RU2686317C2 - Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием - Google Patents
Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2686317C2 RU2686317C2 RU2015115328A RU2015115328A RU2686317C2 RU 2686317 C2 RU2686317 C2 RU 2686317C2 RU 2015115328 A RU2015115328 A RU 2015115328A RU 2015115328 A RU2015115328 A RU 2015115328A RU 2686317 C2 RU2686317 C2 RU 2686317C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trimethyl
- ischemic
- amine
- piperidin
- tetramethyl
- Prior art date
Links
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- FTVFPPFZRRKJIH-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-amine Chemical class CC1(C)CC(N)CC(C)(C)N1 FTVFPPFZRRKJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000001426 cardiotropic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- IFOBUGJJJOPAOU-UHFFFAOYSA-N CN1C(CC(C(C1)C)NCC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C Chemical compound CN1C(CC(C(C1)C)NCC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C IFOBUGJJJOPAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDQBJJNQPQNMGC-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyl-n-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]piperidin-4-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CNC2CC(C)(C)NC(C)(C)C2)=C1 CDQBJJNQPQNMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YZQJIOQEFMLITP-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-trimethyl-N-(pyridin-4-ylmethyl)piperidin-4-amine Chemical compound CC1CN(C)C(C)CC1NCC1=CC=NC=C1 YZQJIOQEFMLITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- -1 1,2,5-trimethyl- (3,4,5-trimethoxybenzyl) piperidin-4-amine Chemical compound 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- QDZDLPPKTNOOAE-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-trimethylpiperidin-4-amine Chemical compound CC1CN(C)C(C)CC1N QDZDLPPKTNOOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYOWFBKJBYSDNQ-UHFFFAOYSA-N CC1(NC(CC(C1)N=CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)(C)C)C Chemical compound CC1(NC(CC(C1)N=CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)(C)C)C ZYOWFBKJBYSDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019854 Ru—N Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOBALMNTXJSMJJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,2,3-tetramethylpiperidin-4-amine Chemical class CC1C(N)CCN(C)C1(C)C JOBALMNTXJSMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- 201000010053 Alcoholic Cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- FPMOISGXJLGNTA-UHFFFAOYSA-N CN1C(CC(C(C1)C)N=CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C Chemical compound CN1C(CC(C(C1)C)N=CC1=CC(=C(C(=C1)OC)OC)OC)C FPMOISGXJLGNTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010007637 Cardiomyopathy alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010058145 Subendocardial ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000011861 acute hypotension Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006538 anaerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haldol Decanoate Natural products C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006266 hibernation Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000002089 myocardial stunning Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229940124309 non-selective beta-adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новой группе замещенных полиалкил-4-аминопиперидинов общей формулыи их фармацевтически приемлемым солям, предпочтительно гидрохлоридам общей формулы (Iа, б ⋅ HCl). Заявленные соединения обладают кардиотропной, в частности антиишемической, активностью. 5 н.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 6 пр.
Description
Изобретение относится к химии биологически активных соединений, конкретно к новой группе замещенных 1,2,5-три- и 2,2,6,6-тетраалкил-4-аминопиперидинам формулы Ia, б:
где R1, R2, R3, R4, R5, R6 могут быть водородом или алкильной группой, R7, R8 - ароматическим, гетероароматическим заместителем, и к их фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот, предпочтительно к гидрохлоридам общей формулы (Ia, б⋅HCl).
Заявляемые соединения обладают кардиотропной, в частности, антиишемической активностью.
В настоящее время в клинике присутствует большое количество лекарственных средств для профилактики и лечения ишемической болезни сердца и сопутствующих ей осложнений. Вместе с тем, применение антиишемических лекарственных средств гемодинамического действия (органические нитраты, β-блокаторы, антагонисты кальция и др.) у пациентов, у которых ишемическая болезнь сердца протекает на фоне низких цифр артериального давления и/или низкой частоты сердечных сокращений не всегда возможно из-за высокого риска возникновения резкой гипотонии и/или резкой брадикардии. В этом плане интерес представляют антиишемические лекарственные средства метаболического действия, которые реализуют свое антиишемическое действие за счет оптимизации метаболизма ишемизированных кардиомиоцитов.
Особый интерес к этой группе лекарственных средств возник в конце XX - начале XXI века, когда было убедительно показано, что формирование большинства адаптационных ишемических синдромов (stunned myocardium, гибернация и прекондиционирование) связано с особенностями метаболизма ишемизированных кардиомиоцитов [Young L.H. et al. Am. J. Cardiol. 1999; 83(12A): 25H-30H; Guertl B. et al. Int. J. Exp. Pathol. 2000; 81(6): 349-372; Myrmel Т., Korvald C. Scand. Cardiovasc. J. 2000; 34(3): 233-241]. Известно, что в условиях ишемии миокарда основным источником АТФ является анаэробный гликолиз. При этом происходит подавление аэробного синтеза АТФ, осуществляемого за счет физиологического β-окисления свободных жирных кислот, в результате чего в зоне неадекватного кровообращения миокарда содержание недоокисленных свободных жирных кислот резко возрастает [Ussher J.R. et al. Cardiovasc. Res. 2012; 94(2): 359-369; Tousoulis D. et al. Curr. Pharm. Des. 2013; 19(9): 1587-1592]. Этот процесс получил название «метаболическое ремоделирование миокарда» [van Bilsen М. et al. Cardiovasc. Res. 2004; 61(2): 218-226]. В дальнейшем было показано, что именно дисбаланс между окислением глюкозы и свободных жирных кислот в ишемизированных кардиомиоцитах обуславливает формирование ишемической/постишемической дисфункции левого желудочка сердца, его ремоделирование и повышает риск развития злокачественных нарушений сердечного ритма [Brown D.A., O'Rourke В. Cardiovasc. Res. 2010: 88(2): 241-249; Snorek M. et al. Physiol. Res. 2012; 61(6): 567-574; Ndukwe Erlingsson U.C. et al. Bioche. Iophys. Res. Commun. 2013; 437(4): 637-641], а также инициирует процессы, ответственные за апоптоз кардиомиоцитов [Gao Х.М. et al. 2011; 50(6): 991-999].
Накопленные данные о механизмах, лежащих в основе метаболического ремоделирования миокарда, позволили сформулировать теоретические подходы к медикаментозной цитопротекции - процессу восстановления энергетического метаболизма ишемизированных кардиомиоцитов путем подавления аномального метаболизма свободных жирных кислот [Stanley W.C. Expert Opin. Investig. Drugs. 2002; 11(5): 615-629; Marzilli M. Coron. Artery Dis. 2004; Suppl. 1: S23-27; Zhou L. et al. J. Physiol. 2005; 569(Pt 3): 925-937], т.е. создание и внедрение в клинику новых лекарственных средств метаболического действия для лечения ишемических сердечно-сосудистых заболеваний.
Первоначально группа лекарственных средств, обладающих способностью подавлять аномальное β-окисление свободных жирных кислот, получила название блокаторы 3-кето-ацил коэнзим А-тиолазы, поскольку именно этот механизм лежал в основе кардиопротективного действия единственного представителя этой группы - триметазидина. Однако по мере внедрения в широкую клиническую практику ряда других препаратов метаболического действия, в частности, ранолазина, в основе кардиопротективного действия которого лежит не блокада 3-кето-ацил коэнзим А-тиолазы, а обратимое ингибирование НАДН+-дегидрогеназы митохондрий, эту группу лекарственных средств объединили под названием «парциальные ингибиторы окисления жирных кислот» - p-FOX ингибиторы (partial fatty acid oxidation ingibitorse).
В настоящее время получены убедительные клинические данные, свидетельствующие о том, что препараты этой группы - триметазидин и ранолазин, - с успехом применяются для лечения стабильной стенокардии напряжения [Vitale С. et al. Int. J. Cardiol. 2013; 168(2): 1078-1081; Codolosa J.N. et al. Vase. Health Risk Manag. 2014; 10: 353-362], хронической сердечной недостаточности [Fragasso G. et al. Int. J. Cardiol. 2013; 163(3): 320-325; Hawwa N., Menon V. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2013; 13(1): 5-16], диабетической и алкогольной кардиомиопатии [Драпкина О.М. с соавт. Врач. 2005; 8: 48-50., 2008; Vizzardi Е. et al. Drug Discov. Ther. 2013; 7(1): 43-45; Xu X. et al. Clin. Drug Invest. 2014; 34(4): 251-258], восстановления насосной функции сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда [Xu Х.Н. et al. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2013; 41(3): 205-259]. Помимо этого, для ранолазина показана высокая антиаритмическая активность [Yeung Е. et al. 2014. Ann. Noninvasive Elecrtocardiol. 2014; 19(4): 345-350; Fragakis N. et al. Pacing Clin. Electrophysiol. 2014; 37(10): 1412-1420].
Исходя из изложенного, представляется своевременным и актуальным поиск новых лекарственных средств, потенциально обладающих свойствами p-Fox ингибиторов. Одним из возможных подходов к решению этой проблемы является поиск кардиотропных средств в ряду новых производных замещенных три- и тетраметил-4-аминопиперидинов.
Известно, что производные пиперидина проявляют разнообразную биологическую активность, в частности, известен ряд препаратов самого разнообразного типа действия:
- Анальгетики - фентанил [F.J. Gadocki et al. US Pat. 3141823 (1964)]; промедол [Назаров И.Н., ЖОХБ 26Б 2798 (1956);
- Анестетики - мепивакаин [E. Thuresson et al. US Pat. 2799679 (1957), B.T. Ekenstram et al. Acta Chem. Scan. 11, 1183 (1957);
- Стимуляторы - метилфенидат [M. Hartman et al. US Pat. 2507631 (1950)];
- Нейролептики - галоперидол [P. Janssen et al. Belg. Pat. 577,977 (1959)];
- Антигистаминного действия - дифенилпиралин [H.K. Lawrence et al. US Pat. 2479843 (1949)];
- Антихолинергического действия - тригексфенидил [R.A. Wayne et al. US Pat. 2680115 (1954)];
- Антиаритмического действия - энкаинид [S. Dykstra et al. J. Med. Chem. 16, 1015 (1973)].
Однако, среди производных три- и тетраалкил пиперидина препаратов, обладающих антиишемической активностью, обнаружено не было.
В связи с этим поиск новых высокоэффективных антиишемических средств, лишенных побочных эффектов, остается актуальной задачей.
В основу настоящего изобретения положена задача получения новых соединений с высокой антиишемической активностью.
В соответствии с настоящим изобретением, такими веществами стали замещенные полиалкил-4-аминопиперидины - соединения общей формулы Ia, б в специальной и патентной литературе не описаны.
В качестве примеров соединений формулы Ia, б настоящего изобретения следует назвать:
1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин;
1,2,5-триметил-N-(пиридин-4-илметил)пиперидин-4-амин;
2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин.
В соответствии с настоящим изобретением, соединения общей формулы Ia, б можно получить по следующей схеме:
Синтез заявляемых соединений проводился, исходя из три- и тетраалкилпиперидин-4-аминов (III).
Целевые продукты получены взаимодействием выше указанных аминов с ароматическими альдегидами (IV) и последующим восстановлением полученных оснований Шиффа (V) над окисью платины и Ni/Re при комнатной температуре и атмосферном давлении в спирте. Соединения Ia, б после очистки были переведены в гидрохлориды (IIа, б) или (Ia, б⋅HCl).
Экспериментальная химическая часть
Контроль за ходом реакции и чистотой полученных продуктов проводился с помощью ГЖХ (колонка L-0,7 м 
6 мм SE 30/5% Chromaton N-AW скорость N2 60 мл/мин). Спектры ЯМР 1Н сняты на приборе Brucker-AC-250. Внутренний стандарт - ТМС. Температуру плавления определяли на приборе «Böetius».
Пример 1. 1,2,5-триметил-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин (IaR7).
Смесь 2,50 г (0,017 моль) 1,2,5-триметилпиперидин-4-амина т.кип. 72-75°С/8 мм рт. ст. и 3,00 г (0,015 моль) 3,4,5-триметоксибензальдегида кипятят в 40 мл сухого бензола с насадкой Дина-Старка в течение 6 часов, затем растворитель упаривают, остаток разгоняют в вакууме. Выход 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензилиден)пиперидин-4-амина (VR7), 3,45 г (71,80% от теории). Т.кип. 190°С/1 мм рт. ст.
Найдено, %: С - 67,25; Н - 8,79; N - 8,60; C18H28N2O3
Вычислено, %: С - 67,25; Н - 8,75; N - 8,75.
Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.); 0,74 (3Н, д, СН3-кольца); 1,5-2,95 (7Н, м, кольца); 2,28 (3Н, с, N-СН3); 3,86 (3Н, с, ОСН3); 3,90 (6Н, с, ОСН3, ОСН3); 6,97 (2Н, с, Ar-H); 8,15 (1Н, с, СН=).
Растворяют 3,45 г (0,010 моль) 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензилден)пиперидин-4-амина (VR7) в 50 мл этилового спирта, прибавляют 0,50 г (0,002 моль) окиси платины и гидрируют, интенсивно перемешивая, при атмосферном давлении. Окись платины отфильтровывают, спирт упаривают, остаток разгоняют в вакууме. Выход 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина (IaR7) 2,59 г (74,60% от теории). Т.кип. 188-190°С/1 мм рт. ст.
Найдено, %: С - 67,07; Н - 9,33; N - 8,53, C18H30N2O3
Вычислено, %: С - 67,08; Н - 9,31; N - 8,69
Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.) 0,94 (3Н, д, СН3-кольца); 1,09 (3Н д, СН3-кольца); 1,51-2,70 (7Н, кольца); 2,21 (3Н, с, N-СН3-кольца); 3,66 (2Н, с, СН2); 3,80 (3Н, с, ОСН3), 3,83 (6Н, ОСН3, ОСН3); 5,56 (2Н, с, Ar-H).
К раствору 2,59 г (0,008 моль) 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина в эфире прибавляют эфирный раствор хлористого водорода, осадок отфильтровывают, сушат.
Выход гидрохлорида 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина (IIaR7) 3,17 г (100,00% от теории). Т.пл 160°С.
Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.) 1,09 и 1,45 (6Н, 2д, СН3СН3); 2,3-3,4 (7Н, м, кольца); 2,73 (3Н, с, N-CH3); 3,76 (3Н, с, O-СН3); 3,84 (6Н, с, ОСН3, ОСН3); 4,00 (2Н, с, СН2), 6,86 (2Н, с, Ar-H).
Пример 2. 1,2,5-триметил-N-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-амин (IaR8).
Смесь 2,50 г (0,017 моль) 1,2,5-триметилпиперидин-4-амина и 1,88 г (0,017 моль) никотинальдегида кипятят в 30 мл сухого бензола с насадкой Дина-Старка в течение 5 часов. Затем растворитель упаривают, остаток разгоняют в вакууме. Выход 1,2,5-триметил-N-(пиридин-3-илметилен)пиперидин-4-амина (VR8) 3,16 г (77,26% от теории), т.к. 142-145°С/1 мм рт. ст.
Найдено, %: С - 71,25; Н - 9,09; N - 18,18 C14H26N3 0,5Н2О
Вычислено, %: С - 71,33; Н - 9,12; N - 18,00
Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.) 0,74 (3Н, д, СН3-кольца); 1,14 (3Н, д, СН3-кольца); 1,50-2,95 (7Н, м, кольца); 2,29 (3Н, с, N-CH3); 7,30-8,90 (4H, м, Ру).
Растворяют 3,16 г (0,013 моль) 1,2,5-триметил-4-(пиридин-3-илметилен)пиперидин-4-амина (VR8) в 50 мл этилового спирта. Прибавляют 0,50 г (0,002 моль) окиси платины и гидрируют при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают, спирт упаривают и разгоняют в вакууме. Выход 1,2,5-триметил-N-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-амина (IaR8) 2,40 г (75,47% от теории). т.к. 143°С/1 мм рт. ст.
Найдено, %: С - 71,77; Н - 9,95; N - 18,11; C14H23N3
Вычислено, %: С - 72,1; Н - 9,87; N - 18,02
Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.) 0,89 (3Н, д, СН3-кольца); 1,06 (3Н, д, СН3-кольца); 1,50-2,70 (7Н, м, кольца); 2,18 (3Н, с, N-СН3-кольца); 3,66 и 3,88 (2Н, 2д, СН2); 7,30-8,80 (4Н, м, Ру-Н).
К раствору 2,40 г (0,010 моль) 1,2,5-триметил-N-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-амина в эфире прибавляют эфирный раствор хлористого водорода. Осадок отфильтровывают, сушат. Выход гидрохлорида 1,2,5-триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина (IIaR8) 3,10 г (89,50% от теории), т.пл. 179-180°С.
Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д.) 1,09 и 1,36 (6Н, 2д, СН3, СН3); 1,75-3,75 (7Н, м, кольца); 2,69 (3Н, с, N-CH3); 4,38 и 4,55 (2Н, 2д, СН2); 7,8-9,3 (4Н, м, Ру-Н); 11,19 (1Н, уш. С, N+H).
Пример 3. 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин (IбR7).
Смесь 2,50 г (0,016 моль) 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-амина т.кип. 72-74°С/7 мм рт. ст. и 3,14 г (0,016 моль) 3,4,5-триметоксибензальдегида кипятят в 40 мл сухого бензола с насадкой Дина-Старка в течение 5 часов. Растворитель упаривают, остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензилиден)пиперидин-4амина (VR7) 3,65 г (62,20% от теории), т.пл. 282°С.
Найдено, %: С - 67,92; Н - 9,17; N - 8,30; C19H30N2O3.
Вычислено, %: С - 68,26; Н - 8,90; N - 8,36.
Спектр ЯМР 1Н (СДCl3, δ, м.д.) 1,15 (6Н, с, СН3, СН3); 1,24 (6Н, с, СН3, СН3); 1,30-1,70 (4Н, м, кольца); 3,67 (1H, м, кольца); 3,85 (3Н, с, ОСН3); 3,88 (6Н, с, ОСН3, ОСН3); 6,95 (2Н, с, Ar-H); 8,27 (1Н, с, СН=).
Растворяют 3,50 г (0,010 моль) 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензилиден)пиперидин-4-амина (VR7) в 50 мл этилового спирта. Прибавляют 1,00 г Ni/Re (Merck) и гидрируют при атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают, спирт упаривают. Остаток разгоняют в вакууме. Выход 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил) пиперидин-4-амина (IбR7) 2,56 г (72,72% от теории). Т.кип. 210°С/1 мм.
Найдено, %: С - 67,79; Н - 9,67; N - 8,50; C19H32N2O3.
Вычислено, %: С - 67,85; Н - 9,52; N - 8,33.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.) 0,84-1,90 (4Н, м, кольца); 1,07 (6Н, с, кольца); 1,13 (6Н, с, кольца); 2,93 (1Н, м, кольца); 3,72 (2Н, с, СН2); 3,76 (3Н, С, ОСН3); 3,80 (6Н, с, ОСН3, ОСН3); 6,50 (2Н, с, Ar-H).
К раствору 2,56 г (0,007 моль) 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина в эфире прибавляют эфирный раствор хлористого водорода, осадок отфильтровывают, сушат. Выход гидрохлорида 2,2,6,6-тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амина (IIбR7) 3,00 г (96,70% от теории), т.пл. 192-195°С.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.) 1,41 (6Н, с, СН3, СН3); 1,59 (6Н, с, СН3, СН3); 2,08 и 2,28 (4Н, м, кольца); 3,54 (1Н, м, кольца); 3,78 (3Н, с, ОСН3); 3,83 (6Н, с, ОСН3, ОСН3); 4,12 (2Н, с, СН2); 6,98 (2Н, с, Ar-H).
Экспериментальная фармакологическая часть
Используемые в экспериментальной работе мыши и крысы были получены из Филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России. Животных содержали в виварии, в индивидуальных клетках, в соответствии с приказом МЗ РФ №267 от 09.06.2003 «Об учреждении правил лабораторной практики» с предоставлением брикетированного корма ad libitum при регулируемом 12/12 световом режиме.
Пример 1. Острая токсичность соединений IIaR7; IIaR8; IIбR7 и прототипа триметазидина.
LD50 заявляемых соединений и препарата сравнения триметазидина определяли по стандартной методике на беспородных мышах-самцах массой 20-30 г, вещества растворяли в дистиллированной воде для инъекций и вводили внутрибрюшино в объеме 0,1 мл/10 г массы тела. По методу Литчфилда-Вилкоксона рассчитывали LD16, LD50, LD84 и их 95% доверительные интервалы.
Результаты экспериментов показали, что соединения IIaR7; IIaR8 и IIбR7; приблизительно в 1,5 раза менее токсичны, чем прототип триметазидин (таблица 1).
Как следует из полученных данных заявляемые соединения, так же как и прототип триметазидин, относятся к IV классу токсичности, т.е. к малотоксичным веществам.
Пример 2. Влияние заявляемых соединений на структуру ЭКГ.
В экспериментах на наркотизированных (уретан 1300 мг/кг, в/б) беспородных крысах-самцах массой 250-300 г, оценивали влияние заявляемых соединений IIaR7; IIaR8 и IIбR7 в дозе 6 мг/кг в/в на структуру ЭКГ. Заявляемые соединения растворяли в изотоническом растворе натрия хлорида. В каждой группе было по 6 животных. ЭКГ регистрировали с помощью компьютерного электрокардиографа «Полиспектр 8/ЕХ» (Нейрософт, Россия). Статистический анализ проводили с применением непараметрического дисперсионного анализа по Фридману, с дальнейшей обработкой с помощью метода множественных сравнений Даннета. Результаты выражали в виде медиан и нижнего и верхнего квартилей.
Результаты экспериментов показали, что заявляемые соединения, также как и прототип триметазидин, являются гемодинамически нейтральными соединениями и не влияют на структуру ЭКГ (табл. 2).
Пример 3. Изучение кардиопротекторного действия заявляемых соединений на модели эндокардиальной ишемии.
В экспериментах на белых беспородных крысах-самцах массой 250-300 г, наркотизированных уретаном (1300 мг/кг, в/б), по методу, описанному S. Yamamoto с соавторами (2002), вызывали острую эндокардиальную ишемию миокарда. С этой целью животным с помощью инъектора «Линеомат» (Россия) внутривенно со скоростью 20 мкг/кг/мин вводили раствор неселективного агониста β-адренорецепторов изопротеренола. Об интенсивности ишемического повреждения судили по величине депрессии сегмента ST на ЭКГ (II стандартное отведение) через 5 минут от момента начала инфузии изопротеренола. Животные были рандомизированы на 3 группы - контрольная (n=10) и две основных - соединение IIбR7 (6 мг/кг, в/в за 2 минуты до начала инфузии изопротеренола, n=6) и триметазидин (15 мг/кг, в/в, n=5). Изопротеренол, исследуемое соединение и триметазидин растворяли в изотоническом растворе натрия хлорида. ЭКГ регистрировали с помощью компьютерного электрокардиографа «Полиспектр 8/ЕХ» (Нейрософт, Россия). Статистический анализ проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа с дальнейшей обработкой методом множественных сравнений по Даннету.
Результаты экспериментов показали, что соединение IIбR7 (6 мг/кг, в/в за 2 минуты до инфузии изопротеренола) статистически значимо (р=0,006) препятствует вызываемой изопротеренолом депрессии сегмента ST на ЭКГ, т.е. проявляет выраженную антиишемическую активность. Препарат сравнения триметазидин (15 мг/кг, в/в) на данной модели был менее эффективен (см. чертеж).
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА
На чертеже показано влияние соединения IIбR7 (6 мг/кг, в/в) и препарата сравнения триметазидина (15 мг/кг, в/в) на депрессию сегмента ST (ЭКГ II стандартное отведение), вызываемую изопротеренолом (20 мкг/кг/мин) у наркотизированных крыс.
По оси ординат - изменение величины сегмента ST на ЭКГ во втором стандартном отведении (в мВ), по оси абсцисс - группа животных.
Claims (7)
1. Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины общей формулы I а, б
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, предпочтительно гидрохлориды общей формулы (Iа, б ⋅ HCl).
2. 1,2,5-Триметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин, обладающий кардиотропной, в частности антиишемической, активностью.
3. 1,2,5-Триметил-N-(пиридин-4илметил)пиперидин-4-амин, обладающий кардиотропной, в частности антиишемической, активностью.
4. 2,2,6,6-Тетраметил-N-(3,4,5-триметоксибензил)пиперидин-4-амин, обладающий кардиотропной, в частности антиишемической, активностью.
5. Применение соединений по пп. 1-4 в качестве кардиотропных, в частности антиишемических, средств.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015115328A RU2686317C2 (ru) | 2015-04-24 | 2015-04-24 | Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015115328A RU2686317C2 (ru) | 2015-04-24 | 2015-04-24 | Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015115328A RU2015115328A (ru) | 2016-11-20 |
| RU2015115328A3 RU2015115328A3 (ru) | 2018-11-30 |
| RU2686317C2 true RU2686317C2 (ru) | 2019-04-25 |
Family
ID=57759465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015115328A RU2686317C2 (ru) | 2015-04-24 | 2015-04-24 | Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2686317C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2803750C1 (ru) * | 2022-12-21 | 2023-09-19 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Соединение 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлорид, обладающее антисеротониновой цереброваскулярной и противомигреневой активностью |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2904581A (en) * | 1957-07-19 | 1959-09-15 | Du Pont | Process for the addition of hnc across the carbon to carbon double bond of an activated olefin |
| US5854419A (en) * | 1989-11-17 | 1998-12-29 | Schering Aktiengesellschaft | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
| WO2004035541A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Benzyl substituted (piperidin-4-yl) aminobenzamido derivatives as delta-opiod receptor modulators |
| WO2006063791A1 (de) * | 2004-12-18 | 2006-06-22 | Bayer Healthcare Ag | 3-benzylthio-1,2,4-triazin-5 (2h) -one als paf-ah inhibitoren |
| RU2010149166A (ru) * | 2003-12-01 | 2012-06-10 | КуДОС Фармасьютикалс Лимитед (GB) | Ингибиторы репарации повреждений днк для лечения рака |
| WO2012113103A1 (en) * | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Helsinn Healthcare S.A. | Asymmetric ureas and medical uses thereof |
| WO2013045413A1 (en) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
-
2015
- 2015-04-24 RU RU2015115328A patent/RU2686317C2/ru active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2904581A (en) * | 1957-07-19 | 1959-09-15 | Du Pont | Process for the addition of hnc across the carbon to carbon double bond of an activated olefin |
| US5854419A (en) * | 1989-11-17 | 1998-12-29 | Schering Aktiengesellschaft | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
| WO2004035541A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Benzyl substituted (piperidin-4-yl) aminobenzamido derivatives as delta-opiod receptor modulators |
| RU2010149166A (ru) * | 2003-12-01 | 2012-06-10 | КуДОС Фармасьютикалс Лимитед (GB) | Ингибиторы репарации повреждений днк для лечения рака |
| WO2006063791A1 (de) * | 2004-12-18 | 2006-06-22 | Bayer Healthcare Ag | 3-benzylthio-1,2,4-triazin-5 (2h) -one als paf-ah inhibitoren |
| WO2012113103A1 (en) * | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Helsinn Healthcare S.A. | Asymmetric ureas and medical uses thereof |
| WO2013045413A1 (en) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Pérez-Villanueva, J., Méndez-Lucio, O., Soria-Arteche, O., & Medina-Franco, J. L. (2015). Activity cliffs and activity cliff generators based on chemotype-related activity landscapes. Molecular Diversity, 19(4), 1021-1035. doi:10.1007/s11030-015-9609-z. * |
| Pérez-Villanueva, J., Méndez-Lucio, O., Soria-Arteche, O., & Medina-Franco, J. L. (2015). Activity cliffs and activity cliff generators based on chemotype-related activity landscapes. Molecular Diversity, 19(4), 1021-1035. doi:10.1007/s11030-015-9609-z. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2803750C1 (ru) * | 2022-12-21 | 2023-09-19 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Соединение 2,3,4-триметокси-N-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-илиден)бензогидразид гидрохлорид, обладающее антисеротониновой цереброваскулярной и противомигреневой активностью |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015115328A3 (ru) | 2018-11-30 |
| RU2015115328A (ru) | 2016-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57759C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n,n'-substituerade bispidinderivat | |
| EP0515265B1 (fr) | Dérivés de la pyrimidine, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CS208662B2 (en) | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl/-1-apkyl-3-/4-substituted fenyl/propalamines | |
| FR2505835A1 (fr) | Nouvelles 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant | |
| CH639653A5 (fr) | Aminothiazoles et composition pharmaceutique les contenant. | |
| JPS62167752A (ja) | フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法 | |
| DE60307875T2 (de) | Imidazopyrin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusamensetzungen | |
| DE2845499A1 (de) | Alkanoylprolin-derivate und deren homologen, ihre herstellung und verwendung | |
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| FR2776660A1 (fr) | Diazepino-indoles de phosphodiesterases iv | |
| DE1620449B2 (de) | Substituierte benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung | |
| RU2686317C2 (ru) | Замещенные 1,2,5-триметил- и 2,2,6,6-тетраметил-4-аминопиперидины, обладающие антиишемическим действием | |
| CZ20004072A3 (cs) | Farmaceutické přípravky pro léčení kardiovaskulárních poruch | |
| DE2633889C2 (de) | Neue Aminobenzocyclohepten-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DD229407A5 (de) | Verfahren zur herstellung von piperidindion-derivaten, die als myocard-schutz eine antiarrhytmische aktivitaet aufweisen | |
| WO2007060318A1 (fr) | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant. | |
| EP1050531A1 (fr) | Composés pyridiniques ou pipéridiniques substitués pour le traitement des maladies neurodégénératives | |
| WO2023001268A1 (zh) | 一种白杨素衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPH0379359B2 (ru) | ||
| DE1793383B2 (de) | 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| JP4223237B2 (ja) | ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法 | |
| EP0502110B1 (fr) | Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| DE2404328A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha(l-aralkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkoholen | |
| CH631713A5 (fr) | Derives de chromones a activite medicamenteuse et leur preparation. | |
| EP0669322A1 (fr) | Nouvelles sulfonamides substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |