RU2746725C1

RU2746725C1 - Method for producing a biodegradable coating with high hydrophilicity based on a biopolymer

Info

Publication number: RU2746725C1
Application number: RU2019143991A
Authority: RU
Inventors: Алексей Валентинович Ромашкин; Денис Дмитриевич Левин; Юрий Александрович Поликарпов; Владимир Кириллович Неволин
Priority date: 2019-12-26
Filing date: 2019-12-26
Publication date: 2021-04-19

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to medicine, namely to a method for producing a coating with high hydrophilicity based on a biodegradable polymer. A method for producing a coating with high hydrophilicity based on a biodegradable polymer by applying a solution to the surface, including the surface of implants, followed by surface treatment in plasma is proposed. One of the following solvents with a boiling point of up to 110ºC or a mixture of them is used as the main solvent in the solution: tetrahydrofuran, dichloromethane, dioxane, ethyl acetate. For the preparation of the solution as a biodegradable polymer, a copolymer of lactide and caprolactone is used. In addition, substances that play the role of a modifying additive and represent at least one of the following substances are added to the solution from 0.5% to 20% by weight in relation to the main solvent: benzaldehyde, acetophenone. To remove the residual amount of the main solvent from the resulting coating, the coating is heat-treated at a temperature not exceeding the glass transition temperature of the biodegradable polymer. The subsequent treatment of the coating in plasma is carried out in a chamber with a low-temperature plasma formed by a high-frequency generator at a specific power of no more than 60 MW/cm² for no more than 100 s and an ion energy of less than 100 eV.

EFFECT: above method allows one to form coatings with a significant improvement in hydrophilicity – a decrease in the angle of wetting with water is about 5-10º, the method also allows achieving a significant increase in the retention time of the formed hydrophilicity of the surface.

3 cl, 2 ex

Description

Изобретение относится к биоразлагаемым полимерным покрытиям, которые могут быть использованы для улучшения биоинтеграции медицинских имплантов, обеспечивающегося дополнительным формированием полярных групп на поверхности в процессе плазмообработки полимера или композиции на его основе, а также улучшенной гидрофильностью поверхности. Имплантаты с таким покрытием могут быть использованы в медицине и ветеринарии для лечения дефектов костей, включая как временные, так и постоянные имплантаты, например, протезы, которые остаются в теле. Предлагаемый способ также может применяться для формирования на различных подложках покрытий, поверхность которых, предназначена для культивирования клеток с целью увеличения клеточной адгезии и пролиферации на поверхности.The invention relates to biodegradable polymer coatings that can be used to improve the biointegration of medical implants, provided by the additional formation of polar groups on the surface during plasma treatment of the polymer or composition based on it, as well as improved surface hydrophilicity. Implants with such a coating can be used in human and veterinary medicine for the treatment of bone defects, including both temporary and permanent implants, for example, prostheses that remain in the body. The proposed method can also be used to form coatings on various substrates, the surface of which is intended for cell cultivation in order to increase cell adhesion and proliferation on the surface.

Известно использование титана для изготовления имплантов, однако несмотря на различные обработки его поверхности [1], поверхность остается биоинертной и не обладает существенными биоактивными свойствами. Частично данная проблема решается использованием покрытий на основе гидроксиаппатита и других кальцийсодержащих соединений, однако ввиду как слабой адгезии данных слоев к титану, так и недостаточной прочностью, малым диапазоном возможной вариации времени биодеградации, и других недостатков разрабатываются и предлагаются и варианты покрытий содержащих биополимеры и биомолекулы, например коллаген [2] и другие биомолекулы, существенно влияющие на дифференцировку, адгезию клеток и в целом на время интеграции импланта в организме, а также ускорение регенерации тканей [3].It is known to use titanium for the manufacture of implants, however, despite various treatments of its surface [1], the surface remains bioinert and does not possess significant bioactive properties. This problem is partially solved by using coatings based on hydroxyapatite and other calcium-containing compounds, however, due to both poor adhesion of these layers to titanium and insufficient strength, a small range of possible variation in biodegradation time, and other disadvantages, options for coatings containing biopolymers and biomolecules are being developed and proposed. for example, collagen [2] and other biomolecules that significantly affect differentiation, cell adhesion and, in general, the time of integration of the implant in the body, as well as the acceleration of tissue regeneration [3].

Для улучшенного восстановления тканей известно использование биодеградируемых полимеров причем наилучших параметров удается достичь при использовании плазмообработки полимера [4], а также использования композитных структур с оксидом титана и гидроаксиаппатитом для работы остеобластов и остеокластов на длительном/позднем периоде интеграции [5], однако не менее важным является начальный период интеграции, обеспечивающий первоначальную адгезию клеток и начала интеграционных процессов.For improved tissue repair, the use of biodegradable polymers is known, and the best parameters can be achieved using plasma treatment of the polymer [4], as well as the use of composite structures with titanium oxide and hydroaxiappatite for the operation of osteoblasts and osteoclasts in a long / late period of integration [5], but no less important is the initial period of integration, which ensures the initial adhesion of cells and the beginning of integration processes.

Известно изобретение [6], где плазмообработкой полимерного биодеградируемого материала решается задача формирования поверхности пригодной для лучшей адгезии клеток, что важно на первых этапах интеграции имплантов, а также для создания поверхностей для культивирования различных клеток, что совпадает с задачами, для решения которых предлагается настоящее изобретение. Причем для реализации такого подхода предлагается плазмоактивированная полимеризация ненасыщенных углеводородов на поверхности в том числе биодеградируемого полимера с последующей дополнительной обработкой поверхности, обеспечивающей активацию поверхности и формирование наибольшего количества гидрофильных групп. Такой подход выгоден тем, что позволяет создать большее количество функциональных групп на поверхности покрытия, чем то, которое можно создать, например, при обработке в плазме инертного газа, и которое ограничено по их удельному содержанию на единицу площади самой структурой и стабильностью самой структуры биополимеров и имеет ограничения по сохранению их во времени (ввиду процессов одновременного травления), например для чистого полилактида [7]. Однако использование предлагаемых в указанном изобретении соединений сопряжено с риском их неполной полимеризации, а сами соединения, например глицидилметакрилат или ал лиловый спирт имеют существенный токсический эффект (среднее значение полулетальной дозы, или иначе средней смертельной дозы (LD₅₀) составляет всего 300-600 мг/кг [8] и всего 64 мг/кг [9] соответственно, что позволяет отнести их к 3 классу опасности по одной из приятых классификаций [10], в то время как даже растворители, используемые для приготовления растворов например лактида относятся лишь к 4 классу (что будет рассмотрено ниже). Это соответственно может привести к негативным последствиям для роста тканей и клеток на подобных поверхностях. Кроме того подобный метод требует отработанной системы подачи паров указанных соединений и таким образом ведет к удорожанию получения таких покрытий.The invention is known [6], where plasma treatment of a biodegradable polymer material solves the problem of forming a surface suitable for better cell adhesion, which is important at the first stages of implant integration, as well as for creating surfaces for the cultivation of various cells, which coincides with the tasks for which the present invention is proposed ... Moreover, for the implementation of this approach, plasma-activated polymerization of unsaturated hydrocarbons on the surface, including a biodegradable polymer, with subsequent additional surface treatment, which ensures the activation of the surface and the formation of the largest number of hydrophilic groups, is proposed. This approach is advantageous in that it allows the creation of a larger number of functional groups on the coating surface than that which can be created, for example, by treatment in an inert gas plasma, and which is limited in their specific content per unit area by the structure itself and the stability of the structure of biopolymers and has limitations on their preservation in time (due to the processes of simultaneous etching), for example, for pure polylactide [7]. However, the use of the compounds proposed in this invention is associated with the risk of their incomplete polymerization, and the compounds themselves, for example, glycidyl methacrylate or allyl alcohol, have a significant toxic effect (the average value of the half-lethal dose, or otherwise the average lethal dose (LD ₅₀ ) is only 300-600 mg / kg [8] and only 64 mg / kg [9], respectively, which makes it possible to classify them as hazard class 3 according to one of the pleasant classifications [10], while even solvents used to prepare solutions, such as lactide, belong only to class 4 (which will be discussed below) .This, accordingly, can lead to negative consequences for the growth of tissues and cells on such surfaces. In addition, such a method requires a developed system for supplying vapors of these compounds and thus leads to an increase in the cost of obtaining such coatings.

Более распространен подход формирования функциональных групп за счет специфического состава газа - аргона, кислорода и других, в самой плазме без приоритетного процесса плазмоактивированной полимеризации. Например, обработка в газе, содержащем до 10% паров воды, аммиака, органических соединений с аминогруппой или органических спиртов, эфиров или кислот [11, 12], что позволяет в последующем связывать с такой поверхностью уже различные биологически активные молекулы, выполняющие определенные функции. Это существенно повышает не только взаимодействие с клетками [13], но и существенно расширяет сферы применения таких поверхностей для использования в различных имплантируемых устройствах.A more common approach is the formation of functional groups due to the specific composition of the gas - argon, oxygen and others, in the plasma itself without the priority process of plasma-activated polymerization. For example, treatment in a gas containing up to 10% vapors of water, ammonia, organic compounds with an amino group or organic alcohols, esters or acids [11, 12], which makes it possible to subsequently bind to such a surface already various biologically active molecules that perform certain functions. This significantly increases not only interaction with cells [13], but also significantly expands the scope of such surfaces for use in various implantable devices.

Модификацией такого подхода является использование первоначального формирования функциональных групп с последующим связыванием с ними молекул существенно улучшающих гидрофильность поверхности, Причем в качестве исходных молекул для формирования первоначальных групп из газовой фазы при плазмообработке поверхности полимера служат молекулы, имеющие двойную связь (С=С, C=N, С=O), подразумевая через ее изменение в плазме связывание молекул с полимером с формированием функциональных групп [14]. Однако ключевым начальным условием для связывания биополимеров и адгезии клеток является формирование высокой концентрации функциональных групп на поверхности, определенная степень гидрофильности поверхности, для реализации чего использование полимеров, особенно биодеградируемых, является наиболее удобным.A modification of this approach is the use of the initial formation of functional groups with the subsequent binding of molecules to them that significantly improve the hydrophilicity of the surface.Moreover, molecules with a double bond (C = C, C = N , C = O), implying, through its change in plasma, the binding of molecules to the polymer with the formation of functional groups [14]. However, the key initial condition for the binding of biopolymers and cell adhesion is the formation of a high concentration of functional groups on the surface, a certain degree of surface hydrophilicity, for which the use of polymers, especially biodegradable ones, is most convenient.

В случае когда поверхность полимера изначально гидрофобная весьма эффективным оказывается уже простое формирования слоя полимера или олигомера, содержащего полярные группы на поверхности, например полиэтиленгликоля с акриловой концевой группой, который затем подвергается плазмообработке [15]. Таким образом, количество функциональных групп в значительной степени определялось именно модифицирующим поверхность полимером/олигомером, наносимым из раствора. Однако молекулярная структура данного полимера/олигомера мало чем отличается от полилактида, сополимера полигликолида и полилактида им подобных, что не позволяет сформировать максимальную плотность необходимых функциональных групп ввиду как происходящих одновременно с процессов функционализации процессов травления так и того, что структура данных полимеров (как будет показано далее) не вполне оптимальна с точки зрения вероятности формирования радикалов и функциональных групп.In the case when the polymer surface is initially hydrophobic, it is already very effective to form a polymer or oligomer layer containing polar groups on the surface, for example, polyethylene glycol with an acrylic end group, which is then subjected to plasma treatment [15]. Thus, the number of functional groups was largely determined by the surface-modifying polymer / oligomer applied from the solution. However, the molecular structure of this polymer / oligomer differs little from polylactide, a copolymer of polyglycolide and polylactide similar to them, which does not allow the formation of the maximum density of the required functional groups due to both the etching processes occurring simultaneously with the functionalization processes and the fact that the structure of these polymers (as will be shown further) is not quite optimal from the point of view of the probability of the formation of radicals and functional groups.

Известен способ формирования гидрофильного материала для ускоренного восстановления тканей путем введения в состав полимерной композиции дополнительного сшивающего агента и одновременно добавки, увеличивающей количество полярных функциональных групп на поверхности материала, - генипина, ковалентно связываемого с полилактидом через алкил-содержащие соединения с концевыми аминогруппами с образованием пористого материала [16]. Однако присутствие таких сшивающих агентов не всегда оправдано ввиду их достаточно высокой токсичности (для генипина LD₅₀ около или менее 300 мг/кг [17]) хотя и способствует существенному увеличению гидрофильности поверхности в сравнении с исходным полилактидом, а также ускоренному восстановлению тканей.There is a known method of forming a hydrophilic material for accelerated tissue repair by introducing an additional crosslinking agent into the composition of the polymer composition and at the same time an additive that increases the number of polar functional groups on the surface of the material - genipin, covalently bound to polylactide through alkyl-containing compounds with terminal amino groups to form a porous material [sixteen]. However, the presence of such cross-linking agents is not always justified due to their rather high toxicity (for genipin LD ₅₀ about or less than 300 mg / kg [17]), although it contributes to a significant increase in the hydrophilicity of the surface in comparison with the initial polylactide, as well as accelerated tissue recovery.

В результате рассмотрения известных способов формирования покрытий, подходящих для улучшенного закрепления и роста клеток, снижения периода восстановления тканей и интеграции импланта в целом наиболее близким прототипом можно считать способ [18] обеспечивающий получение покрытия с высокой гидрофильностью на основе биодеградируемого полимера, в качестве которого используют один из следующих полимеров или их смесь: полилактид, сополимер лактида и гликолида, поликапролактон, включающий нанесение слоя биодеградируемого полимера на поверхности и, в том числе, поверхности имплантов из раствора с последующей обработкой в плазме. В предлагаемом к патентованию способе предлагается использовать другой состав биодеградируемого полимера чем в патенте-прототипе, а именно сополимер лактида и капролактона, которые при обработке в плазме сильно меняют свою гидрофильность. Также в прототипе предлагается иной состав дополнительно добавляемых в раствор модифицирующих добавок, обладающих температурой кипения свыше 180°С и имеющих фенильную группу, или их смесь: бензиловый спирт, фенил-этиловый спирт, бензил-ацетат. При этом, в совокупности с параметрами среднемассовой молекулярной массы биодеградируемого полимера и параметрами последующей обработки покрытия в плазме, изменение сочетания смеси растворителей модифицирующей добавки, в предлагаемом к защите способе, приводит к существенному изменению параметров гидрофильности поверхности.As a result of considering the known methods of forming coatings suitable for improved fixation and growth of cells, reducing the period of tissue repair and integration of the implant as a whole, the closest prototype can be considered a method [18] providing a coating with high hydrophilicity based on a biodegradable polymer, which is used as one from the following polymers or their mixture: polylactide, copolymer of lactide and glycolide, polycaprolactone, including the application of a layer of a biodegradable polymer on the surface and, in particular, the surface of the implants from solution, followed by plasma treatment. In the proposed method for patenting, it is proposed to use a different composition of the biodegradable polymer than in the prototype patent, namely a copolymer of lactide and caprolactone, which, when processed in plasma, strongly change their hydrophilicity. Also, the prototype proposes a different composition of modifying additives additionally added to the solution, having a boiling point above 180 ° C and having a phenyl group, or a mixture thereof: benzyl alcohol, phenyl ethyl alcohol, benzyl acetate. At the same time, in combination with the parameters of the weight-average molecular weight of the biodegradable polymer and the parameters of the subsequent processing of the coating in plasma, the change in the combination of the solvent mixture of the modifying additive in the method proposed for protection leads to a significant change in the parameters of the surface hydrophilicity.

В существующем уровне техники и технологии формирование покрытия имплантов с модифицированной поверхностью основано на использовании различных методах обработки в растворах и плазме различного состава газов в том числе полимерных биодеградируемых покрытий и материалов, однако как рассмотрено выше существующие способы и в том числе прототип реализуют модификацию поверхности путем изменения состава газовой среды при плазмообработке с использованием соответственно молекул, содержащих двойные связи, потенциально активируемые еще в газовой фазе и связываемые с молекулами полимера, формируя таким образом дополнительные функциональные группы на поверхности, однако сам способ введения модифицирующих молекул в газовой фаз имеет ряд недостатков. Так, использование для обработки плазмой поверхности полимеров указанного состава парогазовой смеси имеет ряд недостатков, и не гарантирует достижения максимального значения формирования необходимых функциональных групп на поверхности. Это связано во-первых с тем что их разложение в газовой фазе приводит не в полной мере к высоковероятному процессу формирования требуемой функциональной группы на поверхности полимера. Во-вторых концентрация наиболее существенных паров/газов в составе паро-газовой смеси ограничена технологическими возможностями и требованиями к газам по давлению и составу для организации и поддержания собственно самой плазмы. А в третьих - при такой плазмообработке поверхности поверхностная плотность формируемых функциональных групп зависит в основном от параметров применяемой плазмы и таких как дозы или энергии на единицу площади [7], что с учетом проходящих одновременно процессов разрушения полимера и соответственно его травления дает существенные ограничения на возможность увеличения поверхностной плотности формируемых функциональных групп. И наконец в четвертых при таком подходе нет возможности использования стандартных технологических установок обработки в плазме, например аргона или кислорода, широко распространенных в технологических процессах разных отраслей промышленности.In the current state of the art and technology, the formation of a coating for implants with a modified surface is based on the use of various processing methods in solutions and plasma of various compositions of gases, including polymer biodegradable coatings and materials, however, as discussed above, existing methods, including the prototype, implement surface modification by changing the composition of the gas medium during plasma treatment using, respectively, molecules containing double bonds, potentially activated even in the gas phase and associated with polymer molecules, thus forming additional functional groups on the surface, however, the method of introducing modifying molecules into the gas phases has a number of disadvantages. Thus, the use of a vapor-gas mixture for plasma treatment of the surface of polymers of the specified composition has a number of disadvantages, and does not guarantee the achievement of the maximum value of the formation of the necessary functional groups on the surface. This is due, firstly, to the fact that their decomposition in the gas phase does not fully lead to the highly probable process of the formation of the required functional group on the polymer surface. Secondly, the concentration of the most significant vapors / gases in the vapor-gas mixture is limited by the technological capabilities and requirements for gases in terms of pressure and composition for organizing and maintaining the plasma itself. And thirdly, with such a plasma treatment of the surface, the surface density of the formed functional groups depends mainly on the parameters of the plasma used and such as the dose or energy per unit area [7], which, taking into account the simultaneous processes of polymer destruction and, accordingly, its etching, gives significant restrictions on the possibility increasing the surface density of the formed functional groups. And finally, fourthly, with this approach, there is no possibility of using standard technological installations for processing in plasma, for example, argon or oxygen, which are widespread in technological processes in various industries.

Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается формировании покрытия на основе биодеградируемого полимера с модифицированной функциональными группами поверхностью обеспечивающего улучшенное взаимодействие с молекулами различных биополимеров в том числе внеклеточного матрикса, а также закрепления клеток. При этом, описываемый способ обеспечивает формирование поверхности с высокой степенью гидрофильности, которая сохраняется после получения не менее нескольких суток при нормальных условиях, и позволяет реализовать более технологичный способ добавления молекул, способных к формированию полярных функциональных групп в приповерхностном слое биодеградируемого полимера, а также существенное нивелирование процесса травления полимера при формировании функциональных групп при обработке поверхности в плазме.The problem to be solved by the present invention is to form a coating based on a biodegradable polymer with a surface modified by functional groups, providing improved interaction with molecules of various biopolymers, including the extracellular matrix, as well as cell fixation. At the same time, the described method provides the formation of a surface with a high degree of hydrophilicity, which persists after receiving at least several days under normal conditions, and makes it possible to implement a more technologically advanced method of adding molecules capable of forming polar functional groups in the near-surface layer of a biodegradable polymer, as well as significant leveling the process of polymer etching during the formation of functional groups during surface treatment in plasma.

Это достигается тем, что покрытие на основе биодеградируемого полимера, получают путем нанесения слоя биодеградируемого полимера на различные поверхности и, в том числе, поверхности имплантатов из раствора с последующей обработкой в плазме, причем для увеличения количества мест формирования функциональных групп в приповерхностном слое используют следующую рецептуру раствора: в качестве основного растворителя в составе раствора используют один из следующих растворителей, обладающих температурой кипения до 110°С, или их смесь: тетрагидрофуран, дихлорметан, диоксан, этил-ацетат; причем в качестве биодеградируемого полимера используют сополимер лактида и капролактона. При этом, дополнительно осуществляют добавление в раствор от 0,5% до 20% по массе по отношению к основному растворителю одного из следующих веществ, играющих роль модифицирующей добавки, обладающих температурой кипения свыше 170°С и имеющих фенильную группу, или их смесь: бензиловый спирт, фенил-этиловый спирт, бензил-ацетат, бензальдегид, ацетофенон, причем для приготовления раствора используют биодеградируемый полимер со среднемассовой молекулярной массой не менее 40 кДа, которая обеспечивает большую временную стабильность параметров приповерхностного слоя покрытия; при этом для удаления остаточного количества основного растворителя из получаемого покрытия осуществляют термообработку покрытия при температуре, не превышающей температуру стеклования биодеградируемого полимера, осуществляя удаление основного растворителя с сохранением остаточного количества модифицирующей добавки при этом для удаления остаточного количества основного растворителя из получаемого покрытия осуществляют термообработку покрытия при температуре, не превышающей температуру стеклования биодеградируемого полимера, при этом последующую обработку покрытия в плазме проводят в камере с низкотемпературной плазмой, формируемой высокочастотным генератором при удельной мощности не более 60 мВт/см² в течение не более 100 секунд и энергии ионов менее 100 эВ для снижения вклада нежелательных процессов травления, нагрева и/или чрезмерного разрушения или существенного снижения молекулярной массы молекул приповерхностного слоя полимера.This is achieved by the fact that a coating based on a biodegradable polymer is obtained by applying a layer of a biodegradable polymer to various surfaces, including the surface of implants from a solution, followed by treatment in plasma, and the following formulation is used to increase the number of sites of formation of functional groups in the near-surface layer solution: as the main solvent in the composition of the solution, one of the following solvents with a boiling point of up to 110 ° C, or a mixture thereof, is used: tetrahydrofuran, dichloromethane, dioxane, ethyl acetate; moreover, a copolymer of lactide and caprolactone is used as a biodegradable polymer. At the same time, additionally, one of the following substances, playing the role of a modifying additive, having a boiling point above 170 ° C and having a phenyl group, or their mixture, is added to the solution from 0.5% to 20% by weight with respect to the main solvent: benzyl alcohol, phenyl ethyl alcohol, benzyl acetate, benzaldehyde, acetophenone, and a biodegradable polymer with a weight average molecular weight of at least 40 kDa is used to prepare the solution, which provides greater temporal stability of the parameters of the surface layer of the coating; in this case, to remove the residual amount of the main solvent from the resulting coating, heat treatment of the coating is carried out at a temperature not exceeding the glass transition temperature of the biodegradable polymer, removing the main solvent while maintaining the residual amount of the modifying additive, while to remove the residual amount of the main solvent from the resulting coating, heat treatment of the coating is carried out at a temperature , not exceeding the glass transition temperature of the biodegradable polymer, while the subsequent processing of the coating in plasma is carried out in a chamber with a low-temperature plasma formed by a high-frequency generator with a specific power of no more than 60 mW / cm ² for no more than 100 seconds and an ion energy of less than 100 eV to reduce the contribution undesirable processes of etching, heating and / or excessive destruction or significant reduction in the molecular weight of the molecules of the near-surface layer of the polymer.

Решения указанной задачи и достижение необходимых характеристик такого покрытия основаны на результатах экспериментов реализации ряда примеров осуществления настоящего изобретения, а также ряда известных данных.The solution to this problem and the achievement of the required characteristics of such a coating are based on the results of experiments in the implementation of a number of examples of implementation of the present invention, as well as a number of known data.

Использование полимерных покрытий является одним из способов решения улучшения взаимодействия клеток и тканей с поверхностью имплантов. Покрытия на основе сополимера лактида и капролактона, позволяют улучшить клеточную адгезию к поверхности, в том числе в имплантах, например по сравнению с поверхностью титана [19], причем покрытия могут быть легко нанесены на произвольную поверхность посредством метода вытягивания подложки или импланта из раствора. Однако сам сополимера лактида и капролактона при этом, как известно, не обладает приемлемой смачиваемостью по воде (угол смачивания по воде до 75° и выше) и показывает хотя и уже значительно лучшие результаты клеточной адгезии и роста по сравнению с титановой поверхностью, но в то же время лишь несущественно лучшие результаты, а в некоторых случаях даже все равно более худшие результаты клеточной адгезией и роста в сравнении с культуральным пластиком [20], однако данные недостатки могут быть частично или полностью преодолены путем модификации поверхности биополимера посредством обработки в плазме.The use of polymer coatings is one of the ways to improve the interaction of cells and tissues with the implant surface. Coatings based on a copolymer of lactide and caprolactone can improve cell adhesion to a surface, including in implants, for example, compared to a titanium surface [19], and the coatings can be easily applied to an arbitrary surface by pulling the substrate or implant out of solution. However, the copolymer of lactide and caprolactone itself, as is known, does not have an acceptable wettability in water (the angle of wettability in water is up to 75 ° and higher) and shows, although already significantly better results of cell adhesion and growth compared to a titanium surface, but at the same time At the same time, only marginally better results, and in some cases even worse results of cell adhesion and growth in comparison with culture plastic [20], however, these disadvantages can be partially or completely overcome by modifying the surface of the biopolymer by means of plasma treatment.

Добавление функциональных групп предлагается осуществлять путем введения модифицирующей добавки в раствор, а не путем изменения газового состава при плазмообработке. Однако при получении биодеградируемого покрытия из раствора необходимо удаление из объема сформированной пленки остаточного основного растворителя, остающегося там в существенном количестве, что приводит к необходимость температурной обработки. В противном случае наблюдается крайне негативные следствия его остаточного присутствия, даже если в качестве основного растворителя использовался легколетучий растворитель дихлорметан, что выражается в крайне малом количестве закрепляющихся на поверхности клеток [21], не характерном для полилактида даже в отсутствие специальной обработки поверхности в плазме. При этом, однако, необходимо сохранение в объеме покрытия или в его приповерхностной части определенного количества молекул модифицирующей добавки, способных к формированию необходимых функциональных групп, формируемых при их активации при обработке плазмой поверхности, причем так, чтобы этот процесс проходил бы с большей эффективностью в сравнении с травлением полимерного покрытия, что позволило бы увеличить концентрацию функциональных групп на поверхности, например гидроксильных и карбоксильных или иных кислородсодержащих полярных групп с улучшением гидрофильности поверхности до уровня выше, чем может быть достигнут при обработке не модифицированной предварительно поверхности в плазме; что существенно более технологично и не требует использования специфического состава газовой смеси при плазмообработки.The addition of functional groups is proposed to be carried out by introducing a modifying additive into the solution, and not by changing the gas composition during plasma treatment. However, when obtaining a biodegradable coating from a solution, it is necessary to remove from the volume of the formed film the residual basic solvent remaining there in a significant amount, which leads to the need for temperature treatment. Otherwise, extremely negative consequences of its residual presence are observed, even if a highly volatile solvent dichloromethane was used as the main solvent, which is expressed in an extremely small amount of cells fixed on the surface [21], which is not typical for polylactide even in the absence of special surface treatment in plasma. In this case, however, it is necessary to preserve in the volume of the coating or in its near-surface part of a certain number of modifying additive molecules capable of forming the necessary functional groups formed upon their activation during plasma treatment of the surface, and so that this process would take place with greater efficiency in comparison with etching of the polymer coating, which would increase the concentration of functional groups on the surface, for example, hydroxyl and carboxyl or other oxygen-containing polar groups with an improvement in the hydrophilicity of the surface to a level higher than can be achieved by processing a surface that has not been previously modified in plasma; which is much more technologically advanced and does not require the use of a specific composition of the gas mixture during plasma treatment.

При этом молекулы модифицирующей добавки, предлагаемые в настоящем изобретении имеют известный токсический эффект или токсичность, количественно определяемую по среднему значению полулетальной дозы (LD₅₀), ту же по порядку величины, что и основной растворитель, и могут быть отнесены к категории малотоксичных веществ, для которых тут LD₅₀ принимается как составляющая около 1300 мг/кг и более при оральном введении для крыс.In this case, the molecules of the modifying additive proposed in the present invention have a known toxic effect or toxicity, quantitatively determined by the average value of the half-lethal dose (LD ₅₀ ), the same order of magnitude as the main solvent, and can be classified as low-toxic substances, for which here LD _{50 is} taken as a constituent of about 1300 mg / kg or more when administered orally to rats.

Так бензиловый спирт имеет LD₅₀ от около 1230 мг/кг до 3120 мг/кг [22, 23], а фенилэтиловый спирт имеет LD₅₀ более 1790 мг/кг [24], а бензилацетат имеет LD₅₀ около 2490 мг/кг [25], бензальдегид имеющий LD₅₀ около 1300 мг/кг [26], ацетофенон имеющий LD₅₀ около 815 мг/кг [27]. При этом для сравнения тетрагидрофуран и дихлорметан имеют LD₅₀ около 1600 мг/кг [28, 29]. Таким образом, предлагаемые модифицирующие добавки не могут существенно повысить токсичность получаемого покрытия, тем более что большая часть молекул модифицирующей добавки в приповерхностном слое будет активирована и видоизменена при плазмообработке.So benzyl alcohol has an LD ₅₀ of about 1230 mg / kg to 3120 mg / kg [22, 23], and phenylethyl alcohol has an LD _{50 of} more than 1790 mg / kg [24], and benzyl acetate has an LD _{50 of} about 2490 mg / kg [25 ], benzaldehyde with an LD _{50 of} about 1300 mg / kg [26], acetophenone with an LD _{50 of} about 815 mg / kg [27]. Moreover, for comparison, tetrahydrofuran and dichloromethane have an LD _{50 of} about 1600 mg / kg [28, 29]. Thus, the proposed modifying additives cannot significantly increase the toxicity of the resulting coating, especially since most of the modifying additive molecules in the near-surface layer will be activated and modified during plasma treatment.

Для приготовления растворов в качестве основного растворителя могут быть использованы дихлорметан, тетрагирофуран, хлороформ, диоксан, ацетон, этилацетат и другие легколетучие растворители (т.е. как минимум с температурой кипения менее 110°С), используемые для приготовления раствора биодеградируемого полимера, под которыми в настоящем изобретении подразумевают сополимер лактида и капролактона. Использование в качестве биодеградируемого полимера сополимера лактида и капролактона целесообразно для различных применений, а возможность их использования в предлагаемом способе обусловлена схожими свойствами полимеров, возможностью формирования растворов в указанных растворителях и известным данным по улучшению гидрофильности поверхности полимеров сходных с сополимером лактида и капролактона, например полилактида и его сополимеров, посредством плазмообработки [30, 31, 32, 33, 34, 35]. Необходимость выбора легколетучих растворителей объясняется большей легкостью их удаления и соответственно уменьшением времени термообработки покрытия после его получения.To prepare solutions, dichloromethane, tetrahydrofuran, chloroform, dioxane, acetone, ethyl acetate and other volatile solvents (i.e., at least with a boiling point less than 110 ° C) can be used as the main solvent, under which in the present invention is meant a copolymer of lactide and caprolactone. The use of a copolymer of lactide and caprolactone as a biodegradable polymer is expedient for various applications, and the possibility of their use in the proposed method is due to the similar properties of polymers, the possibility of forming solutions in these solvents and known data on improving the hydrophilicity of the surface of polymers similar to the copolymer of lactide and caprolactone, for example polylactide and its copolymers by plasma treatment [30, 31, 32, 33, 34, 35]. The need to choose highly volatile solvents is explained by their greater ease of removal and, accordingly, a decrease in the time of heat treatment of the coating after its preparation.

Экспериментально было показано, что основной растворитель остается после термообработки в количестве не более 1% относительно массы всего покрытия. Однако количество остающихся после термообработки покрытия молекул модифицирующей добавки некоторым образом пропорционально исходному их содержанию в растворе, при этом достаточно точно задать их количественное внесение сложно. Тем не менее, это может быть осуществлено путем варьирования в исходном растворе и добавления в раствор от 0,5% до 20% по массе по отношению к основному растворителю одного из следующих веществ, играющих роль модифицирующей добавки, обладающих температурой кипения свыше 170°С и имеющих фенильную группу, или их смеси: бензиловый спирт, фенил-этиловый спирт, бензилацетат, бензальдегид, ацетофенон.It was experimentally shown that the main solvent remains after heat treatment in an amount of no more than 1% relative to the weight of the entire coating. However, the amount of modifying additive molecules remaining after heat treatment of the coating is in some way proportional to their initial content in the solution, while it is difficult to set their quantitative introduction quite accurately. However, this can be done by varying the original solution and adding to the solution from 0.5% to 20% by weight with respect to the main solvent of one of the following substances, playing the role of a modifying additive, having a boiling point above 170 ° C and having a phenyl group, or mixtures thereof: benzyl alcohol, phenyl ethyl alcohol, benzyl acetate, benzaldehyde, acetophenone.

Массовая концентрация модифицирующей добавки менее 0,5% относительно сополимера не обеспечит формирования хотя бы одной дополнительной функциональной группы для одной указанной полимерной молекулы в случае формирования при обработке в плазме реакционноспособных групп и радикалов из молекул модифицирующей добавки. При этом добавка менее 0,5% не существенна и не заметна по изменению угла смачивания поверхности полимера при сравнении с случаем модификации поверхности полимера в плазме при введении модифицирующих добавок более 0,5%;The mass concentration of the modifying additive less than 0.5% relative to the copolymer will not ensure the formation of at least one additional functional group for one of the specified polymer molecules in the case of the formation of reactive groups and radicals from the molecules of the modifying additive during plasma treatment. In this case, the addition of less than 0.5% is insignificant and is not noticeable in the change in the contact angle of the polymer surface when compared with the case of modification of the polymer surface in plasma with the introduction of modifying additives of more than 0.5%;

При этом введение более 20% не оправдано ввиду того, что указанные вещества не являются растворителями для сополимера лактида и капролактона, что делает невозможным их введение более 20% ввиду существенного изменения морфологии формируемого покрытия, а также сложности формирования исходных растворов, поскольку кроме указанных причин концентрация полимера, естественно, не должна превышать предел растворимости в пересчете на основной растворитель даже с учетом добавления модифицирующей добавки в раствор (иначе формирование раствора, из которого в свою очередь формировалось бы покрытие, невозможно). При этом добавление указанного количества модифицирующей добавки в раствор согласно публикациям при условии не превышения предельной растворимости биодеградируемого полимера в пересчете на основной растворитель никак не сказывается на стабильности раствора.At the same time, the introduction of more than 20% is not justified due to the fact that these substances are not solvents for the copolymer of lactide and caprolactone, which makes it impossible to introduce more than 20% of them due to a significant change in the morphology of the formed coating, as well as the complexity of the formation of initial solutions, since, in addition to the indicated reasons, the concentration of the polymer, of course, should not exceed the solubility limit in terms of the main solvent, even taking into account the addition of a modifying additive to the solution (otherwise the formation of a solution, from which, in turn, the coating would be formed, is impossible). In this case, the addition of the specified amount of modifying additive to the solution according to publications, provided that the limiting solubility of the biodegradable polymer is not exceeded in terms of the main solvent, does not affect the stability of the solution in any way.

С точки зрения растворимости и соответственно возможности смешивания в указанной концентрации модифицирующей добавки и основного растворителя, предлагаемые для использования в качестве модифицирующей добавки растворители отличается растворимостью во всех указанных жидкостях, используемых в качестве основного растворителя. [36, 37, 38]. Растворимость их в перечисленных жидкостях, используемых в качестве основного растворителя была проверена заявителем экспериментально. Соответственно исходя из этих известных данных возможность использования указанных жидкостей в качестве модифицирующей добавки и в том числе их смеси в указанном диапазоне массовых соотношений с основным растворителем для приготовления смесей для раствора указанного полимера представляется очевидной.From the point of view of solubility and, accordingly, the possibility of mixing the modifying additive and the main solvent in the indicated concentration, the solvents proposed for use as a modifying additive are distinguished by solubility in all these liquids used as the main solvent. [36, 37, 38]. Their solubility in the listed liquids used as the main solvent was tested by the applicant experimentally. Accordingly, based on these known data, the possibility of using these liquids as a modifying additive, including their mixtures in the specified range of mass ratios with the main solvent for preparing mixtures for a solution of the specified polymer seems obvious.

Добавление менее 0,5% с учетом проводимой процедуры термообработки, где происходит частичное удаление модифицирующей добавки, не обеспечивает существенно значимого количества модифицирующей добавки в приповерхностном слое на этапе проведения обработки в плазме, что было экспериментально проверено путем измерения угла смачивания поверхности водой в случае использования в качестве модифицирующих добавок бензилового спирта, фенил-этилового спирта бензилацетата, бензальдегида и ацетофенона. А именно, добавление менее 0,5% модифицирующей добавки приведет к изменению угла смачивания, в сравнении со случаем отсутствия модифицирующей добавки вовсе, на величину, уже менее 3°, что нельзя считать (в том числе ввиду точности используемой измерительной аппаратуры) существенным изменением гидрофильности, то есть изменения угла в меньшую сторону превышающего по абсолютному значению как минимум 3°, относительно угла смачивания для плазмообработанного полилактида, в отсутствие использования указанных модифицирующих добавок и составляющего около 45-50° по результатам измерений (что находится в соответствии с известными результатами [7]).Adding less than 0.5%, taking into account the heat treatment procedure, where the modifying additive is partially removed, does not provide a significant amount of the modifying additive in the near-surface layer at the stage of plasma treatment, which was experimentally verified by measuring the angle of wetting of the surface with water when used in as modifying additives benzyl alcohol, phenyl ethyl alcohol benzyl acetate, benzaldehyde and acetophenone. Namely, the addition of less than 0.5% of a modifying additive will lead to a change in the contact angle, in comparison with the case of the absence of a modifying additive at all, by an amount already less than 3 °, which cannot be considered (including due to the accuracy of the measuring equipment used) a significant change in hydrophilicity , that is, changes in the angle to the smaller side exceeding at least 3 ° in absolute value, relative to the contact angle for plasma-treated polylactide, in the absence of the use of these modifying additives and constituting about 45-50 ° according to the measurement results (which is in accordance with the known results [7 ]).

Экспериментально было показано, что применение 20% модифицирующей добавки также не дает заметного эффекта в сравнении с со случаем использования 15% модифицирующей добавки, что указывает на то, что для достижения технического результата применение более чем 20% модифицирующей добавки уже неоправданно ввиду слабого изменения гидрофильности, характеризуемой углом смачивания водой поверхности полимера, при увеличении добавки. Кроме того, неоправданное увеличение доли модифицирующей добавки является нежелательным с точки зрения изменения биодеградируемости или иных свойств исходного биодеградирумого полимера, используемого для формирования покрытия. Аналогичные параметры могут быть достигнуты при использовании других основных растворителей или их смеси, поскольку это не меняет способа формирования покрытия и его модификации плазме.It was experimentally shown that the use of a 20% modifying additive also does not give a noticeable effect in comparison with the case of using 15% of a modifying additive, which indicates that to achieve a technical result, the use of more than 20% of a modifying additive is already unjustified due to a weak change in hydrophilicity. characterized by the angle of water wetting of the polymer surface, with an increase in the additive. In addition, an unjustified increase in the proportion of a modifying additive is undesirable from the point of view of changing the biodegradability or other properties of the original biodegradable polymer used to form the coating. Similar parameters can be achieved using other basic solvents or their mixtures, since this does not change the method of coating formation and its plasma modification.

При этом, как было указано выше, указанные вещества легко смешиваются друг с другом и основным растворителем, в качестве которого соответственно использовались тетрагидрофуран, дихлорметан, диоксан, этил-ацетат, бензальдегид, ацетофенон; и таким образом указанных модифицирующие добавки могут быть также использованы в смеси между собой в любом соотношению друг с другом в соответствующем объеме основного растворителя, что не является принципиальным или ограничивающим фактором для достижения технического результата при использовании указанных массовых соотношений для модифицирующей добавки и основного растворителя. Основные же растворители также могут быть смешаны в любых соотношениях друг с другом, и это не является принципиальным или ограничивающим фактором для достижения технического результата.Moreover, as mentioned above, these substances are easily miscible with each other and with the main solvent, which, respectively, used tetrahydrofuran, dichloromethane, dioxane, ethyl acetate, benzaldehyde, acetophenone; and thus, these modifying additives can also be used in a mixture with each other in any ratio with each other in an appropriate volume of the main solvent, which is not a fundamental or limiting factor for achieving the technical result when using the indicated mass ratios for the modifying additive and the main solvent. The main solvents can also be mixed in any ratio with each other, and this is not a fundamental or limiting factor for achieving a technical result.

Улучшенный результат в аспекте дополнительного улучшения гидрофильности поверхности и удельного количества функциональных групп на единицу поверхности (относительно полимера без модификаторов) достигается благодаря большей эффективности формирования функциональных групп при обработке в плазме в случае использования в составе покрытия модифицирующих молекул, содержащих фенильную группу в своей структуре. Данный эффект основывается на известных результатах сравнительной модификации полиэтилентерефталата и полилактида [39], и большей эффективности плазмообработки в аспекте улучшения гидрофильности поверхности для молекул, имеющих в своей структуре фенильные или им подобные группы [40]. Преимущественным же механизмом формирования дополнительных функциональных групп для самих молекул полимера при этом предположительно является снижение молекулярного веса и разрыв молекулярной цепи с формированием на концах гидроксильной и карбоксильной групп [41]. Однако, временная стабильность таких модификаций, и в том числе ввиду снижения молекулярной массы молекул приповерхностного слоя, может составлять при неоптимальных параметрах обработки достаточно короткое время и, соответственно, гидрофильность поверхности существенно деградирует [7, 20].An improved result in the aspect of further improvement of the surface hydrophilicity and the specific amount of functional groups per unit surface (relative to the polymer without modifiers) is achieved due to the higher efficiency of the formation of functional groups during plasma treatment when modifying molecules containing a phenyl group in their structure are used in the coating composition. This effect is based on the known results of the comparative modification of polyethylene terephthalate and polylactide [39], and the higher efficiency of plasma treatment in terms of improving the hydrophilicity of the surface for molecules having phenyl or similar groups in their structure [40]. The predominant mechanism for the formation of additional functional groups for the polymer molecules themselves is presumably a decrease in the molecular weight and breakdown of the molecular chain with the formation of hydroxyl and carboxyl groups at the ends [41]. However, the temporal stability of such modifications, including due to a decrease in the molecular weight of the molecules of the near-surface layer, can be rather short at non-optimal processing parameters and, accordingly, the hydrophilicity of the surface significantly degrades [7, 20].

Замедление скорости деградируемости поверхности подожки немаловажно, ввиду того, что время культивирования клеточных культур на культуральном пластике может составлять до нескольких суток, причем в при взаимодействии поверхности с клетками in-vitro и in-vivo, ввиду биодеградируемости материала, поддержание необходимых параметров поверхности, актуальное как минимум несколько суток, может быть сопоставлено, вероятно, с воздействием на воздухе на порядок большего интервала времени. Таким образом, для подобных задач актуально сохранение параметров поверхности даже более 20 суток при нормальных условиях, что лучше обеспечивается при использовании дополнительных модифицирующих добавок.Slowing down the rate of degradability of the support surface is important, in view of the fact that the time of cultivation of cell cultures on culture plastic can be up to several days, and in the interaction of the surface with cells in-vitro and in-vivo, due to the biodegradability of the material, the maintenance of the required surface parameters, which is relevant as at least several days, can be compared, probably, with exposure to air for an order of magnitude longer time interval. Thus, for such tasks, it is important to preserve the surface parameters even for more than 20 days under normal conditions, which is better ensured with the use of additional modifying additives.

Для достижения максимального показателя гидрофильности поверхности обработку в плазме проводят в камере с плазмой, формируемой высокочастотным генератором при удельной мощности не более 60 мВт/см² не более 100 секунд и энергии ионов менее 100 эВ, что обусловлено необходимостью нивелирования тепловых эффектов при плазмообработке, которые могут существенно нивелировать преимущества модификации поверхности функциональными группами ввиду перестройки самих полимерных цепей биодеградируемого полимера ввиду превышения температуры стеклования или размягчения. Кроме того, обработка поверхности с энергией затрачиваемой на плазмообработку более 6Дж/см², которая может быть оценена как перемножение указанных времени обработки и удельной мощности, уже не приводит согласно известным данным к улучшению гидрофильности поверхности [42] и следовательно нецелесообразно. При этом ограничение по удельной мощности обусловлено отсутствием при его соблюдении, а также в сочетании с относительно небольшой степенью ионизации, легко реализуемом, например, при использовании установок с высокочастотным генератором и использовании так называемой емкостной плазмы, достаточно широко распространенных в производстве, где не используется дополнительного формирования магнитных полей для увеличения степени ионизации газа, возникновения существенных тепловых эффектов, а также излишне большого количества ионов, приходящихся на единицу площади поверхности в единицу времени, что дополнительно способствует увеличению вклада формирования функциональных групп и снижения вклада травления материала в процессе плазмообработки. Ограничение по времени обусловлено тем, что, исходя из известных данных, большая доза воздействия уже не приводит к улучшению гидрофильности, но наоборот способствует меньшей временной стабильностью, существенному снижению длины молекул приповерхностного слоя [39], что является негативным фактором. Применение же плазмы с энергией частиц менее 100 эВ обусловлено необходимостью модификации лишь приповерхностного слоя полимерного покрытия, определяющего угол смачивания водой поверхности полимера, а также ввиду того, что частицы с большей энергией будут реализовывать больший вклад в плазмообработке процессов травления, в ущерб процессам плазмо-химической функционализации поверхности с формированием полярных групп, что приведет к снижению достигаемого параметра гидрофильности поверхности и плотности функциональных групп. При этом реализовать данное требование вполне возможно, поскольку энергия ионизации, например, аргона составляет около 16 эВ.To achieve the maximum surface hydrophilicity index, plasma treatment is carried out in a chamber with plasma formed by a high-frequency generator with a specific power of no more than 60 mW / cm ² no more than 100 seconds and an ion energy of less than 100 eV, which is due to the need to neutralize thermal effects during plasma treatment, which can to substantially neutralize the advantages of surface modification by functional groups due to the rearrangement of the polymer chains of the biodegradable polymer themselves due to the excess of the glass transition temperature or softening. In addition, surface treatment with an energy spent on plasma treatment of more than 6 J / cm ² , which can be estimated as a multiplication of the specified processing time and specific power, no longer leads, according to the known data, to an improvement in the surface hydrophilicity [42] and, therefore, is inexpedient. At the same time, the limitation on the specific power is due to the absence, if it is observed, and also in combination with a relatively small degree of ionization, which is easily realized, for example, when using installations with a high-frequency generator and using the so-called capacitive plasma, which are quite widespread in production where no additional the formation of magnetic fields to increase the degree of gas ionization, the occurrence of significant thermal effects, as well as an excessively large number of ions per unit surface area per unit time, which additionally contributes to an increase in the contribution of the formation of functional groups and a decrease in the contribution of material etching during plasma treatment. The time limitation is due to the fact that, based on the known data, a large exposure dose no longer leads to an improvement in hydrophilicity, but, on the contrary, contributes to a lower temporal stability, a significant decrease in the length of the molecules of the surface layer [39], which is a negative factor. The use of plasma with a particle energy of less than 100 eV is due to the need to modify only the surface layer of the polymer coating, which determines the angle of water wetting of the polymer surface, and also due to the fact that particles with higher energy will make a greater contribution to the plasma treatment of etching processes, to the detriment of plasma-chemical processes. functionalization of the surface with the formation of polar groups, which will lead to a decrease in the achieved parameter of the surface hydrophilicity and the density of functional groups. In this case, it is quite possible to realize this requirement, since the ionization energy, for example, of argon is about 16 eV.

Для обеспечения максимального значения стабильности во времени также важно использование полимера с достаточно большой молекулярной массой, поскольку малая молекулярная масса и, соответственно, длина полимерной цепи обладает меньшей температурой стеклования/размягчения и легче может быть перестроена, что в значительной степени нивелирует модификацию поверхности после плазмообработки [42]. Поэтому полимер должен иметь среднемассовую молекулярную массу не менее 40 кДа. Причем верхний предел ограничен лишь возможностью растворения полимера в используемом растворителе, а нижний указанный предел в 40 кДа следует из соображений того, что меньшая чем 40 кДа молекулярная масса (лишь в 2-4 раза меньшая молекулярная масса молекул при использовании смеси согласно примеру 3 осуществления изобретения, где осуществляется частичное использование (добавление) полимера с среднемассовой молекулярной массой около 10 кДа), уже существенно сказывается на достигаемой смачиваемости поверхности водой.To ensure the maximum value of stability over time, it is also important to use a polymer with a sufficiently large molecular weight, since a low molecular weight and, accordingly, the length of the polymer chain has a lower glass transition / softening temperature and can be easily rearranged, which largely eliminates the surface modification after plasma treatment [ 42]. Therefore, the polymer must have a weight average molecular weight of at least 40 kDa. Moreover, the upper limit is limited only by the possibility of dissolution of the polymer in the solvent used, and the lower specified limit of 40 kDa follows from the considerations that molecular weight less than 40 kDa (only 2-4 times lower molecular weight of molecules when using a mixture according to example 3 of the invention where the partial use (addition) of a polymer with a weight-average molecular weight of about 10 kDa is carried out) already significantly affects the achieved surface wettability with water.

Важным для осуществления способа получения покрытия с максимальной гидрофильностью поверхности является выполнение именно совокупности всех указанных выше условий по составу раствора, молекулярной массе полимера, параметрам термообработки и плазмообработки.It is important for the implementation of the method of obtaining a coating with the maximum hydrophilicity of the surface is the fulfillment of precisely the totality of all the above conditions for the composition of the solution, the molecular weight of the polymer, the parameters of heat treatment and plasma treatment.

Тем не менее для ускорения времени биодеградируемости, в случае если это требуется для конкретного применения, выполнение этого требования может быть соблюдено, однако в качестве биодеградируемого полимера может быть использован полимер, который можно получить путем смешивания полимера с среднемассовой молекулярной массой около 10 кДа в массовом соотношении от 1:50 до 1:4 с полимером с среднемассовой молекулярной массой около 200 кДа. Подобная смесь с одной стороны сохранит достаточную стабильность основной части полимерной структуры, а с другой стороны - позволит существенно изменить скорость биодеградируемости покрытия, что необходимо для ряда применений медицинских имплантатов. При этом, поскольку возникает деградация по параметру гидрофильности поверхности даже при нормальных условиях на воздухе, то очевидно, что увеличивается и скорость биодеградируемости покрытия, полученного с применением низкомолекулярной составляющей. Достигаемая при этом гидрофильность поверхности несколько снижена и находится при использовании указанного соотношения низкомолекулярной и выскомолекулярной составляющей полимера от 1:8 до 1:4 почти на уровне гидрофильности полимера после плазмообработки в отсутствие модифицирующей добавки, а при уменьшении доли низкомолекулярной составляющей (до величину 1:50, что очевидно приводит в итоге к случаю ее почти полного отсутствия или сколь-нибудь заметного эффекта от нее, что равносильно случаю реализации по п. 1 формулы изобретения). Однако эффект обработки поверхности в плазме за счет оптимальных параметров плазмообработки сохраняется тем не менее в течение нескольких суток, при этом появляется дополнительная возможность варьируя количество низкомолекулярной составляющей в составе полимерного материала формировать покрытия с необходимой скоростью их деградируемости, в том числе биодеградируемости. При этом нижний предел (1:50) продиктован тем что при дальнейшем уменьшении уже очевидно не будет наблюдаться эффект от такого малого добавления, а верхний предел (1:4) обусловлен необходиомостью сохранения достигаемой гидрофильности после плазмообработки на уровне сопоставимом (+/-(3-5°) по углу смачиваемости водой) с гидрофильностью полимера получаемой при плазмообработке в отсутствие модифицирующих добавок согласно описанным параметрам плазмообработки.Nevertheless, to accelerate the biodegradability time, if required for a specific application, this requirement can be met, however, a polymer can be used as a biodegradable polymer, which can be obtained by mixing a polymer with a weight average molecular weight of about 10 kDa in a mass ratio from 1:50 to 1: 4 with a polymer with a weight average molecular weight of about 200 kDa. On the one hand, such a mixture will preserve sufficient stability of the main part of the polymer structure, and on the other hand, it will significantly change the rate of biodegradability of the coating, which is necessary for a number of applications of medical implants. In this case, since degradation occurs in the parameter of the hydrophilicity of the surface even under normal conditions in air, it is obvious that the rate of biodegradability of the coating obtained with the use of a low-molecular-weight component also increases. The hydrophilicity of the surface achieved in this case is somewhat reduced and is, when using the specified ratio of the low-molecular and high-molecular components of the polymer from 1: 8 to 1: 4, almost at the level of the hydrophilicity of the polymer after plasma treatment in the absence of a modifying additive, and with a decrease in the fraction of the low-molecular component (to a value of 1:50 , which obviously leads in the end to the case of its almost complete absence or any noticeable effect from it, which is equivalent to the case of implementation according to claim 1 of the claims). However, due to the optimal plasma treatment parameters, the effect of surface treatment in plasma is nevertheless retained for several days, while there is an additional opportunity to form coatings with the required rate of their degradability, including biodegradability, by varying the amount of the low-molecular-weight component in the composition of the polymer material. In this case, the lower limit (1:50) is dictated by the fact that with a further decrease, the effect of such a small addition will obviously not be observed, and the upper limit (1: 4) is due to the need to maintain the achieved hydrophilicity after plasma treatment at a level comparable to (+/- (3 -5 °) in terms of the angle of wettability with water) with the hydrophilicity of the polymer obtained during plasma treatment in the absence of modifying additives according to the described plasma treatment parameters.

Причем поскольку при использовании полимеров имеется всегда некоторый разброс в молекулярной массе молекул, которые имеются в материале, причем среднеквадратическое отклонение может достигать 50% и более от среднемассовой молекулярной массы, то указанный эффект очевидно можно реализовать также при использовании соответственно смеси из низкомолекулярного полимера с среднемассовой молекулярной массой от 5 кДа до 20 кДа и второго компонента смеси, являющегося более высокомолекулярной составляющей, с среднемассовой молекулярной массой от 100 кДа до 400 кДа.Moreover, since when using polymers there is always a certain spread in the molecular weight of the molecules that are in the material, and the standard deviation can reach 50% or more of the weight average molecular weight, this effect can obviously also be realized when using, respectively, a mixture of a low molecular weight polymer with a weight average molecular weight. mass from 5 kDa to 20 kDa and the second component of the mixture, which is a higher molecular weight component, with a weight average molecular weight from 100 kDa to 400 kDa.

Для более наглядного изложения предлагаемого изобретением способа ниже приведены некоторые примеры реализации изобретения при использовании указанных растворителей, модифицирующих добавок и полимеров (примеры 1, 2).For a more visual presentation of the method proposed by the invention, below are some examples of the implementation of the invention when using these solvents, modifying additives and polymers (examples 1, 2).

Пример 1.Example 1.

Способ получения покрытия на основе биодеградируемого полимера на поверхности титанового импланта или поверхности полимерной или стеклянной подложки. Подготавливают смесь растворителей, где в качестве основного растворителя используют тетрагидрофуран. В качестве модифицирующей добавки используют бензальдегид в количестве 3,5% от массы основного растворителя. Затем в полученную смесь добавляют биодеградируемый полимер, в качестве которого выступает сополимер лактида и капролактона с среднемассовой молекулярной массой около 200 кДа с концентрацией в диапазоне от 10 мг/мл до 45 мг/мл. Далее осуществляют длительное перемешивание полученного раствора в течение 3 часов. Нанесение осуществляют, например, путем погружения в раствор и вытягивания подложки или импланта. В результате чего, формируют покрытие из полимера с модифицирующей добавкой, толщина которого составляет от около 10 нм до 500 нм в зависимости от параметров процесса и концентрации раствора. Затем, для осуществления удаления остаточного растворителя до приемлемого уровня для покрытий указанной толщины, осуществляют термообработку подложки или импланта при температуре 55-60°С в течение 10-15 минут. А затем подложку или имплант с покрытием помещают в камеру, где осуществляют обработку плазмой в среде аргона. Параметры плазмы: давление - 30 мТорр (что соответствует около 4 Па), частота ВЧ плазмо-генератора - 13,56 МГц, мощность выбирают от 10 Вт до 30 Вт, что при учете размеров камеры составляет от 20 мВт/см² до 60 мВт/см², время обработки - 100 с, расход по газу - 50 стандартных кубических сантиметров в минуту (что соответствует при нормальном давлении и температуре около 0,8⋅10^-6 м³/с), причем используют плазму, где частицы не могли бы набрать энергию более 100 эВ.A method for producing a coating based on a biodegradable polymer on the surface of a titanium implant or on the surface of a polymer or glass substrate. A mixture of solvents is prepared, where tetrahydrofuran is used as the main solvent. Benzaldehyde is used as a modifying additive in an amount of 3.5% by weight of the main solvent. Then a biodegradable polymer is added to the resulting mixture, which is a copolymer of lactide and caprolactone with a weight average molecular weight of about 200 kDa with a concentration in the range from 10 mg / ml to 45 mg / ml. Then carry out long-term stirring of the resulting solution for 3 hours. Application is carried out, for example, by dipping into the solution and pulling out the substrate or implant. As a result, a coating is formed from a polymer with a modifying additive, the thickness of which ranges from about 10 nm to 500 nm, depending on the process parameters and the concentration of the solution. Then, in order to remove the residual solvent to an acceptable level for coatings of the specified thickness, the substrate or implant is heat treated at a temperature of 55-60 ° C for 10-15 minutes. And then the substrate or the coated implant is placed in a chamber, where it is treated with plasma in an argon atmosphere. Plasma parameters: pressure - 30 mTorr (which corresponds to about 4 Pa), the frequency of the HF plasma generator - 13.56 MHz, the power is chosen from 10 W to 30 W, which, taking into account the dimensions of the chamber, is from 20 mW / cm ² to 60 mW / cm ² , processing time - 100 s, gas flow rate - 50 standard cubic centimeters per minute (which corresponds at normal pressure and temperature of about 0.8⋅10 ^-6 m ³ / s), and plasma is used where particles could not would gain energy over 100 eV.

Способ позволяет формировать покрытия с существенным улучшением гидрофильности - уменьшение по углу смачивания водой составляет около 5-10° в сравнении с покрытиями без модифицирующих добавок. Способ также позволяет достичь существенного увеличения времени сохранения сформированной гидрофильности поверхности. Покрытие может быть получено на поверхностях различной формы и материала.The method allows the formation of coatings with a significant improvement in hydrophilicity - the decrease in the angle of wetting with water is about 5-10 ° in comparison with coatings without modifying additives. The method also makes it possible to achieve a significant increase in the retention time of the formed surface hydrophilicity. The coating can be obtained on surfaces of various shapes and materials.

Пример 2.Example 2.

Способ получения покрытия аналогичен описанному в примере 1, однако в качестве основного растворителя используется дихлорметан. Концентрация модифицирующей добавки составляет 0,5% по массе по отношению к основному растворителю. Модифицирующей добавкой выступает ацетофенон или его смесь с бензиловым спиртом.The method of obtaining the coating is similar to that described in example 1, however, dichloromethane is used as the main solvent. The concentration of the modifying additive is 0.5% by weight with respect to the basic solvent. Acetophenone or its mixture with benzyl alcohol acts as a modifying additive.

Способ позволяет формировать покрытия с существенным улучшением гидрофильности - уменьшение по углу смачивания водой составляет 5° и более в сравнении с покрытиями без модифицирующих добавок, причем при использовании малого количества используемой модифицирующей добавки. Покрытие может быть получено на поверхностях различной формы и материала.The method makes it possible to form coatings with a significant improvement in hydrophilicity - a decrease in the angle of wetting with water is 5 ° or more in comparison with coatings without modifying additives, and when using a small amount of the used modifying additive. The coating can be obtained on surfaces of various shapes and materials.

Источники информацииInformation sources

1. Патент RU 2435613.1. Patent RU 2435613.

2. Патент US 9370381.2. Patent US 9370381.

3. Патент RU 2313370.3. Patent RU 2313370.

4. Патент US 20100255447.4. US patent 20100255447.

5. Патент US 20160008519.5. US patent 20160008519.

6. Патент US 6861087.6. Patent US 6861087.

7. Jacobs Т. et al. Plasma surface modification of polylactic acid to promote interaction with fibroblasts //Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2013. - T. 24. - №. 2. - C. 469-478.7. Jacobs T. et al. Plasma surface modification of polylactic acid to promote interaction with fibroblasts // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2013. - T. 24. - No. 2. - C. 469-478.

8. Lewis, R.J. Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. 9th ed. Volumes 1-3. New York, NY: Van Nostrand Reinhold, 1996., p.1479.8. Lewis, R.J. Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. 9th ed. Volumes 1-3. New York, NY: Van Nostrand Reinhold, 1996, p. 1479.

9. O'Neil, M.J. (ed.). The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drags, and Biologicals. Whitehouse Station, NJ: Merck and Co., Inc., 2006., p. 52.9. O'Neil, M.J. (ed.). The Merck Index - An Encyclopedia of Chemicals, Drags, and Biologicals. Whitehouse Station, NJ: Merck and Co., Inc., 2006., p. 52.

10. P 1.2.3156-13 Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека/ Федеральная служба по надзору в сфере зашиты прав потребителей и благополучия человека. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2014 год.10. P 1.2.3156-13 Assessment of the toxicity and hazard of chemicals and their mixtures for human health / Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human Welfare. - M .: Federal Center for Hygiene and Epidemiology of Rospotrebnadzor, 2014.

11. Патент JP 4284187.11. Patent JP 4284187.

12. Патент US 8927616.12. US patent 8927616.

13. Патент US 8927283.13. US patent 8927283.

14. Патент US 7217769.14. US patent 7217769.

15. Патент US 8029562.15. US patent 8029562.

16. Патент KR 101874321.16. Patent KR 101874321.

17. Harada М. Pharmacological studies of gardeniae fructus. I. Effect of geniposide and genipin on the biliary excretion, the gastric juice secretion, and the gastric contraction, and other pharmacological actions // Yakugaku Zasshi. - 1974. - T. 94. - C. 157-162.17. Harada M. Pharmacological studies of gardeniae fructus. I. Effect of geniposide and genipin on the biliary excretion, the gastric juice secretion, and the gastric contraction, and other pharmacological actions // Yakugaku Zasshi. - 1974. - T. 94. - C. 157-162.

18. Патент RU 2709091 - прототип.18. Patent RU 2709091 - prototype.

19. Abdal-hay A., Hwang M. G., Lim J. K. In vitro bioactivity of titanium implants coated with bicomponent hybrid biodegradable polymers //Journal of sol-gel science and technology. - 2012. - T. 64. - №. 3. - C. 756-764.19. Abdal-hay A., Hwang M. G., Lim J. K. In vitro bioactivity of titanium implants coated with bicomponent hybrid biodegradable polymers // Journal of sol-gel science and technology. - 2012. - T. 64. - No. 3. - S. 756-764.

20. Rudolph A. et al. Surface modification of biodegradable polymers towards better biocompatibility and lower thrombogenicity //PloS one. - 2015. - T. 10. - №. 12. - C. e0142075.20. Rudolph A. et al. Surface modification of biodegradable polymers towards better biocompatibility and lower thrombogenicity // PloS one. - 2015. - T. 10. - No. 12. - C. e0142075.

21. Tverdokhlebov S. I. et al. Modification of polylactic acid surface using RF plasma discharge with sputter deposition of a hydroxyapatite target for increased biocompatibility //Applied Surface Science. - 2015. - T. 329. - C. 32-39.21. Tverdokhlebov S. I. et al. Modification of polylactic acid surface using RF plasma discharge with sputter deposition of a hydroxyapatite target for increased biocompatibility // Applied Surface Science. - 2015. - T. 329. - C. 32-39.

22. Friedrich Bruhne; Elaine Wright (2007), "Benzyl Alcohol", Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (7th ed.), Wiley, pp. 7-8.22. Friedrich Bruhne; Elaine Wright (2007), "Benzyl Alcohol", Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (7th ed.), Wiley, pp. 7-8.

23. European Medicines Agency (EMEA), The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Veterinary Medicines Evaluation Unit, Committee for Veterinary Medicinal Products; Benzyl Alcohol, Summary Report (1997). Available from, as of July 8, 2008.23. European Medicines Agency (EMEA), The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, Veterinary Medicines Evaluation Unit, Committee for Veterinary Medicinal Products; Benzyl Alcohol, Summary Report (1997). Available from, as of July 8, 2008.

24. Clayton, G. D. and F. E. Clayton (eds.). Patty's Industrial Hygiene and Toxicology: Volume 2A, 2B, 2C: Toxicology. 3rd ed. New York: John Wiley Sons, 1981-1982., p. 4642.24. Clayton, G. D. and F. E. Clayton (eds.). Patty's Industrial Hygiene and Toxicology: Volume 2A, 2B, 2C: Toxicology. 3rd ed. New York: John Wiley Sons, 1981-1982., P. 4642.

25. DHHS/NTP; Toxicology and Carcinogenesis Studies of Benzyl Acetate in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Gavage Studies) p. 18 (1986) Technical Rpt Series No. 250 NIH Pub No. 86-2506.25 DHHS / NTP; Toxicology and Carcinogenesis Studies of Benzyl Acetate in F344 / N Rats and B6C3F1 Mice (Gavage Studies) p. 18 (1986) Technical Rpt Series No. 250 NIH Pub No. 86-2506.

26. Jenner P. M. et al. Foodflavourings and compounds of related structure I. Acute oral toxicity // Food and Cosmetics Toxicology. - 1964. - T. 2. - C. 327-343.26. Jenner P. M. et al. Foodflavourings and compounds of related structure I. Acute oral toxicity // Food and Cosmetics Toxicology. - 1964. - T. 2. - C. 327-343.

27. Siegel H., Eggersdorfer M. Ketones //Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. -2000.27. Siegel H., Eggersdorfer M. Ketones // Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. -2000.

28. Lewis, R.J. Sr. (ed) Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 3396.28. Lewis, R.J. Sr. (ed) Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th Edition. Wiley-Interscience, Wiley & Sons, Inc. Hoboken, NJ. 2004., p. 3396.

29. Verschueren, K. Handbook of Environmental Data of Organic Chemicals. 2nd ed. New York, NY: Van Nostrand Reinhold Co., 1983., p. 849.29. Verschueren, K. Handbook of Environmental Data of Organic Chemicals. 2nd ed. New York, NY: Van Nostrand Reinhold Co., 1983., p. 849.

30. Abbasi N. et al. The effects of plasma treated electrospun nanofibrous poly (ε-caprolactone) scaffolds with different orientations on mouse embryonic stem cell proliferation // Cell Journal (Yakhteh). - 2014. - T. 16. - №. 3. - C. 245.30. Abbasi N. et al. The effects of plasma treated electrospun nanofibrous poly (ε-caprolactone) scaffolds with different orientations on mouse embryonic stem cell proliferation // Cell Journal (Yakhteh). - 2014. - T. 16. - No. 3. - P. 245.

31. Mligiliche N. L. et al. Poly lactic acid-caprolactone copolymer tube with a denatured skeletal muscle segment inside as a guide for peripheral nerve regeneration: A morphological and electrophysiological evaluation of the regenerated nerves // Anatomical science international. - 2003. - T. 78. - №. 3. - C. 156.31. Mligiliche N. L. et al. Poly lactic acid-caprolactone copolymer tube with a denatured skeletal muscle segment inside as a guide for peripheral nerve regeneration: A morphological and electrophysiological evaluation of the regenerated nerves // Anatomical science international. - 2003. - T. 78. - No. 3. - P. 156.

32. Qin X., Wu D. Effect of different solvents on poly (caprolactone)(PCL) electrospun nonwoven membranes // Journal of thermal analysis and calorimetry. - 2011. - T. 107. - №. 3. - C. 1007-1013.32. Qin X., Wu D. Effect of different solvents on poly (caprolactone) (PCL) electrospun nonwoven membranes // Journal of thermal analysis and calorimetry. - 2011. - T. 107. - No. 3. - C. 1007-1013.

33. Janvikul W. et al. Effects of surface topography, hydrophilicity and chemistry of surface-treated PCL scaffolds on chondrocyte infiltration and ECM production // Procedia Engineering. - 2013. - T. 59. - C. 158-165.33. Janvikul W. et al. Effects of surface topography, hydrophilicity and chemistry of surface-treated PCL scaffolds on chondrocyte infiltration and ECM production // Procedia Engineering. - 2013. - T. 59. - C. 158-165.

34. Janvikul W. et al. Effects of surface topography, hydrophilicity and chemistry of surface-treated PCL scaffolds on chondrocyte infiltration and ECM production // Procedia Engineering. - 2013. - T. 59. - C. 158-165.34. Janvikul W. et al. Effects of surface topography, hydrophilicity and chemistry of surface-treated PCL scaffolds on chondrocyte infiltration and ECM production // Procedia Engineering. - 2013. - T. 59. - C. 158-165.

35. Woodruff M. A., Hutmacher D. W. The return of a forgotten polymer-Polycaprolactone in the 21st century // Progress in polymer science. - 2010. - T. 35. - №. 10. - C. 1217-1256.35. Woodruff M. A., Hutmacher D. W. The return of a forgotten polymer-Polycaprolactone in the 21st century // Progress in polymer science. - 2010. - T. 35. - No. 10. - C. 1217-1256.

36. Haynes, W.M. (ed.). CRC Handbook of Chemistry and Physics. 94th Edition. CRC Press LLC, Boca Raton: FL 2013-2014, p. 3-44.36. Haynes, W.M. (ed.). CRC Handbook of Chemistry and Physics. 94th Edition. CRC Press LLC, Boca Raton: FL 2013-2014, p. 3-44.

37. Budavari, S. (ed.). The Merck Index - Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. Rahway, NJ: Merck and Co., Inc., 1989., p. 1147; Lide, D.R. (ed.). CRC Handbook of Chemistry and Physics. 76th ed. Boca Raton, FL: CRC Press Inc., 1995-1996., p. 3-9.37. Budavari, S. (ed.). The Merck Index - Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. Rahway, NJ: Merck and Co., Inc., 1989., p. 1147; Lide, D.R. (ed.). CRC Handbook of Chemistry and Physics. 76th ed. Boca Raton, FL: CRC Press Inc., 1995-1996., P. 3-9.

38. Weast, R.C. (ed.). Handbook of Chemistry and Physics. 57th ed. Cleveland: CRC Press Inc., 1976., p. C - 86.38. Weast, R.C. (ed.). Handbook of Chemistry and Physics. 57th ed. Cleveland: CRC Press Inc., 1976, p. C - 86.

39. Inagaki N. et al. Surface modification and degradation of poly (lactic acid) films by Ar-plasma // Journal of adhesion science and technology. - 2002. - T. 16. - №. 8. - C. 1041-1054.39. Inagaki N. et al. Surface modification and degradation of poly (lactic acid) films by Ar-plasma // Journal of adhesion science and technology. - 2002. - T. 16. - No. 8. - C. 1041-1054.

40. Gonzalez E. et al. Remote atmospheric-pressure plasma activation of the surfaces of polyethylene terephthalate and polyethylene naphthalate // Langmuir. - 2008. - T. 24. - №. 21. - C. 12636-12643.40. Gonzalez E. et al. Remote atmospheric-pressure plasma activation of the surfaces of polyethylene terephthalate and polyethylene naphthalate // Langmuir. - 2008. - T. 24. - No. 21. - C. 12636-12643.

41. Tham C. Y. et al. Surface Modification of Poly (lactic acid)(PLA) via Alkaline Hydrolysis Degradation // Advanced Materials Research. - 2014. - T. 970.41. Tham C. Y. et al. Surface Modification of Poly (lactic acid) (PLA) via Alkaline Hydrolysis Degradation // Advanced Materials Research. - 2014 .-- T. 970.

42. Slepi6ka P. et al. Surface modification of biopolymers by argon plasma and thermal treatment //Plasma Processes and Polymers. - 2012. - T. 9. - №. 2. - C. 197-206.42. Slepi6ka P. et al. Surface modification of biopolymers by argon plasma and thermal treatment // Plasma Processes and Polymers. - 2012. - T. 9. - No. 2. - S. 197-206.

Claims

1. A method of obtaining a coating with high hydrophilicity based on a biodegradable polymer by applying a solution to the surface, including the surface of implants, followed by treatment of the surface in plasma, while one of the following solvents with a boiling point of up to 110 ° C, or a mixture of them: tetrahydrofuran, dichloromethane, dioxane, ethyl acetate, and to prepare the solution, a biodegradable polymer with a weight average molecular weight of at least 40 kDa is used, while to remove the residual amount of the main solvent from the resulting coating, heat treatment of the coating is carried out at a temperature , not exceeding the glass transition temperature of the biodegradable polymer, while the subsequent processing of the coating in plasma is carried out in a chamber with a low-temperature plasma formed by a high-frequency generator with a specific power of no more than 60 mW / cm ² for no more than 100 seconds and an ion energy of less 100 eV, characterized in that a copolymer of lactide and caprolactone is used as a biodegradable polymer, and additionally, the solution is added to the solution from 0.5% to 20% by weight in relation to the main solvent of substances that play the role of a modifying additive with a boiling point of more than 170 ° C, having a phenyl group and representing at least one of the following substances: benzaldehyde, acetophenone.

2. The method according to claim 1, in which the biodegradable polymer is a copolymer according to claim 1, which is obtained by mixing a copolymer with a weight average molecular weight of 5 kDa to 20 kDa in a weight ratio of 1:50 to 1: 4 with a copolymer with weight-average molecular weight from 100 kDa to 400 kDa.

3. The method according to claim 1 or 2, in which in addition to the modifying additive is added one of the following substances or a mixture thereof: benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, benzyl acetate.