Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2690679C2 - Новые пиримидинимидазоламины в качестве модуляторов активности киназы - Google Patents

Новые пиримидинимидазоламины в качестве модуляторов активности киназы Download PDF

Info

Publication number
RU2690679C2
RU2690679C2 RU2016135420A RU2016135420A RU2690679C2 RU 2690679 C2 RU2690679 C2 RU 2690679C2 RU 2016135420 A RU2016135420 A RU 2016135420A RU 2016135420 A RU2016135420 A RU 2016135420A RU 2690679 C2 RU2690679 C2 RU 2690679C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
imidazol
piperidin
fluoro
ylamine
ethyl
Prior art date
Application number
RU2016135420A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016135420A (ru
RU2016135420A3 (ru
Inventor
Жоси ЛАНЬ
Сяолин Чэнь
Юйфан Сяо
Байард Р. ХАК
Андреас Гоутопоулос
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2016135420A publication Critical patent/RU2016135420A/ru
Publication of RU2016135420A3 publication Critical patent/RU2016135420A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2690679C2 publication Critical patent/RU2690679C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому соединению имидазоламина, выбранному из группы, указанной ниже. Соединения обладают ингибирующим действием в отношении активности серин-протеинкиназы p70S6K и Akt и могут быть использованы для лечения рака, в частности рака мочевого пузыря и рака поджелудочной железы. Новое соединение выбирается из 6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(4-фтор-3-метил-фенил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-этил-пиримидин-4-иламина; 6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(2-изопропил-пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-изопропил-пиримидин-4-иламина; 6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(4-фтор-3-метил-фенил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-изопропил-пиримидин-4-иламина; 5-хлор-6-{4-[4-(4-фтор-3-метил-фенил)-1-(1-метил-азетидин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-пиримидин-4-иламина; 6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(4-фтор-3-метил-фенил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-пиридин-4-ил-пиримидин-4-иламина; 6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(4-фтор-3-метил-фенил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-пиридин-3-ил-пиримидин-4-иламина; 6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(2-изопропил-пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-этокси-пиримидин-4-иламин; 6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(2-изопропил-пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-циклобутил-пиримидин-4-иламина; 6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(4-фтор-3-метил-фенил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-циклопропил-пиримидин-4-иламина; 5-бром-6-{4-(3-метил-4-фторфенил)-1-[2-(диметиламино-1-ил-этил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-пиримидин-4-иламина; 5-хлор-6-{4-(3-метил-4-фторфенил)-1-[2-(диметиламино-1-ил-этил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-пиримидин-4-иламина; и 6-{4-[1-(2-этиламино-этил)-4-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-изопропил-пиримидин-4-иламина. Каждое из вышеукаанных соединений обладает ингибирующим действием, в 2 или более раз превышающим активность (IC50) наиболее близкого по структуре известного соединения в отношении Akt . 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 пр.

Description

Родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 61/938343, поданной 11 февраля 2014, содержание которой включено сюда посредством ссылки во всей полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к ряду соединений пиримидинимидазоламина, которые применяются для лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих. Также данное изобретение включает применение таких соединений для лечения гиперпролиферативных заболеваний у млекопитающих, особенно человека, и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения.
Уровень техники
Протеинкиназы составляют большое семейство структурно родственных ферментов, которые отвечают за контроль множества процессов передачи сигнала в клетке (Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). Киназы могут быть классифицированы на семейства на основе субстратов, которые они фосфорилируют (например, протеинтирозин, протеинсерин/треонин, жиры и т.д.). Были идентифицированы мотивами последовательности, которые в общем соответствуют каждому из этих киназных семейств (например, Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)).
Протеинкиназы могут быть охарактеризованы механизмами их регулирования. Эти механизмы включают, например, аутофосфорилирование, трансфосфорилирование другими киназами, взаимодействия белок-белок, взаимодействия белок-жир и взаимодействия белок-полинуклеотид. Отдельные протеинкиназы могут регулироваться более чем одним механизмом.
Киназы регулируют много различных клеточных процессов, включающих, но не ограниченных ими, пролиферацию, дифференциацию, апоптоз, подвижность, транскрипцию, трансляцию и другие процессы подачи сигналов, добавлением фосфатных групп к целевым белкам. Данные события фосфорилирования действуют как молекулярные переключатели, которые могут модулировать или регулировать биологическую функцию целевого белка. Фосфорилирование целевых белков происходит в ответ на множество внеклеточных сигналов (гормоны, нейротрансмиттеры, факторы роста и дифференциации, и т.д.), события клеточного цикла, стрессы, вызванные окружающей средой или питанием, и т.д. Подходящие функции протеинкиназ в сигнальных путях включают активацию и инактивацию (прямую или косвенную), например, метаболического фермента, регулирующего белка, рецептора, белка цитоскелета, ионного канала или насоса, или фактора транскрипции. Неконтролируемая подача сигнала из-за дефектов контроля фосфорилирования белка, вовлечена во множество заболеваний, включая, например, воспаление, рак, аллергию/астму, заболевания и состояния иммунной системы, заболевания и состояния центральной нервной системы и ангиогенез.
Протеинкиназа 70S6K, 70 кДа рибосомная протеинкиназа p70S6K (также известная как S6K, p70/p85 S6 киназа, p70/p85 рибосомная S6 киназа и p70S6K), является членом подсемейства AGC протеинкиназ. p70S6K является серин-треонинкиназой, которая является компонентом фосфатидилинозит 3 киназы (PI3K)/AKT пути. p70S6K расположена по ходу транскрипции PI3K, и активация происходит через фосфорилирование во множестве мест в ответ на множественные митогены, гормоны и факторы роста. p70S6K активность также контролируется mTOR-содержащим комплексом (TORC1), так как рапамицин действует как ингибитор p70S6K активности. p70S6K регулируется PI3K нисходящими целями AKT и PKCζ. Akt непосредственно фосфорилирует и инактивирует TSC2, тем самым активируя mTOR. Кроме того, исследования с применением мутантных аллелей p70S6K, которые ингибируются Вортманнином, но не ингибируются рапамицином, позволяют предположить, что Pl3K путь может обладать действием на p70S6K независимо от регулирования активности mTOR.
Фермент p70S6K модулирует синтез белка через фосфорилирование S6 рибосомного белка. S6 фосфорилирование коррелирует с повышенной трансляцией мРНК кодирующих компонентов трансляционного аппарата, включая рибосомные белки и трансляционные факторы элонгации, повышенная экспрессия которых существенна для роста и пролиферации клеток. Эти мРНК содержат олигопиримидиновый тракт в их 5' транскрипционной инициации (называемой 5'TOP), который являются существенным для их регулирования на трансляционном уровне.
Кроме ее вовлечение в трансляцию, p70S6K активация также вовлечена в контроль клеточного цикла, дифференциацию нейронных клеток, регулирование подвижности клеток и клеточной реакции, которые важны для метастаз опухоли, иммунную реакцию и восстановление тканей. Антитела к p70S6K аннулируют движимый митогенной реакцией вход крысиных фибробластов в S фазу, что показывает, что p70S6K функция является существенной для развития от G1 до S фазы в клеточном цикле. Более того, ингибирование пролиферации клеточного цикла на G1-S клеточного цикла рапамицином идентифицировано как следствие ингибирования образования гиперфосфорилированной активированной формы p70S6K.
Роль p70S6K в пролиферации опухолевой клетки и защите клеток от апоптоза подтверждается на основе чрезмерной экспрессии и активации в опухолевых тканях. Например, Нозерн-анализ и Вестерн-анализ показывают, что амплификация PS6K гена сопровождается соответствующими повышениями в мРНК и экспрессии белка, соответственно (Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer).
Хромосома 17q23 вовлечена во вплоть до 20% первичных опухолей молочной железы, в 87% опухолей молочной железы, содержащих BRCA2 мутации, и в 50% опухолей, содержащих BRCA1 мутации, а также другие типы рака, такие как рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и нейробластома (см. M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. Kallioniemi and Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346). Было показано, что 17q23 амплификации при раке молочной железы включают PAT1, RAD51C, PS6K и SIGMA1B гены (Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371-5375).
p70S6K ген был идентифицирован как цель амплификации и чрезмерной экспрессии в этой области, и наблюдалась статистически значимая взаимозависимость между амплификацией и плохим прогнозом. Клиническое ингибирование p70S6K активации наблюдалось у пациентов с гипернефроидной опухолью почки, которых лечат CCI-779 (сложный эфир рапамицина), ингибитором расположенной против хода транскрипции киназы mTOR. Была описана значительная линейная ассоциация между развитием заболевания и ингибированием активности p70S6K. В ответ на энергетический стресс, антионкоген LKB1 активирует AMPK, который фосфорилирует TSC1/2 комплекс и позволяет ему инактивировать mTOR/p70S6K путь. Мутации в LKB1 вызывают синдром Пейтца-Егерса (PJS), где у пациентов с PJS в 15 раз более вероятно развитие рака, чем среди населения. Кроме того, 1/3 аденокарцином легких имеют инактивирующие LKB1 мутации. p70S6K вовлечена в метаболические заболевания и расстройства. Было описано, что отсутствие p70S6K защищает от вызванного возрастом и питанием ожирения, одновременно улучшая чувствительность к инсулину. Роль p70S6K в метаболических заболеваниях и расстройствах, таких как ожирение, диабет, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гипергликемия, гипераминоацидемия и гиперлипидемия, поддерживается на основе этих открытий.
Сущность изобретения
Объектом данного изобретения является получение новых соединений формулы (I), которые модулируют активность киназы:
Figure 00000001
(I)
где R1, R2 и R3 такие, как определены здесь.
Это модулирование протеинкиназы включает, но не ограничено ими, ингибирование p70S6K и ингибирование Akt, применяемое при лечении гиперпролиферативных заболеваний, особенно таких, которые связаны с гиперактивностью указанных выше протеинкиназ, таких как рак у млекопитающих, с превосходными фармакологическими свойствами как в отношении их активности, так и в отношении их характеристик растворимости, метаболического клиренса и биодоступности.
Описание изобретения
Определения
Соединения в соответствии с данным изобретением включают такие, которые описаны выше и далее иллюстрированы классами, подклассами и видами, описанными здесь. В данном описании, следуют применять указанные ниже определения, если не указано иначе. Для целей данного изобретения, химические элементы идентифицированы в соответствии с Периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Дополнительно, общие принципы органической химии описаны в ʺOrganic Chemistryʺ, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 и ʺMarch's Advanced Organic Chemistryʺ, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.
Термин ʺалифатическийʺ или ʺалифатическая группаʺ в данном описании означает прямую (т.е., неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая полностью насыщена или которая содержит одну или более единиц ненасыщенности, или моноциклический углеводород или бициклический углеводород, который полностью насыщен или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим (также называемый здесь ʺкарбоциклʺ, ʺциклоалифатическийʺ или ʺциклоалкилʺ), который имеет одну точку присоединения к оставшейся молекуле. Если не указано иначе, алифатические группы содержат 1-6 алифатических атомов углерода. В некоторых вариантах, алифатические группы содержат 1-5 алифатических атомов углерода. В других вариантах, алифатическая группа содержит 1-4 алифатических атома углерода. В других вариантах, алифатические группы содержат 1-3 алифатических атома углерода, и в других вариантах, алифатические группы содержат 1-2 алифатических атома углерода. В некоторых вариантах, ʺциклоалифатическийʺ (или ʺкарбоциклʺ или ʺциклоалкилʺ) относится к моноциклическому C3-C6 углеводороду, который полностью насыщен или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но который не является ароматическим, который имеет одну точку присоединения к остальной молекуле. Типовые алифатические группы включают линейные или разветвленные, замещенные или незамещенные C1-C8 алкильные, C2-C8 алкенильные, C2-C8 алкинильные группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил.
Термин ʺнизший алкилʺ относится к C1-4 прямой или разветвленной алкильной группе. Типовые низшие алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и трет-бутил.
Термин ʺнизший галоалкилʺ относится к C1-4 прямой или разветвленной алкильной группе, которая замещена одним или более атомами галогена.
Термин ʺгетероатомʺ означает один или более из кислорода, серы, азота или фосфора (включая любую окисленную форму азота, серы или фосфора; кватернизованную форму любого основного азота, или; замещаемый азот гетероциклического кольца, например, N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле)).
Термин ʺненасыщеннаяʺ в данном описании означает, что группа имеет одну или более единиц ненасыщенности.
В данном описании, термин ʺдвухвалентная C1-8 (или C1-6) насыщенная или ненасыщенная, прямая или разветвленная углеводородная цепьʺ относится к двухвалентным алкиленовым, алкениленовым и алкиниленовым цепям, которые являются прямыми или разветвленными как описано здесь.
Термин ʺалкиленʺ относится к двухвалентной алкильной группе. ʺАлкиленовой цепьюʺ является полиметиленовая группа, т.е., -(CH2)n-, где n является положительным целым числом, предпочтительно, от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенной алкиленовой цепью является полиметиленовая группа, в которой один или боле атомов водорода метилена замещены заместителем. Подходящие заместители включают такие, которые описаны ниже для замещенных алифатических групп.
Термин ʺалкениленʺ относится к двухвалентной алкенильной группе. Замещенной алкениленовой цепью является полиметиленовая группа, содержащая, по меньшей мере, одну двойную связь, в которой один или более атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают такие, которые описаны ниже для замещенных алифатических групп.
Термин ʺгалогенʺ означает F, Cl, Br или I.
Термин ʺарилʺ, применяемый отдельно или как часть большей группы, например, ʺаралкилʺ, ʺаралкоксиʺ или ʺарилоксиалкилʺ, относится к моноциклической и бициклической системе колец, содержащей всего от пяти до четырнадцати членов в кольце, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от трех до семи членов в кольце. Термин ʺарилʺ применяют взаимозаменяемо с термином ʺарильное кольцоʺ. В определенных вариантах данного изобретения, ʺарилʺ относится к ароматической системе колец. Типовые арильные группы включают фенил, бифенил, нафтил, антрацил и подобные, которые необязательно включают один или более заместителей. Также в объем данного изобретения включен термин ʺарилʺ, так, как он применяется здесь, относящийся к группе, в которой ароматическое кольцо конденсировано с одним или более не ароматическими кольцами, такой как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил или тетрагидронафтил, и подобные.
Термины ʺгетероарилʺ и ʺгетероар-ʺ, применяемый отдельно или как часть большей группы, например, например, ʺгетероаралкилʺ или ʺгетероаралкоксиʺ, относится к группами, содержащим от 5 до 10 атомов в кольце, предпочтительно, 5, 6 или 9 атомов в кольце; содержащим 6, 10 или 14 π электронов, распределенных в циклической матрице; и содержащим, в дополнение к атомам углерода, от одного до пяти гетероатомов. Термин ʺгетероатомʺ относится к азоту, кислороду или сере, и включает любую окисленную форму азота или серы и любую кватернизованную форму основного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил и птеридинил. Термины ʺгетероарилʺ и ʺгетероар-ʺ в данном описании также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо конденсировано с одним или более арильным, циклоалифатическим или гетероциклильным кольцами, где радикал или точка присоединения находятся на гетероароматическом кольце. Не ограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-b]- 1,4-оксазин-3(4H)- он. Гетероарильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин ʺгетероарилʺ применяют взаимозаменяемо с терминами ʺгетероарильное кольцоʺ, ʺгетероарильная группаʺ или ʺгетероароматическийʺ, где любой из этих терминов включают кольца, которые необязательно замещены. Термин ʺгетероаралкилʺ относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части независимо необязательно замещены.
В данном описании термины ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклилʺ, ʺгетероциклический радикалʺ и ʺгетероциклическое кольцоʺ применяют взаимозаменяемо, и они относятся к стабильной 5-7-членной моноциклической или 7-10-членной бициклической гетероциклической группе, которая либо насыщена, либо частично не насыщена и имеет, в дополнение к атомам углерода, один или более, предпочтительно, от одного до четырех гетероатомов, как определено выше. При применении по отношению к атому кольца гетероцикла, термин ʺазотʺ включает замещенный азот. В качестве примера, в насыщенном или частично ненасыщенном кольце, содержащем 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азотом является N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или +NR (как в N-замещенном пирролидиниле).
Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода, который дает стабильную структуру, и любой из атомов кольца может быть необязательно замещен. Примеры таких насыщенных или ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничения, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил пирролидинил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил. Термины ʺгетероциклʺ, ʺгетероциклилʺ, ʺгетероциклильное кольцоʺ, ʺгетероциклическая группаʺ, ʺгетероциклическая частьʺ и ʺгетероциклический радикалʺ применяются взаимозаменяемо и также включают группы, в которых гетероциклильное кольцо конденсировано с одним или более арильным, гетероарильным или циклоалифатическим кольцами, такими как индолинил, 3H-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где радикал или точка присоединения находятся на гетероциклильном кольце. Гетероциклильная группа необязательно является моно- или бициклической. Термин ʺгетероциклилалкилʺ относится к алкильной группе, замещенной гетероциклилом, где алкильная и гетероциклильная части независимо необязательно замещены.
В данном описании, термин ʺчастично ненасыщеннаяʺ относится к кольцевой группе, которая включает, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь. Термин ʺчастично ненасыщенноеʺ охватывает кольца, имеющие множество мест ненасыщенности, но которое не включает арильные или гетероарильные части, как описано выше.
В данном описании, определенные соединения в соответствии с данным изобретением содержат ʺнеобязательно замещенныеʺ части. В общем, термин ʺзамещенныйʺ, дополненный термином ʺнеобязательноʺ или нет, означает, что один или более атомов водорода указанной части замещены подходящим заместителем. ʺЗамещенныйʺ применяется к одному или более атомам водорода, который показан или скрыт в структуре (например,
Figure 00000002
относится к, по меньшей мере,
Figure 00000003
; и
Figure 00000004
относится к, по меньшей мере,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
или
Figure 00000008
). Если не указано иначе, ʺнеобязательно замещеннаяʺ группа имеет подходящий заместитель на каждом замещаемом положении группы, и если более одного положения в любой данной структуре замещено более одним заместителями, выбранными из указанной группы, заместители являются одинаковыми или разными в каждом положении. Сочетания заместителей, определяемые данным изобретением, предпочтительно такие, которые позволяют получить стабильные или химически возможные соединения. Термин ʺстабильноеʺ в данном описании относится к соединениям, которые практически не изменяются при попадании в условия, позволяющие их получение, определение и, в определенных вариантах, их восстановление, очистку и применение для одной или более целей, описанных здесь.
Подходящие одновалентные заместители на замещаемом атоме углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы независимо включают дейтерий; галоген; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O- (CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, которые необязательно замещены R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph, который необязательно замещен R°; -CH=CHPh, который необязательно замещен R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-пиридил, который необязательно замещен R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; N(R°)N(R°)C(O)NR°2; N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)O-N(R°)2; или -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)C(O)O-N(R°)2, где each R° необязательно замещен, как определено ниже, и независимо является водородом, C1-6°алифатическим, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6-членным гетероарильным кольцом) или 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, независимо замещенных как определено ниже, или, независимо от представленных выше определений, два независимых R°, взятые вместе с их промежуточным атомом(ами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которые независимо замещены, как определено ниже.
Подходящие одновалентные заместители R° (или кольце, образованном объединением двух независимых R° с их промежуточными атомами), независимо включают дейтерий, галоген, -(CH2)0-2Rλ, -(галоRλ), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2ORλ, -(CH2)0-2CH(ORλ)2; -O(галоRλ), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)Rλ, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)ORλ, -(CH2)0-2SRλ, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHRλ, -(CH2)0-2NRλ 2, -NO2, -SiRλ 3, -OSiRλ 3, -C(O)SRλ, -(C1-4 прямой или разветвленный алкилен)C(O)ORλ или -SSRλ, где каждый Rλ не замещен, или если ему предшествует ʺгалоʺ, замещен одним или более атомами галогена, и его независимо выбирают из C1-4°алифатического, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода R° включают =O и =S.
Подходящие двухвалентные заместители на насыщенном атоме углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы включают следующие: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- или -S(C(R*2))2-3S-, где каждый независимый R* выбирают из водорода, C1-6°алифатического, который замещен как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны с соседними замещаемыми атомами углерода ʺнеобязательно замещеннойʺ группы включают: -O(CR*2)2-3O-, где каждый независимый R* выбирают из водорода, C1-6°алифатического, который необязательно замещен, как описано ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Подходящие заместители на алифатической группе R* включают галоген, -Rλ, -(галоRλ), -OH, -ORλ, -O(галоRλ), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORλ, -NH2, -NHRλ, -NRλ 2 или -NO2, где каждый Rλ не замещен, или если ему предшествует ʺгалоʺ, замещен только одним или более атомами галогена, и является независимо C1-4°алифатическим, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Подходящие заместители на замещаемом азоте ʺнеобязательно замещеннойʺ группы включают -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 или -N(R†)S(O)2R†; где каждый R† независимо является водородом, C1-6 алифатическим, который необязательно замещен, как описано ниже, незамещенным -OPh или незамещенным 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, независимо от представленного выше определения, два независимых R†, взятые вместе с промежуточным атомом(амии), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
Подходящие заместители на алифатической группе R† независимо включают галоген, -Rλ, -(галоRλ), -OH, -ORλ, -O(галоRλ), -CN, -C(O)OH, -C(O)ORλ, -NH2, -NHRλ, -NRλ 2 или NO2, где каждый Rλ не замещен, или если ему предшествует ʺгалоʺ, замещен только одним или более атомами галогена, и независимо является C1-4°алифатическим, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членным насыщенным, частично ненасыщенным или арильным кольцом, содержащим 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
В определенных вариантах, термины ʺнеобязательно замещенныйʺ, ʺнеобязательно замещенный алкил,ʺ ʺнеобязательно замещенный ʺнеобязательно замещенный алкенил,ʺ ʺнеобязательно замещенный алкинилʺ, ʺнеобязательно замещенное карбоциклическое,ʺ ʺнеобязательно замещенный арилʺ, "необязательно замещенный гетероарил," ʺнеобязательно замещенное гетероциклическоеʺ и любая другая необязательно замещенная группа в данном описании относятся к группам, которые замещены или не замещены независимым замещение одного, двух или трех или более атомов водорода в них типовыми заместителями, включающими, но не ограниченными ими:
-F, -Cl, -Br, -I, дейтерий,
-OH, замещенный гидрокси, алкокси, оксо, тиооксо,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, замещенный амино, -NH алкил, -NH алкенил, -NH алкинил, -NH циклоалкил, -NH -арил, -NH -гетероарил, -NH -гетероциклический, -диалкиламино, -диариламино, -дигетероариламино,
-O-алкил, -O-алкенил, -O-алкинил, -O-циклоалкил, -O-арил, -O-гетероарил, -O-гетероциклический,
-C(O)-алкил, -C(O)-алкенил, -C(O)-алкинил, -C(O)-карбоoциклил, -C(O)-арил, -C(O)-гетероарил, -C(O)-гетероциклил,
-CONH2, -CONH- алкил, -CONH-алкенил, -CONH-алкинил, -CONH-карбоциклил, -CONH-арил, -CONH-гетероарил, -CONH-гетероциклил,
-OCO2-алкил, -OCO2-алкенил, -OCO2-алкинил, -OCO2-карбоциклил, -OCO2-арил, -OCO2-гетероарил, -OCO2-гетероциклил, -OCONH2, -OCONH-алкил, -OCONH-алкенил, -OCONH-алкинил, -OCONH-карбоциклил, -OCONH-арил, -OCONH-гетероарил, -OCONH-гетероциклил,
-NHC(O)-алкил, -NHC(O)-алкенил, -NHC(O)-алкинил, -NHC(O)-карбоциклил, -NHC(O)-арил, -NHC(O)-гетероарил, -NHC(O)-гетероциклил, -NHCO2-алкил, -NHCO2-алкенил, -NHCO2-алкинил, -NHCO2-карбоциклил, -NHCO2-арил, -NHCO2-гетероарил, -NHCO2-гетероциклил, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-алкил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-алкенил, -NHC(O)NH-карбоциклил, -NHC(O)NH-арил, -NHC(O)NH-гетероарил, -NHC(O)NH-гетероциклил, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-алкил, -NHC(S)NH-алкенил, -NHC(S)NH-алкинил, -NHC(S)NH-карбоциклил, -NHC(S)NH-арил, -NHC(S)NH-гетероарил, -NHC(S)NH-гетероциклил, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-алкил, -NHC(NH)NH-алкенил, -NHC(NH)NH-алкенил, -NHC(NH)NH-карбоциклил, -NHC(NH)NH-арил, -NHC(NH)NH-гетероарил, -NHC(NH)NH-гетероциклил, -NHC(NH)-алкил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-алкенил, -NHC(NH)-карбоциклил, -NHC(NH)-арил, -NHC(NH)-гетероарил, -NHC(NH)-гетероциклил,
-C(NH)NH-алкил, -C(NH)NH-алкенил, -C(NH)NH-алкинил, -C(NH)NH-карбоциклил, -C(NH)NH-арил, -C(NH)NH-гетероарил, -C(NH)NH-гетероциклил,
-S(O)-алкил, -S(O)-алкенил, -S(O)-алкинил, -S(O)-карбоциклил, -S(O)-арил, -S(O)-гетероарил, -S(O)-гетероциклил, -SO2NH2, -SO2NH-алкил, -SO2NH-алкенил, -SO2NH-алкинил, -SO2NH-карбоциклил, -SO2NH-арил, -SO2NH-гетероарил, -SO2NH-гетероциклил,
-NHSO2-алкил, -NHSO2-алкенил, -NHSO2-алкинил, -NHSO2-карбоциклил, -NHSO2-арил, -NHSO2-гетероарил, -NHSO2-гетероциклил,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-моно-, ди- или триалкилсилил,
-алкил, -алкенил, -алкинил, -арил, -арилалкил, -гетероарил, -гетероарилалкил, -гетероциклоалкил, -циклоалкил, -карбоциклический, -гетероциклический, полиалкоксиалкил, полиалкокси, -метоксиметокси, -метоксиэтокси, -SH, -S-алкил, -S-алкенил, -S-алкинил, -S-карбоциклил, -S-арил, -S-гетероарил, -S-гетероциклил или метилтиометил.
В данном описании, термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к солям, которые, с медицинской точки зрения, подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных, не вызывая токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных, и соразмерны с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S. M. Berge et al., подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включенном сюда в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с данным изобретением включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых, не токсичных кислотно-аддитивных солей включают соли аминогруппы, полученные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с применением других способов, применяемых в данной области техники, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и подобные.
Соли, полученные с подходящими основаниями, включают соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония и N+(C1-4алкила)4. Типовые соли щелочного или щелочноземельного металла включают натрий, литий, калий, кальций, магний и подобные. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, если они применимы, катионы не токсичного аммония, четвертичного аммония и амина, полученный с применением противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
Если не указано иначе, изображенные здесь структуры также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметричного центра, Z и E изомеры двойной связи и Z и E конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси соединений в соответствии с данным изобретением включены в объем данного изобретения. Если не указано иначе, все таутомерные формы соединений в соответствии с данным изобретением включены в объем данного изобретения.
Дополнительно, если не указано иначе, изображенные здесь структуры также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данные структуры, включающие замещение водорода дейтерием или тритием, или замещение углерода 13C- или 14C-обогащенным углеродом включены в объем данного изобретения. В некоторых вариантах, группа включает один или более атомов дейтерия.
Также предполагается, что соединение формулы I включает его изотопно-меченные формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы I идентична этому соединению, исключая тот факт, что один или более атомов соединения были замещены атомом или атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно существующих в природе. Примеры изотопов, которые коммерчески доступны и которые могут быть введены в соединение формулы I хорошо известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединение формулы I, его пролекарство или его фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или более указанных выше изотопов и/или других изотопов других атомов, являются частью данного изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I может применяться во множестве областей. Например, изотопно-меченное соединение формулы I, в которое введен, например, радиоизотоп, такой как 3H или 14C, подходит для исследования распределения в ткани лекарственного средства и/или субстрата. Эти радиоизотопы, т.е. тритий (3H) и углерод-14 (14C), особенно предпочтительны благодаря простоте их получения и превосходной определяемости. Введение более тяжелых изотопов, например дейтерия (2H), в соединение формулы I, дает терапевтические преимущества благодаря более высокой метаболической стабильности такого изотопно-меченного соединения. Большая метаболическая стабильность транслируется непосредственно в повышенный период полувыведения in vivo или пониженные дозы, что, в большинстве случаев, является предпочтительным вариантом данного изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I обычно может быть получено методами, описанными на схемах синтеза и в соответствующих разделах описания, в экспериментальной части и разделе, относящемся к получению данного описания, заменой не изотопно-меченного реагента легко доступным изотопно-меченным реагентом.
Дейтерий (2H) также может быть введен в соединение формулы I для целей изменения окислительного метаболизма соединения через первичный кинетический изотопный эффект. Первичный кинетический изотопный эффект заключается в изменении скорости химической реакции, которое является результатом обмена изотопных ядер, что, в свою очередь, вызывается изменением энергий основного состояния, необходимых для образования ковалентной связи после такого изотопного обмена. Обмен более тяжелого изотопа обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи и таким образом, вызывает снижение скорости в ограничивающем скорость разрыве связи. Если разрыв связи происходит рядом с областью седловой точки вдоль координаты мультипродуктной реакции, доли распределения продукта могут быть значительно изменены. Для объяснения: если дейтерий связан с атомом углерода в не обменоспособном положении, разницы скоростей kM/kD=2-7 являются типовыми. Если эту разность скоростей успешно применить к соединению формулы I, которое повержено окислению, профиль этого соединения in vivo может быть в значительной степени модифицирован, что дает улучшенные фармакокинетические свойства.
При открытии и разработке терапевтических агентов, специалист в данной области техники способен оптимизировать фармакокинетические параметры при сохранении желаемых in vitro свойств. Разумно предположить, что многие соединения с плохими фармакокинетическими профилями подвержены окислительному метаболизму. In vitro микросомальные исследования печени, доступные в настоящее время, дают ценную информацию о курсе окислительного метаболизма такого типа, что, в свою очередь, позволяет рациональное создание дейтерированных соединений формулы I с улучшенной стабильностью через резистентность к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительные улучшения фармакокинетических профилей соединений формулы I, и они могут быть выражены количественно относительно повышения периода полувыведения in vivo (t/2), концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Cmax), площади под дозозависимой кривой (ППК) и F; и относительно пониженного клиренса, дозы и материальных затрат.
Представленное ниже предназначено для иллюстрации написанного выше: соединение формулы I, которое имеет множество потенциальных мест наступления окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, связанные с атомом азота, получают в виде ряда аналогов, в которых различные сочетания атомов водорода замещены атомами дейтерия, так, что некоторые, большинство или все такие атомы водорода замещены атомами дейтерия. Определение периода полувыведения позволяет удобно и точно определить степень, до которой наступает улучшение резистентности к окислительному метаболизму. Таким образом, определено, что период полувыведения исходного соединения может быть увеличен вплоть до 100% в результате обмена дейтерий-водород данного типа.
Обмен дейтерий-водород в соединении формулы I также может применяться для благоприятной модификации спектра метаболитов исходного соединения для того, чтобы сократить или исключить нежелательные токсичные метаболиты. Например, если токсичный метаболит возникает вследствие окислительного расщепления связи углерод-водород (C-H), разумно предположить, что дейтерированный аналог в значительной степени сократит или исключит образование нежелательного метаболита, даже если конкретное окисление не является стадией, определяющей скорость. Другая информация относительно обмена дейтерий-водород может быть найдена, например, в Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994 и Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
В данном описании, термин ʺмодуляторʺ определен как соединение, которое связывается с и/или ингибирует цель с измеримым сродством. В определенных вариантах, модулятор имеет IC50 и/или константу связывания менее около 50 мкМ, менее около 1 мкМ, менее около 500 нМ, менее около 100 нМ или менее около 10 нМ.
Термины ʺизмеримое сродствоʺ и ʺизмеримо ингибироватьʺ в данном описании означают измеримое изменение в активности p70S6K у образца, содержащего соединение в соответствии с данным изобретением или его композицию и p70S6K, и эквивалентного образца, содержащего p70S6K при отсутствии указанного соединения или его композиции.
Сочетания заместителей и переменных, представленные в данном изобретении, включают только такие, которые позволяют получить стабильные соединения. Термин ʺстабильноеʺ в данном описании относится к соединениям, которые обладают стабильностью, достаточной для производства, и которая сохраняет целостность соединения в течения достаточного периода времени так, чтобы оно оставалось полезным для указанных здесь целей (например, терапевтического или профилактического введения пациенту).
Цитирование или перечисление The recitation of a listing of chemical химических групп в любом определении переменной в данном описании включает определения этой переменной как любой отдельной группы или сочетания перечисленных групп. Цитирование варианта переменной означает данный вариант как отбельный вариант или сочетания с любыми другими вариантами и их частями.
Соединения
Объектом данного изобретения является получение новых соединений, которые модулируют активность киназы. Такое модулирование протеинкиназы включает, но не ограничено ими, ингибирование p70S6K и ингибирование Akt, применяемое в лечении гиперпролиферативных заболеваний, особенно таких, которые относятся к гиперактивности указанных выше протеинкиназ, таких, как рак у млекопитающих, с превосходными фармакологическими свойствами в отношении их активности и в отношении их характеристик растворимости, метаболического клиренса и биодоступности.
В определенных аспектах, в данном изобретении представлены соединения формулы (I):
Figure 00000001
(I)
и фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сольваты солей или их пролекарства,
где:
R1 является Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA), или C5-10 арилом или C6-15 конденсированным арилом, 3-12-членным насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим или бициклическим карбоциклическим кольцом, 3-12-членным моноциклическим или бициклическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-12-членным моноциклическим или бициклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) и/или SO2H или неразветвленным или разветвленным линейным или циклическим алкилом, содержащим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов C, где одна или две группы CH2 могут быть замещены атомом O и/или -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- или -CH=CH- группой, и/или где CH группа может быть замещена -N-;
R3 является H, неразветвленной или разветвленной линейной или моно- или бициклической алкильной группой, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов C, где одна или две группы CH2 могут быть замещены -O-, -NH-, группой, и/или где одна или две группы CH могут быть замещены -N-, и/или где 1, 2 или 3 атома H могут быть замещены Hal или OH,
R2 является C5-10 арилом или C6-15 конденсированным арилом, 3-12-членным насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим или бициклическим карбоциклическим кольцом, 3-12-членным моноциклическим или бициклическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-12-членным моноциклическим или бициклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA);
Hal является F, Cl, Br или I, и
LA является неразветвленной или разветвленной, насыщенной или частично ненасыщенной, линейной углеводородной цепью, содержащей 1, 2, 3 или 4 атомов C, где 1, 2 или 3 атома H могут быть замещены Hal.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы (I), где исключены следующие соединения, описанные в WO 2013/040059 (PCT/US2012/054900):
5-Бром-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Бром-6-{4-[5-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Бром-6-{4-[4-(3-трифторметил-фенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Бром-4-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин;
3-бром-4-(4-{4-[3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиридин;
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбальдегид;
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-Амино-6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-метоксипиримидин-4-иламин;
5-(4-Фторфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(4-метоксифенил)пиримидин-4-иламин;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-п-толилпиримидин-4-иламин;
[4-(4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-ил)фенил]метанол;
3-(4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-ил)бензонитрил;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-иламин;
4-(4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-ил)бензонитрил;
2-(4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-ил)бензонитрил;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(6-метилпиридин-3-ил)пиримидин-4-иламин;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(5-метилтиофен-2-ил)пиримидин-4-иламин;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-фенилпиримидин-4-иламин;
5-(3-Фторфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(2-Фторфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(2-Хлорфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)пиримидин-4-иламин;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(6-пиперазин-1-ил-пиридин-3-ил)пиримидин-4-иламин;
5-(6-Фторпиридин-3-ил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6'-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-[5,5']бипиримидинил-2,4'-диамин;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(3-метоксифенил)пиримидин-4-иламин;
5-(3,4-дифторфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6'-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-N2,N2-диметил-[5,5']бипиримидинил-2,4'-диамин;
5-(4-Аминометилфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(4-Метоксифенил)-6-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(4-Метоксифенил)-4-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин;
3-(4-метоксифенил)-4-(4-{4-[3-(трифторметил)фенил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиридин;
(4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-ил)метанол;
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид;
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-пиридин-4-илпиримидин-4-иламин;
5-(6-Аминопиридин-3-ил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Бром-4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин;
5-(4-Фторфенил)-4-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин;
5-Бром-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(4-Фторфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
Метиловый эфир (E)-3-(4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-ил)акриловой кислоты;
(E)-3-(4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-ил)акриламид;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(5-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-4-иламин;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-[5,5']бипиримидинил-4-иламин;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(1H-индол-5-ил)пиримидин-4-иламин;
5-(6-Хлорпиридин-3-ил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(3-Хлорфенил)-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
4-(4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-ил)-2-фторбензонитрил;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-пиридин-3-илпиримидин-4-иламин;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-((E)-3-метоксипропенил)пиримидин-4-иламин;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-метил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(2-метилтиазол-5-ил)пиримидин-4-иламин;
5-Бром-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(4-Фторфенил)-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(2-Фторфенил)-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(3,4-дифторфенил)-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-винилпиримидин-4-иламин;
5-Бром-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(4-Фторфенил)-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пиперидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(2-Фторфенил)-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пиперидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(3-Фторфенил)-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пиперидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6-{4-[4-(4-Фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-пиперидин-1-ил-этил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-винилпиримидин-4-иламин;
6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пиперидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Бром-6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(4-фторфенил)пиримидин-4-иламин;
6-{4-[1-(2-диметиламино-этил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-пиридин-4-илпиримидин-4-иламин;
6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-пиридин-4-илпиримидин-4-иламин;
6'-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-[5,5']бипиримидинил-2,4'-диамин;
6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропенилпиримидин-4-иламин;
6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-винилпиримидин-4-иламин;
4-Амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-Амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-Амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-дифторметоксифенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-Амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-циклогексил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-циклогексил-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-дифторметоксифенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
6-(4-(1-(2-(Диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
5-(2-Циклопропилэтил)-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(Диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(2-этоксиэтил)пиримидин-4-амин;
(E)-5-(2-Циклопропилвинил)-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин;
(E)-6-(4-(1-(2-(Диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(2-этоксивинил)пиримидин-4-амин;
2-(4-(4-Амино-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)фенил)пропан-2-ол;
Метил 4-(4-амино-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензоат;
4-(4-Амино-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензойная кислота;
5-(Циклопент-1-ен-1-ил)-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин;
5-Циклопропил-6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин;
5-этил-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(2-(3-фторазетидин-1-ил)этил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин;
5-этил-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(2-(3-метилазетидин-1-ил)этил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-((этил(метил)амино)метил)пиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-изопропоксипиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(3-(трифторметокси)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(5-хлорпиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этоксипиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-хлорпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
5-(2-(1-(6-амино-5-этилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-1H-имидазол-4-ил)-2-фторбензамид;
5-(2-(1-(6-амино-5-этилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-1H-имидазол-4-ил)-2-метоксибензамид;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(изоксазол-4-ил)пиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(1H-пиррол-3-ил)пиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-метилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-метоксипиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(5-метилпиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-изопропилпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этоксипиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-изопропоксипиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
4-амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метоксифенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид;
4-амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(6-хлорпиридин-2-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
4-амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид;
4-амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-бромпиримидин-4-амин;
5-бром-6-(4-(1-(2-((3-хлорпропил)амино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин;
4-амино-6-(4-(1-(2-аминоэтил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновая кислота;
4-амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(фуран-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(тиофен-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(изоксазол-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(фуран-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид;
4-амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(тиофен-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид;
4-амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(изоксазол-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид;
4-амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-фенил-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид;
4-амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(пирролидин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(пирролидин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид;
6-(4-(1-(2-аминоэтил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
4-амино-6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид;
4-амино-6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-(4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-(4-(1-(азетидин-3-ил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-хлорпиримидин-4-амин;
4-амино-6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(1H-пиразол-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид;
(S)-4-амино-6-(4-(1-(азетидин-2-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(пирролидин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-хлорпиримидин-4-амин;
(S)-6-(4-(1-(азетидин-2-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-хлорпиримидин-4-амин;
(S)-4-амино-6-(4-(1-(азетидин-2-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид;
6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
(S)-6-(4-(1-(азетидин-2-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
4-амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(пирролидин-2-илметил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид;
4-амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(пиперидин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид;
4-амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(пиперидин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-((1-метилазетидин-3-ил)метил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид;
5-этил-6-(4-(4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1-(пиперидин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин;
4-амино-6-(4-(1-(2-аминоэтил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-(4-(1-(2-аминоэтил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоксамид;
2-(2-(1-(6-амино-5-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-1-ил)этанол;
6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин;
6-(4-(4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-(метиламино)этил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(диметиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(трет-бутиламино)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-4-амин;
5-бром-6-(4-(1-(2-(метиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(метиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(изоксазол-4-ил)пиримидин-4-амин;
4-амино-6-(4-(1-(2-(метиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
5-(4,5-дигидроизоксазол-4-ил)-6-(4-(1-(2-(метиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин;
5-этил-6-(4-(1-(2-(метиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин;
5-хлор-6-(4-(1-(2-(метиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин;
5-хлор-6-(4-(1-(2-(циклопропиламино)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(этиламино)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-изопропоксипиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-изопропоксипиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этоксипиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этоксипиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-изопропоксипиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-хлорпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-бромпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-винилпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-винилпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-метоксипиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этоксипиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-изопропоксипиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-изопропилпиримидин-4-амин;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-бромпиримидин-4-амин;
4-амино-6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
6-(4-(1-(2-(азетидин-1-ил)этил)-4-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил)-5-хлор-N-метилпиримидин-4-амин;
(6-{4-[1-Азетидин-3-илметил-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-хлорпиримидин-4-ил)метиламин;
6-(4-(1-(азетидин-3-илметил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил)циклогексил)-5-изопропилпиримидин-4-амин;
5-Этил-6-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6-{4-[4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-морфолин-4-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-(4-{4-(4-фторфенил)-1-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламин;
6-(4-{4-(3,4-дифторфенил)-1-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)этил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-иламин;
6-(4-{4-(3,4-дифторфенил)-1-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-[1-[2-(3-фторазетидин-1-ил)этил]-4-(4-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-(4-{4-(4-фторфенил)-1-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)этил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламин;
6-(4-{4-(3,4-дифторфенил)-1-[2-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6-ил)этил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-иламин;
6-(4-{4-(3,4-дифторфенил)-1-[2-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)этил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)-5-этилпиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-(4-{4-(4-фторфенил)-1-[2-(6-окса-1-азаспиро[3.3]гепт-1-ил)этил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-4-иламин;
4-Амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(5-хлор-6-фторпиридин-3-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-Амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(2-фторпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-Амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(1H-индазол-5-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-ил-этил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин-4-иламин;
5-Хлор-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Хлор-6-{4-(4-гидрокси-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Фтор-6{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пиперидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропиленпиримидин-4-иламин;
6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропиленпиримидин-4-иламин;
6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-метилпиримидин-4-иламин;
5-Хлор-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пиперидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Бром-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]азетидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Хлор-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]азетидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(4-фторфенил)-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-винил-6{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(сложный эфир 4-метилкарбоновой кислоты-фенил)-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-( сложный эфир 4-метилкарбоновой кислоты-фенил)-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(4-карбоновая кислота-фенил)-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-(4-карбоновая кислота-фенил)-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Бром-6-{4-(3,4-дифторфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Бром-6-{4-(4-фторфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Бром-6-{4-(3-фторфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Бром-6-{4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3-фторфенил)-1-2-пирролидин-1-ил-этил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(4-фторфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3,4-дифторфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Хлор-6-{4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Хлор-6-{4-(3-фторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Хлор-6-{4-(4-фторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Хлор-6-{4-(3,4-дифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Винил-6-{4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Винил-6-{4-(3-фторфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Винил-6-{4-(4-фторфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Винил-6-{4-(3,4-дифторфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6-{4-(3,4-дифторфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6-{4-(3-фторфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-2-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)этил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-2-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)этил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-2-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)этил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-2-(4-фторпиперидин-1-ил)этил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-2-(3-фторпиперидин-1-ил)этил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3-фтор-4-хлорфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(4-фтор-3-хлорфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-циклобутил-6-{4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-2-(пиперидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-циклобутил-6-{4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-циклобутил-6-{4-(3,4-дифторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-циклобутил-6-{4-(4-фторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-циклобутил-6-{4-(3-фторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-циклобутил-6-{4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-циклобутил-6-{4-(4-трифторметилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-циклобутил-6-{4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-циклобутил-6-{4-(3-трифторметилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-циклобутил-6-{4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-циклобутил-6-{4-(4-хлорфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-циклобутил-6-{4-(3-хлорфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Бром-6-{4-(4-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Бром-6-{4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Бром-6-{4-(3-трифторметилфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Бром-6-{4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-2-пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-винил-6-{4-(4-трифторметилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6-{4-(4-трифторметилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(4-трифторметилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3-трифторметилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(4-хлорфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3-хлорфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-((3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-((пиперидин-1-ил)этил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3-трифторметилфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3-фторфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3-хлорфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-циклобутил-6-{4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(4-фтор-3-хлорфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(3,4-дифторфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Нитро-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Амино-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Формил-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин-5-карбоновая кислота;
5-Формил-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этиламид-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этокси-6-{4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-изопропокси-6-{4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этокси-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-(N,N-диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-изопропокси-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-(N,N-диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этокси-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(N,N-диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-изопропокси-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(N,N-диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(N,N-диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(N,N-диэтиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этокси-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Изопропокси-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этил-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(N,N-изопропилэтиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этокси-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(N,N-изопропилэтиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Изопропокси-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(N,N-изопропилэтиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Этокси-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(N,N-диэтиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
5-Изопропокси-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(N,N-диэтиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
4-амино-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(3,4-дифторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(4-фторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(3-фторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(3-трифторметилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(3-хлорфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-(пиперидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(3,4-дифторфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(4-фтор-3-дифторметоксифенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(2-этилпиридин-4-ил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(2-циклопропилпиридин-4-ил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(4-метил-3-фторфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(4-метокси-3-фторфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(4-метил-3-хлорфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(4-метокси-3-хлорфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(3-метил-4-фторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(3-метил-4-фторфенил)-1-2-(N,N-диметиламино)-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(3-метил-4-фторфенил)-1-2-(N,N-диэтиламино)-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-амино-6-{4-(3-метил-4-фторфенил)-1-2-(N,N-изопропилэтиламино)-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
Амид 4-амино-6-{4-(3,4-дифторфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-(3,4-дифторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-(4-фторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-(3-фторфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-(3-трифторметилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-(3-хлорфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-2-(пиперидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6{4-(4-фтор-3-дифторметоксифенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-(2-оксопиридин-4-ил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-(4-метил-3-трифторметилфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-(2-этилпиридин-4-ил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
амид 4-амино-6-{4-(2-циклопропилпиридин-4-ил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
амид 4-амино-6-{4-(2-трет-бутилпиридин-4-ил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
амид 4-амино-6-{4-(4-метил-3-фторфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
амид 4-амино-6-{4-(4-метокси-3-фторфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
амид 4-амино-6-{4-(3-хлор-4-метилфенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
амид 4-амино-6-{4-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-2-(азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
амид 4-амино-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(N,N-диметиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
амид 4-амино-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(N,N-диэтиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
амид 4-амино-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(пирролидин-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
амид 4-амино-6-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-2-(N,N-этилизопропиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(2-диметиламинопиримидин-5-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин-4-иламин;
4-Амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(2-фторфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
3-[2-[1-(6-Амино-5-цианопиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-1-(2-азетидин-1-илэтил)-1H-имидазол-4-ил]-бензолсульфонамид;
4-Амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(3-метансульфонилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(3-метансульфонилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-Амино-6-{4-[1-[2-(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
Амид 4-амино-6-{4-[1-[2-(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
4-Амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-[2-(изопропилметиламино)этил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
Амид 4-амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-[2-(изопропилметиламино)этил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты;
4-Амино-6-{4-[1-{2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]этил}-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-Амино-6-[4-(4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)метиламино]этил}-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-карбонитрил;
4-Амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-[2-(2-метоксиэтиламино)этил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
Амид 4-амино-6-{4-[1-{2-[(2-диметиламиноэтил)метиламино]этил}-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-[4-(4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-{2-[(2-метоксиэтил)метиламино]этил}-1H-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-[2-(2-метоксиэтиламино)этил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-[1-[2-(бензилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
Амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-[2-(2-метокси-1-метилэтиламино)этил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты;
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-изобутиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
Амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-изобутиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-Амино-6-{4-[1-(2-трет-бутиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
Амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-трет-бутиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
4-Амино-6-{4-[1-[2-(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-Амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-[2-(изопропилметиламино)этил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-Амино-6-{4-[1-(2-циклопентиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-Амино-6-{4-[1-[2-(1,1-диметилпропиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
Амид 4-амино-6-{4-[1-[2-(циклопропилметиламино)этил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
Амид 4-амино-6-(4-{4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-[2-(изопропилметиламино)этил]-1H-имидазол-2-ил}пиперидин-1-ил)пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-циклопентиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-[1-[2-(1,1-диметилпропиламино)этил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
4-Амино-6-{4-[1-(2-циклопентиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-изобутиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
Амид 4-амино-6-{4-[1-(2-циклопентиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-изобутиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
Амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
4-Амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил;
Амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
2-[2-[1-(6-Амино-5-этоксипиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)имидазол-1-ил]этанол;
Амид 4-амино-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(2-метиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоновой кислоты;
5-Этокси-6-{4-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1-(2-изопропиламиноэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин;
{3-[2-[1-(6-Амино-5-изопропилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)имидазол-1-илметил]азетидин-1-ил}-метанол; и
5-Этил-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(1-метилазетидин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин.
В определенных вариантах, R1 является Hal, LA, O(LA), CN, CONH2, CHO или C5-10 арилом или C6-15 конденсированным арилом, 3-12-членным насыщенным или частично ненасыщенным моноциклическим или бициклическим карбоциклическим кольцом, 3-12-членным моноциклическим или бициклическим гетероциклическим кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-12-членным моноциклическим или бициклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA) и/или r SO2H, или неразветвленным или разветвленным линейным или циклическим алкилом, содержащим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атома C, где одна или две группы CH2 могут быть замещены атомом O и/или -NH-, NH(LA), -CO-, -NHCO- или -CH=CH- группой, и/или где группа CH может быть замещена -N-.
В определенных вариантах, R1 является Cl или Br. В определенных вариантах, R1 является CN, CONH2 или CHO.
В определенных вариантах, R1 является метилом, этилом, н-пропилом, изо-пропилом, н-пентилом, изо-пентилом, н-пентилом, прямым или разветвленным гексилом или прямым или разветвленным пентилом, каждый из которых необязательно замещен. В определенных вариантах, R1 является этилом или и-пропилом.
В определенных вариантах, R1 является O(LA).
В определенных вариантах, R1 является фенилом, нафтилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом, адамантилом, циклооктилом, [3.3.0]бициклооктанилом, [4.3.0]бициклононанилом, [4.4.0]бициклодеканилом, [2.2.2]бициклооктанилом, флуоренилом, инданилом, тетрагидронафтилом, акридинилом, азоцинилом, бензимидазолилом, бензофуранилом, бензотиофуранилом, бензотиофенилом, бензоксазолилом, бензтиазолилом, бензтриазолилом, бензтетразолилом, бензизоксазолилом, бензизотиазолилом, бензимидазолинилом, карбазолилом, NH-карбазолилом, карболинилом, хроманилом, хроменилом, циннолинилом, декагидрохинолинилом, 2H,6H-1,5,2-дитиазинилом, дигидрофуро[2,3-b]тетрагидрофураном, фуранилом, фуразанилом, имидазолидинилом, имидазолинилом, имидазолилом, 1H-индазолилом, индоленилом, индолинилом, индолизинилом, индолилом, 3H-индолилом, изоиндолинилом, изоиндоленилом, изобензофуранилом, изохроманилом, изоиндазолилом, изоиндолинилом, изоиндолилом, изохинолинилом, изотиазолилом, изоксазолилом, морфолинилом, нафтиридинилом, октагидроизохинолинилом, оксадиазолилом, 1,2,3-оксадиазолилом, 1,2,4-оксадиазолилом, 1,2,5-оксадиазолилом, 1,3,4-оксадиазолилом, оксазолидинилом, оксазолилом, оксазолидинилом, пиримидинилом, фенантридинилом, фенантролинилом, феназинилом, фенотиазинилом, феноксатиинилом, феноксазинилом, фталазинилом, пиперазинилом, пиперидинилом, птеридинилом, пуринилом, пиранилом, пиразинилом, пиразолидинилом, пиразолинилом, пиразолилом, пиридазинилом, пиридооксазолом, пиридоимидазолом, пиридотиазолом, пиридинилом, пиридилом, пиримидинилом, пирролидинилом, пирролинилом, 2H-пирролилом, пирролилом, хиназолинилом, хинолинилом, 4H-хинолизинилом, хиноксалинилом, хинуклидинилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидроизохинолинилом, тетрагидрохинолинилом, 6H-1,2,5-тиадиазинилом, 1,2,3-тиадиазолилом, 1,2,4-тиадиазолилом, 1,2,5-тиадиазолилом, 1,3,4-тиадиазолилом, тиантренилом, тиазолилом, тиенилом, тиенотиазолилом, тиенооксазолилом, тиеноимидазолилом, тиофенилом, триазинилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, 1,2,5-триазолилом, 1,3,4-триазолилом, оксетанилом, азетидинилом или ксантенилом; каждый из которых необязательно замещен.
В определенных вариантах, R1 является необязательно замещенным циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом или циклооктилом. В определенных вариантах, R1 является необязательно замещенным циклопропилом или циклобутилом.
В определенных вариантах, R1 является необязательно замещенным фенилом, пиридинилом или пиразолилом.
В определенных вариантах заместители, обозначенные R1, представлены в таблице 1.
Таблица 1:
Figure 00000009
.
В определенных вариантах, R3 является неразветвленной или разветвленной линейной или моно- или бициклической алкильной группой, имеющей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атомов C, в которой одна или две группы CH2 могут быть замещены -O- или -NH- группой, и/или в которой одна или две группы CH могут быть замещены -N-, и/или в которой 1, 2 или 3 атома H могут быть замещены Hal или OH.
В определенных вариантах, заместители, обозначенные R3, представлены в таблице 2.
Таблица 2:
Figure 00000010
.
В определенных вариантах, R2 является C5-10 арилом или 5-12-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, содержащим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый из которых необязательно моно-, ди- или тризамещен Hal, LA, OH, O(LA), NH2 и/или NH(LA), N(LA)2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COO(LA), CONH2, CONH(LA), CON(LA)2, NHCO(LA), NHCONH(LA), NHCONH2, NHSO2(LA), CHO, CO(LA), SO2NH2, SO2(LA).
В определенных вариантах, R2 является фенилом, фуранилом, фуразанилом, имидазолидинилом, имидазолинилом, имидазолилом, изотиазолилом, изоксазолилом, оксадиазолилом, 1,2,3-оксадиазолилом, 1,2,4-оксадиазолилом, 1,2,5-оксадиазолилом, 1,3,4-оксадиазолилом, оксазолидинилом, оксазолилом, оксазолидинилом, пиримидинилом, пиранилом, пиразинилом, пиразолидинилом, пиразолинилом, пиразолилом, пиридазинилом, пиридооксазолом, пиридоимидазолом, пиридотиазолом, пиридинилом, пиридилом, пиримидинилом, пирролидинилом, пирролинилом, 2H-пирролилом, пирролилом, тиофенилом, триазинилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, 1,2,5-триазолилом или 1,3,4-триазолилом; каждый из которых необязательно замещен. В определенных вариантах, R2 является необязательно замещенным фенилом или пиридинилом.
В определенных вариантах заместители, обозначенные R2, представлены в таблице 3.
Таблица 3:
Figure 00000011
.
В определенных вариантах, в изобретении представлено соединение формулы I, где
R1 выбирают из
Figure 00000009
;
R3 выбирают из
Figure 00000010
;
и
R2 выбирают из
Figure 00000011
.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I, где
R1 является метилом, этилом, н-пропилом, изо-пропилом, н-пентилом, изо-пентилом, н-пентилом, прямым или разветвленным гексилом или прямым или разветвленным пентилом, каждый из которых необязательно замещен;
R3 является неразветвленным или разветвленным линейным или моно- или бициклической алкильной группой, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атома C, в которой одна или две группы CH2 могут быть замещены -O-, -NH-, группой, и/или в которой одна или две группы CH могут быть замещены -N-, и/или в которой 1, 2 или 3 атома H могут быть замещены Hal или OH; и
R2 является фенилом, фуранилом, фуразанилом, имидазолидинилом, имидазолинилом, имидазолилом, изотиазолилом, изоксазолилом, оксадиазолилом, 1,2,3-оксадиазолилом, 1,2,4-оксадиазолилом, 1,2,5-оксадиазолилом, 1,3,4-оксадиазолилом, оксазолидинилом, оксазолилом, оксазолидинилом, пиримидинилом, пиранилом, пиразинилом, пиразолидинилом, пиразолинилом, пиразолилом, пиридазинилом, пиридооксазолом, пиридоимидазолом, пиридотиазолом, пиридинилом, пиридилом, пиримидинилом, пирролидинилом, пирролинилом, 2H-пирролилом, пирролилом, тиофенилом, триазинилом, 1,2,3-триазолилом, 1,2,4-триазолилом, 1,2,5-триазолилом или 1,3,4-триазолилом; каждый из которых необязательно замещен.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I, где
R1 является этилом или изо-пропилом;
R3 является неразветвленной или разветвленной линейной или моно- или бициклической алкильной группой, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 атома C, в которой одна или две группы CH2 могут быть замещены -O-, -NH-, группой, и/или в которой одна или две группы CH могут быть замещены -N-, и/или в которой 1, 2 или 3 атома H могут быть замещены Hal или OH; и
R2 является фенилом или пиридинилом; каждый из которых необязательно замещен.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I, где
R1 является этилом или изо-пропилом;
R3 выбирают из
Figure 00000010
;
и
R2 выбирают из
Figure 00000011
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I, где
R1 является этилом или изо-пропилом;
R3 является
Figure 00000012
;
и
R2 выбирают из
Figure 00000013
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение формулы I, где
R1 является этилом или изо-пропилом;
R3 выбирают из
Figure 00000010
;
и
R2 является
Figure 00000014
.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение, выбранное из одного из соединений 1-32 в представленных ниже примерах.
В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 1. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 2. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 3. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 4. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 5. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 6. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 7. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 8. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 9. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 10. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 11. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 12. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 13. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 14. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 5. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 15. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 16. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 17. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 18. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 19. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 20. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 21. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 22. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 23. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 24. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 25. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 26. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 27. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 28. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 29. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 30. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 31. В определенных вариантах, в данном изобретении представлено соединение 32.
В общем, все остатки, которые существуют в количестве более одного, могут быть идентичными или разными, т.е. являются независимыми друг от друга.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть в виде пролекарства. "Пролекарство" означает производное, которое превращается в биологически активное соединение в соответствии с данным изобретением в физиологических условиях в живом организме, например, при окислении, восстановлении, гидролизе или подобных, каждый из которых происходит ферментативно или без вовлечения ферментов. Примеры пролекарств включают соединения, где аминогруппа в соединении в соответствии с данным изобретением ацилирована, алкилирована или фосфорилирована, например, эйкозаноиламино, аланиламино, пивалоилоксиметиламино, или где гидроксильная группа ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или превращена в борат, например, ацетилокси, пальмитилокси, пивалоилокси, сукцинилокси, фумарилокси, аланилокси, или где карбоксильная группа эстерифицирована или амидирована, или где сульфгидрильная группа образует дисульфидный мостик с молекулой носителя, например, пептида, который доставляет лекарственное средство селективно в цель и/или цитозоль клетки. Эти соединения могут быть получены из соединений в соответствии с данным изобретением известными способами. Другие примеры пролекарств включают соединения, где карбоксилат в соединении в соответствии с данным изобретением, например, превращают в алкиловый, ариловый, холиновый, амино-, ацилоксиметиловый эфир, линоленоиловый эфир.
Метаболиты соединений в соответствии с данным изобретением также включены в объем данного изобретения.
В случаях, когда может существовать таутомерия, например, кето-енольная таутомерия, соединений в соответствии с данным изобретением или из пролекарств, отдельные формы, например, кето или енольную формы, заявлены отдельно и вместе в виде смесей в любом соотношении. То же самое применимо для стереоизомеров, например, энантиомеров, цис/транс изомеров, конформеров и подобных.
При желании, изомеры могут быть разделены способами, хорошо известным в данной области техники, например, жидкостной хроматографией. То же самое применимо для энантиомеров, например, с применением хиральных стационарных фаз. Дополнительно, энантиомеры могут быть выделены превращением их в диастереомеры, т.е., сочетанием с энантиомерно чистым вспомогательным соединением, с последующим разделением полученных диастереомеров и расщеплением вспомогательного остатка. Альтернативно, любой энантиомер соединения в соответствии с данным изобретением может быть получен стереоселективным синтезом с применением оптически чистых исходных материалов.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть в виде фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых не токсичных оснований или кислот, включая неорганические основания или кислоты и органические основания или кислоты. В случаях, когда соединения в соответствии с данным изобретением содержат одну или более кислых или щелочных групп, изобретение также содержит их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, в частности, их фармацевтически применимые соли. Таким образом, соединения в соответствии с данным изобретением, содержащие кислотные группы, могут присутствовать в виде соли, и могут применяться в соответствии с данным изобретением, например, в виде солей щелочного металла, солей щелочноземельного металла или солей аммония. Более точные примеры таких солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли или соли с аммиаком или органические амины, такие как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения в соответствии с данным изобретением, которые содержат одну или более щелочных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, могут присутствовать в форме соли, и могут применяться в соответствии с данным изобретением в форме их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновые кислоты, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, триметилуксусную кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалисту в данной области техники. Если соединения в соответствии с данным изобретением одновременно содержат кислые и щелочные группы в молекуле, данное изобретение также включает, в дополнение к указанным выше солям, внутренние соли бетаинов (цвиттерионы). Соответствующие соли могут быть получены обычными методами, которые известны специалисту в данной области техники, например, взаимодействием их с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергирующем агенте, или анионным обменом или катионным обменом с другими солями. Данное изобретение также включает все соли соединений в соответствии с данным изобретением которые, из-за их низкой физиологической совместимости, непосредственно не подходят для применения в качестве лекарственных средств, но могут применяться, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.
Все физиологически приемлемые соли, производные, сольваты, сольваты солей и стереоизомеры этих соединений, включая их смеси во всех соотношениях, также включены в объем данного изобретения.
Соединения формулы (I) могут иметь один или более центров хиральности. Следовательно, они могут существовать в различных энантиомерных формах и в рацемической или оптически активной форме. Поэтому данное изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений.
Так как фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с данным изобретением может различаться, может быть желательным применяться энантиомеры. В таких случаях, конечный продукт или даже промежуточные соединения могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или физическими средствами, известными специалисту в данной области техники, или даже применяться как таковые в синтезе.
В случае рацемических аминов, диастереомеры получают из смеси реакцией с оптически активным разделяющим агентом. Примеры подходящих разделяющих агентов включают оптически активные кислоты, такие как R и S формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящим образом N-замещенных аминокислот (например, N-бензоилпролина или N-бензолсульфонилпролина) или различных оптически активных камфорсульфоновых кислот. Также предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомера с помощью оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводородов или хирально полученных метакрилатных полимеров, иммобилизированных на силикагеле). Подходящие элюенты для этой цели включают водные или спиртовые смеси растворителей.
Более того, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение в соответствии с данным изобретением или его пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
"Фармацевтическая композиция" означает один или более активных ингредиента и один или более инертных ингредиента, которые являются носителем, а также любой продукт, который получают, прямо или косвенно, из сочетания, комлексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или диссоциацией одного или более ингредиентов, или другим типами реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Следовательно, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением охватывают любую композицию, полученную смешиванием соединения в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемого носителя.
Фармацевтическая композиция в соответствии с данным изобретением может дополнительно содержать одно или более других соединений в качестве активных ингредиентов, такие как одно или более дополнительных соединений в соответствии с данным изобретением или пролекарств или других ингибиторов p70S6K.
Фармацевтические композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), глазное (офтальмологическое) легочное (назальное или ингаляционное) или назальное введение, хотя наиболее подходящий путь введения в любом конкретном случае будет зависеть от природы и тяжести лечимого состояния и природы активного ингредиента. Они могут быть удобным образом представлены в виде стандартной лекарственной формы, и их получают любыми способами, хорошо известными с области фармацевтики.
В одном варианте, указанные соединения и фармацевтические композиции предназначены для лечения рака, такого как рак мозга, легких, толстой кишки, эпидермоида, плоскоклеточный рак, рак мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, головы, шеи, почек, почек, печени, яичников, простаты, прямой и ободочной кишки, матки, прямой кишки, пищевода, яичек, гинекологический рак, рак щитовидной железы, меланома, злокачественные заболевания кровеносной системы, такие как острый миелогенный лейкоз, множественная миелома, хронический миелогенный лейкоз, миелоидный клеточный лейкоз, глиома, саркома Капоши или любой другой тип твердых или жидких опухолей. В определенных вариантах, лечимый рак выбирают из рака молочной железы, прямой и ободочной кишки, легких, простаты или поджелудочной железы, или глиобластомы.
Изобретение также относится к применению соединений в соответствии с данным изобретением для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативных заболеваний, связанных с гиперактивностью p70S6K, а также заболеваний, модулированных p70S6K каскадом у млекопитающих, или расстройств, медиированных нарушенной пролиферацией, таких как рак и воспаление.
Данное изобретение также относится к соединению или фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающих, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой соли, его пролекарства или гидрата и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте, указанное соединение или фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей ангиогенез опухоли, хроническое воспалительное заболевание, такое как ревматоидный артрит, воспалительная болезнь толстой кишки, атеросклероз, кожные заболевания, такие как псориаз, экзема и склеродерма, диабет, диабетическую ретинопатию, ретинопатию беременных и возрастную дегенерацию желтого пятна.
Данное изобретение также относится к соединению или фармацевтической композиции для ингибирования аномального роста клеток у млекопитающих, которая включает количество соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства, в сочетании с количеством другого противоракового терапевтического агента, где количества соединения, соли, сольвата или пролекарства и химиотерапевтического агента вместе являются эффективными для ингибирования аномального роста клеток. Многие противораковые терапевтические агенты в настоящее время известны в данной области техники. В одном варианте, противораковым агентом является химиотерапевтический агент, выбранный из группы, включающей ингибиторы митоза, алкилирующие агенты, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологической реакции, антигормоны, ингибиторы ангиогенеза и антиандрогены. В другом варианте, противораковым терапевтическим агентом является антитело, выбранное из группы, включающей бевацизумаб, CD40-специфические антитела, chTNT-1/B, деносумаб, занолимумаб, IGF1R-специфические антитела, линтузумаб, эдреколомаб, WX G250, ритуксимаб, тицилимумаб, трастузумаб и цетуксимаб. В еще одном варианте, противораковым терапевтическим агентом является ингибитор других протеинкиназ, таких как Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr1, Vegfr2, Vegfr3 (also known as Flt-4), KDR, MEK, MET, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 и Erk.
Противораковое лечение, определенное выше, может применяться в виде монотерапии или может включать, в дополнение к описанному здесь соединению формулы I, обычную хирургию или радиотерапию или медицинскую терапию. Такая медицинская терапия, например, химиотерапия или целевая терапия, может включать один или более, но, предпочтительно, один, из следующих противораковых агентов:
Алкилирующие агенты: такие как альтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан, тозилат, ломустин, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлоретамин, карбоквон; апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, TH-3024, VAL-0834;
Соединения платины: такие как карбоплатин, цисплатин, этаплатин, мириплатина гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин; лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;
Агенты, изменяющие ДНК: такие как амрубицин, бизантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин; амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин1,3;
Ингибиторы топоизомеразы: такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан; амонафид, белотекан, эллиптиния ацетат, ворелоксин;
Модификаторы микротрубочек: такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин; фосбретабулин, тезетаксел;
Антиметаболиты: такие как аспарагиназа3, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур2,3, триметрексат;
Противораковые антибиотики: такие как блеомицин, дактиномицин, локсорубицин, эпирубицин, идаруцибин, левамизол, мильтефозин, митомицин C, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунорубицин, пликамицин; акларубицин, пепломицин, пирарубицин;
Гормоны/антагонисты: такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлортрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон, флюоксиместерон, флутамид, фулвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиреотропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстилбестрол; аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид1,3;
Ингибиторы ароматазы: такие как аминоглутетимид, анастрозол, экземестан, фадрозол, летрозол, тестолактон; форместан;
Низкомолекулярные ингибиторы киназы: такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб; афатиниб, ализертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, мазитиниб, мидостаурин, мотезаниб, нератиниб, орантиниб, перифозин, понатиниб, радотиниб, ригозертиб, типифаниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимасертиб, бриваниб аланинат, цедираниб, апатиниб4, карбозантиниб S-малат1,3, ибрутиниб1,3, икотиниб4, бупарлизиб2, ципатиниб4, кобиметиниб1,3, иделалисиб1,3, федратиниб1, XL-6474;
Фотосенсибилизаторы: такие как метоксзален3; порфимер натрий, талапорфин, темопорфин;
Антитела: такие как алемтузумаб, безилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, денозумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб, трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб2,3; катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб1,2,3, онартузумаб1,3, ракотумомаб1, табалумаб1,3, EMD-5257974, ниволумаб1,3;
Цитокины: такие как альдезлейкин, интерферон альфа2, интерферон альфа2a3, интерферон альфа2b2,3; целмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелвекин1,3, рекомбинантный интерферон бета-1a4;
Конъюгаты лекарственных средств: такие как денилейкин дифтитокс, ибритумомаб триуксетан, иобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтансин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт; цинтредекин бесудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99mTc) арцитумомаб1,3, винтафолид1,3;
Вакцины: такие как сипулейцел3; витеспен3, эмепепимут-S3, онкоВАКС4, риндопепимут3, троВакс4, MGN-16014, MGN-17034; и
Различные агенты: алитретионин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пегаспаргаз, пентостатин, сипулейцел3, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат; целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тималфазин, тирапазамин, тозедостат, трабедерсен, убенимекс, валсподар, гендицин4, пицибанил4, реолизин4, ретаспимицин гидрохлорид1,3, требананиб2,3, вирулизин4, карфилзомиб1,3, эндостатин4, иммукотел4, белиностат3, MGN-17034.
(1Предл. МНН (Предложенное международное непатентованное наименование); 2Рек. МНН (Рекомендованные международные непатентованные наименования); 3USAN (Наименование препарата по Справочнику национальных непатентованных названий США); 4нет МНН).
Данное изобретение также относится к способу ингибирования аномального роста клеток у млекопитающих или лечения гиперпролиферативного расстройства, который включает введение млекопитающему количества соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства, в сочетании с радиационной терапией, эффективной для ингибирования аномального роста клеток или лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего. Методы введения радиационной терапии известны в данной области техники, и эти методы могут применяться в комбинированной терапии, описанной здесь. Введение соединения в соответствии с данным изобретением в такой комбинированной терапии может быть определено в данном описании. Полагают, что соединения в соответствии с данным изобретением могут делать аномальные клетки более чувствительными к лечению радиацией для целей уничтожения и/или ингибирования роста таких клеток.
Следовательно, данное изобретение также относится к способу сенсибилизации аномальных клеток у млекопитающего для лечения радиацией, который включает введение млекопитающего количества соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства, где количество является эффективным для сенсибилизации аномальных клеток для лечения радиацией. Количество соединения, соли или сольвата в этом способе может быть определено с применением средств для определения эффективных количеств таких соединений, описанных здесь. Данное изобретение также относится к способу ингибирования аномального роста клеток у млекопитающего, который включает количество соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или пролекарства и количество одного или более веществ, выбранных из антиангиогенных агентов, ингибиторов трансдукции сигнала и антипролиферативных агентов.
При практическом применении, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть объединены в качестве активного ингредиента в однородной смеси с фармацевтическим носителем с применением обычных способов фармацевтического смешивания. Носитель может иметь множество форм в зависимости от препарата, желаемого для введения, например, перорального или парентерального (включая внутривенное). При получении композиций для пероральной лекарственной формы может применяться любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, красители и подобные. Для пероральных жидких препаратов может применяться любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, суспензии, эликсиры им растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие агенты, связующие агенты, разрыхлители и подобные. В случае твердых пероральных препаратов, композиция может принимать формы, такие как, например, порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, где твердые препараты более предпочтительны, чем жидкие препараты.
Благодаря простоте введения, таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительной пероральной стандартной лекарственной формой, в которой обычно применяют твердые фармацевтические носители. При желании, таблетки могут быть покрыты стандартными водными или не водными методами. Такие композиции и препараты должны содержать, по меньшей мере, 0,1 процент активного соединения. Процент активного соединения в таких композициях может, конечно, варьироваться, и наиболее предпочтительно, составляет от около 2 процентов до около 60 процентов от массы лекарственной формы. Количество активного соединения в таких терапевтически полезных композициях таково, чтобы получить эффективную дозу. Активные соединения также могут вводиться интраназально, в виде, например, жидких капель или спрея.
Таблетки, пилюли, капсулы и подобные также могут содержать связующий агент, такой как трагакант, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; наполнители, такие как вторичный кислый фосфат кальция, кукурузный крахмал, альгиновая кислота; смазывающий агент, такой как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Если стандартной лекарственной формой является капсула, она может содержать, в дополнение к указанным выше материалам, жидкий носитель, такой как жирное масло.
Различные другие материалы могут присутствовать в виде покрытий или для модификации физической формы стандартной лекарственной формы. Например, таблетки могут быть покрыты шеллаком, сахаром или обоими. Сироп или эликсир может содержать, в дополнение к активному ингредиенту, сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и вкусовую добавку, такую как вкус вишни или апельсина.
Соединения в соответствии с данным изобретением также могут вводиться парентерально. Растворы или суспензии этих активных соединений могут быть получены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлозой. Дисперсии также могут быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения, эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, подходящие для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления непосредственно перед введением стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях, форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы легко вводиться через шприц. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла.
Любой подходящий способ введения может применяться для введения млекопитающему, особенно человеку, эффективной дозы соединения в соответствии с данным изобретением. Например, могут применяться пероральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и подобные способы. Лекарственные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и подобные. Предпочтительно, соединения в соответствии с данным изобретением вводят перорально.
Эффективная доза применяемого активного ингредиента может варьироваться в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, лечимого состояния и тяжести лечимого состояния. Такие дозы могут легко определяться специалистом в данной области техники.
При лечении или профилактике рака, воспаления или других пролиферативных заболеваний, для которых показаны соединения в соответствии с данным изобретением, обычно удовлетворительные результаты получают, когда соединения в соответствии с данным изобретением вводят в суточной дозе от около 0,01 миллиграммов до около 100 миллиграммов на килограмм массы тела животного, предпочтительно, в виде однократной суточной дозы. Для большинства больших млекопитающих, общая суточная доза составляет от около 0,2 миллиграммов до около 2000 миллиграммов, предпочтительно, от около 0,5 миллиграммов до около 1000 миллиграммов. Для взрослого человека с массой тела 70 кг, общая суточная доза обычно составляет от около 0,5 миллиграммов до около 1000 миллиграммов. Эти указанные выше дозы могут быть скорректированы для получения оптимальной терапевтической реакции.
Данное изобретение также относится к набору, включающему отдельные упаковки
эффективного количества соединения в соответствии с данным изобретением или его физиологически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, и
эффективного количества другого лекарственного активного ингредиента.
Набор включает подходящие контейнеры, такие как коробки, отдельные бутылки, пакеты или ампулы. Набор может содержать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением и/или его фармацевтически применимых производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество другого лекарственного активного ингредиента в растворенной или лиофилизированной форме.
Экспериментальный размел
Некоторые аббревиатуры, которые могут применяться в данной заявке, следующие:
Аббревиатуры
Обозначение
АЦН ацетонитрил
AcOH Уксусная кислота
AIBN Азобисизобутилoнитрил
АТФ Аденозин трифосфат
ш Широкий пик
Bop-Cl Бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид
Конц. концентрированный
д Дублет
ДХМ Дихлорметан
ДХЭ дихлорэтан
ДМАП диметиламинопиридин
ДМФ диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ДИЭА/ДИПЭА N,N-диизопропилэтиламин
ДТТ дитиотреитол
ЭДТК Этилендиаминтетрауксусная кислота
эквив./экв. эквиваленты
Et этил
ч/ч час
HEPES 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота
ЖХВД Жидкостная хроматография высокого давления
ЖХ/МС Жидкостная хроматография в сочетании с масс спектрометрией
LiOH Гидроксид лития
м мультиплет
M Молекулярный ион
m/z Отношение масса к заряду
Me метил
MeOH метанол
мин минута
МС Масс спектрометрия
N Нормаль (единица концентрации)
NaOH Гидроксид натрия
NBS N-бромсукцинимид
NMO 4-метилморфолин N-оксид
NMP N-Метил-2-пирролидон
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
PG Защитная группа
ф/д2 Фунты на квадратный дюйм
PyBOP Гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония
кв квартет
Rf Фактор удерживания
КТ/кт Комнатная температура
Ву. Время удержания
с Синглет
T3P Пропилфосфоновый ангидрид
ФТБА Фторид тетрабутиламмония
Трет Третичный
ТЭА Триэтиламин
ТФК Трифторуксусная кислота
БТГА Бромид тетрагексиламмония
ТГФ Тетрагидрофуран
УФ ультрафиолет
ВИД видимый
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены методами, представленными на следующих Схемах и Примерах, с применением подходящих материалов и других, представленных в конкретных примерах ниже.
Более того, с применением методов, описанных здесь, в сочетании с опытом специалиста в данной области техники, дополнительные соединения в соответствии с данным изобретением, заявленные здесь, могут быть легко получены. Соединения, показанные в примерах, тем не менее, не должны рассматриваться как образующие только один род, который считается данным изобретением. В представленных ниже примерах показаны детали получения соединений в соответствии с данным изобретением. Специалист в данной области техники легко поймет, что известные варианты условий и способов представленных ниже способов получения могут применяться для получения этих соединений.
Быстрорастворимые соединения обычно выделяют в виде их фармацевтически приемлемых солей, таких как описаны выше. Не содержащие амин основания, соответствующие выделенным солям, могут быть получены нейтрализацией с подходящим основанием, таким как водный гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия, и экстракцией освобожденного не содержащего амин основания в органический растворитель, с последующим выпариванием. Не содержащее амин основание, выделенное таким образом, может быть далее превращено в другую фармацевтически приемлемую соль растворением в органическом растворителе, с последующим добавлением подходящей кислоты и последующим выпариванием, осаждением или кристаллизацией.
Хотя некоторое количество вариантов данного изобретения описано здесь, очевидно, что основанные примеры могут быть изменены для получения других примеров, в которых применяют соединения и способы в соответствии с данным изобретением. Поэтому должно быть понятно, что объем данного изобретения определено формулой изобретения, а не конкретными примерами, которые представлены в качестве примеров. Если не указано иначе в схемах, переменные имеют те же значения, которые указаны выше.
Если не указано иначе, все исходные материалы получают от коммерческих поставщиков и используют без дальнейших очисток. Если не указано иначе, все температуры выражены в °C и все реакции проводят при комнатной температуре. Соединения очищают либо хроматографией на силикагеле, либо препаративной ЖХВД.
Данное изобретение также относится к способам производства соединений в соответствии с данным изобретением по представленным ниже схемам и рабочим примерам.
Общая схема синтеза
Figure 00000015
Хлорид аминопиримидина A (коммерчески доступный или полученный по WO2013040059) подвергают взаимодействию с вторичным амином B (получают по WO2013040059) в присутствии основания с получением желаемого соединения C. Сочетание Сузуки затем проводят с соединениями C, если R1 является бромидом, с получением соединения D. Гидролиз соединений C, если R1 является нитрилом, дает соединения E.
Методики анализа
Аналитическую ЖХ/МС проводят с применением следующих трех способов:
Способ A: Discovery C18, 5 мкм, 3×30 мм колонку применяют со скоростью потока 400 мкл/мин, пробоотборная петля 5 мкл, подвижная фаза: (A) вода с 0,1% муравьиной кислотой, подвижная фаза, (B) метанол с 0,1% муравьиной кислотой; время удержания дано в минутах. Подробности способа: (I) проводят на Quaternary Pump G1311A (Agilent) с УФ/ВИД диодно-матричным детектором G1315B (Agilent) и Finnigan LCQ Duo MS детектором в ИЭР+метод с УФ-определение при 254 и 280 нм с градиентом 15-95% (B) за 3,2 мин линейного градиента (II), удерживаемым в течение 1,4 мин при 95% (B) (III) снижение от 95-15% (B) за 0,1 мин линейного градиента (IV), удерживаемого в течение 2,3 мин при 15% (B).
Способ B: Waters Symmetry C18, 3,5 мкм, 4,6×75 мм колонка при скорости потока 1 мл/мин, пробоотборная петля 10 мкл, подвижная фаза (A) вода с 0,05% ТФК, подвижная фаза (B) АЦН с 0,05% ТФК; время удерживания дано в минутах. Подробности способа: (I) проводят на Binary Pump G1312A (Agilent) с УФ/ВИД диодно-матричным детектором G1315B (Agilent) и Agilent G1956B (SL) MS детектором в ИЭР+способ с УФ-определением при 254 и 280 нм с градиентом 20-85% (B) за 10 мин линейного градиента (II), удерживаемого в течение 1 мин при 85% (B) (III) снижение от 20-85% (B) за 0,2 мин линейного градиента (IV), удерживаемого в течение 3,8 мин при 20% (B).
Способ C: Градиент: 4,2 мин/поток: 2 мл/мин 99:01-0:100 вода+0,1% (об.) ТФК; ацетонитрил+0,1% (об.) ТФК; от 0,0 до 0,2 мин: 99:01; от 0,2 до 3,8 мин: 99:01→0:100; от 3,8 до 4,2 мин: 0:100; колонка: Chromolith Performance RP18e; 100 мм длина, 3 мм диаметр; длина волны: 220 нм.
Аналитическая хиральная ЖХВД
Аналитическую хиральную ЖХВД проводят с применением ChiralPak AD-H колонки (250×4,6 мм) от Daicel Chemical Industries, Ltd. на системе Agilent 1100 Series. В способе применяют объем инъекции 5,0 мкл, со скоростью потока 1 мл/мин 100% метанола в течение 15 мин при 25°C и УФ-определением при 254 и 280 нм.
Препаративная ЖХВД
Препаративную ЖХВД проводят с применением либо Waters Atlantis dC18 OBD™ 10 мкМ (30×250 мм) колонки, либо Waters Sunfire Prep C18 OBD 10 мкМ (30×250 мм) колонки. Колонки применяют со скоростью потока 60 мл/мин на системе Waters Prep LC 4000 System, оборудованной пробоотборной петлей (10 мл) и детектором ISCO UA-6 УФ/ВИД. Подвижную фазу поступает из двух резервуаров с растворителем, содержащих (A) воду и (B) ацетонитрил со степенью очистки для ЖХВД. Для типового препаративного прогона применяют линейный градиент (например, 0-60% растворитель B в течение 60 мин).
Пример 1: Синтез соединений
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этилпиримидин-4-иламин (1)
Figure 00000016
Реакционную смесь 6-хлор-5-этилпиримидин-4-иламина (30,0 мг; 0,19 ммоль; 1,0 экв.), тригидрохлорид 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина (86,0 мг; 0,19 ммоль; 1,0 экв.) и Cs2CO3 (310,1 мг; 0,95 ммоль; 5,0 экв.) в ДМСО (1,5 мл) перемешивают при 120°C в течение 48 ч. Неочищенный остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (M+H=464, получ.=464). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,49-8,39 (м, 1H), 8,10-8,01 (м, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,93-7,85 (м, 1H), 7,50 (т, J=8,9 Гц, 1H), 6,69-6,61 (м, 2H), 4,30 (кв, J=5,4, 4,7 Гц, 2H), 2,71-2,62 (м, 2H), 3,93 (д, J=12,5 Гц, 2H), 3,54 (кв, J=6,3, 5,8 Гц, 4H), 3,33 (т, J=12,5 Гц, 3H), 3,11 (кв, J=5,3, 4,0 Гц, 2H), 2,33 (дд, J=28,0, 11,5 Гц, 6H), 1,54 (кв, J=6,7, 6,0 Гц, 3H).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-хлорпиримидин-4-иламин (2)
Figure 00000017
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением гидрохлорида 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина и 5,6-дихлорпиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=471, получ.=471), 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,00 (с, 1H), 7,66-7,58 (м, 1H), 7,53 (ддд, J=7,8, 5,0, 2,3 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,06 (дд, J=9,7, 8,6 Гц, 1H), 6,79 (с, 2H), 4,13 (д, J=13,0 Гц, 2H), 3,88 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,11 (т, J=6,9 Гц, 4H), 3,07-2,93 (м, 3H), 2,69 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,29-2,19 (м, 3H), 2,01-1,81 (м, 6H).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламин (3)
Figure 00000018
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-2-пиперидин-4-ил-1H-имидазол-4-ил]-2-изопропилпиридина и 6-хлор-5-изопропилпиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=490, получ.=490). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,39 (т, J=3,9 Гц, 1H), 8,03 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,52-7,42 (м, 1H), 6,10 (с, 2H), 3,92 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,37 (с, 1H), 3,18-3,06 (м, 4H), 3,02 (кв, J=7,5 Гц, 1H), 2,90 (т, J=11,7 Гц, 3H), 2,72 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,01-1,81 (м, 5H), 1,36-1,17 (м, 11H).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламин (4)
Figure 00000019
Смесь 4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина (162,8 мг; 0,47 ммоль; 1,0 экв.), 6-хлор-5-изопропилпиримидин-4-иламина (81,6 мг; 0,47 ммоль; 1,0 экв.) и карбоната калия (82,1 мг; 0,59 ммоль; 1,25 экв.) в ДМСО (3 мл) перемешивают при 120°C в течение 56 ч. Неочищенный остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (M+H=478, получ.=478). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,02 (с, 1H), 7,66-7,59 (м, 1H), 7,54 (ддд, J=7,7, 4,9, 2,1 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,08 (т, J=9,1 Гц, 1H), 6,13 (с, 2H), 3,87 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,11 (т, J=6,9 Гц, 4H), 2,93-2,80 (м, 3H), 2,68 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,30-2,21 (м, 3H), 1,92 (дтд, J=24,6, 12,8, 12,1, 4,0 Гц, 5H), 1,30 (д, J=7,2 Гц, 6H).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламин (5)
Figure 00000020
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ4ʺ с применением 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-2-пиперидин-4-ил-1H-имидазол-4-ил]-2-трифторметилпиридина и 6-хлор-5-изопропилпиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=515, получ.=515). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,65 (с, 1H), 8,16-8,01 (м, 6H), 7,97 (д, J=5,2 Гц, 2H), 6,11 (с, 4H), 3,94 (т, J=6,2 Гц, 4H), 3,46-3,25 (м, 4H), 3,12 (т, J=7,0 Гц, 8H), 2,92 (дкв, J=12,0, 4,3 Гц, 7H), 2,72 (т, J=6,1 Гц, 4H), 2,03-1,84 (м, 13H), 1,30 (д, J=7,2 Гц, 13H).
5-Хлор-6-{4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(1-метил-азетидин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (6)
Figure 00000021
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(1-метилазетидин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина и 5,6-дихлорпиримидин-4-иламина. ЖХ-МС (M+H=471, получ.=471).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(2H-пиразол-3-ил)пиримидин-4-иламин (7)
Figure 00000022
Стадия 1: 6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-бромпиримидин-4-иламин
Реакционную смесь 5-бром-6-хлорпиримидин-4-иламина (215,00 мг; 1,03 ммоль; 1,0 экв.), тетрагидрохлорида 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина (503,6 мг; 1,03 ммоль; 1 экв.) и Cs2CO3 (1344,27 мг; 4,13 ммоль; 4 экв.) в ДМСО (1,5 мл) перемешивают при 120°C в течение ночи. После охлаждения, реакционную смесь выливают в воду. Осадок собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2: трет-Бутиловый эфир 5-(4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-ил)-пиразол-1-карбоновой кислоты
Смесь 6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-бромпиримидин-4-иламина (90,00 мг; 0,17 ммоль;), трет-бутилового эфира 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-карбоновой кислоты (61,75 мг; 0,21 ммоль;) и Cs2CO3 (114,00 мг; 0,35 ммоль;) в диоксане (5 мл) и воде (0,5 мл) продувают аргоном и затем добавляют Pd (0) (т-Bu3)2 (6,26 мг; 0,01 ммоль; 0,07 экв.). Полученную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Неочищенный остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 3: 6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(2H-пиразол-3-ил)пиримидин-4-иламин
К раствору трет-бутилового эфира 5-(4-амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-ил)пиразолe-1-карбоновой кислоты (1,00 экв.) в ДХМ (1 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. После удаления растворителя неочищенный остаток очищают ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (M+H=502, получ.=502).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-пиридин-4-ил-пиримидин-4-иламин (8)
Figure 00000023
Смесь 6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-бромпиримидин-4-иламина (90,00 мг; 0,17 ммоль; 1,00 экв.), пиридин-4-илбороновой кислоты (25,81 мг; 0,21 ммоль; 1,20 экв.) и Cs2CO3 (114,00 мг; 0,35 ммоль; 2,00 экв.) в диоксане (2 мл) и воде (0,2 мл) продувают аргоном и затем добавляют Pd (0) (t-Bu3)2 (6,26 мг; 0,01 ммоль; 0,07 экв.). Полученную смесь перемешивают при 50°C в течение ночи. Неочищенный остаток очищают ЖХВД дважды (первый раз в щелочных условиях и затем в кислых условиях) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли ТФК. ЖХ-МС (M+H=513, получ.=513).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-пиридин-3-ил-пиримидин-4-иламин (9)
Figure 00000024
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ8ʺ с применением 6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-бромпиримидин-4-иламина и пиридин-3-илбороновой кислоты в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=513, получ.=513).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-этоксипиримидин-4-иламин (10)
Figure 00000025
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-2-пиперидин-4-ил-1H-имидазол-4-ил]-2-изопропилпиридина и 6-хлор-5-этоксипиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=491, получ.=491).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-циклобутилпиримидин-4-иламин (11)
Figure 00000026
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-2-пиперидин-4-ил-1H-имидазол-4-ил]-2-изопропилпиридина и 6-хлор-5-циклобутилпиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=501, получ.=501).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропоксипиримидин-4-иламин (12)
Figure 00000027
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-2-пиперидин-4-ил-1H-имидазол-4-ил]-2-изопропилпиридина и 6-хлор-5-изопропоксипиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=505, получ.=505).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-пиридин-4-ил-пиримидин-4-иламин (13)
Figure 00000028
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ8ʺ с применением 6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-пиридин-4-ил-пиримидин-4-иламина и 4-пиридинилбороновой кислоты в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=524, получ.=524).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-иламин (14)
Figure 00000029
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-2-пиперидин-4-ил-1H-имидазол-4-ил]-2-изопропилпиридина и 6-хлор-5-(2,2,2-трифтор-этокси)пиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=545, получ.=545).
4-Амино-6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбальдегид (15)
Figure 00000030
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-2-пиперидин-4-ил-1H-имидазол-4-ил]-2-изопропилпиридина и 6-хлор-5-дифторметилпиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=475, получ.=475).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-циклопропилпиримидин-4-иламин (16)
Figure 00000031
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением тригидрохлорида 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина и 6-хлор-5-циклопропилпиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=476, получ.=476). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,92 (с, 1H), 7,66-7,56 (м, 1H), 7,55-7,49 (м, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,07 (т, J=9,1 Гц, 1H), 6,16 (с, 2H), 4,19 (д, J=13,0 Гц, 2H), 3,88 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,11 (т, J=6,9 Гц, 4H), 3,05-2,86 (м, 3H), 2,69 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,26 (с, 3H), 1,92 (ддт, J=26,3, 10,1, 5,7 Гц, 6H), 1,49 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 1,09-0,95 (м, 2H), 0,43 (д, J=5,2 Гц, 2H).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-циклопропилпиримидин-4-иламин (17)
Figure 00000032
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-2-пиперидин-4-ил-1H-имидазол-4-ил]-2-изопропилпиридина и 6-хлор-5-циклопропилпиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=487, получ.=487). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,38 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,46 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,17 (с, 2H), 4,19 (д, J=12,9 Гц, 2H), 3,92 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,12 (т, J=6,7 Гц, 4H), 3,05-2,88 (м, 4H), 2,72 (т, J=6,1 Гц, 2H), 1,98-1,82 (м, 6H), 1,50 (п, J=6,7 Гц, 1H), 1,25 (дд, J=6,9, 1,3 Гц, 6H), 1,02 (д, J=8,1 Гц, 2H), 0,43 (д, J=5,2 Гц, 2H).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-фенилпиримидин-4-иламин (18)
Figure 00000033
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ8ʺ с применением 6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-бромпиримидин-4-иламина и бенолбороновой кислоты в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=523, получ.=523). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,37 (дд, J=5,1, 0,8 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,43 (дд, J=5,1, 1,6 Гц, 1H), 7,36 (дддд, J=9,9, 6,5, 2,9, 1,6 Гц, 3H), 5,65 (с, 2H), 3,83 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,79-3,66 (м, 2H), 3,09 (т, J=7,0 Гц, 4H), 3,00 (х, J=6,9 Гц, 1H), 2,92-2,79 (м, 1H), 2,69 (дд, J=20,7, 7,0 Гц, 1H), 1,92 (п, J=7,0 Гц, 2H), 1,59 (дт, J=8,0, 4,5 Гц, 4H), 1,25 (д, J=6,9 Гц, 6H).
6-{4-[1-(2-Азетидин-1-илэтил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-пиридин-3-ил-пиримидин-4-иламин (19)
Figure 00000034
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ8ʺ с применением 6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(2-изопропилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-бром-пиримидин-4-иламина и 3-пиридинилбороновой кислоты в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=524, получ.=524). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,59-8,50 (м, 2H), 8,38 (дд, J=5,1, 0,8 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,80-7,72 (м, 2H), 7,53-7,47 (м, 2H), 7,43 (дд, J=5,1, 1,6 Гц, 1H), 5,92 (с, 2H), 3,85 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,40-3,27 (м, 5H), 3,63 (д, J=3,1 Гц, 1H), 3,12 (с, 5H), 3,01 (п, J=6,9 Гц, 1H), 2,85 (дт, J=10,1, 5,0 Гц, 1H), 2,77-2,63 (м, 4H), 2,01-1,87 (м, 2H), 1,65-1,52 (м, 4H), 1,25 (д, J=6,9 Гц, 6H).
5-Этокси-6-{4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (20)
Figure 00000035
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-[4-(3-хлор-4-фтор-фенил)-1-(2-диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина и 6-хлор-5-этоксипиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=489, получ.=489). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,29 (т, 3H), 1,89 (м, 4H), 2,21 (м, 5H), 2,60 (м, 3H), 2,97 (м, 3H), 3,80 (кв, 2H), 4,03 (м, 4H),6,79 (2H), 7,46 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,99 (1H), 8,03 (с, 1H).
5-Бром-6-{4-(3-метил-4-фторфенил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (21)
Figure 00000036
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-[4-(3-метил-4-фторфенил)-1-(2-диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина и 5-бром-6-хлорпиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=502, получ.=502). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,88 (м, 4H), 2,21 (с, 4H), 2,25 (с, 3H), 2,51 (м, 3H), 2,57 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 4,03 (м, 4H), 6,77 (с, 2H), 7,06 (т, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,63 (м, 1H), 8,03 (с, 1H).
5-Хлор-6-{4-(3-метил-4-фторфенил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (22)
Figure 00000037
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-[4-(3-метил-4-фторфенил)-1-(2-диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина и 5,6-дихлорпиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=458, получ.=458). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,88 (м, 4H), 2,21 (с, 4H), 2,25 (с, 3H), 2,58 (м, 3H), 2,58 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 4,03 (м, 2H), 4,13 (м, 2H), 6,79 (с, 2H), 7,06 (т, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,61 (м, 1H), 8,03 (с, 1H).
5-Хлор-6-{4-(3-трифторметил-4-фторфенил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (23)
Figure 00000038
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-[4-(3-трифтор-4-фторфенил)-1-(2-диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина и 5,6-дихлорпиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=512, получ.=512). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,89 (м, 4H), 2,21 (м, 5H), 2,60 (м, 3H), 2,97 (м, 3H), 4,03 (м, 4H), 6,79 (2H), 7,46 (м, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,99 (1H), 8,03 (с, 1H).
5-Хлор-6-{4-(3-трифторметилпиридин-4-ил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (24)
Figure 00000039
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-(3-трифторметилпиридин-4-ил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина и 5,6-дихлорпиримидин-4-иламин в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=495, получ.=495). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,90 (м, 4H), 2,21 (м, 6H), 2,60 (м, 2H), 2,99 (м, 4H), 4,03 (м, 4H), 6,80 (2H), 7,97 (м, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,07 (2H), 8,64 (м, 1H).
5-Бром-6-{4-(3-трифторметилпиридин-4-ил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (25)
Figure 00000040
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-(3-трифторметилпиридин-4-ил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина и 5-бром-6-хлорпиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=539, получ.=539). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,87 (м, 4H), 2,21 (с, 6H), 2,62 (м, 2H), 3,05 (м, 3H), 4,02-4,11 (м, 5H), 6,78 (с, 2H), 7,94 (м, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,09 (2H), 8,64 (м, 1H).
5-Этокси-6-{4-(3-трифторметилпиридин-4-ил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (26)
Figure 00000041
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-(3-трифторметилпиридин-4-ил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина и 6-хлор-5-этоксипиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=505, получ.=505). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,29 (т, 3H), 1,87 (м, 4H), 2,21 (с, 6H), 2,61 (м, 2H),2,99 (м, 3H), 3,80 (м, 2H), 4,09 (м, 2H),4,42 (м, 2H), 6,17 (с, 2H), 7,80 (с, 1H), 7,93 (м, 1H), 8,08 (м, 2H), 8,63 (м, 1H).
5-Этил-6-{4-(3-трифторметилпиридин-4-ил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (27)
Figure 00000042
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-(3-трифторметилпиридин-4-ил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина и 6-хлор-5-этилпиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=489, получ.=489). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,10 (3 H), 1,87 (м, 2H), 2,21 (с, 6H), 2,64 (м, 2H), 2,92 (м, 2H), 3,49 (м, 2H), 4,08 (м, 2H), 6,25 (с, 2H), 7,96 (м, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,09 (2H), 8,66 (м, 1H).
5-изопропокси-6-{4-(3-трифторметилпиридин-4-ил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-4-иламин (28)
Figure 00000043
Указанное в заголовке соединение получают методом, описанным для получения соединения ʺ1ʺ с применением 4-(3-трифторметилпиридин-4-ил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидина и 6-хлор-5-изопропоксипиримидин-4-иламина в качестве исходных материалов. ЖХ-МС (M+H=519, получ.=519). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,21 (д, 6H), 1,87 (м,4H), 2,21 (с, 6H), 2,64 (м, 2H),2,92 (м, 2H), 3,05 (м, 1H), 4,09 (м, 2H),4,33 (м, 2H), 6,11 (с, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,94 (м, 1H), 8,08 (м, 2H), 8,64 (м, 1H).
4-амино-6-{4-(3-трифторметилпиридин-4-ил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрил (29)
Figure 00000044
Реакционную смесь дигидрохлорида диметил-{2-[2-пиперидин-4-ил-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)имидазол-1-ил]этил}амина (200,0 мг; 0,45 ммоль; 1,0 экв.), 4-амино-6-хлорпиримидин-5-карбонитрила (70,2 мг; 0,45 ммоль; 1,0 экв.) и карбоната калия (627,7 мг; 4,54 ммоль; 10,0 экв.) в безводном ДМФ (5 мл) перемешивают при 60°C в течение ночи. После охлаждения, реакционную смесь выливают в воду. Осадок собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (M+H=486, получ.=486). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,88-1,93 (м, 4H), 2,22 (с, 6H), 2,62 (м, 2H), 3,25 (м, 3H), 4,09 (м, 2H), 4,63 (м, 2H), 7,30 (с, 2H), 7,93 (м, 1H), 8,07 (м, 3H), 8,64 (м, 1H).
4-амино-6-{4-(3-трифторметилпиридин-4-ил)-1-2-(диметиламино-1-илэтил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбоксамид (30)
Figure 00000045
К смеси 4-амино-6-{4-[1-(2-диметиламиноэтил)-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}пиримидин-5-карбонитрила (90,0 мг; 0,19 ммоль; 1,0 экв.) и 2,0 M NaOH (0,46 мл; 0,93 ммоль; 5,0 экв.) в ДМСО (6 мл), добавляют перекись водорода (0,03 мл; 0,37 ммоль; 2,0 экв.) при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают при кт в течение 60 мин. Реакционную смесь очищают ЖХВД с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС (M+H=504, получ.=504). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,87 (м, 4H), 2,21 (с, 6H), 2,62 (м, 2H), 3,05 (м, 3H), 4,00 (м, 2H),4,09 (м, 2H), 6,85 (с, 2H), 7,51 (с, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,93 (м, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,09 (2H), 8,64 (м, 1H).
6-{4-[1-(2-Этиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламин (31)
Figure 00000046
Стадия 1: бензиловый эфир {2-[2-[1-(6-амино-5-изопропилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)имидазол-1-ил]этил}этилкарбаминовой кислоты
Реакционную смесь 6-хлор-5-изопропилпиримидин-4-иламина (40,0 мг; 0,23 ммоль; 1,0 экв.), трифторацетата бензилового эфира этил{2-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2-пиперидин-4-илимидазол-1-ил]этил}карбаминовой кислоты (2) (174,0 мг; 0,23 ммоль; 1,0 экв.) и Cs2CO3 (303,7 мг; 0,93 ммоль; 4,0 экв.) в ДМСО (1,5 мл) перемешивают при 120°C в течение 48 ч. Неочищенный остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения.
Стадия 2: 6-{4-[1-(2-Этиламиноэтил)-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламин
Смесь бензилового эфира {2-[2-[1-(6-амино-5-изопропилпиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)имидазол-1-ил]этил}этилкарбаминовой кислоты (30,0 мг; 0,05 ммоль; 1,0 экв.) и трифторуксусной кислоты (15,7 мг; 0,14 ммоль; 3,0 экв.) в метаноле (5 мл) перемешивают в течение 10 мин при КТ, затем добавляют 30 мг влажного 10% Pd/C, затем формиат аммония (28,94 мг; 0,46 ммоль; 10,00 экв.). Смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. ЖХ-МС показала чистое желаемое соединение. После удаления катализатора и концентрации остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (M+H=520, получ.=520).
6-{4-[1-[2-(3-Хлорпропиламино)этил]-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламин (32)
Figure 00000047
К раствору 6-{4-[1-(2-азетидин-1-илэтил)-4-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-имидазол-2-ил]пиперидин-1-ил}-5-изопропилпиримидин-4-иламина (70,0 мг; 0,15 ммоль; 1,0 экв.) в метаноле (0,5 мл) добавляют 4,0M HCl в диоксане (0,37 мл; 1,47 ммоль; 10,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 72 ч. После удаления растворителей, неочищенный остаток очищают препаративной ЖХВД с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (M+H=515, получ.=515).
Биологическая активность
Ферментный анализ P70S6K
Соединения ингибиторы P70S6K разводят и помещают в 96-луночные планшеты. Реакционную смесь, содержащую следующие компоненты, затем добавляют в планшет с соединением для начала ферментной реакции; P70S6K (3 нМ, T412E мутант, Millipore) смешивают с 24 мкМ АТФ в аналитическом буфере, содержащем 100 мМ Hepes (pH 7,5), 5 мМ MgCl2, 1 мМ ДТТ, 0,015% Brij и 1 мкМ субстратного пептида FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH (полученного из S6 последовательности рибосомального белка, FITC=флуоресцеин изотиоцианата, AHA=6-аминогексановой кислоты). Реакционную смесь инкубируют в течение 90 мин при 25°C, затем добавляют 10 мМ ЭДТК для остановки реакции. Долю субстрата и полученного (фосфорилированного) пептида анализируют на Caliper Life Sciences Lab Chip 3000, с применение давления 1,4 ф/д2 и восходящего и нисходящего напряжения 3000 и 700, соответственно. Пики продукта разделяют до пиков субстрата на полученных хроматограммах.
Ферментный анализ AKT
Инструмент для обработки жидкости TTP Mosquito применяют для размещения 125 нл подходящей концентрации ингибитора в 100% ДМСО (для расчет дозозависимой кривой) в каждую лунку 384-луночного планшета. К этим реакционным компонентам добавляют до конечного объема 12,5 мкл:
0,1 нг/мкл His-AKT (полная), (Invitrogen, Part #P2999, Lot #641228C).
160 мкМ АТФ (Fluka, 02055)
1 мМ ДТТ (Sigma, D0632)
1 мМ MgCl2 (Sigma, M1028)
1 мкм субстратного пептида (последовательность FITC-AHA-GRPRTSSFAEG-NH2), синтезированного службой Tufts Peptide Synthesis service.
100 мМ HEPES pH 7,5 (Calbiochem, 391338)
0,015% Brij-35 (Sigma, B4184)
Реакционную смесь инкубируют в течение 90 мин при 25°C и затем останавливают добавлением 70 мкл останавливающего буфера (100 мМ HEPES pH 7,5, 0,015% Brij-35, 10 мМ ЭДТК (Sigma, E7889)).
Планшет считывают на Caliper LC 3000 в формате внесхемного анализа изменения подвижности с применением следующих параметров для 12-трубочной схемы: давление скрининга 2,3 ф/д2, восходящее напряжение 500 и нисходящее напряжение 3000. Эти условия дают не фосфорилированный субстрат и фосфорилированный пептидный продукт для разделения в виде отдельных пиков, позволяющий прямое измерение степени превращения субстрата в продукт. Процент превращения наносят к концентрации ингибитора для получения сигмоидальной дозозависимой кривой, из которой рассчитывают IC50.
Значения для ферментного анализа p70S6K и AKT для соединений, указанных в экспериментальной части, представлены в таблице 4 ниже.
+ > 15 нМ
++ 3,0-15,0 нМ
+++ < 3,0 нМ
Таблица 4: Ингибирование p70S6K и AKT фермента соединением, описанным формулой (I)
Соединение № IC50 p70S6K (нМ) IC50 AKT (нМ)
1 +++ ++
2 +++ +++
3 ++ ++
4 ++ ++
5 +++ ++
6 ++ ++
7 ++ ++
8 ++ ++
9 ++ ++
10 ++ ++
11 ++ +++
12 ++ ++
13 ++ +
14 ++ ++
15 +++ ++
16 +++ +++
17 ++ ++
18 +++ +
19 ++ +
20 +++ ++
21 +++ +++
22 +++ +++
23 +++ ++
24 +++ ++
25 +++ +++
26 ++ ++
27 ++ +
28 ++ ++
29 +++ ++
30 + +
31 ++ ++

Claims (16)

1. Соединение, выбранное из
6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(4-фтор-3-метил-фенил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-этил-пиримидин-4-иламина;
6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(2-изопропил-пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-изопропил-пиримидин-4-иламина;
6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(4-фтор-3-метил-фенил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-изопропил-пиримидин-4-иламина;
5-хлор-6-{4-[4-(4-фтор-3-метил-фенил)-1-(1-метил-азетидин-3-илметил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-пиримидин-4-иламина;
6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(4-фтор-3-метил-фенил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-пиридин-4-ил-пиримидин-4-иламина;
6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(4-фтор-3-метил-фенил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-пиридин-3-ил-пиримидин-4-иламина;
6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(2-изопропил-пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-этокси-пиримидин-4-иламин;
6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(2-изопропил-пиридин-4-ил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-циклобутил-пиримидин-4-иламина;
6-{4-[1-(2-азетидин-1-ил-этил)-4-(4-фтор-3-метил-фенил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-циклопропил-пиримидин-4-иламина;
5-бром-6-{4-(3-метил-4-фторфенил)-1-[2-(диметиламино-1-ил-этил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-пиримидин-4-иламина;
5-хлор-6-{4-(3-метил-4-фторфенил)-1-[2-(диметиламино-1-ил-этил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-пиримидин-4-иламина; и
6-{4-[1-(2-этиламино-этил)-4-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-1H-имидазол-2-ил]-пиперидин-1-ил}-5-изопропил-пиримидин-4-иламина.
2. Фармацевтическая композиция, ингибирующая серин-протеинкиназу p70S6K и Akt, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 в качестве активного ингредиента, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
3. Способ лечения рака, опосредованного активностью серин-протеинкиназы p70S6K и Akt, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1.
4. Способ по п. 3, где указанный рак выбирают из группы, состоящей из рака мочевого пузыря и рака поджелудочной железы.
RU2016135420A 2014-02-11 2015-02-10 Новые пиримидинимидазоламины в качестве модуляторов активности киназы RU2690679C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461938343P 2014-02-11 2014-02-11
US61/938,343 2014-02-11
PCT/US2015/015136 WO2015123174A1 (en) 2014-02-11 2015-02-10 Pyrimidine imidazole amines as modulators of kinase activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016135420A RU2016135420A (ru) 2018-03-15
RU2016135420A3 RU2016135420A3 (ru) 2018-09-27
RU2690679C2 true RU2690679C2 (ru) 2019-06-05

Family

ID=52589790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016135420A RU2690679C2 (ru) 2014-02-11 2015-02-10 Новые пиримидинимидазоламины в качестве модуляторов активности киназы

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9434714B2 (ru)
EP (1) EP3105224A1 (ru)
JP (1) JP6560243B2 (ru)
KR (1) KR20160110953A (ru)
CN (1) CN105980375A (ru)
AU (1) AU2015217397B2 (ru)
BR (1) BR112016015285A8 (ru)
CA (1) CA2935600A1 (ru)
IL (1) IL246973A0 (ru)
MX (1) MX2016010268A (ru)
RU (1) RU2690679C2 (ru)
SG (1) SG11201605121VA (ru)
WO (1) WO2015123174A1 (ru)
ZA (1) ZA201604613B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE034979T2 (en) * 2011-09-12 2018-05-02 Merck Patent Gmbh Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
ES2746756T3 (es) * 2013-03-11 2020-03-06 Merck Patent Gmbh Derivados de 6-[4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]pirimidin-4-amina como moduladores de la actividad cinasa
US11866421B2 (en) 2021-05-31 2024-01-09 Epigen Biosciences, Inc. Pyrimidine and pyridine amine compounds and usage thereof in disease treatment

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010056563A1 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Eli Lilly And Company Akt and p70 s6 kinase inhibitors
WO2013040044A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Merck Patent Gmbh Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
WO2013040059A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Merck Patent Gmbh Novel imidazole amines as modulators of kinase activity
WO2014143612A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Merck Patent Gmbh 6-[4-(1 h-imidazol-2-yl)piperidin-1 -yl]pyrimidin-4-amine derivatives as modulators of kinase activity

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101406433B1 (ko) * 2008-09-22 2014-06-13 카이맨 케미칼 컴파니 인코포레이티드 Ｈ-ｐｇｄｓ 억제제로서 다중헤테로아릴 화합물 및 프로스타글란딘 ｄ2 매개된 질병의 치료를 위한 그의 용도
WO2011149874A2 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Schering Corporation N-phenyl imidazole carboxamide inhibitors of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010056563A1 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Eli Lilly And Company Akt and p70 s6 kinase inhibitors
EA201170680A1 (ru) * 2008-11-11 2011-12-30 Эли Лилли Энд Компани Ингибиторы акт и p70 s6-киназы
WO2013040044A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Merck Patent Gmbh Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
WO2013040059A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Merck Patent Gmbh Novel imidazole amines as modulators of kinase activity
EA201400339A1 (ru) * 2011-09-12 2014-08-29 Мерк Патент Гмбх Новые имидазоламины в качестве модуляторов киназной активности
EA201400338A1 (ru) * 2011-09-12 2014-12-30 Мерк Патент Гмбх Производные аминопиримидина для применения в качестве модуляторов киназной активности
WO2014143612A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Merck Patent Gmbh 6-[4-(1 h-imidazol-2-yl)piperidin-1 -yl]pyrimidin-4-amine derivatives as modulators of kinase activity
RU2015143160A (ru) * 2013-03-11 2017-04-18 Мерк Патент Гмбх Производные 6-[4-(1н-имидазол-2-ил)пиперидин-1-ил]пиримидин-4-амина в качестве модуляторов активности киназ

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016015285A8 (pt) 2020-06-09
KR20160110953A (ko) 2016-09-23
JP2017505799A (ja) 2017-02-23
WO2015123174A1 (en) 2015-08-20
US20150225371A1 (en) 2015-08-13
JP6560243B2 (ja) 2019-08-14
MX2016010268A (es) 2016-10-13
ZA201604613B (en) 2018-11-28
BR112016015285A2 (pt) 2017-08-08
EP3105224A1 (en) 2016-12-21
IL246973A0 (en) 2016-09-29
CN105980375A (zh) 2016-09-28
CA2935600A1 (en) 2015-08-20
AU2015217397A1 (en) 2016-07-07
RU2016135420A (ru) 2018-03-15
SG11201605121VA (en) 2016-07-28
RU2016135420A3 (ru) 2018-09-27
US9434714B2 (en) 2016-09-06
AU2015217397B2 (en) 2019-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2755958B1 (en) Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
US10428080B2 (en) TBK/IKK inhibitor compounds and uses thereof
EP2755965B1 (en) Novel imidazole amines as modulators of kinase activity
JP2017536369A (ja) Ｉｒａｋインヒビターとしてのヘテロアリール化合物及びその使用
US10233160B2 (en) Substituted pyrido[3,4-d]pyrimidines and pyrido[4,3-d]pyrimidines as p70S6K inhibitors
WO2014093230A2 (en) Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
UA121016C2 (uk) Бігетероарильні сполуки та їх застосування
US12071425B2 (en) Phenoxy-pyridyl-pyrimidine compounds and methods of use
CN112457306A (zh) 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用
RU2690679C2 (ru) Новые пиримидинимидазоламины в качестве модуляторов активности киназы
EP3299362B1 (en) Imidazol-piperidinyl derivatives as modulators of kinase activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200211