RU2630958C2 - New macrocyclic compounds containing natural 3,7-diazabicycle[3,3,1]nonanonic nucleus and method for their obtaining - Google Patents
New macrocyclic compounds containing natural 3,7-diazabicycle[3,3,1]nonanonic nucleus and method for their obtaining Download PDFInfo
- Publication number
- RU2630958C2 RU2630958C2 RU2015156496A RU2015156496A RU2630958C2 RU 2630958 C2 RU2630958 C2 RU 2630958C2 RU 2015156496 A RU2015156496 A RU 2015156496A RU 2015156496 A RU2015156496 A RU 2015156496A RU 2630958 C2 RU2630958 C2 RU 2630958C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzyl
- diazocino
- methano
- dione
- metheno
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D497/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к новым химическим веществам - макроциклическим соединениям, аннелированным с биспидиновым ядром, представляющим значительный интерес в качестве потенциальных физиологически активных веществ, в частности, ингибиторов протеин-протеиновых взаимодействий. Работа выполнена в рамках договора №14.А12.31.005 от 4 июля 2013 г. между Министерством образования и науки Российской Федерации, федеральным государственным автономным образовательным учреждением высшего профессионального образования «Московский физико-технический институт (государственный университет)» (МФТИ) и ведущим ученым Фокиным В.В.The present invention relates to new chemicals - macrocyclic compounds annelated with a bispidine core, which are of considerable interest as potential physiologically active substances, in particular, protein-protein interaction inhibitors. This work was performed under contract No. 14.A12.31.005 of July 4, 2013 between the Ministry of Education and Science of the Russian Federation, the Moscow State Institute of Physics and Technology (State University) (MIPT) and a leading scientist Fokin V.V.
В литературе имеется описание нескольких циклических производных 4-(3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ил)масляной кислоты, а именно тетрагидроцитизина и его ацилированных аналогов [Примухамедов, И., Тилляев, К.С. Узбекский Хим. Ж., 1981, 1, 52-55. Примухамедов, И., Тилляев, К.С. Заидова, Р.А. Узбекский Хим. Ж., 1982, 3, 63-64.], представленных следующей формулой А,In the literature there is a description of several cyclic derivatives of 4- (3,7-diazabicyclo [3.3.1] non-2-yl) butyric acid, namely tetrahydrocytisine and its acylated analogues [Primukhamedov, I., Tillyaev, K.S. Uzbek Chem. J., 1981, 1, 52-55. Primukhamedov, I., Tillyaev, K.S. Zaidova, R.A. Uzbek Chem. J., 1982, 3, 63-64.] Represented by the following formula A,
в которых R представляет собой атом водорода, бензил, малеинил, бензоил, 4-толуил, 2-бромбензоил, 2-карбоксибензоил, 3-нитробензоил, 4-нитробензоил и 4-аминобензоил.in which R represents a hydrogen atom, benzyl, maleinyl, benzoyl, 4-toluyl, 2-bromobenzoyl, 2-carboxybenzoyl, 3-nitrobenzoyl, 4-nitrobenzoyl and 4-aminobenzoyl.
Известно, что производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана являются эффективными и селективными эффекторами ион-канальных белков и рецептор-канальных комплексов. В качестве примера можно привести антиаритмический модулятор калиевых каналов - Амбазилид (Ambasilide) [Bosch, R.F., Milek, I.V., Popovic, К., Mermi, J., Mewis, C., Kohlkamp, V., Seipel, L. Ambasilide prolongs the action potential and blocks multiple potassium currents in human atrium. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1999, 33 (5), 762. Knoll AG. EP 0701442, March 20, 1996. WO 9428899, December 22, 1994.], представленный ниже (Б):Derivatives of 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane are known to be effective and selective effectors of ion-channel proteins and receptor-channel complexes. An example is the antiarrhythmic potassium channel modulator Ambasilide [Bosch, RF, Milek, IV, Popovic, K., Mermi, J., Mewis, C., Kohlkamp, V., Seipel, L. Ambasilide prolongs the action potential and blocks multiple potassium currents in human atrium. J. Cardiovasc. Pharmacol 1999, 33 (5), 762. Knoll AG. EP 0701442, March 20, 1996. WO 9428899, December 22, 1994.], presented below (B):
Также, в этом ряду найдены ион-канальные модуляторы, проявляющие антиаритмические свойства - препараты Bisaramil и Tedisamil, проходящие клинические испытания [R.L. Page, D.М. Roden, Natl Rev. Drug Discov., 2005, 4, 899], анальгетические антагонисты тахикининовых рецепторов NK1 [Т.Т. Wager, В.Т. OrNeill, W.М. Welch (Pfizer Inc), WOAlso, ion-channel modulators exhibiting antiarrhythmic properties - Bisaramil and Tedisamil drugs undergoing clinical trials [R.L. Page, D.M. Roden, Natl Rev. Drug Discov., 2005, 4, 899], analgesic antagonists of NK1 tachykinin receptors [T.T. Wager, V.T. OrNeill, W. M. Welch (Pfizer Inc), WO
Pat. 2004110996; Chem. Abstr., 2004, 142, 93683], антиэпилептические лиганды рецепторов γ-аминомасляной кислоты GABA(B) [P. Malherbe, R. Masciadri, E. Prinssen, W. Spooren, A.W. Thomas (Roche), US Pat. 20050197337; Chem. Abstr., 2005, 143, 266950].Pat. 2004110996; Chem. Abstr., 2004, 142, 93683], antiepileptic ligands of GABA (B) γ-aminobutyric acid receptors [P. Malherbe, R. Masciadri, E. Prinssen, W. Spooren, A.W. Thomas (Roche), US Pat. 20050197337; Chem. Abstr., 2005, 143, 266950].
Одно из наиболее известных соединений такого типа - алкалоид(-)цитизин (В),One of the most famous compounds of this type is the alkaloid (-) cytisine (B),
обнаруженный в заметных количествах в растениях видов ракитника (например, Cytisus laburnum L) и термопсиса (Thermopsis lanceolata) [J.W. Daly, Cell Mol. Neurobiol, 2005, 25, 513] семейства бобовых. Цитизин и ряд его производных являются селективными лигандами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) [В.Т. OrNeill (Pfizer Inc.), WO Pat. 9818798; Chem. Abstr., 1998, 129, 4774; E. Marriere, J. Rouder, V. Tadino, M.C. Lasne, Org. Lett, 2000, 2, 1121; P. Imming, P. Klaperski, M.T. Stubbs, G. Seitz, D. Gundisch, Eur. J. Med. Chem., 2001, 36, 375], которые в настоящее время рассматриваются как одни из наиболее перспективных биомишеней при разработке новых средств для лечения нейродегенеративных заболеваний и психотических состояний [S.P. Arneric, М. Holladay, М. Williams, Biochem. Pharmacol, 2007, 74, 1092.] и т.д.found in significant quantities in plants of the species of broomberry (for example, Cytisus laburnum L) and thermopsis (Thermopsis lanceolata) [J.W. Daly, Cell Mol. Neurobiol, 2005, 25, 513] the legume family. Cytisine and a number of its derivatives are selective ligands of nicotinic acetylcholine receptors (nAChR) [V.T. OrNeill (Pfizer Inc.), WO Pat. 9818798; Chem. Abstr., 1998, 129, 4774; E. Marriere, J. Rouder, V. Tadino, M.C. Lasne, Org. Lett, 2000, 2, 1121; P. Imming, P. Klaperski, M.T. Stubbs, G. Seitz, D. Gundisch, Eur. J. Med. Chem., 2001, 36, 375], which are currently considered as one of the most promising biological targets in the development of new drugs for the treatment of neurodegenerative diseases and psychotic conditions [S.P. Arneric, M. Holladay, M. Williams, Biochem. Pharmacol, 2007, 74, 1092.], etc.
Ранее была получена и исследована фокусированная и комбинаторная библиотека соединений на основе 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана общей формулы Г,Earlier, a focused and combinatorial library of compounds based on 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane of the general formula G was obtained and studied
[Ivachtchenko, A.V.; Vvedensky, V.Y.; Sandulenko, Y.B; Khvat, A.V.; Tkachenko, S.E.; Okun, I.M. Substituted 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes, targeted library and combinatorial library. Pat. RU 2228934, 2004]. Также сообщалось о синтезе небольшой тестовой жидкофазной комбинаторной библиотеки на основе 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового ядра [А.V. Ivachtchenko, S.Е. Tkachenko, Y.В. Sandulenko, V.Y. Vvedensky, А.V. Khvat, J. Comb. Chem., 2004, 6, 828]. В рамках исследований в области высокопроизводительного твердофазного синтеза сходная технология была применена для синтеза более масштабной комбинаторной библиотеки на основе биспидинового ядра [Sandulenko, Yu. В.; Ivashchenko, А.V.; Kravchenko, D.V.; Tkachenko, S.E.; Vvedensky, V. Yu. Parallel solid-phase synthesis of novel 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives starting from natural alkaloid cytisine. Russian Chemical Bulletin, 2008, 57 (9), 1999-2004].[Ivachtchenko, A.V .; Vvedensky, V.Y .; Sandulenko, Y.B .; Khvat, A.V .; Tkachenko, S.E .; Okun, I.M. Substituted 3,7-diazabicyclo- [3.3.1] nonanes, targeted library and combinatorial library. Pat. RU 2228934, 2004]. The synthesis of a small test liquid-phase combinatorial library based on 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane nucleus [A.V. Ivachtchenko, S.E. Tkachenko, Y. B. Sandulenko, V.Y. Vvedensky, A.V. Khvat, J. Comb. Chem., 2004, 6, 828]. As part of research in the field of high-performance solid-state synthesis, a similar technology was used to synthesize a larger combinatorial library based on the bispidine core [Sandulenko, Yu. AT.; Ivashchenko, A.V .; Kravchenko, D.V .; Tkachenko, S.E .; Vvedensky, V. Yu. Parallel solid-phase synthesis of novel 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane derivatives starting from natural alkaloid cytisine. Russian Chemical Bulletin, 2008, 57 (9), 1999-2004].
В то же время природные макроциклические соединения и их синтетические производные уже долгое время используются в клинической практике, и много внимания уделяется более широкому использованию соединений, содержащих макроциклическое ядро, в медицинской химии в поисках новых лекарств для широкого спектра терапевтических мишеней. Одним из таких видов мишеней, слабо поддающихся воздействию лекарственных средств, являются терапевтически важные протеин-протеиновые взаимодействия (PPI), в которых макроциклические соединения средних и больших размеров, как было доказано, могут быть чрезвычайно применимы [Edward М. Driggers, Stephen P. Hale, Jinbo Lee and Nicholas K. Terrett Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 608-624].At the same time, natural macrocyclic compounds and their synthetic derivatives have long been used in clinical practice, and much attention is paid to the wider use of compounds containing a macrocyclic core in medical chemistry in search of new drugs for a wide range of therapeutic targets. One of these types of drug-poor targets is therapeutically important protein-protein interactions (PPI), in which medium and large sized macrocyclic compounds have been proven to be extremely useful [Edward M. Driggers, Stephen P. Hale , Jinbo Lee and Nicholas K. Terrett Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 608-624].
Несмотря на то что макроциклические структуры широко распространены в природных продуктах, их синтез зачастую чрезвычайно сложен. Таким образом, разработка надежных химических методов получения потенциально биологически активных макроциклов является очень актуальной задачей. В отличие от синтетических низкомолекулярных лекарств, природные циклические структуры обычно включают в себя двенадцатичленные и даже большего размера циклы и часто не удовлетворяют "правилу пяти" Липински. Однако уникальная структурная особенность и конформационная гибкость макроциклического кольца является существенным преимуществом как из-за потенциала связывания с сайтами белков, так и из-за высокой селективности взаимодействия с определенными биологическими мишенямиDespite the fact that macrocyclic structures are widespread in natural products, their synthesis is often extremely complicated. Thus, the development of reliable chemical methods for producing potentially biologically active macrocycles is a very urgent task. Unlike synthetic low molecular weight drugs, natural cyclic structures usually include twelve-membered and even larger cycles and often do not satisfy the Lipinsky “rule of five”. However, the unique structural feature and conformational flexibility of the macrocyclic ring is a significant advantage both because of the potential for binding to protein sites and because of the high selectivity of interaction with certain biological targets
Для выполнения поставленной задачи авторами данного изобретения были выполнены синтез и широкие исследования новых макроциклов, содержащих биспидиновый (диазабицикло[3.3.1]нонановый) фрагмент как ядро.To accomplish this task, the authors of this invention carried out the synthesis and extensive research of new macrocycles containing a bispidine (diazabicyclo [3.3.1] nonane) fragment as a core.
Предметом настоящего изобретения является соединение общей формулы 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль,The subject of the present invention is a compound of general formula 1 or 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
где R представляет собой метил, этил, пропил или бензил;where R represents methyl, ethyl, propyl or benzyl;
* -X- * выбран из группы, включающей* -X- * is selected from the group including
- Y - представляет собой (-CH2-)3 или (-CH2-)4.- Y - represents (-CH 2 -) 3 or (-CH 2 -) 4 .
Более предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение, выбранное из группы, включающей:A more preferred compound of the present invention is a compound selected from the group including:
(1S)-3-бензил-1,3,4,5,6,10,11,19,20,21,22,22а-додекагидро-1,5-метано-12,15-метено[1,5]диазоцино[2,1-g][1,3,8,13,14,15]оксапентаазациклогептадецин-8,18(2H,9H)-дион (1.1.1);(1S) -3-benzyl-1,3,4,5,6,10,11,19,20,21,22,22a-dodecahydro-1,5-methano-12,15-metheno [1,5] diazocino [2,1-g] [1,3,8,13,14,15] oxapentaazacycloheptadecin-8,18 (2H, 9H) -dione (1.1.1);
(1S)-3-бензил-1,3,4,5,6,10,11,17,18,21,22,23,24,24а-тетрадекагидро-16Н-1,5-метано-12,15-метено[1,5]диазоцино[2,1-g][1,3,8,13,14,15]оксапентаазациклононадецин-8,20(2H,9H)-дион (1.1.2);(1S) -3-benzyl-1,3,4,5,6,10,11,17,18,21,22,23,24,24a-tetradecahydro-16H-1,5-methano-12,15- metheno [1,5] diazocino [2,1-g] [1,3,8,13,14,15] oxapentaazacyclononadecin-8,20 (2H, 9H) -dione (1.1.2);
(1S)-3-бензил-1,3,4,5,6,10,11,16,17,19,20,21,22,22а-тетрадекагидро-1,5-метано-12,15-метено[1,5]диазоцино[2,1-l][1,2,3,6,8,13]гексаазациклогептадецин-8,18(2H,9H)-дион (1.1.3);(1S) -3-benzyl-1,3,4,5,6,10,11,16,17,19,20,21,22,22a-tetradecahydro-1,5-methano-12,15-metheno [ 1,5] diazocino [2,1-l] [1,2,3,6,8,13] hexaazacycloheptadecin-8,18 (2H, 9H) -dione (1.1.3);
(1S)-3-бензил-1,3,4,5,6,10,11,17,18,20,21,22,23,23а-тетрадекагидро-2H-1,5-метано-12,15-метено[1,5]диазоцино[2,1-m][1,2,3,7,9,14]гексаазациклооктадецин-8,19(9H,16H)-дион (1.1.4);(1S) -3-benzyl-1,3,4,5,6,10,11,17,18,20,21,22,23,23а-tetradecahydro-2H-1,5-methano-12,15- metheno [1,5] diazocino [2,1-m] [1,2,3,7,9,14] hexaazacyclooctadecin-8,19 (9H, 16H) -dione (1.1.4);
(1S)-3-бензил-1,3,4,5,6,10,11,16,17,19,20,21,21а-тридекагидро-2H-1,5-метано-12,15-метено[1,5]диазоцино[2,1-k][1,2,3,6,12]пентаазациклогексадецин-8,18(9H)-дион (1.1.5);(1S) -3-benzyl-1,3,4,5,6,10,11,16,17,19,20,21,21a-tridehydro-2H-1,5-methano-12,15-metheno [ 1,5] diazocino [2,1-k] [1,2,3,6,12] pentaazacyclohexadecin-8,18 (9H) -dione (1.1.5);
(1S)-3-бензил-1,3,4,5,6,10,11,19,20,21,21а-ундекагидро-2H-1,5-метано-12,15-метено[1,5]диазоцино[1,2-k][1,4,5,6,11]оксатетроазациклогексадецин-8,18(9H)-дион (1-1.6);(1S) -3-benzyl-1,3,4,5,6,10,11,19,20,21,21a-undecahydro-2H-1,5-methano-12,15-metheno [1,5] diazocino [1,2-k] [1,4,5,6,11] oxatetroazacyclohexadecin-8,18 (9H) -dione (1-1.6);
(1S)-3-бензил-1,2,3,4,5,6,10,11,17,18,20,21,22,22а-тетрадекагидро-1,5-метано-12,15-метено[1,5] диазоцино[2,1-l] [1,2,3,7,13]пентаазациклогептадецин-8,19(9H,16H)-дион (1.1.7);(1S) -3-benzyl-1,2,3,4,5,6,10,11,17,18,20,21,22,22a-tetradecahydro-1,5-methano-12,15-metheno [ 1,5] diazocino [2,1-l] [1,2,3,7,13] pentaazacycloheptadecin-8,19 (9H, 16H) -dione (1.1.7);
(1S)-3-бензил-1,3,4,5,6,10,11,17,18,21,22,23,23а-тридекагидро-2H,16H-1,5-метано-12,15-метено[1,5]диазоцино[1,2-m][1,6,7,8,13]оксатетроазациклооктадецин-8,20(9H)-дион (1.1.8);(1S) -3-benzyl-1,3,4,5,6,10,11,17,18,21,22,23,23а-tridecahydro-2H, 16H-1,5-methano-12,15- metheno [1,5] diazocino [1,2-m] [1,6,7,8,13] oxatetroazacyclooctadecin-8,20 (9H) -dione (1.1.8);
(1S)-3-бензил-1,3,4,5,6,9,10,11,12,20,21,22,23,23а-тетрадекагидро-8H-1,5-метано-13,16-метено[1,5]диазоцино[2,1-g][1,3,8,14,15,16]оксапентаазациклооктадецин-8,19(2H)-дион (1.2.1);(1S) -3-benzyl-1,3,4,5,6,9,10,11,12,20,21,22,23,23a-tetradecahydro-8H-1,5-methano-13,16- metheno [1,5] diazocino [2,1-g] [1,3,8,14,15,16] oxapentaazacyclooctadecin-8,19 (2H) -dione (1.2.1);
(1S)-3-бензил-1,3,4,5,6,9,10,11,12,18,19,22,23,24,25,25а-гексадекагидро-8H,17H-1,5-метано-13,16-метено[1,5]диазоцино[2,1-g][1,3,8,14,15,16]оксапентаазациклоикозин-8,21(2H)-дион (1.2.2);(1S) -3-benzyl-1,3,4,5,6,9,10,11,12,18,19,22,23,24,25,25a-hexadecahydro-8H, 17H-1,5- methano-13,16-metheno [1,5] diazocino [2,1-g] [1,3,8,14,15,16] oxapentaazacycloicosin-8,21 (2H) -dione (1.2.2);
(1S)-3-бензил-1,3,4,5,6,9,10,11,12,17,18,20,21,22,23,23а-гексадекагидро-8H-1,5-метано-13,16-метено[1,5]диазоцино[2,1-l][1,2,3,6,8,13]гексаазациклооктадецин-8,19(2H)-дион (1.2.3);(1S) -3-benzyl-1,3,4,5,6,9,10,11,12,17,18,20,21,22,23,23a-hexadecahydro-8H-1,5-methano- 13,16-metheno [1,5] diazocino [2,1-l] [1,2,3,6,8,13] hexaazacyclooctadecin-8,19 (2H) -dione (1.2.3);
(1S)-3-бензил-1,3,4,5,6,9,10,11,12,18,19,21,22,23,24,24а-гексадекагидро-2H,8H-1,5-метано-13,16-метено[1,5]диазоцино[2,1-m][1,2,3,7,9,14]гексаазациклононадецин-8,20(17H)-дион (1.2.4);(1S) -3-benzyl-1,3,4,5,6,9,10,11,12,18,19,21,22,23,24,24a-hexadecahydro-2H, 8H-1,5- methano-13,16-metheno [1,5] diazocino [2,1-m] [1,2,3,7,9,14] hexaazacyclononadecin-8,20 (17H) -dione (1.2.4);
(1S)-3-бензил-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12,17,18,20,21,22,22а-гексадекагидро-8H,19H-1,5-метано-13,16-метено[1,5]диазоцино[2,1-k][1,2,3,6,12]пентаазациклогептадецин-8,19-дион (1.2.5);(1S) -3-benzyl-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12,17,18,20,21,22,22a-hexadecahydro-8H, 19H-1,5- methano-13,16-metheno [1,5] diazocino [2,1-k] [1,2,3,6,12] pentaazacycloheptadecin-8,19-dione (1.2.5);
(1S)-3-бензил-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12,20,21,22,22а-тетрадекагидро-8H,19H-1,5-метано-13,16-метено[1,5]диазоцино[1,2-l][1,4,5,6,12]оксатетроазациклогептадецин-8,19-дион (1.2.6);(1S) -3-benzyl-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12,20,21,22,22a-tetradecahydro-8H, 19H-1,5-methano-13, 16-metheno [1,5] diazocino [1,2-l] [1,4,5,6,12] oxatetroazacycloheptadecin-8,19-dione (1.2.6);
(1S)-3-бензил-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12,18,19,21,22,23,23а-гексадекагидро-8H-1,5-метано-13,16-метено[1,5]диазоцино[2,1-l][1,2,3,7,13]пентаазациклооктадецин-8,20(17H)-дион (1.2.7); и(1S) -3-benzyl-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12,18,19,21,22,23,23а-hexadecahydro-8H-1,5-methano- 13,16-metheno [1,5] diazocino [2,1-l] [1,2,3,7,13] pentaazacyclooctadecin-8,20 (17H) -dione (1.2.7); and
(1S)-3-бензил-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12,18,19,22,23,24,24а-гексадекагидро-8H,17H,21H-1,5-метано-13,16-метено[1,5]диазоцино[1,2-n][1,6,7,8,14]оксатетроазациклононадецин-8,21-дион (1.2.8).(1S) -3-benzyl-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12,18,19,22,23,24,24a-hexadecahydro-8H, 17H, 21H-1, 5-methano-13,16-metheno [1,5] diazocino [1,2-n] [1,6,7,8,14] oxatetroazacyclononadecin-8,21-dione (1.2.8).
Более предпочтительным соединением по настоящему изобретению является соединение, выбранное из группы, включающей:A more preferred compound of the present invention is a compound selected from the group including:
(11S)-13-бензил-8,9,10,10а,11,12,13,14,15,16,20,21-додекагидро-4H-11,15-метано[1,5]диазоцино[2,1-g][1,2,3]триазоло[1,5-m][1,3,8,13]оксатриазациклопентадецин-6,18(7H,19H)-дион (2.1.1);(11S) -13-benzyl-8,9,10,10a, 11,12,13,14,15,16,20,21-dodecahydro-4H-11,15-methano [1,5] diazocino [2, 1-g] [1,2,3] triazolo [1,5-m] [1,3,8,13] oxatriazacyclopentadecin-6,18 (7H, 19H) -dione (2.1.1);
(13S)-15-бензил-5,6,10,11,12,12а,13,14,15,16,17,18,22,23-тетрадекагидро-4H-13,17-метано[1,5]диазоцино[2,1-g][1,2,3]триазоло[1,5-m][1,3,8,13]оксатриазациклогептадецин-8,20(9H,21H)-дион (2.1.2);(13S) -15-benzyl-5,6,10,11,12,12a, 13,14,15,16,17,18,22,23-tetradecahydro-4H-13,17-methano [1,5] diazocino [2,1-g] [1,2,3] triazolo [1,5-m] [1,3,8,13] oxatriazacycloheptadecin-8,20 (9H, 21H) -dione (2.1.2);
(11S)-13-бензил-4,5,8,9,10,10а,11,12,13,14,15,16,20,21-тетрадекагидро-11,15-метано[1,5]диазоцино[1,2-k][1,2,3]триазоло[5,1-е][1,3,6,11]тетраазациклопентадецин-6,18(7H,19H)-дион (2.1.3);(11S) -13-benzyl-4,5,8,9,10,10a, 11,12,13,14,15,16,20,21-tetradecahydro-11,15-methano [1,5] diazocino [ 1,2-k] [1,2,3] triazolo [5,1-th] [1,3,6,11] tetraazacyclopentadecin-6,18 (7H, 19H) -dione (2.1.3);
(12S)-14-бензил-5,6,9,10,11,11а,12,13,14,15,16,17,21,22-тетрадекагидро-4H-12,16-метано[1,5]диазоцино[1,2-l][1,2,3]триазоло[5,1-f][1,3,7,12]тетраазациклогексадецин-7,19(8H,20H)-дион (2.1.4);(12S) -14-benzyl-5,6,9,10,11,11a, 12,13,14,15,16,17,21,22-tetradecahydro-4H-12,16-methano [1,5] diazocino [1,2-l] [1,2,3] triazolo [5,1-f] [1,3,7,12] tetraazacyclohexadecin-7,19 (8H, 20H) -dione (2.1.4);
(10S)-12-бензил-5,7,8,9,9а,10,11,12,13,14,15,19,20-тридекагидро-4H-10,14-метано[1,5]диазоцино[1,2-l][1,2,3]триазоло[5,1-с][1,4,9]триазациклотетрадецин-6,17(18H)-дион (2.1.5);(10S) -12-benzyl-5,7,8,9,9a, 10,11,12,13,14,15,19,20-tridecahydro-4H-10,14-methano [1,5] diazocino [ 1,2-l] [1,2,3] triazolo [5,1-s] [1,4,9] triazacyclotetradecin-6.17 (18H) -dione (2.1.5);
(10S)-12-бензил-7,8,9,9а,10,11,12,13,14,15,19,20-додекагидро-4H,6H-10,14-метано[1,5]диазоцино[1,2-i][1,2,3]триазоло[5,1-с][1,4,9]оксадиазациклотетрадецин-6,17(18H)-дион (2.1.6);(10S) -12-benzyl-7,8,9,9a, 10,11,12,13,14,15,19,20-dodecahydro-4H, 6H-10,14-methano [1,5] diazocino [ 1,2-i] [1,2,3] triazolo [5,1-s] [1,4,9] oxadiazacyclotetradecin-6.17 (18H) -dione (2.1.6);
(11S)-13-бензил-5,6,8,9,10,10а,11,12,13,14,15,16,20,21-тетрадекагидро-11,15-метано[1,5]диазоцино[1,2-j][1,2,3]триазоло[5,1-d][1,5,10]триазациклопентадецин-7,18(4H,19H)-дион (2.1.7);(11S) -13-benzyl-5,6,8,9,10,10a, 11,12,13,14,15,16,20,21-tetradecahydro-11,15-methano [1,5] diazocino [ 1,2-j] [1,2,3] triazolo [5,1-d] [1,5,10] triazacyclopentadecin-7,18 (4H, 19H) -dione (2.1.7);
(12S)-14-бензил-5,6,9,10,11,11а,12,13,14,15,16,17,21,22-тетрадекагидро-4H,8H-12,16-метано[1,5]диазоцино[1,2-k][1,2,3]триазоло[5,1-е][1,6,11]оксадиазациклогексадецин-8,19(20H)-дион (2.1.8);(12S) -14-benzyl-5,6,9,10,11,11a, 12,13,14,15,16,17,21,22-tetradecahydro-4H, 8H-12,16-methano [1, 5] diazocino [1,2-k] [1,2,3] triazolo [5,1-th] [1,6,11] oxadiazacyclohexadecin-8,19 (20H) -dione (2.1.8);
(11S)-13-бензил-8,9,10,10а,11,12,13,14,15,16,19,20,21,22-тетрадекагидро-4H,18H-11,15-метано[1,5]диазоцино[2,1-g][1,2,3]триазоло[1,5-n][1,3,8,14]оксатриазациклогексадецин-6,18(7H)-дион (2.2.1).(11S) -13-benzyl-8,9,10,10a, 11,12,13,14,15,16,19,20,21,22-tetradecahydro-4H, 18H-11,15-methano [1, 5] diazocino [2,1-g] [1,2,3] triazolo [1,5-n] [1,3,8,14] oxatriazacyclohexadecin-6,18 (7H) -dione (2.2.1).
(13S)-15-бензил-5,6,10,11,12,12а,13,14,15,16,17,18,21,22,23,24-гексадекагидро-4H,20H-13,17-метано[1,5]диазоцино[2,1-g][1,2,3]триазоло[1,5-n][1,3,8,14]оксатриазациклооктадецин-8,20(9H)-дион (2.2.2);(13S) -15-benzyl-5,6,10,11,12,12a, 13,14,15,16,17,18,21,22,23,24-hexadecahydro-4H, 20H-13,17- methano [1,5] diazocino [2,1-g] [1,2,3] triazolo [1,5-n] [1,3,8,14] oxatriazacyclooctadecin-8,20 (9H) -dione (2.2 .2);
(11S)-13-бензил-4,5,8,9,10,10а,11,12,13,14,15,16,19,20,21,22-гексадекагидро-18H-11,15-метано[1,5]диазоцино[1,2-l][1,2,3]триазоло[5,1-е][1,3,6,12]тетраазациклогексадецин-6,18(7H)-дион(2.2.3);(11S) -13-benzyl-4,5,8,9,10,10a, 11,12,13,14,15,16,19,20,21,22-hexadecahydro-18H-11,15-methano [ 1,5] diazocino [1,2-l] [1,2,3] triazolo [5,1th] [1,3,6,12] tetraazacyclohexadecin-6,18 (7H) -dione (2.2.3 );
(12S)-14-бензил-5,6,9,10,11,11а,12,13,14,15,16,17,20,21,22,23-гексадекагидро-4H,19H-12,16-метано[1,5]диазоцино[1,2-m][1,2,3]триазоло[5,1-f][1,3,7,13]тетраазациклогептадецин-7,19(8H)-дион (2.2.4);(12S) -14-benzyl-5,6,9,10,11,11a, 12,13,14,15,16,17,20,21,22,23-hexadecahydro-4H, 19H-12,16- methano [1,5] diazocino [1,2-m] [1,2,3] triazolo [5,1-f] [1,3,7,13] tetraazacycloheptadecin-7,19 (8H) -dione (2.2 .four);
(10S)-12-бензил-4,5,7,8,9,9а,10,11,12,13,14,15,18,19,20,21-гексадекагидро-6H,17H-10,14-метано[1,5]диазоцино[2,1-i][1,2,3]триазоло[1,5-а][1,4,10]триазациклопентадецин-6,17-дион (2.2.5);(10S) -12-benzyl-4,5,7,8,9,9a, 10,11,12,13,14,15,18,19,20,21-hexadecahydro-6H, 17H-10,14- methano [1,5] diazocino [2,1-i] [1,2,3] triazolo [1,5- a ] [1,4,10] triazacyclopentadecin-6,17-dione (2.2.5);
(10S)-12-бензил-7,8,9,9а,10,11,12,13,14,15,18,19,20,21-тетрадекагидро-4H,6H,17H-10,14-метано[1,5]диазоцино[1,2-j][1,2,3]триазоло[5,1-с][1,4,10]оксадиазациклопентадецин-6,17-дион (2.2.6);(10S) -12-benzyl-7,8,9,9a, 10,11,12,13,14,15,18,19,20,21-tetradecahydro-4H, 6H, 17H-10,14-methano [ 1,5] diazocino [1,2-j] [1,2,3] triazolo [5,1-s] [1,4,10] oxadiazacyclopentadecin-6,17-dione (2.2.6);
(11S)-13-бензил-5,6,8,9,10,10а,11,12,13,14,15,16,19,20,21,22-гексадекагидро-18H-11,15-метано[1,5]диазоцино[2,1-γ][1,2,3]триазоло[1,5-а][1,5,11]триазациклогексадецин-7,18(4H)-дион(2.2.7); и(11S) -13-benzyl-5,6,8,9,10,10a, 11,12,13,14,15,16,19,20,21,22-hexadecahydro-18H-11,15-methano [ 1,5] diazocino [2,1-γ] [1,2,3] triazolo [1,5- a ] [1,5,11] triazacyclohexadecin-7,18 (4H) -dione (2.2.7); and
(12S)-14-бензил-5,6,9,10,11,11а,12,13,14,15,16,17,20,21,22,23-гексадекагидро-4H,8H,19H-12,16-метано[1,5]диазоцино[1,2-l][1,2,3]триазоло[5,1-е][1,6,12]оксадиазациклогептадецин-8,19-дион (2.2.8).(12S) -14-benzyl-5,6,9,10,11,11a, 12,13,14,15,16,17,20,21,22,23-hexadecahydro-4H, 8H, 19H-12, 16-methano [1,5] diazocino [1,2-l] [1,2,3] triazolo [5,1th] [1,6,12] oxadiazacycloheptadecin-8,19-dione (2.2.8) .
Предметом настоящего изобретения также является способ получения соединения общей формулы 1 или 2, приведенный на Схеме 1.The subject of the present invention is also a process for preparing a compound of general formula 1 or 2 shown in Scheme 1.
Ранее описанное в литературе [Sandulenko, Yu. В.; Ivashchenko, А.V.; Kravchenko, D.V.; Tkachenko, S.E.; Vvedensky, V.Yu. Parallel solid-phase synthesis of novel 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives starting from natural alkaloid cytisine. Russian Chemical Bulletin, 2008, 57 (9), 1999-2004] соединение 3 с помощью реакции Курциуса в присутствии спирта или амина с концевой тройной связью, либо прямого амидирования или этерификации, превращается в соединение 4, содержащее фрагмент X с концевым алкином. Депротекция соединения 4 с помощью α-хлороэтилхлорформиата с заменой бензила на заместитель R алкилированием, дальнейшая депротекция Fmoc-защиты пирролидином с последующим ацилированием соответствующей ω-азидокарбоновой кислотой приводит к соединению 5 с фрагментом Y, содержащим терминальный азид. Внутримолекулярное азид-алкиновое циклоприсоединение, катализируемое соединениями Cu(I) или Ru(II), приводит, соответственно, к макроциклическим продуктам 1 или 2.Previously described in the literature [Sandulenko, Yu. AT.; Ivashchenko, A.V .; Kravchenko, D.V .; Tkachenko, S.E .; Vvedensky, V.Yu. Parallel solid-phase synthesis of novel 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonane derivatives starting from natural alkaloid cytisine. Russian Chemical Bulletin, 2008, 57 (9), 1999-2004] compound 3 is converted to compound 4 containing a terminal X-alkynyl moiety X by the Curtius reaction in the presence of an alcohol or amine with an end triple bond, or by direct amidation or esterification. The deprotection of compound 4 with α-chloroethyl chloroformate, replacing benzyl with R by alkylation, further deprotection of the Fmoc protection with pyrrolidine, followed by acylation with the corresponding ω-azidocarboxylic acid, leads to compound 5 with a Y fragment containing terminal azide. The intramolecular azide-alkyne cycloaddition catalyzed by the compounds Cu (I) or Ru (II) leads, respectively, to macrocyclic products 1 or 2.
Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, опосредованного протеин-протеиновым взаимодействием.The subject of the present invention is also a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of a disease mediated by protein-protein interaction.
Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с активным компонентом по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций. При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).The pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition along with the active component of the present invention may include other active ingredients, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions. If it is necessary to use the pharmaceutical compositions of the present invention in clinical practice, they can be mixed for the manufacture of various forms, while they can include traditional pharmaceutical carriers; for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); injection forms (such as injectable solutions or suspensions, or dry powder for injection, which only requires the addition of water for injection before use); local forms (such as ointments or solutions).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена смешением активного компонента, представляющего собой новое соединение общей формулы 1 или 2 с инертным наполнителем, растворителем и/или другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.The pharmaceutical composition of the present invention can be obtained by mixing the active component, which is a new compound of General formula 1 or 2 with an inert excipient, solvent and / or other pharmaceutically acceptable excipients.
Лекарственное средство на основе фармацевтической композиции по настоящему изобретению может вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно, местно или ректально). Клиническая дозировка активного компонента (субстанции) или фармацевтической композиции, включающей фармацевтически эффективное количество активного компонента, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг, предпочтительно - 50~300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг, предпочтительно 50~300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).A drug based on the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally (e.g., intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, topically or rectally). The clinical dosage of the active component (substance) or pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of the active component in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on age, gender and the stage of the patient’s disease, wherein the daily dose in adults is usually 10 ~ 500 mg, preferably 50 ~ 300 mg. Therefore, during the preparation of the pharmaceutical compositions of the present invention in the form of dosage units, the above effective dosage should be taken into account, with each dosage unit of the preparation containing 10 ~ 500 mg, preferably 50 ~ 300 mg. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.
«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства)."Active component" (drug substance, drug substance, drug-substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, Rk aRk+1 aNSO2-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+1 a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4-7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензил."Alkyl" means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl" substituents. Alkyl may have one or more identical or different substituents ("alkyl substituents"), including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, heteroaralkyloxy, annelated heteroarylcycloalkenyl, annelated heteroarylcycloalkyl, annelated heteroaryl heterocyclenyl, annelated heteroaryl heterocyclyl, annelated aero kloalkenil, annelated arylcycloalkyl, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, geteroaralkiloksikarbonil or R k a R k + 1 a N-, R k a R k + 1 a NC (= O) -, R k a R k + 1 a NC (= S) -, R k a R k + 1 a NSO 2 -, where R k a and R k + 1 a are independently “amino substituents”, the meaning of which is defined in this section, for example, hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k + 1 a together with the atom N, which they are linked to, form through R k a and R k + 1 a 4-7 membered get rotsiklil or heterocyclenyl. Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyl.
«Аннелированный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «аннелирован», имеют как минимум два общих атома. Аннелированными могут быть ароматические, неароматические системы и гетероциклические системы.“Annelated cycle” (condensed ring) means a bi- or polycyclic system in which the annelated cycle and the cycle or polycycle with which it is “annelated” have at least two atoms in common. Aromatic, non-aromatic systems and heterocyclic systems can be annelated.
«Лекарственное средство (препарат)» - комбинация нескольких лекарственных веществ для одновременного использования в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей, ректальных суспензий и гелей и др. готовых форм, предназначенный для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. Лекарственные вещества в одном комплекте могут быть представлены в виде различных готовых форм, предназначенных для введения в организм животного или человека различными способами, например перорально и ректально.“Medicinal product (preparation)” - a combination of several medicinal substances for simultaneous use in the form of tablets, capsules, injections, ointments, rectal suspensions and gels and other finished forms, designed to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, and also for the treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things. Medicinal substances in one set can be presented in the form of various ready-made forms intended for administration into an animal or human body in various ways, for example, orally and rectally.
«Лиганды» (от латинского ligo - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал."Ligands" (from Latin ligo - bind) are chemicals (small molecule, inorganic ion, peptide, protein, etc.) that can interact with receptors that transform this interaction into a specific signal.
«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода."Lower alkyl" means a linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение общей формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как, консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем. Для изготовления суппозиториев помимо активных компонентов используют также масло какао, сплавы его с парафином и гидрогенизированными жирами, растительные и животные гидрогенизированные жиры, твердый жир, ланоль, сплавы гидрогенизированных жиров с воском, твердым парафином и другие основы, разрешенные для медицинского применения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of general formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, delivery vehicles, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterials tal agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms. Pharmaceutical compositions are generally prepared using standard procedures involving the mixing of the active compound with a liquid or finely divided solid carrier. For the manufacture of suppositories, in addition to the active components, cocoa butter, its alloys with paraffin and hydrogenated fats, vegetable and animal hydrogenated fats, solid fat, lanol, alloys of hydrogenated fats with wax, hard paraffin and other bases approved for medical use are also used.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.“Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like. (A detailed description of the properties of such salts is given in Berge S. M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.
«Фармацевтически приемлемые эксципиенты» под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители."Pharmaceutically acceptable excipients" by pharmaceutically acceptable excipients refers to pharmaceutical diluents, excipients and / or carriers.
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение. Структуры полученных соединений подтверждают данными химического, хроматографического и спектрального анализов.The following examples illustrate but do not limit the invention. The structures of the obtained compounds are confirmed by chemical, chromatographic, and spectral analyzes.
Пример 1. Метод синтеза соединения формулы 1.2.1. Синтез осуществляют в соответствии со Схемой 2.Example 1. The synthesis method of the compounds of formula 1.2.1. The synthesis is carried out in accordance with Scheme 2.
Получение соединения 4.1. К раствору соединения 3 (10 г, 19.06 ммоль) в сухом толуоле (150 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере добавляют dppa (6.4 г, 23.25 ммоль) и триэтиламин (2.31 г, 22.87 ммоль). Смесь нагревают и кипятят 90 мин, после чего добавляют пропаргиловый спирт (2.56 г, 45.74 ммоль). Полученную смесь кипятят при перемешивании 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют нас. NaHCO3 (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2×50 мл) Органические фазы объединяют, сушат над Na2SO4, после чего растворитель удаляют под вакуумом. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход принимается количественным. LC-MS: 579 (М+Н).Getting connection 4.1. To a solution of compound 3 (10 g, 19.06 mmol) in dry toluene (150 ml) at room temperature in an inert atmosphere was added dppa (6.4 g, 23.25 mmol) and triethylamine (2.31 g, 22.87 mmol). The mixture is heated and boiled for 90 minutes, after which propargyl alcohol (2.56 g, 45.74 mmol) is added. The resulting mixture was boiled with stirring for 16 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with us. NaHCO 3 (50 ml) and ethyl acetate (50 ml). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (2 × 50 ml). The organic phases were combined, dried over Na 2 SO 4 , after which the solvent was removed in vacuo. The product is used in the next step without further purification. The output is taken quantitatively. LC-MS: 579 (M + H).
Получение соединения 5.1. К раствору соединения 4.1 (11 г, 19.04 ммоль) в хлористом метилене (150 мл) при перемешивании при комнатной температуре добавляют пирролидин (4.07 г, 57.12 ммоль). Смесь выдерживают 16 ч, после чего разбавляют водой (50 мл). Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (2×50 мл). Органические фазы объединяют, сушат Na2SO4, после чего растворитель удаляют под вакуумом. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход принимается количественным. LC-MS: 356 (М+Н).Getting connection 5.1. To a solution of compound 4.1 (11 g, 19.04 mmol) in methylene chloride (150 ml), pyrrolidine (4.07 g, 57.12 mmol) was added with stirring at room temperature. The mixture was incubated for 16 hours, after which it was diluted with water (50 ml). The aqueous phase is extracted with methylene chloride (2 × 50 ml). The organic phases are combined, dried with Na 2 SO 4 , after which the solvent is removed in vacuo. The product is used in the next step without further purification. The output is taken quantitatively. LC-MS: 356 (M + H).
Получение соединения 6.2.1 (Y=(-СН2-)4). К раствору соединения 5.1 (0.247 г, 0.695 ммоль) в хлористом метилене (5 мл) при комнатной температуре добавляют азидовалериановую кислоту (0.109 г, 0.764 ммоль), ДИПЕА (0.269 г, 2.08 ммоль) и TBTU (0.268 мг, 0.834 ммоль). Смесь перемешивают 16 ч, после чего разбавляют водой (5 мл). Водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (2×5 мл). Органические фазы объединяют, сушат Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Продукт чистят на силикагеле (5% ТГФ в хлористом метилене). Выход 0.143 г (43%). LC-MS: 482 (М+Н). 1Н NMR (500 MГц, CDCl3: δ - 7.38-7.24 (5Н, m); 4.67 (2Н, s); 3.88-3.04 (7Н, m); 2.65-1.97 (6Н, m); 1.83-1.22 (10Н, m); 0.96-0.85 (4Н, m); 0.15-0.03 (2Н, m).Preparation of compound 6.2.1 (Y = (- CH 2 -) 4 ). To a solution of compound 5.1 (0.247 g, 0.695 mmol) in methylene chloride (5 ml), azidovaleric acid (0.109 g, 0.764 mmol), DIPEA (0.269 g, 2.08 mmol) and TBTU (0.268 mg, 0.834 mmol) were added at room temperature. The mixture was stirred for 16 hours and then diluted with water (5 ml). The aqueous phase is extracted with methylene chloride (2 × 5 ml). The organic phases are combined, dried with Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The product was purified on silica gel (5% THF in methylene chloride). Yield 0.143 g (43%). LC-MS: 482 (M + H). 1 N NMR (500 MHz, CDCl 3 : δ - 7.38-7.24 (5H, m); 4.67 (2H, s); 3.88-3.04 (7H, m); 2.65-1.97 (6H, m); 1.83-1.22 ( 10H, m); 0.96-0.85 (4H, m); 0.15-0.03 (2H, m).
Получение соединения 1.2.1 (Y=(-СН2-)4). К раствору соединения 6.1 (0.143 г, 0.298 ммоль) в смеси вода: трет-бутанол 1:1 (2 мл) при комнатной температуре добавляют аскорбат натрия (13 мг, 0.06 ммоль, 1М раствор в воде), CuSO4*5H2O (8 мг, 0.03 ммоль). Смесь перемешивают 16 ч, после чего растворитель удаляют под вакуумом. Остаток растворяют в хлористом метилене (5 мл) и чистят на силикагеле (4% МеОН в хлористом метилене). LC-MS: 482 (М+Н). 1Н NMR (500 MГц, DMSO-d6): δ=7.89 (1Н, m); 7.38-7.22 (5H, m); 6.67 (1H, bs); 5.09 (2H, dd, J=23.5, 12.7 Гц); 4.46-4.26 (3H, m); 3.45 (2H, s); 2.80-2.73 (2H, m); 2.61-2.54 (2H, m); 2.38 (1H, m); 2.15-1.96 (5H, m); 1.94-1.78 (2H, m); 1.72-1.14 (10H, m).Preparation of compound 1.2.1 (Y = (- CH 2 -) 4 ). To a solution of compound 6.1 (0.143 g, 0.298 mmol) in a water: tert-butanol 1: 1 mixture (2 ml) was added sodium ascorbate (13 mg, 0.06 mmol, 1 M solution in water) at room temperature, CuSO 4 * 5H 2 O (8 mg, 0.03 mmol). The mixture was stirred for 16 hours, after which the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in methylene chloride (5 ml) and purified on silica gel (4% MeOH in methylene chloride). LC-MS: 482 (M + H). 1 N NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 7.89 (1H, m); 7.38-7.22 (5H, m); 6.67 (1H, bs); 5.09 (2H, dd, J = 23.5, 12.7 Hz); 4.46-4.26 (3H, m); 3.45 (2H, s); 2.80-2.73 (2H, m); 2.61-2.54 (2H, m); 2.38 (1H, m); 2.15-1.96 (5H, m); 1.94-1.78 (2H, m); 1.72-1.14 (10H, m).
Аналогичным образом получают соединения 1.1.1-1.1.8, 1.2.2-1.2.8 (Таблица 1):In a similar manner, compounds 1.1.1-1.1.8, 1.2.2-1.2.8 are obtained (Table 1):
Аналогичным образом получают соединения 2.1.1-2.1.8, 2.2.1-2.2.8 (Таблица 2):In a similar manner, compounds 2.1.1-2.1.8, 2.2.1-2.2.8 are obtained (Table 2):
Пример 2. Получение солей (в виде гидрохлоридов). Для получения солей соединения общей формулы 1 или 2 полученные соединения 1.1.1-1.1.8, 1.2.1-1.2.8, 2.1.1-2.1.8, 2.2.1-2.2.8 растворяют в спирте, добавляют к ним насыщенный спиртовой раствор хлороводорода. После окончания реакции выпавший осадок отфильтровывают. Получают кристаллы гидрохлоридов соединения общей формулы 1 или 2.Example 2. Obtaining salts (in the form of hydrochlorides). To obtain salts of the compounds of general formula 1 or 2, the resulting compounds 1.1.1-1.1.8, 1.2.1-1.2.8, 2.1.1-2.1.8, 2.2.1-2.2.8 are dissolved in alcohol, and saturated alcohol solution of hydrogen chloride. After completion of the reaction, the precipitate formed is filtered off. Hydrochloride crystals of the compound of general formula 1 or 2 are obtained.
Пример 3. Получение лекарственного средства по настоящему изобретению в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг соединения 1.2.1 и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.Example 3. The preparation of a medicament of the present invention in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of powdered lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of compound 1.2.1 are mixed and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.
Получение лекарственного средства по настоящему изобретению в форме капсул. Тщательно смешивают соединение 1.2.1 с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.Obtaining the drug of the present invention in the form of capsules. Compound 1.2.1 is thoroughly mixed with lactose powder in a 2: 1 ratio. The resulting powder mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
Получение лекарственного средства по настоящему изобретению в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг соединения 1.2.1 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.Obtaining the drug of the present invention in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. 500 mg of compound 1.2.1 are mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
Настоящее изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биологии.The present invention can be used in medicine, veterinary medicine, biology.
Claims (45)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015156496A RU2630958C2 (en) | 2015-12-29 | 2015-12-29 | New macrocyclic compounds containing natural 3,7-diazabicycle[3,3,1]nonanonic nucleus and method for their obtaining |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015156496A RU2630958C2 (en) | 2015-12-29 | 2015-12-29 | New macrocyclic compounds containing natural 3,7-diazabicycle[3,3,1]nonanonic nucleus and method for their obtaining |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015156496A RU2015156496A (en) | 2017-07-03 |
| RU2630958C2 true RU2630958C2 (en) | 2017-09-15 |
Family
ID=59309491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015156496A RU2630958C2 (en) | 2015-12-29 | 2015-12-29 | New macrocyclic compounds containing natural 3,7-diazabicycle[3,3,1]nonanonic nucleus and method for their obtaining |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2630958C2 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998018798A1 (en) * | 1996-10-30 | 1998-05-07 | Pfizer Inc. | Pyridone-fused azabicyclic- or cytisine derivatives, their preparation and their use in addiction therapy |
| RU2228934C1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-05-20 | ООО "Исследовательский институт химического разнообразия" | Substituted 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonanes, focused library and combinatory library |
| RU2275373C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-04-27 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Macroheterocyclic compounds |
| WO2013045653A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Oncodesign S.A. | Macrocyclic flt3 kinase inhibitors |
-
2015
- 2015-12-29 RU RU2015156496A patent/RU2630958C2/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998018798A1 (en) * | 1996-10-30 | 1998-05-07 | Pfizer Inc. | Pyridone-fused azabicyclic- or cytisine derivatives, their preparation and their use in addiction therapy |
| RU2275373C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-04-27 | Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. | Macroheterocyclic compounds |
| RU2228934C1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-05-20 | ООО "Исследовательский институт химического разнообразия" | Substituted 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonanes, focused library and combinatory library |
| WO2013045653A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Oncodesign S.A. | Macrocyclic flt3 kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ю. Б. Сандуленко и др. "Твердофазный параллельный синтез новых производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана из природного алкалоида цитизина". Известия Академии наук. Серия химическая, 2008, N9, 1964-1970. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015156496A (en) | 2017-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5709688B2 (en) | Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors | |
| CA2830882C (en) | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof | |
| CA3021061C (en) | Derivatives of amphotericin b | |
| RU2303597C1 (en) | Pharmaceutical composition, method for its preparing and using | |
| EA023223B1 (en) | PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES FOR ANTIVIRAL TREATMENT | |
| JPH06135963A (en) | Substituted benzylaminoquinuclidine | |
| CA2402039A1 (en) | 3-(diarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives | |
| JP2021535909A (en) | Highly active STING protein agonist compound | |
| RU2477726C1 (en) | Substituted phenoxyacetic acids, their esters and amides containing 2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1h-pyrin-8-yl fragments - a2a adenosine receptor antagonists and use thereof | |
| CN109415339A (en) | The crystal form of N- [2- (3- hydroxy-3-methyl butyl) -6- (2- hydroxyl propyl- 2- yl) -2H- indazole -5- base] -6- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxamide | |
| WO2021255085A1 (en) | Small molecule modulators of il-17 | |
| JPS6216952B2 (en) | ||
| EP3265083B1 (en) | Substituted urea depsipeptide analogs as activators of the clpp endopeptidase | |
| WO2019120194A1 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compound and pharmaceutical composition and use thereof | |
| RU2489422C1 (en) | Fluorine-substituted (3r,4r,5s)-5-guanidino-4-acylamino-3-(pentan-3-yloxy)cyclohexene-1-carboxylic acids, esters thereof and method of application | |
| WO2018045313A1 (en) | Substituted urea depsipeptide analogs as activators of the clpp endopeptidase | |
| EP3038640B1 (en) | Substituted urea depsipeptide analogs as activators of the clpp endopeptidase | |
| JPS63101353A (en) | Novel amino acid derivative, manufacture and drug composition | |
| RU2630958C2 (en) | New macrocyclic compounds containing natural 3,7-diazabicycle[3,3,1]nonanonic nucleus and method for their obtaining | |
| RU2629750C2 (en) | NEW DISPIRO-INDOLINONES, MDM2/p53 INTERACTION INHIBITORS, METHOD FOR PRODUCTION AND APPLICATION | |
| EA017968B1 (en) | SUBSTITUTED 2-AMINO-3-SULFONYLPYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES/ANTAGONISTS OF SEROTONIN 5-HTRECEPTORS, METHODS FOR THE PRODUCTION AND THE USE THEREOF | |
| CA3212236A1 (en) | Pharmaceutical compounds as inhibitors of ubiquitin specific protease 19 (usp19) | |
| US20070037845A1 (en) | Peptido-mimetic compounds containing rgd sequence useful as integrin inhibitors, and intermediates thereof | |
| WO2024119278A1 (en) | Bifunctional compounds and pharmaceutical uses thereof | |
| AU2017349458A1 (en) | Process for the preparation of (3S,4S)-tetrahydrofuran-3-yl 4-isopropyl-6,7-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridine-5(4H)-carboxylate |