RU2714197C2

RU2714197C2 - Гетероциклические соединения и их применение для предупреждения или лечения бактериальных инфекций

Info

Publication number: RU2714197C2
Application number: RU2017134055A
Authority: RU
Inventors: Жюли БРИА; Софи ШАССЕ; Франсис ШЕВРЁЙ; Никола ЛЕКУАНТ; Бенуа ЛЕДУСАЛЬ; Фредерик ЛЕ СТРАТ; Софи ВОМШЕЙД; Себастьен РИШАР; Фабьен ФЕВР; Жюльен БАРБЬОН; Одри КАРАВАНО; Жеральдин ЛЕ ФРАЛЛИЕК; Кристоф СИМОН
Original assignee: Мутабилис
Priority date: 2015-04-03
Filing date: 2016-04-01
Publication date: 2020-02-13
Also published as: RU2017134055A; CA2980395A1; RU2017134055A3; CN107438614A; CL2017002482A1; ZA201706348B; BR112017020935A2; AU2016239861A1; EP3277277A1; US10501481B2; CN107438614B; EP3277277B1; TW201639854A; KR20170132316A; MX2017012545A; WO2016156597A1; JP2018510198A; US20180118765A1

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (A2)

(A2),

в которой • Х, одинаковые или различные, независимо представляют собой O или S; • R¹ представляет собой атом водорода; • R², одинаковые или различные, независимо представляют собой -(CH₂)_qOQ⁵, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶, (CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴; или R², одинаковые или различные, независимо незамещенные или замещенные одним или несколькими T², независимо представляют собой -(C(O))_w-C₁-C₃-алкил, -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл); • R³ представляет собой SO₃H; • Q³ и Q⁴, одинаковые или различные, независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₃-алкил; • Q⁵ и Q⁶, одинаковые или различные, независимо представляют собой атом водорода; или C₁-C₄-алкил; • T², одинаковые или различные, независимо представляют собой ОН, NH₂ или CONH₂; • р, одинаковые или различные, независимо равны 0, 1, 2 или 3; • q, одинаковые или различные, независимо равны 2 или 3; • v, одинаковые или различные, независимо равны 1, 2 или 3; • w равен 0; и его фармацевтически приемлемым солям, в качестве антибактериальных средств. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл., 7 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, способу их получения, фармацевтическим композициям, включающим такие соединения, и их применению, необязательно в комбинации с другими антибактериальными средствами и/или бета-лактамными соединениями, для предупреждения или лечения бактериальных инфекций. Настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в качестве ингибиторов β-лактамаз и/или антибактериальных средств.

В литературе описано, что существует непрерывная эволюция антибактериальной резистентности, которая может привести к бактериальным штаммам, против которых известные антибактериальные соединения неэффективны.

Таким образом, существует необходимость в разработке эффективных соединений и композиций, которые могут преодолеть бактериальную резистентность к антибиотикам.

Целью настоящего изобретения является получение гетероциклических соединений, которые можно использовать в качестве антибактериальных средств и/или ингибиторов бета-лактамаз.

Целью настоящего изобретения также является получение гетероциклических соединений, которые можно использовать для предупреждения или для лечения бактериальных инфекций.

Еще одной целью настоящего изобретения является получение гетероциклических соединений, которые могут преодолеть бактериальную резистентность к антибиотикам.

Целью настоящего изобретения также является получение фармацевтических композиций, включающих такие гетероциклические соединения, необязательно в комбинации с одним или несколькими другими антибактериальными средствами, для предупреждения или для лечения бактериальных инфекций, которые могут преодолеть бактериальную резистентность к антибиотикам.

Другие цели изобретения будут очевидны из описания изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

(I),

в которой

• W, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т, представляет собой неароматический ненасыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, включающий по меньшей мере одну группу N-R² и группу (X)_n;

• Х, одинаковые или различные, независимо представляют собой C(O), O, N, N(R²), S, S(O) или S(O)₂;

• R¹ представляет собой присоединенный через углерод незамещенный или замещенный одним или несколькими T¹ ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий по меньшей мере один атом азота, атом водорода, -CN, -C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹, -C(O)O-NHQ¹; -C(O)OQ¹, -(CH₂)_mOC(O)OQ¹, -(CH₂)_mOQ¹, -(CH₂)_mOC(O)Q¹, -(CH₂)_mOC(O)NQ¹Q², -(CH₂)_m-NHC(O)Q¹, -(CH₂)_mNHS(O)₂Q¹, -(CH₂)_mNHS(O)₂NQ¹Q², -(CH₂)_mNHC(O)OQ¹, -(CH₂)_mNHC(O)NQ¹Q², -(CH₂)_mNHQ³, -(CH₂)_mNH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)_mNH-CH=NQ³, -C(NHQ³)=NQ⁴,

• R², одинаковые или различные, независимо представляют собой -(CH₂)_qOQ⁵, -C(O)(CH₂)_vOQ⁵, -(C(O))_w(CH₂)_v-CN, -(CH₂)_qOC(O)Q⁵, -C(O)-(CH₂)_vOC(O)Q⁵,-(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, -(CH₂)_q-OC(O)OQ⁵, -C(O)(CH₂)_v-OC(O)OQ⁵, -(CH₂)_q-OC(O)NQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_v-OC(O)NQ⁵Q⁶, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)ONQ⁵, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NHOQ⁵, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NH-NHQ⁵, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)O-NHQ⁵, -(CH₂)_q-NHC(O)Q⁵, -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)Q⁵, -(CH₂)_qNHS(O)₂Q⁵, -C(O)(CH₂)_vNHS(O)₂Q⁵, -(CH₂)_qNHS(O)₂NQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNHS(O)₂NQ⁵Q⁶, (CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)OQ⁵, -(CH₂)_q-NHC(O)NQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)NQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -C(O)(CH₂)_v-NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)_q-NH-CH=NQ³, -C(O)(CH₂)_v-NH-CH=NQ³, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴, -C(O)NQ⁵Q⁶, -C(NHQ³)=NQ⁴; или

R², одинаковые или различные, независимо незамещенные или замещенные одним или несколькими T², независимо представляют собой -(C(O))_w-C₁-C₃-алкил, -(C(O))_w-C₁-C₃-фторалкил, -(C(O))_w(CH₂)_p-C₃-C₆-циклоалкил, -(C(O))_w-(CH₂)_p-C₃-C₆-циклофторалкил, -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл);

• R³ представляет собой SO₃H, CFHCO₂H или CF₂CO₂H;

• Q¹ и Q², одинаковые или различные, независимо представляют собой атом водорода, -(CH₂)_qNHQ³, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴, (CH₂)_q-NH-CH=NQ³, (CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)_qOQ³,-(CH₂)_vCONHQ³; или

Q¹ и Q², одинаковые или различные, независимо незамещенные или замещенные одним или несколькими T², независимо представляют собой C₁-C₃-алкил,-(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный гетероцикл); или

Q¹, Q² и атом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома;

• Q³ и Q⁴, одинаковые или различные, независимо представляют собой атом водорода или C₁-C₃-алкил;

• Q⁵ и Q⁶, одинаковые или различные, независимо представляют собой атом водорода, -(CH₂)_qNHQ³, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴, (CH₂)_q-NH-CH=NQ³, (CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)_qOQ³,-(CH₂)_vCONHQ³; или

Q⁵ и Q⁶, одинаковые или различные, независимо незамещенные или замещенные одним или несколькими T², независимо представляют собой C₁-C₄-алкил, предпочтительно C₁-C₃-алкил,-(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный гетероцикл); или

Q⁵, Q⁶ и атом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1, 2, 3 или 4 гетероатома;

• T¹, одинаковые или различные, независимо представляют собой атом фтора, -(CH₂)_pOQ¹, -(CH₂)_p-CN, -(CH₂)_pOC(O)Q¹, -(CH₂)_p-C(O)OQ¹, -(CH₂)_p-OC(O)OQ¹, -(CH₂)_p-OC(O)NHQ¹, -(CH₂)_p-C(O)NHQ¹, -(CH₂)_p-C(O)NHOQ¹, -(CH₂)_p-C(O)NH-NHQ¹, -(CH₂)_p-C(O)O-NHQ¹; -(CH₂)_p-NHC(O)Q¹, -(CH₂)_pNHS(O)₂Q¹, -(CH₂)_pNHS(O)₂NQ¹Q², -(CH₂)_p-NHC(O)OQ¹, -(CH₂)_p-NHC(O)NQ¹Q², -(CH₂)_pNHQ¹, -(CH₂)_p-NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)_p-NH-CH=NQ³, (CH₂)_p-C(NHQ³)=NQ⁴; или

T¹, незамещенные или замещенные одним или несколькими T², одинаковые или различные, независимо представляют собой C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-фторалкил, O-C₁-C₃-фторалкил, -(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл, включающий по меньшей мере один атом азота);

• T², одинаковые или различные, независимо представляют собой ОН, NH₂ или CONH₂;

• Т, одинаковые или различные, независимо представляют собой атом фтора, C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-фторалкил, O-C₁-C₃-фторалкил, -(L)_w-(CH₂)_p-C₃-C₆-циклоалкил, -(L)_w-(CH₂)_p-C₃-C₆-циклофторалкил, -(L)_w-(CH₂)_p-гетероцикл,-(L)_w-(CH₂)_p-CN,-(L)_w-(CH₂)_pOC(O)Q⁵, -(L)_w-(CH₂)_p-C(O)OQ⁵, -(L)_w-(CH₂)_p-OC(O)OQ⁵, -(L)_w(CH₂)_p-OC(O)NQ⁵Q⁶, -(L)_w-(CH₂)_p-C(O)NQ⁵Q⁶, -(L)_w-(CH₂)_p-C(O)NQ⁵OQ⁶, -(L)_w-(CH₂)_p-C(O)NQ⁵-NQ⁵Q⁶, -(L)_w-(CH₂)_p-NQ⁵C(O)Q⁶, -(L)_w-(CH₂)_pNQ⁵Q(O)₂Q⁶, -(L)_w-(CH₂)_p-NQ⁵C(O)OQ⁶, -(L)_w-(CH₂)_p-NQ⁵C(O)NQ⁵Q⁶, -(L)_w-(CH₂)_pNQ⁵Q⁶, -(L)_w-(CH₂)_p-NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(L)_w-(CH₂)_p-NH-CH=NQ³, -(L)_w(CH₂)_p-C(NHQ³)=NQ⁴;

• L, одинаковые или различные, независимо представляют собой O, S, N(R²), S(O) или S(O)₂;

• m равен 1 или 2;

• n равен 0, 1 или 2;

• р, одинаковые или различные, независимо равны 0, 1, 2 или 3;

• q, одинаковые или различные, независимо равны 2 или 3;

• v, одинаковые или различные, независимо равны 1, 2 или 3;

• w, одинаковые или различные, независимо равны 0 или 1;

при этом

▪ любой атом углерода, присутствующий в группе, выбранной из алкила, циклоалкила, фторалкила, циклофторалкила и гетероцикла, может быть окислен с образованием группы С=О;

▪ любой атом серы, присутствующий в гетероцикле, может быть окислен с образованием группы S=O или группы S(O)₂;

▪ любой атом азота, присутствующий в гетероцикле или присутствующий в группе, где он является тризамещенным, образуя, таким образом, третичную аминогруппу, может быть дополнительно кватернизован метильной группой;

и его фармацевтически приемлемой соли, цвиттериону, оптическому изомеру, рацемату, диастереоизомеру, энантиомеру, геометрическому изомеру или таутомеру.

В соединениях по изобретению W, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т, представляет собой неароматический ненасыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, включающий по меньшей мере одну группу N-R₂ и группу (X)_n. Согласно изобретению, гетероцикл W включает двойную связь между атомами углерода в положениях 2 и 3 или две двойные связи у этих атомов углерода в положениях 2 и 3. Таким образом, атомы углерода в положении 2 и 3 отличаются от атомов углерода sp³.

Согласно изобретению, гетероцикл W включает по меньшей мере один гетероатом, который представляет собой атом азота. Гетероцикл W также может включать один или два дополнительных гетероатома. Эти дополнительные гетероатомы могут быть выбраны из атома кислорода, атома азота и атома серы. Атомы углерода и атомы серы, необязательно присутствующие в гетероцикле W, могут быть окислены до групп С(О), S(O) или S(O)₂.

Согласно изобретению, гетероцикл W представляет собой моноцикл.

Предпочтительно в соединениях формулы (I)

• R¹ представляет собой присоединенный через углерод незамещенный или замещенный одним или несколькими T¹, ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий по меньшей мере один атом азота; атом водорода; -CN; -C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹, -C(O)O-NHQ¹, -C(O)OQ¹, -(CH₂)_mOC(O)OQ¹, -(CH₂)_mOQ¹, -(CH₂)_mOC(O)Q¹, -(CH₂)_mOC(O)NQ¹Q², -(CH₂)_m-NHC(O)Q¹, -(CH₂)_mNHS(O)₂Q¹, -(CH₂)_mNHS(O)₂NQ¹Q², -(CH₂)_mNHC(O)OQ¹, -(CH₂)_mNHC(O)NQ¹Q², -(CH₂)_mNHQ³, -(CH₂)_mNH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)_mNH-CH=NQ³, -C(NHQ³)=NQ⁴;

• R², одинаковые или различные, независимо представляют собой -(CH₂)_qOQ⁵, -(CH₂)_vCN, -(CH₂)_qOC(O)Q⁵, -(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, -(CH₂)_q-OC(O)OQ⁵, -(CH₂)_q-OC(O)NQ⁵Q⁶, -(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶, -(CH₂)_v-C(O)ONQ⁵, -(CH₂)_v-C(O)NHOQ⁵, -(CH₂)_v-C(O)NH-NHQ⁵, -(CH₂)_v-C(O)O-NHQ⁵, -(CH₂)_q-NHC(O)Q⁵, -(CH₂)_qNHS(O)₂Q⁵, -(CH₂)_qNHS(O)₂NQ⁵Q⁶, -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, -(CH₂)_q-NHC(O)NQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)_q-NH-CH=NQ³, (CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴; или

R², одинаковые или различные, независимо незамещенные или замещенные одним или несколькими T², независимо представляют собой C₁-C₃-алкил, C₁-C₃-фторалкил, -(CH₂)_p-C₃-C₆-циклоалкил, -(CH₂)_p-C₃-C₆-циклофторалкил, -(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл);

Q⁵ и Q⁶, одинаковые или различные, независимо незамещенные или замещенные одним или несколькими T², независимо представляют собой C₁-C₃-алкил, -(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный гетероцикл); или

• T¹, одинаковые или различные, независимо представляют собой атом фтора, -(CH₂)_pOQ¹, -(CH₂)_p-CN, -(CH₂)_pOC(O)Q¹, -(CH₂)_p-C(O)OQ¹, -(CH₂)_p-OC(O)OQ¹, -(CH₂)_p-OC(O)NHQ¹, -(CH₂)_p-C(O)NHQ¹, -(CH₂)_p-C(O)NHOQ¹, -(CH₂)_p-C(O)NH-NHQ¹, -(CH₂)_p-C(O)O-NHQ¹, -(CH₂)_p-NHC(O)Q¹, -(CH₂)_pNHS(O)₂Q¹, -(CH₂)_pNHS(O)₂NQ¹Q², -(CH₂)_p-NHC(O)OQ¹, -(CH₂)_p-NHC(O)NQ¹Q², -(CH₂)_pNHQ¹, -(CH₂)_p-NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)_p-NH-CH=NQ³, (CH₂)_p-C(NHQ³)=NQ⁴; или

• m равен 1 или 2;

• n равен 0, 1 или 2;

при этом

▪ любой атом азота, присутствующий в гетероцикле или присутствующий в группе, где он является тризамещенным, образуя, таким образом, третичную аминогруппу, может быть дополнительно кватернизован метильной группой.

Предпочтительно соединение по изобретению выбирают из соединений формул (А) и (В)


(A),	(B).

в которых W, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т, X, n, R¹, R² и R³ имеют значения согласно формуле (I).

Также предпочтительно соединение по изобретению выбирают из соединений формул (А1)-(А68) и (В1)-(В8):


(A1)	(A2)	(A3)	(A4)

(A5)	(A6)	(A7)	(A8)

(A9)	(A10)	(A11)	(A12)

(A13)	(A14)	(A15)	(A16)

(A17)	(A18)	(A19)	(A20)

(A21)	(A22)	(A23)	(A24)

(A25)	(A26)	(A27)	(A28)

(A29)	(A30)	(A31)	(A32)

(A33)	(A34)	(A35)	(A36)

(A37)	(A38)	(A39)	(A40)

(A41)	(A42)	(A43)	(A44)

(A45)	(A46)	(A47)	(A48)

(A49)	(A50)	(A51)	(A52)

(A53)	(A54)	(A55)	(A56)

(A57)	(A58)	(A59)	(A60)

(A61)	(A62)	(A63)	(A64)

(A65)	(A66)	(A67)	(A68)

(B1)	(B2)	(B3)	(B4)

(B5)	(B6)	(B7)	(B8)

в которых W, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т, X, R¹, R², R³ и Т имеют значения согласно формуле (I).

Предпочтительно изобретение относится к соединениям формул (А1)-(А12), предпочтительно к соединениям формул (А2), (А5), (А7)-(А10).

Более предпочтительно соединение по изобретению выбирают из соединений формул (I*), (A*), (B*)


(I*)	(A*)	(B*)

в которых W, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т, X, n, R¹, R², R³ и Т имеют значения согласно формуле (I).

Изобретение также относится к соединениям формул (А1*)-(А68*) и (В1*)-(В8*), соответствующим стереоизомерам соединений формул (А1)-(А68) и (В1)-(В8). Предпочтительно изобретение относится к соединениям формул (А1*)-(А12*), предпочтительно к соединениям формул (А2*), (А5*), (А7*) или (А10*).

Предпочтительные соединения по изобретению являются соединениями, выбранными из соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (А1*)-(А68*) и (В1*)-(В8*), в которых W, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т, представляет собой неароматический ненасыщенный 5-членный гетероцикл, включающий группу N-R² и группу (X)_n.

Другие предпочтительные соединения по изобретению являются соединениями, выбранными из соединений формул (I), (A1)-(A68), (I*), (A*) и (А1*)-(А68*), в которых W, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т, представляет собой неароматический, ненасыщенный 5-членный гетероцикл, включающий группу N-R² и группу (X)_n, и в которых W, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т, X, R¹, R², R³ и Т имеют значения согласно формуле (I).

Другие предпочтительные соединения по изобретению являются соединениями, выбранными из соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (А1*)-(А68*) и (В1*)-(В8*), в которых W, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т, представляет собой неароматический ненасыщенный 6-членный гетероцикл, включающий группу N-R² и группу (X)_n, и в которых W, незамещенный или замещенный одним или несколькими Т, X, R¹, R², R³ и Т имеют значения согласно формуле (I).

В соединениях по изобретению R¹ предпочтительно представляет собой присоединенный через углерод незамещенный или замещенный одним или несколькими T¹, ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий по меньшей мере один атом азота; атом водорода, -CN, -C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹, -C(O)O-NHQ¹, -C(O)OQ¹, -(CH₂)OC(O)OQ¹, -(CH₂)₂OC(O)OQ¹, -(CH₂)OQ¹, -(CH₂)₂OQ¹, -(CH₂)OC(O)Q¹, -(CH₂)₂OC(O)Q¹, -(CH₂)-OC(O)NQ¹Q², -(CH₂)₂OC(O)NQ¹Q², -(CH₂)NHC(O)Q¹, -(CH₂)₂-NHC(O)Q¹, -(CH₂)NHS(O)₂Q¹, -(CH₂)₂NHS(O)₂Q¹, -(CH₂)NHS(O)₂NQ¹Q², -(CH₂)₂NHS(O)₂NQ¹Q², -(CH₂)NHC(O)OQ¹, -(CH₂)₂NHC(O)OQ¹, -(CH₂)NHC(O)NQ¹Q², -(CH₂)₂NHC(O)NQ¹Q². Более предпочтительно R¹ представляет собой атом водорода; присоединенный через углерод незамещенный или замещенный одним или несколькими T¹, ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий по меньшей мере один атом азота; -CN, -C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹, -(CH₂)OQ¹ или -(CH₂)₂OQ¹, причем Q¹ имеет значения, указанные в изобретении, и предпочтительно представляет собой Н или метил.

Предпочтительно в соединениях по изобретению R¹ предпочтительно представляет собой -CN, -C(O)OQ¹, -C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹, -C(O)O-NHQ¹, предпочтительно -CN, C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹, причем Q¹ имеет значения, указанные в изобретении.

Предпочтительно в соединениях по изобретению R¹ представляет собой -(CH₂)_m-OQ¹, -(CH₂)_m-OC(O)Q¹, -(CH₂)_m-OC(O)OQ¹, -(CH₂)_m-OC(O)NQ¹Q², -(CH₂)_m-NHS(O)₂NQ¹Q², -(CH₂)_m-NHC(O)Q¹, -(CH₂)_m-NHS(O)₂Q¹, -(CH₂)_м-NHC(O)OQ¹, -(CH₂)_m-NHC(O)NQ¹Q², предпочтительно -(CH₂)_m-OQ¹, -(CH₂)_m-OC(O)Q¹, -(CH₂)_m-NHS(O)₂NQ¹Q², -(CH₂)_m-NHC(O)Q¹, -(CH₂)_m-NHC(O)OQ¹ или -(CH₂)_m-NHC(O)NQ¹Q², более предпочтительно -(CH₂)_m-OQ¹, -(CH₂)_m-NHC(O)Q¹, -(CH₂)_m-NHC(O)OQ¹, -(CH₂)_m-NHC(O)NQ¹Q², причем Q¹ и Q² имеют значения, указанные в изобретении.

Предпочтительно в соединениях по изобретению R¹ предпочтительно представляет собой присоединенный через углерод 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический, включающий по меньшей мере один атом азота и необязательно замещенный одним или несколькими Т¹, он может включать другие гетероатомы, например по меньшей мере один дополнительный гетероатом, например 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, причем дополнительный гетероатом предпочтительно выбирают среди N, O, S, S(O) или S(O)₂. Он предпочтительно представляет собой моноциклический гетероцикл.

Предпочтительно в соединениях по изобретению R¹ представляет собой атом водорода. В соединениях по изобретению R¹ одинаково предпочтительно представляет собой -(CH₂)NHQ³, -(CH₂)₂NHQ³, -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)NH-CH=NQ³, -(CH₂)₂NH-CH=NQ³, -C(NHQ³)=NQ⁴. Более предпочтительно R¹ представляет собой -(CH₂)NHQ³, -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴, в частности R¹ представляет собой -(CH₂)NH₂ или -(CH₂)NH-C(NH₂)=NH, причем Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно H.

Предпочтительно в соединениях по изобретению R¹ представляет собой атом водорода, присоединенный через углерод незамещенный или замещенный одним или несколькими Т¹ ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий по меньшей мере один атом азота; -CN, -C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹, -C(O)OQ¹, -(CH₂)OQ¹ или -(CH₂)NHQ³, -(CH₂)₂NHQ³, -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)NH-CH=NQ³, -(CH₂)₂NH-CH=NQ³, -C(NHQ³)=NQ⁴. Более предпочтительно R¹ представляет собой -(CH₂)NHQ³, -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴,причем Q¹ имеет значения, указанные в изобретении, и предпочтительно представляет собой H или метил, и Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно H.

В соединениях по изобретению R¹ может представлять собой атом водорода или присоединенный через углерод незамещенный или замещенный одним или несколькими Т¹ ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, который включает по меньшей мере один атом азота. Такой 4-, 5- или 6-членный гетероцикл может дополнительно включать один или несколько гетероатомов, например, 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, предпочтительно выбранных из N, O, S, S(O) или S(O)₂ или -(CH₂)NH₂ или -(CH₂)NH-C(NH₂)=NH.

В соединениях по изобретению R¹ может представлять собой присоединенный через углерод незамещенный или замещенный одним или несколькими Т¹ ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, который включает по меньшей мере один атом азота. Такой 4-, 5- или 6-членный гетероцикл может дополнительно включать один или несколько гетероатомов, например 1, 2 или 3 дополнительных гетероатома, предпочтительно выбранных из N, O, S, S(O) или S(O)₂.

Предпочтительно в соединениях по изобретению R¹ представляет собой атом водорода.

Предпочтительно в соединениях по изобретению R² выбирают из -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴, C(O)NQ⁵Q⁶;-(C(O))_w(CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴, -C(NHQ³)=NQ⁴, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶, -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл), -(CH₂)_qNHS(O)₂NQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNHS(O)₂NQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qNHC(O)NQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNHC(O)NQ⁵Q⁶, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, (C(O))_w-C₁-C₃-алкила, -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)OQ⁵, -(CH₂)_qOQ⁵, -C(O)(CH₂)_vOQ⁵, причем Q⁵ и Q⁶ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно выбраны из H, (CH₂)_qNHQ³ или C₁-C₄-алкила, причем Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно H, и w, q, p, v имеют значения, указанные выше.

Предпочтительно в соединениях по изобретению R² выбирают из -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNQ⁵Q⁶, C(O)NQ⁵Q⁶,-(C(O))_w(CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴, -C(NHQ³)=NQ⁴, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶, -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл); -(CH₂)_qNHS(O)₂NQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNHS(O)₂NQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qNHC(O)NQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNHC(O)NQ⁵Q⁶, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, (C(O))_w-C₁-C₃-алкила, -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)OQ⁵, -(CH₂)_qOQ⁵, -C(O)(CH₂)_vOQ⁵, причем Q⁵ и Q⁶ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно выбраны из H или C₁-C₄-алкила, причем Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно H, и w, q, p, v имеют значения, указанные выше.

Предпочтительно в соединениях по изобретению R² выбирают из (C(O))_w-C₁-C₃-алкила, (C(O))_w-(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶, (C(O))_w-(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNHC(O)NQ⁵Q⁶, (C(O))_w-(CH₂)_qOQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный ароматический насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл), причем Q⁵ и Q⁶ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно выбраны из H или C₁-C₄-алкила, (CH₂)_qNHQ³, предпочтительно H или C₁-C₄-алкила, q, p и v имеют значения, указанные выше, и w имеет значения, указанные выше, предпочтительно w равен 0, причем Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно H.

Предпочтительно в соединениях по изобретению R² выбирают из (C(O))_w-C₁-C₃-алкила, (C(O))_w-(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, (C(O))_w-(CH₂)_qOQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, причем Q⁵ и Q⁶ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно выбраны из H или C₁-C₄-алкила; q и v имеют значения, указанные выше, и w имеет значения, указанные выше, предпочтительно w равен 0.

Предпочтительно в соединениях по изобретению R² выбирают из -(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл), C₁-C₃-алкила, -(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qOQ⁵, -(CH₂)_vC(O)NH(CH₂)_qNHQ³,причем Q⁵ и Q⁶ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно выбраны из H или C₁-C₄-алкила; q и v имеет значения, указанные выше, причем Q³ имеет значения, указанные в изобретении, предпочтительно H.

В соединениях по изобретению R³ предпочтительно представляет собой SO₃H или CF₂COOH.

В соединениях по изобретению Q¹ и Q² и атом азота, с которым они связаны, могут вместе образовывать насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1, 2 или 3 гетероатома. Таким образом, образованный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл включает атом азота, связанный с Q¹ и Q², и один или два других необязательных гетероатома.

В соединениях по изобретению Q¹ и Q², одинаковые или различные, предпочтительно представляют собой Н, метил, -CH₂-CH₂-NH₂, -CH₂-CH₂-NH-CNH₂=NH,-CH₂-CH₂-NH-CH=NH, -CH₂-C(NH₂)=NH, -CH₂-CH₂-OH, -CH₂-CONH₂, -(CH₂)_p-(насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий по меньшей мере один атом азота), причем гетероцикл может быть замещен одним или несколькими T², и p и T² имеют значения согласно формуле (I).

В соединениях по изобретению Q¹ и Q², одинаковые или различные, предпочтительнее представляют собой Н, метил, -CH₂-CH₂-NH₂, -CH₂-CH₂-NH-CNH₂=NH,-CH₂-CH₂-NH-CH=NH, -CH₂-C(NH₂)=NH, -CH₂-CH₂-OH, -CH₂-CONH₂, насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий один атом азота, причем гетероцикл может быть замещен одним или несколькими T², которые имеют значения согласно формуле (I). Предпочтительно Q¹ и Q², одинаковые или различные, более предпочтительно представляют собой Н или метил.

В соединениях по изобретению Q³ и Q⁴, одинаковые или различные, предпочтительно представляют собой Н или метил.

В соединениях по изобретению Q⁵ и Q⁶ и атом азота, с которым они связаны, могут вместе образовывать насыщенный или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1, 2 или 3 гетероатома. Таким образом, образованный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл включает атом азота, связанный с Q⁵ и Q⁶, и один или два других необязательных гетероатома.

Предпочтительно в соединениях по изобретению Q⁵ и Q⁶, одинаковые или различные, представляют собой Н или С₁-С₄-алкил, -(CH₂)_qNHQ³, предпочтительно Н или С₁-С₃-алкил, причем Q³ имеет значения, указанные выше, предпочтительно Н.

Предпочтительно в соединениях по изобретению

- R¹ представляет собой атом водорода; присоединенный через углерод незамещенный или замещенный одним или несколькими T¹ ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий по меньшей мере один атом азота; -CN, -C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹, -(CH₂)OQ¹ или -C(O)OQ¹, причем Q¹ имеет значения, указанные в изобретении, и предпочтительно представляет собой Н или метил; или

- R¹ представляет собой -(CH₂)NHQ³, -(CH₂)₂NHQ³, -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)NH-CH=NQ³, -(CH₂)₂NH-CH=NQ³, -C(NHQ³)=NQ⁴, более предпочтительно R¹ представляет собой -(CH₂)NHQ³, -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴, причем Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно H; или

- R¹ представляет собой атом водорода; присоединенный через углерод незамещенный или замещенный одним или несколькими T¹ ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий по меньшей мере один атом азота; -CN, -C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹, -C(O)OQ¹, -(CH₂)OQ¹ или -(CH₂)NHQ³, -(CH₂)₂NHQ³, -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)NH-CH=NQ³, -(CH₂)₂NH-CH=NQ³, -C(NHQ³)=NQ⁴, причем Q¹, Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно Q¹ представляет собой H или метил, и Q³ и Q⁴ представляют собой H; и

- R³ представляет собой SO₃H или CF₂COOH, предпочтительно SO₃H;

- W представляет собой неароматический, ненасыщенный 5-членный гетероцикл, включающий группу N-R² и группу Х, причем R² выбирают из -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴, C(O)NQ⁵Q⁶,-(C(O))_w(CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴, -C(NHQ³)=NQ⁴, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶, -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл), -(CH₂)_qNHS(O)₂NQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNHS(O)₂NQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qNHC(O)NQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNHC(O)NQ⁵Q⁶, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, (C(O))_w-C₁-C₃-алкила, -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)OQ⁵, -(CH₂)_qOQ⁵, -C(O)(CH₂)_vOQ⁵, причем Q⁵ и Q⁶ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно выбраны из H или C₁-C₄-алкила, (CH₂)_qNHQ³, предпочтительно H или C₁-C₄-алкила; причем Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно H, и w, q, p, v имеют значения, указанные выше, и Х представляет собой гетероатом, предпочтительно S, O или N, предпочтительно S.

- R¹ представляет собой атом водорода; присоединенный через углерод незамещенный или замещенный одним или несколькими T¹ ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий по меньшей мере один атом азота; -CN, -C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹, -(CH₂)OQ¹ или -C(O)OQ¹, причем Q¹ имеет значения, указанные в изобретении и предпочтительно представляет собой H или метил; или

- R¹ представляет собой -(CH₂)NHQ³ ; -(CH₂)₂NHQ³ ; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴ ; -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴ ; -(CH₂)NH-CH=NQ³ ; -(CH₂)₂NH-CH=NQ³ ; -C(NHQ³)=NQ⁴, более предпочтительно R¹ представляет собой -(CH₂)NHQ³ ; -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴, где Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно H; или

- R¹ представляет собой атом водорода; присоединенный через углерод незамещенный или замещенный одним или несколькими T¹ ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий по меньшей мере один атом азота; -CN, -C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹, -C(O)OQ¹, -(CH₂)OQ¹ или -(CH₂)NHQ³, -(CH₂)₂NHQ³, -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)NH-CH=NQ³, -(CH₂)₂NH-CH=NQ³, -C(NHQ³)=NQ⁴, причем Q¹, Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в изобретении, и предпочтительно Q¹ представляет собой H или метил, и Q³ и Q⁴ представляют собой Н; и

- W представляет собой неароматический, ненасыщенный 5-членный гетероцикл, включающий группу N-R² и группу Х, причем R² выбирают из -(C(O))_w-C₁-C₃-алкила, (C(O))_w-(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶, (C(O))_w-(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNHC(O)NQ⁵Q⁶, (C(O))_w-(CH₂)_qOQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл), причем Q⁵ и Q⁶ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно выбраны из H или C₁-C₄-алкила, (CH₂)_qNHQ³, предпочтительно H или C₁-C₄-алкила; причем Q³ имеет значения, указанные в изобретении, предпочтительно H; q и v имеют значения, указанные выше, и w имеет значения, указанные выше, предпочтительно w равен 0, и Х представляет собой гетероатом, предпочтительно S, O или N, предпочтительно S.

- R¹ представляет собой Н;

- W представляет собой неароматический ненасыщенный 5-членный гетероцикл, включающий группу N-R² и группу Х, причем R² выбирают из -(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл), C₁-C₃-алкила, -(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qOQ⁵, -(CH₂)_qC(O)NQ⁵Q⁶, причем Q⁵ и Q⁶ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно выбраны из H или C₁-C₄-алкила, (CH₂)_qNHQ³, предпочтительно H или C₁-C₄-алкила; причем Q³ имеет значения, указанные в изобретении, предпочтительно H; q и v имеют значения, указанные выше, и Х представляет собой гетероатом, предпочтительно С, O или N, предпочтительно С.

Предпочтительно соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (А) или (А*), в которых

- R¹ представляет собой Н;

- W представляет собой неароматический, ненасыщенный 5-членный гетероцикл, включающий группу N-R² и группу Х, причем R² выбирают из -(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл), C₁-C₃-алкила, -(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qOQ⁵, -(CH₂)_qC(O)NQ⁵Q⁶, причем Q⁵ и Q⁶ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно выбраны из H или C₁-C₄-алкила, (CH₂)_qNHQ³, предпочтительно H или C₁-C₄-алкила; причем Q³ имеет значения, указанные в изобретении, предпочтительно H; q и v имеют значения, указанные выше, и Х представляет собой гетероатом, предпочтительно S, O или N, предпочтительно S.

Предпочтительно соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (А2) или (А2*), в которых

- R¹ представляет собой Н;

- R² выбирают из -(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл), C₁-C₃-алкила, -(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qOQ⁵, -(CH₂)_qC(O)NQ⁵Q⁶, причем Q⁵ и Q⁶ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно выбраны из H или C₁-C₄-алкила, (CH₂)_qNHQ³, предпочтительно H или C₁-C₄-алкила; q и v имеют значения, указанные выше, и Х представляет собой гетероатом, предпочтительно S, O или N, предпочтительно S.

- R¹ представляет собой атом водорода; присоединенный через углерод незамещенный или замещенный одним или несколькими T¹ ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий по меньшей мере один атом азота; -CN, -C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹, -(CH₂)OQ¹ или -C(O)OQ¹, причем Q¹ имеет значения, указанные в изобретении, и предпочтительно представляет собой H или метил; или

- R¹ представляет собой -(CH₂)NHQ³, -(CH₂)₂NHQ³, -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)NH-CH=NQ³, -(CH₂)₂NH-CH=NQ³, -C(NHQ³)=NQ⁴, более предпочтительно R¹ представляет собой -(CH₂)NHQ³, -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴, причем Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в изобретении, и предпочтительно H; или

- W представляет собой неароматический ненасыщенный 5-членный гетероцикл, включающий группу N-R² и группу Х, причем R² выбирают из -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNQ⁵Q⁶, C(O)NQ⁵Q⁶,-(C(O))_w(CH₂)_v-C(NHQ³)=NQ⁴, -C(NHQ³)=NQ⁴, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶, -(C(O))_w-(CH₂)_p-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл), -(CH₂)_qNHS(O)₂NQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNHS(O)₂NQ⁵Q⁶, -(CH₂)_qNHC(O)NQ⁵Q⁶, -C(O)(CH₂)_vNHC(O)NQ⁵Q⁶, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, (C(O))_w-C₁-C₃-алкила, -(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, -C(O)(CH₂)_v-NHC(O)OQ⁵, -(CH₂)_qOQ⁵, -C(O)(CH₂)_vOQ⁵, причем Q⁵ и Q⁶ имеют значения, указанные выше, предпочтительно выбраны из H или C₁-C₄-алкила, причем Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные выше, предпочтительно Н, и w, q, p, v имеют значения, указанные выше, и Х представляет собой гетероатом, предпочтительно S, O или N, предпочтительно S.

- R¹ представляет собой -(CH₂)NHQ³, -(CH₂)₂NHQ³, -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)NH-CH=NQ³, -(CH₂)₂NH-CH=NQ³, -C(NHQ³)=NQ⁴, более предпочтительно R¹ представляет собой -(CH₂)NHQ³, -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴, причем Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно Н; или

- R¹ представляет собой атом водорода; присоединенный через углерод незамещенный или замещенный одним или несколькими T¹ ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, включающий по меньшей мере один атом азота; -CN, -C(O)NHQ¹, -C(O)NHOQ¹, -C(O)NH-NHQ¹, -C(O)OQ¹, -(CH₂)OQ¹ или -(CH₂)NHQ³, -(CH₂)₂NHQ³, -(CH₂)NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)₂NH-C(NHQ³)=NQ⁴, -(CH₂)NH-CH=NQ³, -(CH₂)₂NH-CH=NQ³, -C(NHQ³)=NQ⁴, причем Q¹, Q³ и Q⁴ имеют значения, указанные в изобретении, предпочтительно Q¹ представляет собой H или метил, и Q³ и Q⁴ представляют собой Н; и

- W представляет собой неароматический, ненасыщенный 5-членный гетероцикл, включающий группу N-R² и группу Х, причем R² выбирают из -(C(O))_w-C₁-C₃-алкила, (C(O))_w-(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, (C(O))_w-(CH₂)_qOQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, причем Q⁵ и Q⁶ имеют значения, указанные выше, предпочтительно выбранные из Н или C₁-C₄-алкила, q и v имеют значения, указанные выше, и w имеет значения, указанные выше, предпочтительно w равен 0, и Х представляет собой гетероатом, предпочтительно S, O или N, предпочтительно S.

- R¹ представляет собой Н;

- W представляет собой неароматический ненасыщенный 5-членный гетероцикл, включающий группу N-R² и группу Х, причем R² выбирают из -(C(O))_w-C₁-C₃-алкила, (C(O))_w-(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, (C(O))_w-(CH₂)_qOQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, причем Q⁵ и Q⁶ имеют значения, указанные выше, предпочтительно выбранные из Н или C₁-C₄-алкила, q и v имеют значения, указанные выше, и w имеет значения, указанные выше, предпочтительно w равен 0, и Х представляет собой гетероатом, предпочтительно S, O или N, предпочтительно S.

- R¹ представляет собой Н;

- W представляет собой неароматический ненасыщенный 5-членный гетероцикл, включающий группу N-R² и группу Х, причем R² выбирают из (C(O))_w-C₁-C₃-алкила, (C(O))_w-(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, (C(O))_w-(CH₂)_qOQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, причем Q⁵ и Q⁶ имеют значения, указанные выше, предпочтительно выбранные из Н или C₁-C₄-алкила, q и v имеют значения, указанные выше, и w имеет значения, указанные выше, предпочтительно w равен 0, и Х представляет собой гетероатом, предпочтительно S, O или N, предпочтительно S.

- R¹ представляет собой Н;

- R² выбирают из -(C(O))_w-C₁-C₃-алкила, (C(O))_w-(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, (C(O))_w-(CH₂)_qOQ⁵, (C(O))_w-(CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, причем Q⁵ и Q⁶ имеют значения, указанные выше, предпочтительно выбранные из Н или C₁-C₄-алкила, q и v имеют значения, указанные выше, и w имеет значения, указанные выше, предпочтительно w равен 0, и Х представляет собой гетероатом, предпочтительно S, O или N, предпочтительно S.

Следует иметь в виду, что в соединениях по изобретению

* любой атом углерода, присутствующий в группе, выбранной из алкила, циклоалкила, фторалкила, циклофторалкила и гетероцикла, может быть окислен с образованием группы С=О;

* любой атом серы, присутствующий в гетероцикле, может быть окислен с образованием группы S=O или группы S(O)₂;

* любой атом азота, присутствующий в гетероцикле или присутствующий в группе, где он является тризамещенным, образуя таким образом третичную аминогруппу, может быть дополнительно кватернизован метильной группой.

Изобретение относится также к соединениям формул

;

,

и

,

предпочтительно формул

;

и

,

в которых R¹, W имеют значения, указанные выше, и PG представляет собой защитную группу, например выбранную из аллила, бензила, трет-бутилдиметилсилила (TBDMS), трет-бутоксикарбонила (Boc) и т.д. Соединения в основном представляют собой промежуточные соединения для получения соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*) согласно изобретению.

Предпочтительно изобретение также относится к соединениям формул

;

и

,

предпочтительно

,

;

,

в которых R¹ и R² имеют значения, указанные выше, и PG представляет собой защитную группу, например выбранную из аллила, бензила, трет-бутилдиметилсилила (TBDMS), трет-бутоксикарбонила (Boc), и т.д. Соединения особенно представляют собой промежуточные соединения для получения соединений формул (I), (A), (А2), (I*), (A*), (A2*) согласно изобретению.

Термин «алкил», используемый в настоящем документе, относится к алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной, имеющей 1-3 атома углерода в цепи, если не указано иное. Предпочтительные алкильные группы имеют 1 или 2 атома углерода в цепи. Конкретные примеры алкильных групп включают (но не ограничиваются перечисленным) метил, этил, н-пропил, изопропил. Предпочтительно алкильная группа представляет собой метил или этил.

Термин «фторалкил», используемый в настоящем документе, относится к алкильной группе, замещенной по меньшей мере одним атомом фтора. Термин «алкил» имеет значения, указанные выше. Конкретные примеры фторалкильных групп включают (но не ограничиваются перечисленным) трифторметил, дифторметил, фторметил.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенному моноциклическому или бициклическому неароматическому углеводородному циклу с 3-6 атомами углерода, предпочтительно 3-4 атомами углерода, который может включать одну или больше ненасыщенностей. Конкретные примеры моноциклических циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Предпочтительно циклоалкильная группа представляет собой циклопропил или циклобутил.

Термин «фторциклоалкил» относится к циклоалкильной группе, замещенной по меньшей мере одним атомом фтора. Термин «циклоалкил» имеет значения, указанные выше. Конкретные примеры фторциклоалкильных групп включают фторциклопропил, дифторциклопропил, фторциклобутил, дифторциклобутил.

Термин «гетероцикл», используемый в настоящем документе и не сопровождаемый иным явно указанным определением, один или в комбинации с другим радикалом, относится к моноциклическому насыщенному, частично или полностью ненасыщенному или ароматическому углеводородному радикалу, предпочтительно к 4-10-членному углеводородному радикалу, включающему по меньшей мере один гетероатом, такой как N, O, S, S(O) или S(O)₂. Предпочтительно гетероцикл представляет собой моноциклический насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический углеводородный радикал, предпочтительно 4-6-членный углеводородный радикал, включающий по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один дополнительный гетероатом, такой как N, O, S, S(O) или S(O)₂. Атомы углерода гетероцикла также могут быть окислены с образованием группы С(О). Подходящие гетероциклы также раскрыты в Handbook of Chemistry and Physics, 76^th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, страницы 2-25 - 2-26. Примеры гетероциклических групп включают (но не ограничиваются перечисленным) азетидинил, оксетанил, оксазолил, оксазолидинил, оксадиазолил, пирролил, пирролидинил, пиридил, тетрагидропиридинил, пиперидинил, морфолинил, пиразолил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, имидазолил, тиенил, тиазолил, фуранил, тиадиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, изоксазолил, 2-пирролидонил, имидазол-2,4-дион, 1,2,4-оксадиазол-5-он, 1,5-дигидропирролил-2-он, пиразинон, пиридазинон, пиридон, пиримидон, диоксанил, имидазолидинил, пиранил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, тетрагидропиранил. Предпочтительно в соединениях по изобретению гетероцикл соединяется со структурой соединений по атому углерода гетероцикла (также называется присоединением гетероцикла по углероду).

Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать основную аминогруппу и поэтому образовывать внутреннюю цвиттерионную соль (или цвиттер-ион) с кислотной группой (R³) -OSO₃H, -OCFHCO₂H или -OCF₂CO₂H, и такие цвиттерионные соли также входят в настоящее изобретение.

Выражение «необязательно замещенный» обозначает «незамещенный или замещенный химическими группами, определенными далее» или «незамещенные или замещенные химические группы, определенные далее».

Термин «рацемат» используется в настоящем документе как относящийся к одинаковым количествам двух конкретных энантиомеров.

Термин «энантиомер» используется в настоящем описании как относящийся к одному из двух конкретных стереоизомеров, которые являются не совпадающими при наложении друг на друга зеркальными отображениями, но соотносятся одно с другим посредством отражения.

Соединения по изобретению могут включать один или несколько асимметричных атомов углерода и таким образом могут существовать в форме оптических изомеров, а также в форме их рацемических или нерацемических смесей. Соединения по изобретению можно использовать в виде отдельного изомера или в виде смеси стереохимических изомерных форм. Диастереоизомеры, т.е. не совпадающие при наложении стереохимические изомеры, можно разделить обычными способами, такими как хроматография, перегонка, кристаллизация или сублимация. Оптические изомеры (энантиомеры) можно получить, используя оптически активные исходные материалы, путем разделения рацемических смесей согласно обычным способам, например путем получения диастереоизомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием, или с использованием колонки для хиральной хроматографии.

Используемое в настоящем документе выражение «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем получения его солей с кислотами или основаниями. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают (но не ограничиваются перечисленным) соли минеральных или органических кислот остатков оснований, таких как амины; щелочные или органические соли остатков кислот, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать из исходного соединения, которое включает основную или кислотную группу, обычными химическими методами. Более того, выражение «фармацевтически приемлемая соль» относится к относительно нетоксичным солям присоединения неорганических или органических кислот или оснований к соединениям по настоящему изобретению. Такие соли можно получить in situ во время конечного выделения и очистки соединений. В частности, соли присоединения кислот можно получить отдельным взаимодействием очищенного соединения в его очищенной форме с органической или неорганической кислотой и путем выделения полученной таким образом соли. Примерами солей присоединения кислот являются гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, сульфамат, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, пропионат, сукцинат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептанат, глюкуронат, глутамат, лактобионат, малонат, салицилат, метиленбис-b-гидроксинафтоат, соль гентизиновой кислоты, изэтионат, ди-п-толуоилтартрат, этансульфонат, бензолсульфонат, циклогексилсульфамат, хинатеслаурилсульфонат и т.п. Примеры солей присоединения оснований включают аммониевые соли, такие как трометамин, меглумин, эполамин и т.д., соли металлов, такие как натриевые, литиевые, калиевые, кальциевые соли, соли цинка или магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина. Списки подходящих солей можно найти в Remington'с Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418; P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002, и в С.М. Berge et al. "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci., 66: p.1-19 (1977).

Соединения по изобретению также включают соединения, меченные изотопами, в которых один или несколько атомов заменены атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, описанные выше, включают (но не ограничиваются этим) ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁸F, ¹⁹F, ¹³N, ¹⁵N, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ¹⁷O или ¹⁸O. Соединения, меченные изотопами, могут использоваться в лекарственном средстве и/или исследованиях распределения в ткани-субстрате. Замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (²H), придает большую метаболическую устойчивость (например, повышенный период полувыведения in vivo или пониженные требования к дозировке). Соединения, меченные изотопами, получают любым подходящим методом или способами с использованием соответствующего меченного изотопом реагента взамен используемого в другом случае немеченого реагента.

Изобретение относится к соединениям, имеющим антибактериальные свойства, и/или соединениям, действующим как ингибиторы β-лактамаз.

Изобретение относится к способу получения соединения по изобретению. В частности, изобретение относится к способу получения соединения, выбранного из соединений по изобретению формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*) и (B1*)-(B8*).

Определенный способ по изобретению приводится на схемах 1, 2, 3, 4, 5 и 6.

Схема 1

Step - Стадия, isoamyl nitrite - изоамилнитрит, Pyridine, micro-waves - Пиридин, микроволн. излучение, Toluene - Толуол, Thiophenol - Тиофенол, TFA - ТФК, diphosgene - дифосген, Sulfur trioxide pyridine complex, pyridine - Комплекс триоксида серы и пиридина, пиридин; Ion exchange - Ионный обмен.

Схема 2

Step - Стадия, Toluene - Толуол, Thiophenol - Тиофенол, diphosgene - дифосген, N-alkylation base - N-алкилирование, основание, Sulfur trioxide pyridine complex, pyridine - Комплекс триоксида серы и пиридина, пиридин, Ion exchange - Ионный обмен.

Схема 3

Step - Стадия, protection - введение защитной группы, deprotection - удаление защитной группы, base - основание, diphosgene - дифосген, acid - кислота, Sulfur trioxide pyridine complex, pyridine - Комплекс триоксида серы и пиридина, пиридин; Ion exchange - Ионный обмен.

Схема 4

Step - Стадия, amidification – амидирование, Sulfur trioxide pyridine complex, pyridine - Комплекс триоксида серы и пиридина, пиридин, Ion exchange - Ионный обмен.

Схема 5

Step - Стадия, Mitsunobu reaction - Реакция Мицунобу, deprotection - удаление защитной группы, base - основание, protection - введение защитной группы, diphosgene - дифосген, acid - кислота, demethylation - деметилирование, N-alkylation - N-алкилирование, Sulfur trioxide pyridine complex, pyridine - Комплекс триоксида серы и пиридина, пиридин, Ion exchange - Ионный обмен.

Схема 6

Step - Стадия, reduction - восстановление, deprotection - удаление защитной группы, protection - введение защитной группы, diphosgene - дифосген, acid - кислота, demethylation - деметилирование, N-alkylation - N-алкилирование, Sulfur trioxide pyridine complex, pyridine - Комплекс триоксида серы и пиридина, пиридин, Ion exchange - Ионный обмен.

Способы по схемам 1-6 можно адаптировать для получения других соединений по изобретению. Другие способы получения соединений по изобретению можно получить из способа на схеме 1.

Изобретение также относится к применению соединений по изобретению в борьбе с бактериями. В таком случае соединение по изобретению обычно используют в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

Выражение «фармацевтически приемлемый» используется в настоящем изобретении в отношении таких соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, в рамках обоснованного медицинского суждения, подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерно с разумным соотношением польза/риск.

Настоящее изобретение также относится к композиции, предпочтительно фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно соединение по изобретению в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом. Композиция по изобретению может включать, таким образом, по меньшей мере одно соединение, выбранное из соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*) и (B1*)-(B8*), в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиентом.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемый эксципиент» используется в отношении любого эксципиента, растворителя, дисперсионной среды, замедлителя абсорбции, разбавителя или адъюванта и т.д., такого как консерванты или антиоксиданты, наполнители, связующие, дезинтеграторы, смачиватели, эмульгаторы, суспендирующие вещества, растворители, дисперсионные среды, антибактериальные средства, изотоничные средства и замедлители абсорбции и т.п., которые не вызывают вторичной реакции, например, аллергической реакции, у людей или животных. Типичные неограничивающие примеры эксципиентов включают маннит, лактозу, стеарат магния, сахарин, тальк, целлюлозу, кроскармелозу натрия, глюкозу, желатин, крахмал, дикальцийфосфат, сахарозу, каолин, карбонат магния, смачиватели, эмульгаторы, солюбилизаторы, стерильную воду, физиологический раствор, буферы рН, неионогенные поверхностно-активные вещества, лубриканты, стабилизаторы, связующие и съедобные масла, такие как арахисовое масло, сезамовое масло и т.п. Кроме того, можно включать различные эксципиенты, обычно используемые в уровне техники. Фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают носители и эксципиенты, описанные в Remington'с Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, USA, 1985), Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.); Gilman et al (Eds. The pharmacological basis of therapeutics, 8^th Ed., Pergamon press., 1990). За исключением случаев, когда обычная среда или адъювант несовместимы с активным ингредиентом по изобретению, предусматривается возможность их применения в терапевтических композициях.

Выражение «антибактериальное средство», используемое в настоящем изобретении, относится к любому веществу, соединению или их комбинации, способным ингибировать, снижать или предотвращать рост бактерий, ингибировать или снижать способность бактерий к вызыванию инфекции у субъекта или ингибировать или снижать способность бактерий размножаться или оставаться контагиозными в окружающей среде или снижать инфективность или вирулентность бактерий.

Антибактериальное средство можно выбрать из следующих семейств: аминогликозиды, бета-лактамы, глицилциклины, тетрациклины, хинолоны, фторхинолоны, гликопептиды, липопептиды, макролиды, кетолиды, линкозамиды, стрептограмины, оксазолидиноны и полимиксины, используемые по отдельности или в смеси. Предпочтительно дополнительное антибактериальное средство выбирают из семейства бета-лактамов и, более предпочтительно, из пенициллинов, цефалоспоринов, пенемов, карбапенемов и монобактамов, используемых по отдельности или в смеси.

Среди пенициллинов антибактериальное средство предпочтительно выбирают из группы, включающей амоксициллин, ампициллин, азиоциллин, мезоциллин, апалциллин, гетациллин, бакампициллин, карбенициллин, сульбенициллин, темоциллин, тикарциллин, пиперациллин, мециллинам, пивмециллинам, метициллин, циклациллин, талампациллин, аспоксициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, нафциллин и пивампициллин, используемые по отдельности или в смеси.

Среди цефалоспоринов антибактериальное средство предпочтительно выбирают из группы, включающей цефатриазин, цефазолин, цефокситин, цефалексин, цефарадин, цефтизоксим, цефацетрил, цефбуперазон, цефпрозил, цефтобипрол, цефтобипрола медокарил, цефтаролин, цефтаролина фосаминил, цефалоний, цефминокс, цефоранид, цефотетан, цефтибутен, цефкапен пивоксил, цефдиторен пивоксил, цефдалоксим, цефроксадин и S-649266, цефалотин, цефалоридин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефалексин, цефотиам, цефотаксим, цефсулодин, цефоперазон, цефменоксим, цефметазол, цефалоглицин, цефонисид, цефодизим, цефпиром, цефтазидим, цефтриаксон, цефпирамид, цефбуперазон, цефозопран, цефепим, цефозелис (cefoselis), цефлупренам, цефузонам, цефпимизол, цефклидин, цефиксим, цефдинир, цефподоксима аксетил, цефподоксима проксетил, цефлерама пивоксил, цефетамета пивоксил, цефкапена пивоксил, цефдиторена пивоскил, цефуроксим, цефуроксима аксетил, лоракарбеф и латамоксеф, используемые по отдельности или в смеси.

Среди карбапенемов антибактериальное средство предпочтительно выбирают из группы, включающей имипенем, дорипенем, меропенем, биапенем, эртапенем и панипенем, используемые по отдельности или в смеси.

Среди монобактамов антибактериальное средство предпочтительно выбирают из группы, включающей азтреонам, тигемонам, карумонам, BAL30072 и нокардицин А, используемые по отдельности или в смеси.

Настоящее изобретение также относится к композиции, включающей по меньшей мере одно соединение по изобретению формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*) и цефтазидим.

Настоящее изобретение также относится к набору, включающему

▪ фармацевтическую композицию по изобретению и

▪ по меньшей мере одну другую композицию, включающую одно или несколько антибактериальных средств, предпочтительно по меньшей мере одно из таких антибактериальных средств представляет собой бета-лактам.

Две композиции могут быть получены каждая отдельно с одним конкретным фармацевтически приемлемым носителем и затем могут быть смешаны, в частности, для немедленного приема.

▪ фармацевтическую композицию, включающую по меньшей мере одно соединение по изобретению формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*) и

▪ фармацевтическую композицию, включающую цефтазидим.

Настоящее изобретение также относится к соединению, выбранному из соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*) по изобретению, для его применения в качестве лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится к соединению, выбранному из соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*) по изобретению, для его применения для получения лекарственного средства.

Настоящее изобретение также относится к соединению, выбранному из соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*) по изобретению, для его применения в качестве антибактериального средства.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения, выбранного из соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*) по изобретению, или к применению фармацевтической композиции по изобретению для получения лекарственного средства, содержащего антибактериальное средство.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения, выбранного из соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*) по изобретению, или к применению фармацевтической композиции по изобретению для получения лекарственного средства, содержащего ингибитор бета-лактамаз.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения, выбранного из соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*) по изобретению, или к применению фармацевтической композиции по изобретению для получения лекарственного средства, включающего антибактериальное средство и ингибитор бета-лактамаз.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения, выбранного из соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*) по изобретению, или к применению фармацевтической композиции по изобретению или к применению набора по изобретению для лечения или предупреждения по меньшей мере одной бактериальной инфекции.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения, выбранного из соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*) по изобретению, или к применению фармацевтической композиции по изобретению или к применению набора по изобретению для получения лекарственного средства, которое может использоваться для лечения или предупреждения по меньшей мере одной бактериальной инфекции.

Термины «предупреждение», «предупреждать» или «предупреждающий», используемые в настоящем документе, предназначены для обозначения введения соединения или композиции по изобретению для предупреждения заражения бактериями или предупреждения появления соответствующей инфекции и/или заболеваний. Термины «предупреждение», «предупреждать» или «предупреждающий» также охватывают введение соединения или композиции по изобретению для предупреждения по меньшей мере одной бактериальной инфекции путем введения пациенту, восприимчивому к заражению или находящемуся в опасности заражения такими бактериями.

Термины «лечение», «лечить» и «лечат», используемые в настоящем документе, предназначены для обозначения, в частности, назначения лечения, включающего введение соединения или композиции по изобретению пациенту, страдающему от инфекции. Термины «лечение», «лечить» и «лечат», используемые в настоящем документе, также относятся к введению соединения или композиции по изобретению необязательно в комбинации с одним или несколькими антибактериальными средствами, для того, чтобы

▪ ослабить или устранить или бактериальную инфекцию или один или несколько симптомов, связанных с бактериальной инфекцией, или

▪ замедлить развитие бактериальной инфекции или одного или нескольких симптомов, связанных с бактериальной инфекцией, или

▪ уменьшить тяжесть бактериальной инфекции или одного или нескольких симптомов, связанных с бактериальной инфекцией, или

▪ ослабить клинические проявления бактериальной инфекции или

▪ ослабить проявление опасных симптомов, вызванных бактериальной инфекцией.

Выражение «инфекция» или «бактериальная инфекция», используемое в настоящем документе, включает присутствие бактерий в или на субъекте, где подавление их роста привело бы благоприятного результату для субъекта. Как таковой, термин «инфекция» или «бактериальная инфекция», кроме присутствия бактерий, также относится к нормальной флоре, которая не является желательной. Термин «инфекция» включает инфекцию, вызванную бактериями. Примерами таких бактериальных инфекций являются инфекция мочевых путей (UTI), инфекции почек (пиелонефрит), гинекологические и акушерские инфекции, инфекция дыхательных путей (RTI), резкое обострение хронического бронхита (АЕСВ), внебольничная пневмония (САР), больничная пневмония (НАР), пневмония, ассоциируемая с вентиляторами (VAP), интраабдоминальная пневмония (IAI), острый средний отит, острый синусит, сепсис; сепсис, связанный с катетеризацией, шанкроид, хламидии, кожные инфекции, бактериемия.

Термин «рост», используемый в настоящем документе, относится к росту одного или нескольких микроорганизмов и включает размножение или расширение популяции микроорганизма, такого как бактерии. Этот термин также включает поддержание текущих метаболических процессов микроорганизма, включая процессы, которые поддерживают микроорганизм в жизнеспособном состоянии.

Согласно изобретению, бактерии выбирают из грамположительных бактерий или грамотрицательных бактерий, предпочтительно грамотрицательных бактерий. Согласно изобретению, бактерии также можно выбрать среди бактерий, продуцирующих «бета-лактамазу» или «β-лактамазу». Такие бактерии хорошо известны специалистам в данной области техники. Термин «бета-лактамаза» или «β-лактамаза», используемый в настоящем документе, относится к любому ферменту или белку или любому другому веществу, которые способны разрушать бета-лактамный цикл. Термин «бета-лактамаза» или «β-лактамаза» включает ферменты, которые продуцируются бактериями и которые имеют способность гидролизовать, частично или полностью, бета-лактамный цикл, присутствующий в соединении, таком как антибактериальное средство.

Среди грамположительных бактерий бактерии по изобретению предпочтительно выбирают из Staphylococcus, Streptococcus, видов Staphylococcus (включая Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), видов Streptococcus (включая Streptococcus pneumonia, Streptococcus agalactiae), видов Enterococcus (включая Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium).

Среди грамотрицательных бактерий бактерии по изобретению предпочтительно выбирают из видов Acinetobacter (включая Acinetobacter baumannii), видов Citrobacter, видов Escherichia (включая Escherichia coli), Haemophilus influenza, Morganella morganii, видов Klebsiella (включая Klebsiella pneumonia), видов Enterobacter (включая Enterobacter cloacae), Neisseria gonorrhoeae, видов Burkholderia (включая Burkholderia cepacia), видов Proteus (включая Proteus mirabilis), видов Serratia (включая Serratia marcescens), Pseudomonas aeruginosa.

Таким образом, изобретение предпочтительно относится к соединению, выбранному из соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*) согласно изобретению, или фармацевтической композиции по изобретению или к набору по изобретению, предназначенным для применения для лечения или для предупреждения бактериальной инфекции, предпочтительно, вызванной бактериями, продуцирующими одну или несколько бета-лактамаз. Предпочтительно бактерии выбирают среди грамположительных бактерий или грамотрицательных бактерий, более предпочтительно грамотрицательных бактерий.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения, выбранного из соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*) по изобретению, или фармацевтической композиции по изобретению для получения лекарственного средства для лечения или для предупреждения бактериальной инфекции, предпочтительно вызванной бактериями, продуцирующими одну или несколько бета-лактамаз. Предпочтительно бактерии выбирают среди грамположительных бактерий или грамотрицательных бактерий, более предпочтительно грамотрицательных бактерий.

Настоящее изобретение также относится к набору по изобретению для одновременного, раздельного или последовательного введения его частей пациенту, нуждающемуся в лечении или предупреждении бактериальной инфекции, предпочтительно вызванной бактериями, продуцирующими одну или несколько бета-лактамаз. Предпочтительно бактерии выбирают среди грамположительных бактерий или грамотрицательных бактерий, более предпочтительно грамотрицательных бактерий.

Настоящее изобретение также относится к соединению, выбранному из соединений по изобретению формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*), для его применения в комбинации с одним или несколькими дополнительными антибактериальными средствами, предпочтительно по меньшей мере одним из дополнительных антибактериальных средств, являющимся бета-лактамным соединением, для лечения или для предупреждения бактериальной инфекции, предпочтительно вызванной бактериями, продуцирующими одну или несколько бета-лактамаз. Предпочтительно бактерии выбирают среди грамположительных бактерий или грамотрицательных бактерий, более предпочтительно грамотрицательных бактерий, и при этом соединение, выбранное из соединений по изобретению формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*), и дополнительное антибактериальное средство вводят одновременно, раздельно или последовательно.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения, выбранного из соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*) по изобретению, или фармацевтической композиции по изобретению или набора по изобретению для предупреждения или для лечения бактериальной инфекции, предпочтительно вызванной бактериями, продуцирующими одну или несколько бета-лактамаз. Предпочтительно бактерии выбирают среди грамположительных бактерий или грамотрицательных бактерий, более предпочтительно грамотрицательных бактерий.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения бактериальной инфекции, предпочтительно вызванной бактериями, продуцирующими одну или несколько бета-лактамаз, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, выбранного из соединений формул (I), (A), (B), (A1)-(A68), (B1)-(B8), (I*), (A*), (B*), (A1*)-(A68*), (B1*)-(B8*), или фармацевтической композиции по изобретению или набора по изобретению нуждающемуся в этом пациенту. Предпочтительно бактерии выбирают среди грамположительных бактерий или грамотрицательных бактерий, более предпочтительно грамотрицательных бактерий.

Термин «пациент» означает человека или животное, которые подвергаются риску инфицирования бактериями, или человека или животное, которые инфицированы бактериями, предпочтительно грамположительными бактериями или грамотрицательными бактериями, более предпочтительно грамотрицательными бактериями. Используемый в настоящем документе термин «пациент» относится к теплокровной особи или животному, таким как млекопитающее, предпочтительно человек или ребенок, которые поражены или могут быть поражены одной или несколькими инфекциями и состояниями, описанными в настоящем документе. Идентификация таких субъектов, которые нуждаются в лечении описанных в настоящем описании заболеваний и состояний, находится в пределах возможностей и знаний специалиста в данной области техники. Ветеринар или лечащий врач могут легко идентифицировать тех субъектов, которые нуждаются в таком лечении, используя клинические исследования, физическое обследование, историю болезни или семейный анамнез или биологические и диагностические тесты.

Выражение «терапевтически эффективное количество» или «фармацевтически эффективное количество», используемое в настоящем изобретении, относится к количеству соединения по изобретению, которое, когда его вводят пациенту, нуждающемуся в этом, достаточно для лечения болезней, состояний или расстройств, в случае которых это соединение является полезным. Такое количество может быть достаточным для выявления биологической или клинической реакции системы тканей или пациента, которой добивается исследователь или врач. Количество соединения по изобретению, которое составляет терапевтически эффективное количество, будет меняться, особенно в зависимости от самого соединения и его биологической активности, композиции, используемой для введения, времени введения, пути введения, скорости экскреции соединения, длительности лечения, типа болезненного состояния или расстройства, от которого лечат, и его тяжести, лекарственных средств, используемых в комбинации или одновременно с соединениями по изобретению, и возраста, массы тела, состояния здоровья, пола и питания пациента. Такое «терапевтически эффективное количество» может быть определено специалистом в данной области техники на основе собственных знаний и с помощью настоящего раскрытия. Предпочтительно соединение по изобретению вводят в количестве, составляющем от 0,1 до 30 г в сутки.

Соединение по изобретению для парентерального введения может находиться в водном физиологическом забуференном растворе. Соединение по настоящему изобретению также можно вводить в форме единичной дозы, причем выражение «единичная доза» означает одну дозу, которую можно вводить пациенту, и с которой легко обращаться и которую можно легко упаковать, сохраняя ее в виде физически и химически устойчивой единичной дозы, включающей активное соединение само по себе или в виде фармацевтически приемлемой композиции, описанной в настоящем документе. Соединение, представленное в настоящем документе, можно включать в фармацевтические композиции путем смешивания с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Такие композиции единичных доз можно получать с целью применения путем перорального введения, в частности в форме таблеток, простых капсул или мягких гелевых капсул, или интраназального введения, в частности в форме порошков, капель в нос или аэрозолей, или введения через кожу, например топически, в мазях, кремах, лосьонах, гелях или спреях, или через трансдермальные пэтчи.

Фармацевтические композиции обычно можно вводить в виде единичной дозы и можно получать любым способом, хорошо известным в области фармацевтики, например, как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000.

Предпочтительные составы включают фармацевтические композиции, в которых соединение по настоящему изобретению подготовлено для перорального или парентерального введения.

Таблетки, пилюли, порошки, капсулы, пастилки и т.п. для перорального введения могут содержать один или несколько из следующих ингредиентов или соединений схожей природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза или трагакантовая камедь; разбавитель, такой как крахмал или лактоза; дезинтегратор, такой как крахмал и производные целлюлозы; лубрикант, такой как стеарат магния; глидант, такой коллоидный диоксид кремния; подслащивающее вещество, такое как сахароза или сахарин; корригент, такой как перечная мята или метилсалицилат. Капсулы могут находиться в форме твердой капсулы или мягкой капсулы, которые обычно изготовлены из смесей желатина, необязательно с пластификаторами, а также крахмальной капсулы. Кроме того, стандартные лекарственные формы могут содержать различные другие материалы, которые модифицируют физическую форму единичной дозы, например покрытия из сахара, шеллака или энтеросолюбильных веществ. Другие пероральные лекарственные формы сироп или эликсир могут содержать подслащивающие вещества, консерванты, красители и корригенты. Кроме того, активные соединения могут быть включены в быстрорастворимые составы и композиции, составы и композиции с модифицированным высвобождением или с пролонгированным высвобождением, и при этом такие композиции с пролонгированным высвобождением являются предпочтительно бимодальными. Предпочтительные таблетки содержат лактозу, кукурузный крахмал, силикат магния, кроскармелозу натрия, повидон, стеарат магния или тальк в любой комбинации.

Жидкие составы для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Жидкие композиции могут также включать связующие, буферы, консерванты, хелатообразующие вещества, подслащивающие вещества, корригенты и красители и т.п. Неводные растворы включают спирты, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают смеси спиртов и воды, забуференные среды и физиологический раствор. В частности, биосовместимый биоразлагаемый полилактид, лактид/гликолидный сополимер или сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена могут являться полезными эксципиентами для регулировки высвобождения активного соединения. Внутривенные среды могут включать жидкие и питательные добавки, добавки электролитов, таких как на основе растворов Рингера и декстрозы, и т.п. Другие потенциально применимые парентеральные системы доставки активного соединения включают частицы сополимера этилена и винилацетата, осмотические насосы, имплантируемые системы для инфузий и липосомы.

Альтернативные способы введения включают композиции для ингаляции, которые включают такие средства, как сухой порошок, аэрозоль или капли. Они могут представлять собой водные растворы, включающие, например, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, гликохолат и дезоксихолат, или масляные растворы для введения в форме капель в нос или в виде геля, который применяют интраназально. Составы для трансбуккального введения включают, например, лепешки или пастилки и также могут включать коррегирующую основу, такую как сахароза или аравийская камедь, и другие эксципиенты, такие как гликохолат. Составы, подходящие для ректального введения, предпочтительно предоставляют в виде стандартных суппозиториев с твердым носителем и могут включать салицилат. Составы для топического применения к коже предпочтительно имеют форму мази, крема, лосьона, пасты, геля, спрея, аэрозоля или масла. Носители, которые можно использовать, включают вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты или их комбинации.

Составы, подходящие для трансдермального введения, могут быть представлены в виде дискретных пэтчей и могут представлять собой липофильные эмульсии или забуференные водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или клее.

Изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается, следующими далее примерами.

Примеры

Следующие далее примеры приводятся с целью разъяснения сути настоящего изобретения и не должны интерпретироваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Первая часть представляет собой получение соединений по изобретению (промежуточных и конечных), в то время как во второй части описывается исследование антибактериальной активности соединений по изобретению.

Получение соединений и биологическая активность

Аббревиатуры или символы, используемые в настоящем документе, включают приведенные далее.

ACHN:	1,1′-азобис(циклогексанкарбонитрил)
ACN:	ацетонитрил
AcOH:	уксусная кислота
Bn:	бензил
Boc:	трет-бутоксикарбонил
Boc₂O:	трет-бутоксикарбонил ангидрид
BocON:	[2-(трет-бутоксикарбонилоксиимино)-2- фенилацетонитрил]
уш:	уширенный синглет
реагент Бургесса:	метил N-(триэтиламмонийсульфонил)карбамат
КОЕ:	колониеобразующие единицы
CLSI:	Институт клинических и лабораторных стандартов
д:	дублет
DBU:	1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCM:	дихлорметан
дд:	дублет дублетов
ддд:	дублет дублета дублетов
ддт:	дублет дублета триплетов
дк:	дублет квартетов
дт:	дублет триплетов
DTA:	ди-трет-бутилазодикарбоксилат
DEAD:	диэтилазодикарбоксилат
периодинан Десса-Мартина:	1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1H)-он
DIAD:	диизопропилазодикарбоксилат
DIPEA:	N,N-диизопропилэтиламин
DMAP:	4-диметиламинопиридин
ДМФА:	N,N-диметилформамид
ДМСО:	диметилсульфоксид
EtOAc:	этилацетат
Et₂O:	диэтиловый эфир
час:	часы
HATU:	гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида
м:	мультиплет
мин:	минуты
MeOH:	метанол
MeONa:	метоксид натрия
MIC:	минимальная ингибирующая концентрация
MС:	масс-спектрометрия
MsCl:	метансульфонилхлорид
NBS:	N-бромсукцинимид
ЯМР:	спектроскопия ядерного магнитного резонанса
Ns:	нозил, нитробензолсульфонил
Pd(Ph₃)₄:	тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)
PG:	защитная группа
PhSH:	тиофенол
PMe₃:	триметилфосфин
PPh₃:	трифенилфосфин
м.д.:	миллионные доли (части на миллион)
к:	квартет
rt:	комнатная температура
с:	синглет
SEM:	[2-(триметилсилил)этокси]метил
т:	триплет
тд:	триплет дублетов
TBAF:	фторид тетра-н-бутиламмония
TBDMSOTf:	трет-бутилдиметилсилиловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
TBSOTf:	триметилсилилтрифторметансульфонат
t-BuOK:	трет-бутоксид калия
TEA:	триметиламин
ТФК:	трифторуксусная кислота
ТГФ:	тетрагидрофуран
THP:	тетрагидропиранил
ТСХ	тонкослойная хроматография
TMSI:	иодтриметилсилан
Tr:	тритил(трифенилметил)

Пример 1. Синтез (5-метил-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил)сульфата натрия

Step - Стадия, isoamyl nitrile - изоамилнитрил, Pyridine, micro-waves - Пиридин, микроволновое излучение, Toluene - Толуол, TFA - ТФК, diphosgene - дифосген, Sulfur trioxide pyridine complex, pyridine - Комплекс триоксида серы и пиридина, пиридин, Ion exchange - Ионный обмен, Example 1 - Пример 1.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения трет-бутил-4-бром-3,5-диоксопиперидин-1-карбоксилата (1а)

К раствору трет-бутил-3,5-диоксопиперидин-1-карбоксилата (3 г, 14,07 ммоль) в безводном DCM (60 мл) в инертной атмосфере при 0°С последовательно добавляют NBS (2,5 г, 14,07 ммоль) и ACHN (0,223 г, 0,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 2 часа при 0°С. Раствор промывают водой и затем водным раствором NaCl. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и упаривают в вакууме, и получают трет-бутил-4-бром-3,5-диоксопиперидин-1-карбоксилат (1а) (4,11 г, 14,07 ммоль, выход количественный) в виде не совсем белого твердого вещества.

MС м/z ([М+H-трет-бутил]⁺) 236/238.

MС м/z ([М-H]^-) 290/292.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,48 (с, 9H), 4,35 (ушс, 4H).

Стадия 2. Получение промежуточного соединения трет-бутил-2-амино-7-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (1b)

К раствору трет-бутил-4-бром-3,5-диоксопиперидин-1-карбоксилата (1а) (0,500 г, 1,71 ммоль) в безводном МеОН (8 мл) в инертной атмосфере добавляют тиомочевину (0,226 г, 3,42 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при rt добавляют ТЕА (0,477 мл, 3,42 ммоль), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 час. МеоН выпаривают, и остаток растворяют в EtOAc. Раствор промывают водой, 10% водным раствором Na₂CO₃ и водным раствором NaCl. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Твердое вещество растирают в циклогексане и отфильтровывают, и получают трет-бутил-2-амино-7-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (1b) (0,350 г, 1,30 ммоль, 76%) в виде не совсем белого твердого вещества.

MС м/z ([М+H]⁺) 270.

MС м/z ([М-H]^-) 268.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,48 (с, 9H), 4,23 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 5,77 (ушс, 2H).

Стадия 3. Получение промежуточного соединения трет-бутил-2-хлор-7-оксо-4,6-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (1с)

К раствору трет-бутил-2-амино-7-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (1b) (0,473 г, 1,76 ммоль) в безводном ACN (33 мл) в инертной атмосфере при -20°С добавляют изоамилнитрил (0,710 мл, 5,27 ммоль). Через 10 минут при -20°С добавляют хлорид меди(II) (0,473 г, 3,52 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 часа при -20°С, затем 4 часа при rt. Раствор экстрагируют DCM, и экстракт промывают 10% водным раствором Na₂CO₃. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле (DCM/EtOAc, 98/2), и получают трет-бутил-2-хлор-7-оксо-4,6-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (1с) (0,458 г, 1,59 ммоль, 90%) в виде не совсем белого твердого вещества.

MС м/z ([М+H-трет-бутил]⁺) 238/235.

MС м/z ([М-H]^-) 287/289.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,48 (с, 9H), 4,31 (с, 2Н), 4,83 (с, 2Н).

Стадия 4. Получение промежуточного соединения трет-бутил-2-метокси-7-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (1d)

К раствору трет-бутил-2-хлор-7-оксо-4,6-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (1с) (3,75 г, 12,96 ммоль) в безводном МеОН (97 мл) в инертной атмосфере при -78°С добавляют по каплям 0,5 М раствор MeONa (28,6 мл, 14,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при -78^оС, затем в течение 30 мин при rt. МеОН удаляют в вакууме, и полученный остаток разбавляют DCM и фильтруют через смесь силикагеля и целита. Продукт элюируют смесью DCM/EtOAc, 8/2, элюат концентрируют в вакууме, остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/EtOAc, 90/10 - 80/20), и получают трет-бутил-2-метокси-7-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (1d) (2,23 г, 7,84 ммоль, 60%) в виде желтого твердого вещества.

MС м/z ([М+H]⁺) 285.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,49 (с, 9H), 4,17 (с, 3Н), 4,26 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н).

Стадия 5. Получение промежуточного соединения трет-бутил-3-метил-2,7-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (1е)

трет-Бутил-2-метокси-7-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (1d) (1,92 г, 6,74 ммоль) растворяют в пиридине (1,1 мл, 13,49 ммоль) и греют 30 мин при 90^оС под действием микроволнового излучения. Смесь упаривают, и остаток разбавляют DCM (57 мл) при 0°С. К реакционной смеси добавляют по каплям раствор MeI (0,840 мл, 13,49 ммоль) в DCM (15 мл). После перемешивания в течение 1 часа при 0°С и 2 часа при rt выпавшее в осадок вещество отфильтровывают. Фильтрат упаривают, остаток растворяют в EtOAc и фильтруют через слой силикагеля, и получают трет-бутил-3-метил-2,7-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (1е) (1,63 г, 5,72 ммоль, 85%).

MС м/z ([М+H]⁺) 285.

MС м/z ([М-H]^-) 283.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,49 (с, 9H), 3,36 (с, 3Н), 4,26 (с, 2Н), 4,61 (с, 2Н).

Стадия 6. Получение промежуточного соединения трет-бутил-7-гидрокси-3-метил-2-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (1f)

К раствору трет-бутил-3-метил-2,7-диоксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиперидин-5-карбоксилата (1е) (1,76 г, 6,25 ммоль) в безводном МеОН (62 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере добавляют по частям борогидрид натрия (0,236 г, 6,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и затем концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют EtOAc и фильтруют через слой силикагеля, и получают трет-бутил-7-гидрокси-3-метил-2-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (1f) (1,56 г, 5,45 ммоль, 87%) в виде желтого твердого вещества.

MС м/z ([М+H]⁺) 287.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,50 (с, 9H), 3,22 (с, 3Н), 3,55 (дд, J = 3,0/13,6 Гц, 1Н), 3,97-4,01 (м, 1Н), 4,04 (ушс, 1Н), 4,52 (ушс, 2Н).

Стадия 7. Получение промежуточного соединения трет-бутил-7-[аллилокси(2-нитробензолсульфонил)амино]-3-метил-2-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (1g)

К раствору трет-бутил-7-гидрокси-3-метил-2-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (1f) (1,56 г, 5,45 ммоль) в безводном толуоле (60 мл) в инертной атмосфере добавляют N-аллилокси-2-нитробензолсульфонамид (1,41 г, 5,45 ммоль) и Ph₃P (1,43 г, 5,45 ммоль). Добавляют по частям DTA (1,42 г, 6,16 ммоль), и смесь перемешивают в течение 4 час при rt. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (DCM/циклогексан, 70/30 - DCM/МеОН, 99/1), и получают трет-бутил-7-[аллилокси(2-нитробензолсульфонил)амино]-3-метил-2-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (1g) (2,39 г, 4,58 ммоль, 83%) в виде желтого твердого вещества.

MС м/z ([М+H]⁺) 527.

Стадия 8. Получение промежуточного соединения трет-бутил-7-аллилоксиамино-3-метил-2-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (1h)

К раствору трет-бутил-7-[аллилокси(2-нитробензолсульфонил)амино]-3-метил-2-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиперидин-5-карбоксилата (1g) (0,500 г, 0,95 ммоль) в безводном ACN (6 мл) в инертной атмосфере добавляют последовательно PhSH (0,487 мл, 4,74 ммоль) и К₂СО₃ (0,985 г, 7,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час при rt. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют DCM и фильтруют для удаления солей. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (DCM/МеОН, 100/0 - 95/5), затем очищают препаративной ТСХ (DCM/МеОН, 95/5), и получают трет-бутил-7-аллилоксиамино-3-метил-2-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (1h) (0,289 г, 0,84 ммоль, 89%).

MС м/z ([М+H]⁺) 342.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,47 (с, 9H), 3,21 (с, 3H), 3,30-3,40 (м, 1H), 3,81-4,06 (м, 2H), 4,17-4,26 (м, 2H), 4,35-4,69 (м, 1H), 5,16-5,32 (м, 2H), 5,38-5,43 (м, 1H), 5,87-5,97 (м, 1H), 6,21 (ушс, 1H).

Стадия 9. Получение промежуточного соединения 7-аллилоксиамино-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-2-она (1i)

К раствору трет-бутилового эфира 7-аллилоксиамино-3-метил-2-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пириди7н-5-карбоновой кислоты (1h) (0,289 г, 0,84 ммоль) в безводном DCM (5 мл) в инертной атмосфере добавляют ТФК (1 мл, 12,7 ммоль). После перемешивания в течение 2 час при rt раствор охлаждают до 0°С и нейтрализуют до рН 8 28% раствором NH₄OH. Раствор разбавляют водой, органический слой отделяют от водного слоя и сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 7-аллилоксиамино-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-2-он (1i) (0,140 г, 0,58 ммоль, 68%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 2,97 (дд, J = 3,6/13,6 Гц, 1H), 3,17 (с, 3H), 3,30 (дд, J = 2,8/13,6 Гц, 1H), 3,59 (д, J = 1,5/16,5 Гц, 1H), 3,69 (д, J = 1,0/16,3 Гц, 1H), 3,75 (ушс, 1H), 4,20 (дт, J = 1,2/6,0 Гц, 2H), 5,20-5,25 (м, 2H), 5,61 (ушс, 1H), 5,88-5,97 (м, 1H).

Стадия 10. Получение промежуточного соединения 10-аллилокси-5-метил-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-диона (1j)

К раствору 7-аллилоксиамино-3-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-2-она (1i) (0,140 г, 0,58 ммоль) в безводном ACN (90 мл) при -10°С в инертной атмосфере добавляют ТЕА (0,323 мл, 2,32 ммоль). При -10^оС добавляют по каплям раствор дифосгена (0,035 мл, 0,29 ммоль) в ACN (11 мл). После 2 час при -10°С и затем 18 час при rt через реакционную смесь барботируют азот в течение 30 мин, и затем смесь концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют DCM и промывают водой и водным раствором NaCl. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт реакции очищают препаративной ТСХ (DCM/МеОН, 96/4), и получают 10-аллилокси-5-метил-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-дион (1j) (0,045 г, 0,17 ммоль, 29%) в виде бесцветного масла.

MС м/z ([М+H]⁺) 268.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 3,16 (с, 3H), 3,28 (дд, J = 0,4/11 Гц, 1H), 3,70 (дд, J = 3,2/11 Гц, 1H), 4,06 (д, J = 16,0 Гц, 1H), 4,20-4,24 (м, 2H), 4,39-4,51 (м, 2H), 5,32-5,38 (м, 2H), 5,97-6,07 (м, 1H).

Стадия 11. Получение промежуточного соединения 10-гидрокси-5-метил-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-диона (1k)

К раствору 10-аллилокси-5-метил-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-дион (1j) (0,050 г, 0,19 ммоль) и ледяной АсОН (0,011 мл, 0,19 ммоль) в безводном DCM (3,2 мл) добавляют в один прием Pd(PPh₃)₄ (0,108 г, 0,09 ммоль). После перемешивания в течение 3 час при rt смесь концентрируют и очищают флэш-хроматографией (DCM/ацетон, 100/0 - 80/20), и получают 10-гидрокси-5-метил-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-дион (1k) (0,022 г, 0,10 ммоль, 51%).

MС м/z ([М+H]⁺) 228.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 3,13 (с, 3H), 3,24 (д, J = 10,8 Гц, 1H), 3,66 (дд, J = 2,9/10,9 Гц, 1H), 4,01 (д, J = 16,7 Гц, 1H), 4,15 (с, 1H), 4,18 (д, J = 16,8 Гц, 1H).

Стадия 12. Получение (5-метил-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил)сульфата натрия (пример 1)

К раствору 10-гидрокси-5-метил-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-диона (1k) (0,022 г, 0,10 ммоль) в безводном DCM (1,5 мл) добавляют суспензию комплекса триоксида серы и пиридина (0,092 мг, 0,58 ммоль) в сухом пиридине (1 мл), и полученный раствор защищают от света и перемешивают в течение ночи при rt до завершения сульфатации. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют DCM и фильтруют. Фильтрат упаривают вместе с толуолом, и остаток сушат в вакууме. Остаток растворяют в минимальном объеме воды и вносят в колонку с Dowex, натриевая форма (Dowex® 50WX8, водородная форма, хранят с водным 2N раствором NaOH и промывают водой до нейтрального pH). Фракции, содержащие нужное соединение, объединяют, замораживают и лиофилизуют, и получают (5-метил-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил)сульфат натрия (пример 1) (0,032 г, 0,10 ммоль, выход количественный) в виде белого твердого вещества.

MС м/z ([М+H]⁺) 306.

¹H ЯМР (300 МГц, D₂O): δ (м.д.) 3,20 (с, 3H), 3,58 (д, J = 11,5 Гц, 1H), 3,84 (дд, J = 3,0/11,5 Гц, 1H), 4,29 (д, J = 16,9 Гц, 1H), 4,40 (д, J = 16,9 Гц, 1H), 4,80 (ушс, пик в D₂O, 1H).

Пример 2. Синтез [5-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия

Step - Стадия, dioxane - диоксан, acetone - ацетон, TFA - ТФК, Toluene - Толуол, diphosgene - дифосген, Sulfur trioxide pyridine complex, pyridine - Комплекс триоксида серы и пиридина, пиридин, Ion exchange - Ионный обмен, Example 2 - Пример 2.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения трет-бутил-2,7-диоксо-4,6-дигидро-3Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (2а)

К раствору трет-бутил-2-метокси-7-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (1d) (7,19 г, 25,31 ммоль) в безводном диоксане (193 мл) добавляют по каплям 12 N HCl (2,50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 час при 70°С и затем концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют EtOAc и промывают водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают трет-бутил-2,7-диоксо-4,6-дигидро-3Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (2а) (3,43 г, 12,70 ммоль, 50%) в виде оранжевого твердого вещества.

MС м/z ([М-трет-Bu+H]⁺) 215.

MС м/z ([М-H]^-) 269.

Стадия 2. Получение промежуточного соединения трет-бутил-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,7-диоксо-4,6-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (2b)

К раствору трет-бутил-2,7-диоксо-4,6-дигидро-3Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (2а) (418 мг, 1,55 ммоль) в безводном ацетоне (15 мл) в инертной атмосфере добавляют К₂СО₃ (214 мг, 1,55 ммоль) и метил-2-бромацетат (146 мкл, 1,55 ммоль), и смесь перемешивают в течение 2 час при 55°С и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют EtOAc, промывают водным раствором NaCl, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают флэш-хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH, 98/2), и получают трет-бутил-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,7-диоксо-4,6-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (2b) (493 мг, 1,44 ммоль, 93%) в виде желтого масла.

MС м/z ([М-трет-Bu+H]⁺) 267.

MС м/z ([М-H]^-) 341.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,48 (с, 9H), 3,82 (с, 3H), 4,28 (с, 2H), 4,54 (с, 2H), 5,55 (с, 2H).

Стадия 3. Получение промежуточного соединения трет-бутил-7-гидрокси-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (2с)

С использованием процедуры, описанной в примере 1 (стадия 6), трет-бутил-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2,7-диоксо-4,6-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (2b) (570 мг, 1,66 ммоль) превращают в трет-бутил-7-гидрокси-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (2с) (424 мг, 1,23 ммоль, 74%) в виде желтого масла.

MС м/z ([М+Na]⁺) 367.

MС м/z ([М-H]^-) 343.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,49 (с, 9H), 3,57 (дд, J = 3,4/13,8 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,91-3,98 (м, 1H), 4,01 (дд, J = 3,9/13,8 Гц, 1H), 4,29-4,59 (м, 4H).

Стадия 4. Получение промежуточного соединения трет-бутил-7-[аллилокси(2-нитрофенил)сульфониламино]-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (2d)

С использованием процедуры, описанной в примере 1 (стадия 7), трет-бутил-7-гидрокси-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (2с) (424 мг, 1,2 ммоль) превращают в трет-бутил-7-[аллилокси(2-нитрофенил)сульфониламино]-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (2d) (257 мг, 0,44 ммоль, 35%) в виде желтого масла после очистки флэш-хроматорафией на силикагеле (циклогексан/EtOAc, 6/4).

Стадия 5. Получение промежуточного соединения трет-бутил-7-(аллилоксиамино)-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (2е)

С использованием процедуры, описанной в примере 1 (стадия 8), трет-бутил-7-[аллилокси(2-нитрофенил)сульфониламино]-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (2d) (256 мг, 0,40 ммоль) превращают в трет-бутил-7-(аллилоксиамино)-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (2е) (118 мг, 0,30 ммоль, 69%) после очистки препаративной ТСХ (DCM/MeOH, 95/5).

MС м/z ([М+Н]⁺) 400.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,44 (с, 9H), 3,31-3,42 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,84-3,96 (м, 2H), 4,19 (д, J = 5,8 Гц, 2H), 4,25-4,29 (м, 1H), 4,34-4,52 (м, 2H), 5,14-5,17 (м, 1H), 5,22-5,29 (м, 2H), 5,83-5,93 (м, 1H).

Стадия 6. Получение промежуточного соединения 10-аллилокси-5-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-диона (2f)

К раствору трет-бутил-7-(аллилоксиамино)-3-(2-метокси-2-оксоэтил)-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (2е) (1,5 г, 3,77 ммоль) в безводном DCM (38 мл) добавляют по каплям ТФК (4,4 мл, 56,48 ммоль). Смесь перемешивают в течение 3 час при 0°С, затем нейтрализуют 28% раствором гидроксида аммония (рН 7-8) и дважды экстрагируют DCM. Объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют.

Сырой продукт растворяют в ACN (627 мл) и охлаждают до -10°С. Добавляют ТЕА (2,1 мл, 15,06 ммоль) и раствор дифосгена (227 мкл, 0,188 ммоль) в ACN (70 мл). После перемешивания в течение 1 часа при rt смесь перемешивают при 45^оС, и добавляют ТЕА до полного израсходования исходного материала. Сырую смесь концентрируют в вакууме, и остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH, 96/4), и получают 10-аллилокси-5-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-дион (2f) (569 мг, 1,74 ммоль, 51%).

MС м/z ([М+Н]⁺) 326.

1H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 3,31 (д, J = 10,7 Гц, 1H), 3,66 (дд, J = 2,9/11,0 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,97-4,11 (м, 3H), 4,19 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 4,34-4,48 (м, 2H), 4,60 (д, J = 17,8 Гц, 1H), 5,27-5,38 (м, 2H), 5,91-6,04 (м, 1H) .

Стадия 7. Получение [5-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия (пример 2)

К раствору 10-аллилокси-5-(2-метокси-2-оксоэтил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-диона (2f) (42,2 мг, 0,13 ммоль) и ледяной АсОН (15 мкл, 0,23 ммоль) в безводном DCM (930 мкл) добавляют в один прием Pd(Ph₃)₄ (75 мг, 0,07 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при rt к смеси добавляют сухой пиридин (772 мкл) и комплекс триоксида серы и пиридина (103 мг, 0,65 ммоль), и полученный раствор защищают от света и перемешивают в течение ночи при rt до завершения сульфатации. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют DCM и фильтруют. Фильтрат концентрируют, и остаток очищают на силикагеле (DCM/ацетон, 100/0 – 60/40), и получают 38 мг неокрашенного масла трифенил(пропенил)фосфониевой соли [5-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата. Это масло растворяют в минимальном объеме воды и ACN и вносят в колонку с Dowex, натриевая форма (Dowex® 50WX8, водородная форма, хранят с водным 2N раствором NaOH и промывают водой до нейтрального pH). Фракции, содержащие нужное соединение, объединяют, замораживают и лиофилизуют, и получают [5-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфат натрия (пример 2) (114 мг, 0,029 ммоль, 22%) в виде белого твердого вещества.

MС м/z ([М-Н]^-) 364.

¹H ЯМР (400 МГц, D₂O): δ (м.д.) 3,63 (д, J = 11,5 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,87 (дд, J = 3,0/11,5 Гц, 1H), 4,20-4,36 (м, 2H), 4,52-4,62 (м, 2H), 4,85 (д, J = 2,7 Гц, 1H).

Пример 3. Синтез [5-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия

Step - Стадия, imidazole - имидазол, DMF - ДМФА, Methanol - метанол, Toluene - Толуол, Diphosgene - Дифосген, HCl 4M dioxane - 4 М HCl в диоксане, pyridine - пиридин, THF/Tol - ТГФ/тол, THF - ТГФ, Sulfur trioxide pyridine complex, pyridine - Комплекс триоксида серы и пиридина, пиридин, Ion exchange - Ионный обмен, Exаmple 3 - Пример 3.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения трет-бутил-3-(2-гидроксиэтил)-2,7-диоксо-4,6-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (3а)

К раствору трет-бутил-2,7-диоксо-4,6-дигидро-3Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (2а) (11 г, 40,70 ммоль) в безводном ACN (90 мл) в инертной атмосфере добавляют K₂СО₃ (7,3 г, 52,90 ммоль) и иодэтанол (12,7 мл, 162 ммоль), и смесь перемешивают в течение 7 час при 70°С и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют EtOAc и водой. Водный слой подкисляют (рН 2) 1 N соляной кислотой и дважды экстрагируют EtOAc. Органические слои объединяют, промывают водой и водным раствором NaCl, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают трет-бутил-3-(2-гидроксиэтил)-2,7-диоксо-4,6-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (3а) (18 г) в виде желтого масла. Неочищенный продукт передают на следующую стадию без очистки.

MС м/z ([М+Н]⁺) 315.

MС м/z ([М-H]^-) 313.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (м.д.) 1,42 (с, 9H), 3,60 (т, J = 4,9 Гц, 2H), 3,81 (т, J = 4,9 Гц, 2H), 4,18 (с, 2H), 4,77 (ушс, 2H).

Стадия 2. Получение промежуточного соединения трет-бутил-3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-2,7-диоксо-4,6-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (3b)

К раствору неочищенного соединения трет-бутил-3-(2-гидроксиэтил)-2,7-диоксо-4,6-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (3а) (2,70 г, 8,64 ммоль) в безводном ДМФА в инертной атмосфере добавляют трет-бутилхлордиметилсилан (1,43 г, 9,50 ммоль) и имидазол (1,17 г, 17,18 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 часа при rt, и затем добавляют лед и EtOAc. Органический слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором NaCl, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают трет-бутил-3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-2,7-диоксо-4,6-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (3b) (2,46 г, 5,74 ммоль, 66% за две стадии) в виде коричневого масла, которое передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

MС м/z ([М+Н]⁺) 429.

MС м/z ([М-H]^-) 427.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 0,00 (с, 6H), 83 (с, 9H), 1,49 (с, 9H), 3,87 (с, 4H), 4,23 (с, 2H), 4,68 (ушс, 2H).

Стадия 3. Получение промежуточного соединения трет-бутил-3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-7-гидрокси-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (3с)

С использованием процедуры, описанной в примере 1 (стадия 6), трет-бутил-3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-2,7-диоксо-4,6-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (3b) (15,09 г, 35,20 ммоль) превращают в трет-бутил-3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-7-гидрокси-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (3с) (6,76 г, 15,8 ммоль, 44%) в виде желтого масла после очистки флэш-хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH, 100/0 - 98/2).

MС м/z ([М+Н]⁺) 431.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 0,00 (ушс, 6H), 0,84 (с, 9H), 1,50 (с, 9H), 3,48 (дд, J = 3,4/13,7 Гц, 1H), 3,66-3,84 (м, 4H), 4,00-4,10 (м, 2H), 4,50-4,73 (м, 2H)

Стадия 4. Получение промежуточного соединения трет-бутил-7-[аллилокси(2-нитрофенил)сульфониламино]-3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (3d)

С использованием процедуры, описанной в примере 1 (стадия 7), трет-бутил-3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-7-гидрокси-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (3с) (6,70 г, 15,56 ммоль) превращают в трет-бутил-7-[аллилокси(2-нитрофенил)сульфониламино]-3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (3d), используя N-аллилокси-2-нитробензолсульфонамид (4,82 г, 18,67 ммоль), PPh₃ (4,08 г, 18,67 ммоль) и DTA (4,30 г, 18,6 ммоль). После 1-часовой реакции добавляют хлорид магния (3,80 г, 37,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при 60°С и затем в течение ночи при rt. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (толуол/ацетон, 100/0 - 90/10), и получают соединение (3d) (5,54 г, 8,20 ммоль, 53%) в виде желтого масла.

Стадия 5. Получение промежуточного соединения трет-бутил-7-(аллилоксиамино)-3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (3е)

С использованием процедуры, описанной в примере 1 (стадия 8), трет-бутил-7-[аллилокси(2-нитрофенил)сульфониламино]-3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (3d) (5,2 г, 7,76 ммоль) превращают в трет-бутил-7-(аллилоксиамино)-3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилат (3е) (2,53 г, 5,21 ммоль, 67%) после очистки на силикагеле (циклогексан/EtOAc, 80/20 - 60/40).

Стадия 6. Получение промежуточного соединения 10-аллилокси-5-(2-гидроксиэтил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-диона (3f)

К раствору трет-бутил-7-(аллилоксиамино)-3-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-2-оксо-6,7-дигидро-4Н-тиазоло[4,5-c]пиридин-5-карбоксилата (3е) (4,29 г, 8,83 ммоль) в DCM (88,3 мл) добавляют ТЕА (2,46 мл, 17,7 ммоль) и дифосген (1,58 мл, 11,48 ммоль). Через 5 мин раствор промывают водным раствором NaCl. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное желтое масло перемешивают с 4 М раствором HCl в диоксане (88,3 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрируют в вакууме, и к сырому продукту в DCM (88,4 мл) добавляют по каплям ТЕА (2,25 мл, 17,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при rt в течение 30 мин, затем разбавляют DCM и промывают водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH, 100/0 - 90/10), и получают 10-аллилокси-5-(2-гидроксиэтил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-дион (3f) (1,72 г, 5,78 ммоль, 66%).

MС м/z ([М+Н]⁺) 298.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 3,27 (д, J = 10,8 Гц, 1H), 3,52-3,78 (м, 7H), 4,18 (с, 1H), 4,33-4,47 (м, 2H), 5,28-5,38 (м, 2H), 5,90-6,04 (м, 1H).

Стадия 7. Получение промежуточного соединения 10-аллилокси-5-(2-метилсульфонилоксиэтил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-диона (3g)

К раствору 10-аллилокси-5-(2-гидроксиэтил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-диона (3f) (316 мг, 1,08 ммоль) в безводном пиридине (5,3 мл) при 0°С добавляют MsCl (132 мкл, 1,70 ммоль). Смесь перемешивают в течение 2 час при 0°С и затем концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют DCM и промывают 2N раствором HCl. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, и получают 10-аллилокси-5-(2-метилсульфонилоксиэтил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-дион (3g), который передают на следующую стадию без дополнительной очистки.

MС м/z ([М+Н]⁺) 376.

Стадия 8. Получение промежуточного соединения 10-аллилокси-5-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-диона (3h)

В герметично закрытой колбе к раствору 10-аллилокси-5-(2-метилсульфонилоксиэтил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-диона (3g) (1,06 ммоль) в безводном ДМФА (5,30 мл) добавляют NaN₃ (345 мг, 5,31 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 18 час при 65°С и затем концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в EtOAc и промывают водным раствором NaCl. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Желтое масло растворяют в безводном ТГФ (3,2 мл) и толуоле (3,2 мл), и добавляют 1 М раствор РМе₃ в ТГФ (1,6 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 час при rt, затем охлаждают до 0°С, и постепенно добавляют раствор BocON (392 мг, 1,6 ммоль) в безводном ТГФ (2,2 мл). После выдержки 1 час при rt реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/EtOAc, 100/0 - 0/100), и получают 10-аллилокси-5-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-3-тиа-5,8,10- триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-дион (3h) (190 мг, 0,50 ммоль, 45% за две стадии) в виде не совсем белого масла.

MС м/z ([М+Н]⁺) 397.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,41-1,42 (м, 9H), 3,27-3,36 (м, 2H), 3,47-3,55 (м, 1H), 3,65 (дд, J = 2,8/10,9 Гц, 1H), 3,72-3,81 (м, 1H), 4,15 (дд, J = 1,9/4,8 Гц, 2H), 4,34-4,48 (м, 2H), 4,37-4,90 (м, 1H), 5,28-5,38 (м, 2H), 5,91-6,05 (м, 1H), 7,13-7,24 (м, 1H).

Стадия 9. Получение [5-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия (пример 3)

С использованием процедуры, описанной в примере 1 (стадия 7), 10-аллилокси-5-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-дион (3h) (190 мг, 0,48 ммоль) превращают в [5-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфат натрия (пример 3) (62,4 мг, 0,14 ммоль, 28%) в виде белого твердого вещества.

MС м/z ([М+Н]⁺) 435.

¹H ЯМР (400 МГц, D₂O): δ (м.д.) 1,36-1,38 (с, 9H), 3,24-3,40 (м, 2H), 3,44-3,53 (м, 1H), 3,62-3,67 (м, 2H), 3,82 (дд, J = 2,99/11,6 Гц, 1H), 4,20-4,35 (м, 2H), 4,76 (м, пик в D₂O, 1H).

Пример 4. Синтез 2,2,2-трифторацетата [5-(2-(азанийэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия

Стадия 1. Получение 2,2,2-трифторацетата [5-(2-(азанийэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия (пример 4)

При 0°С получают раствор ТФК (155 мкл) в DCM (105 мкл) и при 0°С добавляют к раствору [5-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия (пример 3) (5,7 мг, 0,013 ммоль) в DCM (155 мкл). Реакционную смесь перемешивают 30 мин при этой температуре и затем концентрируют в токе азота. Твердое вещество растворяют в воде (1 мл), раствор фильтруют, замораживают и лиофилизуют, и получают 2,2,2-трифторацетат [5-(2-(азанийэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия (пример 4) (3,2 мг, 0,007 ммоль, 54%) в виде белого твердого вещества.

MС м/z ([М+Н]⁺) 335.

¹H ЯМР (300 МГц, D₂O): δ (м.д.) 3,26 (т, J = 6,0 Гц, 2H), 3,54 (д, J = 11,5 Гц, 1H), 3,81 (дд, J = 3,0/11,5 Гц, 1H), 3,92-3,98 (м, 2H), 4,25 (д, J = 16,8 Гц, 1H), 4,38 (д, J = 16,9 Гц, 1H), 4,70-4,86 (м, пик в D₂O, 1H).

Пример 5. Синтез [5-(2-(гидроксиэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия

Step - Стадия, imidazole - имидазол, DMF - ДМФА, Sulfur trioxide pyridine complex, pyridine - Комплекс триоксида серы и пиридина, пиридин, Ion exchange - Ионный обмен, Exаmple 5 - Пример 5.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 10-аллилокси-5-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-диона (5а)

К раствору 10-аллилокси-5-(2-гидроксиэтил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-диона (3f) (150 мг, 0,50 ммоль) в безводном ДМФА добавляют TBDMSCl (84 мг, 0,56 ммоль) и имидазол (69 мг, 1,01 ммоль). Через 1 час при rt реакционную смесь разбавляют EtOAc и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. Сырой остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/EtOAc, 8/2 - 2/8), и получают 10-аллилокси-5-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-дион (5а) (174 мг, 0,42 ммоль, 83%).

MС м/z ([М+Н]⁺) 412.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 0,02 (д, J = 7,3 Гц, 6H), 0,86 (с, 9H), 3,16-3,23 (м, 1H), 3,37-3,46 (м, 1H), 3,63-3,86 (м, 4H), 4,16-4,21 (м, 3H), 4,35-4,50 (м, 2H), 5,28-5,39 (м, 2H), 5,93-6,06 (м, 1H).

Стадия 2. Получение промежуточного соединения [5-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата трифенил(пропенил)фосфония (5b)

С использованием процедуры, описанной в примере 2 (стадия 7), 10-аллилокси-5-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-дион (5а) (170 мг, 0,41 ммоль) превращают в [5-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфат трифенил(пропенил)фосфония (5b) (135 мг, 0,18 ммоль, 43%).

MС м/z ([М-Н]^-) 450.

Стадия 3. Получение [5-(2-(гидроксиэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия (пример 5)

К раствору [5-[2-[трет-бутил(диметил)силил]оксиэтил]-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата трифенил(пропенил)фосфония (5b) (135 мг, 0,18 ммоль) в безводном ACN (1,45 мл) в инертной атмосфере добавляют тригидрофторид триэтиламина (29 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивают при 45°С в течение 5 час до полной конверсии исходного материала. Реакционную смесь концентрируют в токе азота и непосредственно вносят в колонку с Dowex, натриевая форма. Фракции, содержащие нужное соединение, объединяют и концентрируют. Твердое вещество разводят в минимальном количестве МеОН (300 мкл), смесь фильтруют на Millipore для удаления фторида натрия и концентрируют. Твердое вещество разбавляют водой, замораживают и лиофилизуют, и получают соединение [5-(2-(гидроксиэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфат натрия (пример 5) (16,6 мг, 0,05 ммоль, 28%) в виде белого твердого вещества.

MС м/z ([М-Н]^-) 336.

¹H ЯМР (300 МГц, D₂O): δ (м.д.) 3,58 (дд, J = 0,4/11,5 Гц, 1H), 3,74 (с, 4H), 3,85 (дд, J = 3,0/11,5 Гц, 1H), 4,34 (д, J = 18 Гц, 1H), 4.41 (д, J = 18 Гц, 1H), 4,70-4,86 (м, пик в D₂O, 1H).

Пример 6. Синтез 2,2,2-трифторацетата [5-(2-(гуанидинийэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия

Step - Стадия, THF - ТГФ, TFA - ТФК, Sulfur trioxide pyridine complex, pyridine - Комплекс триоксида серы и пиридина, пиридин; Ion exchange - Ионный обмен, Exаmple 6 - Пример 6.

Стадия 1. Получение промежуточного соединения 10-аллилокси-5-(2-[[N,N'бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидоил]амино]этил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-диона (6а)

К раствору 10-аллилокси-5-(2-гидроксиэтил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-диона (3f) (130 мг, 0,44 ммоль) в безводном ТГФ (4,4 мл) в инертной атмосфере добавляют 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидин (160 мг, 0,61 ммоль), PhP₃ (137 мг, 0,52 ммоль) и DIAD (106 мг, 0,52 ммоль), и смесь перемешивают в течение 1 часа 30 мин при rt. Раствор фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (циклогексан/EtOAc, 80/20 - 20/80), затем препаративной ТСХ (DCM/MeOH, 96/4), и получают 10-аллилокси-5-(2-[[N,N'бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидоил]амино]этил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-дион (6а) (139,6 мг, 0,26 ммоль, 59%) в виде белого твердого вещества.

MС м/z ([М+Н]⁺) 539.

MС м/z ([М-Н]^-) 537.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ (м.д.) 1,49 (с, 9H), 1,55 (с, 9H), 3,31 (д, J = 10,6 Гц, 1H), 3,42-3,51 (м, 1H), 3,63 (дд, J = 2,9/10,8 Гц, 1H), 3,87-4,06 (м, 2H), 4,13 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 4,15-4,27 (м, 2H), 4,34-4,48 (м, 3H), 5,27-5,38 (м, 2H), 5,94-6,03 (м,1H).

Стадия 2. Получение промежуточного соединения [5-(2-[[N,N'бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидоил]амино]этил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия (6b)

С использованием процедуры, описанной в примере 3 (стадия 9), 10-аллилокси-5-(2-[[N,N'бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидоил]амино]этил)-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-4,9-дион (6а) (139,6 мг, 0,26 ммоль) превращают в [5-(2-[[N,N'бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидоил]амино]этил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфат натрия (6b) (30 мг, 0,05 ммоль, 19% за 3 стадии) в виде белого твердого вещества.

MС м/z ([М+Н]⁺) 579.

MС м/z ([М-Н]^-) 577.

¹H ЯМР (300 МГц, D₂O): δ (м.д.) 1,45 (с, 9H), 1,49 (с, 9H), 3,48 (д, J = 11,4 Гц, 1H), 3,80 (д, J = 2,9 Гц, 1H), 3,84 (д, J = 3,0 Гц, 1H), 3,86-3,98 (м, 2H), 4,01-4,15 (м, 2H), 4,26-4,32 (м, 1H), 4,79 (м под пиком D₂O, 1H).

Стадия 3. Получение 2,2,2-трифторацетата [5-(2-(гуанидинийэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия (пример 6)

При 0°С получают раствор ТФК (636 мкл) в DCM (636 мкл) и при 0°С добавляют к раствору [5-(2-[[N,N'бис(трет-бутоксикарбонил)карбамимидоил]амино]этил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия (6b) (17 мг, 0,028 ммоль) в DCM (636 мкл). Смесь перемешивают в течение 9 час при этой температуре и затем концентрируют в токе азота. Остаток очищают хроматографией с обращенной фазой на С18, и получают 2,2,2-трифторацетат [5-(2-(гуанидинийэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия (пример 6) (2,3 мг, 4,4 мкмоль, 16%) в виде белого твердого вещества.

MС м/z ([М+Н]⁺) 379.

MС м/z ([М-Н]^-) 377.

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО): δ (м.д.) 3,33 (м под пиком D₂O, 3H), 3,56 (дд, J = 2,7/11,2 Гц, 1H), 3,66 (м, 2H), 4,11 (д, J = 16,8 Гц, 1H), 4,22 (д, J = 16,8 Гц, 1H), 4,56 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,00-7,34 (м, 3H), 7,55-7,59 (м, 1H).

Соединения, приведенные ниже, можно получить согласно схемам 1-6.

Пример 7. Биологическая активность

Метод 1. Определение IC₅₀ активности ингибирования β-лактамазы (Таблица 1)

Ферментативную активность контролируют спектрофотометрическим измерением гидролиза нитроцефина (NCF - TOKU-E, N005) при 485 нм при комнатной температуре и в буфере для анализа А: 100 мМ фосфата, рН 7, 2% глицерина и 0,1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина (Sigma, B4287). Ферменты клонируют в экспрессирующем векторе E. coli, экспрессируют и очищают на месте (in house) с использованием классических процедур. В каждую лунку прозрачного планшета из полистирола (Corning, 3628) добавляют 5 мкл ДМСО или разведений ингибитора в ДМСО и 80 мкл фермента в буфере А. Планшеты сразу же считывают при 485 нм в спектрофотометре для прочтения микропланшетов (BioTek, PowerWave HT) для возможности вычитания фона. Наконец, после 30-мин предварительной инкубации при комнатной температуре в каждую лунку добавляют 15 мкл NCF (конечная концентрация 200 мкМ). Конечные концентрации фермента составляют 0,1 нМ (TEM-1), 0,075 нМ (SHV-1), 0,4 нМ (CTX-M-15), 1 нМ (KPC-2), 0,2 нМ (P99 AmpC), 0,2 нМ (CMY-37), 0,4 нМ (AmpC P. aeruginosa), 0,2 нМ (OXA-1), 1,2 нМ (OXA-11), 0,4 нМ (OXA-15) и 0,3 нМ (OXA-48). После 20-мин инкубации при комнатной температуре планшеты снова сразу считывают при 485 нм. Ферментативную активность получают, вычитая конечный сигнал фона, и переводят в ингибирование фермента, используя лунки без ингибирования. Кривые IC₅₀ подбирают для классической модели равновесия Ленгмюра с наклоном Хилла с использованием XLFIT (IDBS).

Таблица 1. IC₅₀ (мкМ) для активности ингибирования β-лактамазы

	IC₅₀ β-лактамазы (мкМ)
	(A)				(C)			(D)
	TEM-1	SHV-1	CTX-M-15	KPC-2	AmpC (P99)	CMY-37	AmpC (PAE)	OXA-1	OXA-11	OXA-15	OXA-48
Пример 1	0,0033	0,012	0,00069	0,0033	0,048	0,042	0,19	0,063	0,040	0,25	0,00089
Пример 2	0,00064	0,0013	0,0011	0,0013	0,016	0,030	0,22	0,038	0,0041	0,057	0,00067
Пример 3	0,0058	0,020	0,00049	0,0034	0,0059	0,010	0,20	0,13	0,016	0,097	0,0017
Пример 4	0,0046	0,021	0,0013	0,0074	0,14	0,22	1,2	0,46	0,082	0,30	0,0041
Пример 5	0,0018	0,0060	0,00068	0,0017	0,024	0,062	0,37	0,31	0,031	0,19	0,00079
Пример 6	0,0070	0,012	0,0054	0,0057	0,38	0,59	1,5	1,7	0,13	0,12	0,0016

Метод 2. MIC соединений и синергия с цефтазимидом против бактериальных изолятов (таблицы 2 и 3)

Соединения по настоящему изобретению оценивают против генотипированных бактериальных штаммов по отдельности или в комбинации с β-лактамцефтазимидом (CAZ). В анализах определяют MIC указанных соединений или цефтазимида при фиксированных концентрациях указанных соединений с помощью метода микроразведений в жидкой среде Института клинических лабораторных стандартов (CLSI - M7-A7). Вкратце, получают растворы индивидуальных соединений по изобретению в ДМСО и наносят пятнами (2 мкл каждое) на стерильные планшеты из полистирола (Corning, 3628). Получают разведения соединений и цефтазимида в ДМСО и наносят пятнами (1 мкл каждое) на стерильные планшеты из полистирола (Corning, 3628). Суспензии бактерий в log фазе доводят до конечной плотности 5×10⁵ кое/мл в бульоне Мюллера-Хинтона с установленными катионами (Becton-Dickinson) и добавляют в каждую лунку (98 мкл). Микропланшеты инкубируют в течение 16-20 час при 35°С на воздухе. MIC соединений определяют как наименьшую концентрацию указанных соединений, которая предотвращает бактериальный рост, что отмечается визуальной проверкой. MIC цефтазимида при каждой концентрации соединения определяют как наименьшую концентрацию цефтазимида, которая предотвращает бактериальный рост, что отмечается визуальной проверкой.

Таблица 2. Виды бактерий, используемые при определении MIC

Штаммы		Механизм резистентности
E. cloacae	260508	TEM-1, CTX-M-15
E. coli	UFR61O	TEM-1, KPC-2
K. pneumoniae	BAA-1898	TEM-1, SHV-11, SHV-12, KPC-2
K. pneumoniae	160143	TEM-1, SHV-1, CTX-M-15, KPC-2, OXA-1
K. pneumoniae	UFR68	TEM-1, SHV-11, CTX-M-15, KPC-3
E. cloacae	P99	AmpC
E. cloacae	UFR85	TEM-1, CTX-M-15, дерепрессированный AmpC
E. cloacae	UFR70	TEM-1, CTX-M-15, CMY-2, OXA-1, утрата поринов
K. pneumoniae	UFR77	CMY-2
E. coli	UFR74	SHV-1, DHA-1
E. coli	UFR18	CTX-M-15, OXA-204
E. coli	131119	TEM-1, OXA-48
K. oxytoca	UFR21	TEM-1, CTX-M-15, OXA-48
K. pneumoniae	UFR24	TEM-1, SHV-2, SHV-11, OXA-1, OXA-48, OXA-47
K. pneumoniae	6299	TEM-1, SHV-11, OXA-163
E. coli	RGN238	OXA-1
K. pneumoniae	200047	TEM-1, SHV-32, CTX-M-15, OXA-1
E. coli	190317	TEM-1, SHV-12, CTX-M-15, OXA-1
E. coli	UFR32	TEM-1, VEB-1, OXA-10
E. cloacae	UFR38	CTX-M-15, NDM-1
C. murliniae	210102	VIM-4
E. coli	UFR52	TEM-1, SHV-12, IMP-8
P. aeruginosa	CIP107051	TEM-24
P. aeruginosa	CIP105250	OXA-15
P. aeruginosa	UFR35	OXA-23
P. aeruginosa	UFR90	депрессированный AmpC, OprD-
P. aeruginosa	UFR92	депрессированный AmpC, OprD-
P. aeruginosa	UFR93	депрессированный AmpC, OprD-, MexAB+, MexXY+
P. aeruginosa	UFR47	VIM-1
P. aeruginosa	UFR48	VIM-2
P. aeruginosa	UFR59	IMP-29

Таблица 3. MIC соединений

	MIC одних соединений по изобретению (мкг/мл)
Штаммы	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4	Пример 5	Пример 6
260508	4	4		8	4
UFR61O	4	8		4	2
BAA-1898	16	32	>32	16	8	16
160143	8	16		16	8
UFR68	32	32		16	8
P99	8	16	>32	0,5	8	1
UFR85	8	8		2	2
UFR70	4	8		4	1
UFR77	8	4		16	4
UFR74	4	8		16	4
UFR18	4	4		0,5	2
131119	1	2	>32	2	1
UFR21	8	8		4	4
UFR24	8	16		16	4
6299	16	8	>32	32	8	>32
RGN238	2	1	>32	8	1	4
200047	4	4		8	2
190317	2	4	>32	1	1	1
UFR32	4	4		1	2
UFR38	8	8		0,5	2
210102	32	16		4	8
UFR52	8	8		2	0.5
CIP107051	>128	>32	>32	16	>32	8
CIP105250	>32	>32	>32	8	>32	8
UFR35				8
UFR90				8
UFR92				8
UFR93				16
UFR47				16
UFR48				8
UFR59				8

Таблица 4. MIC комбинаций цефтазимид/соединение

Штамм	CAZ	MIC (мкг/мл) комбинаций CAZ и соединений по изобретению при 4 мкг/мл:
Штамм	CAZ	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4	Пример 5	Пример 6
260508	128	<0,25	<0,25		<0,25	<0,25
UFR61O	128	<0,25	<0,25		<0,25	<0,25
BAA-1898	256	64	>128	>128	≤0,125	4	≤0,125
160143	128	0,5	8		≤0,25	<0,25
UFR68	>128	64	32		<0,25	≤0,25
P99	128	0,5	4	128	<0,25	0,25	<0,25
UFR85	128	<0,25	16		<0,25	<0,25
UFR70	>128	<0,25	1		<0,25	<0,25
UFR77	64	≤0,25	0,25		≤0,25	<0,25
UFR74	64	<0,25	1		≤0,25	<0,25
UFR18	>128	<0,25	0.5		<0,25	<0,25
131119	0.5	<0,25	<0,25		<0,25	<0,25
UFR21	128	2	16		<0,25	<0,25
UFR24	>128	4	4		≤0,25	<0,25
6299	256	4	4	128	≤0,125	≤0,125	≤0,125
RGN238	0.5	<0,25	<0,25		<0,25	<0,25
200047	128	<0,25	<0,25		<0,25	<0,25
190317	128	≤0,125	<0,25	32	<0,25	<0,25	<0,25
UFR32	>128	<0,25	<0,25		<0,25	<0,25
UFR38	>128	>128	>128		<0,25	<0,25
210102	>128	>128	>128		<0,25	64
UFR52	>128	0,5	>128		<0,25	<0,25
CIP107051	256	4	16	64	4	4	8
UFR35	2	4			2
UFR90	64	64			1
UFR92	32	32			≤0,25

Claims

1. Соединение формулы (А2)

(А2),

в которой

• X, одинаковые или различные, независимо представляют собой О или S;

• R¹ представляет собой атом водорода;

• R², одинаковые или различные, независимо представляют собой -(CH₂)_qOQ⁵, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)OQ⁵, -(C(O))_w(CH₂)_v-C(O)NQ⁵Q⁶, (CH₂)_q-NHC(O)OQ⁵, -(CH₂)_qNQ⁵Q⁶, -(CH₂)_q-NH-C(NHQ³)=NQ⁴; или

R², одинаковые или различные, независимо незамещенные или замещенные одним или несколькими Т², независимо представляют собой -(С(O))_w-С₁-С₃-алкил, -(C(O))_w-(СН₂)_р-(4-, 5- или 6-членный ароматический, насыщенный, полностью или частично ненасыщенный гетероцикл);

• R³ представляет собой SO₃H;

• Q³ и Q⁴, одинаковые или различные, независимо представляют собой атом водорода или C₁-С₃-алкил;

• Q⁵ и Q⁶, одинаковые или различные, независимо представляют собой атом водорода; или С₁-С₄-алкил;

• Т², одинаковые или различные, независимо представляют собой ОН, NH₂ или CONH₂;

• w равен 0;

при этом

любой атом углерода, присутствующий в группе, выбранной из алкила, циклоалкила, фторалкила, циклофторалкила и гетероцикла, может быть окислен с образованием группы С=O;

любой атом серы, присутствующий в гетероцикле, может быть окислен с образованием группы S=O или группы S(O)₂;

любой атом азота, присутствующий в гетероцикле или присутствующий в группе, где он является тризамещенным, образуя, таким образом, третичную аминогруппу, может быть дополнительно кватернизован метильной группой;

гетероцикл представляет собой моноциклический насыщенный, частично или полностью ненасыщенный или ароматический углеводородный радикал, предпочтительно 4-6-членный углеводородный радикал, включающий по меньшей мере один гетероатом, такой как N, О, S, S(O) или S(O)₂;

и его фармацевтически приемлемая соль, цвиттерион, оптический изомер, рацемат, диастереоизомер, энантиомер, геометрический изомер или таутомер.

2. Соединение по п. 1, выбранное из:

(5-метил-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил)сульфат натрия;

[5-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфат натрия;

[5-(2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфат натрия;

2,2,2-трифторацетат [5-(2-азанийэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия;

[5-(2-гидроксиэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил)сульфат натрия; и

2,2,2-трифторацетат [5-(2-гуанидинийэтил)-4,9-диоксо-3-тиа-5,8,10-триазатрицикло[6.2.1.0^2,6]ундец-2(6)-ен-10-ил]сульфата натрия.

3. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения бактериальной инфекции, содержащая по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1 или 2 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, дополнительно содержащая по меньшей мере одно соединение, выбранное из антибактериальных соединений, предпочтительно β-лактамовых соединений.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 3 и 4, содержащая

• одно соединение по любому из пп. 1, 2;

• соединение по любому из пп. 1, 2 и одно или несколько антибактериальных соединений;

• соединение по любому из пп. 1, 2 и одно или несколько β-лактамовых соединений;

• соединение по любому из пп. 1, 2, одно или несколько антибактериальных соединений и одно или несколько β-лактамовых соединений.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 4 и 5, в которой:

• антибактериальное соединение выбрано из аминогликозидов, бета-лактамов, глицилциклинов, тетрациклинов, хинолонов, фторхинолонов, гликопептидов, липопептидов, макролидов, кетолидов, линкозамидов, стрептограминов, оксазолидинонов, полимиксинов или их смесей; или

• β-лактамовое соединение выбрано из β-лактамов и их смесей, предпочтительно пенициллинов, цефалоспоринов, пенемов, карбапенемов и монобактамов.

7. Фармацевтическая композиция по п. 3, содержащая соединение по любому из пп. 1-10 и цефтазидим.

8. Фармацевтическая композиция по п. 3, дополнительно включающая по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1, 2.

9. Набор, включающий фармацевтическую композицию по любому из пп. 3-8 и по меньшей мере одну вторую композицию по любому из пп. 3-8.

10. Набор по п. 9, включающий

фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение по пп. 1, 2; и

фармацевтическую композицию, содержащую цефтазидим.

11. Применение соединения по любому из пп. 1, 2 в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения бактериальной инфекции.

12. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 3-8 в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения бактериальной инфекции.

13. Применение по п. 11 или 12, в котором бактериальная инфекция вызвана бактериями, продуцирующими одну или несколько β-лактамаз.

14. Применение по любому из пп. 11-13, в котором бактериальная инфекция вызвана грамположительными бактериями или грамотрицательными бактериями, предпочтительно грамотрицательными бактериями.

15. Набор по п. 9 или 10 для лечения или предупреждения бактериальных инфекций путем одновременного, раздельного или последовательного введения его частей пациенту, нуждающемуся в этом.

16. Соединение формулы

предпочтительно формулы

где R¹, R², и X имеют значения, указанные в пп. 1, 2, и PG представляет собой защитную группу, например, выбранную из аллила, бензила, трет-бутилдиметилсилила (TBDMS), трет-бутоксикарбонила (Boc).