RU2788599C2 - Compositions containing berberine - Google Patents
Compositions containing berberine Download PDFInfo
- Publication number
- RU2788599C2 RU2788599C2 RU2020128327A RU2020128327A RU2788599C2 RU 2788599 C2 RU2788599 C2 RU 2788599C2 RU 2020128327 A RU2020128327 A RU 2020128327A RU 2020128327 A RU2020128327 A RU 2020128327A RU 2788599 C2 RU2788599 C2 RU 2788599C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- extract
- bbr
- composition
- composition according
- berberine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 114
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N Berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 110
- 229940093265 Berberine Drugs 0.000 title claims abstract description 110
- 229930015400 berberine Natural products 0.000 title claims abstract description 110
- 108010084695 Pea Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 41
- 235000019702 pea protein Nutrition 0.000 claims abstract description 41
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims abstract description 27
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010058108 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000009576 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010061227 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 76
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 22
- 229940067606 Lecithin Drugs 0.000 claims description 22
- 241000207199 Citrus Species 0.000 claims description 19
- 241000219095 Vitis Species 0.000 claims description 18
- 241000468081 Citrus bergamia Species 0.000 claims description 13
- 229940082894 Vitis vinifera seed extract Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001717 vitis vinifera seed extract Substances 0.000 claims description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 7
- 240000008290 Berberis lycium Species 0.000 claims description 6
- 235000008130 Berberis lycium Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims description 5
- 241000037740 Coptis chinensis Species 0.000 claims description 3
- 241000735432 Hydrastis canadensis Species 0.000 claims description 3
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N flavanone Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003949 flavanones Natural products 0.000 claims description 3
- 235000011981 flavanones Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000005679 goldenseal Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940005741 Sunflower lecithin Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 abstract description 5
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 abstract description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004347 Intestinal Mucosa Anatomy 0.000 description 8
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N Silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 4
- 235000009392 Vitis Nutrition 0.000 description 4
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 4
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 102100014001 ABCB1 Human genes 0.000 description 3
- 101700002015 ABCB1 Proteins 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 3
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 235000002532 grape seed extract Nutrition 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000003381 solubilizing Effects 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N (3R)-2-(3,5-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-8-[(2R,3R,4R)-3,5,7-trihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-4-yl]-3,4-dihydro-2H-chromene-3,5,7-triol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=C(O)C=C1C1[C@H](O)CC(C(O)=CC(O)=C2[C@H]3C4=C(O)C=C(O)C=C4O[C@@H]([C@@H]3O)C=3C=CC(O)=CC=3)=C2O1 JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 2-Pentanone Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGEBZHIAGXMEMV-UHFFFAOYSA-N Bergapten Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C=C1OC=CC1=C2OC BGEBZHIAGXMEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000941 Bile Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 2
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 229940087559 GRAPE SEED Drugs 0.000 description 2
- 210000004051 Gastric Juice Anatomy 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 2
- 102100005352 PCSK9 Human genes 0.000 description 2
- 101700000651 PCSK9 Proteins 0.000 description 2
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 2
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 2
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 description 2
- 229920001991 Proanthocyanidin Polymers 0.000 description 2
- 240000008902 Silybum marianum Species 0.000 description 2
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 2
- 102000018075 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N Verapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001708 anti-dyslipidemic Effects 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate dihydrate Substances O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic Effects 0.000 description 2
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 235000001411 milk thistle Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N (2R,3R,4R,5R,6R)-2-[(2S,3R,4R,5R)-2,5-bis(chloromethyl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]oxy-5-chloro-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@]1(CCl)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-JVFSCRHWSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001606 7-[(2S,3R,4S,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2S,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 description 1
- 101710006703 AS Proteins 0.000 description 1
- 101710010420 BN863_22010 Proteins 0.000 description 1
- 101710010421 BN863_22020 Proteins 0.000 description 1
- 101710010411 BN863_22030 Proteins 0.000 description 1
- 101710010422 BN863_22070 Proteins 0.000 description 1
- DBMJZOMNXBSRED-OQLLNIDSSA-N Bergamottin Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C=C1OC=CC1=C2OC/C=C(C)/CCC=C(C)C DBMJZOMNXBSRED-OQLLNIDSSA-N 0.000 description 1
- 230000036786 Biliary excretion Effects 0.000 description 1
- 101710017682 CPF_0221 Proteins 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N Catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 229940100626 Catechin Drugs 0.000 description 1
- 229950001002 Cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000008665 Gastrointestinal Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000000563 Hyperlipoproteinemia Type II Diseases 0.000 description 1
- 206010051925 Intestinal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N Isomalt Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- 102100012475 LDLR Human genes 0.000 description 1
- 108060004326 LDLR Proteins 0.000 description 1
- 101700067074 MAPK Proteins 0.000 description 1
- 101700083887 MAPK1 Proteins 0.000 description 1
- 101710041325 MAPKAPK2 Proteins 0.000 description 1
- 238000000719 MTS assay Methods 0.000 description 1
- 231100000070 MTS assay Toxicity 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- 235000010672 Monarda didyma Nutrition 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N N'-amino-N-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102100002692 NFKB1 Human genes 0.000 description 1
- DFPMSGMNTNDNHN-OHXUDFEXSA-N Naringin Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1Oc1cc(O)c2C(=O)C[C@@H](c3ccc(O)cc3)Oc2c1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 DFPMSGMNTNDNHN-OHXUDFEXSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 230000035536 Oral bioavailability Effects 0.000 description 1
- 101710035826 PRKAA2 Proteins 0.000 description 1
- UNJJBGNPUUVVFQ-ZJUUUORDSA-N Phosphatidylserine Chemical compound CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CC)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O UNJJBGNPUUVVFQ-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 Polysorbates Drugs 0.000 description 1
- XFZJEEAOWLFHDH-VUGKQVTMSA-N Procyanidin B4 Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)C=2C(O)=CC(O)=C3C[C@H]([C@H](OC3=2)C=2C=C(O)C(O)=CC=2)O)=CC=C(O)C(O)=C1 XFZJEEAOWLFHDH-VUGKQVTMSA-N 0.000 description 1
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N Psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100003351 YBX1 Human genes 0.000 description 1
- 101700046316 YBX1 Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic Effects 0.000 description 1
- 235000005740 bergamot orange Nutrition 0.000 description 1
- 229960002045 bergapten Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930016253 catechin Natural products 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930003335 epicatechin Natural products 0.000 description 1
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000001386 familial hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 1
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- DFPMSGMNTNDNHN-ZPHOTFPESA-N naringin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C=C3O[C@@H](CC(=O)C3=C(O)C=2)C=2C=CC(O)=CC=2)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O DFPMSGMNTNDNHN-ZPHOTFPESA-N 0.000 description 1
- 229940052490 naringin Drugs 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000036220 oral bioavailability Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 101710024887 rl Proteins 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 101700045897 spk-1 Proteins 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATED
Изобретение относится к композициям, содержащим берберин, для предупреждения и/или лечения дислипидемии, гиперхолестеринемии, метаболического синдрома или сердечно-сосудистого заболевания.The invention relates to compositions containing berberine for the prevention and/or treatment of dyslipidemia, hypercholesterolemia, metabolic syndrome or cardiovascular disease.
Уровень техникиState of the art
Изобретение относится к композиции, содержащей берберин, для предупреждения и/или лечения дислипидемии, гиперхолестеринемии, метаболического синдрома и сердечно-сосудистого заболевания.The invention relates to a composition containing berberine for the prevention and/or treatment of dyslipidemia, hypercholesterolemia, metabolic syndrome and cardiovascular disease.
Уровень техникиState of the art
Берберин (далее называемый "BBR") представляет собой алкалоид, присутствующий в различных растениях, таких как Berberis aristata, Coptis chinensis и Hydrastis canadensis, которые широко используются в китайской и индийской традиционной медицине вследствие их антипаразитарных, антибактериальных и противовоспалительных свойств.Berberine (hereinafter referred to as "BBR") is an alkaloid present in various plants such as Berberis aristata , Coptis chinensis , and Hydrastis canadensis , which are widely used in Chinese and Indian traditional medicine for their antiparasitic, antibacterial, and anti-inflammatory properties.
Многочисленные более поздние исследования выявили очень широкий спектр фармакологической активности BBR, что указывает на его возможное клиническое применение в различных терапевтических областях, включая контроль метаболического синдрома. Это последнее применение, в частности, ассоциировано с основными антидислипидемическими и гипогликемическими эффектами, наблюдаемыми как на доклинических, так и на клинических уровнях [1,2].Numerous more recent studies have identified a very wide range of pharmacological activities for BBR, indicating its possible clinical applications in various therapeutic areas, including the control of the metabolic syndrome. This latter use is particularly associated with major anti-dyslipidemic and hypoglycemic effects observed at both preclinical and clinical levels [1,2].
Антидислипидемическая и гипогликемическая (постпрандиальная гликемия) активность BBR была продемонстрирована в многочисленных клинических испытаниях [1,2].The antidyslipidemic and hypoglycemic (postprandial glycemia) activity of BBR has been demonstrated in numerous clinical trials [1,2].
Также наблюдали важное действие на сосудистую стенку и на воспалительные механизмы, ассоциированные с сердечно-сосудистыми осложнениями метаболического синдрома [1,2].An important effect on the vascular wall and on the inflammatory mechanisms associated with cardiovascular complications of the metabolic syndrome was also observed [1,2].
Основным механизмом, посредством которого BBR обеспечивает защитный эффект в атеросклеротическом процессе, является снижение уровней LDL-C путем индукции синтеза печеночных рецепторов LDL-R и ингибирования экспрессии и секреции фермента PCSK9 [3]. Последний механизм в настоящее время является основной мишенью для разработки средств против дислипидемии последнего поколения. Недавно были выпущены в продажу моноклональные антитела против PCSK9 для лечения семейной гиперхолестеринемии, однако терапия ими имеет очень высокую стоимость и значительные побочные эффекты [2].The main mechanism by which BBR provides a protective effect in the atherosclerotic process is to reduce LDL-C levels by inducing the synthesis of hepatic LDL-R receptors and inhibiting the expression and secretion of the PCSK9 enzyme [3]. The latter mechanism is currently the main target for the development of the latest generation of anti-dyslipidemia drugs. Monoclonal antibodies against PCSK9 have recently been marketed for the treatment of familial hypercholesterolemia, but their therapy has a very high cost and significant side effects [2].
Что касается гипогликемических эффектов BBR, значительное количество клинических публикаций демонстрируют улучшение параметров глюкозы в крови (ассоциированных со снижением массы) у пациентов с T2DM, или метаболических параметров у пациентов с синдромом поликистоза яичников.With regard to the hypoglycemic effects of BBR, a significant number of clinical publications demonstrate an improvement in blood glucose parameters (associated with weight loss) in patients with T2DM, or metabolic parameters in patients with polycystic ovary syndrome.
Также была продемонстрирована активность модулирования посредством BBR механизма регуляции клеточной энергии, ассоциированного с ферментом AMPk, который стал важной и широко исследуемой мишенью для регуляции уровня глюкозы в крови.The activity of BBR modulating the cellular energy regulation mechanism associated with the AMPk enzyme has also been demonstrated, which has become an important and widely studied target for the regulation of blood glucose levels.
После перорального введения BBR пресистемно метаболизируется кишечной бактериальной флорой, образуя основной метаболит берберрубин, который затем всасывается и обратно конвертируется в BBR в печени и экскретируется с желчью [4].After oral administration, BBR is presystemically metabolized by the intestinal bacterial flora, forming the main metabolite berberrubin, which is then absorbed and converted back to BBR in the liver and excreted in the bile [4].
Таким образом, печень, по-видимому, является основным органом-мишенью BBR с точки зрения как фармакокинетики, так и фармакодинамики, поскольку она обратно конвертирует всосавшийся метаболит, берберрубин, в BBR. Рецепторы LDL-R (одна из основных мишеней BBR) экспрессируются в клетках печени; печень играет важную роль в метаболизме углеводов, и является органом, где BBR связывается и выводится через желчь.Thus, the liver appears to be the main target organ of BBR in terms of both pharmacokinetics and pharmacodynamics, as it back-converts the absorbed metabolite, berberrubin, to BBR. LDL-R receptors (one of the main targets of BBR) are expressed in liver cells; The liver plays an important role in carbohydrate metabolism, and is the organ where BBR is bound and excreted through the bile.
Активность BBR в печени также оказалась значительной в экспериментальных моделях in vivo в отношении контроля дегенеративных процессов, поражающих паренхиму печени, в основном стеатоза, ассоциированного с ожирением, индуцированным метаболическим синдромом [5]. Таким образом, BBR все в большей степени выступает в качестве продукта первой линии против метаболического синдрома, поскольку он действует против нескольких причин указанного синдрома, который имеет серьезные последствия здоровья в целом и сердечно-сосудистый риск в частности.BBR activity in the liver has also been found to be significant in experimental in vivo models in controlling degenerative processes affecting the liver parenchyma, mainly steatosis associated with obesity induced metabolic syndrome [5]. Thus, BBR is increasingly acting as a first-line product against metabolic syndrome, as it acts against several causes of said syndrome, which has serious health consequences in general and cardiovascular risk in particular.
Основной проблемой использования BBR является его низкое пероральное всасывание, которое не превышает 0,5% от вводимой дозы, только 0,36% из которых достигает системного кровотока [6]. Это является следствием нескольких факторов: низкое всасывание в кишечнике, выведение посредством гликопротеинов проницаемости (Pgp), пресистемный метаболизм бактериальной флорой, печеночный метаболизм и выведение с желчью. Таким образом, необходимо вводить большие дозы (500-2000 мг) несколько раз в сутки, в результате чего возникает нарушение соблюдения пациентом режима лечения и серьезные желудочно-кишечные эффекты. Были предприняты многочисленные попытки увеличить уровни BBR в плазме посредством подходов составления или применения специфических ингибиторов Pgp, которые выводят BBR из энтероцитов. В частности, из научной литературы известно, что некоторые растительные экстракты, содержание нарингин из Citrus spp. [7] и процианидины из виноградных косточек [8], ингибируют активность Pgp.The main problem with the use of BBR is its low oral absorption, which does not exceed 0.5% of the administered dose, only 0.36% of which reaches the systemic circulation [6]. This is due to several factors: low intestinal absorption, excretion via permeability glycoproteins (Pgp), first pass metabolism by bacterial flora, hepatic metabolism, and biliary excretion. Thus, it is necessary to administer large doses (500-2000 mg) several times a day, resulting in poor patient compliance and serious gastrointestinal effects. Numerous attempts have been made to increase plasma levels of BBR through formulation approaches or the use of specific Pgp inhibitors that clear BBR from enterocytes. In particular, it is known from the scientific literature that some plant extracts containing naringin from Citrus spp . [7] and grape seed procyanidins [8] inhibit Pgp activity.
В патенте Европы EP 2 149 377 [9] описаны композиции, содержащие BBR или экстракты, содержащие BBR в комбинации с силимарином или с экстрактами Silybum marianum, содержащими силимарин, для лечения гипергликемии.European patent EP 2 149 377 [9] describes compositions containing BBR or extracts containing BBR in combination with silymarin or Silybum marianum extracts containing silymarin for the treatment of hyperglycemia.
Однако все еще остается необходимость в получении составов, способных повышать пероральную биодоступность BBR и повышать его терапевтический индекс.However, there still remains a need for formulations capable of increasing the oral bioavailability of BBR and increasing its therapeutic index.
Перечень чертежейList of drawings
На фиг.1 представлена хроматограмма образца BBR в комбинации с белками гороха и лецитином согласно изобретению (раствор в метаноле, ~0,15 мг/мл).Figure 1 shows the chromatogram of a sample of BBR in combination with pea proteins and lecithin according to the invention (solution in methanol, ~0.15 mg/ml).
На фиг.2 представлена хроматограмма стандартного раствора хлорида BBR (раствор в метаноле, ~ 0,05 мг/мл).Figure 2 shows the chromatogram of a standard solution of BBR chloride (solution in methanol, ~ 0.05 mg/ml).
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей:The present invention relates to a composition containing:
a) берберин (BBR);a) berberine (BBR);
b) белки гороха;b) pea proteins;
c) одно или несколько поверхностно-активных веществ;c) one or more surfactants;
и необязательноand optional
d) растительный экстракт вида Vitis, или вида Citrus, или их комбинации.d) a plant extract of Vitis spp., or Citrus spp., or combinations thereof.
Изобретение также относится к способам получения композиции, фармацевтических или нутрицевтических составов, содержащих композицию, и к применению композиции для предупреждения и/или лечения дислипидемии, гиперхолестеринемии, метаболического синдрома и сердечно-сосудистого заболевания.The invention also relates to methods for preparing the composition, pharmaceutical or nutraceutical compositions containing the composition, and to the use of the composition for the prevention and/or treatment of dyslipidemia, hypercholesterolemia, metabolic syndrome and cardiovascular disease.
Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention
Было открыто, что, когда BBR комбинируют с белками гороха в присутствии по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества растворимость BBR в водных растворах является более высокой, чем для BBR отдельно. Дальнейшее увеличение наблюдают, когда BBR комбинируют с белками гороха, поверхностно-активным веществом и экстрактом вида Vitis, предпочтительно экстрактом Vitis vinifera, и/или экстрактом растения Citrus, предпочтительно экстрактом Citrus bergamia. Без связи с теорией полагают, что присутствие по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества способствует синергическому взаимодействию между BBR, белками гороха и, при наличии, экстрактами растений видов Vitis и/или Citrus, которые в свою очередь приводят к повышению растворимости и всасывания BBR.It has been discovered that when BBR is combined with pea proteins in the presence of at least one surfactant, the solubility of BBR in aqueous solutions is higher than for BBR alone. A further increase is observed when BBR is combined with pea proteins, a surfactant and an extract of a Vitis species, preferably a Vitis vinifera extract, and/or an extract of a Citrus plant, preferably a Citrus bergamia extract. Without wishing to be bound by theory, it is believed that the presence of at least one surfactant promotes a synergistic interaction between BBR, pea proteins and, if present, plant extracts of Vitis and/or Citrus species , which in turn leads to increased solubility and absorption of BBR.
В первом аспекте изобретение, таким образом, относится к композиции, содержащей:In a first aspect, the invention thus relates to a composition comprising:
a) берберин (BBR);a) berberine (BBR);
b) белки гороха;b) pea proteins;
c) одно или несколько поверхностно-активных веществ;c) one or more surfactants;
и необязательноand optional
d) растительный экстракт вида Vitis или вида Citrus, или их комбинации.d) a plant extract of Vitis spp . or Citrus spp., or combinations thereof.
Для целей настоящего изобретению BBR можно использовать в форме экстракта, получаемого посредством водной экстракции (водный экстракт) из корней Berberis aristata, Coptis chinensis или Hydrastis canadensis, более предпочтительно водного экстракта корней Berberis aristata. Предпочтительно водный экстракт имеет содержание BBR в диапазоне от 30 до 70% (масс./масс.), более предпочтительно 50% масс./масс. Экстракт можно получать общепринятыми способами, которые включают растирание корней, экстракцию в водной среде, преципитацию и сушку.For the purposes of the present invention, BBR can be used in the form of an extract obtained by aqueous extraction (water extract) from the roots of Berberis aristata , Coptis chinensis or Hydrastis canadensis , more preferably an aqueous extract of Berberis aristata roots. Preferably, the aqueous extract has a BBR content in the range of 30 to 70% (w/w), more preferably 50% w/w. The extract can be obtained by conventional methods, which include rubbing the roots, extraction in an aqueous medium, precipitation and drying.
Еще более предпочтительно, BBR можно использовать в форме экстракта, далее называемого "чистым BBR", имеющего содержание берберина более 85% масс./масс., получаемого посредством дальнейшей очистки 50% масс./масс. водного экстракта на колонке со смолой.Even more preferably, BBR can be used in the form of an extract, hereinafter referred to as "pure BBR", having a berberine content of more than 85% wt./mass., obtained by further purification of 50% wt./mass. aqueous extract on a resin column.
Экстракты BBR и чистый BBR, которые также являются пригодными в соответствии с вариантом осуществления изобретения, являются коммерчески доступными, например, от Indian Herbs Extractions.BBR extracts and pure BBR, which are also useful in accordance with an embodiment of the invention, are commercially available, for example, from Indian Herbs Extractions.
Выражение "белки гороха" определяет белки, получаемые посредством процесса водной экстракции из сухого гороха (Pisum sativum). Они являются коммерчески доступными, например, от Roquette (France), под торговым названием Nutralys®, и характеризуются высокой растворимостью (≥50%), высокой усвояемостью и сбалансированным профилем аминокислот.The expression "pea proteins" defines proteins obtained by a water extraction process from dried peas ( Pisum sativum ). They are commercially available, for example, from Roquette (France), under the trade name Nutralys ® , and are characterized by high solubility (≥50%), high digestibility and a balanced amino acid profile.
Выражение "экстракт растения вида Vitis" означает один или несколько экстрактов вида Vitis, имеющих содержание проантоцианидина более 90% по массе. Предпочтительно используют экстракт семян Vitis vinifera, получаемый, как описано в WO 2007/017037 [10] или EP 0348781 [11], имеющий содержание проантоцианидина, равное или превышающее 95% по массе и содержание катехина и эпикатехина ≥5% по массе и ≤15% по массе. Указанный экстракт коммерчески доступен от Indena S.p.A. под торговым названием Enovita®.The expression "extract of a plant of the species Vitis " means one or more extracts of the species Vitis having a proanthocyanidin content of more than 90% by weight. Preferably, a Vitis vinifera seed extract obtained as described in WO 2007/017037 [10] or EP 0348781 [11] is used, having a proanthocyanidin content equal to or greater than 95% by weight and a content of catechin and epicatechin ≥5% by weight and ≤15 % by weight. Said extract is commercially available from Indena SpA under the tradename Enovita® .
Выражение "экстракт вида Citrus" обозначает один или несколько экстрактов вида Citrus, имеющий содержание флаванона, равное или превышающее 25% по массе. Предпочтительно используют экстракт Citrus bergamia (экстракт апельсина-бергамота), имеющий содержание флаванона более 28% по массе и сниженное содержание фурокумарина (бергаптен и бергамоттин), получаемый, как описано в WO 2010/055490 [12].The expression "extract of the species Citrus " means one or more extracts of the species Citrus having a flavanone content equal to or greater than 25% by weight. Preferably, an extract of Citrus bergamia (bergamot orange extract) is used, having a flavanone content of more than 28% by weight and a reduced content of furocoumarin (bergapten and bergamottin), obtained as described in WO 2010/055490 [12].
Соотношение между экстрактом, содержащим BBR, и белками гороха предпочтительно находится в диапазоне от 1:1 масс./масс. до 10:1 масс./масс., и более предпочтительно составляет 4:1 масс./масс., или соотношение между чистым BBR и белками гороха находится в диапазоне от 1:1 масс./масс. до 10:1 масс./масс., и более предпочтительно составляет 3:1 масс./масс.The ratio between the extract containing BBR, and pea proteins is preferably in the range from 1:1 wt./mass. up to 10:1 wt./mass., and more preferably is 4:1 wt./mass., or the ratio between pure BBR and pea proteins is in the range from 1:1 wt./mass. up to 10:1 wt./mass., and more preferably is 3:1 wt./mass.
В композициях по изобретению, которые содержат, в дополнение к белкам гороха, экстракт вида Vitis и/или экстракт вида Citrus, соотношение масс между экстрактом, содержащим BBR, или чистым BBR и массой белков гороха и экстракта вида Vitis и/или экстракта вида Citrus находится в диапазоне от 1:1 масс./масс. до 5:1 масс./масс. Соотношение между белками гороха и экстрактом вида Vitis и/или экстрактом вида Citrus находится в диапазоне от 1:3 масс./масс. до 3:1 масс./масс.In the compositions of the invention which contain, in addition to pea proteins, an extract of the Vitis species and/or an extract of the Citrus species, the weight ratio between the extract containing BBR or pure BBR and the weight of the pea proteins and the extract of the Vitis species and/or the extract of the Citrus species is in the range from 1:1 wt./mass. up to 5:1 wt./mass. The ratio between pea proteins and an extract of the Vitis species and/or an extract of the Citrus species is in the range from 1:3 wt./mass. up to 3:1 wt./mass.
Для целей настоящего изобретения выражение "поверхностно-активное вещество" означает одно или несколько фармакологически приемлемых веществ, содержащих полярную группу (или головку) и неполярную группу (или хвост). Поверхностно-активные вещества, пригодные для получения композиций по изобретению, могут быть неионными, катионными, анионными или амфипатическими и могут быть выбраны из поверхностно-активных веществ, описанных в Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", 22nd edition, Pharmaceutical Press, 2013. Предпочтительно поверхностно-активное вещество выбрано их фосфолипидов, сложных эфиров сахарозы, полисорбатов, производных полиоксиэтиленкасторового масла, D-α-токоферилполиэтиленгликоля сукцината (витамин E TPGS), или их смесей. Более предпочтительно, поверхностно-активное вещество представляет собой лецитин, в частности, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин или их смеси; еще более предпочтительно, лецитин представляет собой лецитин сои или подсолнечника. В композициях по изобретению поверхностно-активное вещество присутствует в количествах от 5 до 30% масс./масс. от общей массы экстракта BBR или чистого BBR и белков гороха, и экстракта вида Vitis и/или экстракта вида Citrus при их наличии.For the purposes of the present invention, the expression "surfactant" means one or more pharmacologically acceptable substances containing a polar group (or head) and a non-polar group (or tail). Surfactants useful in preparing the compositions of the invention may be non-ionic, cationic, anionic or amphipathic and may be selected from the surfactants described in Remington: "The Science and Practice of Pharmacy ", 22nd edition, Pharmaceutical Press, 2013. Preferably, the surfactant is selected from phospholipids, sucrose esters, polysorbates, polyoxyethylene castor oil derivatives, D-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate (vitamin E TPGS), or mixtures thereof. More preferably, the surfactant is a lecithin, in particular phosphatidylcholine, phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, or mixtures thereof; even more preferably, the lecithin is soy or sunflower lecithin. In the compositions according to the invention, the surfactant is present in amounts from 5 to 30% wt./mass. based on the total weight of BBR extract or pure BBR and pea proteins, and Vitis species extract and/or Citrus species extract, if any.
Композиции по изобретению предпочтительно не включают силимарин или экстракты Silybum marianum, содержащие силимарин.The compositions of the invention preferably do not include silymarin or Silybum marianum extracts containing silymarin.
Композиции по изобретению могут содержать другие активные ингредиенты растительного происхождения; однако в предпочтительном варианте осуществления композиции состоят из:Compositions of the invention may contain other active ingredients of plant origin; however, in a preferred embodiment, the compositions consist of:
a) BBR;a) BBR;
b) белков гороха;b) pea proteins;
c) одного или нескольких поверхностно-активных веществ;c) one or more surfactants;
и необязательноand optional
d) растительного экстракта вида Vitis или вида Citrus или их комбинаций.d) a plant extract of Vitis spp . or Citrus spp . or combinations thereof.
Композиции по изобретению необязательно могут содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, пригодные для получения составов для перорального введения, такие как таблетки, капсулы и грануляты, причем указанные эксципиенты включают, например:Compositions of the invention may optionally contain pharmaceutically acceptable excipients suitable for the preparation of oral formulations such as tablets, capsules and granulates, said excipients including, for example:
- нерастворимые и растворимые разбавители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция, карбонат кальция, маннит, мальтодекстрины, изомальт или их комбинации;- insoluble and soluble diluents such as microcrystalline cellulose, calcium phosphate, calcium carbonate, mannitol, maltodextrins, isomalt or combinations thereof;
- смазывающие вещества и/или вещества, способствующие скольжению, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния или их комбинации.lubricants and/or glidants such as silicon dioxide, talc, stearic acid, magnesium stearate or combinations thereof.
Эти и другие эксципиенты описаны в Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", 22nd edition, Pharmaceutical Press, 2013.These and other excipients are described in Remington: "The Science and Practice of Pharmacy ", 22nd edition, Pharmaceutical Press, 2013.
Как правило, составы содержат композицию по изобретению, предпочтительно в количествах в диапазоне от 500 до 2000 мг, более предпочтительно в количествах, составляющих 500 мг, и по меньшей мере один эксципиент. Как правило, соотношение масс между композициями по изобретению и по меньшей мере одним эксципиентом в дозированной форме находится в диапазоне от 1:5 до 5:1 масс./масс.Typically, the formulations contain the composition of the invention, preferably in amounts ranging from 500 to 2000 mg, more preferably in amounts of 500 mg, and at least one excipient. As a rule, the mass ratio between the compositions according to the invention and at least one excipient in dosage form is in the range from 1:5 to 5:1 wt./mass.
Во втором аспекте изобретение относится к способу [способ (P-1)] получения композиций и составов по изобретению. Эти композиции и составы можно получать путем добавления BBR, белков гороха и необязательно экстракта вида Vitis или экстракта вида Citrus, и/или эксципиентов к раствору или дисперсии поверхностно-активного вещества. BBR, белки гороха и необязательно экстракт вида Vitis или экстракт вида Citrus, и/или эксципиенты можно добавлять последовательными стадиями или за одну стадию.In a second aspect, the invention relates to a process [method (P-1)] for preparing the compositions and formulations of the invention. These compositions and formulations can be prepared by adding BBR, pea proteins, and optionally an extract of the Vitis species or an extract of the Citrus species, and/or excipients to a surfactant solution or dispersion. BBR, pea proteins, and optionally an extract of the Vitis species or an extract of the Citrus species and/or excipients can be added in successive steps or in one step.
Первым предпочтительный способ [способ (P-1)] включает следующие стадии:The first preferred method [method (P-1)] includes the following steps:
a-1) солюбилизация или диспергирование поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ в 50-100 объемах органического растворителя, предпочтительно выбранного из этилового спирта, этилацетата и ацетона до тех пор, пока не будет получен раствор или однородная дисперсия;a-1) solubilizing or dispersing the surfactant or mixture of surfactants in 50-100 volumes of an organic solvent, preferably selected from ethyl alcohol, ethyl acetate and acetone until a solution or uniform dispersion is obtained;
b-1) добавление BBR и необязательно экстракта вида Vitis и/или экстракта вида Citrus к раствору или дисперсии, полученным согласно стадии a-1), нагревание до температуры, предпочтительно находящейся в диапазоне от 40°C и 70°C, более предпочтительно 60°C, с получением дисперсии;b-1) adding BBR and optionally an extract of the Vitis species and/or an extract of the Citrus species to the solution or dispersion obtained according to step a-1), heating to a temperature preferably between 40°C and 70°C, more preferably 60 °C, to obtain a dispersion;
c-1) охлаждение дисперсии, полученной на стадии b-1), до комнатной температуры и добавление белков гороха при перемешивании, предпочтительно в течение приблизительно 10-15 минут до получения дисперсии;c-1) cooling the dispersion obtained in step b-1) to room temperature and adding pea proteins with stirring, preferably for about 10-15 minutes until a dispersion is obtained;
d-1) необязательно добавление разбавителя, предпочтительно микрокристаллической целлюлозы, или смеси разбавителей к дисперсии, полученной на стадии c-1);d-1) optionally adding a diluent, preferably microcrystalline cellulose, or diluent mixture to the dispersion obtained in step c-1);
e-1) удаление растворителя посредством выпаривания при малых давлениях, предпочтительно от 100 до 500 мбар, из смеси, полученной на стадии c-1), поддержание температуры, предпочтительно находящейся в диапазоне от 50°C до 75°C, более предпочтительно ≤65°C, необязательно завершение сушки в вакууме в печи, установленной на температуру 60-65°C, до тех пор пока не будет получен остаток предпочтительно < 1,2% масс./масс.;e-1) removal of the solvent by evaporation at low pressures, preferably 100 to 500 mbar, from the mixture obtained in step c-1), maintaining the temperature preferably in the range of 50°C to 75°C, more preferably ≤65 °C, optionally completing drying under vacuum in an oven set at 60-65°C until a residue of preferably < 1.2% w/w is obtained;
f-1) сортировка композиции, полученной в конце стадии e-1), на сите калибра 10 и необязательно добавление смазывающего вещества и/или вещества, способствующего скольжению, предпочтительно выбранного из стеариновой кислоты, стеарата магния и диоксида кремния, предпочтительно диоксида кремния.f-1) screening the composition obtained at the end of step e-1) on a 10 gauge sieve and optionally adding a lubricant and/or glidant, preferably selected from stearic acid, magnesium stearate and silica, preferably silica.
Второй предпочтительный способ [способ (P-2)] включает следующие стадии:The second preferred method [method (P-2)] includes the following steps:
a-2) солюбилизация или диспергирование поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ в 5-10 объемах органического растворителя, предпочтительно выбранного из этилового спирта, этилацетата и ацетона, предпочтительно этилового спирта, до получения раствора или однородной суспензии;a-2) solubilizing or dispersing the surfactant or mixture of surfactants in 5-10 volumes of an organic solvent, preferably selected from ethyl alcohol, ethyl acetate and acetone, preferably ethyl alcohol, to obtain a solution or a homogeneous suspension;
b-2) отдельно от раствора или суспензии, полученных на стадии a-2), смешение экстракта, содержащего BBR с белками гороха, необязательно экстрактом вида Vitis и/или экстрактом вида Citrus, и разбавителя, предпочтительно микрокристаллической целлюлозой, до получения однородной смеси, как правило, в течение приблизительно 5 минут;b-2) separately from the solution or suspension obtained in step a-2), mixing an extract containing BBR with pea proteins, optionally an extract of the Vitis species and/or an extract of the Citrus species, and a diluent, preferably microcrystalline cellulose, until a homogeneous mixture is obtained, usually within about 5 minutes;
c-2) добавление смеси, полученной на стадии b-2), к раствору или суспензии, полученным на стадии a-2), с получением смеси; поддержание полученной смеси при перемешивании в течение приблизительно 10-15 минут;c-2) adding the mixture obtained in step b-2) to the solution or suspension obtained in step a-2) to obtain a mixture; maintaining the resulting mixture under stirring for about 10-15 minutes;
d-2) сушка в печи смеси, полученной на стадии c-2), в вакууме при температуре приблизительно 60-65°C до тех пор, пока не будет достигнуто остаточное содержание растворителя <1,2% масс./масс.;d-2) oven drying the mixture obtained in step c-2) under vacuum at a temperature of approximately 60-65° C. until a residual solvent content of <1.2% w/w is reached;
e-2) сортировка композиции, полученной в конце стадии d-2), на сите калибра 10 и необязательно добавление одного или нескольких смазывающих веществ и/или веществ, способствующих скольжению, предпочтительно выбранных из стеариновой кислоты, стеарата магния и диоксида кремния, предпочтительно диоксида кремния.e-2) screening the composition obtained at the end of step d-2) on a 10 gauge sieve and optionally adding one or more lubricants and/or glidants, preferably selected from stearic acid, magnesium stearate and silica, preferably silica silicon.
Для целей настоящего изобретения термин "раствор" указывает на жидкую композицию, которая выглядит прозрачной при визуальном исследовании; термин "дисперсия" указывает на жидкую композицию, в которой при визуальном исследовании заметны суспендированные частицы и которая выглядит непрозрачной и мутной; термин "смесь" указывает на однородную смесь твердых веществ и жидкостей отличных от раствора или дисперсии, которая является мягкой и тягучей.For the purposes of the present invention, the term "solution" refers to a liquid composition that appears transparent when visually examined; the term "dispersion" refers to a liquid composition in which suspended particles are visible upon visual examination and which appears opaque and hazy; the term "mixture" indicates a homogeneous mixture of solids and liquids other than a solution or dispersion, which is soft and viscous.
Более того, во избежание сомнений, когда указаны числовые диапазоны в настоящем описании и формуле изобретения, включены крайние значения диапазонов.Moreover, for the avoidance of doubt, when numerical ranges are indicated in the present specification and claims, the extremes of the ranges are included.
Синергическое взаимодействие между BBR, белками гороха и необязательным экстрактом вида Vitis и/или экстрактом вида Citrus можно подтверждать посредством тестов растворимости в жидкостях, имитирующих биологические жидкости, такие как имитированный желудочный сок. Тесты можно проводить способами, известными специалисту в данной области, например, как описано в экспериментальном разделе ниже. Взаимодействие считают произошедшим, когда наблюдают повышение растворимости по меньшей мере приблизительно в три раза превышающее растворимость, полученную для BBR не в комбинации. Параметр растворимости считают прогнозирующим увеличение всасывания.The synergistic interaction between BBR, pea proteins and an optional extract of the Vitis species and/or an extract of the Citrus species can be confirmed by solubility tests in fluids simulating biological fluids, such as simulated gastric juice. The tests can be carried out by methods known to the person skilled in the art, for example, as described in the experimental section below. An interaction is considered to have occurred when an increase in solubility of at least about three times the solubility obtained for BBR not in combination is observed. The solubility parameter is considered predictive of an increase in absorption.
В следующем аспекте изобретение относится к применению композиций (C) в качестве лекарственного средства, в частности, для предупреждения и/или лечения дислипидемии, гиперхолистеринемии, метаболического синдрома и сердечно-сосудистого заболевания.In a further aspect, the invention relates to the use of compositions (C) as a medicament, in particular for the prevention and/or treatment of dyslipidemia, hypercholesterolemia, metabolic syndrome and cardiovascular disease.
Примеры, указанные в экспериментальном разделе ниже, далее иллюстрируют изобретение.The examples indicated in the experimental section below further illustrate the invention.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛEXPERIMENTAL SECTION
Материалыmaterials
Растительный экстракт из корней Berberis aristata с содержанием BBR приблизительно 50% и чистый BBR приобретали от Indian Herbs Extractions, Ramnagar.An herbal extract from the roots of Berberis aristata with approximately 50% BBR and pure BBR was purchased from Indian Herbs Extractions, Ramnagar.
Белки гороха получали от Roquette, Франция (Nutralys®).Pea proteins were obtained from Roquette, France ( Nutralys® ).
Экстракт Vitis vinifera является коммерчески доступным от Indena S.p.A. под торговым названием Enovita®, и его получают посредством водно-спиртовой экстракции, фильтрации, очистки на колонке со смолой и сушки.An extract of Vitis vinifera is commercially available from Indena SpA under the tradename Enovita® and is obtained by hydroalcoholic extraction, filtration, purification on a resin column and drying.
Экстракт Citrus bergamia (апельсин-бергамот) получали от H&AD Herbal and Antioxidant Derivates. Citrus bergamia (Orange Bergamot) extract was obtained from H&AD Herbal and Antioxidant Derivates.
Лецитин сои получали от Cargill®.Soy lecithin was obtained from Cargill ® .
Проценты ингредиентов в композициях согласно примерам выражены по массе в качестве доли от общей массы композиции.The percentages of ingredients in the compositions according to the examples are expressed by weight as a proportion of the total weight of the composition.
Примеры полученияReceipt examples
Пример 1 -Example 1 - Композиция, содержащая экстракт BBR, титрованный до 50% масс./масс., белки гороха и лецитинComposition containing BBR extract titrated to 50% w/w, pea proteins and lecithin
50% масс./масс. экстракта BBR 60,0%50% w/w BBR extract 60.0%
Белки гороха 15,0%Pea proteins 15.0%
Лецитин 14,0%Lecithin 14.0%
Гидроксипропилцеллюлоза 5,0%Hydroxypropylcellulose 5.0%
Диоксид кремния 2,0%Silica 2.0%
Полисорбат 80 4,0%Polysorbate 80 4.0%
Композицию получали, следуя способу (P-1), включающему следующие стадии.The composition was obtained by following the method (P-1) comprising the following steps.
1. Полисорбат 80 и гидроксипропилцеллюлозу растворяли в этиловом спирте до получения раствора.1. Polysorbate 80 and hydroxypropylcellulose were dissolved in ethanol until a solution was obtained.
2. К раствору, полученному на стадии 1, добавляли экстракт BBR, титрованный до 50% масс./масс., при перемешивании с магнитной мешалкой, и нагревали до 60°C до получения дисперсии.2. To the solution obtained in step 1 was added BBR extract, titrated to 50% w/w, while stirring with a magnetic stirrer, and heated to 60°C to obtain a dispersion.
3. К дисперсии, полученной на стадии 2, добавляли лецитин при перемешивании магнитной мешалкой, и нагревали до 60°C.3. Lecithin was added to the dispersion obtained in step 2 while stirring with a magnetic stirrer, and heated to 60°C.
4. Дисперсию, полученную на стадии 3, охлаждали до комнатной температуры и добавляли белки гороха для получения дисперсии.4. The dispersion obtained in step 3 was cooled to room temperature and pea proteins were added to obtain a dispersion.
5. Растворитель удаляли посредством выпаривания из дисперсии, полученной на стадии 4, поддерживая температуру ≤65°C.5. The solvent was removed by evaporation from the dispersion obtained in step 4, maintaining the temperature ≤65°C.
6. Продукт, полученный на стадии 5, сушили в печи в вакууме при 65°C до тех пор, пока остаток этилового спирта не составлял <1,2%.6. The product obtained in step 5 was dried in an oven under vacuum at 65° C. until the residual ethanol was <1.2%.
7. Продукт, полученный на стадии 6, калибровали на сите калибра 10, и добавляли диоксид кремния, предварительно просеянный через сито калибра 50.7. The product obtained in step 6 was calibrated on a 10 gauge sieve, and silica, previously sieved through a 50 gauge sieve, was added.
Пример 2 - Композиция, содержащая экстракт BBR, титрованный до 50% масс./масс., белки гороха, лецитин и экстракт Citrus bergamiaExample 2 Composition containing BBR extract titrated to 50% w/w, pea proteins, lecithin and Citrus bergamia extract
Экстракт BBR, титрованный до 50% масс./масс. 54,6%BBR extract titrated to 50% w/w 54.6%
Белки гороха 13,2%Pea proteins 13.2%
Лецитин 12,7%Lecithin 12.7%
Экстракт Citrus bergamia 9,1% Citrus bergamia extract 9.1%
Гидроксипропилцеллюлоза 5,0%Hydroxypropylcellulose 5.0%
Диоксид кремния 1,8%Silicon dioxide 1.8%
Полисорбат 80 3,6%Polysorbate 80 3.6%
Композицию получали, следуя способу, описанному в примере 1, с тем отличием, что также на стадии 2 добавляли экстракт Citrus bergamia.The composition was prepared following the method described in example 1, with the difference that also in step 2, an extract of Citrus bergamia was added.
Пример 3 - Композиция, содержащая 50% масс./масс. экстракта BBR, белки гороха, лецитин и экстракт семян Vitis viniferaExample 3 - Composition containing 50% wt./mass. BBR extract, pea proteins, lecithin and Vitis vinifera seed extract
50% масс./масс. экстракта BBR 54,6%50% w/w BBR extract 54.6%
Белки гороха 13,2%Pea proteins 13.2%
Лецитин 12,7%Lecithin 12.7%
Экстракт семян Vitis vinifera 9,1% Vitis vinifera seed extract 9.1%
Гидроксипропилцеллюлоза 5,0%Hydroxypropylcellulose 5.0%
Диоксид кремния 1,8%Silicon dioxide 1.8%
Полисорбат 80 3,6%Polysorbate 80 3.6%
Композицию получали, следуя способу, описанному в примере 1, с тем отличием, что также на стадии 2 добавляли экстракт семян Vitis vinifera.The composition was prepared following the method described in example 1, with the difference that also in step 2, an extract of Vitis vinifera seeds was added.
Пример 4 - Покрытые таблеткиExample 4 Coated Tablets
Композиция согласно примеру 1 500,0 мгComposition according to example 1 500.0 mg
Дикальцийфосфат дигидрат 200,0 мгDicalcium phosphate dihydrate 200.0 mg
Маннит 150,0 мгMannitol 150.0 mg
Поливинилполипирролидон 30,0 мгPolyvinylpolypyrrolidone 30.0 mg
Стеарат магния 10,0 мгMagnesium stearate 10.0 mg
Коллоидный диоксид кремния 10,0 мгColloidal silicon dioxide 10.0 mg
Покрытие на основе гидроксипропилметилцеллюлозы 20,0 мгCoating based on hydroxypropyl methylcellulose 20.0 mg
Пример 5 - Твердые желатиновые капсулыExample 5 - Hard gelatin capsules
Композиция согласно примеру 3 550,0 мгComposition according to example 3 550.0 mg
Микрокристаллическая целлюлоза 60,0 мгMicrocrystalline cellulose 60.0 mg
Стеарат магния 10,0 мгMagnesium stearate 10.0 mg
Коллоидный диоксид кремния 10,0 мгColloidal silicon dioxide 10.0 mg
Пример 6 - Диспергируемый в воде гранулятExample 6 - Water-dispersible granulate
Композиция согласно примеру 2 550,0 мгComposition according to example 2 550.0 mg
Мальтодекстрин 1200,0 мгMaltodextrin 1200.0 mg
Фруктоза 425,0 мгFructose 425.0 mg
Гуаровая камедь 200,0 мгGuar gum 200.0 mg
Вкусовая добавка со вкусом апельсином 100,0 мгFlavored orange flavor 100.0 mg
Сукралоза 20,0 мгSucralose 20.0 mg
Коллоидный диоксид кремния 5,0 мгColloidal silicon dioxide 5.0 mg
Способы анализаMethods of analysis
Тест растворимости в имитированных биологических жидкостяхSolubility test in simulated biological fluids
Тест растворимости проводили путем сравнения образцов, содержащих равные количества BBR.A dissolution test was performed by comparing samples containing equal amounts of BBR.
Композиции, полученные, как описано в примерах 1, 2 и 3, анализировали путем сравнения с чистым BBR (контроль 1) и с композицией, содержащей 33% экстракт BBR, титрованный до 50% масс./масс., 65% лецитин и 2% диоксид кремния (контроль 2), но без белков гороха, для оценки повышенной растворимости в имитированных биологических жидкостях.The compositions prepared as described in examples 1, 2 and 3 were analyzed by comparison with pure BBR (control 1) and with a composition containing 33% BBR extract titrated to 50% w/w, 65% lecithin and 2% silica (control 2), but without pea proteins, to assess the increased solubility in simulated biological fluids.
Анализ проводили способом UPLC (Сверхвысокоэффективная жидкостная хроматография), описанным ниже:The analysis was carried out by the UPLC (Ultra High Performance Liquid Chromatography) method described below:
УСТРОЙСТВО: Waters® Acquity UPLC® H-Class System.DEVICE: Waters® Acquity UPLC® H-Class System.
Программное обеспечение Empower (Empower System Enterprise Client/Server).Empower software (Empower System Enterprise Client/Server).
КОЛОНКА: Стационарная фаза: Acquity UPLC® CSHTM C18; Размеры: l=100 мм; I.D.=2,1 мм; размер частиц: 1,7 мкм, производитель: Waters.COLUMN: Stationary phase: Acquity UPLC ® CSH TM C18; Dimensions: l=100 mm; ID=2.1mm; particle size: 1.7 microns, manufacturer: Waters.
ПОДВИЖНАЯ ФАЗА: Растворитель A: 0,5% фосфорная кислота (масс./об.); растворитель B: ацетонитрил.MOBILE PHASE: Solvent A: 0.5% phosphoric acid (w/v); solvent B: acetonitrile.
ЛИНЕЙНЫЙ ГРАДИЕНТLINEAR GRADIENT
Таблица 1Table 1
* Проценты растворителей A и B выражены по объему по сравнению с общим объемом.* Percentages of solvents A and B are expressed by volume compared to the total volume.
УСЛОВИЯ АНАЛИЗА: скорость потока: 0,4 мл/минута; детекция: 348 нм.ASSAY CONDITIONS: flow rate: 0.4 ml/minute; detection: 348 nm.
СОЛЮБИЛИЗИРУЮЩИЙ РАСТВОРИТЕЛЬ: 80% метанолSOLUBILIZING SOLVENT: 80% methanol
ПУСТОЙ РАСТВОР: 80% метанолBLANK SOLUTION: 80% methanol
РАСТВОР ОБРАЗЦА: 30 мг в 200 мл (хроматограмма типичного образца ~ 0,15 мг/мл, на фиг.1).SAMPLE SOLUTION: 30 mg in 200 ml (typical sample chromatogram ~ 0.15 mg/ml, in Figure 1).
СТАНДАРТНЫЙ РАСТВОР: 10 мг чистого контрольного BBR в 200 мл метанола (стандартный раствор ~0,05 мг/мл, типичная хроматограмма на фиг.2).STANDARD SOLUTION: 10 mg pure BBR control in 200 ml methanol (~0.05 mg/ml standard solution, typical chromatogram in Figure 2).
Тест растворимости проводили с использованием имитированного желудочного сока натощак (FaSSGF), полученного, как описано ниже, в качестве растворителя.The dissolution test was performed using simulated fasting gastric juice (FaSSGF), prepared as described below, as a diluent.
2 г NaCl растворяли в 0,9 л очищенной воды, pH доводили до 1,6 посредством HCl и смесь доводили до требуемого объема очищенной водой (1 литр).2 g of NaCl was dissolved in 0.9 l of purified water, the pH was adjusted to 1.6 with HCl and the mixture was brought to the required volume with purified water (1 liter).
2) 0,06 г порошка* (FaSSGF-Biorelevant media) добавляли приблизительно к 500 мл раствора NaCl/HCl при комнатной температуре и доводили до объема (1 л) раствором NaCl/HCl с получением прозрачной готовой для применения жидкости.2) 0.06 g of powder* (FaSSGF-Biorelevant media) was added to approximately 500 ml of NaCl/HCl solution at room temperature and made up to volume (1 L) with NaCl/HCl solution to obtain a clear ready-to-use liquid.
* Конечная концентрация таурохлората натрия 0,08 мМ, конечная концентрация лецитина 0,02 мМ* Final concentration of sodium taurochlorate 0.08 mM, final concentration of lecithin 0.02 mM
В таблице 2 ниже представлены результаты испытания:Table 2 below shows the test results:
Таблица 2table 2
(мг/мл)(mg/ml)
Результаты, указанные в таблице 2, указывают на то, что композиции по изобретению демонстрируют более высокую растворимость в имитированном желудочном соке, чем чистый BBR, при использовании как отдельно, так и в комбинации только с лецитином. Добавление белков гороха очевидно приводит к дальнейшему повышению растворимости. Добавление экстракта Citrus bergamia или экстракта семян Vitis vinifera обеспечивает дальнейшее повышение растворимости BBR. В частности, растворимость BBR возрастает приблизительно в три раза, когда BBR комбинируют только с белками гороха и лецитином, но приблизительно в четыре раза, когда его комбинируют с экстрактом Citrus bergamia или экстрактом семян Vitis vinifera. Эти данные демонстрируют, что композиции по изобретению повышают растворимость BBR в водной среде, что устраняет наибольшее препятствие для всасывания в кишечнике.The results shown in Table 2 indicate that the compositions of the invention exhibit higher solubility in simulated gastric fluid than pure BBR when used alone or in combination with lecithin alone. The addition of pea proteins apparently leads to a further increase in solubility. The addition of Citrus bergamia extract or Vitis vinifera seed extract provides a further increase in BBR solubility. In particular, the solubility of BBR increases approximately three-fold when BBR is combined with pea proteins and lecithin alone, but approximately four-fold when combined with Citrus bergamia extract or Vitis vinifera seed extract. These data demonstrate that the compositions of the invention increase the aqueous solubility of BBR, which removes the greatest barrier to intestinal absorption.
Сравнительная оценка биодоступности и влияние на слизистую оболочку кишечника контрольных композиций, содержащих только экстракт BBR и лецитин, и композиций, содержащих BBR согласно изобретению (BBR, как описано в примере 3)Comparative assessment of bioavailability and effect on the intestinal mucosa of control compositions containing only BBR extract and lecithin, and compositions containing BBR according to the invention (BBR, as described in example 3)
Всасывание и биодоступность BBR определяли с использованием модели эпителия кишечника человека in vitro на основе клеток аденокарциномы кишечника человека Caco-2 (ATCC, HTB-37TM), организованных в виде функционального монослоя на вкладышах Transwell®. Вкладыши Transwell® имеют два отделения, апикальное (или просветное) и базально-латеральное (или серозное), разделенные микропористой мембраной.BBR absorption and bioavailability was determined using an in vitro human intestinal epithelial model based on Caco-2 human intestinal adenocarcinoma cells (ATCC, HTB-37TM) arranged as a functional monolayer on Transwell® inserts. Transwell ® inserts have two compartments, apical (or luminal) and basal-lateral (or serosa), separated by a microporous membrane.
Для определения потенциального вовлечения во всасывание BBR гликопротеина-P (P-gp), мембранного насоса, который выкачивает широкий диапазон субстратов, всасываемых энтероцитами, в просвет кишечника, проводили эксперименты по всасыванию in vitro в присутствии верапамила, селективного ингибитора гликопротеина-P (P-gp).To determine the potential involvement in BBR absorption of glycoprotein-P (P-gp), a membrane pump that pumps a wide range of enterocyte-absorbed substrates into the intestinal lumen, in vitro absorption experiments were performed in the presence of verapamil, a selective inhibitor of P-glycoprotein (P-gp). gp).
Перед проведением теста всасывания in vitro дозу композиции, состоящей из экстракта BBR, титрованного до 50% масс./масс., и лецитина (контроль 2), и дозу композиции согласно примеру 3, подвергали воздействию в течение трех часов процессу расщепления in vitro, имитирующему физиологическое пищеварение. Затем два расщепленных состава добавляли на верхнее отделение эпителия кишечника in vitro для проведения теста всасывания. Как показано в таблице 3 всасывание BBR из композиции согласно примеру 3 значительно превышает всасывание BBR из композиции контроля 2.Prior to the in vitro absorption test, a dose of the composition consisting of BBR extract titrated to 50% w/w and lecithin (control 2) and a dose of the composition according to Example 3 were exposed for three hours to an in vitro degradation process simulating physiological digestion. The two split compositions were then added to the upper compartment of the intestinal epithelium in vitro for a suction test. As shown in Table 3, the absorption of BBR from the composition of example 3 is significantly greater than the absorption of BBR from composition of control 2.
Таблица 3Table 3
После воздействия расщепленных составов жизнеспособность клеток в модели кишечного эпителия оценивали с использованием анализа с MTS на основе восстановления соединения тетразола MTS жизнеспособными клетками для получения окрашенного продукта формазана, количественно определяемое путем определения поглощения при 490 нм. Полученные величины доза (концентрация (мг/мл)) - ответ (% жизнеспособность кишечного эпителия) указаны в таблицах 4 и 5 ниже:Following exposure to the digested formulations, cell viability in the intestinal epithelium model was assessed using an MTS assay based on reduction of the MTS tetrazole compound by viable cells to produce a colored formazan product, quantified by absorbance at 490 nm. The resulting dose (concentration (mg/mL))-response (% intestinal epithelium viability) values are shown in Tables 4 and 5 below:
Таблица 4Table 4
Таблица 5Table 5
Полученные величины доза-ответ демонстрируют, что при максимальной концентрации BBR (8,2 мг/мл), контроль 2 индуцирует снижение жизнеспособности кишечного эпителия 46,6%, что значительно превышает снижение жизнеспособности, индуцированное композицией согласно примеру 3 (21,9%).The obtained dose-response values demonstrate that at the maximum concentration of BBR (8.2 mg/ml), control 2 induces a decrease in the viability of the intestinal epithelium of 46.6%, which significantly exceeds the decrease in viability induced by the composition according to example 3 (21.9%) .
Это указывает на то, что композиции согласно изобретению, в частности, композиция согласно примеру 3, в отличие от экстракта, не комбинированного с белками гороха, гарантирует более высокую биодоступность активного ингредиента BBR в присутствии ингибитора P-gp верапамила, что подтверждает важность этого клеточного механизма во всасывании в нижнем отделе кишечника BBR.This indicates that the compositions according to the invention, in particular the composition according to example 3, in contrast to the extract not combined with pea proteins, guarantees a higher bioavailability of the BBR active ingredient in the presence of the P-gp inhibitor verapamil, which confirms the importance of this cellular mechanism. in absorption in the lower intestine BBR.
Более того, при равной концентрации BBR, композиция согласно примеру 3 оказалась более безопасной, чем контроль 2, на что указывает более высокая жизнеспособность кишечной слизистой оболочки, таким образом, неожиданно обеспечивая, несмотря на увеличенное всасывание, более низкое потенциальное возникновение желудочно-кишечных нарушений, типичных для BBR.Moreover, at the same concentration of BBR, the composition according to example 3 proved to be safer than control 2, as indicated by the higher viability of the intestinal mucosa, thus unexpectedly providing, despite increased absorption, a lower potential occurrence of gastrointestinal disorders, typical of BBR.
Тест фармакокинетики на крысахPharmacokinetic test in rats
Тест фармакокинетики проводили на крысах для оценки увеличенного всасывания, достигаемого с использованием композиции, описанной в примере 1.A pharmacokinetic test was performed in rats to evaluate the increased absorption achieved using the composition described in Example 1.
Тест проводили путем перорального введения 1000 мг/кг композиции согласно примеру 1, эквивалентной 100 мг/кг чистого BBR, трем крысам Sprague Dawley, и 100 мг/кг чистого BBR трем крысам. Продукты вводили в дистиллированной воде с 1% по массе метилцеллюлозы в качестве солюбилизатора. Взятие образцов крови проводили из ретроорбитального синуса в объеме 0,5 мл в гепаринированных тест-пробирках через 15 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч и 6 ч.The test was carried out by oral administration of 1000 mg/kg of the composition according to example 1, equivalent to 100 mg/kg of pure BBR, to three Sprague Dawley rats, and 100 mg/kg of pure BBR to three rats. The products were introduced in distilled water with 1% by weight of methylcellulose as a solubilizer. Blood samples were taken from the retroorbital sinus in a volume of 0.5 ml in heparinized test tubes after 15 minutes, 30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours and 6 hours.
Образцы, полученные таким образом, анализировали после экстракции и обработки глюкуронидазой и арилсульфатазой стандартным способом ВЭЖХ, сопряженным с масс/масс-спектрометрическим детектором.The samples thus obtained were analyzed after extraction and treatment with glucuronidase and arylsulfatase by the standard HPLC method coupled with a mass/mass spectrometric detector.
Неожиданно было обнаружено увеличение приблизительно в шесть раз максимальных уровней BBR в плазме по сравнению с уровнями, достигнутыми после введения экстракта BBR в эквимолярной дозе.Surprisingly, an approximately six-fold increase in peak plasma levels of BBR was found compared to levels achieved after administration of an equimolar dose of BBR extract.
Наблюдали приблизительно трехкратное увеличение по сравнению с площадями под кривой (AUC), отражающими общее всасывание соединения.An approximately three-fold increase was observed compared to the areas under the curve (AUC), reflecting the total absorption of the compound.
Эти данные демонстрируют прогностическую величину теста растворимости и подтверждают улучшение фармакокинетических параметров и биодоступности in vivo.These data demonstrate the predictive value of the dissolution test and support the improvement in pharmacokinetic parameters and in vivo bioavailability.
ССЫЛКИLINKS
1) Alberico Luigi Catapano, Berberin, a plant alkaloid with lipid-and glucose-lowering properties: From in vitro evidence to clinical studies Atherosclerosis Volume 243, Issue 2, December 2015, Pages 449-461.1) Alberico Luigi Catapano, Berberin, a plant alkaloid with lipid-and glucose-lowering properties: From in vitro evidence to clinical studies Atherosclerosis Volume 243, Issue 2, December 2015, Pages 449-461.
2) Anil Kumar, Current knowledge and pharmacological profile of Berberin: An update European Journal of Pharmacology 761(2015)288-297.2) Anil Kumar, Current knowledge and pharmacological profile of Berberin: An update European Journal of Pharmacology 761(2015)288-297.
3) Jin~lwen Liu, Inhibition of PCSK9 Transcription by Берберин Involves Down-regulation of Hepatic HNF1 a Protein Expression through the Ubiquitin-Proteasome Degradation Pathway The Journal of Biological Chemistry vol. 290, no.7, pp. 4047-4058, 13,2015.3) Jin~lwen Liu, Inhibition of PCSK9 Transcription by Berberine Involves Down-regulation of Hepatic HNF1 a Protein Expression through the Ubiquitin-Proteasome Degradation Pathway The Journal of Biological Chemistry vol. 290, no.7, pp. 4047-4058, 13.2015.
4) Jian-Dong Jiang, Transforming берберин into its intestine-absorbable form by the gut Microbiota Scientific Reports | 5:12155 | DOI: 10.1038/srep12155 2015).4) Jian-Dong Jiang, Transforming berberine into its intestine-absorbable form by the gut Microbiota Scientific Reports | 5:12155 | DOI: 10.1038/srep12155 2015).
5) Ting Guo, Berberin Ameliorates Hepatic Steatosis and Suppresses Liver and Adipose Tissue Inflammation in Mice with Diet-induced Obesity Scientific Reports 6: 22612 (2016).5) Ting Guo, Berberin Ameliorates Hepatic Steatosis and Suppresses Liver and Adipose Tissue Inflammation in Mice with Diet-induced Obesity Scientific Reports 6: 22612 (2016).
6) Xiao-Ying Long, Research progress on berberin with a special focus on its oral bioavailability Fitoterapia 109 (2016) 274-282.6) Xiao-Ying Long, Research progress on berberin with a special focus on its oral bioavailability Fitoterapia 109 (2016) 274-282.
7) De Castro, Whocely Victor, et al. "Effect of grapefruit juice, naringin, naringenin, and bergamottin on the intestinal carrier-mediated transport of talinolol in rats." Journal of agricultural and food chemistry 56.12 (2008): 4840-4845.7) De Castro, Whocely Victor, et al. "Effect of grapefruit juice, naringin, naringenin, and bergamottin on the intestinal carrier-mediated transport of talinolol in rats." Journal of agricultural and food chemistry 56.12 (2008): 4840-4845.
8) Zhao, Bo-xin, et al. "Grape seed procyanidin reversal of p-glycoprotein associated multi-drug resistance via down-regulation of NF-κB and MAPK/ERK mediated YB-1 activity in A2780/T cells." PloS one 8.8 (2013): e71071.8) Zhao, Bo-xin, et al. "Grape seed procyanidin reversal of p-glycoprotein associated multi-drug resistance via down-regulation of NF-κB and MAPK/ERK mediated YB-1 activity in A2780/T cells." PloS one 8.8 (2013): e71071.
9) EP 2 149 377 (Velleja Research SRL), опубликованная 03/02/2010 и одобренная 14/09/2016.9) EP 2 149 377 (Velleja Research SRL), published 03/02/2010 and approved 14/09/2016.
10) WO 2007/017037 (A1) (Indena S.p.A.), опубликованная 15/02/2007.10) WO 2007/017037 (A1) (Indena S.p.A.), published 02/15/2007.
11) EP 0348781 (TECNOFARMACI S.p.A. and INDENA S.p.A.), опубликованная 03/01/1990 и одобренная 30/09/1992.11) EP 0348781 (TECNOFARMACI S.p.A. and INDENA S.p.A.), published 03/01/1990 and approved 30/09/1992.
12) WO 2010/055490 (A1) (Herbal & Antioxidant Derivatives S.r.L.), опубликованная 20/05/2010.12) WO 2010/055490 (A1) (Herbal & Antioxidant Derivatives S.r.L.), published 20/05/2010.
Claims (22)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT201800002333 | 2018-02-02 | ||
| IT102018000002333 | 2018-02-02 | ||
| PCT/IB2019/050511 WO2019150225A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-01-22 | Compositions comprising berberine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020128327A3 RU2020128327A3 (en) | 2022-03-02 |
| RU2020128327A RU2020128327A (en) | 2022-03-02 |
| RU2788599C2 true RU2788599C2 (en) | 2023-01-23 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101606622A (en) * | 2008-06-22 | 2009-12-23 | 张成华 | Preparation method of chicken head lark feed |
| WO2015136441A1 (en) * | 2014-03-10 | 2015-09-17 | Esserre Pharma Società A Responsabilità Limitata Semplificata | Phytocomplexes from citrus bergamia |
| EP3064200A1 (en) * | 2015-03-03 | 2016-09-07 | AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO - A.C.R.A.F. - S.p.A. | Composition comprising natural substances and/or extracts |
| EP3118215A1 (en) * | 2015-07-16 | 2017-01-18 | Nuritas Limited | Anti-inflammatory peptides, and uses thereof |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101606622A (en) * | 2008-06-22 | 2009-12-23 | 张成华 | Preparation method of chicken head lark feed |
| WO2015136441A1 (en) * | 2014-03-10 | 2015-09-17 | Esserre Pharma Società A Responsabilità Limitata Semplificata | Phytocomplexes from citrus bergamia |
| EP3064200A1 (en) * | 2015-03-03 | 2016-09-07 | AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO - A.C.R.A.F. - S.p.A. | Composition comprising natural substances and/or extracts |
| EP3118215A1 (en) * | 2015-07-16 | 2017-01-18 | Nuritas Limited | Anti-inflammatory peptides, and uses thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7490557B2 (en) | Compositions containing berberine | |
| Abenavoli et al. | Milk thistle in liver diseases: past, present, future | |
| US9259401B2 (en) | Water soluble composition comprising curcumin having enhanced bioavailability and process thereof | |
| EP1878445A1 (en) | A method, formulation and use thereor with improved oral absorption of drugs or nutrients | |
| Nanavati | Phytosome: a novel approach to enhance the bioavailability of phytoconstituent | |
| WO2017027971A1 (en) | Transdermal formulations for delivery of berberine compounds, and their use in the treatment of berberine-responsive diseases and conditions | |
| CN118660707A (en) | Supramolecular self-assembly system | |
| KR20090103000A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of arthritis | |
| US20200215024A1 (en) | Cannabinoid formulations for treating alcohol hangover | |
| KR20050099583A (en) | Extended release oral formulation of hmg-coa reductase inhibitor and method for the preparation thereof | |
| RU2788599C2 (en) | Compositions containing berberine | |
| US20230330173A1 (en) | Powder solid compositions, process for their preparation, formulations and use thereof | |
| Mahapatra et al. | The progressive journey of phytosomes in herbal based pharmacotherapeutics | |
| KR102279105B1 (en) | Composition for preventing or treating renal disease comprising Zizyphus jujuba MILL extract | |
| Vanachayangkul | Ammi visnaga L. for the prevention of urolithiasis | |
| Nnamani et al. | Design and evaluation of nanostructured lipid carrier of Bergenin isolated from Pentaclethra macrophylla for anti-inflammatory effect on lipopolysaccharide-induced inflammatory responses in macrophages | |
| CN111265618B (en) | Medicinal uses of Dendrobium Dendrobium extract and Erianin | |
| KR20190083770A (en) | Composition for prevention and treatment of liver disease containing milk thistle with improved dissolution rate | |
| Moafa | Formulation, optimization and evaluation of piperine loaded nanovesicles medicated drug delivery for the treatment of cancer | |
| KR20020082590A (en) | Pharmaceutical oral composition containing flavonolignans using auto micellization drug delivery system | |
| CN113456684A (en) | Application of artemisia scoparia in preparation of medicine for treating pulmonary fibrosis |