Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2783846C1 - Application of an antibody to pd-1 in combination with famitinib for producing a medicinal product for treating tumours - Google Patents

Application of an antibody to pd-1 in combination with famitinib for producing a medicinal product for treating tumours Download PDF

Info

Publication number
RU2783846C1
RU2783846C1 RU2021109735A RU2021109735A RU2783846C1 RU 2783846 C1 RU2783846 C1 RU 2783846C1 RU 2021109735 A RU2021109735 A RU 2021109735A RU 2021109735 A RU2021109735 A RU 2021109735A RU 2783846 C1 RU2783846 C1 RU 2783846C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
seq
antibody
famitinib
cancer
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2021109735A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Ляньшань Чжан
Цин ЯН
Цюаньжэнь ВАН
Сяосин ХУАН
Чэн ЛЯО
Чанюн ЯН
Динвей Е
Сяохуа У
Original Assignee
Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд.
Сучжоу Санкэйдиа Биофармасьютикалз Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд., Сучжоу Санкэйдиа Биофармасьютикалз Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2783846C1 publication Critical patent/RU2783846C1/en

Links

Abstract

FIELD: biotechnology.
SUBSTANCE: presented are an application of an antibody to PD-1 in combination with famitinib for producing a medicinal product for treating tumours; a method for alleviating the adverse reaction caused by the antibody to PD-1 or an antigen-binding fragment thereof, including the administration of famitinib or a pharmacologically acceptable salt thereof in combination with the antibody to PD-1; a method for reducing the dose of the antibody to PD-11 or an antigen-binding fragment thereof or a dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as a pharmaceutical kit for treating a tumour or a cancer, containing famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the antibody to PD-1.
EFFECT: group of inventions allows for effective application of combinations of the above antibody with famitinib for treating cancerous tumours and alleviating the side reaction in the form of a reactive capillary hyperplasia, which may occur when the antibody to PD-1 is used separately.
23 cl, 4 tbl, 3 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

Настоящее изобретение относится к применению антитела к PD-1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения опухолей.The present invention relates to the use of an anti-PD-1 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of tumors.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИPRIOR ART

При раковых заболеваниях происходят различные генетические и эпигенетические изменения, в результате которых появляются новые антигены, которые могут распознаваться иммунной системой. Адаптивная иммунная система, включающая Т- и В-лимфоциты, обладает сильной противораковой активностью, значительной функциональностью и высокой специфичностью в отношении реакции на различные опухолевые антигены. Кроме того, иммунная система обладает значительной гибкостью и компонентами памяти. Успешное использование всех этих свойств адаптивной иммунной системы сделает иммунотерапию уникальной среди всех средств для лечения рака.In cancer, various genetic and epigenetic changes occur, resulting in new antigens that can be recognized by the immune system. The adaptive immune system, including T- and B-lymphocytes, has strong anti-cancer activity, significant functionality and high specificity in response to various tumor antigens. In addition, the immune system has significant flexibility and memory components. The successful use of all these properties of the adaptive immune system will make immunotherapy unique among all cancer treatments.

Иммунотерапия рака фокусируется на способах усиления иммунного ответа на опухоли посредством адоптивного переноса активированных эффекторных клеток, иммунитета против родственных антигенов или обеспечения неспецифических иммуностимуляторов, таких как цитокины. В последние годы разработка ингибиторов, специфичных в отношении пути иммунных контрольных точек, стала новым иммунотерапевтическим методом лечения рака, таким как ипилимумаб (YERVOY®), антитело к CTLA, для лечения прогрессирующей меланомы (Hodi et al., 2010), ниволумаб или пембролизумаб, специфически связывающиеся с рецептором запрограммированной смерти (PD-1), и т.п.Cancer immunotherapy focuses on ways to enhance the immune response to tumors through adoptive transfer of activated effector cells, immunity against related antigens, or the provision of non-specific immunostimulants such as cytokines. In recent years, the development of inhibitors specific to the immune checkpoint pathway has emerged as a new immunotherapeutic treatment for cancer, such as ipilimumab (YERVOY®), an anti-CTLA antibody for the treatment of advanced melanoma (Hodi et al., 2010), nivolumab or pembrolizumab, specifically binding to the programmed death receptor (PD-1), and the like.

Антитела к PD-1 специфически распознают и связываются с PD-1, присутствующим на поверхности лимфоцитов, блокируют сигнальный путь PD-1/PD-L1, тем самым активируя эффекты иммунных Т-клеток для уничтожения опухоли, и мобилизуют иммунную систему организма для устранения опухолевых клеток в организме. WO2015085847 раскрывает новое антитело к PD-1. Антитело к PD-1 в настоящее время находится на стадии клинических испытаний и показало определенный противоопухолевый эффект.Anti-PD-1 antibodies specifically recognize and bind to PD-1 present on the surface of lymphocytes, block the PD-1/PD-L1 signaling pathway, thereby activating the effects of immune T cells to kill the tumor, and mobilize the body's immune system to eliminate the tumor. cells in the body. WO2015085847 discloses a novel anti-PD-1 antibody. An antibody to PD-1 is currently in clinical trials and has shown some antitumor effect.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II прогрессирующего/метастатического колоректального аденорака, для которого стандартная химиотерапия второй линии или выше с использованием фамитиниба оказалась неэффективной, группа фамитиниба (25 мг один раз в день в течение 42 дней) улучшает выживаемость без прогрессирования (PFS) пациентов с прогрессирующим/метастатическим колоректальным раком по сравнению с группой плацебо на 1,3 месяца (HR составляет 0,596, Р составляет 0,0053). Частота объективной ремиссии (ORR) составляет 2,2%, частота контроля заболевания (DCR) составляет 59,8%, средняя выживаемость (mOS) составляет 7,5 месяцев, тогда как средняя выживаемость для группы плацебо составляет 7,6 месяцев, и побочные реакции находятся под контролем. Структура представляет собой следующую:In a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II trial of advanced/metastatic colorectal adenoma for which standard second-line or higher chemotherapy with famitinib failed, the famitinib arm (25 mg once daily for 42 days) improved progression-free survival ( PFS) patients with advanced/metastatic colorectal cancer compared with the placebo group for 1.3 months (HR is 0.596, P is 0.0053). The objective remission rate (ORR) is 2.2%, the disease control rate (DCR) is 59.8%, the median survival (mOS) is 7.5 months, while the median survival for the placebo group is 7.6 months, and side effects reactions are under control. The structure is as follows:

Figure 00000001
Figure 00000001

В настоящее время несколько комбинированных терапий на основе антитела к PD-1 и ингибитора VEGFR (фактор роста эндотелия сосудов) (такого как сунитиниб, сорафениб и т.д.) находятся в фазе II/III клинических исследований и являются подходящими для лечения злокачественного рака печени (сорафениб в комбинации с антителом к PD-1) и метастатического почечно-клеточного рака (сунитиниб в комбинации с антителом к PD-1), соответственно. Предварительные результаты показывают, что комбинация двух лекарственных средств демонстрирует превосходящие эффекты по сравнению с одним лекарственным средством. Однако нет сообщений о комбинации фамитиниба и антитела к PD-1.Currently, several combination therapies based on an anti-PD-1 antibody and a VEGFR (vascular endothelial growth factor) inhibitor (such as sunitinib, sorafenib, etc.) are in phase II/III clinical trials and are suitable for the treatment of malignant liver cancer. (sorafenib in combination with an anti-PD-1 antibody) and metastatic renal cell carcinoma (sunitinib in combination with an anti-PD-1 antibody), respectively. Preliminary results show that the combination of two drugs shows superior effects compared to a single drug. However, there are no reports of the combination of famitinib and an anti-PD-1 antibody.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

В настоящем описании раскрыто применение антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения опухолей.Disclosed herein is the use of an anti-PD-1 antibody, or antigen-binding fragment thereof, in combination with famitinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to produce a medicament for the treatment of tumors.

Антитело к PD-1 известно, и предпочтительно вариабельная область легкой цепи антитела к PD-1 содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно.The anti-PD-1 antibody is known, and preferably the light chain variable region of an anti-PD-1 antibody comprises LCDR1, LCDR2 and LCDR3 as shown in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 and SEQ ID NO: 6, respectively.

Вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно.The heavy chain variable region of an anti-PD-1 antibody contains HCDR1, HCDR2, and HCDR3, as shown in SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, and SEQ ID NO: 3, respectively.

Среди них упомянутые выше последовательности CDR показаны в следующей таблице:Among them, the CDR sequences mentioned above are shown in the following table:

Figure 00000002
Figure 00000002

Предпочтительно антитело к PD-1 представляет собой гуманизированное антитело.Preferably, the anti-PD-1 antibody is a humanized antibody.

В некоторых вариантах осуществления изобретения гуманизированное антитело содержит вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 10, или ее вариант, и причем указанный вариант предпочтительно имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений, более предпочтительно аминокислотное изменение A43S в вариабельной области легкой цепи, имеющей последовательность SEQ ID NO: 10; и гуманизированное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 9, или ее вариант, и причем указанный вариант предпочтительно имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений, более предпочтительно аминокислотное изменение G44R в вариабельной области тяжелой цепи, имеющей последовательность SEQ ID NO: 9.In some embodiments, the humanized antibody comprises a light chain variable region as shown in SEQ ID NO: 10, or a variant thereof, which variant preferably has 0 to 10 amino acid changes, more preferably the A43S amino acid change in the light chain variable region, having the sequence of SEQ ID NO: 10; and the humanized antibody comprises a heavy chain variable region as shown in SEQ ID NO: 9, or a variant thereof, which variant preferably has 0 to 10 amino acid changes, more preferably the G44R amino acid change in the heavy chain variable region having the sequence of SEQ ID NO:9.

Последовательности вариабельных областей тяжелой и легкой цепей вышеупомянутого гуманизированного антитела являются следующими:The heavy and light chain variable region sequences of the aforementioned humanized antibody are as follows:

Вариабельная область тяжелой цепиHeavy chain variable region

ЕVQLVESGGGLVQPGGSLRLSСAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSСAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSS

SEQ ID NO: 9;SEQ ID NO: 9;

Вариабельная область легкой цепиLight chain variable region

DIQMTQSРSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKАРKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK

SEQ ID NO: 10.SEQ ID NO: 10.

В других вариантах осуществления изобретения гуманизированное антитело содержит легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 8, или ее вариант, и причем указанный вариант предпочтительно имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений, более предпочтительно аминокислотное изменение A43S в вариабельной области легкой цепи; и гуманизированное антитело содержит тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 7, или ее вариант, и причем указанный вариант предпочтительно имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений, более предпочтительно аминокислотное изменение G44R в вариабельной области тяжелой цепи.In other embodiments, the humanized antibody comprises a light chain as shown in SEQ ID NO: 8, or a variant thereof, which variant preferably has 0 to 10 amino acid changes, more preferably the A43S amino acid change in the light chain variable region; and the humanized antibody comprises a heavy chain as shown in SEQ ID NO: 7, or a variant thereof, which variant preferably has 0 to 10 amino acid changes, more preferably the G44R amino acid change in the heavy chain variable region.

В другом варианте осуществления изобретения гуманизированное антитело содержит легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 8, и тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 7.In another embodiment, the humanized antibody comprises a light chain as shown in SEQ ID NO: 8 and a heavy chain as shown in SEQ ID NO: 7.

Последовательности тяжелой и легкой цепей гуманизированного антитела являются следующими: Тяжелая цепьThe sequences of the heavy and light chains of the humanized antibody are as follows: Heavy chain

ЕVQLVESGGGLVQPGGSLRLSСAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKЕVQLVESGGGLVQPGGSLRLSСAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

SEQ ID NO: 7;SEQ ID NO: 7;

Легкая цепьlight chain

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQRGDSKDSTYSLSSTLECSKADYSFEKHKVY

SEQ ID NO: 8.SEQ ID NO: 8.

Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью, описанные в настоящем изобретении, обладают синергетическим эффектом.An anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof, in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, described in the present invention, has a synergistic effect.

В применении согласно настоящему изобретению антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе, в расчете на массу тела пациента, в диапазоне от 0,1 до 10,0 мг/кг, что может составлять 0,1 мг/кг, 0,2 мг/кг, 0,3 мг/кг, 0,4 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,8 мг/кг, 0,9 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,8 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,2 мг/кг, 2,4 мг/кг, 2,6 мг/кг, 2,8 мг/кг, 3,0 мг/кг, 3,2 мг/кг, 3,4 мг/кг, 3,6 мг/кг, 3,8 мг/кг, 4,0 мг/кг, 4,2 мг/кг, 4,4 мг/кг, 4,6 мг/кг, 4,8 мг/кг, 5,0 мг/кг, 5,2 мг/кг, 5,4 мг/кг, 5,6 мг/кг, 5,8 мг/кг, 6,0 мг/кг, 6,2 мг/кг, 6,4 мг/кг, 6,6 мг/кг, 6,8 мг/кг, 7,0 мг/кг, 7,2 мг/кг, 7,4 мг/кг, 7,6 мг/кг, 7,8 мг/кг, 8,0 мг/кг, 8,2 мг/кг, 8,4 мг/кг, 8,6 мг/кг, 8,8 мг/кг, 9,0 мг/кг, 9,2 мг/кг, 9,4 мг/кг, 9,6 мг/кг, 9,8 мг/кг, 10,0 мг/кг или любое значение между любыми двумя значениями.In the use of the present invention, an anti-PD-1 antibody, or antigen-binding fragment thereof, is administered to a human subject at a dose, based on the patient's body weight, in the range of 0.1 to 10.0 mg/kg, which may be 0. 1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.8 mg/kg, 2.0 mg /kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/ kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.2 mg/kg, 4.4 mg/kg, 4.6 mg/kg, 4.8 mg/kg , 5.0 mg/kg, 5.2 mg/kg, 5.4 mg/kg, 5.6 mg/kg, 5.8 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.8 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.2 mg/kg, 7.4 mg/kg, 7.6 mg/kg, 7 .8 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.2 mg/kg, 8.4 mg/kg, 8.6 mg/kg, 8.8 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9, 2 mg/kg, 9.4 mg/kg, 9.6 mg/kg, 9.8 mg/kg, 10.0 mg/kg, or any value between any two.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 10 до 300 мг, что может составлять 10,0 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг или любое значение между любыми двумя значениями, предпочтительно от 50 до 300 мг, наиболее предпочтительно 200 мг.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 10 to 300 mg, which may be 10.0 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg , 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, or any value between any two values, preferably 50 to 300 mg, most preferably 200 mg.

Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент согласно настоящему изобретению вводят с частотой один раз в день, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней, один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели или один раз в месяц, предпочтительно один раз каждые три недели.The anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof according to the present invention is administered at a frequency of once a day, once every two days, once every three days, once every four days, once every five days, once every six days, once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks or once a month, preferably once every three weeks.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент согласно настоящему изобретению вводят в дозе в диапазоне от 50 до 300 мг один раз каждые 2-3 недели, более предпочтительно 200 мг один раз каждые 2-3 недели.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof of the present invention is administered at a dose in the range of 50 to 300 mg once every 2-3 weeks, more preferably 200 mg once every 2-3 weeks.

В применении согласно настоящему изобретению фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе, в расчете на массу тела пациента, в диапазоне от 0,1 до 10,0 мг/кг, что может составлять 0,1 мг/кг, 0,2 мг/кг, 0,3 мг/кг, 0,4 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,8 мг/кг, 0,9 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,8 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,2 мг/кг, 2,4 мг/кг, 2,6 мг/кг, 2,8 мг/кг, 3,0 мг/кг, 3,2 мг/кг, 3,4 мг/кг, 3,6 мг/кг, 3,8 мг/кг, 4,0 мг/кг, 4,2 мг/кг, 4,4 мг/кг, 4,6 мг/кг, 4,8 мг/кг, 5,0 мг/кг, 5,2 мг/кг, 5,4 мг/кг, 5,6 мг/кг, 5,8 мг/кг, 6,0 мг/кг, 6,2 мг/кг, 6,4 мг/кг, 6,6 мг/кг, 6,8 мг/кг, 7,0 мг/кг, 7,2 мг/кг, 7,4 мг/кг, 7,6 мг/кг, 7,8 мг/кг, 8,0 мг/кг, 8,2 мг/кг, 8,4 мг/кг, 8,6 мг/кг, 8,8 мг/кг, 9,0 мг/кг, 9,2 мг/кг, 9,4 мг/кг, 9,6 мг/кг, 9,8 мг/кг, 10,0 мг/кг или любое значение между любыми двумя значениями.In the use of the present invention, famitinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered to a human subject at a dose, based on the patient's body weight, in the range of 0.1 to 10.0 mg/kg, which may be 0.1 mg/kg. kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg , 0.9 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.8 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3 .6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.2 mg/kg, 4.4 mg/kg, 4.6 mg/kg, 4.8 mg/kg, 5, 0 mg/kg, 5.2 mg/kg, 5.4 mg/kg, 5.6 mg/kg, 5.8 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.8 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.2 mg/kg, 7.4 mg/kg, 7.6 mg/kg, 7.8 mg /kg, 8.0 mg/kg, 8.2 mg/kg, 8.4 mg/kg, 8.6 mg/kg, 8.8 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.2 mg/ kg, 9.4 mg/kg, 9.6 mg/kg, 9.8 mg/kg, 10.0 mg/kg, or any value between any two values.

В альтернативном варианте осуществления фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 0,1 до 100 мг, что может составлять 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1,0 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг, 26 мг, 27 мг, 28 мг, 29 мг, 30 мг, 31 мг, 32 мг, 33 мг, 34 мг, 35 мг, 36 мг, 37 мг, 38 мг, 39 мг, 40 мг или любое значение между любыми двумя значениями, предпочтительно от 1 до 20 мг.In an alternative embodiment, famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 0.1 to 100 mg, which may be 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg , 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg a value between any two values, preferably 1 to 20 mg.

Применение согласно настоящему изобретению, где фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят с частотой один раз в день; один раз каждые два дня; один раз каждые три дня; один раз каждые четыре дня; один раз каждые пять дней; один раз каждые шесть дней; один раз в неделю; один раз в день три дня в неделю; один раз в день четыре дня в неделю; один раз в день пять дней в неделю.The use according to the present invention, where famitinib or its pharmaceutically acceptable salt is administered at a frequency of once a day; once every two days; once every three days; once every four days; once every five days; once every six days; once a week; once a day three days a week; once a day four days a week; once a day five days a week.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 10 до 300 мг, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 0,1 до 100 мг.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose ranging from 10 to 300 mg, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a human subject at a dose ranging from 0 .1 to 100 mg.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 10 до 300 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 0,1 до 100 мг один раз в день.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 10 to 300 mg once every 2-3 weeks, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the human subject. , at a dose ranging from 0.1 to 100 mg once a day.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 300 мг, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 50 to 300 mg, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the human subject at a dose in the range of 1 up to 20 mg.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 300 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг один раз в день.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 50 to 300 mg once every 2-3 weeks and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the human subject. , at a dose ranging from 1 to 20 mg once a day.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе 200 мг, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose of 200 mg, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 1 to 20 mg.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе 200 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг один раз в день.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose of 200 mg once every 2-3 weeks, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a human subject at a dose in the range 1 to 20 mg once a day.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе 200 мг один раз каждые 3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг один раз в день.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose of 200 mg once every 3 weeks, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a human subject at a dose ranging from 1 up to 20 mg once a day.

В другом аспекте, в альтернативном варианте осуществления, в соответствии с применением согласно настоящему изобретению, площадь под фармакокинетической кривой (AUC) фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 15% (включая 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30% или выше), предпочтительно по меньшей мере на 20% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 25% по сравнению с AUC такой же дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, которую вводят отдельно.In another aspect, in an alternative embodiment, in accordance with the use according to the present invention, the area under the pharmacokinetic curve (AUC) of famitinib or its pharmaceutically acceptable salt is increased by at least 15% (including 15%, 16%, 17%, 18% , 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30% or more), preferably at least 20% and most preferably by at least 25% compared to the AUC of the same dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone.

В альтернативном варианте осуществления, в соответствии с применением согласно настоящему изобретению, Сmах фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 15% (включая 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30% или выше), предпочтительно по меньшей мере на 20% по сравнению с Сmах такой же дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, которую вводят отдельно.In an alternative embodiment, in accordance with the use according to the present invention, the C max of famitinib or its pharmaceutically acceptable salt is increased by at least 15% (including 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21% , 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30% or higher), preferably at least 20% compared to the C max of the same dose of famitinib or its pharmaceutical acceptable salt, which is administered separately.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения антитело к PD-1 вводят путем инъекции, такой как подкожная или внутривенная инъекция, и антитело к PD-1 составлено в форму для инъекции перед введением. Особенно предпочтительной формой для инъекции антитела к PD-1 является инъекционный раствор или инъекционный лиофилизированный порошок, который содержит антитело к PD-1, буфер, стабилизатор и необязательно поверхностно-активное вещество. Буфер может представлять собой один или более, выбранный из группы, состоящей из ацетата, цитрата, сукцината и фосфата. Стабилизатор может быть выбран из сахаридов или аминокислот, предпочтительно дисахаридов, таких как сахароза, лактоза, трегалоза и мальтоза. Поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полиоксиэтиленового гидрогенизированного касторового масла, сложного эфира глицерина и жирной кислоты и сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, предпочтительно сложным эфиром полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты является полисорбат 20, 40, 60 или 80, наиболее предпочтительно полисорбат 20. Наиболее предпочтительно форма для инъекции антитела к PD-1 включает антитело к PD-1, ацетатный буфер, трегалозу и полисорбат 20.In a preferred embodiment of the present invention, the anti-PD-1 antibody is administered by injection, such as subcutaneous or intravenous injection, and the anti-PD-1 antibody is formulated for injection prior to administration. A particularly preferred form for injection of the anti-PD-1 antibody is an injectable solution or an injectable lyophilized powder which contains the anti-PD-1 antibody, a buffer, a stabilizer and optionally a surfactant. The buffer may be one or more selected from the group consisting of acetate, citrate, succinate and phosphate. The stabilizer may be selected from saccharides or amino acids, preferably disaccharides such as sucrose, lactose, trehalose and maltose. The surfactant is selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glycerol fatty acid ester and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, preferably the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is polysorbate 20, 40, 60 or 80, most preferably polysorbate 20 Most preferably, the anti-PD-1 antibody injectable formulation comprises anti-PD-1 antibody, acetate buffer, trehalose, and polysorbate 20.

В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к PD-1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью для применения для получения лекарственного средства для лечения опухолей.Provided herein is the aforementioned anti-PD-1 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the preparation of a medicament for the treatment of tumors.

В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к PD-1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве лекарственного средства для уменьшения побочных реакций на лекарственные средства. Предпочтительно побочные реакции на лекарственное средство вызваны антителом к PD-1 или вызваны фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью.The present disclosure provides the aforementioned anti-PD-1 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a drug to reduce adverse drug reactions. Preferably, the adverse drug reactions are caused by an anti-PD-1 antibody or are caused by famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В альтернативном варианте осуществления побочная реакция, описанная в соответствии с применением согласно настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой побочную реакцию, вызванную антителом к PD-1, и наиболее предпочтительно представляет собой реактивную капиллярную гиперплазию.In an alternative embodiment, the adverse reaction described in accordance with the use according to the present invention is preferably an adverse reaction caused by an antibody to PD-1, and most preferably is a reactive capillary hyperplasia.

В некоторых вариантах осуществления изобретения частота возникновения реактивной капиллярной гиперплазии составляет не более 15% (включая 15%, 14,5%, 14%, 13,5%, 13%, 12,5%, 12%, 11,5%, 11%, 10,5%, 10%, 9,5%, 9%, 8,5%, 8%, 7,5%, 7%, 6,5%, 6%, 5,5%, 5%, 4%, 4,5%, 3,5%, 3%, 2,5%, 2%, 1,5%, 1% или ниже), предпочтительно не более 2,5% по сравнению с такой же дозой антитела к PD-1 (такого, где последовательности тяжелой и легкой цепей показаны в SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, соответственно), которую вводят отдельно.In some embodiments, the incidence of reactive capillary hyperplasia is no more than 15% (including 15%, 14.5%, 14%, 13.5%, 13%, 12.5%, 12%, 11.5%, 11 %, 10.5%, 10%, 9.5%, 9%, 8.5%, 8%, 7.5%, 7%, 6.5%, 6%, 5.5%, 5%, 4%, 4.5%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1% or less), preferably not more than 2.5% compared to the same dose of antibody to PD-1 (such as where the heavy and light chain sequences are shown in SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8, respectively), which is administered separately.

В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к PD-1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве лекарственного средства для снижения дозы антитела к PD-1, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно.Provided herein is the aforementioned anti-PD-1 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a drug for reducing the dose of anti-PD-1 antibody administered alone and/or the dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone. .

В настоящем описании предложен способ лечения опухолей, который включает введение вышеупомянутого антитела к PD-1 и фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.Provided herein is a method for treating tumors which comprises administering the aforementioned anti-PD-1 antibody and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient.

В настоящем изобретении предложен способ снижения дозы антитела к PD-1, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно, причем способ включает введение вышеупомянутого антитела к PD-1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью пациенту.The present invention provides a method for reducing the dose of an anti-PD-1 antibody administered alone and/or the dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone, the method comprising administering the aforementioned anti-PD-1 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt to the patient.

В других вариантах осуществления при применении в комбинации с антителом к PD-1 фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 10% до 100% (включая 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), предпочтительно от 10% до 75%, более предпочтительно 75%, 50%, 25%, 12,5% дозы, которую вводят отдельно.In other embodiments, when used in combination with an anti-PD-1 antibody, famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 10% to 100% (including 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45% %, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), preferably 10% to 75%, more preferably 75%, 50%, 25%, 12.5% dose given separately.

В других вариантах осуществления при применении в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью антитело к PD-1 вводят в количестве от 10% до 100% (включая 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), предпочтительно от 10 до 50% дозы, которую вводят отдельно.In other embodiments, when used in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the anti-PD-1 antibody is administered in an amount of 10% to 100% (including 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45% %, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), preferably 10 to 50% of the dose administered separately.

В настоящем описании также предложен способ уменьшения побочных реакций, вызванных антителом к PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом или фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью, включающий введение фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с указанными выше антителом к PD-1 пациенту, и побочная реакция предпочтительно представляет собой побочную реакцию, вызванную антителом к PD-1, и наиболее предпочтительно реактивную капиллярную гиперплазию.Also provided herein is a method for reducing adverse reactions induced by an anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof or famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising administering famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with the above anti-PD-1 antibody to a patient, and the reaction is preferably an anti-PD-1 antibody induced side reaction, and most preferably reactive capillary hyperplasia.

В альтернативном варианте осуществления побочная реакция, описанная в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой побочную реакцию, вызванную антителом к PD-1, и наиболее предпочтительно представляет собой реактивную капиллярную гиперплазию.In an alternative embodiment, the adverse reaction described herein is preferably an anti-PD-1 antibody induced adverse reaction, and most preferably is reactive capillary hyperplasia.

В некоторых вариантах осуществления изобретения частота возникновения реактивной капиллярной гиперплазии составляет не более 15% (включая 15%, 14,5%, 14%, 13,5%, 13%, 12,5%, 12%, 11,5%, 11%, 10,5%, 10%, 9,5%, 9%, 8,5%, 8%, 7,5%, 7%, 6,5%, 6%, 5,5%, 5%, 4%, 4,5%, 3,5%, 3%, 2,5%, 2%, 1,5%, 1% или ниже), предпочтительно не более 2,5% по сравнению с такой же дозой антитела к PD-1 (например, где последовательности тяжелой и легкой цепей показаны в SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, соответственно), которую вводили отдельно.In some embodiments, the incidence of reactive capillary hyperplasia is no more than 15% (including 15%, 14.5%, 14%, 13.5%, 13%, 12.5%, 12%, 11.5%, 11 %, 10.5%, 10%, 9.5%, 9%, 8.5%, 8%, 7.5%, 7%, 6.5%, 6%, 5.5%, 5%, 4%, 4.5%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1% or less), preferably not more than 2.5% compared to the same dose of antibody to PD-1 (eg, where the sequences of the heavy and light chains are shown in SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8, respectively), which was administered separately.

В настоящем описании также предложен фармацевтический набор, или фармацевтическая упаковка, или фармацевтическая комбинация, которая включает фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль и антитело к PD-1.Also provided herein is a pharmaceutical kit, or a pharmaceutical package, or a pharmaceutical combination that includes famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anti-PD-1 antibody.

Настоящее изобретение также относится к применению антитела к PD-L1 или антитела к CTAL-4 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения опухолей.The present invention also relates to the use of an anti-PD-L1 antibody or an anti-CTAL-4 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of tumors.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе, в расчете на массу тела пациента, в диапазоне от 0,1 до 10,0 мг/кг, что может составлять 0,1 мг/кг, 0,2 мг/кг, 0,3 мг/кг, 0,4 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,8 мг/кг, 0,9 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,8 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,2 мг/кг, 2,4 мг/кг, 2,6 мг/кг, 2,8 мг/кг, 3,0 мг/кг, 3,2 мг/кг, 3,4 мг/кг, 3,6 мг/кг, 3,8 мг/кг, 4,0 мг/кг, 4,2 мг/кг, 4,4 мг/кг, 4,6 мг/кг, 4,8 мг/кг, 5,0 мг/кг, 5,2 мг/кг, 5,4 мг/кг, 5,6 мг/кг, 5,8 мг/кг, 6,0 мг/кг, 6,2 мг/кг, 6,4 мг/кг, 6,6 мг/кг, 6,8 мг/кг, 7,0 мг/кг, 7,2 мг/кг, 7,4 мг/кг, 7,6 мг/кг, 7,8 мг/кг, 8,0 мг/кг, 8,2 мг/кг, 8,4 мг/кг, 8,6 мг/кг, 8,8 мг/кг, 9,0 мг/кг, 9,2 мг/кг, 9,4 мг/кг, 9,6 мг/кг, 9,8 мг/кг, 10,0 мг/кг.In an alternative embodiment, the anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof, or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose based on patient body weight ranging from 0.1 to 10.0 mg/kg, which can be 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0 .7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1, 8 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.2 mg/kg, 4.4 mg/kg, 4.6 mg /kg, 4.8 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.2 mg/kg, 5.4 mg/kg, 5.6 mg/kg, 5.8 mg/kg, 6.0 mg/ kg, 6.2 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.8 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.2 mg/kg, 7.4 mg/kg , 7.6 mg/kg, 7.8 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.2 mg/kg, 8.4 mg/kg, 8.6 mg/kg, 8.8 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.2 mg/kg, 9.4 mg/kg, 9.6 mg/kg, 9.8 mg/kg, 10.0 mg/kg.

В другом альтернативном варианте осуществления, антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 700 мг, что может представлять собой 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг, 305 мг, 310 мг, 315 мг, 320 мг, 325 мг, 330 мг, 335 мг, 340 мг, 345 мг, 350 мг, 355 мг, 360 мг, 365 мг, 370 мг, 375 мг, 380 мг, 385 мг, 390 мг, 395 мг, 400 мг, 405 мг, 410 мг, 415 мг, 420 мг, 425 мг, 430 мг, 435 мг, 440 мг, 445 мг, 450 мг, 455 мг, 460 мг, 465 мг, 470 мг, 475 мг, 480 мг, 485 мг, 490 мг, 495 мг, 500 мг, 505 мг, 510 мг, 515 мг, 520 мг, 525 мг, 530 мг, 535 мг, 540 мг, 545 мг, 550 мг, 555 мг, 560 мг, 565 мг, 570 мг, 575 мг, 580 мг, 585 мг, 590 мг, 595 мг, 600 мг, 605 мг, 610 мг, 615 мг, 620 мг, 625 мг, 630 мг, 635 мг, 640 мг, 645 мг, 650 мг, 655 мг, 660 мг, 665 мг, 670 мг, 675 мг, 680 мг, 685 мг, 690 мг, 695 мг, 700 мг, предпочтительно от 50 до 600 мг, наиболее предпочтительно 200 мг.In another alternative embodiment, the anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof, or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 50 to 700 mg, which may be 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg , 225 mg 230 mg 235 mg 240 mg 245 mg 250 mg 255 mg 260 mg 265 mg 270 mg 275 mg 280 mg 285 mg 290 mg 295 mg 300 mg 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg , 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 5 10 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg , 595 mg 600 mg 605 mg 610 mg 615 mg 620 mg 625 mg 630 mg 635 mg 640 mg 645 mg 650 mg 655 mg 660 mg 665 mg 670 mg 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, preferably 50 to 600 mg, most preferably 200 mg.

Антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент согласно настоящему изобретению вводят с частотой один раз в день, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней, один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели или один раз в месяц.The anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof according to the present invention is administered at a frequency of once a day, once every two days, once every three days, once every four days, once every five days, once every six days, once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, or once a month.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в настоящем документе, вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе от 50 до 600 мг один раз каждые 2-3 недели, более предпочтительно 200 мг один раз каждые 2-3 недели.In an alternative embodiment, an anti-PD-L1 antibody or antigen-negative fragment thereof or an anti-CTAL-4 antibody or antigen-negative fragment thereof described herein is administered to a human subject at a dose of 50 to 600 mg once every 2-3 weeks , more preferably 200 mg once every 2-3 weeks.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 700 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 0,1 до 100 мг один раз в день.In an alternative embodiment, the anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof, or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 50 to 700 mg once every 2-3 weeks, and famitinib or its pharmaceutically acceptable salt is administered to a human subject at a dose in the range of 0.1 to 100 mg once a day.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 600 мг, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг.In an alternative embodiment, the anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof, or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 50 to 600 mg, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the subject, representing a person, at a dose in the range from 1 to 20 mg.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 600 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг один раз в день.In an alternative embodiment, the anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof, or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 50 to 600 mg once every 2-3 weeks, and famitinib or its pharmaceutically acceptable salt is administered to a human subject at a dose in the range of 1 to 20 mg once a day.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе 200 мг, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг.In an alternative embodiment, the anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof, or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose of 200 mg, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the human subject in dose in the range of 1 to 20 mg.

В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе 200 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг один раз в день.In an alternative embodiment, the anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose of 200 mg once every 2-3 weeks and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered. to a human subject at a dose in the range of 1 to 20 mg once a day.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения антитело к PD-L1 или антитело к CTAL-4 вводят путем инъекции, такой как подкожная или внутривенная инъекция, и антитело к PD-L1 или антитело к CTAL-4 составлено в форму для инъекции перед инъекцией.In a preferred embodiment of the present invention, the anti-PD-L1 antibody or anti-CTAL-4 antibody is administered by injection, such as subcutaneous or intravenous injection, and the anti-PD-L1 antibody or anti-CTAL-4 antibody is formulated for injection prior to injection.

В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к PD-L1 или антитело к CTAL-4 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве лекарственного средства для уменьшения побочных реакций на лекарственные средства. Предпочтительно побочные реакции на лекарственное средство вызваны антителом к PD-L1 или антителом к CTAL-4 или вызваны фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью.The present disclosure provides the aforementioned anti-PD-L1 antibody or anti-CTAL-4 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a drug to reduce adverse drug reactions. Preferably, the adverse drug reactions are caused by an anti-PD-L1 antibody or an anti-CTAL-4 antibody, or are caused by famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к PD-L1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве лекарственного средства для снижения дозы антитела к PD-L1, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно.Provided herein is the aforementioned anti-PD-L1 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a drug for reducing the dose of anti-PD-L1 antibody administered alone and/or the dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone. .

В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к CTAL-4 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве лекарственного средства для снижения дозы антитела к CTAL-4, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно.Provided herein is the aforementioned anti-CTAL-4 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a drug for reducing the dose of anti-CTAL-4 antibody administered alone and/or the dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone. .

В настоящем описании предложен способ лечения опухолей, который включает введение вышеупомянутого антитела к PD-L1 или антитела к CTAL-4 и фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.Provided herein is a method for treating tumors which comprises administering the aforementioned anti-PD-L1 antibody or anti-CTAL-4 antibody and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient.

В настоящем описании предложен способ снижения дозы антитела к PD-L1, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно, причем способ включает введение вышеупомянутого антитела к PD-L1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью пациенту.Provided herein is a method for reducing the dose of an anti-PD-L1 antibody administered alone and/or the dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone, the method comprising administering the aforementioned anti-PD-L1 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt to the patient.

В настоящем описании предложен способ снижения дозы антитела к CTAL-4, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно, причем способ включает введение вышеупомянутого антитела к CTAL-4 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью пациенту.Provided herein is a method for reducing the dose of an anti-CTAL-4 antibody administered alone and/or the dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone, the method comprising administering the aforementioned anti-CTAL-4 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt to the patient.

В альтернативном варианте осуществления при применении в комбинации с PD-L1 фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 10% до 100% (включая 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), предпочтительно от 10% до 75%, более предпочтительно 75%, 50%, 25%, 12,5% дозы, которую вводят отдельно.In an alternative embodiment, when used in combination with PD-L1, famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 10% to 100% (including 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), preferably 10% to 75%, more preferably 75%, 50%, 25%, 12.5% of the dose, which is entered separately.

В альтернативном варианте осуществления при применении в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью доза антитела к PD-L1 составляет от 10% до 100% (включая 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), предпочтительно от 10% до 50% дозы, которую вводят отдельно.In an alternative embodiment, when used in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the dose of anti-PD-L1 antibody is 10% to 100% (including 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45% , 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), preferably 10% to 50% of the dose administered separately.

В альтернативном варианте осуществления при применении в комбинации с антителом к CTAL-4 доза фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 10% до 100%, предпочтительно от 10% до 75%, более предпочтительно 75%, 50%, 25%, 12,5% дозы, которую вводят отдельно.In an alternative embodiment, when used in combination with an anti-CTAL-4 antibody, the dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10% to 100%, preferably 10% to 75%, more preferably 75%, 50%, 25%, 12. 5% of the dose administered separately.

В альтернативном варианте осуществления при применении в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью доза антитела к CTAL-4 составляет от 10% до 100%, предпочтительно от 10% до 50% дозы, которую вводят отдельно.In an alternative embodiment, when used in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the dose of anti-CTAL-4 antibody is 10% to 100%, preferably 10% to 50% of the dose administered alone.

В настоящем описании также предложен фармацевтический набор или фармацевтическая упаковка, которая включает фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль и антитело к PD-L1 или антитело к CTAL-4.Also provided herein is a pharmaceutical kit or pharmaceutical package that includes famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anti-PD-L1 antibody or an anti-CTAL-4 antibody.

В применении согласно настоящему изобретению, примеры опухолей выбраны без ограничений из рака молочной железы (такого как трижды негативный рак молочной железы), рака легкого, рака желудка, рака кишечника (такого как рак прямой кишки, колоректальный рак), рака почки (такого как почечно-клеточный рак), рака печени (такого как первичный рак печени, гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарцинома, метастатический рак печени, вторичный рак печени), меланомы (такой как метастатическая меланома), немелкоклеточного рака легкого, уротелиального рака (такого как рак мочевого пузыря, рак мочеточника, рак уретры), рака шейки матки, рака яичников (такого как рецидивирующий рак яичников), рака эндометрия, Т-клеточного лимфобластного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, рака щитовидной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), хронического нейтрофильного лейкоза, острого Т-клеточого лимфобластного лейкоза, иммунобластного крупноклеточного лейкоза, мантийно-клеточного лейкоза, множественного миеломного мегакариоциобластического лейкоза, острого мегакариобластного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритроидного лейкоза, злокачественной лимфомы, множественной миеломы, плазмоцитомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, Т-клеточной лимфобластной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы и миелодиспластического синдрома (МДС).In the use of the present invention, examples of tumors are selected without limitation from breast cancer (such as triple negative breast cancer), lung cancer, gastric cancer, colon cancer (such as rectal cancer, colorectal cancer), kidney cancer (such as renal -cell carcinoma), liver cancer (such as primary liver cancer, hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, metastatic liver cancer, secondary liver cancer), melanoma (such as metastatic melanoma), non-small cell lung cancer, urothelial cancer (such as bladder cancer, cancer ureter, urethral cancer), cervical cancer, ovarian cancer (such as recurrent ovarian cancer), endometrial cancer, T-cell lymphoblastic leukemia, chronic myeloid leukemia, thyroid cancer, chronic lymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia (AML), chronic neutrophilic leukemia, acute T-cell lymphoblastic leukemia, immunoblastic large cell leukemia, mantle cell leukemia, multiple myeloma megakaryocyoblastic leukemia, acute megakaryoblastic leukemia, promyelocytic leukemia, erythroid leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, plasmacytoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, T-cell lymphoblastic lymphoma, Burkitt's lymphoma, follicular lymphoma and myelodysplastic syndrome (MDS).

В альтернативном варианте осуществления опухоль в соответствии с применением согласно настоящему изобретению представляет собой немелкоклеточный рак легкого, рак щитовидной железы, рак молочной железы (такой как трижды негативный рак молочной железы), меланому (например, метастатическую меланому), рак почки, уротелиальный рак (такой как рак мочевого пузыря, рак мочеточника, рак уретры), рак шейки матки, рак щитовидной железы, рак яичников (например, рецидивирующий рак яичников), рак эндометрия, рак кишечника или рак печени.In an alternative embodiment, the tumor according to the use of the present invention is non-small cell lung cancer, thyroid cancer, breast cancer (such as triple negative breast cancer), melanoma (such as metastatic melanoma), kidney cancer, urothelial cancer (such such as bladder cancer, ureteral cancer, urethral cancer), cervical cancer, thyroid cancer, ovarian cancer (such as recurrent ovarian cancer), endometrial cancer, bowel cancer, or liver cancer.

В предпочтительном варианте осуществления пациента с опухолью лечили лекарственными препаратами на основе платины. Например, пациентов, которые прошли неудачное лечение лекарственными препаратами на основе платины, или пациентов с непереносимостью лекарственных препаратов на основе платины, или заболевания, которые прогрессировали или рецидивировали во время лечения или менее чем через 6 месяцев после лечения препаратами на основе платины.In a preferred embodiment, the tumor patient has been treated with platinum-based drugs. For example, patients who have failed treatment with platinum-based drugs, or patients with intolerance to platinum-based drugs, or diseases that progressed or recurred during treatment or less than 6 months after treatment with platinum-based drugs.

В некоторых вариантах осуществления опухоль в соответствии с применением согласно настоящему изобретению представляет собой рак почки (почечно-клеточный рак). Предпочтительно опухоль представляет собой прогрессирующий светлоклеточный рак почки (смешанная опухоль, например, светлоклеточный рак почки), диагностированный гистологически или цитологически.In some embodiments, the implementation of the tumor in accordance with the use according to the present invention is a kidney cancer (renal cell carcinoma). Preferably the tumor is a progressive clear cell kidney cancer (mixed tumor, eg clear cell kidney cancer) diagnosed histologically or cytologically.

В предпочтительном варианте осуществления пациента с почечно-клеточным раком в соответствии с применением согласно настоящему изобретению ранее лечили интерлейкином-2 и/или лекарственными средствами, направленными против ангиогенеза, и лечение не принесло результатов.In a preferred embodiment, a patient with renal cell carcinoma according to the use of the present invention has previously been treated with interleukin-2 and/or anti-angiogenesis drugs and the treatment has failed.

В некоторых вариантах осуществления опухоль, описанная в соответствии с применением согласно настоящему изобретению, представляет собой уротелиальный рак (такой как рак мочевого пузыря, рак мочеточника и рак уретры). Предпочтительно опухоль представляет собой неизлечимый уротелиальный рак (такой как рак почечной лоханки, рак мочеточника, рак мочевого пузыря и рак уретры, а также смешанные типы рака, такие как переходно-клеточный рак по гистологическому подтипу), диагностированный гистологически или цитологически.In some embodiments, the tumor described in accordance with the use of the present invention is a urothelial cancer (such as bladder cancer, ureteral cancer, and urethral cancer). Preferably, the tumor is an incurable urothelial cancer (such as renal pelvis cancer, ureteral cancer, bladder cancer, and urethral cancer, as well as mixed cancers such as histologically subtype transitional cell carcinoma) diagnosed histologically or cytologically.

В предпочтительном варианте осуществления пациента с уротелиальным раком в соответствии с применением и согласно настоящему изобретению лечили лекарственными препаратами на основе платины. Например, пациентов, которые прошли неудачное лечение лекарственными препаратами на основе платины, или пациентов с непереносимостью лекарственных препаратов на основе платины, или заболевания, которые прогрессировали или рецидивировали во время или после лечения препаратами на основе платины.In a preferred embodiment, a patient with urothelial cancer in accordance with the use and according to the present invention was treated with drugs based on platinum. For example, patients who have failed treatment with platinum-based drugs, or patients with intolerance to platinum-based drugs, or diseases that have progressed or recurred during or after treatment with platinum-based drugs.

В некоторых вариантах осуществления опухоль в соответствии с применением по настоящему изобретению представляет собой рак шейки матки. Предпочтительно опухоль представляет собой прогрессирующий плоскоклеточный рак шейки матки, диагностированный гистологически или цитологически.In some embodiments, the implementation of the tumor in accordance with the use of the present invention is cervical cancer. Preferably, the tumor is a progressive squamous cell carcinoma of the cervix, diagnosed histologically or cytologically.

В предпочтительном варианте осуществления лечение у пациента рака шейки матки с использованием предыдущей системы 1-й или последующих линий не принесло результатов.In a preferred embodiment, treatment of a patient with cervical cancer using a previous 1st line or subsequent line system has failed.

В других вариантах осуществления опухоль в соответствии с применением согласно настоящему изобретению представляет собой рак яичников, предпочтительно рецидивирующий рак яичников и дополнительно рецидивирующий эпителиальный рак яичников, рак маточной трубы или первичный перитонеальный рак, диагностированный гистопатологически.In other embodiments, the tumor according to the use according to the present invention is ovarian cancer, preferably recurrent ovarian cancer and additionally recurrent epithelial ovarian cancer, fallopian tube cancer or primary peritoneal cancer diagnosed histopathologically.

В предпочтительном варианте осуществления пациента с рецидивирующим раком яичников лечили лекарственными препаратами на основе платины. Например, пациентов, которые прошли неудачное лечение лекарственными препаратами на основе платины, или пациентов с непереносимостью лекарственных препаратов на основе платины, или заболевания, которые прогрессировали или рецидивировали во время лечения или менее чем через 6 месяцев после лечения препаратами на основе платины (пройдены 4 или более курсов лечения).In a preferred embodiment, the patient with recurrent ovarian cancer was treated with platinum-based drugs. For example, patients who have failed treatment with platinum-based drugs, or patients with intolerance to platinum-based drugs, or diseases that progressed or recurred during treatment or less than 6 months after treatment with platinum-based drugs (4 or more treatments).

В некоторых других вариантах осуществления опухоль в соответствии с применением согласно настоящему изобретению представляет собой рак эндометрия, предпочтительно рак эндометрия, диагностированный гистопатологически. В предпочтительном варианте осуществления пациента с раком эндометрия лечили лекарственными препаратами на основе платины. Например, пациентов, которые прошли неудачное лечение лекарственными препаратами на основе платины, или пациентов с непереносимостью лекарственных препаратов на основе платины, или заболевания, которые прогрессировали или рецидивировали во время лечения или менее чем через 6 месяцев после лечения препаратами на основе платины (пройдены 4 или более курсов лечения).In some other embodiments, the implementation of the tumor in accordance with the use according to the present invention is endometrial cancer, preferably endometrial cancer diagnosed histopathologically. In a preferred embodiment, the patient with endometrial cancer has been treated with platinum-based drugs. For example, patients who have failed treatment with platinum-based drugs, or patients with intolerance to platinum-based drugs, or diseases that progressed or recurred during treatment or less than 6 months after treatment with platinum-based drugs (4 or more treatments).

В настоящем описании также предложено применение фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства, при котором может быть эффективно ингибирование TYRO3, и/или AXL, и/или MER.The present disclosure also provides the use of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a disorder in which inhibition of TYRO3 and/or AXL and/or MER can be effective.

В настоящем описании также предложен способ лечения расстройства, при котором может быть эффективно ингибирование TYRO3 и/или AXL, и/или MER с помощью фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который включает введение указанного выше фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли пациенту. Кроме того, в альтернативном варианте осуществления фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль можно применять отдельно или в комбинации.Also provided herein is a method for treating a disorder in which inhibition of TYRO3 and/or AXL and/or MER with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be effective, which comprises administering the aforementioned famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient. In addition, in an alternative embodiment, famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used alone or in combination.

Дополнительно, в альтернативном варианте осуществления фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить отдельно или в комбинации.Additionally, in an alternative embodiment, famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered alone or in combination.

Примеры расстройств, при которых может быть эффективно ингибирование TYRO3 (ингибитор рецептора тирозинкиназы Tyro3), и/или AXL (ингибитор рецептора тирозинкиназы Ax1), и/или MER (ингибитор рецептора тирозинкиназы Mer), раскрытых в этом описании, включают без ограничений: лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, иммунобластный крупно клеточный лейкоз, мантийно-клеточный лейкоз, множественный миеломный мегакариоциобластический лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, эритроидный лейкоз, злокачественную лимфому множественную миелому плазмоцитому лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, Т-клеточную лимфобластную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, миелодиспластический синдром (МДС), тромботические расстройства (такие как инфаркт миокарда, ишемический инфаркт головного мозга, заболевания периферических сосудов, венозная тромбоэмболия и т.д.) и др.Examples of disorders for which inhibition of TYRO3 (Tyro3 receptor tyrosine kinase inhibitor) and/or AXL (Ax1 tyrosine kinase receptor inhibitor) and/or MER (Mer tyrosine kinase receptor inhibitor) may be effective include, but are not limited to: lymphoblastic T -cell leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia (AML), chronic neutrophilic leukemia, acute lymphoblastic T-cell leukemia, immunoblastic large cell leukemia, mantle cell leukemia, multiple myeloma megakaryocyoblastic leukemia, acute megakaryocytic leukemia, promyelocytic leukemia, erythroid leukemia, malignant lymphoma multiple myeloma plasmacytoma Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, T-cell lymphoblastic lymphoma, Burkitt's lymphoma, follicular lymphoma, myelodysplastic syndrome (MDS), thrombotic disorders (such as myocardial infarction) rda, ischemic cerebral infarction, peripheral vascular disease, venous thromboembolism, etc.), etc.)

Фармацевтически приемлемая соль фамитиниба в настоящем изобретении выбрана, но не ограничивается, из метансульфоната, малеата, тартрата, сукцината, ацетата, дифторацетата, фумарата, цитрата, бензолсульфоната, бензоата, нафталинсульфоната, лактата, малага, гидрохлорида, гидробромида, сульфатат и фосфата, предпочтительно малага.The pharmaceutically acceptable salt of famitinib in the present invention is selected from, but not limited to, methanesulfonate, maleate, tartrate, succinate, acetate, difluoroacetate, fumarate, citrate, benzenesulfonate, benzoate, naphthalenesulfonate, lactate, malaga, hydrochloride, hydrobromide, sulfate and phosphate, preferably malaga .

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемую соль фамитиниба вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе, рассчитанной на основании его формы свободного основания.In some embodiments of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt of famitinib is administered to a human subject at a dose calculated based on its free base form.

Если не указано обратное, термины в этом изобретении определены следующим образом.Unless otherwise indicated, the terms in this invention are defined as follows.

В настоящем описании «AUC» относится к площади, окруженной фармакокинетической кривой зависимости концентрации лекарственного средства в крови от оси времени. Этот параметр является важным показателем для оценки степени абсорбции лекарственного средства, отражающим профили воздействия лекарственного средства in vivo. Поскольку концентрацию лекарственного средства в крови в фармакокинетических исследованиях можно наблюдать только до определенного момента времени t, AUC может быть выражена следующими двумя способами: AUC (0-t) и AUC (0-∞), где AUC (0-t) вычисляется из площади трапеции, a AUC (0-∞) рассчитывается по формуле: AUC (0-∞)=AUC (0-t) + концентрация в конечной точке/скорость выведения в конечной точке. AUC, упомянутая в настоящей заявке, относится к усредненной AUC 0-24 пациента, достигшей стационарного состояния после однократного введения или многократных введений, предпочтительно усредненной AUC 0-24 пациента, достигшей стационарного состояния после многократных введений (то есть AUCss).As used herein, "AUC" refers to the area enclosed by the pharmacokinetic curve of blood drug concentration versus time axis. This parameter is an important indicator for assessing the degree of absorption of the drug, reflecting the exposure profiles of the drug in vivo. Since blood drug concentration in pharmacokinetic studies can only be observed up to a certain time point t, AUC can be expressed in the following two ways: AUC (0-t) and AUC (0-∞), where AUC (0-t) is calculated from the area trapezoid, and AUC (0-∞) is calculated by the formula: AUC (0-∞)=AUC (0-t) + concentration at the end point / excretion rate at the end point. The AUC referred to herein refers to the patient's average steady-state AUC 0-24 after a single dose or multiple doses, preferably the patient's average steady-state AUC 0-24 after multiple doses (i.e., AUC ss ).

В настоящем изобретении «комбинация» относится к режиму введения; это означает, что по меньшей мере одну дозу фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одну дозу антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в пределах определенного периода времени, при этом оба вещества проявляют фармакологические эффекты. Период времени может быть в пределах одного цикла введения, предпочтительно в пределах 4 недель, в пределах 3 недель, в пределах 2 недель, в пределах 1 недели или в пределах 24 часов. Фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить одновременно или последовательно вместе с антителом к PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом. Этот период времени включает такие виды лечения, при которых фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят с антителом к PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом одним и тем же или разными путями введения. Комбинированный режим введения по настоящему изобретению выбран из группы, состоящей из одновременного введения, совместного введения отдельных лекарственных форм и последовательного введения отдельных лекарственных форм. Общая выживаемость (OS) относится к периоду от случайного момента времени до смерти по любой причине. Для субъектов, которые все еще живы при последней контрольной проверке, последнее время контрольной проверки регистрируется как цензурированные данные для OS. Для субъектов, которые погибли до контрольной проверки, последнее время, когда можно было подтвердить, что субъект жив, регистрируется как цензурированные данные для OS. OS с цензурированными данными определяется как период от момента времени случайной группировки до времени цензурированных данных.In the present invention, "combination" refers to the mode of administration; this means that at least one dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one dose of an anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof are administered within a defined period of time, both of which exhibit pharmacological effects. The time period may be within one administration cycle, preferably within 4 weeks, within 3 weeks, within 2 weeks, within 1 week, or within 24 hours. Famitinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered simultaneously or sequentially with the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof. This period of time includes those treatments in which famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered with an anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof by the same or different routes of administration. The combined mode of administration of the present invention is selected from the group consisting of simultaneous administration, co-administration of separate dosage forms, and sequential administration of separate dosage forms. Overall survival (OS) refers to the period from an accidental point in time to death from any cause. For subjects who are still alive at the last control check, the last control check time is logged as censored data for the OS. For subjects that died before the control check, the last time that the subject could be confirmed alive is logged as censored data to the OS. OS with censored data is defined as the period from the time of the random grouping to the time of the censored data.

Частота объективной ремиссии (частота объективного ответа, ORR) относится к проценту пациентов, опухоли которых уменьшились до определенного уровня и сохраняются такими в течение определенного периода времени, включая случаи CR (полной ремиссии) и PR (частичной ремиссии). Стандарт для оценки ответа солидной опухоли (стандарт RECIST 1.1) использовался для оценки объективной ремиссии опухоли. На исходном уровне у субъектов должны наблюдаться измеримые опухолевые поражения. Для стандарта оценки эффективности эффективность можно разделить на полную ремиссию (CR), частичную ремиссию (PR), стабильное заболевание (SD) и прогрессирующее заболевание (PD) в соответствии со стандартом RECIST 1.1.The objective remission rate (objective response rate, ORR) refers to the percentage of patients whose tumors are reduced to a certain level and remain so for a certain period of time, including cases of CR (complete remission) and PR (partial remission). The Solid Tumor Response Standard (RECIST 1.1 standard) was used to assess objective tumor remission. Subjects should have measurable tumor lesions at baseline. For the performance standard, efficacy can be divided into complete remission (CR), partial remission (PR), stable disease (SD), and progressive disease (PD) according to the RECIST 1.1 standard.

Частота контроля заболевания (DCR) относится к процентному соотношению количества случаев, для которых продемонстрирована подтвержденная полная ремиссия, частичная ремиссия и стабильное заболевание (не менее 8 недель) к количеству пациентов, для которых терапевтическую эффективность можно оценить.The disease control rate (DCR) refers to the percentage of cases that show confirmed complete remission, partial remission, and stable disease (at least 8 weeks) compared to the number of patients for whom therapeutic efficacy can be assessed.

Полная ремиссия (CR): все целевые поражения исчезают, и более короткий диаметр всех патологических лимфатических узлов (включая целевые и нецелевые узелки) должен быть уменьшен до менее 10 мм.Complete remission (CR): All target lesions disappear and the shorter diameter of all pathological lymph nodes (including target and non-target nodules) should be reduced to less than 10 mm.

Частичная ремиссия (PR): сумма диаметров целевых поражений снижена по меньшей мере на 30% от исходного уровня.Partial remission (PR): The sum of target lesion diameters is reduced by at least 30% from baseline.

Прогрессирующее заболевание (PD): сумма диаметров всех целевых поражений увеличена по меньшей мере на 20% по сравнению с минимальным значением суммы диаметров (в качестве эталона), измеренным в течение всего экспериментального исследования (сумма диаметров для всех целевых поражений, измеренная на исходном уровне, будет служить эталоном, если это минимальное значение). Кроме того, абсолютное значение суммы диаметров должно быть увеличено по меньшей мере на 5 мм (развитие одного или более новых поражений также рассматривается как прогрессирование заболевания).Progressive disease (PD): the sum of the diameters of all target lesions is increased by at least 20% compared to the minimum value of the sum of diameters (as a reference) measured during the entire experimental study (the sum of the diameters of all target lesions measured at baseline, will serve as a reference if this is the minimum value). In addition, the absolute sum of the diameters must be increased by at least 5 mm (development of one or more new lesions is also considered disease progression).

Стабильное заболевание (SD): степень уменьшения целевых поражений не достигает PR, а степень увеличения не достигает уровня PD, состояние между PR и PD. Минимальное значение суммы диаметров можно использовать в качестве эталона во время исследования.Stable disease (SD): The degree of reduction of the target lesions does not reach the PR, and the degree of increase does not reach the PD level, a state between PR and PD. The minimum value of the sum of the diameters can be used as a reference during the study.

«mpk»: мг/кг."mpk": mg/kg.

Реагенты, биологические образцы или активные агенты, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными, например, трансгенные мыши с человеческим PD-1 в возрасте 4-5 недель были приобретены у Cephrim В iosciences, Inc. Велико британия.The reagents, biological samples, or active agents used in the present invention are commercially available, for example, human PD-1 transgenic mice at 4-5 weeks of age were purchased from Cephrim B iosciences, Inc. Great Britain.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Следующие ниже примеры представлены для дополнительного описания настоящего изобретения, но не предназначены для ограничения объема раскрытия.The following examples are provided to further describe the present invention, but are not intended to limit the scope of the disclosure.

Пример 1:Example 1:

Трансгенных мышей с человеческим PD-1 использовали в качестве подопытных животных, и эффективность совместного введения антител к PD-1 и фамитиниба оценивали на трансгенных мышах с человеческим PD-1 с трансплантированной опухолью С57 из клеток рака толстой кишки мыши МС-38 (PD-L1).Human PD-1 transgenic mice were used as experimental animals, and co-administration of anti-PD-1 antibodies and famitinib was evaluated in human PD-1 transgenic mice transplanted with C57 tumor from MC-38 (PD-L1) mouse colon cancer cells. ).

Соединение А: антитело к PD-1 с последовательностями тяжелой и легкой цепей, показанными в SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8 настоящего описания. 200 мг/каждый флакон, представленный в форме 20 мг/мл для применения.Compound A: an anti-PD-1 antibody with the heavy and light chain sequences shown in SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8 of the present specification. 200 mg/each vial presented as 20 mg/ml for use.

Соединение В: фамитиниб малат, который получали в соответствии со способом, описанным в заявке на патент WO2007085188.Compound B: famitinib malate, which was prepared according to the method described in patent application WO2007085188.

Протокол испытания:Test report:

На 7 день клетки МС38 (5×105) подкожно инокулировали 40 трансгенным мышам с человеческим PD-1 (включая самцов и самок) с правого бока. Когда средний объем опухоли у мышей достигал примерно 100 мм3, 32 мыши отбирали и случайным образом разделяли на 4 группы, по 8 мышей в каждой группе. После группирования мышам давали контрольный носитель, соединение А путем внутрибрюшинной инъекции, соединение через желудочный зонд и совместное введение обоих соединений согласно протоколу. Объем опухоли измеряли дважды в неделю, мышей взвешивали и данные записывали.On day 7, MC38 cells (5×10 5 ) were subcutaneously inoculated into 40 transgenic mice with human PD-1 (including male and female) from the right side. When the average tumor volume in mice reached about 100 mm 3 , 32 mice were selected and randomly divided into 4 groups, 8 mice in each group. After grouping, mice were given vehicle control, compound A by intraperitoneal injection, compound by gavage, and co-administration of both compounds according to the protocol. Tumor volume was measured twice a week, mice were weighed and data was recorded.

Figure 00000003
Figure 00000003

Результаты этого эксперимента показывают, что эффективность комбинации антитела к PD-1 (3 mpk) и фамитиниб малага (10 mpk) превосходит эффективность антитела к PD-1 или фамитиниб малага по отдельности. Масса мышей в каждой группе была нормальной, что указывало на отсутствие явных побочных эффектов у лекарственного средства.The results of this experiment show that the combination of anti-PD-1 antibody (3 mpk) and famitinib malaga (10 mpk) is superior to anti-PD-1 antibody or famitinib malaga alone. The weight of mice in each group was normal, indicating that there were no obvious side effects of the drug.

Пример 2: Эффект фамитиниб малага на активность киназ TYRO3, AXL и MER in vitroExample 2 Effect of famitinib malaga on the activity of TYRO3, AXL and MER kinases in vitro

Figure 00000004
Figure 00000004

Соответствующие количества киназ и пептидных субстратов отдельно смешивали с различными концентрациями фамитиниб малага (1 нМ, 3 нМ, 10 нМ, 30 нМ, 100 нМ, 300 нМ, 1 мкМ, 3 мкМ, 10 мкМ) и инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. Ацетат магния и [гамма-33Р]-АТФ добавляли для инициирования реакции, катализируемой киназой, и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 40 минут. После завершения реакции добавляли 3% раствор фосфорной кислоты для прекращения реакции. Отбирали 10 мкл реакционной смеси и добавляли на мембрану фильтра РЗО для фильтрации. Мембрану промывали 75 мМ фосфатным буфером 3 раза и один раз промывали метанолом для удаления свободного [гамма-33Р]-АТФ. Белок фиксировали и мембрану сушили. Жидкостный сцинтилляционный анализатор использовали для определения количества пептидного субстрата путем подсчета количества 33Р.Appropriate amounts of kinases and peptide substrates were separately mixed with different concentrations of famitinib malaga (1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 µM, 3 µM, 10 µM) and incubated for 60 min at room temperature . Magnesium acetate and [gamma-33P]-ATP were added to initiate the reaction catalyzed by the kinase, and the reaction was carried out at room temperature for 40 minutes. After completion of the reaction, a 3% phosphoric acid solution was added to terminate the reaction. 10 µl of the reaction mixture was taken and added to the P30 filter membrane for filtration. The membrane was washed with 75 mM phosphate buffer 3 times and washed once with methanol to remove free [gamma-33P]-ATP. The protein was fixed and the membrane was dried. A liquid scintillation analyzer was used to determine the amount of peptide substrate by counting the amount of 33P.

(2) Результаты испытания(2) Test results

В соответствии с кривой зависимости ингибирования от концентрации значение IC50, полученное в результате подбора, показано в таблице 1.According to the inhibition-concentration curve, the IC50 value resulting from the fitting is shown in Table 1.

Figure 00000005
Figure 00000005

Пример 3:Example 3:

1. Антитела и соединения, подлежащие тестированию1. Antibodies and compounds to be tested

Соединение А: его последовательности тяжелой и легкой цепей представлены в SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8 настоящего описания. 200 мг/каждый флакон, представленный в форме 20 мг/мл для применения;Compound A: its heavy and light chain sequences are shown in SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8 of the present description. 200 mg/each vial presented as 20 mg/ml for use;

Соединение В: фамитиниб малат, который получали в соответствии со способом, описанным в заявке на патент WO2007085188.Compound B: famitinib malate, which was prepared according to the method described in patent application WO2007085188.

2. Критерии включения в исследование: пациенты с прогрессирующим раком почки, уротелиальным раком, раком шейки матки, рецидивирующим раком яичников и раком эндометрия.2. Criteria for inclusion in the study: patients with advanced kidney cancer, urothelial cancer, cervical cancer, recurrent ovarian cancer and endometrial cancer.

(1) Для почечно-клеточного рака: прогрессирующий светлоклеточный рак почки, диагностированный гистологически или цитологически (в группу может быть включена опухоль смешанного типа, такая как светлоклеточный рак почки в качестве доминирующего компонента); первичная опухоль была удалена хирургическим путем и лечилась интерлейкином-2 и/или лекарственными средствами, направленными против ангиогенеза, но лечение оказалось безуспешным;(1) For renal cell carcinoma: advanced clear cell renal cell carcinoma diagnosed histologically or cytologically (the group may include a mixed type tumor such as clear cell renal cell carcinoma as the dominant component); the primary tumor was surgically removed and treated with interleukin-2 and/or drugs directed against angiogenesis, but the treatment was unsuccessful;

(2) Для уротелиального рака: неизлечимый уротелиальный рак, диагностированный гистологически или цитологически, включая рак почечной лоханки, рак мочеточника, рак мочевого пузыря и рак уретры. Для рака смешанного типа основным гистологическим типом должен быть подтип переходно-клеточного рака; заболевание прогрессировало или рецидивировало после предыдущего лечения схемами на основе платины, с не более чем 2 типами предыдущих системных схем лечения.(2) For urothelial cancer: incurable urothelial cancer diagnosed histologically or cytologically, including renal pelvis cancer, ureteral cancer, bladder cancer and urethral cancer. For mixed cancers, the primary histologic type should be the transitional cell carcinoma subtype; the disease progressed or relapsed after previous treatment with platinum-based regimens, with no more than 2 types of previous systemic regimens.

(3) Для рака шейки матки: прогрессирующий плоскоклеточный рак шейки матки, диагностированный гистологически или цитологически; который ранее лечили системной терапией 1-й или последующих линий, но безуспешно;(3) For cervical cancer: advanced squamous cell carcinoma of the cervix, diagnosed histologically or cytologically; who has previously been treated with 1st or subsequent line systemic therapy without success;

(4) При рецидивирующем раке яичников: рецидивирующий рак эпителия яичников, рак маточной трубы или первичный рак брюшины, диагностированный гистопатологически, который ранее лечили схемой на основе платины, и заболевание прогрессировало или рецидивировало во время лечения или менее чем через 6 месяцев после лечения с помощью терапии на основе платины (пройдено 4 и более курсов лечения);(4) In recurrent ovarian cancer: recurrent ovarian epithelial cancer, fallopian tube cancer, or primary peritoneal cancer diagnosed histopathologically, previously treated with a platinum-based regimen, and the disease progressed or relapsed during treatment or less than 6 months after treatment with platinum-based therapies (4 or more courses of treatment completed);

(5) Для рака эндометрия: рак эндометрия, диагностированный гистопатологически, который ранее лечили по меньшей мере схемой на основе платины, и заболевание прогрессировало или рецидивировало после или во время лечения с помощью терапии.(5) For endometrial cancer: endometrial cancer diagnosed histopathologically, which was previously treated with at least a platinum-based regimen, and the disease progressed or recurred after or during treatment with therapy.

3. Режим дозирования:3. Dosing regimen:

Соединение А: внутривенная инъекция, 200 мг, один раз каждые 3 недели, 1 цикл каждые 3 недели; Соединение В: 20 мг или 15 мг, перорально один раз в день.Compound A: intravenous injection, 200 mg, once every 3 weeks, 1 cycle every 3 weeks; Compound B: 20 mg or 15 mg orally once a day.

4. Данные по безопасности4. Safety data

Когда соединение А вводили в комбинации с соединением В, смерти, связанной с лекарственным средством, не наблюдали. Хотя частота возникновения побочных реакций 3 степени или более высокой степени составляла 60%, все они поддавались контролю. Токсические реакции в основном были связаны с введением соединения В, что эффективно контролировалось путем корректировки схемы или приостановки введения соединения В. Частота возникновения связанных с иммунитетом побочных реакций, обнаруженных исследователями, была низкой (13,8%), и они по существу представляли собой побочные реакции низкой степени. Только в одном случае наблюдали острый энтерит 3 степени, а в остальных наблюдали побочные реакции 2 степени или ниже. Кроме того, когда два лекарственных средства вводили совместно, то только у 2 субъектов (2,5%) развивалась реактивная кожная капиллярная гиперплазия, частота возникновения была значительно ниже, чем для одного соединения А в случае лечения солидных опухолей (54,3%), что позволяет предположить, что побочные эффекты соединения А можно уменьшить путем его совместного введения с соединением В. Общая частота возникновения серьезных побочных реакций была невысокой, и только 2 (2,5%) субъекта отказались от лечения из-за SAE (серьезная нежелательная реакция). По этой причине совместное введение соединения А и соединения В для лечения мочевыделительной системы и гинекологических опухолей является безопасным.When Compound A was administered in combination with Compound B, no drug-related death was observed. Although the incidence of grade 3 or higher adverse reactions was 60%, they were all manageable. Toxic reactions were mainly associated with the administration of compound B, which was effectively controlled by adjusting the regimen or withholding the administration of compound B. The frequency of immune-related adverse reactions found by the investigators was low (13.8%), and they were essentially adverse reactions. low grade reactions. Grade 3 acute enteritis was observed in only one case, and adverse reactions of grade 2 or lower were observed in the rest. In addition, when the two drugs were co-administered, only 2 subjects (2.5%) developed reactive cutaneous capillary hyperplasia, the incidence being significantly lower than Compound A alone in the treatment of solid tumors (54.3%), suggesting that the side effects of Compound A can be reduced by co-administration with Compound B. The overall incidence of serious adverse reactions was low and only 2 (2.5%) subjects withdrew from treatment due to SAE (serious adverse reaction) . For this reason, the co-administration of compound A and compound B for the treatment of urinary system and gynecological tumors is safe.

5. Эффективность5. Efficiency

75 из 80 субъектов прошли по меньшей мере одну оценку эффективности, а 5 субъектов не могли быть оценены из-за прекращения участия в исследовании или смерти до первой оценки.Of the 80 subjects, 75 completed at least one efficacy evaluation, and 5 subjects could not be evaluated due to discontinuation or death prior to the first evaluation.

Среди 25 субъектов в когорте с раком почки 23 субъекта оценивали в отношении эффективности. 12 субъектов показали частичную ремиссию (PR), 9 субъектов показали стабильное заболевание (SD), и 2 субъекта показали прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 52,2%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 91,3%. ORR была выше, чем для одного соединения В, 25 мг раз в сутки, в случае лечения рака почки (36%).Among 25 subjects in the kidney cancer cohort, 23 subjects were evaluated for efficacy. 12 subjects showed partial remission (PR), 9 subjects showed stable disease (SD), and 2 subjects showed progressive disease (PD). The objective remission rate (ORR) was 52.2% and the disease control rate (DCR) was 91.3%. The ORR was higher than Compound B alone, 25 mg once daily, in the treatment of kidney cancer (36%).

Среди 10 субъектов в когорте с уротелиальный раком 9 субъектов оценивали в отношении эффективности. 3 субъекта показали частичную ремиссию (PR), 3 субъекта показали стабильное заболевание (SD), и 3 субъекта показали прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 33,3%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 66,7%.Among 10 subjects in the urothelial cancer cohort, 9 subjects were evaluated for efficacy. 3 subjects showed partial remission (PR), 3 subjects showed stable disease (SD), and 3 subjects showed progressive disease (PD). The objective remission rate (ORR) was 33.3% and the disease control rate (DCR) was 66.7%.

24 субъекта из когорты с раком яичников оценивали в отношении эффективности. 8 субъектов показали частичную ремиссию (PR), 10 субъектов показали стабильное заболевание (SD), и 7 субъектов показали прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 33,3%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 75%.24 subjects from the ovarian cancer cohort were evaluated for efficacy. 8 subjects showed partial remission (PR), 10 subjects showed stable disease (SD), and 7 subjects showed progressive disease (PD). The objective remission rate (ORR) was 33.3% and the disease control rate (DCR) was 75%.

Среди 5 субъектов в когорте с раком эндометрия 4 субъекта оценивали в отношении эффективности. 2 субъекта показали частичную ремиссию (PR), 1 субъект показал стабильное заболевание (SD), и 1 субъект показал прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 50%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 75%.Among 5 subjects in the endometrial cancer cohort, 4 subjects were evaluated for efficacy. 2 subjects showed partial remission (PR), 1 subject showed stable disease (SD), and 1 subject showed progressive disease (PD). The objective remission rate (ORR) was 50% and the disease control rate (DCR) was 75%.

Среди 16 субъектов в когорте с раком шейки матки 15 субъектов оценивали в отношении эффективности. 8 субъектов показали частичную ремиссию (PR), 5 субъектов показали стабильное заболевание (SD), и 2 субъекта показали прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 53,3%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 86,7%.Among 16 subjects in the cervical cancer cohort, 15 subjects were evaluated for efficacy. 8 subjects showed partial remission (PR), 5 subjects showed stable disease (SD), and 2 subjects showed progressive disease (PD). The objective remission rate (ORR) was 53.3% and the disease control rate (DCR) was 86.7%.

В целом, 75 из 80 субъектов прошли по меньшей мере одну оценку эффективности, 33 субъекта показали частичную ремиссию (PR), 27 субъектов показали стабильное заболевание (SD), и 15 субъектов показали прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 44,0%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 80,0%.Overall, 75 of 80 subjects completed at least one efficacy evaluation, 33 subjects showed partial remission (PR), 27 subjects showed stable disease (SD), and 15 subjects showed progressive disease (PD). The objective remission rate (ORR) was 44.0% and the disease control rate (DCR) was 80.0%.

6. Фармакокинетика6. Pharmacokinetics

Среди 12 субъектов, участвовавших в фармакокинетическом (ФК) исследовании, кровь для ФК брали у 9 субъектов.Among 12 subjects participating in the pharmacokinetic (PK) study, blood for PK was taken from 9 subjects.

Результаты показали, что объем потребления соединения В (когда его вводили совместно с соединением А) увеличивался по сравнению с объемом потребления соединения В, вводимым отдельно, и ФК-параметры соединения В (включая Css, min (стационарная концентрация), Css, max, AUCss) были лучше, чем при введении отдельно.The results showed that the amount of consumption of Compound B (when it was co-administered with Compound A) increased compared to the amount of consumption of Compound B administered alone, and the PK parameters of Compound B (including C ss , min (stationary concentration), C ss , max , AUC ss ) were better than when administered alone.

Figure 00000006
Figure 00000006

Figure 00000007
Figure 00000007

Figure 00000008
Figure 00000008

7. Вывод7. Conclusion

Для совместного введения соединения А и соединения В переносимость является благоприятной, токсичность контролируема и допустима. В то же время совместное введение может эффективно снизить возникновение реактивной капиллярной гиперплазии (распространенной побочной реакции, вызываемой соединением А) и обеспечить благоприятные терапевтические эффекты.For co-administration of Compound A and Compound B, tolerability is favorable, toxicity is controllable and acceptable. At the same time, co-administration can effectively reduce the occurrence of reactive capillary hyperplasia (a common side reaction caused by compound A) and provide favorable therapeutic effects.

--->--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ SEQUENCE LIST

<110> JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO., LTD.<110> JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO., LTD.

SUZHOU SUNCADIA BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD. SUZHOU SUNCADIA BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD.

<120> ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛА К PD-1 В КОМБИНАЦИИ С ФАМИТИНИБОМ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ<120> USING AN ANTIBODY TO PD-1 IN COMBINATION WITH FAMITINIB TO PRODUCE

ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ MEDICINE FOR THE TREATMENT OF TUMORS

<160> 10<160> 10

<170> SIPOSequenceListing 1.0<170> SIPOSequenceListing 1.0

<210> 1<210> 1

<211> 5<211> 5

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Mus musculus<213> Mus musculus

<400> 1<400> 1

Ser Tyr Met Met Ser Ser Tyr Met Met Ser

1 5 fifteen

<210> 2<210> 2

<211> 17<211> 17

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Mus musculus<213> Mus musculus

<400> 2<400> 2

Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys

1 5 10 15 1 5 10 15

Gly gly

<210> 3<210> 3

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Mus musculus<213> Mus musculus

<400> 3<400> 3

Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr

1 5 fifteen

<210> 4<210> 4

<211> 11<211> 11

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Mus musculus<213> Mus musculus

<400> 4<400> 4

Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Thr Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Thr

1 5 10 1 5 10

<210> 5<210> 5

<211> 7<211> 7

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Mus musculus<213> Mus musculus

<400> 5<400> 5

Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp

1 5 fifteen

<210> 6<210> 6

<211> 9<211> 9

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Mus musculus<213> Mus musculus

<400> 6<400> 6

Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Thr Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Thr

1 5 fifteen

<210> 7<210> 7

<211> 443<211> 443

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> ПЕПТИД<221> PEPTIDE

<222> (1)..(443)<222> (1)..(443)

<223> Последовательность тяжелой цепи<223> Heavy chain sequence

<400> 7<400> 7

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30 20 25 30

Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45 35 40 45

Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95 85 90 95

Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110 100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125 115 120 125

Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140 130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160 145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175 165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190 180 185 190

Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205 195 200 205

Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro

210 215 220 210 215 220

Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225 230 235 240 225 230 235 240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

245 250 255 245 250 255

Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

260 265 270 260 265 270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

275 280 285 275 280 285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

290 295 300 290 295 300

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305 310 315 320 305 310 315 320

Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

325 330 335 325 330 335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu

340 345 350 340 345 350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

355 360 365 355 360 365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

370 375 380 370 375 380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385 390 395 400 385 390 395 400

Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly

405 410 415 405 410 415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

420 425 430 420 425 430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 435 440

<210> 8<210> 8

<211> 214<211> 214

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> ПЕПТИД<221> PEPTIDE

<222> (1)..(214)<222> (1)..(214)

<223> Последовательность легкой цепи<223> Light chain sequence

<400> 8<400> 8

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp

20 25 30 20 25 30

Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45 35 40 45

Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp

85 90 95 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110 100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125 115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140 130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160 145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175 165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190 180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205 195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 210

<210> 9<210> 9

<211> 116<211> 116

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> ПЕПТИД<221> PEPTIDE

<222> (1)..(116)<222> (1)..(116)

<223> Вариабельная область тяжелой цепи <223> Heavy chain variable region

<400> 9<400> 9

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30 20 25 30

Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45 35 40 45

Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80 65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95 85 90 95

Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110 100 105 110

Thr Val Ser Ser Thr Val Ser Ser

115 115

<210> 10<210> 10

<211> 107<211> 107

<212> БЕЛОК<212> PROTEIN

<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence

<220><220>

<221> ПЕПТИД<221> PEPTIDE

<222> (1)..(10)<222> (1)..(10)

<223> Вариабельная область легкой цепи <223> Light chain variable region

<400> 10<400> 10

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15 1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp

20 25 30 20 25 30

Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45 35 40 45

Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp

85 90 95 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 100 105

<---<---

Claims (25)

1. Применение антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения опухолей, где 1. Use of an anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof to produce a medicament for the treatment of tumors, wherein вариабельная область легкой цепи указанного антитела к PD-1 содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно, и the light chain variable region of said anti-PD-1 antibody comprises LCDR1, LCDR2 and LCDR3 as shown in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 and SEQ ID NO: 6, respectively, and вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно.the heavy chain variable region of an anti-PD-1 antibody contains HCDR1, HCDR2, and HCDR3, as shown in SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, and SEQ ID NO: 3, respectively. 2. Применение по п. 1, где указанное антитело к PD-1 представляет собой гуманизированное антитело.2. Use according to claim 1, wherein said anti-PD-1 antibody is a humanized antibody. 3. Применение по п. 2, где указанное гуманизированное антитело содержит вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 10, или ее вариант, и причем указанный вариант имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений; и где указанное гуманизированное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 9, или ее вариант, и причем указанный вариант имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений.3. The use of claim 2, wherein said humanized antibody contains a light chain variable region as shown in SEQ ID NO: 10, or a variant thereof, and said variant having 0 to 10 amino acid changes; and wherein said humanized antibody comprises a heavy chain variable region as shown in SEQ ID NO: 9, or a variant thereof, and wherein said variant has 0 to 10 amino acid changes. 4. Применение по п. 3, где указанный вариант вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 10 имеет аминокислотное изменение A43S; и указанный вариант вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 9 имеет аминокислотное изменение G44R.4. Use according to claim 3, where the specified variant of the variable region of the light chain of SEQ ID NO: 10 has an amino acid change A43S; and said heavy chain variable region variant of SEQ ID NO: 9 has the G44R amino acid change. 5. Применение по п. 2, где указанное гуманизированное антитело содержит легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 8, или ее вариант, и причем указанный вариант имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений; и где указанное гуманизированное антитело содержит тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 7, или ее вариант, и причем указанный вариант имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений.5. The use of claim. 2, where the specified humanized antibody contains a light chain, as shown in SEQ ID NO: 8, or a variant, and moreover, the specified variant has from 0 to 10 amino acid changes; and wherein said humanized antibody contains a heavy chain as shown in SEQ ID NO: 7, or a variant thereof, and said variant having 0 to 10 amino acid changes. 6. Применение по п. 5, где указанный вариант вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO: 8 имеет аминокислотное изменение A43S; и указанный вариант вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 7 имеет аминокислотное изменение G44R.6. Use according to claim 5, where the specified variant of the variable region of the light chain of SEQ ID NO: 8 has an amino acid change A43S; and said heavy chain variable region variant of SEQ ID NO: 7 has the G44R amino acid change. 7. Применение по п. 5, где указанное гуманизированное антитело содержит легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 8, и тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 7.7. Use according to claim 5, wherein said humanized antibody comprises a light chain as shown in SEQ ID NO: 8 and a heavy chain as shown in SEQ ID NO: 7. 8. Применение по п. 1, где указанная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, рака легкого, рака печени, рака желудка, рака кишечника, рака почки, уротелиального рака, рака шейки матки, рака яичников, рака эндометрия, меланомы, немелкоклеточного рака легкого и рака щитовидной железы.8. Use according to claim 1, wherein said tumor is selected from the group consisting of breast cancer, lung cancer, liver cancer, gastric cancer, colon cancer, kidney cancer, urothelial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, melanoma , non-small cell lung cancer and thyroid cancer. 9. Применение по п. 8, где указанная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, меланому, рак печени, уротелиальный рак, рак шейки матки, рак яичников, рак щитовидной железы, рак эндометрия или рак почки. 9. Use according to claim 8, wherein said tumor is non-small cell lung cancer, breast cancer, melanoma, liver cancer, urothelial cancer, cervical cancer, ovarian cancer, thyroid cancer, endometrial cancer, or kidney cancer. 10. Применение по любому из пп. 1-9, где площадь под фармакокинетической кривой (AUC) указанного фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 15% по сравнению с AUC такой же дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, которую вводят отдельно.10. Application according to any one of paragraphs. 1-9, wherein the area under the pharmacokinetic curve (AUC) of said famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is increased by at least 15% compared to the AUC of the same dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone. 11. Применение по п. 10, где AUC указанного фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 20%.11. Use according to claim 10, wherein the AUC of said famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is increased by at least 20%. 12. Применение по п. 10, где AUC указанного фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 25%.12. Use according to claim 10, wherein the AUC of said famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is increased by at least 25%. 13. Применение по любому из пп. 1-12, где Cmax указанного фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 15% по сравнению с Cmax такой же дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, которую вводят отдельно.13. Application according to any one of paragraphs. 1-12, wherein the Cmax of said famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is increased by at least 15% compared to the Cmax of the same dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone. 14. Применение по п. 13, где Cmax указанного фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 20%.14. Use according to claim 13, wherein the C max of said famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is increased by at least 20%. 15. Применение по п. 1, где указанное антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе от 10 до 300 мг один раз каждые 2-3 недели.15. Use according to claim 1, wherein said anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose of 10 to 300 mg once every 2-3 weeks. 16. Применение по п. 1, где указанный фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе от 0,1 мг до 100 мг один раз в день.16. Use according to claim 1, wherein said famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a human subject at a dose of 0.1 mg to 100 mg once daily. 17. Применение по п. 16, где указанный фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе от 1 мг до 20 мг один раз в день.17. Use according to claim 16, wherein said famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a human subject at a dose of 1 mg to 20 mg once daily. 18. Применение по любому из пп. 1-17, где указанная фармацевтически приемлемая соль фамитиниба представляет собой малат.18. Application according to any one of paragraphs. 1-17, wherein said pharmaceutically acceptable famitinib salt is malate. 19. Применение по п. 8, где частота возникновения реактивной капиллярной гиперплазии составляет не более 15% по сравнению с частотой, вызванной такой же дозой антитела к PD-1, как определено в любом из пп. 1-7, которую вводят отдельно.19. The use of claim. 8, where the incidence of reactive capillary hyperplasia is not more than 15% compared with the frequency caused by the same dose of antibodies to PD-1, as defined in any of paragraphs. 1-7, which is administered separately. 20. Способ уменьшения побочной реакции, вызванной антителом к PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом, включающий введение фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антителом к PD-1, где вариабельная область легкой цепи указанного антитела к PD-1 содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно, и вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно, и где указанная побочная реакция представляет собой реактивную капиллярную гиперплазию.20. A method of reducing an adverse reaction caused by an anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof, comprising administering famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an anti-PD-1 antibody, wherein the light chain variable region of said anti-PD-1 antibody contains LCDR1, LCDR2 and LCDR3 as shown in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, and SEQ ID NO: 6, respectively, and the heavy chain variable region of an anti-PD-1 antibody contains HCDR1, HCDR2, and HCDR3, as shown in SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: 3, respectively, and wherein said adverse reaction is reactive capillary hyperplasia. 21. Способ по п. 20, где частота возникновения реактивной капиллярной гиперплазии составляет не более 15%.21. The method according to claim 20, wherein the incidence of reactive capillary hyperplasia is no more than 15%. 22. Способ снижения дозы антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, вводимой отдельно, где способ включает введение пациенту фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с антителом к PD-1, где вариабельная область легкой цепи указанного антитела к PD-1 содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно, и вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно.22. A method for reducing the dose of an anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof, or a dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone, wherein the method comprises administering to a patient famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an anti-PD-1 antibody, wherein the variable region is light the chain of said anti-PD-1 antibody contains LCDR1, LCDR2 and LCDR3 as shown in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 and SEQ ID NO: 6, respectively, and the heavy chain variable region of the anti-PD-1 antibody contains HCDR1, HCDR2 and HCDR3 as shown in SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: 3, respectively. 23. Фармацевтический набор для лечения опухоли или рака, содержащий фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль и антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент, где вариабельная область легкой цепи указанного антитела к PD-1 содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно, и вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно.23. A pharmaceutical kit for the treatment of a tumor or cancer, comprising famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof, wherein the light chain variable region of said anti-PD-1 antibody comprises LCDR1, LCDR2 and LCDR3 as shown in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, and SEQ ID NO: 6, respectively, and the heavy chain variable region of the anti-PD-1 antibody contains HCDR1, HCDR2, and HCDR3, as shown in SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 and SEQ ID NO: 3, respectively.
RU2021109735A 2018-11-06 2019-11-05 Application of an antibody to pd-1 in combination with famitinib for producing a medicinal product for treating tumours RU2783846C1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811313004.X 2018-11-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2783846C1 true RU2783846C1 (en) 2022-11-21

Family

ID=

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108079292A (en) * 2016-11-23 2018-05-29 苏州盛迪亚生物医药有限公司 A kind of purposes of anti-PD-1 antibody in the drug for preparing treatment liver cancer
RU2017103495A (en) * 2014-07-11 2018-08-14 Дженентек, Инк. ANTIBODIES ANTI-PD-L1 AND METHODS FOR THEIR DIAGNOSTIC USE
WO2018160841A1 (en) * 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2017103495A (en) * 2014-07-11 2018-08-14 Дженентек, Инк. ANTIBODIES ANTI-PD-L1 AND METHODS FOR THEIR DIAGNOSTIC USE
CN108079292A (en) * 2016-11-23 2018-05-29 苏州盛迪亚生物医药有限公司 A kind of purposes of anti-PD-1 antibody in the drug for preparing treatment liver cancer
WO2018160841A1 (en) * 2017-03-01 2018-09-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111065411B (en) Use of PD-1 antibody and VEGFR inhibitor for combined treatment of small cell lung cancer
RU2762746C2 (en) Use of combination of antibody to pd-1 and vegfr inhibitor in production of drug for treatment of malignant neoplasms
CN113613674B (en) Combined pharmaceutical composition for treating small cell lung cancer
AU2018253461A1 (en) Combination therapy for the treatment of glioblastoma
WO2022052874A1 (en) Use of chiauranib in combination with immune checkpoint inhibitor in antitumor therapy
WO2018072743A1 (en) Use of pd-1 antibody conjugated with ido inhibitor in preparing anti-tumor drug
KR20200096788A (en) Use of PARP inhibitors in chemotherapy-resistant ovarian or breast cancer treatment
CN113939315B (en) Combined pharmaceutical composition for treating melanoma
CN112955148B (en) Use of CDK4/6 inhibitors in combination with immunotherapy for the preparation of a medicament for the treatment of lymphoma
RU2783846C1 (en) Application of an antibody to pd-1 in combination with famitinib for producing a medicinal product for treating tumours
TWI822897B (en) Use of anti-pd-1 antibody in combination with famitinib for preparation of medicament for treating tumor diseases
WO2021057764A1 (en) Use of pd-1 antibody in combination with taxoid compound in preparation of drugs for treating triple-negative breast cancer
CN113491769A (en) Pharmaceutical combination
CN110680919A (en) Application of CDK4/6 inhibitor in preparation of medicine for treating tumors in combination with immunotherapy
CN110507820A (en) A kind of purposes of the antibody combined radiotherapy of anti-PD-1 in the drug of preparation treatment tumor patient
KR20200105825A (en) Use of the combination therapy of PD-1 antibody and Afatinib for the treatment of triple negative breast cancer
WO2021203769A1 (en) Use of anti-pd-1 antibody in preparation of drugs for treating acral lentiginous melanoma
CN114099670A (en) Application of tyrosine kinase inhibitor and anti-PD-1 antibody in preparation of tumor treatment drug
WO2023134706A1 (en) Combined use of anti-trop-2 antibody-drug conjugate and other therapeutic agents
CN118176017A (en) Combined medicine for treating tumor
CN115779095A (en) Pharmaceutical composition of quinoline derivative and PD-1 monoclonal antibody for treating colorectal cancer