RU2779623C1 - Способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола - Google Patents
Способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779623C1 RU2779623C1 RU2021135771A RU2021135771A RU2779623C1 RU 2779623 C1 RU2779623 C1 RU 2779623C1 RU 2021135771 A RU2021135771 A RU 2021135771A RU 2021135771 A RU2021135771 A RU 2021135771A RU 2779623 C1 RU2779623 C1 RU 2779623C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- betulinol
- acetate
- succinate
- obtaining
- succinic acid
- Prior art date
Links
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N Betulin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002443 hepatoprotective Effects 0.000 abstract description 4
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic Effects 0.000 abstract description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 229940088623 Biologically Active Substance Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000843 anti-fungal Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000656 anti-yeast Effects 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 238000005039 chemical industry Methods 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 abstract 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- -1 triterpenoid esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N Succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола – биологически активного вещества, проявляющего гепатопротекторную, антигрибковую и антидрожжевую активность. 3-Ацетат-28-сукцинат бетулинола формулы, приведенной ниже, получают сплавлением 3-ацетата бетулинола с янтарной кислотой при соотношении реагентов 1,0:1,5 при температуре 190-200 °C в течение 3-4 минут. Технический результат изобретения – упрощение процесса получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола, повышение его экономической эффективности за счёт резкого сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов. 2 пр.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицинской химии и касается получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола.
3-Ацетат-28-сукцинат бетулинола - 3β-ацетокси-28-сукцинатокси-луп-20(29)-ен формулы (I) является сложным эфиром уксусной и янтарной кислот и бетулинола.
I
3-Ацетат-28-сукцинат бетулинола (C36H56O6) - биологически активное вещество, проявляющее гепатопротекторную, антигрибковую, антидрожжевую активность, и представляющее интерес для химико-фармацевтической промышленности [Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, № 3. С. 215-223; US 6642217, опубл. 04.11.2003; Воробьева О.А., Малыгина Д.С., Грубова Е.В., Мельникова Н.Б. Производные бетулина. Биологическая активность и повышение растворимости // Химия растительного сырья. 2019. № 4. С. 407-430].
Известно, что сложные эфиры бетулинола, содержащие остатки алифатических и ароматических кислот, получают обработкой бетулинола ангидридами или хлорангидридами соответствующих кислот в органическом безводном растворителе.
Известны способы получения сложных эфиров бетулинола ацилированием бетулинола ангидридами алифатических и ароматических кислот в присутствии имидазола в 1-метил-1-пироллидиноне или дихлорметане при температуре 70°C в течение 12-48 часов [US 6642217, опубл. 04.11.2003]. Сложные эфиры бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы водой при pH 2 и перемешиванием до образования осадка. Полученный осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 1% водным раствором соляной кислоты и высушивают. Выход сложных эфиров бетулинола составляет 80-94%.
Недостатком данного способа являются:
- длительность процесса ацилирования (12-48 часов);
- использование в процессе ацилирования дорогих и дефицитных реактивов - имидазола, дихлорметана и 1-метил-1-пирролидинона.
Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола кипячением 3-ацетата бетулинола в смеси янтарного ангидрида и безводного пиридина в течение 15 часов в колбе с обратным холодильником [Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, № 3. С. 215-223]. 3-Ацетат-28-сукцинат бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы холодной водой, подкислением её 10%-ным раствором соляной кислоты, экстрагированием бензолом, промывкой бензольного экстракта водой, 5%-ным раствором соляной кислоты, снова водой, сушкой бензольного экстракта безводным сульфатом натрия и упариванием в вакууме. В результате получают 3-ацетат-28-сукцинат бетулинола с выходом 94% и температурой плавления 189-192°C.
Недостатками данного способа являются:
- длительность процесса ацилирования (15 часов);
- сложный процесс выделения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола из смеси;
- использование токсичных химикатов - пиридина и бензола.
Задача изобретения - усовершенствовать способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола, упростив его технологию, повысив экономическую эффективность и экологичность.
Технический результат изобретения - упрощен способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола за счёт сокращения его продолжительности, повышена экономическая эффективность способа за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.
Технический результат изобретения достигается тем, что в способе получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола ацилированием 3-ацетата бетулинола, согласно изобретению, ацилирование проводят сплавлением 3-ацетата бетулинола с янтарной кислотой при температуре 190-200°C в течение 3-4 минут при мольном соотношении 3-ацетата бетулинола и янтарной кислоты равном 1,0:1,5 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.
Сопоставительный анализ предлагаемого изобретения с прототипом показывает, что отличительными признаками являются:
- использование в качестве ацилирующего агента янтарной кислоты;
- проведение ацилирования методом сплавления 3-ацетата бетулинола с янтарной кислотой при соотношении реагентов 1,0:1,5;
- условия ацилирования: температура 190-200°C, продолжительность сплавления 3-4 минуты;
- выделение целевого продукта перекристаллизацией из этанола.
Благодаря данным отличительным признакам удалось упростить способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола, значительно сократив продолжительность процесса, а также повысить его экономическую эффективность за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.
3-Ацетат бетулинола получен известным методом [Ruzicka L., Lamberton A.H., Christle C.W. Zur kenntnis der triterpene oxidation des betulin-mono-acetates mit chromtrioxyd zu sauren redukton // Helv. Chim. Acta. 1938. V. 21, P. 1706-1717].
Способ поясняется конкретными примерами.
Пример 1. В круглодонную двугорлую колбу объёмом 50 мл, снабженную термометром и мешалкой, помещают 4,84 г (0,01 моль) 3-ацетата бетулинола, 1,77 г (0,015 моль) янтарной кислоты и перемешивают. Полученную смесь нагревают на масляной бане до расплавления и выдерживают при температуре 190°C в течение 4 минут. Далее, реакционную смесь охлаждают, в колбу добавляют 40-50 мл этилового спирта, ставят обратный холодильник и кипятят на водяной бане до полного растворения реакционной массы, затем горячий спиртовой раствор отфильтровывают, фильтрат переносят в стакан для кристаллизации. Выход 3-ацетата-28-сукцината бетулинола составил 5,2 г (89,5%). Тпл 189-191°C.
Пример 2. Аналогично примеру 1, отличие в температуре и продолжительности процесса.
В небольшую фарфоровую чашку или кварцевый стаканчик помещают 2,42 г (0,005 моль) 3-ацетата бетулинола и 0,94 г (0,008 моль) янтарной кислоты. Нагревают смесь на песочной бане до расплава реакционной смеси и выдерживают при температуре 200°C в течение 3 минут. Далее, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и полученную стеклообразную массу перекристаллизовывают из этанола. Выход 3-ацетата-28-сукцината бетулинола составил 2,59 г (88,7%). Тпл 189-192°C.
Структурная формула, состав и чистота 3-ацетата-28-сукцината бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК и ЯМР спектроскопии.
Таким образом, предложен простой, экономически эффективный и экологичный способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола. В предлагаемом изобретении значительно упрощен процесс получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола, повышена его экономическая эффективность за счёт резкого сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов.
Claims (3)
- Способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола формулы:
-
- ацилированием 3-ацетата бетулинола, отличающийся тем, что в качестве ацилируюшего агента используют янтарную кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением 3-ацетата бетулинола с янтарной кислотой при температуре 190-200 °C в течение 3-4 минут при мольном соотношении 3-ацетата бетулинола и янтарной кислоты равном 1,0:1,5 с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2779623C1 true RU2779623C1 (ru) | 2022-09-12 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6642217B2 (en) * | 2000-09-29 | 2003-11-04 | Naturtek, Llc | Triterpenes having human antifungal and antiyeast activity |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6642217B2 (en) * | 2000-09-29 | 2003-11-04 | Naturtek, Llc | Triterpenes having human antifungal and antiyeast activity |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| O. B. Flekhter et al "Synthesis and Pharmacological Activity of Betulin, Betulinic Acid, and Allobetulin Esters" Pharmaceutical Chemistry Journal, volume 39, 2005, pages 401-404. * |
| Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. "Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность" Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, 3. С. 215-223. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2566826C1 (ru) | Способ получения 1-пальмитоил-3-ацетилглицерина и способ получения 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерина с использованием этого соединения | |
| FI72719C (fi) | Syntesfoerfarande foer piroxikam samt mellanprodukt. | |
| US5362891A (en) | Process for the preparation of taurine-conjugated bile acids | |
| RU2779623C1 (ru) | Способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола | |
| NO162665B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av ursodeoxycholsyre av hoey renhet. | |
| RU2729621C1 (ru) | Способ получения 3-ацетата-28 фталата бетулинола | |
| RU2807379C1 (ru) | Способ получения 3-ацетата-28-малеата бетулина | |
| RU2614149C1 (ru) | Способ получения дифталата бетулинола | |
| RU2725666C1 (ru) | Способ получения 5-, 6-аминофлуоресцеинов | |
| RU2658838C1 (ru) | Способ получения сукцината аллобетулина | |
| US20120022282A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
| RU2665578C1 (ru) | Способ получения дициннамата бетулина | |
| RU2638160C1 (ru) | Способ получения дисукцината бетулинола | |
| RU2458050C2 (ru) | Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида | |
| EA027726B1 (ru) | Синтез калебина-а и его биологически активных аналогов | |
| RU2709493C1 (ru) | Способ получения роксадустата | |
| US3155690A (en) | Nu-substituted 17alpha-aminosteroids | |
| Price et al. | Synthesis of 4-Hydroxyquinolines. IV. A Modified Preparation through bis-(m-Chlorophenyl)-formamidine1 | |
| RU2747027C1 (ru) | Способ получения смеси 4(или 5)-нитротетраэтилродаминов | |
| RU2237662C1 (ru) | Способ получения 1-ацетил-2-имидазолидона | |
| SU266768A1 (ru) | ПОЛУЧЕНИЕ Д8(%й(")-ЭСТРАДЙЁНОНОВ-З | |
| RU2384329C1 (ru) | Способ получения бензилурсолата из экстрактивных веществ брусники | |
| SU567402A3 (ru) | Способ получени производных хинолина или их солей | |
| US3246019A (en) | 3-(substituted) amino-17beta-carboxy-androstanes | |
| RU1499922C (ru) | Способ получения фузидиевой кислоты и ее натриевой соли |