RU2785158C1 - Method for production of imazapyr - Google Patents
Method for production of imazapyr Download PDFInfo
- Publication number
- RU2785158C1 RU2785158C1 RU2022119511A RU2022119511A RU2785158C1 RU 2785158 C1 RU2785158 C1 RU 2785158C1 RU 2022119511 A RU2022119511 A RU 2022119511A RU 2022119511 A RU2022119511 A RU 2022119511A RU 2785158 C1 RU2785158 C1 RU 2785158C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium
- potassium
- acid
- imazapyr
- solvent
- Prior art date
Links
- CLQMBPJKHLGMQK-UHFFFAOYSA-N Imazapyr Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)(C)N=C1C1=NC=CC=C1C(O)=O CLQMBPJKHLGMQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N Quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims abstract description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- YCPQUHCGFDFLSI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)C(C)(N)C(N)=O YCPQUHCGFDFLSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N Cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N M-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N Potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N Potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N p-xylene Chemical compound CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- AFZZYIJIWUTJFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1 AFZZYIJIWUTJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- DSNHSQKRULAAEI-UHFFFAOYSA-N 1,4-Diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(CC)C=C1 DSNHSQKRULAAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N Sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 claims description 7
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 21
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 abstract description 6
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical class O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002363 herbicidal Effects 0.000 abstract description 4
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-M azane;hydroxide Chemical compound N.[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 abstract 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 abstract 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011068 load Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 3
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N Dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003975 Potassium Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAOHBROWLMCZRP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2,3-dimethylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C)(N)C#N CAOHBROWLMCZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000380130 Ehrharta erecta Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L Potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical class [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N acrylaldehyde Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043379 ammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N carbodiimide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области получения пестицидов, более конкретно - к способу получения имазапира (2-(4-метил-5-оксо-4-пропан-2-ил-1Н-имидазол-2-ил)пиридин-3-карбоновой кислоты (I), регистрационный номер CAS [81334-34-1], далее по тексту – имазапир (I)). Это соединение является неселективным гербицидом широкого спектра действия из класса имидазолинонов (см. The Imidazolinone Herbicides, Edited by D.L. Shaner, S.L. O’Connor, Boca Raton, FL: CRC Press, Inc., 1991) и применяется в различных областях народного хозяйства для уничтожения однолетних и многолетних трав и широколиственных сорняков, деревянистых кустарников, лиственных деревьев и др. (см., напр., Modern Crop Protection Compounds, Edited by P. Jeschke et al., 3rd Ed., Vol. 1: Herbicides. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2019, p. 95). Имазапир был разработан и представлен на рынке компанией «Американ Цианамид Компани» в середине 1980-х годов.The invention relates to the production of pesticides, more specifically to a method for producing imazapyr (2-(4-methyl-5-oxo-4-propan-2-yl-1H-imidazol-2-yl)pyridine-3-carboxylic acid ( I ), CAS registration number [81334-34-1], hereinafter referred to as imazapyr ( I )). This compound is a non-selective broad spectrum herbicide of the imidazolinone class (see The Imidazolinone Herbicides, Edited by DL Shaner, SL O'Connor, Boca Raton, FL: CRC Press, Inc., 1991) and is used in various fields of the national economy for the destruction annual and perennial grasses and broadleaf weeds, woody shrubs, deciduous trees, etc. (see e.g. Modern Crop Protection Compounds, Edited by P. Jeschke et al., 3rd Ed., Vol. 1: Herbicides. Weinheim: Wiley -VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2019, p. 95). Imazapir was developed and marketed by the American Cyanamide Company in the mid-1980s.
Известно несколько общих методов получения имазапира, которые кратко можно представить в виде Схемы 1:There are several general methods for obtaining imazapyr, which can be summarized in the form of Scheme 1:
Схема 1.Scheme 1.
Все эти методы синтеза реализуются в несколько стадий и, как правило, включают 3 основных этапа: а) трансформацию исходной 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты (II) (далее по тексту - кислота (II)) в ангидрид (III) (патент США №4439607) или диэфиры (IV) (см. ниже по тексту); б) реакцию этих соединений с 2-амино-2,3-диметилбутиронитрилом (Vа) или 2-амино-2,3-диметилбутирамидом (Vб) (далее по тексту - амид (Vб)), приводящую, в зависимости от условий, к ключевым циклическим имидам (VI) или моноамидам (VII) (см., напр., патенты США №№4518780, 4562257, 4782157; патенты КНР №№102532102B, 112142729A) и в) дальнейшее превращение последних в целевой продукт под действием оснований, кислот, окислителей и др. (см., напр., патенты США №№4709036, 4719303, 4798619, 4921961, 5334576).All these methods of synthesis are implemented in several stages and, as a rule, include 3 main stages: a) transformation of the starting 2,3-pyridinedicarboxylic acid (II) (hereinafter - acid (II)) to anhydride (III) (US patent No. 4439607) or diesters (IV) (see below); b) the reaction of these compounds with 2-amino-2,3-dimethylbutyronitrile (Va) or 2-amino-2,3-dimethylbutyramide (Vb) (hereinafter referred to as amide (Vb)), leading, depending on the conditions, to key cyclic imides (VI) or monoamides (VII) (see, for example, US patents No. 4518780, 4562257, 4782157; PRC patents No. 102532102B, 112142729A) and c) further transformation of the latter into the target product under the action of bases, acids, oxidizing agents, etc. , US patents No. 4709036, 4719303, 4798619, 4921961, 5334576).
Также известен метод получения имазапира, который отличается от описанных в Схеме 1, и основан на использовании 2-метилпиридина (VIII) в качестве исходного сырья. Его реакция с элементарной серой и амидом (Vб) при нагревании приводит к образованию имидазолинона (IX) (Схема 2), в пиридиновый цикл которого вводят карбоксильную группу с помощью 2 экв. н-бутиллития и твердого диоксида углерода. Подкисление полученной реакционной массы приводит к имазапиру (патент США №4474962).Also known is a method for obtaining imazapyr, which differs from those described in Scheme 1, and is based on the use of 2-methylpyridine ( VIII ) as a feedstock. Its reaction with elemental sulfur and amide ( Vb ) on heating leads to the formation of imidazolinone ( IX ) (Scheme 2), in the pyridine ring of which a carboxyl group is introduced with 2 equiv. n-butyllithium and solid carbon dioxide. Acidification of the resulting reaction mass leads to imazapyr (US patent No. 4474962).
Схема 2.Scheme 2.
В целом, представленные выше методы синтеза имазапира (Схемы 1 и 2) позволяют получать его из кислоты (II) с удовлетворительным результатом, однако, их многостадийность, использование нестабильных и чувствительных к влаге и кислороду воздуха промежуточных и исходных соединений (напр., ангидрида (III) или н-бутиллития), а также частое применение высоких температур (>150°С) в ходе проведения реакции оказывают негативное влияние на показатели процесса, усложняют его масштабируемость и накладывают дополнительные требования к его организации и аппаратурному оформлению.In general, the above methods for the synthesis of imazapyr (Schemes 1 and 2) make it possible to obtain it from acid ( II ) with a satisfactory result, however, their multistage nature, the use of intermediate and starting compounds unstable and sensitive to moisture and oxygen in the air (for example, anhydride ( III ) or n-butyllithium), as well as the frequent use of high temperatures (>150°C) during the reaction, have a negative impact on the performance of the process, complicate its scalability and impose additional requirements on its organization and instrumentation.
Этих недостатков лишен способ получения имазапира из диэфиров (IV), предложенный в 1988 г. (патент США №4758667). Он включает реакцию последних с амидом (Vб) под действием трет-бутилата калия в среде толуола, с высокой региоселективностью приводящую к образованию калиевой соли имазапира (I-K), подкислением которой минеральными кислотами получают имазапир с выходом 80% (Схема 3). Также известна модификация этого метода, позволяющая получать хиральный R-изомер целевого продукта (патент США №5973154А).These shortcomings are deprived of the method for obtaining imazapyr from diesters ( IV ), proposed in 1988 (US patent No. 4758667). It includes the reaction of the latter with amide ( Vb ) under the action of potassium tert-butoxide in toluene medium, with high regioselectivity leading to the formation of imazapyr potassium salt ( IK ), acidification of which with mineral acids gives imazapyr in 80% yield (Scheme 3). A modification of this method is also known, which makes it possible to obtain the chiral R-isomer of the target product (US patent No. 5973154A).
Схема 3.Scheme 3.
В свою очередь, диэфиры (IV), необходимые в синтезе имазапира по Схеме 3, доступны несколькими методами. Наиболее широко применяется прямая этерификация исходной кислоты (II) спиртами в присутствии избытка сильной минеральной кислоты при нагревании (Схема 4). Эта реакция проста в исполнении, что облегчает последующее масштабирование процесса (см., напр., международные заявки WO №№2016119706Al, 2013092893Al; патент КНР №105566319A; K. Yoshiizumi et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 433-450; J.B. Sperry et al., Org. Process Res. Dev., 2012, 16, 11, 1854-1860). В зависимости от условий проведения реакции и используемого спирта (ROH), выходы диэфиров (IV) составляют 60-95%, их выделение и очистку после реакции осуществляют стандартными методами (экстракцией, отмывкой, перегонкой в вакууме, колоночной хроматографией и др.). Также известны и другие способы получения диэфиров (IV), включающие, например, использование пропаргиламина (X) и ацетилендикарбоксилатов (XI) в присутствии окислителей (перекиси водорода, персульфата калия и др.) (патент КНР №104447528B; T.A. Nizami, R. Hua, Tetrahedron, 2017, 73, 6080-6084), акролеина (XII) и аминодикарбоксилатов (XIII) (патент США №4948896) или кислоты (II) и спиртов в присутствии SOCl2 или POCl3 вместо минеральной кислоты (международная заявка WO №2008108988А1).In turn, the diesters ( IV ) required in the synthesis of imazapyr according to Scheme 3 are available by several methods. The most widely used direct esterification of the starting acid ( II ) with alcohols in the presence of an excess of a strong mineral acid upon heating (Scheme 4). This reaction is simple to perform, which facilitates the subsequent scale-up of the process (see, for example, international applications WO No. 2016119706Al, 2013092893Al; PRC patent No. 105566319A; K. Yoshiizumi et al., Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 433-450; JB Sperry et al., Org. Process Res. Dev., 2012, 16, 11, 1854-1860). Depending on the reaction conditions and the alcohol used (ROH), the yields of diesters ( IV ) are 60-95%, their isolation and purification after the reaction is carried out by standard methods (extraction, washing, distillation in vacuum, column chromatography, etc.). Other methods for producing diesters ( IV ) are also known, including, for example, the use of propargylamine ( X ) and acetylenedicarboxylates ( XI ) in the presence of oxidizing agents (hydrogen peroxide, potassium persulfate, etc.) (PRC patent No. 104447528B; TA Nizami, R. Hua , Tetrahedron, 2017, 73, 6080-6084), acrolein ( XII ) and aminodicarboxylates ( XIII ) (US patent No. 4948896) or acid ( II ) and alcohols in the presence of SOCl 2 or POCl 3 instead of mineral acid (international application WO No. 2008108988A1 ).
Схема 4.Scheme 4.
Суммируя Схемы 3 и 4, известный подход к синтезу имазапира из кислоты (II) включает два этапа, первый из которых - синтез диэфиров (IV) [в целях «атомной экономики» обычно используют диметиловый (IVа), диэтиловый (IVб) или дипропиловый (IVв) эфиры (Схема 5)]. Основным недостатком этого подхода является необходимость выделения этих диэфиров (IV) в чистом виде в процессе их получения для дальнейшего использования на втором этапе процесса (трансформации диэфиров (IV) в имазапир), что приводит к использованию в процессе большого количества разных технологических операций, таких как промывка, экстракция, фильтрация, отгонка растворителя, вакуумная перегонка, очистка на сорбенте и др., что снижает общую эффективность и экономические показатели процесса, удлиняет и усложняет его, а также требует использования разнообразного промышленного оборудования.Summarizing Schemes 3 and 4, the well-known approach to the synthesis of imazapyr from acid ( II ) includes two stages, the first of which is the synthesis of diesters ( IV) [for the purposes of "atomic economy", dimethyl ( IVa ), diethyl ( IVb ) or dipropyl ( IVc ) ethers (Scheme 5)]. The main disadvantage of this approach is the need to isolate these diesters ( IV ) in pure form during their preparation for further use at the second stage of the process (transformation of diesters ( IV ) into imazapyr), which leads to the use of a large number of different technological operations in the process, such as washing, extraction, filtration, solvent distillation, vacuum distillation, purification on a sorbent, etc., which reduces the overall efficiency and economic performance of the process, lengthens and complicates it, and also requires the use of a variety of industrial equipment.
Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико-экономических показателей процесса производства имазапира за счет упрощения технологии его получения из 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты. The objective of the proposed technical solution is to improve the technical and economic indicators of the production process of imazapyr by simplifying the technology for its production from 2,3-pyridinedicarboxylic acid.
Техническим результатом является а) улучшение технико-экономических показателей технологического процесса производства имазапира из 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты; б) сокращение количества технологических операций процесса и его продолжительности; в) упрощение его аппаратурного оформления; г) получение целевого продукта высокого качества с выходом 65-78% в зависимости от условий проведения процесса; д) возможность регенерации использованного растворителя с частичным возвратом его в процесс, что сокращает отходы производства. The technical result is a) improvement of the technical and economic indicators of the technological process for the production of imazapyr from 2,3-pyridinedicarboxylic acid; b) reducing the number of technological operations of the process and its duration; c) simplification of its hardware design; d) obtaining a target product of high quality with a yield of 65-78%, depending on the conditions of the process; e) the possibility of regeneration of the used solvent with its partial return to the process, which reduces production waste.
Технический результат достигается при использовании способа получения имазапира, включающего первоначальную этерификацию 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты низшим спиртом в присутствии минеральной кислоты при нагревании с последующей отгонкой избытка низшего спирта, обработкой реакционной массы водным раствором основания и экстракцией продукта реакции ароматическим растворителем с получением раствора соответствующего диэфира 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты в этом растворителе, для которого осуществляют корректировку концентрации и обезвоживание путем удаления части растворителя азеотропной отгонкой при атмосферном или пониженном давлении, с последующим введением полученного безводного раствора с необходимой концентрацией диэфира 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты, без фактического его выделения в индивидуальном виде, в реакцию с 2-амино-2,3-диметилбутанамидом в присутствии алкоголята щелочного металла в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги с получением целевого продукта, его выделением и очисткой. The technical result is achieved using a method for producing imazapyr, including the initial esterification of 2,3-pyridinedicarboxylic acid with a lower alcohol in the presence of a mineral acid upon heating, followed by distillation of the excess of the lower alcohol, treatment of the reaction mass with an aqueous solution of a base, and extraction of the reaction product with an aromatic solvent to obtain a solution of the corresponding diester 2,3-pyridinedicarboxylic acid in this solvent, for which concentration adjustment and dehydration are carried out by removing part of the solvent by azeotropic distillation at atmospheric or reduced pressure, followed by the introduction of the resulting anhydrous solution with the required concentration of 2,3-pyridinedicarboxylic acid diester, without actually isolating it individually, in reaction with 2-amino-2,3-dimethylbutanamide in the presence of an alkali metal alcoholate in an inert gas atmosphere or in air without moisture access to obtain the target product, its isolation and purification.
В качестве низшего спирта используют метиловый, этиловый или н-пропиловый спирт; в качестве минеральной кислоты используют серную или фосфорную кислоту; в качестве основания используют карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия или гидроксид натрия, калия или аммония; в качестве ароматического растворителя используют толуол, этилбензол, кумол, ксилол (о-, м- или п-) или их смесь или диэтилбензол (о-, м- или п-) или их смесь; в качестве алкоголята щелочного металла используют метилат натрия или калия, этилат натрия или калия, изопропилат натрия или калия, трет-бутилат натрия или калия, неопентилат натрия или калия; в качестве инертного газа используют азот или аргон.As the lower alcohol, methyl, ethyl or n-propyl alcohol is used; sulfuric or phosphoric acid is used as the mineral acid; the base is sodium or potassium carbonate, sodium or potassium bicarbonate or sodium, potassium or ammonium hydroxide; as an aromatic solvent, toluene, ethylbenzene, cumene, xylene (o-, m- or p-) or their mixture or diethylbenzene (o-, m- or p-) or their mixture is used; as the alkali metal alkoxide, sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide, sodium or potassium isopropoxide, sodium or potassium tert-butoxide, sodium or potassium neopentylate are used; nitrogen or argon is used as an inert gas.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами (Схема 5).The invention is illustrated by the following examples (Scheme 5).
Схема 5.Scheme 5.
Пример 1.Example 1
В реактор синтеза диэфиров (IV) помещают кислоту (II) (100,0 г, 0,60 моль) и безводный метанол, после чего при перемешивании при комнатной температуре дозируют к образовавшейся смеси концентрированную серную кислоту (1,5-3,0 экв.). Содержимое реактора нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре без доступа влаги до полного срабатывания исходной кислоты (II) (контроль ТСХ), после чего полученный раствор охлаждают и избыток метанола отгоняют при атмосферном или пониженном давлении для последующей его регенерации и возврата в процесс. К маслянистому остатку при эффективном перемешивании медленно добавляют 10-15%-ный водный раствор карбоната натрия до значения pH раствора равного 7-8, следя за тем, чтобы выделение углекислого газа было не слишком интенсивным. Полученную массу дважды экстрагируют толуолом, органические вытяжки отделяют и объединяют, после чего объединенный толуольный экстракт закачивают в реактор синтеза имазапира, где его промывают водой, водную и органическую фазу разделяют и водную фазу отделяют. Оставшийся толуольный раствор концентрируют при атмосферном или пониженном давлении до необходимой для следующей стадии синтеза концентрации диэфира (IVa) с сопутствующим удалением оставшейся влаги в виде азеотропной смеси. Полученный после отгонки раствор представляет собой 10-15%-ный раствор диметилового эфира (IVa) в безводном толуоле [выход диэфира (IVa) - ~111,8 г (0,57 моль, 96% в расчете на кислоту (II)) по данным ГЖХ], к которому при комнатной температуре добавляют амид (Vб) (76,8 г, 0,59 моль) и включают подачу азота. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре до полного растворения амида (Vб), после чего прибавляют трет-бутилат натрия (115,4 г, 1,20 моль) двумя равными порциями с интервалом в 5 минут. Реакционную массу нагревают при перемешивании при непрерывной подаче азота до полного срабатывания диэфира (IVa) (контроль ТСХ), после чего ее охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду для растворения натриевой соли имазапира. Перемешивание продолжают до полного растворения твердой фазы в воде, после чего его останавливают и полученной двухфазной системе дают разделиться. Представляющую собой раствор натриевой соли имазапира водную фазу отделяют и направляют в реактор очистки, полученную толуольную фазу отправляют на регенерацию растворителя для возврата его в процесс. К щелочной водной фазе в реакторе очистки прибавляют 5-10 масс.% активированного угля (в расчете на диэфир (IVa)), перемешивают 1-2 часа и отфильтровывают от отработанного угля в реактор подкисления. К очищенному раствору натриевой соли имазапира при перемешивании прибавляют концентрированную серную или соляную кислоту до значения рН раствора равного 2-4. Полученную суспензию фильтруют, осадок промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 122,3 г (78,2% в расчете на исходную кислоту (II)) имазапира в виде белого кристаллического порошка с т.пл. 170-172°С и чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ).Into the reactor for the synthesis of diesters (IV) put the acid (II) (100.0 g, 0.60 mol) and anhydrous methanol, after which, with stirring at room temperature, concentrated sulfuric acid (1.5-3.0 eq.) is dosed to the resulting mixture. The contents of the reactor are heated to boiling and maintained at this temperature without moisture access until the initial acid is fully activated (II) (TLC control), after which the resulting solution is cooled and excess methanol is distilled off at atmospheric or reduced pressure for its subsequent regeneration and return to the process. A 10-15% aqueous solution of sodium carbonate is slowly added to the oily residue with effective stirring until the pH of the solution is 7-8, making sure that the release of carbon dioxide is not too intense. The resulting mass is extracted twice with toluene, the organic extracts are separated and combined, after which the combined toluene extract is pumped into the imazapyr synthesis reactor, where it is washed with water, the aqueous and organic phases are separated, and the aqueous phase is separated. The remaining toluene solution is concentrated at atmospheric or reduced pressure to the diester concentration required for the next stage of synthesis (IVa) with concomitant removal of the remaining moisture in the form of an azeotropic mixture. The solution obtained after distillation is a 10-15% solution of dimethyl ether (IVa) in anhydrous toluene [diester yield (IVa) - ~111.8 g (0.57 mol, 96% based on acid (II)) according to GLC], to which an amide (Vb) (76.8 g, 0.59 mol) and turn on the nitrogen supply. The resulting suspension is stirred at room temperature until complete dissolution of the amide (Vb), after which sodium tert-butoxide (115.4 g, 1.20 mol) is added in two equal portions with an interval of 5 minutes. The reaction mass is heated with stirring with a continuous supply of nitrogen until the diester is fully activated (IVa) (TLC control), after which it is cooled to room temperature and water is added to dissolve the sodium salt of imazapyr. Stirring is continued until complete dissolution of the solid phase in water, after which it is stopped and the resulting two-phase system is allowed to separate. The aqueous phase, which is a solution of the sodium salt of imazapyr, is separated and sent to the purification reactor, the resulting toluene phase is sent for solvent regeneration to return it to the process. 5-10 wt.% activated carbon is added to the alkaline aqueous phase in the purification reactor (calculated as diester (IVa)), stirred for 1-2 hours and filtered from the spent coal into the acidification reactor. To the purified solution of the sodium salt of imazapyr, with stirring, add concentrated sulfuric or hydrochloric acid to a pH value of the solution equal to 2-4. The resulting suspension is filtered, the precipitate is washed with water and dried in air. Get 122.3 g (78.2% based on the original acid (II)) imazapyr as a white crystalline powder, m.p. 170-172°C and a purity of at least 98.0% (according to HPLC).
Пример 2.Example 2
В реактор синтеза диэфиров (IV) помещают кислоту (II) (130,0 г, 0,78 моль) и безводный этанол, после чего при перемешивании при комнатной температуре дозируют к образовавшейся смеси 100%-ную фосфорную кислоту (1,5-3,0 экв.). Содержимое реактора нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре без доступа влаги до полного срабатывания исходной кислоты (II) (контроль ТСХ), после чего полученный раствор охлаждают и избыток этанола отгоняют при атмосферном или пониженном давлении для последующей его регенерации и возврата в процесс. К маслянистому остатку при эффективном перемешивании медленно добавляют 5-10%-ный водный раствор гидрокарбоната натрия до значения pH раствора равного 7-8, следя за тем, чтобы выделение углекислого газа было не слишком интенсивным. Полученную массу дважды экстрагируют этилбензолом, органические вытяжки отделяют и объединяют, после чего объединенный этилбензольный экстракт закачивают в реактор синтеза имазапира (I), где его промывают водой, водную и органическую фазу разделяют и водную фазу отделяют. Оставшийся этилбензольный раствор концентрируют при атмосферном или пониженном давлении до необходимой для следующей стадии синтеза концентрации диэфира (IVб) с сопутствующим удалением оставшейся влаги в виде азеотропной смеси. Полученный после отгонки раствор представляет собой 10-15%-ный раствор диэтилового эфира (IVб) в безводном этилбензоле [выход диэфира (IVб) - ~163,0 г (0,73 моль, 94% в расчете на кислоту (II)) по данным ГЖХ], к которому при комнатной температуре добавляют амид (Vб) (97,9 г, 0,75 моль) и включают подачу аргона. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре до полного растворения амида (Vб), после чего прибавляют трет-бутилат калия (172,0 г, 1,54 моль) двумя равными порциями с интервалом в 5 минут. Реакционную массу нагревают при перемешивании при непрерывной подаче аргона до полного срабатывания диэфира (IVб) (контроль ТСХ), после чего ее охлаждают до комнатной температуры и прибавляют воду для растворения калиевой соли имазапира. Перемешивание продолжают до полного растворения твердой фазы в воде, после чего его останавливают и полученной двухфазной системе дают разделиться. Представляющую собой раствор калиевой соли имазапира (I-K) водную фазу отделяют и направляют в реактор очистки, полученную этилбензольную фазу отправляют на регенерацию растворителя для возврата его в процесс. К щелочной водной фазе в реакторе очистки прибавляют 5-10 масс.% активированного угля (в расчете на диэфир (IVб)), перемешивают 1-2 часа и отфильтровывают от отработанного угля в реактор подкисления. К очищенному раствору калиевой соли имазапира (I-K) при перемешивании прибавляют концентрированную серную или соляную кислоту до значения рН раствора равного 2-4. Полученную суспензию фильтруют, осадок промывают водой и высушивают на воздухе. Получают 155,5 г (76,5% в расчете на исходную кислоту (II)) имазапира (I) в виде белого кристаллического порошка с т.пл. 171-172°С и чистотой не менее 98,0% (по данным ВЭЖХ).Into the reactor for the synthesis of diesters (IV) put the acid (II) (130.0 g, 0.78 mol) and anhydrous ethanol, after which, with stirring at room temperature, 100% phosphoric acid (1.5-3.0 eq.) is dosed to the resulting mixture. The contents of the reactor are heated to boiling and maintained at this temperature without moisture access until the initial acid is fully activated (II) (TLC control), after which the resulting solution is cooled and excess ethanol is distilled off at atmospheric or reduced pressure for its subsequent regeneration and return to the process. A 5-10% aqueous solution of sodium bicarbonate is slowly added to the oily residue with effective stirring until the pH of the solution is 7-8, making sure that the release of carbon dioxide is not too intense. The resulting mass is extracted twice with ethylbenzene, the organic extracts are separated and combined, after which the combined ethylbenzene extract is pumped into the imazapyr synthesis reactor (I), where it is washed with water, the aqueous and organic phases are separated and the aqueous phase is separated. The remaining ethylbenzene solution is concentrated at atmospheric or reduced pressure to the diester concentration required for the next stage of synthesis (IVb) with concomitant removal of the remaining moisture in the form of an azeotropic mixture. The solution obtained after distillation is a 10-15% solution of diethyl ether (IVb) in anhydrous ethylbenzene [diester yield (IVb) - ~163.0 g (0.73 mol, 94% based on acid (II)) according to GLC], to which an amide (Vb) (97.9 g, 0.75 mol) and turn on the supply of argon. The resulting suspension is stirred at room temperature until complete dissolution of the amide (Vb), after which potassium tert-butoxide (172.0 g, 1.54 mol) is added in two equal portions with an interval of 5 minutes. The reaction mass is heated with stirring with a continuous supply of argon until the diester is fully activated (IVb) (TLC control), after which it is cooled to room temperature and water is added to dissolve the potassium salt of imazapyr. Stirring is continued until complete dissolution of the solid phase in water, after which it is stopped and the resulting two-phase system is allowed to separate. It is a solution of the potassium salt of imazapyr (IK) the aqueous phase is separated and sent to the purification reactor, the resulting ethylbenzene phase is sent for solvent regeneration to return it to the process. 5-10 wt.% activated carbon is added to the alkaline aqueous phase in the purification reactor (calculated as diester (IVb)), stirred for 1-2 hours and filtered from the spent coal into the acidification reactor. To a purified solution of imazapyr potassium salt (IK) with stirring, concentrated sulfuric or hydrochloric acid is added until the solution pH is 2-4. The resulting suspension is filtered, the precipitate is washed with water and dried in air. Get 155.5 g (76.5% based on the original acid (II)) imazapira (I) in the form of a white crystalline powder with so pl. 171-172°C and a purity of at least 98.0% (according to HPLC).
Пример 3.Example 3
Способ получения имазапира осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 150,0 г (0,90 моль) кислоты (II). Отличие состояло в использовании н-пропанола вместо метанола; 25%-ного водного раствора гидроксида аммония вместо водного раствора карбоната натрия; о-, м- или п-ксилола или их смеси вместо толуола; неопентилата натрия (197,2 г, 1,80 моль) вместо трет-бутилата натрия. Промежуточно в синтезе получают 10-15%-ный раствор дипропилового эфира (IVв) (выход ~95% в расчете на кислоту (II) по данным ГЖХ) в безводном о-, м- или п-ксилоле или их смеси. Получают 176,0 г (75,0%) имазапира (I) в виде белого кристаллического порошка.The method of obtaining imazapyr was carried out analogously to example 1 with a load of 150.0 g (0.90 mol) of acid (II). The difference was the use of n-propanol instead of methanol; 25% aqueous ammonium hydroxide instead of aqueous sodium carbonate; o-, m- or p-xylene or mixtures thereof instead of toluene; sodium neopentylate (197.2 g, 1.80 mol) instead of sodium tert-butoxide. Intermediate in the synthesis, a 10-15% solution of dipropyl ether is obtained (IVc) (yield ~95% based on acid (II) according to GLC) in anhydrous o-, m- or p-xylene or mixtures thereof. 176.0 g (75.0%) of imazapyr (I) in the form of a white crystalline powder.
Пример 4.Example 4
Способ получения имазапира осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 150,0 г (0,90 моль) кислоты (II). Отличие состояло в использовании 100%-ной фосфорной кислоты вместо концентрированной серной кислоты; 20-25%-ного водного раствора карбоната калия вместо водного раствора карбоната натрия; о-, м- или п-диэтилбензола или их смеси вместо толуола; метилата натрия (97,2 г, 1,80 моль) или этилата натрия (122,5 г, 1,80 моль) вместо трет-бутилата натрия. Получают 153,1 г (65,3%) имазапира (I) в виде белого кристаллического порошка.The method of obtaining imazapyr was carried out analogously to example 1 with a load of 150.0 g (0.90 mol) of acid (II). The difference was the use of 100% phosphoric acid instead of concentrated sulfuric acid; 20-25% potassium carbonate aqueous solution instead of sodium carbonate aqueous solution; o-, m- or p-diethylbenzene or mixtures thereof instead of toluene; sodium methoxide (97.2 g, 1.80 mol) or sodium ethoxide (122.5 g, 1.80 mol) instead of sodium tert-butoxide. 153.1 g (65.3%) of imazapyr (I) in the form of a white crystalline powder.
Пример 5.Example 5
Способ получения имазапира осуществлялся аналогично примеру 2 с загрузкой 100,0 г (0,60 моль) кислоты (II). Отличие состояло в использовании концентрированной серной кислоты вместо 100%-ной фосфорной кислоты, 30-40%-ного водного раствора гидроксида натрия или гидроксида калия вместо водного раствора гидрокарбоната натрия, кумола вместо этилбензола, метилата калия (84,8 г, 1,21 моль) или этилата калия (101,8 г, 1,21 моль) вместо трет-бутилата калия. Получают 108,0 г (69,1%) имазапира (I) в виде белого кристаллического порошка.The method of obtaining imazapyr was carried out analogously to example 2 with a load of 100.0 g (0.60 mol) of acid ( II ). The difference was the use of concentrated sulfuric acid instead of 100% phosphoric acid, 30-40% aqueous sodium hydroxide or potassium hydroxide instead of aqueous sodium bicarbonate, cumene instead of ethylbenzene, potassium methoxide (84.8 g, 1.21 mol ) or potassium ethoxide (101.8 g, 1.21 mol) instead of potassium tert-butoxide. 108.0 g (69.1%) of imazapyr ( I ) are obtained in the form of a white crystalline powder.
Пример 6.Example 6
Способ получения имазапира осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 130,0 г (0,78 моль) кислоты (II). Отличие состояло в использовании 20-25%-ного водного раствора гидрокарбоната калия вместо водного раствора карбоната натрия, изопропилата натрия (127,8 г, 1,56 моль) вместо трет-бутилата натрия. Получают 147,8 г (72,7%) имазапира (I) в виде белого кристаллического порошка.The method of obtaining imazapyr was carried out analogously to example 1 with a load of 130.0 g (0.78 mol) of acid (II). The difference was the use of a 20-25% aqueous solution of potassium hydrogen carbonate instead of an aqueous solution of sodium carbonate, sodium isopropoxide (127.8 g, 1.56 mol) instead of sodium tert-butoxide. 147.8 g (72.7%) of imazapyr (I) in the form of a white crystalline powder.
Пример 7.Example 7
Способ получения имазапира осуществлялся аналогично примеру 2 с загрузкой 170,0 г (1,02 моль) кислоты (II). Отличие состояло в использовании н-пропанола вместо этанола, о-ксилола вместо этилбензола, изопропилата калия (197,4 г, 2,01 моль) или неопентилата калия (254,4 г, 2,01 моль) вместо трет-бутилата калия. Промежуточно в синтезе получают 10-15%-ный раствор дипропилового эфира (IVв) (выход ~95% в расчете на кислоту (II) по данным ГЖХ) в безводном о-ксилоле. Получают 202,0 г (76,0%) имазапира (I) в виде белого кристаллического порошка.The method of obtaining imazapyr was carried out analogously to example 2 with a load of 170.0 g (1.02 mol) of acid (II). The difference was the use of n-propanol instead of ethanol, o-xylene instead of ethylbenzene, potassium isopropoxide (197.4 g, 2.01 mol) or potassium neopentylate (254.4 g, 2.01 mol) instead of potassium tert-butoxide. Intermediate in the synthesis, a 10-15% solution of dipropyl ether is obtained (IVc) (yield ~95% based on acid (II) according to GLC) in anhydrous o-xylene. 202.0 g (76.0%) of imazapyr (I) in the form of a white crystalline powder.
В результате использования предлагаемого способа получения имазапира (I) удается улучшить технико-экономические показатели технологического процесса его производства из 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты (II) за счет использования в синтезе промежуточных диэфиров 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты (IV) без выделения, позволяющего а) сократить количество технологических операций процесса и его продолжительность; б) упростить его аппаратурное оформление; в) получать целевой продукт высокого качества с выходом 65-78% в зависимости от условий проведения процесса; г) регенерировать использованные растворители с частичным их возвратом в процесс, что сокращает отходы производства. As a result of using the proposed method for obtaining imazapyr ( I ), it is possible to improve the technical and economic indicators of the technological process of its production from 2,3-pyridinedicarboxylic acid ( II ) due to the use of intermediate diesters of 2,3-pyridinedicarboxylic acid ( IV ) in the synthesis without isolation, which allows a) reduce the number of technological operations of the process and its duration; b) simplify its hardware design; c) obtain a target product of high quality with a yield of 65-78%, depending on the conditions of the process; d) regenerate used solvents with their partial return to the process, which reduces production waste.
Claims (7)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2785158C1 true RU2785158C1 (en) | 2022-12-05 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118063430A (en) * | 2024-04-25 | 2024-05-24 | 内蒙古新农基科技有限公司 | Method and equipment for purifying imazethapyr |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU450805A1 (en) * | 1971-04-07 | 1974-11-25 | Феб Берлин-Хеми (Инопредприятие) | Method for preparing imidazole derivatives |
| SU453839A3 (en) * | 1971-06-07 | 1974-12-15 | Иностранцы Антон Ментруп, Эрнст Отто Рент, Курт Шромм , Петер Даннеберг | METHOD OF OBTAINING PHENYLIMIDAZOLIDINONES |
| US4474962A (en) * | 1982-05-25 | 1984-10-02 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of pyridyl and quinolyl imidazolinones |
| US4518780A (en) * | 1982-05-25 | 1985-05-21 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of 2-(5,5-disubstituted-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)nicotinic acids and quinoline-3-carboxylic acids |
| US4758667A (en) * | 1986-02-10 | 1988-07-19 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of 2-(imidazolin-2-yl)-3-pyridine- and -3-quinolinecarboxylic acids |
| RU2127262C1 (en) * | 1996-01-10 | 1999-03-10 | Иркутский институт органической химии СО РАН | Line for imidazole synthesis |
| US5973154A (en) * | 1999-05-03 | 1999-10-26 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of chiral imidazolinone herbicides |
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU450805A1 (en) * | 1971-04-07 | 1974-11-25 | Феб Берлин-Хеми (Инопредприятие) | Method for preparing imidazole derivatives |
| SU453839A3 (en) * | 1971-06-07 | 1974-12-15 | Иностранцы Антон Ментруп, Эрнст Отто Рент, Курт Шромм , Петер Даннеберг | METHOD OF OBTAINING PHENYLIMIDAZOLIDINONES |
| US4474962A (en) * | 1982-05-25 | 1984-10-02 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of pyridyl and quinolyl imidazolinones |
| US4518780A (en) * | 1982-05-25 | 1985-05-21 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of 2-(5,5-disubstituted-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)nicotinic acids and quinoline-3-carboxylic acids |
| US4758667A (en) * | 1986-02-10 | 1988-07-19 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the preparation of 2-(imidazolin-2-yl)-3-pyridine- and -3-quinolinecarboxylic acids |
| RU2127262C1 (en) * | 1996-01-10 | 1999-03-10 | Иркутский институт органической химии СО РАН | Line for imidazole synthesis |
| US5973154A (en) * | 1999-05-03 | 1999-10-26 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of chiral imidazolinone herbicides |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118063430A (en) * | 2024-04-25 | 2024-05-24 | 内蒙古新农基科技有限公司 | Method and equipment for purifying imazethapyr |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO331372B1 (en) | Process for the preparation of combretastatin | |
| RU2785158C1 (en) | Method for production of imazapyr | |
| KR20020033617A (en) | Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof | |
| KR20070098888A (en) | Process for the manufacture of a precursor of vitamin b1 | |
| KR100337579B1 (en) | Process for making HIV protease inhibitors | |
| AT500490A1 (en) | METHOD FOR THE PRODUCTION OF SUBSTITUTED THIAZOLINES AND THEIR INTERMEDIATE PRODUCTS | |
| KR20090037445A (en) | Process for the purification of montelukast | |
| CA1253173A (en) | Process for preparing anti-inflammatory cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives | |
| KR100788529B1 (en) | 3-1-Hydroxy-Pentylidene-5-Nitro-3H-Benzofuran-2-One, a Process for the Preparation thereof and the Use thereof | |
| KR20180116371A (en) | Process for producing 4-alkoxy-3-hydroxypicolic acid | |
| RU2707043C1 (en) | Method of producing imazamox herbicide | |
| KR100743278B1 (en) | Process for the production of 9-cis retinoic acid | |
| KR100330609B1 (en) | Process for producing 3-isoxazolecarboxylic acid | |
| Hormi et al. | Flavone-3-carboxylic acids, esters, and related compounds from. beta.-(chloroarylidene) malonates | |
| EP0323881A1 (en) | Cyano-Dienes, Halopyridines, intermediates and a process for their preparation | |
| RU2248974C2 (en) | Method for preparing {2-[4-(alpha-phenyl-para-chlorobenzyl)piperazine-1-yl]ethoxy}-acetic acid and new intermediate compounds | |
| KR940011907B1 (en) | Process for the synthesis of the alpha-(1-methylethyl)-3,4-dimethoxybenzene-acetonitrile | |
| EP1387822A1 (en) | 2-[4-(2,2,-dihalocyclopropyl)phenoxy]-alkanoic acids and esters thereof production process | |
| JPH0794420B2 (en) | Process for producing substituted phenoxyacetaldehyde oximes | |
| SU799651A3 (en) | Method of preparing ketocarboxylic acid amides | |
| CN108503583B (en) | Alkylation method of nitrogen-hydrogen-containing compound and application thereof | |
| EP1732899B1 (en) | Process for preparing cyclohexanediacetic acid monoamide | |
| CN113527137B (en) | Preparation method of trifloxystrobin characteristic impurities | |
| US5214198A (en) | Process for the manufacture of halomaleic and halofumaric esters | |
| NO750877L (en) |