RU2783846C1 - Application of an antibody to pd-1 in combination with famitinib for producing a medicinal product for treating tumours - Google Patents
Application of an antibody to pd-1 in combination with famitinib for producing a medicinal product for treating tumours Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783846C1 RU2783846C1 RU2021109735A RU2021109735A RU2783846C1 RU 2783846 C1 RU2783846 C1 RU 2783846C1 RU 2021109735 A RU2021109735 A RU 2021109735A RU 2021109735 A RU2021109735 A RU 2021109735A RU 2783846 C1 RU2783846 C1 RU 2783846C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- antibody
- famitinib
- cancer
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 title claims abstract description 141
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 title claims abstract description 141
- GKEYKDOLBLYGRB-LGMDPLHJSA-N 5-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-3-methyl-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C\1NC2=CC=C(F)C=C2C/1=C/C(N1)=C(C)C2=C1CCN(CCN(CC)CC)C2=O GKEYKDOLBLYGRB-LGMDPLHJSA-N 0.000 title claims abstract description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 82
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 43
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 43
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 206010020718 Hyperplasia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 37
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 claims description 8
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 102200057660 C12orf43 G44R Human genes 0.000 claims description 4
- 102200072007 HOMER3 A43S Human genes 0.000 claims description 4
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 claims description 4
- 230000002354 daily Effects 0.000 claims description 4
- 230000035839 C max Effects 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 claims 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical group [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 20
- 200000000025 progressive disease Diseases 0.000 description 18
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 13
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 10
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 10
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 10
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 10
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 10
- LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N Leu-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 9
- NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 9
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 8
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 8
- TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 7
- UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 7
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 7
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 7
- BUQICHWNXBIBOG-LMVFSUKVSA-N Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N BUQICHWNXBIBOG-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 6
- NYQBYASWHVRESG-MIMYLULJSA-N Phe-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NYQBYASWHVRESG-MIMYLULJSA-N 0.000 description 6
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 6
- ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Serine Chemical compound OCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GVRKWABULJAONN-UHFFFAOYSA-N Valyl-Threonine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)O)C(O)=O GVRKWABULJAONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 6
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 5
- ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 5
- 101710002875 TYRO3 Proteins 0.000 description 5
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 5
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 5
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N Arg-Gln Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N Asn-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 4
- NXTYATMDWQYLGJ-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS NXTYATMDWQYLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006922 Drug-Related Side Effects and Adverse Reaction Diseases 0.000 description 4
- ARPVSMCNIDAQBO-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O ARPVSMCNIDAQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N L-tyrosyl-L-tyrosine Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 4
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 4
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Arginine Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LDEBVRIURYMKQS-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO LDEBVRIURYMKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100008605 TYRO3 Human genes 0.000 description 4
- LUMXICQAOKVQOB-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)O LUMXICQAOKVQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKRQRPFODDJQTC-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Lysine Chemical compound CC(O)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCCN YKRQRPFODDJQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFEVVAXTBZELLL-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 MFEVVAXTBZELLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 4
- STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 4
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 108010044655 lysylproline Proteins 0.000 description 4
- 201000009251 multiple myeloma Diseases 0.000 description 4
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 4
- SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N α-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 4
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N (2S)-1-[(2S)-2-azaniumyl-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- QXRNAOYBCYVZCD-BQBZGAKWSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QXRNAOYBCYVZCD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N Asp-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- VGRHZPNRCLAHQA-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Asparagine Chemical compound OC(=O)CC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O VGRHZPNRCLAHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTQDELBZOMWXRS-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(O)=O NTQDELBZOMWXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N Gln-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- MRVYVEQPNDSWLH-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O MRVYVEQPNDSWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 3
- BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- JYOAXOMPIXKMKK-UHFFFAOYSA-N Leucyl-Glutamine Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCC(N)=O JYOAXOMPIXKMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N Met-Met Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCSC ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 229940068977 Polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- UJTZHGHXJKIAOS-WHFBIAKZSA-N Ser-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O UJTZHGHXJKIAOS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N Ser-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- LZLREEUGSYITMX-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(CO)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LZLREEUGSYITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfizole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N Thr-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- IQHUITKNHOKGFC-MIMYLULJSA-N Thr-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IQHUITKNHOKGFC-MIMYLULJSA-N 0.000 description 3
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 3
- WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N Thr-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N 0.000 description 3
- CKHWEVXPLJBEOZ-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)O CKHWEVXPLJBEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 3
- CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 3
- GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 3
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 3
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N pro glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 3
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N (2S)-2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-4-(carboxymethylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JNDRBKCNKMZANY-QLTVYZEUSA-N 5-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)methyl]-3-methyl-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one;(2S)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.O=C\1NC2=CC=C(F)C=C2C/1=C/C(N1)=C(C)C2=C1CCN(CCN(CC)CC)C2=O JNDRBKCNKMZANY-QLTVYZEUSA-N 0.000 description 2
- 230000037275 AUC 0-24 Effects 0.000 description 2
- 230000036905 AUC ss Effects 0.000 description 2
- 206010000860 Acute megakaryocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- CCUAQNUWXLYFRA-IMJSIDKUSA-N Ala-Asn Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC(N)=O CCUAQNUWXLYFRA-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- XNSKSTRGQIPTSE-UHFFFAOYSA-N Arginyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCNC(N)=N XNSKSTRGQIPTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSZNHSNIGMJYOZ-WDSKDSINSA-N Asp-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PSZNHSNIGMJYOZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O OAMLVOVXNKILLQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- BSWHERGFUNMWGS-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(O)=O BSWHERGFUNMWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009899 Burkitt Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008958 Chronic lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010073251 Clear cell renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ZSRSLWKGWFFVCM-WDSKDSINSA-N Cys-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZSRSLWKGWFFVCM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- HAYVTMHUNMMXCV-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CS HAYVTMHUNMMXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHDXIZKDOIWPBW-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Glutamine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCC(N)=O YHDXIZKDOIWPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWOFCNWTMWOOJJ-WDSKDSINSA-N Gln-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OWOFCNWTMWOOJJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- VHLZDSUANXBJHW-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Phenylalanine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VHLZDSUANXBJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- UWBDLNOCIDGPQE-UHFFFAOYSA-N Isoleucyl-Lysine Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCCN UWBDLNOCIDGPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRCKHKZYDLJYFQ-UHFFFAOYSA-N Isoleucyl-Threonine Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)O)C(O)=O DRCKHKZYDLJYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- LESXFEZIFXFIQR-LURJTMIESA-N Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LESXFEZIFXFIQR-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- 208000000429 Leukemia, Lymphocytic, Chronic, B-Cell Diseases 0.000 description 2
- 208000006695 Leukemia, Megakaryoblastic, Acute Diseases 0.000 description 2
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 2
- 208000000015 Leukemia, Neutrophilic, Chronic Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 2
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JMEWFDUAFKVAAT-UHFFFAOYSA-N Methionyl-Asparagine Chemical compound CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O JMEWFDUAFKVAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100016102 NTRK1 Human genes 0.000 description 2
- 101700043017 NTRK1 Proteins 0.000 description 2
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N Ser-Asn Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- SBMNPABNWKXNBJ-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO SBMNPABNWKXNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041848 Squamous cell carcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N Sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 208000000389 T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N 0.000 description 2
- 206010044412 Transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- UYKREHOKELZSPB-JTQLQIEISA-N Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 UYKREHOKELZSPB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- XXDVDTMEVBYRPK-XPUUQOCRSA-N Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XXDVDTMEVBYRPK-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N Val-His Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- GJNDXQBALKCYSZ-RYUDHWBXSA-N Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 GJNDXQBALKCYSZ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- VEYJKJORLPYVLO-RYUDHWBXSA-N Val-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VEYJKJORLPYVLO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive Effects 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000010903 chronic neutrophilic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000925 erythroid Effects 0.000 description 2
- 201000001342 fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine zwitterion Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000006439 lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 2
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N val-gly Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NCC(O)=O IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- SIGGQAHUPUBWNF-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Methionine Chemical compound CSCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O SIGGQAHUPUBWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N (2S)-2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N (2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-[[(1S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 2-((2,6-Dichlorophenyl)imino)imidazolidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCVXVPWSPOMFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-azaniumyl-3-phenylpropanoyl)amino]-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 RFCVXVPWSPOMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 2-[[2-[[(2S)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(1-carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PABVKUJVLNMOJP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(1-carboxy-2-sulfanylethyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O PABVKUJVLNMOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHKSHCBDXNTHX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(4-amino-1-carboxy-4-oxobutyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O MGHKSHCBDXNTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 Acetate Drugs 0.000 description 1
- JQDFGZKKXBEANU-UHFFFAOYSA-N Alanyl-Cysteine Chemical compound CC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O JQDFGZKKXBEANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- QCWJKJLNCFEVPQ-WHFBIAKZSA-N Asn-Gln Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O QCWJKJLNCFEVPQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HSPSXROIMXIJQW-BQBZGAKWSA-N Asp-His Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 HSPSXROIMXIJQW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CC(N)=O SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMCHPGWFZZRID-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O QJMCHPGWFZZRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSMPWHEGLNQOD-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Phenylalanine Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMSMPWHEGLNQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKIFHUVGLOJKT-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O VBKIFHUVGLOJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 102100002977 CDR1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006990 Cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N Cys-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- AYKQJQVWUYEZNU-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Asparagine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O AYKQJQVWUYEZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXOFKRKAHJQKLT-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS WXOFKRKAHJQKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OELDIVRKHTYFNG-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS OELDIVRKHTYFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036081 Excretion rate Effects 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SXGAGTVDWKQYCX-BQBZGAKWSA-N Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SXGAGTVDWKQYCX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N Glu-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N Glu-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SSHIXEILTLPAQT-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Aspartate Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CC(O)=O)C(O)=O SSHIXEILTLPAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHSJMSCOLJVTCX-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O HHSJMSCOLJVTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N Gly-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N Gly-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 CZVQSYNVUHAILZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HTOOKGDPMXSJSY-STQMWFEESA-N His-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 HTOOKGDPMXSJSY-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- WSDOHRLQDGAOGU-UHFFFAOYSA-N Histidinyl-Asparagine Chemical compound NC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 WSDOHRLQDGAOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001438 IMMUNOSTIMULANTS Drugs 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-ACZMJKKPSA-N Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UCGDDTHMMVWVMV-FSPLSTOPSA-N Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O UCGDDTHMMVWVMV-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- WMDZARSFSMZOQO-DRZSPHRISA-N Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WMDZARSFSMZOQO-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 1
- 108010089187 Ipilimumab Proteins 0.000 description 1
- 206010060840 Ischaemic cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N L-arginyl-L-glutamic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N L-lysyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- NTISAKGPIGTIJJ-IUCAKERBSA-N Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C NTISAKGPIGTIJJ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L Magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 description 1
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010034636 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N Phe-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HWMGTNOVUDIKRE-UWVGGRQHSA-N Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HWMGTNOVUDIKRE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- HXNYBZQLBWIADP-UHFFFAOYSA-N Prolyl-Cysteine Chemical compound OC(=O)C(CS)NC(=O)C1CCCN1 HXNYBZQLBWIADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N Ser-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- BXLYSRPHVMCOPS-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO BXLYSRPHVMCOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N Thr-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N 0.000 description 1
- GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- KAFKKRJQHOECGW-JCOFBHIZSA-N Thr-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KAFKKRJQHOECGW-JCOFBHIZSA-N 0.000 description 1
- PWIQCLSQVQBOQV-AAEUAGOBSA-N Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 PWIQCLSQVQBOQV-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 LYMVXFSTACVOLP-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- NZCPCJCJZHKFGZ-UHFFFAOYSA-N Tryptophyl-Glutamine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 NZCPCJCJZHKFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRHKUNWEYBZGT-UHFFFAOYSA-N Tryptophyl-Threonine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)NC(C(O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YBRHKUNWEYBZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N Tyr-Gly Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000000626 Ureter Anatomy 0.000 description 1
- OBTCMSPFOITUIJ-FSPLSTOPSA-N Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OBTCMSPFOITUIJ-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- WPSXZFTVLIAPCN-UHFFFAOYSA-N Valyl-Cysteine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O WPSXZFTVLIAPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004043 Venous Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 229940055760 Yervoy Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceuticals Drugs 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000002758 colorectal adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M difluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003741 gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N gly pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000002962 histologic Effects 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003344 immunostimulant Effects 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000005351 megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 201000004228 ovarian endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 description 1
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920005589 poly(ferrocenylsilane) Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010091078 rigin Proteins 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic Effects 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- UKKNTTCNGZLJEX-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Serine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CO)C(O)=O UKKNTTCNGZLJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQFAGNFSIZZYBA-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(CCC(N)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 ZQFAGNFSIZZYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY
Настоящее изобретение относится к применению антитела к PD-1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения опухолей.The present invention relates to the use of an anti-PD-1 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of tumors.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИPRIOR ART
При раковых заболеваниях происходят различные генетические и эпигенетические изменения, в результате которых появляются новые антигены, которые могут распознаваться иммунной системой. Адаптивная иммунная система, включающая Т- и В-лимфоциты, обладает сильной противораковой активностью, значительной функциональностью и высокой специфичностью в отношении реакции на различные опухолевые антигены. Кроме того, иммунная система обладает значительной гибкостью и компонентами памяти. Успешное использование всех этих свойств адаптивной иммунной системы сделает иммунотерапию уникальной среди всех средств для лечения рака.In cancer, various genetic and epigenetic changes occur, resulting in new antigens that can be recognized by the immune system. The adaptive immune system, including T- and B-lymphocytes, has strong anti-cancer activity, significant functionality and high specificity in response to various tumor antigens. In addition, the immune system has significant flexibility and memory components. The successful use of all these properties of the adaptive immune system will make immunotherapy unique among all cancer treatments.
Иммунотерапия рака фокусируется на способах усиления иммунного ответа на опухоли посредством адоптивного переноса активированных эффекторных клеток, иммунитета против родственных антигенов или обеспечения неспецифических иммуностимуляторов, таких как цитокины. В последние годы разработка ингибиторов, специфичных в отношении пути иммунных контрольных точек, стала новым иммунотерапевтическим методом лечения рака, таким как ипилимумаб (YERVOY®), антитело к CTLA, для лечения прогрессирующей меланомы (Hodi et al., 2010), ниволумаб или пембролизумаб, специфически связывающиеся с рецептором запрограммированной смерти (PD-1), и т.п.Cancer immunotherapy focuses on ways to enhance the immune response to tumors through adoptive transfer of activated effector cells, immunity against related antigens, or the provision of non-specific immunostimulants such as cytokines. In recent years, the development of inhibitors specific to the immune checkpoint pathway has emerged as a new immunotherapeutic treatment for cancer, such as ipilimumab (YERVOY®), an anti-CTLA antibody for the treatment of advanced melanoma (Hodi et al., 2010), nivolumab or pembrolizumab, specifically binding to the programmed death receptor (PD-1), and the like.
Антитела к PD-1 специфически распознают и связываются с PD-1, присутствующим на поверхности лимфоцитов, блокируют сигнальный путь PD-1/PD-L1, тем самым активируя эффекты иммунных Т-клеток для уничтожения опухоли, и мобилизуют иммунную систему организма для устранения опухолевых клеток в организме. WO2015085847 раскрывает новое антитело к PD-1. Антитело к PD-1 в настоящее время находится на стадии клинических испытаний и показало определенный противоопухолевый эффект.Anti-PD-1 antibodies specifically recognize and bind to PD-1 present on the surface of lymphocytes, block the PD-1/PD-L1 signaling pathway, thereby activating the effects of immune T cells to kill the tumor, and mobilize the body's immune system to eliminate the tumor. cells in the body. WO2015085847 discloses a novel anti-PD-1 antibody. An antibody to PD-1 is currently in clinical trials and has shown some antitumor effect.
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II прогрессирующего/метастатического колоректального аденорака, для которого стандартная химиотерапия второй линии или выше с использованием фамитиниба оказалась неэффективной, группа фамитиниба (25 мг один раз в день в течение 42 дней) улучшает выживаемость без прогрессирования (PFS) пациентов с прогрессирующим/метастатическим колоректальным раком по сравнению с группой плацебо на 1,3 месяца (HR составляет 0,596, Р составляет 0,0053). Частота объективной ремиссии (ORR) составляет 2,2%, частота контроля заболевания (DCR) составляет 59,8%, средняя выживаемость (mOS) составляет 7,5 месяцев, тогда как средняя выживаемость для группы плацебо составляет 7,6 месяцев, и побочные реакции находятся под контролем. Структура представляет собой следующую:In a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II trial of advanced/metastatic colorectal adenoma for which standard second-line or higher chemotherapy with famitinib failed, the famitinib arm (25 mg once daily for 42 days) improved progression-free survival ( PFS) patients with advanced/metastatic colorectal cancer compared with the placebo group for 1.3 months (HR is 0.596, P is 0.0053). The objective remission rate (ORR) is 2.2%, the disease control rate (DCR) is 59.8%, the median survival (mOS) is 7.5 months, while the median survival for the placebo group is 7.6 months, and side effects reactions are under control. The structure is as follows:
В настоящее время несколько комбинированных терапий на основе антитела к PD-1 и ингибитора VEGFR (фактор роста эндотелия сосудов) (такого как сунитиниб, сорафениб и т.д.) находятся в фазе II/III клинических исследований и являются подходящими для лечения злокачественного рака печени (сорафениб в комбинации с антителом к PD-1) и метастатического почечно-клеточного рака (сунитиниб в комбинации с антителом к PD-1), соответственно. Предварительные результаты показывают, что комбинация двух лекарственных средств демонстрирует превосходящие эффекты по сравнению с одним лекарственным средством. Однако нет сообщений о комбинации фамитиниба и антитела к PD-1.Currently, several combination therapies based on an anti-PD-1 antibody and a VEGFR (vascular endothelial growth factor) inhibitor (such as sunitinib, sorafenib, etc.) are in phase II/III clinical trials and are suitable for the treatment of malignant liver cancer. (sorafenib in combination with an anti-PD-1 antibody) and metastatic renal cell carcinoma (sunitinib in combination with an anti-PD-1 antibody), respectively. Preliminary results show that the combination of two drugs shows superior effects compared to a single drug. However, there are no reports of the combination of famitinib and an anti-PD-1 antibody.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
В настоящем описании раскрыто применение антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения опухолей.Disclosed herein is the use of an anti-PD-1 antibody, or antigen-binding fragment thereof, in combination with famitinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to produce a medicament for the treatment of tumors.
Антитело к PD-1 известно, и предпочтительно вариабельная область легкой цепи антитела к PD-1 содержит LCDR1, LCDR2 и LCDR3, как показано в SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 и SEQ ID NO: 6, соответственно.The anti-PD-1 antibody is known, and preferably the light chain variable region of an anti-PD-1 antibody comprises LCDR1, LCDR2 and LCDR3 as shown in SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 and SEQ ID NO: 6, respectively.
Вариабельная область тяжелой цепи антитела к PD-1 содержит HCDR1, HCDR2 и HCDR3, как показано в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 3, соответственно.The heavy chain variable region of an anti-PD-1 antibody contains HCDR1, HCDR2, and HCDR3, as shown in SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, and SEQ ID NO: 3, respectively.
Среди них упомянутые выше последовательности CDR показаны в следующей таблице:Among them, the CDR sequences mentioned above are shown in the following table:
Предпочтительно антитело к PD-1 представляет собой гуманизированное антитело.Preferably, the anti-PD-1 antibody is a humanized antibody.
В некоторых вариантах осуществления изобретения гуманизированное антитело содержит вариабельную область легкой цепи, как показано в SEQ ID NO: 10, или ее вариант, и причем указанный вариант предпочтительно имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений, более предпочтительно аминокислотное изменение A43S в вариабельной области легкой цепи, имеющей последовательность SEQ ID NO: 10; и гуманизированное антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, как показано в SEQ ID NO: 9, или ее вариант, и причем указанный вариант предпочтительно имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений, более предпочтительно аминокислотное изменение G44R в вариабельной области тяжелой цепи, имеющей последовательность SEQ ID NO: 9.In some embodiments, the humanized antibody comprises a light chain variable region as shown in SEQ ID NO: 10, or a variant thereof, which variant preferably has 0 to 10 amino acid changes, more preferably the A43S amino acid change in the light chain variable region, having the sequence of SEQ ID NO: 10; and the humanized antibody comprises a heavy chain variable region as shown in SEQ ID NO: 9, or a variant thereof, which variant preferably has 0 to 10 amino acid changes, more preferably the G44R amino acid change in the heavy chain variable region having the sequence of SEQ ID NO:9.
Последовательности вариабельных областей тяжелой и легкой цепей вышеупомянутого гуманизированного антитела являются следующими:The heavy and light chain variable region sequences of the aforementioned humanized antibody are as follows:
Вариабельная область тяжелой цепиHeavy chain variable region
ЕVQLVESGGGLVQPGGSLRLSСAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSСAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSS
SEQ ID NO: 9;SEQ ID NO: 9;
Вариабельная область легкой цепиLight chain variable region
DIQMTQSРSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKАРKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK
SEQ ID NO: 10.SEQ ID NO: 10.
В других вариантах осуществления изобретения гуманизированное антитело содержит легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 8, или ее вариант, и причем указанный вариант предпочтительно имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений, более предпочтительно аминокислотное изменение A43S в вариабельной области легкой цепи; и гуманизированное антитело содержит тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 7, или ее вариант, и причем указанный вариант предпочтительно имеет от 0 до 10 аминокислотных изменений, более предпочтительно аминокислотное изменение G44R в вариабельной области тяжелой цепи.In other embodiments, the humanized antibody comprises a light chain as shown in SEQ ID NO: 8, or a variant thereof, which variant preferably has 0 to 10 amino acid changes, more preferably the A43S amino acid change in the light chain variable region; and the humanized antibody comprises a heavy chain as shown in SEQ ID NO: 7, or a variant thereof, which variant preferably has 0 to 10 amino acid changes, more preferably the G44R amino acid change in the heavy chain variable region.
В другом варианте осуществления изобретения гуманизированное антитело содержит легкую цепь, как показано в SEQ ID NO: 8, и тяжелую цепь, как показано в SEQ ID NO: 7.In another embodiment, the humanized antibody comprises a light chain as shown in SEQ ID NO: 8 and a heavy chain as shown in SEQ ID NO: 7.
Последовательности тяжелой и легкой цепей гуманизированного антитела являются следующими: Тяжелая цепьThe sequences of the heavy and light chains of the humanized antibody are as follows: Heavy chain
ЕVQLVESGGGLVQPGGSLRLSСAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKЕVQLVESGGGLVQPGGSLRLSСAASGFTFSSYMMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
SEQ ID NO: 7;SEQ ID NO: 7;
Легкая цепьlight chain
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQKPGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQRGDSKDSTYSLSSTLECSKADYSFEKHKVY
SEQ ID NO: 8.SEQ ID NO: 8.
Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью, описанные в настоящем изобретении, обладают синергетическим эффектом.An anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof, in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, described in the present invention, has a synergistic effect.
В применении согласно настоящему изобретению антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе, в расчете на массу тела пациента, в диапазоне от 0,1 до 10,0 мг/кг, что может составлять 0,1 мг/кг, 0,2 мг/кг, 0,3 мг/кг, 0,4 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,8 мг/кг, 0,9 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,8 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,2 мг/кг, 2,4 мг/кг, 2,6 мг/кг, 2,8 мг/кг, 3,0 мг/кг, 3,2 мг/кг, 3,4 мг/кг, 3,6 мг/кг, 3,8 мг/кг, 4,0 мг/кг, 4,2 мг/кг, 4,4 мг/кг, 4,6 мг/кг, 4,8 мг/кг, 5,0 мг/кг, 5,2 мг/кг, 5,4 мг/кг, 5,6 мг/кг, 5,8 мг/кг, 6,0 мг/кг, 6,2 мг/кг, 6,4 мг/кг, 6,6 мг/кг, 6,8 мг/кг, 7,0 мг/кг, 7,2 мг/кг, 7,4 мг/кг, 7,6 мг/кг, 7,8 мг/кг, 8,0 мг/кг, 8,2 мг/кг, 8,4 мг/кг, 8,6 мг/кг, 8,8 мг/кг, 9,0 мг/кг, 9,2 мг/кг, 9,4 мг/кг, 9,6 мг/кг, 9,8 мг/кг, 10,0 мг/кг или любое значение между любыми двумя значениями.In the use of the present invention, an anti-PD-1 antibody, or antigen-binding fragment thereof, is administered to a human subject at a dose, based on the patient's body weight, in the range of 0.1 to 10.0 mg/kg, which may be 0. 1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.8 mg/kg, 2.0 mg /kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/ kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.2 mg/kg, 4.4 mg/kg, 4.6 mg/kg, 4.8 mg/kg , 5.0 mg/kg, 5.2 mg/kg, 5.4 mg/kg, 5.6 mg/kg, 5.8 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.8 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.2 mg/kg, 7.4 mg/kg, 7.6 mg/kg, 7 .8 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.2 mg/kg, 8.4 mg/kg, 8.6 mg/kg, 8.8 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9, 2 mg/kg, 9.4 mg/kg, 9.6 mg/kg, 9.8 mg/kg, 10.0 mg/kg, or any value between any two.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 10 до 300 мг, что может составлять 10,0 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг или любое значение между любыми двумя значениями, предпочтительно от 50 до 300 мг, наиболее предпочтительно 200 мг.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 10 to 300 mg, which may be 10.0 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg , 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, or any value between any two values, preferably 50 to 300 mg, most preferably 200 mg.
Антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент согласно настоящему изобретению вводят с частотой один раз в день, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней, один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели или один раз в месяц, предпочтительно один раз каждые три недели.The anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof according to the present invention is administered at a frequency of once a day, once every two days, once every three days, once every four days, once every five days, once every six days, once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks or once a month, preferably once every three weeks.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент согласно настоящему изобретению вводят в дозе в диапазоне от 50 до 300 мг один раз каждые 2-3 недели, более предпочтительно 200 мг один раз каждые 2-3 недели.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof of the present invention is administered at a dose in the range of 50 to 300 mg once every 2-3 weeks, more preferably 200 mg once every 2-3 weeks.
В применении согласно настоящему изобретению фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе, в расчете на массу тела пациента, в диапазоне от 0,1 до 10,0 мг/кг, что может составлять 0,1 мг/кг, 0,2 мг/кг, 0,3 мг/кг, 0,4 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,8 мг/кг, 0,9 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,8 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,2 мг/кг, 2,4 мг/кг, 2,6 мг/кг, 2,8 мг/кг, 3,0 мг/кг, 3,2 мг/кг, 3,4 мг/кг, 3,6 мг/кг, 3,8 мг/кг, 4,0 мг/кг, 4,2 мг/кг, 4,4 мг/кг, 4,6 мг/кг, 4,8 мг/кг, 5,0 мг/кг, 5,2 мг/кг, 5,4 мг/кг, 5,6 мг/кг, 5,8 мг/кг, 6,0 мг/кг, 6,2 мг/кг, 6,4 мг/кг, 6,6 мг/кг, 6,8 мг/кг, 7,0 мг/кг, 7,2 мг/кг, 7,4 мг/кг, 7,6 мг/кг, 7,8 мг/кг, 8,0 мг/кг, 8,2 мг/кг, 8,4 мг/кг, 8,6 мг/кг, 8,8 мг/кг, 9,0 мг/кг, 9,2 мг/кг, 9,4 мг/кг, 9,6 мг/кг, 9,8 мг/кг, 10,0 мг/кг или любое значение между любыми двумя значениями.In the use of the present invention, famitinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is administered to a human subject at a dose, based on the patient's body weight, in the range of 0.1 to 10.0 mg/kg, which may be 0.1 mg/kg. kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg , 0.9 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.8 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3 .6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.2 mg/kg, 4.4 mg/kg, 4.6 mg/kg, 4.8 mg/kg, 5, 0 mg/kg, 5.2 mg/kg, 5.4 mg/kg, 5.6 mg/kg, 5.8 mg/kg, 6.0 mg/kg, 6.2 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.8 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.2 mg/kg, 7.4 mg/kg, 7.6 mg/kg, 7.8 mg /kg, 8.0 mg/kg, 8.2 mg/kg, 8.4 mg/kg, 8.6 mg/kg, 8.8 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.2 mg/ kg, 9.4 mg/kg, 9.6 mg/kg, 9.8 mg/kg, 10.0 mg/kg, or any value between any two values.
В альтернативном варианте осуществления фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 0,1 до 100 мг, что может составлять 0,1 мг, 0,2 мг, 0,3 мг, 0,4 мг, 0,5 мг, 0,6 мг, 0,7 мг, 0,8 мг, 0,9 мг, 1,0 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг, 5 мг, 6 мг, 7 мг, 8 мг, 9 мг, 10 мг, 11 мг, 12 мг, 13 мг, 14 мг, 15 мг, 16 мг, 17 мг, 18 мг, 19 мг, 20 мг, 21 мг, 22 мг, 23 мг, 24 мг, 25 мг, 26 мг, 27 мг, 28 мг, 29 мг, 30 мг, 31 мг, 32 мг, 33 мг, 34 мг, 35 мг, 36 мг, 37 мг, 38 мг, 39 мг, 40 мг или любое значение между любыми двумя значениями, предпочтительно от 1 до 20 мг.In an alternative embodiment, famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 0.1 to 100 mg, which may be 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg , 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg, 40 mg a value between any two values, preferably 1 to 20 mg.
Применение согласно настоящему изобретению, где фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят с частотой один раз в день; один раз каждые два дня; один раз каждые три дня; один раз каждые четыре дня; один раз каждые пять дней; один раз каждые шесть дней; один раз в неделю; один раз в день три дня в неделю; один раз в день четыре дня в неделю; один раз в день пять дней в неделю.The use according to the present invention, where famitinib or its pharmaceutically acceptable salt is administered at a frequency of once a day; once every two days; once every three days; once every four days; once every five days; once every six days; once a week; once a day three days a week; once a day four days a week; once a day five days a week.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 10 до 300 мг, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 0,1 до 100 мг.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose ranging from 10 to 300 mg, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a human subject at a dose ranging from 0 .1 to 100 mg.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 10 до 300 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 0,1 до 100 мг один раз в день.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 10 to 300 mg once every 2-3 weeks, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the human subject. , at a dose ranging from 0.1 to 100 mg once a day.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 300 мг, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 50 to 300 mg, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the human subject at a dose in the range of 1 up to 20 mg.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 300 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг один раз в день.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 50 to 300 mg once every 2-3 weeks and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the human subject. , at a dose ranging from 1 to 20 mg once a day.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе 200 мг, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose of 200 mg, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 1 to 20 mg.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе 200 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг один раз в день.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose of 200 mg once every 2-3 weeks, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a human subject at a dose in the range 1 to 20 mg once a day.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-1 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе 200 мг один раз каждые 3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг один раз в день.In an alternative embodiment, the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose of 200 mg once every 3 weeks, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to a human subject at a dose ranging from 1 up to 20 mg once a day.
В другом аспекте, в альтернативном варианте осуществления, в соответствии с применением согласно настоящему изобретению, площадь под фармакокинетической кривой (AUC) фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 15% (включая 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30% или выше), предпочтительно по меньшей мере на 20% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 25% по сравнению с AUC такой же дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, которую вводят отдельно.In another aspect, in an alternative embodiment, in accordance with the use according to the present invention, the area under the pharmacokinetic curve (AUC) of famitinib or its pharmaceutically acceptable salt is increased by at least 15% (including 15%, 16%, 17%, 18% , 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30% or more), preferably at least 20% and most preferably by at least 25% compared to the AUC of the same dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone.
В альтернативном варианте осуществления, в соответствии с применением согласно настоящему изобретению, Сmах фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли увеличена по меньшей мере на 15% (включая 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30% или выше), предпочтительно по меньшей мере на 20% по сравнению с Сmах такой же дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, которую вводят отдельно.In an alternative embodiment, in accordance with the use according to the present invention, the C max of famitinib or its pharmaceutically acceptable salt is increased by at least 15% (including 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21% , 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30% or higher), preferably at least 20% compared to the C max of the same dose of famitinib or its pharmaceutical acceptable salt, which is administered separately.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения антитело к PD-1 вводят путем инъекции, такой как подкожная или внутривенная инъекция, и антитело к PD-1 составлено в форму для инъекции перед введением. Особенно предпочтительной формой для инъекции антитела к PD-1 является инъекционный раствор или инъекционный лиофилизированный порошок, который содержит антитело к PD-1, буфер, стабилизатор и необязательно поверхностно-активное вещество. Буфер может представлять собой один или более, выбранный из группы, состоящей из ацетата, цитрата, сукцината и фосфата. Стабилизатор может быть выбран из сахаридов или аминокислот, предпочтительно дисахаридов, таких как сахароза, лактоза, трегалоза и мальтоза. Поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из полиоксиэтиленового гидрогенизированного касторового масла, сложного эфира глицерина и жирной кислоты и сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, предпочтительно сложным эфиром полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты является полисорбат 20, 40, 60 или 80, наиболее предпочтительно полисорбат 20. Наиболее предпочтительно форма для инъекции антитела к PD-1 включает антитело к PD-1, ацетатный буфер, трегалозу и полисорбат 20.In a preferred embodiment of the present invention, the anti-PD-1 antibody is administered by injection, such as subcutaneous or intravenous injection, and the anti-PD-1 antibody is formulated for injection prior to administration. A particularly preferred form for injection of the anti-PD-1 antibody is an injectable solution or an injectable lyophilized powder which contains the anti-PD-1 antibody, a buffer, a stabilizer and optionally a surfactant. The buffer may be one or more selected from the group consisting of acetate, citrate, succinate and phosphate. The stabilizer may be selected from saccharides or amino acids, preferably disaccharides such as sucrose, lactose, trehalose and maltose. The surfactant is selected from the group consisting of polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glycerol fatty acid ester and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, preferably the polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is polysorbate 20, 40, 60 or 80, most preferably polysorbate 20 Most preferably, the anti-PD-1 antibody injectable formulation comprises anti-PD-1 antibody, acetate buffer, trehalose, and polysorbate 20.
В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к PD-1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью для применения для получения лекарственного средства для лечения опухолей.Provided herein is the aforementioned anti-PD-1 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the preparation of a medicament for the treatment of tumors.
В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к PD-1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве лекарственного средства для уменьшения побочных реакций на лекарственные средства. Предпочтительно побочные реакции на лекарственное средство вызваны антителом к PD-1 или вызваны фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью.The present disclosure provides the aforementioned anti-PD-1 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a drug to reduce adverse drug reactions. Preferably, the adverse drug reactions are caused by an anti-PD-1 antibody or are caused by famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В альтернативном варианте осуществления побочная реакция, описанная в соответствии с применением согласно настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой побочную реакцию, вызванную антителом к PD-1, и наиболее предпочтительно представляет собой реактивную капиллярную гиперплазию.In an alternative embodiment, the adverse reaction described in accordance with the use according to the present invention is preferably an adverse reaction caused by an antibody to PD-1, and most preferably is a reactive capillary hyperplasia.
В некоторых вариантах осуществления изобретения частота возникновения реактивной капиллярной гиперплазии составляет не более 15% (включая 15%, 14,5%, 14%, 13,5%, 13%, 12,5%, 12%, 11,5%, 11%, 10,5%, 10%, 9,5%, 9%, 8,5%, 8%, 7,5%, 7%, 6,5%, 6%, 5,5%, 5%, 4%, 4,5%, 3,5%, 3%, 2,5%, 2%, 1,5%, 1% или ниже), предпочтительно не более 2,5% по сравнению с такой же дозой антитела к PD-1 (такого, где последовательности тяжелой и легкой цепей показаны в SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, соответственно), которую вводят отдельно.In some embodiments, the incidence of reactive capillary hyperplasia is no more than 15% (including 15%, 14.5%, 14%, 13.5%, 13%, 12.5%, 12%, 11.5%, 11 %, 10.5%, 10%, 9.5%, 9%, 8.5%, 8%, 7.5%, 7%, 6.5%, 6%, 5.5%, 5%, 4%, 4.5%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1% or less), preferably not more than 2.5% compared to the same dose of antibody to PD-1 (such as where the heavy and light chain sequences are shown in SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8, respectively), which is administered separately.
В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к PD-1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве лекарственного средства для снижения дозы антитела к PD-1, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно.Provided herein is the aforementioned anti-PD-1 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a drug for reducing the dose of anti-PD-1 antibody administered alone and/or the dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone. .
В настоящем описании предложен способ лечения опухолей, который включает введение вышеупомянутого антитела к PD-1 и фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.Provided herein is a method for treating tumors which comprises administering the aforementioned anti-PD-1 antibody and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient.
В настоящем изобретении предложен способ снижения дозы антитела к PD-1, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно, причем способ включает введение вышеупомянутого антитела к PD-1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью пациенту.The present invention provides a method for reducing the dose of an anti-PD-1 antibody administered alone and/or the dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone, the method comprising administering the aforementioned anti-PD-1 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt to the patient.
В других вариантах осуществления при применении в комбинации с антителом к PD-1 фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 10% до 100% (включая 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), предпочтительно от 10% до 75%, более предпочтительно 75%, 50%, 25%, 12,5% дозы, которую вводят отдельно.In other embodiments, when used in combination with an anti-PD-1 antibody, famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 10% to 100% (including 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45% %, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), preferably 10% to 75%, more preferably 75%, 50%, 25%, 12.5% dose given separately.
В других вариантах осуществления при применении в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью антитело к PD-1 вводят в количестве от 10% до 100% (включая 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), предпочтительно от 10 до 50% дозы, которую вводят отдельно.In other embodiments, when used in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the anti-PD-1 antibody is administered in an amount of 10% to 100% (including 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45% %, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), preferably 10 to 50% of the dose administered separately.
В настоящем описании также предложен способ уменьшения побочных реакций, вызванных антителом к PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом или фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью, включающий введение фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с указанными выше антителом к PD-1 пациенту, и побочная реакция предпочтительно представляет собой побочную реакцию, вызванную антителом к PD-1, и наиболее предпочтительно реактивную капиллярную гиперплазию.Also provided herein is a method for reducing adverse reactions induced by an anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof or famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising administering famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with the above anti-PD-1 antibody to a patient, and the reaction is preferably an anti-PD-1 antibody induced side reaction, and most preferably reactive capillary hyperplasia.
В альтернативном варианте осуществления побочная реакция, описанная в настоящем изобретении, предпочтительно представляет собой побочную реакцию, вызванную антителом к PD-1, и наиболее предпочтительно представляет собой реактивную капиллярную гиперплазию.In an alternative embodiment, the adverse reaction described herein is preferably an anti-PD-1 antibody induced adverse reaction, and most preferably is reactive capillary hyperplasia.
В некоторых вариантах осуществления изобретения частота возникновения реактивной капиллярной гиперплазии составляет не более 15% (включая 15%, 14,5%, 14%, 13,5%, 13%, 12,5%, 12%, 11,5%, 11%, 10,5%, 10%, 9,5%, 9%, 8,5%, 8%, 7,5%, 7%, 6,5%, 6%, 5,5%, 5%, 4%, 4,5%, 3,5%, 3%, 2,5%, 2%, 1,5%, 1% или ниже), предпочтительно не более 2,5% по сравнению с такой же дозой антитела к PD-1 (например, где последовательности тяжелой и легкой цепей показаны в SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8, соответственно), которую вводили отдельно.In some embodiments, the incidence of reactive capillary hyperplasia is no more than 15% (including 15%, 14.5%, 14%, 13.5%, 13%, 12.5%, 12%, 11.5%, 11 %, 10.5%, 10%, 9.5%, 9%, 8.5%, 8%, 7.5%, 7%, 6.5%, 6%, 5.5%, 5%, 4%, 4.5%, 3.5%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1% or less), preferably not more than 2.5% compared to the same dose of antibody to PD-1 (eg, where the sequences of the heavy and light chains are shown in SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8, respectively), which was administered separately.
В настоящем описании также предложен фармацевтический набор, или фармацевтическая упаковка, или фармацевтическая комбинация, которая включает фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль и антитело к PD-1.Also provided herein is a pharmaceutical kit, or a pharmaceutical package, or a pharmaceutical combination that includes famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anti-PD-1 antibody.
Настоящее изобретение также относится к применению антитела к PD-L1 или антитела к CTAL-4 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью для получения лекарственного средства для лечения опухолей.The present invention also relates to the use of an anti-PD-L1 antibody or an anti-CTAL-4 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for the treatment of tumors.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе, в расчете на массу тела пациента, в диапазоне от 0,1 до 10,0 мг/кг, что может составлять 0,1 мг/кг, 0,2 мг/кг, 0,3 мг/кг, 0,4 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,8 мг/кг, 0,9 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,8 мг/кг, 2,0 мг/кг, 2,2 мг/кг, 2,4 мг/кг, 2,6 мг/кг, 2,8 мг/кг, 3,0 мг/кг, 3,2 мг/кг, 3,4 мг/кг, 3,6 мг/кг, 3,8 мг/кг, 4,0 мг/кг, 4,2 мг/кг, 4,4 мг/кг, 4,6 мг/кг, 4,8 мг/кг, 5,0 мг/кг, 5,2 мг/кг, 5,4 мг/кг, 5,6 мг/кг, 5,8 мг/кг, 6,0 мг/кг, 6,2 мг/кг, 6,4 мг/кг, 6,6 мг/кг, 6,8 мг/кг, 7,0 мг/кг, 7,2 мг/кг, 7,4 мг/кг, 7,6 мг/кг, 7,8 мг/кг, 8,0 мг/кг, 8,2 мг/кг, 8,4 мг/кг, 8,6 мг/кг, 8,8 мг/кг, 9,0 мг/кг, 9,2 мг/кг, 9,4 мг/кг, 9,6 мг/кг, 9,8 мг/кг, 10,0 мг/кг.In an alternative embodiment, the anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof, or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose based on patient body weight ranging from 0.1 to 10.0 mg/kg, which can be 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0 .7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1, 8 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.8 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.8 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.2 mg/kg, 4.4 mg/kg, 4.6 mg /kg, 4.8 mg/kg, 5.0 mg/kg, 5.2 mg/kg, 5.4 mg/kg, 5.6 mg/kg, 5.8 mg/kg, 6.0 mg/ kg, 6.2 mg/kg, 6.4 mg/kg, 6.6 mg/kg, 6.8 mg/kg, 7.0 mg/kg, 7.2 mg/kg, 7.4 mg/kg , 7.6 mg/kg, 7.8 mg/kg, 8.0 mg/kg, 8.2 mg/kg, 8.4 mg/kg, 8.6 mg/kg, 8.8 mg/kg, 9.0 mg/kg, 9.2 mg/kg, 9.4 mg/kg, 9.6 mg/kg, 9.8 mg/kg, 10.0 mg/kg.
В другом альтернативном варианте осуществления, антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 700 мг, что может представлять собой 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 105 мг, 110 мг, 115 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 135 мг, 140 мг, 145 мг, 150 мг, 155 мг, 160 мг, 165 мг, 170 мг, 175 мг, 180 мг, 185 мг, 190 мг, 195 мг, 200 мг, 205 мг, 210 мг, 215 мг, 220 мг, 225 мг, 230 мг, 235 мг, 240 мг, 245 мг, 250 мг, 255 мг, 260 мг, 265 мг, 270 мг, 275 мг, 280 мг, 285 мг, 290 мг, 295 мг, 300 мг, 305 мг, 310 мг, 315 мг, 320 мг, 325 мг, 330 мг, 335 мг, 340 мг, 345 мг, 350 мг, 355 мг, 360 мг, 365 мг, 370 мг, 375 мг, 380 мг, 385 мг, 390 мг, 395 мг, 400 мг, 405 мг, 410 мг, 415 мг, 420 мг, 425 мг, 430 мг, 435 мг, 440 мг, 445 мг, 450 мг, 455 мг, 460 мг, 465 мг, 470 мг, 475 мг, 480 мг, 485 мг, 490 мг, 495 мг, 500 мг, 505 мг, 510 мг, 515 мг, 520 мг, 525 мг, 530 мг, 535 мг, 540 мг, 545 мг, 550 мг, 555 мг, 560 мг, 565 мг, 570 мг, 575 мг, 580 мг, 585 мг, 590 мг, 595 мг, 600 мг, 605 мг, 610 мг, 615 мг, 620 мг, 625 мг, 630 мг, 635 мг, 640 мг, 645 мг, 650 мг, 655 мг, 660 мг, 665 мг, 670 мг, 675 мг, 680 мг, 685 мг, 690 мг, 695 мг, 700 мг, предпочтительно от 50 до 600 мг, наиболее предпочтительно 200 мг.In another alternative embodiment, the anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof, or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 50 to 700 mg, which may be 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg , 225 mg 230 mg 235 mg 240 mg 245 mg 250 mg 255 mg 260 mg 265 mg 270 mg 275 mg 280 mg 285 mg 290 mg 295 mg 300 mg 305 mg, 310 mg, 315 mg, 320 mg, 325 mg, 330 mg, 335 mg, 340 mg, 345 mg, 350 mg, 355 mg, 360 mg, 365 mg, 370 mg, 375 mg, 380 mg, 385 mg, 390 mg, 395 mg, 400 mg, 405 mg, 410 mg, 415 mg, 420 mg, 425 mg, 430 mg, 435 mg, 440 mg, 445 mg, 450 mg, 455 mg, 460 mg, 465 mg, 470 mg , 475 mg, 480 mg, 485 mg, 490 mg, 495 mg, 500 mg, 505 mg, 5 10 mg, 515 mg, 520 mg, 525 mg, 530 mg, 535 mg, 540 mg, 545 mg, 550 mg, 555 mg, 560 mg, 565 mg, 570 mg, 575 mg, 580 mg, 585 mg, 590 mg , 595 mg 600 mg 605 mg 610 mg 615 mg 620 mg 625 mg 630 mg 635 mg 640 mg 645 mg 650 mg 655 mg 660 mg 665 mg 670 mg 675 mg, 680 mg, 685 mg, 690 mg, 695 mg, 700 mg, preferably 50 to 600 mg, most preferably 200 mg.
Антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент согласно настоящему изобретению вводят с частотой один раз в день, один раз каждые два дня, один раз каждые три дня, один раз каждые четыре дня, один раз каждые пять дней, один раз каждые шесть дней, один раз в неделю, один раз каждые две недели, один раз каждые три недели, один раз каждые четыре недели или один раз в месяц.The anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof according to the present invention is administered at a frequency of once a day, once every two days, once every three days, once every four days, once every five days, once every six days, once a week, once every two weeks, once every three weeks, once every four weeks, or once a month.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент, описанные в настоящем документе, вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе от 50 до 600 мг один раз каждые 2-3 недели, более предпочтительно 200 мг один раз каждые 2-3 недели.In an alternative embodiment, an anti-PD-L1 antibody or antigen-negative fragment thereof or an anti-CTAL-4 antibody or antigen-negative fragment thereof described herein is administered to a human subject at a dose of 50 to 600 mg once every 2-3 weeks , more preferably 200 mg once every 2-3 weeks.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 700 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 0,1 до 100 мг один раз в день.In an alternative embodiment, the anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof, or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 50 to 700 mg once every 2-3 weeks, and famitinib or its pharmaceutically acceptable salt is administered to a human subject at a dose in the range of 0.1 to 100 mg once a day.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 600 мг, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг.In an alternative embodiment, the anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof, or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 50 to 600 mg, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the subject, representing a person, at a dose in the range from 1 to 20 mg.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 50 до 600 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг один раз в день.In an alternative embodiment, the anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof, or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose in the range of 50 to 600 mg once every 2-3 weeks, and famitinib or its pharmaceutically acceptable salt is administered to a human subject at a dose in the range of 1 to 20 mg once a day.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе 200 мг, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг.In an alternative embodiment, the anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof, or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose of 200 mg, and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered to the human subject in dose in the range of 1 to 20 mg.
В альтернативном варианте осуществления антитело к PD-L1 или его антигенсвязывающий фрагмент или антитело к CTAL-4 или его антигенсвязывающий фрагмент вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе 200 мг один раз каждые 2-3 недели, и фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе в диапазоне от 1 до 20 мг один раз в день.In an alternative embodiment, the anti-PD-L1 antibody or antigen-binding fragment thereof or the anti-CTAL-4 antibody or antigen-binding fragment thereof is administered to a human subject at a dose of 200 mg once every 2-3 weeks and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered. to a human subject at a dose in the range of 1 to 20 mg once a day.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения антитело к PD-L1 или антитело к CTAL-4 вводят путем инъекции, такой как подкожная или внутривенная инъекция, и антитело к PD-L1 или антитело к CTAL-4 составлено в форму для инъекции перед инъекцией.In a preferred embodiment of the present invention, the anti-PD-L1 antibody or anti-CTAL-4 antibody is administered by injection, such as subcutaneous or intravenous injection, and the anti-PD-L1 antibody or anti-CTAL-4 antibody is formulated for injection prior to injection.
В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к PD-L1 или антитело к CTAL-4 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве лекарственного средства для уменьшения побочных реакций на лекарственные средства. Предпочтительно побочные реакции на лекарственное средство вызваны антителом к PD-L1 или антителом к CTAL-4 или вызваны фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью.The present disclosure provides the aforementioned anti-PD-L1 antibody or anti-CTAL-4 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a drug to reduce adverse drug reactions. Preferably, the adverse drug reactions are caused by an anti-PD-L1 antibody or an anti-CTAL-4 antibody, or are caused by famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к PD-L1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве лекарственного средства для снижения дозы антитела к PD-L1, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно.Provided herein is the aforementioned anti-PD-L1 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a drug for reducing the dose of anti-PD-L1 antibody administered alone and/or the dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone. .
В настоящем описании предложено вышеупомянутое антитело к CTAL-4 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью в качестве лекарственного средства для снижения дозы антитела к CTAL-4, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно.Provided herein is the aforementioned anti-CTAL-4 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a drug for reducing the dose of anti-CTAL-4 antibody administered alone and/or the dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone. .
В настоящем описании предложен способ лечения опухолей, который включает введение вышеупомянутого антитела к PD-L1 или антитела к CTAL-4 и фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли пациенту.Provided herein is a method for treating tumors which comprises administering the aforementioned anti-PD-L1 antibody or anti-CTAL-4 antibody and famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient.
В настоящем описании предложен способ снижения дозы антитела к PD-L1, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно, причем способ включает введение вышеупомянутого антитела к PD-L1 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью пациенту.Provided herein is a method for reducing the dose of an anti-PD-L1 antibody administered alone and/or the dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone, the method comprising administering the aforementioned anti-PD-L1 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt to the patient.
В настоящем описании предложен способ снижения дозы антитела к CTAL-4, которое вводят отдельно, и/или дозы фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который вводят отдельно, причем способ включает введение вышеупомянутого антитела к CTAL-4 в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью пациенту.Provided herein is a method for reducing the dose of an anti-CTAL-4 antibody administered alone and/or the dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof administered alone, the method comprising administering the aforementioned anti-CTAL-4 antibody in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt to the patient.
В альтернативном варианте осуществления при применении в комбинации с PD-L1 фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве от 10% до 100% (включая 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), предпочтительно от 10% до 75%, более предпочтительно 75%, 50%, 25%, 12,5% дозы, которую вводят отдельно.In an alternative embodiment, when used in combination with PD-L1, famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in an amount of 10% to 100% (including 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), preferably 10% to 75%, more preferably 75%, 50%, 25%, 12.5% of the dose, which is entered separately.
В альтернативном варианте осуществления при применении в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью доза антитела к PD-L1 составляет от 10% до 100% (включая 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), предпочтительно от 10% до 50% дозы, которую вводят отдельно.In an alternative embodiment, when used in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the dose of anti-PD-L1 antibody is 10% to 100% (including 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45% , 50%, 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%), preferably 10% to 50% of the dose administered separately.
В альтернативном варианте осуществления при применении в комбинации с антителом к CTAL-4 доза фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 10% до 100%, предпочтительно от 10% до 75%, более предпочтительно 75%, 50%, 25%, 12,5% дозы, которую вводят отдельно.In an alternative embodiment, when used in combination with an anti-CTAL-4 antibody, the dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10% to 100%, preferably 10% to 75%, more preferably 75%, 50%, 25%, 12. 5% of the dose administered separately.
В альтернативном варианте осуществления при применении в комбинации с фамитинибом или его фармацевтически приемлемой солью доза антитела к CTAL-4 составляет от 10% до 100%, предпочтительно от 10% до 50% дозы, которую вводят отдельно.In an alternative embodiment, when used in combination with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the dose of anti-CTAL-4 antibody is 10% to 100%, preferably 10% to 50% of the dose administered alone.
В настоящем описании также предложен фармацевтический набор или фармацевтическая упаковка, которая включает фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль и антитело к PD-L1 или антитело к CTAL-4.Also provided herein is a pharmaceutical kit or pharmaceutical package that includes famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anti-PD-L1 antibody or an anti-CTAL-4 antibody.
В применении согласно настоящему изобретению, примеры опухолей выбраны без ограничений из рака молочной железы (такого как трижды негативный рак молочной железы), рака легкого, рака желудка, рака кишечника (такого как рак прямой кишки, колоректальный рак), рака почки (такого как почечно-клеточный рак), рака печени (такого как первичный рак печени, гепатоцеллюлярная карцинома, холангиокарцинома, метастатический рак печени, вторичный рак печени), меланомы (такой как метастатическая меланома), немелкоклеточного рака легкого, уротелиального рака (такого как рак мочевого пузыря, рак мочеточника, рак уретры), рака шейки матки, рака яичников (такого как рецидивирующий рак яичников), рака эндометрия, Т-клеточного лимфобластного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, рака щитовидной железы, хронического лимфоцитарного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), хронического нейтрофильного лейкоза, острого Т-клеточого лимфобластного лейкоза, иммунобластного крупноклеточного лейкоза, мантийно-клеточного лейкоза, множественного миеломного мегакариоциобластического лейкоза, острого мегакариобластного лейкоза, промиелоцитарного лейкоза, эритроидного лейкоза, злокачественной лимфомы, множественной миеломы, плазмоцитомы, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы, Т-клеточной лимфобластной лимфомы, лимфомы Беркитта, фолликулярной лимфомы и миелодиспластического синдрома (МДС).In the use of the present invention, examples of tumors are selected without limitation from breast cancer (such as triple negative breast cancer), lung cancer, gastric cancer, colon cancer (such as rectal cancer, colorectal cancer), kidney cancer (such as renal -cell carcinoma), liver cancer (such as primary liver cancer, hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, metastatic liver cancer, secondary liver cancer), melanoma (such as metastatic melanoma), non-small cell lung cancer, urothelial cancer (such as bladder cancer, cancer ureter, urethral cancer), cervical cancer, ovarian cancer (such as recurrent ovarian cancer), endometrial cancer, T-cell lymphoblastic leukemia, chronic myeloid leukemia, thyroid cancer, chronic lymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia (AML), chronic neutrophilic leukemia, acute T-cell lymphoblastic leukemia, immunoblastic large cell leukemia, mantle cell leukemia, multiple myeloma megakaryocyoblastic leukemia, acute megakaryoblastic leukemia, promyelocytic leukemia, erythroid leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, plasmacytoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, T-cell lymphoblastic lymphoma, Burkitt's lymphoma, follicular lymphoma and myelodysplastic syndrome (MDS).
В альтернативном варианте осуществления опухоль в соответствии с применением согласно настоящему изобретению представляет собой немелкоклеточный рак легкого, рак щитовидной железы, рак молочной железы (такой как трижды негативный рак молочной железы), меланому (например, метастатическую меланому), рак почки, уротелиальный рак (такой как рак мочевого пузыря, рак мочеточника, рак уретры), рак шейки матки, рак щитовидной железы, рак яичников (например, рецидивирующий рак яичников), рак эндометрия, рак кишечника или рак печени.In an alternative embodiment, the tumor according to the use of the present invention is non-small cell lung cancer, thyroid cancer, breast cancer (such as triple negative breast cancer), melanoma (such as metastatic melanoma), kidney cancer, urothelial cancer (such such as bladder cancer, ureteral cancer, urethral cancer), cervical cancer, thyroid cancer, ovarian cancer (such as recurrent ovarian cancer), endometrial cancer, bowel cancer, or liver cancer.
В предпочтительном варианте осуществления пациента с опухолью лечили лекарственными препаратами на основе платины. Например, пациентов, которые прошли неудачное лечение лекарственными препаратами на основе платины, или пациентов с непереносимостью лекарственных препаратов на основе платины, или заболевания, которые прогрессировали или рецидивировали во время лечения или менее чем через 6 месяцев после лечения препаратами на основе платины.In a preferred embodiment, the tumor patient has been treated with platinum-based drugs. For example, patients who have failed treatment with platinum-based drugs, or patients with intolerance to platinum-based drugs, or diseases that progressed or recurred during treatment or less than 6 months after treatment with platinum-based drugs.
В некоторых вариантах осуществления опухоль в соответствии с применением согласно настоящему изобретению представляет собой рак почки (почечно-клеточный рак). Предпочтительно опухоль представляет собой прогрессирующий светлоклеточный рак почки (смешанная опухоль, например, светлоклеточный рак почки), диагностированный гистологически или цитологически.In some embodiments, the implementation of the tumor in accordance with the use according to the present invention is a kidney cancer (renal cell carcinoma). Preferably the tumor is a progressive clear cell kidney cancer (mixed tumor, eg clear cell kidney cancer) diagnosed histologically or cytologically.
В предпочтительном варианте осуществления пациента с почечно-клеточным раком в соответствии с применением согласно настоящему изобретению ранее лечили интерлейкином-2 и/или лекарственными средствами, направленными против ангиогенеза, и лечение не принесло результатов.In a preferred embodiment, a patient with renal cell carcinoma according to the use of the present invention has previously been treated with interleukin-2 and/or anti-angiogenesis drugs and the treatment has failed.
В некоторых вариантах осуществления опухоль, описанная в соответствии с применением согласно настоящему изобретению, представляет собой уротелиальный рак (такой как рак мочевого пузыря, рак мочеточника и рак уретры). Предпочтительно опухоль представляет собой неизлечимый уротелиальный рак (такой как рак почечной лоханки, рак мочеточника, рак мочевого пузыря и рак уретры, а также смешанные типы рака, такие как переходно-клеточный рак по гистологическому подтипу), диагностированный гистологически или цитологически.In some embodiments, the tumor described in accordance with the use of the present invention is a urothelial cancer (such as bladder cancer, ureteral cancer, and urethral cancer). Preferably, the tumor is an incurable urothelial cancer (such as renal pelvis cancer, ureteral cancer, bladder cancer, and urethral cancer, as well as mixed cancers such as histologically subtype transitional cell carcinoma) diagnosed histologically or cytologically.
В предпочтительном варианте осуществления пациента с уротелиальным раком в соответствии с применением и согласно настоящему изобретению лечили лекарственными препаратами на основе платины. Например, пациентов, которые прошли неудачное лечение лекарственными препаратами на основе платины, или пациентов с непереносимостью лекарственных препаратов на основе платины, или заболевания, которые прогрессировали или рецидивировали во время или после лечения препаратами на основе платины.In a preferred embodiment, a patient with urothelial cancer in accordance with the use and according to the present invention was treated with drugs based on platinum. For example, patients who have failed treatment with platinum-based drugs, or patients with intolerance to platinum-based drugs, or diseases that have progressed or recurred during or after treatment with platinum-based drugs.
В некоторых вариантах осуществления опухоль в соответствии с применением по настоящему изобретению представляет собой рак шейки матки. Предпочтительно опухоль представляет собой прогрессирующий плоскоклеточный рак шейки матки, диагностированный гистологически или цитологически.In some embodiments, the implementation of the tumor in accordance with the use of the present invention is cervical cancer. Preferably, the tumor is a progressive squamous cell carcinoma of the cervix, diagnosed histologically or cytologically.
В предпочтительном варианте осуществления лечение у пациента рака шейки матки с использованием предыдущей системы 1-й или последующих линий не принесло результатов.In a preferred embodiment, treatment of a patient with cervical cancer using a previous 1st line or subsequent line system has failed.
В других вариантах осуществления опухоль в соответствии с применением согласно настоящему изобретению представляет собой рак яичников, предпочтительно рецидивирующий рак яичников и дополнительно рецидивирующий эпителиальный рак яичников, рак маточной трубы или первичный перитонеальный рак, диагностированный гистопатологически.In other embodiments, the tumor according to the use according to the present invention is ovarian cancer, preferably recurrent ovarian cancer and additionally recurrent epithelial ovarian cancer, fallopian tube cancer or primary peritoneal cancer diagnosed histopathologically.
В предпочтительном варианте осуществления пациента с рецидивирующим раком яичников лечили лекарственными препаратами на основе платины. Например, пациентов, которые прошли неудачное лечение лекарственными препаратами на основе платины, или пациентов с непереносимостью лекарственных препаратов на основе платины, или заболевания, которые прогрессировали или рецидивировали во время лечения или менее чем через 6 месяцев после лечения препаратами на основе платины (пройдены 4 или более курсов лечения).In a preferred embodiment, the patient with recurrent ovarian cancer was treated with platinum-based drugs. For example, patients who have failed treatment with platinum-based drugs, or patients with intolerance to platinum-based drugs, or diseases that progressed or recurred during treatment or less than 6 months after treatment with platinum-based drugs (4 or more treatments).
В некоторых других вариантах осуществления опухоль в соответствии с применением согласно настоящему изобретению представляет собой рак эндометрия, предпочтительно рак эндометрия, диагностированный гистопатологически. В предпочтительном варианте осуществления пациента с раком эндометрия лечили лекарственными препаратами на основе платины. Например, пациентов, которые прошли неудачное лечение лекарственными препаратами на основе платины, или пациентов с непереносимостью лекарственных препаратов на основе платины, или заболевания, которые прогрессировали или рецидивировали во время лечения или менее чем через 6 месяцев после лечения препаратами на основе платины (пройдены 4 или более курсов лечения).In some other embodiments, the implementation of the tumor in accordance with the use according to the present invention is endometrial cancer, preferably endometrial cancer diagnosed histopathologically. In a preferred embodiment, the patient with endometrial cancer has been treated with platinum-based drugs. For example, patients who have failed treatment with platinum-based drugs, or patients with intolerance to platinum-based drugs, or diseases that progressed or recurred during treatment or less than 6 months after treatment with platinum-based drugs (4 or more treatments).
В настоящем описании также предложено применение фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства, при котором может быть эффективно ингибирование TYRO3, и/или AXL, и/или MER.The present disclosure also provides the use of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of a disorder in which inhibition of TYRO3 and/or AXL and/or MER can be effective.
В настоящем описании также предложен способ лечения расстройства, при котором может быть эффективно ингибирование TYRO3 и/или AXL, и/или MER с помощью фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли, который включает введение указанного выше фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли пациенту. Кроме того, в альтернативном варианте осуществления фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль можно применять отдельно или в комбинации.Also provided herein is a method for treating a disorder in which inhibition of TYRO3 and/or AXL and/or MER with famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be effective, which comprises administering the aforementioned famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient. In addition, in an alternative embodiment, famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used alone or in combination.
Дополнительно, в альтернативном варианте осуществления фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить отдельно или в комбинации.Additionally, in an alternative embodiment, famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered alone or in combination.
Примеры расстройств, при которых может быть эффективно ингибирование TYRO3 (ингибитор рецептора тирозинкиназы Tyro3), и/или AXL (ингибитор рецептора тирозинкиназы Ax1), и/или MER (ингибитор рецептора тирозинкиназы Mer), раскрытых в этом описании, включают без ограничений: лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, иммунобластный крупно клеточный лейкоз, мантийно-клеточный лейкоз, множественный миеломный мегакариоциобластический лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз, эритроидный лейкоз, злокачественную лимфому множественную миелому плазмоцитому лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, Т-клеточную лимфобластную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, миелодиспластический синдром (МДС), тромботические расстройства (такие как инфаркт миокарда, ишемический инфаркт головного мозга, заболевания периферических сосудов, венозная тромбоэмболия и т.д.) и др.Examples of disorders for which inhibition of TYRO3 (Tyro3 receptor tyrosine kinase inhibitor) and/or AXL (Ax1 tyrosine kinase receptor inhibitor) and/or MER (Mer tyrosine kinase receptor inhibitor) may be effective include, but are not limited to: lymphoblastic T -cell leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, hairy cell leukemia, acute lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia (AML), chronic neutrophilic leukemia, acute lymphoblastic T-cell leukemia, immunoblastic large cell leukemia, mantle cell leukemia, multiple myeloma megakaryocyoblastic leukemia, acute megakaryocytic leukemia, promyelocytic leukemia, erythroid leukemia, malignant lymphoma multiple myeloma plasmacytoma Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, T-cell lymphoblastic lymphoma, Burkitt's lymphoma, follicular lymphoma, myelodysplastic syndrome (MDS), thrombotic disorders (such as myocardial infarction) rda, ischemic cerebral infarction, peripheral vascular disease, venous thromboembolism, etc.), etc.)
Фармацевтически приемлемая соль фамитиниба в настоящем изобретении выбрана, но не ограничивается, из метансульфоната, малеата, тартрата, сукцината, ацетата, дифторацетата, фумарата, цитрата, бензолсульфоната, бензоата, нафталинсульфоната, лактата, малага, гидрохлорида, гидробромида, сульфатат и фосфата, предпочтительно малага.The pharmaceutically acceptable salt of famitinib in the present invention is selected from, but not limited to, methanesulfonate, maleate, tartrate, succinate, acetate, difluoroacetate, fumarate, citrate, benzenesulfonate, benzoate, naphthalenesulfonate, lactate, malaga, hydrochloride, hydrobromide, sulfate and phosphate, preferably malaga .
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемую соль фамитиниба вводят субъекту, представляющему собой человека, в дозе, рассчитанной на основании его формы свободного основания.In some embodiments of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt of famitinib is administered to a human subject at a dose calculated based on its free base form.
Если не указано обратное, термины в этом изобретении определены следующим образом.Unless otherwise indicated, the terms in this invention are defined as follows.
В настоящем описании «AUC» относится к площади, окруженной фармакокинетической кривой зависимости концентрации лекарственного средства в крови от оси времени. Этот параметр является важным показателем для оценки степени абсорбции лекарственного средства, отражающим профили воздействия лекарственного средства in vivo. Поскольку концентрацию лекарственного средства в крови в фармакокинетических исследованиях можно наблюдать только до определенного момента времени t, AUC может быть выражена следующими двумя способами: AUC (0-t) и AUC (0-∞), где AUC (0-t) вычисляется из площади трапеции, a AUC (0-∞) рассчитывается по формуле: AUC (0-∞)=AUC (0-t) + концентрация в конечной точке/скорость выведения в конечной точке. AUC, упомянутая в настоящей заявке, относится к усредненной AUC 0-24 пациента, достигшей стационарного состояния после однократного введения или многократных введений, предпочтительно усредненной AUC 0-24 пациента, достигшей стационарного состояния после многократных введений (то есть AUCss).As used herein, "AUC" refers to the area enclosed by the pharmacokinetic curve of blood drug concentration versus time axis. This parameter is an important indicator for assessing the degree of absorption of the drug, reflecting the exposure profiles of the drug in vivo. Since blood drug concentration in pharmacokinetic studies can only be observed up to a certain time point t, AUC can be expressed in the following two ways: AUC (0-t) and AUC (0-∞), where AUC (0-t) is calculated from the area trapezoid, and AUC (0-∞) is calculated by the formula: AUC (0-∞)=AUC (0-t) + concentration at the end point / excretion rate at the end point. The AUC referred to herein refers to the patient's average steady-state AUC 0-24 after a single dose or multiple doses, preferably the patient's average steady-state AUC 0-24 after multiple doses (i.e., AUC ss ).
В настоящем изобретении «комбинация» относится к режиму введения; это означает, что по меньшей мере одну дозу фамитиниба или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одну дозу антитела к PD-1 или его антигенсвязывающего фрагмента вводят в пределах определенного периода времени, при этом оба вещества проявляют фармакологические эффекты. Период времени может быть в пределах одного цикла введения, предпочтительно в пределах 4 недель, в пределах 3 недель, в пределах 2 недель, в пределах 1 недели или в пределах 24 часов. Фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить одновременно или последовательно вместе с антителом к PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом. Этот период времени включает такие виды лечения, при которых фамитиниб или его фармацевтически приемлемую соль вводят с антителом к PD-1 или его антигенсвязывающим фрагментом одним и тем же или разными путями введения. Комбинированный режим введения по настоящему изобретению выбран из группы, состоящей из одновременного введения, совместного введения отдельных лекарственных форм и последовательного введения отдельных лекарственных форм. Общая выживаемость (OS) относится к периоду от случайного момента времени до смерти по любой причине. Для субъектов, которые все еще живы при последней контрольной проверке, последнее время контрольной проверки регистрируется как цензурированные данные для OS. Для субъектов, которые погибли до контрольной проверки, последнее время, когда можно было подтвердить, что субъект жив, регистрируется как цензурированные данные для OS. OS с цензурированными данными определяется как период от момента времени случайной группировки до времени цензурированных данных.In the present invention, "combination" refers to the mode of administration; this means that at least one dose of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one dose of an anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof are administered within a defined period of time, both of which exhibit pharmacological effects. The time period may be within one administration cycle, preferably within 4 weeks, within 3 weeks, within 2 weeks, within 1 week, or within 24 hours. Famitinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be administered simultaneously or sequentially with the anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof. This period of time includes those treatments in which famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered with an anti-PD-1 antibody or antigen-binding fragment thereof by the same or different routes of administration. The combined mode of administration of the present invention is selected from the group consisting of simultaneous administration, co-administration of separate dosage forms, and sequential administration of separate dosage forms. Overall survival (OS) refers to the period from an accidental point in time to death from any cause. For subjects who are still alive at the last control check, the last control check time is logged as censored data for the OS. For subjects that died before the control check, the last time that the subject could be confirmed alive is logged as censored data to the OS. OS with censored data is defined as the period from the time of the random grouping to the time of the censored data.
Частота объективной ремиссии (частота объективного ответа, ORR) относится к проценту пациентов, опухоли которых уменьшились до определенного уровня и сохраняются такими в течение определенного периода времени, включая случаи CR (полной ремиссии) и PR (частичной ремиссии). Стандарт для оценки ответа солидной опухоли (стандарт RECIST 1.1) использовался для оценки объективной ремиссии опухоли. На исходном уровне у субъектов должны наблюдаться измеримые опухолевые поражения. Для стандарта оценки эффективности эффективность можно разделить на полную ремиссию (CR), частичную ремиссию (PR), стабильное заболевание (SD) и прогрессирующее заболевание (PD) в соответствии со стандартом RECIST 1.1.The objective remission rate (objective response rate, ORR) refers to the percentage of patients whose tumors are reduced to a certain level and remain so for a certain period of time, including cases of CR (complete remission) and PR (partial remission). The Solid Tumor Response Standard (RECIST 1.1 standard) was used to assess objective tumor remission. Subjects should have measurable tumor lesions at baseline. For the performance standard, efficacy can be divided into complete remission (CR), partial remission (PR), stable disease (SD), and progressive disease (PD) according to the RECIST 1.1 standard.
Частота контроля заболевания (DCR) относится к процентному соотношению количества случаев, для которых продемонстрирована подтвержденная полная ремиссия, частичная ремиссия и стабильное заболевание (не менее 8 недель) к количеству пациентов, для которых терапевтическую эффективность можно оценить.The disease control rate (DCR) refers to the percentage of cases that show confirmed complete remission, partial remission, and stable disease (at least 8 weeks) compared to the number of patients for whom therapeutic efficacy can be assessed.
Полная ремиссия (CR): все целевые поражения исчезают, и более короткий диаметр всех патологических лимфатических узлов (включая целевые и нецелевые узелки) должен быть уменьшен до менее 10 мм.Complete remission (CR): All target lesions disappear and the shorter diameter of all pathological lymph nodes (including target and non-target nodules) should be reduced to less than 10 mm.
Частичная ремиссия (PR): сумма диаметров целевых поражений снижена по меньшей мере на 30% от исходного уровня.Partial remission (PR): The sum of target lesion diameters is reduced by at least 30% from baseline.
Прогрессирующее заболевание (PD): сумма диаметров всех целевых поражений увеличена по меньшей мере на 20% по сравнению с минимальным значением суммы диаметров (в качестве эталона), измеренным в течение всего экспериментального исследования (сумма диаметров для всех целевых поражений, измеренная на исходном уровне, будет служить эталоном, если это минимальное значение). Кроме того, абсолютное значение суммы диаметров должно быть увеличено по меньшей мере на 5 мм (развитие одного или более новых поражений также рассматривается как прогрессирование заболевания).Progressive disease (PD): the sum of the diameters of all target lesions is increased by at least 20% compared to the minimum value of the sum of diameters (as a reference) measured during the entire experimental study (the sum of the diameters of all target lesions measured at baseline, will serve as a reference if this is the minimum value). In addition, the absolute sum of the diameters must be increased by at least 5 mm (development of one or more new lesions is also considered disease progression).
Стабильное заболевание (SD): степень уменьшения целевых поражений не достигает PR, а степень увеличения не достигает уровня PD, состояние между PR и PD. Минимальное значение суммы диаметров можно использовать в качестве эталона во время исследования.Stable disease (SD): The degree of reduction of the target lesions does not reach the PR, and the degree of increase does not reach the PD level, a state between PR and PD. The minimum value of the sum of the diameters can be used as a reference during the study.
«mpk»: мг/кг."mpk": mg/kg.
Реагенты, биологические образцы или активные агенты, используемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными, например, трансгенные мыши с человеческим PD-1 в возрасте 4-5 недель были приобретены у Cephrim В iosciences, Inc. Велико британия.The reagents, biological samples, or active agents used in the present invention are commercially available, for example, human PD-1 transgenic mice at 4-5 weeks of age were purchased from Cephrim B iosciences, Inc. Great Britain.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Следующие ниже примеры представлены для дополнительного описания настоящего изобретения, но не предназначены для ограничения объема раскрытия.The following examples are provided to further describe the present invention, but are not intended to limit the scope of the disclosure.
Пример 1:Example 1:
Трансгенных мышей с человеческим PD-1 использовали в качестве подопытных животных, и эффективность совместного введения антител к PD-1 и фамитиниба оценивали на трансгенных мышах с человеческим PD-1 с трансплантированной опухолью С57 из клеток рака толстой кишки мыши МС-38 (PD-L1).Human PD-1 transgenic mice were used as experimental animals, and co-administration of anti-PD-1 antibodies and famitinib was evaluated in human PD-1 transgenic mice transplanted with C57 tumor from MC-38 (PD-L1) mouse colon cancer cells. ).
Соединение А: антитело к PD-1 с последовательностями тяжелой и легкой цепей, показанными в SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8 настоящего описания. 200 мг/каждый флакон, представленный в форме 20 мг/мл для применения.Compound A: an anti-PD-1 antibody with the heavy and light chain sequences shown in SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8 of the present specification. 200 mg/each vial presented as 20 mg/ml for use.
Соединение В: фамитиниб малат, который получали в соответствии со способом, описанным в заявке на патент WO2007085188.Compound B: famitinib malate, which was prepared according to the method described in patent application WO2007085188.
Протокол испытания:Test report:
На 7 день клетки МС38 (5×105) подкожно инокулировали 40 трансгенным мышам с человеческим PD-1 (включая самцов и самок) с правого бока. Когда средний объем опухоли у мышей достигал примерно 100 мм3, 32 мыши отбирали и случайным образом разделяли на 4 группы, по 8 мышей в каждой группе. После группирования мышам давали контрольный носитель, соединение А путем внутрибрюшинной инъекции, соединение через желудочный зонд и совместное введение обоих соединений согласно протоколу. Объем опухоли измеряли дважды в неделю, мышей взвешивали и данные записывали.On day 7, MC38 cells (5×10 5 ) were subcutaneously inoculated into 40 transgenic mice with human PD-1 (including male and female) from the right side. When the average tumor volume in mice reached about 100 mm 3 , 32 mice were selected and randomly divided into 4 groups, 8 mice in each group. After grouping, mice were given vehicle control, compound A by intraperitoneal injection, compound by gavage, and co-administration of both compounds according to the protocol. Tumor volume was measured twice a week, mice were weighed and data was recorded.
Результаты этого эксперимента показывают, что эффективность комбинации антитела к PD-1 (3 mpk) и фамитиниб малага (10 mpk) превосходит эффективность антитела к PD-1 или фамитиниб малага по отдельности. Масса мышей в каждой группе была нормальной, что указывало на отсутствие явных побочных эффектов у лекарственного средства.The results of this experiment show that the combination of anti-PD-1 antibody (3 mpk) and famitinib malaga (10 mpk) is superior to anti-PD-1 antibody or famitinib malaga alone. The weight of mice in each group was normal, indicating that there were no obvious side effects of the drug.
Пример 2: Эффект фамитиниб малага на активность киназ TYRO3, AXL и MER in vitroExample 2 Effect of famitinib malaga on the activity of TYRO3, AXL and MER kinases in vitro
Соответствующие количества киназ и пептидных субстратов отдельно смешивали с различными концентрациями фамитиниб малага (1 нМ, 3 нМ, 10 нМ, 30 нМ, 100 нМ, 300 нМ, 1 мкМ, 3 мкМ, 10 мкМ) и инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. Ацетат магния и [гамма-33Р]-АТФ добавляли для инициирования реакции, катализируемой киназой, и реакцию проводили при комнатной температуре в течение 40 минут. После завершения реакции добавляли 3% раствор фосфорной кислоты для прекращения реакции. Отбирали 10 мкл реакционной смеси и добавляли на мембрану фильтра РЗО для фильтрации. Мембрану промывали 75 мМ фосфатным буфером 3 раза и один раз промывали метанолом для удаления свободного [гамма-33Р]-АТФ. Белок фиксировали и мембрану сушили. Жидкостный сцинтилляционный анализатор использовали для определения количества пептидного субстрата путем подсчета количества 33Р.Appropriate amounts of kinases and peptide substrates were separately mixed with different concentrations of famitinib malaga (1 nM, 3 nM, 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 µM, 3 µM, 10 µM) and incubated for 60 min at room temperature . Magnesium acetate and [gamma-33P]-ATP were added to initiate the reaction catalyzed by the kinase, and the reaction was carried out at room temperature for 40 minutes. After completion of the reaction, a 3% phosphoric acid solution was added to terminate the reaction. 10 µl of the reaction mixture was taken and added to the P30 filter membrane for filtration. The membrane was washed with 75 mM phosphate buffer 3 times and washed once with methanol to remove free [gamma-33P]-ATP. The protein was fixed and the membrane was dried. A liquid scintillation analyzer was used to determine the amount of peptide substrate by counting the amount of 33P.
(2) Результаты испытания(2) Test results
В соответствии с кривой зависимости ингибирования от концентрации значение IC50, полученное в результате подбора, показано в таблице 1.According to the inhibition-concentration curve, the IC50 value resulting from the fitting is shown in Table 1.
Пример 3:Example 3:
1. Антитела и соединения, подлежащие тестированию1. Antibodies and compounds to be tested
Соединение А: его последовательности тяжелой и легкой цепей представлены в SEQ ID NO: 7 и SEQ ID NO: 8 настоящего описания. 200 мг/каждый флакон, представленный в форме 20 мг/мл для применения;Compound A: its heavy and light chain sequences are shown in SEQ ID NO: 7 and SEQ ID NO: 8 of the present description. 200 mg/each vial presented as 20 mg/ml for use;
Соединение В: фамитиниб малат, который получали в соответствии со способом, описанным в заявке на патент WO2007085188.Compound B: famitinib malate, which was prepared according to the method described in patent application WO2007085188.
2. Критерии включения в исследование: пациенты с прогрессирующим раком почки, уротелиальным раком, раком шейки матки, рецидивирующим раком яичников и раком эндометрия.2. Criteria for inclusion in the study: patients with advanced kidney cancer, urothelial cancer, cervical cancer, recurrent ovarian cancer and endometrial cancer.
(1) Для почечно-клеточного рака: прогрессирующий светлоклеточный рак почки, диагностированный гистологически или цитологически (в группу может быть включена опухоль смешанного типа, такая как светлоклеточный рак почки в качестве доминирующего компонента); первичная опухоль была удалена хирургическим путем и лечилась интерлейкином-2 и/или лекарственными средствами, направленными против ангиогенеза, но лечение оказалось безуспешным;(1) For renal cell carcinoma: advanced clear cell renal cell carcinoma diagnosed histologically or cytologically (the group may include a mixed type tumor such as clear cell renal cell carcinoma as the dominant component); the primary tumor was surgically removed and treated with interleukin-2 and/or drugs directed against angiogenesis, but the treatment was unsuccessful;
(2) Для уротелиального рака: неизлечимый уротелиальный рак, диагностированный гистологически или цитологически, включая рак почечной лоханки, рак мочеточника, рак мочевого пузыря и рак уретры. Для рака смешанного типа основным гистологическим типом должен быть подтип переходно-клеточного рака; заболевание прогрессировало или рецидивировало после предыдущего лечения схемами на основе платины, с не более чем 2 типами предыдущих системных схем лечения.(2) For urothelial cancer: incurable urothelial cancer diagnosed histologically or cytologically, including renal pelvis cancer, ureteral cancer, bladder cancer and urethral cancer. For mixed cancers, the primary histologic type should be the transitional cell carcinoma subtype; the disease progressed or relapsed after previous treatment with platinum-based regimens, with no more than 2 types of previous systemic regimens.
(3) Для рака шейки матки: прогрессирующий плоскоклеточный рак шейки матки, диагностированный гистологически или цитологически; который ранее лечили системной терапией 1-й или последующих линий, но безуспешно;(3) For cervical cancer: advanced squamous cell carcinoma of the cervix, diagnosed histologically or cytologically; who has previously been treated with 1st or subsequent line systemic therapy without success;
(4) При рецидивирующем раке яичников: рецидивирующий рак эпителия яичников, рак маточной трубы или первичный рак брюшины, диагностированный гистопатологически, который ранее лечили схемой на основе платины, и заболевание прогрессировало или рецидивировало во время лечения или менее чем через 6 месяцев после лечения с помощью терапии на основе платины (пройдено 4 и более курсов лечения);(4) In recurrent ovarian cancer: recurrent ovarian epithelial cancer, fallopian tube cancer, or primary peritoneal cancer diagnosed histopathologically, previously treated with a platinum-based regimen, and the disease progressed or relapsed during treatment or less than 6 months after treatment with platinum-based therapies (4 or more courses of treatment completed);
(5) Для рака эндометрия: рак эндометрия, диагностированный гистопатологически, который ранее лечили по меньшей мере схемой на основе платины, и заболевание прогрессировало или рецидивировало после или во время лечения с помощью терапии.(5) For endometrial cancer: endometrial cancer diagnosed histopathologically, which was previously treated with at least a platinum-based regimen, and the disease progressed or recurred after or during treatment with therapy.
3. Режим дозирования:3. Dosing regimen:
Соединение А: внутривенная инъекция, 200 мг, один раз каждые 3 недели, 1 цикл каждые 3 недели; Соединение В: 20 мг или 15 мг, перорально один раз в день.Compound A: intravenous injection, 200 mg, once every 3 weeks, 1 cycle every 3 weeks; Compound B: 20 mg or 15 mg orally once a day.
4. Данные по безопасности4. Safety data
Когда соединение А вводили в комбинации с соединением В, смерти, связанной с лекарственным средством, не наблюдали. Хотя частота возникновения побочных реакций 3 степени или более высокой степени составляла 60%, все они поддавались контролю. Токсические реакции в основном были связаны с введением соединения В, что эффективно контролировалось путем корректировки схемы или приостановки введения соединения В. Частота возникновения связанных с иммунитетом побочных реакций, обнаруженных исследователями, была низкой (13,8%), и они по существу представляли собой побочные реакции низкой степени. Только в одном случае наблюдали острый энтерит 3 степени, а в остальных наблюдали побочные реакции 2 степени или ниже. Кроме того, когда два лекарственных средства вводили совместно, то только у 2 субъектов (2,5%) развивалась реактивная кожная капиллярная гиперплазия, частота возникновения была значительно ниже, чем для одного соединения А в случае лечения солидных опухолей (54,3%), что позволяет предположить, что побочные эффекты соединения А можно уменьшить путем его совместного введения с соединением В. Общая частота возникновения серьезных побочных реакций была невысокой, и только 2 (2,5%) субъекта отказались от лечения из-за SAE (серьезная нежелательная реакция). По этой причине совместное введение соединения А и соединения В для лечения мочевыделительной системы и гинекологических опухолей является безопасным.When Compound A was administered in combination with Compound B, no drug-related death was observed. Although the incidence of grade 3 or higher adverse reactions was 60%, they were all manageable. Toxic reactions were mainly associated with the administration of compound B, which was effectively controlled by adjusting the regimen or withholding the administration of compound B. The frequency of immune-related adverse reactions found by the investigators was low (13.8%), and they were essentially adverse reactions. low grade reactions. Grade 3 acute enteritis was observed in only one case, and adverse reactions of grade 2 or lower were observed in the rest. In addition, when the two drugs were co-administered, only 2 subjects (2.5%) developed reactive cutaneous capillary hyperplasia, the incidence being significantly lower than Compound A alone in the treatment of solid tumors (54.3%), suggesting that the side effects of Compound A can be reduced by co-administration with Compound B. The overall incidence of serious adverse reactions was low and only 2 (2.5%) subjects withdrew from treatment due to SAE (serious adverse reaction) . For this reason, the co-administration of compound A and compound B for the treatment of urinary system and gynecological tumors is safe.
5. Эффективность5. Efficiency
75 из 80 субъектов прошли по меньшей мере одну оценку эффективности, а 5 субъектов не могли быть оценены из-за прекращения участия в исследовании или смерти до первой оценки.Of the 80 subjects, 75 completed at least one efficacy evaluation, and 5 subjects could not be evaluated due to discontinuation or death prior to the first evaluation.
Среди 25 субъектов в когорте с раком почки 23 субъекта оценивали в отношении эффективности. 12 субъектов показали частичную ремиссию (PR), 9 субъектов показали стабильное заболевание (SD), и 2 субъекта показали прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 52,2%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 91,3%. ORR была выше, чем для одного соединения В, 25 мг раз в сутки, в случае лечения рака почки (36%).Among 25 subjects in the kidney cancer cohort, 23 subjects were evaluated for efficacy. 12 subjects showed partial remission (PR), 9 subjects showed stable disease (SD), and 2 subjects showed progressive disease (PD). The objective remission rate (ORR) was 52.2% and the disease control rate (DCR) was 91.3%. The ORR was higher than Compound B alone, 25 mg once daily, in the treatment of kidney cancer (36%).
Среди 10 субъектов в когорте с уротелиальный раком 9 субъектов оценивали в отношении эффективности. 3 субъекта показали частичную ремиссию (PR), 3 субъекта показали стабильное заболевание (SD), и 3 субъекта показали прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 33,3%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 66,7%.Among 10 subjects in the urothelial cancer cohort, 9 subjects were evaluated for efficacy. 3 subjects showed partial remission (PR), 3 subjects showed stable disease (SD), and 3 subjects showed progressive disease (PD). The objective remission rate (ORR) was 33.3% and the disease control rate (DCR) was 66.7%.
24 субъекта из когорты с раком яичников оценивали в отношении эффективности. 8 субъектов показали частичную ремиссию (PR), 10 субъектов показали стабильное заболевание (SD), и 7 субъектов показали прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 33,3%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 75%.24 subjects from the ovarian cancer cohort were evaluated for efficacy. 8 subjects showed partial remission (PR), 10 subjects showed stable disease (SD), and 7 subjects showed progressive disease (PD). The objective remission rate (ORR) was 33.3% and the disease control rate (DCR) was 75%.
Среди 5 субъектов в когорте с раком эндометрия 4 субъекта оценивали в отношении эффективности. 2 субъекта показали частичную ремиссию (PR), 1 субъект показал стабильное заболевание (SD), и 1 субъект показал прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 50%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 75%.Among 5 subjects in the endometrial cancer cohort, 4 subjects were evaluated for efficacy. 2 subjects showed partial remission (PR), 1 subject showed stable disease (SD), and 1 subject showed progressive disease (PD). The objective remission rate (ORR) was 50% and the disease control rate (DCR) was 75%.
Среди 16 субъектов в когорте с раком шейки матки 15 субъектов оценивали в отношении эффективности. 8 субъектов показали частичную ремиссию (PR), 5 субъектов показали стабильное заболевание (SD), и 2 субъекта показали прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 53,3%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 86,7%.Among 16 subjects in the cervical cancer cohort, 15 subjects were evaluated for efficacy. 8 subjects showed partial remission (PR), 5 subjects showed stable disease (SD), and 2 subjects showed progressive disease (PD). The objective remission rate (ORR) was 53.3% and the disease control rate (DCR) was 86.7%.
В целом, 75 из 80 субъектов прошли по меньшей мере одну оценку эффективности, 33 субъекта показали частичную ремиссию (PR), 27 субъектов показали стабильное заболевание (SD), и 15 субъектов показали прогрессирующее заболевание (PD). Частота объективной ремиссии (ORR) составила 44,0%, а частота контроля заболевания (DCR) составила 80,0%.Overall, 75 of 80 subjects completed at least one efficacy evaluation, 33 subjects showed partial remission (PR), 27 subjects showed stable disease (SD), and 15 subjects showed progressive disease (PD). The objective remission rate (ORR) was 44.0% and the disease control rate (DCR) was 80.0%.
6. Фармакокинетика6. Pharmacokinetics
Среди 12 субъектов, участвовавших в фармакокинетическом (ФК) исследовании, кровь для ФК брали у 9 субъектов.Among 12 subjects participating in the pharmacokinetic (PK) study, blood for PK was taken from 9 subjects.
Результаты показали, что объем потребления соединения В (когда его вводили совместно с соединением А) увеличивался по сравнению с объемом потребления соединения В, вводимым отдельно, и ФК-параметры соединения В (включая Css, min (стационарная концентрация), Css, max, AUCss) были лучше, чем при введении отдельно.The results showed that the amount of consumption of Compound B (when it was co-administered with Compound A) increased compared to the amount of consumption of Compound B administered alone, and the PK parameters of Compound B (including C ss , min (stationary concentration), C ss , max , AUC ss ) were better than when administered alone.
7. Вывод7. Conclusion
Для совместного введения соединения А и соединения В переносимость является благоприятной, токсичность контролируема и допустима. В то же время совместное введение может эффективно снизить возникновение реактивной капиллярной гиперплазии (распространенной побочной реакции, вызываемой соединением А) и обеспечить благоприятные терапевтические эффекты.For co-administration of Compound A and Compound B, tolerability is favorable, toxicity is controllable and acceptable. At the same time, co-administration can effectively reduce the occurrence of reactive capillary hyperplasia (a common side reaction caused by compound A) and provide favorable therapeutic effects.
--->--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ SEQUENCE LIST
<110> JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO., LTD.<110> JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO., LTD.
SUZHOU SUNCADIA BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD. SUZHOU SUNCADIA BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD.
<120> ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛА К PD-1 В КОМБИНАЦИИ С ФАМИТИНИБОМ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ<120> USING AN ANTIBODY TO PD-1 IN COMBINATION WITH FAMITINIB TO PRODUCE
ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ MEDICINE FOR THE TREATMENT OF TUMORS
<160> 10<160> 10
<170> SIPOSequenceListing 1.0<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1<210> 1
<211> 5<211> 5
<212> БЕЛОК<212> PROTEIN
<213> Mus musculus<213> Mus musculus
<400> 1<400> 1
Ser Tyr Met Met Ser Ser Tyr Met Met Ser
1 5 fifteen
<210> 2<210> 2
<211> 17<211> 17
<212> БЕЛОК<212> PROTEIN
<213> Mus musculus<213> Mus musculus
<400> 2<400> 2
Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys
1 5 10 15 1 5 10 15
Gly gly
<210> 3<210> 3
<211> 7<211> 7
<212> БЕЛОК<212> PROTEIN
<213> Mus musculus<213> Mus musculus
<400> 3<400> 3
Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 fifteen
<210> 4<210> 4
<211> 11<211> 11
<212> БЕЛОК<212> PROTEIN
<213> Mus musculus<213> Mus musculus
<400> 4<400> 4
Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Thr Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Thr
1 5 10 1 5 10
<210> 5<210> 5
<211> 7<211> 7
<212> БЕЛОК<212> PROTEIN
<213> Mus musculus<213> Mus musculus
<400> 5<400> 5
Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp
1 5 fifteen
<210> 6<210> 6
<211> 9<211> 9
<212> БЕЛОК<212> PROTEIN
<213> Mus musculus<213> Mus musculus
<400> 6<400> 6
Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Thr Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Thr
1 5 fifteen
<210> 7<210> 7
<211> 443<211> 443
<212> БЕЛОК<212> PROTEIN
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<221> ПЕПТИД<221> PEPTIDE
<222> (1)..(443)<222> (1)..(443)
<223> Последовательность тяжелой цепи<223> Heavy chain sequence
<400> 7<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45 35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110 100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125 115 120 125
Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140 130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160 145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175 165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190 180 185 190
Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205 195 200 205
Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro
210 215 220 210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240 225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255 245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
260 265 270 260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285 275 280 285
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300 290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320 305 310 315 320
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335 325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
340 345 350 340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365 355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380 370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400 385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
405 410 415 405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430 420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 435 440
<210> 8<210> 8
<211> 214<211> 214
<212> БЕЛОК<212> PROTEIN
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<221> ПЕПТИД<221> PEPTIDE
<222> (1)..(214)<222> (1)..(214)
<223> Последовательность легкой цепи<223> Light chain sequence
<400> 8<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30 20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45 35 40 45
Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110 100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125 115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140 130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160 145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175 165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190 180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205 195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 210
<210> 9<210> 9
<211> 116<211> 116
<212> БЕЛОК<212> PROTEIN
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<221> ПЕПТИД<221> PEPTIDE
<222> (1)..(116)<222> (1)..(116)
<223> Вариабельная область тяжелой цепи <223> Heavy chain variable region
<400> 9<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15 1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30 20 25 30
Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Met Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45 35 40 45
Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Ala Thr Ile Ser Gly Gly Gly Ala Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val
50 55 60 50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80 65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95 85 90 95
Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Ala Arg Gln Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val
100 105 110 100 105 110
Thr Val Ser Ser Thr Val Ser Ser
115 115
<210> 10<210> 10
<211> 107<211> 107
<212> БЕЛОК<212> PROTEIN
<213> Искусственная последовательность<213> Artificial sequence
<220><220>
<221> ПЕПТИД<221> PEPTIDE
<222> (1)..(10)<222> (1)..(10)
<223> Вариабельная область легкой цепи <223> Light chain variable region
<400> 10<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30 20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45 35 40 45
Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Tyr Thr Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ile Pro Trp
85 90 95 85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 100 105
<---<---
Claims (25)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811313004.X | 2018-11-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2783846C1 true RU2783846C1 (en) | 2022-11-21 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108079292A (en) * | 2016-11-23 | 2018-05-29 | 苏州盛迪亚生物医药有限公司 | A kind of purposes of anti-PD-1 antibody in the drug for preparing treatment liver cancer |
RU2017103495A (en) * | 2014-07-11 | 2018-08-14 | Дженентек, Инк. | ANTIBODIES ANTI-PD-L1 AND METHODS FOR THEIR DIAGNOSTIC USE |
WO2018160841A1 (en) * | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2017103495A (en) * | 2014-07-11 | 2018-08-14 | Дженентек, Инк. | ANTIBODIES ANTI-PD-L1 AND METHODS FOR THEIR DIAGNOSTIC USE |
CN108079292A (en) * | 2016-11-23 | 2018-05-29 | 苏州盛迪亚生物医药有限公司 | A kind of purposes of anti-PD-1 antibody in the drug for preparing treatment liver cancer |
WO2018160841A1 (en) * | 2017-03-01 | 2018-09-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111065411B (en) | Use of PD-1 antibody and VEGFR inhibitor for combined treatment of small cell lung cancer | |
RU2762746C2 (en) | Use of combination of antibody to pd-1 and vegfr inhibitor in production of drug for treatment of malignant neoplasms | |
CN113613674B (en) | Combined pharmaceutical composition for treating small cell lung cancer | |
AU2018253461A1 (en) | Combination therapy for the treatment of glioblastoma | |
WO2022052874A1 (en) | Use of chiauranib in combination with immune checkpoint inhibitor in antitumor therapy | |
WO2018072743A1 (en) | Use of pd-1 antibody conjugated with ido inhibitor in preparing anti-tumor drug | |
KR20200096788A (en) | Use of PARP inhibitors in chemotherapy-resistant ovarian or breast cancer treatment | |
CN113939315B (en) | Combined pharmaceutical composition for treating melanoma | |
CN112955148B (en) | Use of CDK4/6 inhibitors in combination with immunotherapy for the preparation of a medicament for the treatment of lymphoma | |
RU2783846C1 (en) | Application of an antibody to pd-1 in combination with famitinib for producing a medicinal product for treating tumours | |
TWI822897B (en) | Use of anti-pd-1 antibody in combination with famitinib for preparation of medicament for treating tumor diseases | |
WO2021057764A1 (en) | Use of pd-1 antibody in combination with taxoid compound in preparation of drugs for treating triple-negative breast cancer | |
CN113491769A (en) | Pharmaceutical combination | |
CN110680919A (en) | Application of CDK4/6 inhibitor in preparation of medicine for treating tumors in combination with immunotherapy | |
CN110507820A (en) | A kind of purposes of the antibody combined radiotherapy of anti-PD-1 in the drug of preparation treatment tumor patient | |
KR20200105825A (en) | Use of the combination therapy of PD-1 antibody and Afatinib for the treatment of triple negative breast cancer | |
WO2021203769A1 (en) | Use of anti-pd-1 antibody in preparation of drugs for treating acral lentiginous melanoma | |
CN114099670A (en) | Application of tyrosine kinase inhibitor and anti-PD-1 antibody in preparation of tumor treatment drug | |
WO2023134706A1 (en) | Combined use of anti-trop-2 antibody-drug conjugate and other therapeutic agents | |
CN118176017A (en) | Combined medicine for treating tumor | |
CN115779095A (en) | Pharmaceutical composition of quinoline derivative and PD-1 monoclonal antibody for treating colorectal cancer |