-буфер А/10% буфера В до базового уровня PDE4D элюировали с градиентом от 10% до 60% буфера В (20 мМ Tris HCl рН 8, 1М NaCl, 5% глицерина, 1 мМ ТСЕР). Фракции PDE4D анализировали методом SDS-PAGE с окрашиванием кумасси синим, собирали в пул, основываясь на чистоте, замораживали и хранили при -80°С.
Последовательность, кодирующую PDE4C1 человека (аминокислоты 2-712 из последовательности с номером доступа NP_000914.2) клонировали в бакуловирусный вектор экспрессии pFastBac (Invitrogen), конструкция которого включала в себя N-концевую His6 аффинную метку и С-концевую FLAG аффинную метку для облегчения очистки. Рекомбинантную бакмиду выделяли и использовали для трансфекции клеток насекомых для получения вирусного штамма. Для получения клеточной массы для очистки клетки насекомых инфицировали вирусным штаммом, и клетки собирали через 72 часа после инфицирования. Массу клеток насекомых подвергали лизису, и после центрифугирования надосадочную жидкость адсорбировали на Ni-NTA агарозе (GE Healthcare) и элюировали 250 мМ имидазолом. Этот элюат разбавляли FLAG-буфером (50 мМ Tris HCl рН 7,5, 100 мМ NaCl, 5% глицерина, 1 мМ ТСЕР с ингибиторами протеаз) и адсорбировали на анти-FLAG М2 агарозе (Sigma) в течение ночи при 4°С. Агарозу помещали в колонку, промывали буфером и элюировали буфером, содержащим 250 мкг/мл Flag-пептида. Фракции анализировали с методом SDS-PAGE с окрашиванием кумасси синим и собирали, основываясь на чистоте. Собранные фракции подвергали хроматографии на колонке S200 120 мл (GE Healthcare) в буфере, содержащем 50 мМ Tris HCl рН 7,5, 150 мМ NaCl, 10% глицерина, 2 мМ ТСЕР с ингибиторами протеаз. Фракции PDE4A3 анализировали методом SDS-PAGE с окрашиванием кумасси синим, собирали в пул, основываясь на чистоте, подвергали диализу против буфера, содержащего 50 мМ Tris HCl рН 7,5, 100 мМ NaCl, 20% глицерина, 2 мМ ТСЕР, замораживали и хранили при -80°С.
Часть последовательности, кодирующей PDE4D3 человека (аминокислоты 50-672 из последовательности с номером доступа Q08499-2) клонировали в бакуловирусный вектор экспрессии pFastBac (Invitrogen), конструкция которого включала в себя С-концевую His6 аффинную метку для облегчения очистки, как описано в Seeger, Т. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126. Рекомбинантную бакмиду выделяли и использовали для трансфекции клеток насекомых для получения вирусного штамма. Для получения клеточной массы для очистки клетки насекомых инфицировали, и клетки собирали через 72 часа после инкубирования. Массу клеток насекомых подвергали лизису, и после центрифугирования надосадочную жидкость подвергали хроматографии на Ni-NTA агарозе (Qiagen), как описано в Seeger, Т. F. et al., Brain Research 985 (2003) 113-126. Фракции элюирования Ni-NTA агарозы, содержащие PDE4, собирали в пул, разбавляли Q-буфером А (50 мМ Tris HCl рН 8, 4% глицерина, 100 мМ NaCl, 1 мМ ТСЕР, ингибиторы протеаз без EDTA (Roche)) для снижения NaCl до ~200 мМ и наносили на колонку Q Sepharose (GE Healthcare). После промывки Q-буфером А до базового уровня PDE4D элюировали с градиентом от 10% до 60% буфера В (50 мМ Tris HCl рН 8, 1M NaCl, 4% глицерина, 1 мМ ТСЕР). Фракции PDE4D анализировали методом SDS-PAGE с окрашиванием кумасси синим, собирали в пул, основываясь на чистоте, замораживали и хранили при -80°С.
В анализах PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1 и PDE4D3 используется метод сцинтилляционного проксимального анализа (Scintillation Proximity Assay (SPA)) для измерения ингибирования соединениями ферментативной активности человеческих рекомбинантных PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1 и PDE4D3 in vitro. Анализы PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1 и PDE4D3 выполняют параллельно с использованием идентичных параметров, за исключением концентрации фермента (80 пМ PDE4A3, 40 пМ PDE4B1, 40 пМ PDE4C1 и 10 пМ PDE4D3). Анализы выполняют в 384-луночном формате с 50 мкл буфера для анализа (50 мМ TRIS рН 7,5; 1,3 мМ MgCl2, 0,01% Brij), содержащем PDE4A3, PDE4B1, PDE4C1 и PDE4D3 в количестве, достаточном для превращения ~20% субстрата (1 мкм сАМР, состоящего из 20 нМ 3H-cAMP + 980 мкм нерадиоактивного сАМР), и ингибиторы в диапазоне концентраций. Реакционные смеси инкубируют в течение 30 минут при 25°С. Добавление 20 мкл 8 мг/мл SPA-гранул с силикатом иттрия (PerkinElmer) приводит к остановке реакции. Планшеты герметично закрывают (TopSeal, PerkinElmer), и гранулы оставляют оседать в течение 8 ч, после чего их снимают показания на TriLux MicroBeta в течение ночи.
a. Значения представляют собой геометрическое среднее из 2-6 определений, если не указано иное.
b. Значение представляет собой геометрическое среднее из ≥7 определений.
c. Не определено (ND).
d. Значение представляет собой значение однократного определения.
N/A - нет данных.
Claims (108)
1. Соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, триазолопиридинила, имидазопиридинила и пиразолопиридинила, где фенил и пиридил замещены одним-тремя R5;
каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила и (C3-C8)циклоалкила; или
R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил или пиперидинил;
R4, когда он присутствует, в каждом случае представляет собой галоген или (C1-C6)алкил;
R5, когда он присутствует, в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, возможно замещенного (C1-C6)алкила, возможно замещенного (C1-C6)алкилтио и возможно замещенного (C1-C6)алкокси, где (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкокси возможно замещены одним-тремя атомами галогена; и
a означает целое число, выбранное из 0, 1 или 2.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой фенил.
3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой пиридинил, триазолопиридинил, имидазопиридинил и пиразолопиридинил.
4. Соединение по п. 3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой пиридинил.
5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 замещен одним-тремя R5, где каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, возможно замещенного (C1-C6)алкила и возможно замещенного (C1-C6)алкокси, где (C1-C6)алкил и (C1-C6)алкокси возможно замещены одним-тремя атомами галогена.
6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой галоген, выбранный из фтора или хлора.
7. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой возможно замещенный (C1-C6)алкил, и этот алкил выбран из метила, этила или пропила, и эти метил, этил и пропил возможно замещены одним-тремя атомами фтора.
8. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где R5 представляет собой возможно замещенный (C1-C6)алкокси, и этот алкокси выбран из метокси, этокси или пропокси, и эти метокси, этокси и пропокси возможно замещены одним-тремя атомами фтора.
9. Соединение по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила и (C3-C8)циклоалкила.
10. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой представляет собой (C1-C6)алкил.
11. Соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где (C1-C6)алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и изопропила.
12. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой представляет собой (C3-C8)циклоалкил.
13. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где (C3-C8)циклоалкил выбран из группы, состоящей из циклопропила, циклобутила и циклопентила.
14. Соединение по п. 13 или его фармацевтически приемлемая соль, где (C3-C8)циклоалкил представляет собой циклопропил.
15. Соединение по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил или пиперидинил.
16. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил.
17. Соединение по любому из пп. 1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R4, когда он присутствует, представляет собой галоген.
18. Соединение по п. 17 или его фармацевтически приемлемая соль, где галоген выбран из фтора или хлора.
19. Соединение по любому из пп. 1-16 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой (C1-C6)алкил.
20. Соединение формулы II:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила и (C3-C8)циклоалкила; или
R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил или пиперидинил;
каждый R4, когда он присутствует, независимо выбран из галогена или (C1-C6)алкила;
R5, когда он присутствует, в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, (C1-C6)алкила и (C1-C6)алкокси; и
a означает целое число, выбранное из 0, 1 или 2.
21. Соединение по п. 20 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой представляет собой (C1-C6)алкил, и (C1-C6)алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила и изопропила.
22. Соединение по п. 20 или его фармацевтически приемлемая соль, где один из R2 и R3 представляет собой водород, а другой представляет собой (C3-C8)циклоалкил, где (C3-C8)циклоалкил представляет собой циклопропил.
23. Соединение по п. 20 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил или пиперидинил.
24. Соединение по п. 23 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил.
25. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2-метилфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;
3-(4-хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;
азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2,3-дифторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;
3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
(6S)-3-(4-хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
(6S)-3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-5-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-7-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-циано-3-фторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлор-3-фторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
азетидин-1-ил[3-(3,4-дихлорфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;
азетидин-1-ил[3-(4-хлор-3-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;
3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
4-[2-(азетидин-1-илкарбонил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]-2-фтор-5-метилбензонитрила;
3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
гидрохлоридной соли азетидин-1-ил[3-(4-хлорфенил)-5-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;
N-циклопропил-3-(3,4-дихлорфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
азетидин-1-ил[3-(4-хлорфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;
4-[2-(азетидин-1-илкарбонил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]-2,6-дифторбензонитрила;
азетидин-1-ил[3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;
гидрохлоридной соли N-циклопропил-3-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-циано-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
N-циклопропил-3-[2-(дифторметокси)пиридин-4-ил]-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(5-циано-2-фторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
N-циклопропил-3-(пиразоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-циано-2,5-дифторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(6-цианопиридин-3-ил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
азетидин-1-ил[3-(3-хлорфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;
3-(3-хлорфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлор-3-фторфенил)-N-(пропан-2-ил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлор-3-фторфенил)-N-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-этил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-N-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-N-этил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-N-этил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлор-3-фторфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
азетидин-1-ил[3-(4-хлор-2-фторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;
3-(4-хлор-2-фторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(3-хлор-4-фторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлор-2,3-дифторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
азетидин-1-ил[3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;
азетидин-1-ил[3-(4-хлор-3,5-дифторфенил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-ил]метанона;
4-[2-(азетидин-1-илкарбонил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]-2,5-дифторбензонитрила;
3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
(6R)-3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
(6S)-3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
(6S)-3-(4-циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
(6S)-3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
(6R)-3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
(6R)-3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
(6S)-3-(4-хлор-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-хлор-2,5-дифторфенил)-N-циклопропил-6,6-дифтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(5-циано-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида;
3-(4-циано-2-фторфенил)-N-изопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида; и
3-(6-(дифторметокси)пиридин-3-ил)-N-метил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида,
или его фармацевтически приемлемая соль.
26. (6S)-3-(4-Хлор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6-фтор-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид.
27. 4-[2-(Азетидин-1-илкарбонил)-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-3-ил]-2-фтор-5-метилбензонитрил.
28. 3-(4-Циано-5-фтор-2-метилфенил)-N-циклопропил-6,7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамид.
29. Способ лечения пациента, страдающего заболеванием или состоянием, опосредованным изоформами фосфодиэстеразы PDE4A, PDE4B и PDE4C, включающий введение указанному пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-28 или его фармацевтически приемлемой соли, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из шизофрении, депрессии, тревоги, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, амиотрофического латерального склероза, хронической обструктивной болезни легких, воспаления, инсульта, астмы и аллергического ринита.
30. Фармацевтическая композиция для ингибирования изозимов PDE4, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-28 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662298657P | 2016-02-23 | 2016-02-23 | |
US62/298,657 | 2016-02-23 | ||
PCT/IB2017/050844 WO2017145013A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-02-15 | 6,7-dihydro-5h-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018128781A RU2018128781A (ru) | 2020-03-24 |
RU2018128781A3 RU2018128781A3 (ru) | 2020-03-24 |
RU2719599C2 true RU2719599C2 (ru) | 2020-04-21 |
Family
ID=58347718
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018128781A RU2719599C2 (ru) | 2016-02-23 | 2017-02-15 | Соединения 6, 7-дигидро-5H-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10323042B2 (ru) |
EP (1) | EP3419979B1 (ru) |
JP (1) | JP6837072B2 (ru) |
KR (1) | KR102148587B1 (ru) |
CN (2) | CN108699080B (ru) |
AU (1) | AU2017223132B2 (ru) |
BR (1) | BR112018015191B1 (ru) |
CA (1) | CA3015166C (ru) |
DK (1) | DK3419979T3 (ru) |
ES (1) | ES2775674T3 (ru) |
HU (1) | HUE048658T2 (ru) |
IL (1) | IL260536B (ru) |
MX (1) | MX2018010177A (ru) |
PL (1) | PL3419979T3 (ru) |
PT (1) | PT3419979T (ru) |
RU (1) | RU2719599C2 (ru) |
SG (1) | SG11201806383TA (ru) |
WO (1) | WO2017145013A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201804619B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20180004817A (ko) * | 2015-06-17 | 2018-01-12 | 화이자 인코포레이티드 | 삼환형 화합물 및 포스포다이에스터라제 억제제로서 이의 용도 |
AU2019226585A1 (en) | 2018-03-01 | 2020-10-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Ethanediamine-heterocycle derivatives as inhibitors of protein arginine methyltransferases |
CA3108792A1 (en) * | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel heteroaromatic amide derivative and medicament containing the same |
EP3914701A4 (en) * | 2019-01-23 | 2022-10-19 | Path Therapeutics Inc. | METHODS OF TREATMENT OF EPILEPSY VIA PHOSPHODIESTERASE 4-(PDE4) INHIBITION |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007103816A (ru) * | 2004-07-01 | 2008-08-10 | Мерк энд Ко., Инк. (US) | Ингибиторы митотического кинезина |
US20110039873A1 (en) * | 2009-06-08 | 2011-02-17 | Gaeta Federico C A | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a] PYRIDINE COMPOUNDS HAVING MULTI-TARGET ACTIVITY |
US20140235612A1 (en) * | 2013-02-19 | 2014-08-21 | Pfizer Inc. | Azabenzimidazole Compounds |
US20160039828A1 (en) * | 2014-08-06 | 2016-02-11 | Pfizer Inc. | Imidazopyridazine Compounds |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE239797T1 (de) | 1993-01-25 | 2003-05-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antikörper gegen beta-amyloid oder derivative davon und seine verwendung |
DE19709877A1 (de) | 1997-03-11 | 1998-09-17 | Bayer Ag | 1,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinon-derivate |
AU743827B2 (en) | 1997-04-09 | 2002-02-07 | Intellect Neurosciences, Inc. | Recombinant antibodies specific for beta-amyloid ends, DNA encoding and methods of use thereof |
US8173127B2 (en) | 1997-04-09 | 2012-05-08 | Intellect Neurosciences, Inc. | Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
GB9722520D0 (en) | 1997-10-24 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Compounds |
TWI239847B (en) | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
US6743427B1 (en) | 1997-12-02 | 2004-06-01 | Neuralab Limited | Prevention and treatment of amyloidogenic disease |
CA2399791A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases |
ATE279442T1 (de) | 2000-02-24 | 2004-10-15 | Univ St Louis | Humanisierte antikörper, die amyloid beta peptid sequestrieren |
DE10045112A1 (de) | 2000-09-11 | 2002-03-21 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Indolderivaten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems |
NZ544691A (en) | 2000-11-03 | 2007-12-21 | Proteotech Inc | Methods of isolating amyloid-inhibiting compounds and use of compounds isolated from Uncaria tomentosa and related plants |
EP1432444A4 (en) | 2001-08-17 | 2005-11-02 | Lilly Co Eli | ANTI-BETA ANTIBODIES |
FR2831536A1 (fr) | 2001-10-26 | 2003-05-02 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr |
US20030195205A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-10-16 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating cardiovascular disorders |
US20040132708A1 (en) | 2002-05-01 | 2004-07-08 | Wyeth | Process for preparing 6-alkylidene penem derivatives |
AR039774A1 (es) | 2002-05-01 | 2005-03-02 | Wyeth Corp | 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas |
DE10238723A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
DE10238724A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Ag | Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine |
US20040146512A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-07-29 | Arnon Rosenthal | Methods of treating Alzheimer's disease using antibodies directed against amyloid beta peptide and compositions thereof |
US20040220186A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
BRPI0410630A (pt) | 2003-06-19 | 2006-06-13 | Pfizer Prod Inc | antagonista de nk1 |
CA2538220A1 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Use of antibody |
GB0327319D0 (en) | 2003-11-24 | 2003-12-24 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
CA2555071A1 (en) | 2004-02-02 | 2005-09-01 | Pfizer Products Inc. | Histamine-3 receptor modulators |
US7456164B2 (en) | 2004-05-07 | 2008-11-25 | Pfizer, Inc | 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands |
EP1595881A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-11-16 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands |
SG190665A1 (en) | 2004-07-30 | 2013-06-28 | Rinat Neuroscience Corp | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same |
GB0423356D0 (en) | 2004-10-21 | 2004-11-24 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
EP1827493A4 (en) | 2004-12-22 | 2009-09-30 | Univ St Louis | USE OF ANTI-ABETA ANTIBODIES FOR TREATING TRAUMATIC BRAIN INJURY |
UY29504A1 (es) | 2005-04-29 | 2006-10-31 | Rinat Neuroscience Corp | Anticuerpos dirigidos contra el péptido amiloide beta y métodos que utilizan los mismos. |
AU2006245416B2 (en) | 2005-05-12 | 2012-02-23 | Pfizer Inc. | Anhydrous crystalline forms of N-[1-(2-ethoxyethyl)-5-(N-ethyl-N-methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-yl-amino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carbonyl]methanesulfonamide |
CA2608672A1 (en) | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Pyridine [3,4-b] pyrazinones as pde-5 inhibitors |
CA2603830A1 (en) | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | PYRIDINE [2,3-B] PYRAZINONES |
WO2006126083A1 (en) | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Pyridine [3 , 4-b] pyrazinone compounds as pde-5 inhibitors |
TW200716102A (en) | 2005-06-01 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Bicyclic 6-alkylidene-penems as class-D β -lactamases inhibitors |
ATE488496T1 (de) | 2005-06-22 | 2010-12-15 | Pfizer Prod Inc | Histamin-3-rezeptorantagonisten |
US8158673B2 (en) | 2005-10-27 | 2012-04-17 | Pfizer Inc. | Histamine-3 receptor antagonists |
WO2007052124A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivative |
WO2007063385A2 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Pfizer Products Inc. | Spirocyclic amine histamine-3 receptor antagonists |
WO2007069053A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazole antagonists of the h-3 receptor |
WO2007088450A2 (en) | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc. | Chromane antagonist of the h-3 receptor |
WO2007088462A1 (en) | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc. | Spirochromane antagonists of the h-3 receptor |
WO2007099423A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Pfizer Products Inc. | 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists |
JP2009539762A (ja) | 2006-03-13 | 2009-11-19 | ファイザー・プロダクツ・インク | H3受容体のテトラリン拮抗薬 |
CA2649775C (en) | 2006-04-21 | 2011-05-31 | Pfizer Products Inc. | Pyridine[3,4-b]pyrazinones |
WO2007138431A2 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Pfizer Products Inc. | Azabicyclic ether histamine-3 antagonists |
EP2124933B1 (en) | 2007-01-22 | 2012-10-17 | Pfizer Products Inc. | Tosylate salt of a therapeutic compound and pharmaceutical compositions thereof |
BRPI0912103A2 (pt) * | 2008-05-27 | 2021-04-20 | Astrazeneca Ab | derivados de fenoxipiridinilamida e seu uso no tratamento de estados de doenças mediados por pde4 |
TWI532725B (zh) | 2010-01-26 | 2016-05-11 | 賽諾菲阿凡提斯公司 | 經氧取代之3-雜芳醯基胺基-丙酸衍生物及其作為藥物之用途 |
-
2017
- 2017-02-15 SG SG11201806383TA patent/SG11201806383TA/en unknown
- 2017-02-15 ES ES17711330T patent/ES2775674T3/es active Active
- 2017-02-15 EP EP17711330.5A patent/EP3419979B1/en active Active
- 2017-02-15 KR KR1020187023853A patent/KR102148587B1/ko active IP Right Grant
- 2017-02-15 DK DK17711330.5T patent/DK3419979T3/da active
- 2017-02-15 AU AU2017223132A patent/AU2017223132B2/en active Active
- 2017-02-15 JP JP2018544154A patent/JP6837072B2/ja active Active
- 2017-02-15 CA CA3015166A patent/CA3015166C/en active Active
- 2017-02-15 CN CN201780013020.4A patent/CN108699080B/zh active Active
- 2017-02-15 MX MX2018010177A patent/MX2018010177A/es unknown
- 2017-02-15 BR BR112018015191-2A patent/BR112018015191B1/pt active IP Right Grant
- 2017-02-15 RU RU2018128781A patent/RU2719599C2/ru active
- 2017-02-15 WO PCT/IB2017/050844 patent/WO2017145013A1/en active Application Filing
- 2017-02-15 US US16/074,290 patent/US10323042B2/en active Active
- 2017-02-15 PT PT177113305T patent/PT3419979T/pt unknown
- 2017-02-15 PL PL17711330T patent/PL3419979T3/pl unknown
- 2017-02-15 CN CN202110445183.8A patent/CN113332292A/zh active Pending
- 2017-02-15 HU HUE17711330A patent/HUE048658T2/hu unknown
-
2018
- 2018-07-11 ZA ZA2018/04619A patent/ZA201804619B/en unknown
- 2018-07-11 IL IL260536A patent/IL260536B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-05-31 US US16/427,627 patent/US10738063B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007103816A (ru) * | 2004-07-01 | 2008-08-10 | Мерк энд Ко., Инк. (US) | Ингибиторы митотического кинезина |
US20110039873A1 (en) * | 2009-06-08 | 2011-02-17 | Gaeta Federico C A | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a] PYRIDINE COMPOUNDS HAVING MULTI-TARGET ACTIVITY |
US20140235612A1 (en) * | 2013-02-19 | 2014-08-21 | Pfizer Inc. | Azabenzimidazole Compounds |
US20160039828A1 (en) * | 2014-08-06 | 2016-02-11 | Pfizer Inc. | Imidazopyridazine Compounds |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3015166A1 (en) | 2018-08-31 |
KR102148587B1 (ko) | 2020-08-26 |
DK3419979T3 (da) | 2020-03-23 |
HUE048658T2 (hu) | 2020-07-28 |
CN108699080A (zh) | 2018-10-23 |
ES2775674T3 (es) | 2020-07-27 |
US20190055262A1 (en) | 2019-02-21 |
SG11201806383TA (en) | 2018-09-27 |
RU2018128781A (ru) | 2020-03-24 |
RU2018128781A3 (ru) | 2020-03-24 |
CN113332292A (zh) | 2021-09-03 |
JP2019505558A (ja) | 2019-02-28 |
PL3419979T3 (pl) | 2020-06-29 |
AU2017223132B2 (en) | 2019-12-05 |
EP3419979B1 (en) | 2020-01-29 |
CN108699080B (zh) | 2021-05-14 |
BR112018015191A2 (pt) | 2018-12-18 |
US10323042B2 (en) | 2019-06-18 |
BR112018015191B1 (pt) | 2023-10-17 |
PT3419979T (pt) | 2020-03-26 |
US10738063B2 (en) | 2020-08-11 |
AU2017223132A1 (en) | 2018-07-26 |
WO2017145013A1 (en) | 2017-08-31 |
JP6837072B2 (ja) | 2021-03-03 |
KR20180101568A (ko) | 2018-09-12 |
IL260536B (en) | 2020-10-29 |
ZA201804619B (en) | 2020-12-23 |
CA3015166C (en) | 2021-08-03 |
EP3419979A1 (en) | 2019-01-02 |
MX2018010177A (es) | 2019-01-21 |
US20190300546A1 (en) | 2019-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10669279B2 (en) | Imidazopyridazine compounds | |
US10131669B2 (en) | Pyrazolopyrimidine compounds | |
US10738063B2 (en) | 6,7-dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds | |
OA19120A (en) | Imidazopyridazine compounds |