RU2670447C2 - Пероральная твердая лекарственная форма с микофенольной кислотой или ее солью для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и способ ее получения - Google Patents
Пероральная твердая лекарственная форма с микофенольной кислотой или ее солью для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2670447C2 RU2670447C2 RU2016145122A RU2016145122A RU2670447C2 RU 2670447 C2 RU2670447 C2 RU 2670447C2 RU 2016145122 A RU2016145122 A RU 2016145122A RU 2016145122 A RU2016145122 A RU 2016145122A RU 2670447 C2 RU2670447 C2 RU 2670447C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dosage form
- amount
- weight
- finished dosage
- solid dosage
- Prior art date
Links
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 title claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 12
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 title abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims abstract description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 40
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 52
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 16
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 16
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 11
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- -1 dextrate Polymers 0.000 description 8
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 5
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000235 small-angle X-ray scattering Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000333 X-ray scattering Methods 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 2
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RRZLYTLRXDGNJS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O RRZLYTLRXDGNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMSQJSMSLXVTKN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-morpholin-4-ylethoxy)ethyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1CCOCCN1CCOCC1 ZMSQJSMSLXVTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002507 Poloxamer 124 Polymers 0.000 description 1
- 229920002511 Poloxamer 237 Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002560 Polyethylene Glycol 3000 Polymers 0.000 description 1
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 229920002586 Polyethylene Glycol 7000 Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N dibutyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCCCC PCYQQSKDZQTOQG-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N ethenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC=C UIWXSTHGICQLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-BUHFOSPRSA-N indigo dye Chemical compound N\1C2=CC=CC=C2C(=O)C/1=C1/C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229940093448 poloxamer 124 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940126589 solid medicine Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к способу получения твердой лекарственной формы микофенолята натрия и к пероральной твердой лекарственной форме для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани. Способ получения пероральной твердой лекарственной формы с микофенольной кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью включает экструзию смеси фармацевтически приемлемого полимера с действующим веществом с последующим добавлением вспомогательных веществ, измельчением, прессованием и нанесением энтеросолюбильного покрытия. Осуществление изобретения позволяет создать более удобную твердую лекарственную форму микофенольной кислоты без использования органических растворителей и по сокращенному технологическому процессу, без использования стадии грануляции. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 2 ил., 13 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к твердой лекарственной форме микофенольной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, предназначенной для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани. Причем действующее вещество находится в указанной лекарственной форме в виде твердой дисперсии, а также к способу получения указанной лекарственной формы.
Микофенольная кислота, также называемая в данном описании МФК, впервые была выделена в 1896 г. и ее интенсивно исследовали в качестве лекарственного средства, представляющего потенциальный коммерческий интерес. Известно, что она обладает противоопухолевой, противовирусной, иммунодепрессантной, противопсориазной и противовоспалительной активностью [см., например, W.A. Lee и др. Pharmaceutical Research (1990), 7, стр. 161-166 и ссылки, указанные в этой публикации]. Известны публикации о МФК в качестве противоракового агента специалистов фирмы Lilly, см., например, M.J. Sweeney и др., Cancer Research (1972), 32, 1795-1802 и специалистов фирмы ICI, см., например, GB 1157099 и GB 1203328, и в качестве иммунодепрессантного агента, см., например, A. Mitsui и др. J. Antibiotics (1969) 22, стр. 358-363. В вышеуказанной статье W.A. Lee и др. имеются сведения о том, что были предприняты попытки увеличить биологическую доступность или специфичность МФК путем синтеза производных. Считалось, что недостаточная биологическая доступность кислоты вызывается неопределенными факторами, такими как комплексообразование лекарства в желудочно-кишечном тракте, узкое окно абсорбции, метаболизм до абсорбции и т.д. Было описано, что препарат на основе морфолиноэтилового эфира, также известного как мофетил микофенолята (иногда называемого в настоящем описании МФМ), обладает значительно более высокой биологической доступностью, чем МФК (100% для МФМ и 43% для МФК). Это производное недавно начало поступать в продажу в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани, применяемого в суточных дозах от приблизительно 200 мг до приблизительно 3 г перорально, например, приблизительно 2 г перорально. Соблюдение пациентом режима и схемы лечения МФМ не является идеальным, в том числе из-за побочных действий, например, побочных действий в отношении желудочно-кишечного тракта, происхождение которых неизвестно. Наиболее широко представленной на современном рынке лекарственных препаратов - является кишечнорастворимая форма лекарственного препарата, описанная в патенте RU 2203659. Кишечнорастворимая форма или ее имитация при помощи замедленного растворения оболочки раскрытая в WO 2006/024479 улучшают показатели биологической доступности и стабильности препарата.
Технология получения ядра твердой лекарственной формы, в процессе развития препарата, претерпевала несколько модификаций. В WO 03/032978 раскрыта технология получения ядра методом грануляции с использованием неводного растворителя. Согласно исследованиям, проведенным авторами, раскрытая в заявке WO 03/032978 технология, позволяет получать лекарственную форму приемлемого размера и предохраняет действующее вещество от контакта с водой.
Используемые сокращения
МФК - микофенольная кислота;
МФМ - мофетил микофенолята;
АФС - активная фармацевтическая субстанция;
ПЭГ - полиэтиленгликоль;
ГПМЦ - гидроксипропилметилцеллюлоза;
Краткое описание фигур
Фигура 1. Анализ степени кристалличности фармацевтической композиции по примеру 3 проанализированного с помощью МалоУглового Рентгеновского Рассеяния - SAXS (Anton Paar). Красный цвет - АФС, синий - смесь полимеров входящих в состав экструдата, зеленый - смесь полимеров после экструзии, черный - смесь полимеров и АФС (экструдат).
Фигура 2. Анализ степени кристалличности фармацевтической композиции по примеру 3 проанализированного с помощью МалоУглового Рентгеновского Рассеяния - SAXS (Anton Paar). Красный цвет - АФС, синий - смесь полимеров входящих в состав экструдата, зеленый - смесь полимеров после экструзии, черный - смесь полимеров и АФС (экструдат) после 1 месяца хранения.
Несмотря на обширность работ проведенных, к настоящему моменту, в целях улучшения лекарственной формы микофенольной кислоты, остается потребность в разработке более удобной технологии и более приемлемой лекарственной форме.
Технологический процесс получения ядра твердой лекарственной формы микофенольной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, с использованием органических (неводных) растворителей имеет ряд недостатков:
- необходимость контроля остаточных органических растворителей в готовой лекарственной форме;
- взрыво/пожароопасное производство;
- усложнение мероприятий, связанных с охраной труда и окружающей среды;
- дополнительные технологические стадии и, соответственно, потери.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что содержащие микофенольную кислоту или микофенолят, в практически безводной форме, фармацевтически приемлемые пероральные твердые лекарственные средства, можно получать без использования органических растворителей и по сокращенному технологическому процессу, без использования стадии грануляции. Более конкретно, с помощью использования экструзии.
Хотя ниже предлагаемые в изобретении композиции конкретно описаны на примере таблеток, можно изготавливать и другие типы пероральных твердых лекарственных средств, например, шипучие таблетки, быстро распадающиеся таблетки, матриксные таблетки, минитаблетки, многослойные таблетки, таблетки с импульсным высвобождением, пеллеты, капсулы, гранулы или порошки, помещенные, например, в саше или пузырек, причем указанные формы подпадают под объем настоящего изобретения.
Согласно изобретению, предлагаемое лекарственное средство содержит активное вещества в количестве от 5,0 масс. % до 95,0% от массы лекарственной формы, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в количестве от 5,0% до 95,0% от массы готовой лекарственной формы.
Наряду с активным веществом фармацевтическая композиция может при этом содержать обычные вспомогательные вещества, принятые в технологии приготовления лекарственных средств, такие как связующие, наполнители, консерванты, регуляторы текучести, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, антиокислители и/или пропелленты, пролонгаторы действия Sucker et al.: Pharmazeutische Technologic, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991.
В качестве наполнителя фармацевтическая композиция может содержать одно или несколько веществ из следующих: сахара и их производные (лактоза, модифицированная лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, модифицированный маннит, сорбит, фруктоза), полисахариды (целлюлоза и ее производные, крахмал, модифицированный крахмал, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли (фосфаты, карбонаты, хлориды), магний и его производные (оксид, карбонат, стеарат), кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, натрий и его соли (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат), аспартам, молочная кислота и ее соли, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, тартаровая кислота, коллоидная двуокись кремния, цикламат, бензойная кислота и ее соли, парабены и их соли.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 60 масс. % перечисленных выше наполнителей (в пересчете на 100 мас. % всей твердой лекарственной формы).
Фармацевтически приемлемый полимер можно выбрать из группы, включающей растворимые в воде полимеры, диспергирующиеся в воде полимеры и набухающие в воде полимеры и любые их смеси. Полимеры считаются растворимыми в воде, если они образуют прозрачный гомогенный раствор в воде. После растворения при 20°C в воде при концентрации 2% (мас./об.) растворимый в воде полимер предпочтительно обладает кажущейся вязкостью, равной от 1 до 5000 мПа с, более предпочтительно - от 1 до 700 мПа с и наиболее предпочтительно - от 5 до 100 мПа с. Диспергирующимися в воде полимерами являются такие, которые при взаимодействии с водой образуют коллоидные дисперсии, а не прозрачный раствор. При взаимодействии с водой или водными растворами набухающие в воде полимеры обычно образуют каучукообразный гель.
Предпочтительно, если фармацевтически приемлемый полимер, использующийся в настоящем изобретении, обладает значением Tg, равным не ниже 40°C, предпочтительно - не ниже +50°C, наиболее предпочтительно - от 80 до 120°С. "Tg" обозначает температуру стеклования. Методики определения значений Tg для органических полимеров описаны в публикации "Introduction to Physical Polymer Science", 2nd Edition by L.H. Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992. Значение Tg можно рассчитать как взвешенную сумму значений Tg для гомополимеров, образованных из каждого отдельного мономера, i, которые входят в полимер: Tg=ΣWiXi, где W означает выраженное в процентах массовое содержание мономера i в органическом полимере и X означает значение Tg для гомополимера, образованного из мономера i. Значения Tg для гомополимеров приведены в публикации "Polymer Handbook", 2nd Edition by J. Brandrup и E.H. Immergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975.
Например, предпочтительные фармацевтически приемлемые полимеры можно выбрать из группы, включающей водорастворимые полимеры, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются следующими веществами: гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, особенно гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например поливинилпирролидон (PVP), сополимеры N-винилпирролидона и винил-ацетата или винилпропионата; высокомолекулярные полиалкилен-оксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как метакриловая кислота/этилакрилатные сополимеры, метакриловая кислота/метилметакрилатные сополимеры, бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилатные сополимеры, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты); полиакриламиды;винилацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты; поливиниловый спирт; олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны; сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиаэтилцеллюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, в частности гидроксипропилцеллюлозу, сукцинаты целлюлозы, в частности сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы. В преимущественном воплощении указанный гидрофильный полимер включает поливинилпирролидон, полиалкиленоксид, в частности полиэтиленоксид и/или производное целлюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлоза.
Водонерастворимые полимеры, которые могут использоваться в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются следующими веществами: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза (гидрокси-пропилцеллюлоза) низкозамещенная.
Различные добавки, содержащиеся в обработанной в расплаве смеси или даже в самом активном ингредиенте (ингредиентах), могут оказывать пластифицирующее воздействие на полимер и тем самым снижать Tg полимера, так что конечная обработанная в расплаве смесь обладает немного меньшим значением Tg, чем исходный полимер, использовавшийся для ее приготовления. Обычно конечная экструдированная из расплава смесь обладает значением Tg, равным 10°C или выше, предпочтительно - 15°C или выше, более предпочтительно - 20°C или выше и наиболее предпочтительно - 30°C или выше.
Указанный низкоплавкий компонент, предпочтительно компонент с температурой плавления или диапазоном плавления, или около 37°C, но не слишком высокой. Преимущественно низкоплавкий компонент не быстро термически деструктирует около его температуры плавления. К примеру, температура плавления или диапазон плавления второго компонента находиться в диапазонах от около температуры окружающей среды до 100°C, в частности в диапазаонах от 40°C до 100°C. Преимущественно, температура плавления или диапазон плавления второго компонента не должен превышать 90°C, преимущественно температура плавления или диапазон плавления второго компонента находиться в диапазонах от >40°C до 90°C. Преимущественно, второй компонент является компонентом, который быстро остывает. Подходящими компонентами, которые могут быть использованы как второй компонент включают гидрофильные полимеры, такие как, к примеру, полиалкиленгликоль, в частности полиэтиленгликоль, полиалкиленоксид, в частности полиэтиленоксид, поливиниловый спирт, гидрокисметилцеллюлоза, гидрокисэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, и их смесь. Пластификаторы могут внедряться в зависимости от полимера и требования способа. Они преимущественно, когда используются в способе экструзии горячего расплава, снижают температуру стеклования полимера. Пластификаторы также помогают в снижении вязкости расплава полимера и, тем самым, позволяют снижать температуру обработки и вращения экструдера во время экструзии горячего расплава. Примеры пластификаторов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включат в себя пластификаторы типа цитратных сложных эфиров, такие как триэтилцитрат, цитратфталат; пропиленгликоль; глицерин; полиэтиленгликоль с низкой молекулярной массой (ПЭГ) с молекулярными массами в диапазоне от 400 до 8000, такой как PEG 600, PEG 1000, PEG 1500, PEG 3000, PEG 4000, PEG 6000 или PEG 7000; триацетин; дибутилсебацинат, трибутилсебацинат; дибутилтартрат, дибутилфталат, но не ограничиваются ими. Он предпочтительно присутствует в количестве в диапазоне от 0% до 40% от массы готовой композиции.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,4 до 49,0 масс. % перечисленных выше водорастворимых полимеров, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, наполнители до массы 100% всей готовой лекарственной формы.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,4 до 49,0 масс. % перечисленных выше водорастворимых полимеров, по меньшей мере, водонерастворимый полимер от 0,30 до 19 масс. % от массы всей готовой лекарственной формы, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100% всей готовой лекарственной формы.
Согласно варианту осуществления, настоящее изобретение может содержать один или несколько разрушающихся агентов, которые могут включать в себя кроскармеллозу натрия, кросповидон, гликолят натрия крахмала, зерновой крахмал, картофельный крахмал, кукурузный крахмал и модифицированные крахмалы, силикаты кальция, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, но не ограничиваются ими. Количество разрушающегося агента предпочтительно находится в диапазоне от 1% до 10% от массы композиции.
Соответственно, настоящее изобретение может дополнительно включать в себя одно или несколько смазывающих веществ и глидантов, которые могут включать в себя стеариновую кислоту и ее производные или сложные эфиры, такие как стеарат натрия, стеарат магния и стеарат кальция, и соответствующие сложные эфиры, такие как стеарилфумарат натрия; тальк и диоксид кремния соответственно, но не ограничиваются ими. Количество смазки и/или глиданта предпочтительно находится в диапазоне от 0,25%масс до 5%масс от массы композиции.
Поверхностно-активные вещества, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются следующими веществами: полисорбат 80 (например, полисорбат марки ТВИН-80), макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), полоксамеры с гидрофильно-липофильным балансом больше 16 (например, Poloxamer 124, Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 407).
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 5,0 масс. %, предпочтительно 3 мас. %, поверхностно-активных веществ (в пересчете на 100 мас. % всей твердой лекарственной формы).
В контексте настоящего описания понятие «фармакологически эффективное количество» обозначает количество действующего вещества, которое прекращает или ослабляет развитие состояния, подлежащего лечению, или которое иным образом приводит к полному или частичному излечению состояния или к его временному облегчению. Такое количество можно определять с помощью стандартных экспериментов.
Вариант осуществления настоящего изобретения относится к таблетке, содержащей от 50 до 500 мг микофенольной кислоты или микофенолята, например, от 100 до приблизительно 500 мг микофенольной кислоты или микофенолята, предпочтительно от приблизительно 180 до приблизительно 360 мг микофенольной кислоты или от приблизительно 160 до приблизительно 385 мг микофенолята.
Если используют микофенолят, то можно применять катионные соли МФК, например, соли щелочных металлов, прежде всего соли натрия, соли щелочноземельных металлов, аммониевые соли или соли с органическим основанием. Согласно настоящему изобретению предпочтительно следует применять мононатриевую соль. Ее можно получать в кристаллической форме путем перекристаллизации, например, из смеси ацетон/этанол при необходимости в присутствии воды; tпл 189-191°C.
Другим объектом настоящего изобретения является пероральное твердое лекарственное средство, например, таблетка, в которой натрий микофенолят находится в кристаллической форме.
В дозированных формах, соответствующих настоящему изобретению, активный ингредиент содержится в виде твердой дисперсии. Термин "твердая дисперсия" определяет систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), включающую по меньшей мере два компонента, в которой один компонент равномерно диспергирован в другом компоненте или компонентах. Например, активный ингредиент или комбинация активных ингредиентов диспергирована в матрице, включающей фармацевтически приемлемый полимер (полимеры).
Существует обширная литература, в которой описаны указанные выше, а также другие эксципиенты и методы (см., в частности. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-е изд., под ред. Ainley Wade и Paul J. Weller, изд-во American Pharmaceutical Association, Washington, USA, и изд-во Pharmaceutical Press, London; и Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, 4-е изд., под ред. H.P. Fiedler, изд-во Editio Cantor, Aulendorfh более ранние издания, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки).
Примеры веществ, улучшающих скольжение, включают, например, коллоидный диоксид кремния, например, коллоидный диоксид кремния, например, Aerosil® 200, трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, крахмал, тальк или трехосновный фосфат кальция. Предпочтительно можно применять Aerosil® 200.
Примеры замасливателей включают, например, стеарат Mg, Al или Са, ПЭГ 4000-8000, гидрогенизированное касторовое масло, глицерилмоностеарат или тальк. Предпочтительно можно применять стеарат магния.
Для обеспечения конкретных требуемых свойств таблетки можно с помощью стандартных экспериментов выбирать одну или несколько из указанных добавок.
Количество применяемой добавки каждого типа, например, наполнителя или разбавителя, разрыхлителя, связующего вещества, вещества, улучшающего скольжение или замасливателя, можно легко оценивать с помощью обычных в данной области методов.
Абсолютные количества каждой добавки и относительные соотношения с другими добавками зависят также от требуемых свойств таблетки и их можно выбирать с помощью стандартных экспериментов. Например, можно выбрать обладающий ускоренным и/или замедленным высвобождением МФК или микофенолята тип таблетки с количественным контролем высвобождения действующего вещества или с неконтролируемым высвобождением.
В таблетке, предлагаемой в настоящем изобретении, в качестве предпочтительных вспомогательных веществ применяют стеарат магния, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и кремния диоксид коллоидный, крахмал прежелатинизированный. Количество применяемых добавок должно зависеть от количества используемой МФК или микофенолята. Стеарат, например стеарат магния, предпочтительно применяют в количестве от 0,1 до 5,0 мас. %, например от 0,5 до 2,0 мас наиболее предпочтительно 1 мас. % Диоксид кремния предпочтительно применяют в количестве от 0,1 до 10 мас. %, например от 0,5 до 5,0 мае наиболее предпочтительно 1 мас. %. %, наиболее предпочтительно 1 масс %. Крахмал прежелатинизированный используют в качестве наполнителя в количестве от 0,3% масс до 60% масс от массы готовой лекарственной формы, предпочтительно 4 мас. %.
Гидроксипропилметилцеллюлозу используют в количестве от 3,0 масс % до 50,0 масс % от массы готовой лекарственной формы, предпочтительно в количестве 4 масс %.
Гидроксипропилцеллюлозу используют в количестве от 3,0 масс % до 50,0 масс % от массы готовой лекарственной формы, предпочтительно в количестве 7 масс %.
Полиэтиленгликоль используют в количестве от 3,0 масс % до 50,0 масс % от массы готовой лекарственной формы, предпочтительно в количестве 13,0 масс %.
Поливинилпирролидон используют в количестве от 3,0 масс % до 50,0 масс % от массы готовой лекарственной формы, предпочтительно в количестве 18,5 масс %. Комбинацию поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля используют в количестве от 3,0 масс % до 95,0 масс % от массы готовой лекарственной формы. Комбинацию поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы используют в количестве от 3,0 масс % до 95,0 масс % от массы готовой лекарственной формы. Комбинацию гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля используют в количестве от 3,0 масс % до 95,0 масс % от массы готовой лекарственной формы. Комбинацию поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля используют в количестве от 3,0 масс % до 95,0 масс % от массы готовой лекарственной формы .%.
Еще одним объектом изобретения является описанная выше таблетка, имеющая энтеросолюбильное покрытие. Энтеросолюбильное покрытие можно наносить не только на таблетки, но также и на другие указанные выше пероральные лекарственные формы, например, гранулы, которые затем можно спрессовывать в таблетки, или на лекарственное вещество, представляющее собой МФК или микофенолят.
В контексте настоящего описания понятие «энтеросолюбильное покрытие» означает любое фармацевтически приемлемое покрытие, которое предотвращает высвобождение действующего вещества в желудке и которое разлагается в достаточной степени в кишечном тракте, предпочтительно в верхнем отделе кишечного тракта (при контакте с приблизительно нейтральными или щелочными кишечными соками), обеспечивая поглощение действующего вещества стенками кишечного тракта. Тесты in vitro, позволяющие определять, можно ли классифицировать покрытие как энтеросолюбильное или нет, опубликованы в фармакопее различных стран.
Объектом изобретения, так же является способ изготовления пероральных твердых лекарственных форм. Пероральные твердые лекарственные формы изготавливают путем:
(I) смешения микофенольной кислоты или микофенолята с фармацевтически приемлемыми полимером,
(II) экструзией смеси, полученной на стадии (I),
(III) приготовления готовой лекарственной формы.
В том случае, если готовая лекарственная форма представляет собой таблетку, то проводят:
- измельчение экструдата, полученного на стадии (II),
- опудривание вспомогательными веществами измельченного экструдата, таблетирование (прессование) массы
Стадию экструзии (II) можно осуществлять как в термопластичном варианте (с нагреванием), так и без нагревания, используя достаточно пластичную массу для экструзии.
Экструзия из горячего расплава обеспечивает несколько преимуществ по сравнению с традиционными фармацевтическими способами обработки, включая отсутствие растворителей, малое количество этапов обработки, непрерывный режим работы, возможность образования твердых дисперсий и улучшенная биодоступность (ср. M.M. Crowley et al., Drug Dev Ind Pharm 2007, 33 (9), 909-26; и M.A. Repka et al., ibid, 33 (10), 1043-57).
Плавление и/или перемешивание проводят в аппарате, предназначенном для этой цели. Особенно подходящими являются экструдеры или месильные машины. Подходящие экструдеры включают одношнековые экструдеры, экструдеры со шнеками, находящимися в зацеплении, или даже многошнековые экструдеры, предпочтительно - двушнековые экструдеры, в которых шнеки могут вращаться в одном или в противоположных направлениях, и необязательно снабженные месильными дисками или другими шнековыми элементами, предназначенными для перемешивания или диспергирования расплава. Следует понимать, что рабочая температура также будет зависеть от типа использующегося экструдера или типа конфигурации экструдера. Часть энергии, необходимой для плавления, перемешивания и растворения компонентов в экструдере, можно получить от нагревающих элементов. Однако трение и сдвиговые перемещения материала в экструдере также может привести к выделению в смеси существенного количества энергии и способствовать образованию однородного расплава компонентов.
Экструдат, выходящий из экструдера, по консистенции находится в диапазоне от пастообразного до вязкого.
Один/несколько компонентов будут плавиться, а другие компоненты будут диспергироватся в данном расплаве. Плавление обычно включает нагрев выше точки размягчения полимера. Приготовление дисперсии может происходить множеством путей. Смешивание компонентов может иметь место до, во время или после образования твердой дисперсии. Например, компоненты могут сначала смешиваться, а затем дисперсия экструдируется, или могут одновременно смешиваться и экструдироваться..
Обычно температура расплава находится в интервале от приблизительно 50°C до приблизительно 200°C, предпочтительно от приблизительно 60°C до приблизительно 140°C, более предпочтительно от приблизительно 80°C до приблизительно 120°C.
Подходящие экструдеры включают в себя одночервячные экструдеры, сцепленные червяные экструдеры или еще многочервячные экструдеры, предпочтительно двухчервячные экструдеры, которые могут быть совращающимися или противовращающимися и, необязательно, оборудованными месильными дисками. Будет понятно, что рабочие температуры будут также определяться типом экструдера или типом конфигурации внутри используемого экструдера.
Экструдаты могут быть в форме шариков, гранул, трубы, нити или цилиндра, и они могут быть далее переработаны в любую желаемую форму.
Используемый в данном описании термин "экструдаты" относится к твердым дисперсиям одного или нескольких лекарственных средств с одним или несколькими полимерами и, необязательно, фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Описанный выше процесс может включать дополнительно нанесение покрытия на микофенольную кислоту или микофенолят и/или гранулы и/или таблетку. Нанесение покрытия можно осуществлять любым пригодным способом.
При необходимости пленочное покрытие может представлять собой энтеросолюбильное покрытие. Пленочное покрытие обычно включает полимерный пленкообразующий материал, такой как гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу или акрилатные или метакрилатные сополимеры. Кроме пленкообразующего полимера пленочное покрытие может дополнительно включать пластификатор, например, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество, например, типа Tween® и необязательно пигмент, например, диоксид титана или оксиды железа, каротиноиды, индиготин, например, индикотиновый лак, или хлорофилл. Пленочное покрытие также может включать тальк в качестве средства, препятствующего слипанию. Пленочное покрытие обычно составляет не менее 5% мас. от массы дозированной формы.
Приведенные ниже примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без наложения ограничений.
Пример 1
Процесс
Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30
(I) смешивают;
(II) экструдируют при температуре 120±5 C;
(III) измельчают экструдат;
(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ К 100 LV, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки
(V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.
Пример 2
Процесс
Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30
(I) смешивают;
(II) экструдируют при температуре 120±5 С;
(III) измельчают экструдат;
(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ К 100 LV, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.
Пример 3
Процесс
Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30
(I) смешивают;
(II) экструдируют при температуре 120±5 С;
(III) измельчают экструдат;
(IV) смешивают измельченный экструдат с крахмалом прежелатинизированным, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.
Пример 4
Процесс
Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30, Клуцель EXF
(I) смешивают;
(II) экструдируют при температуре 120±5 С;
(III) измельчают экструдат;
(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ К 100 LV, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.
Пример 5
Процесс
Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30
(I) смешивают;
(II) экструдируют при температуре 105±5 С;
(III) измельчают экструдат;
(IV) смешивают измельченный экструдат с крахмалом прежелатинизированным, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.
Пример 6
Процесс
Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30
(I) смешивают;
(II) экструдируют при температуре 105±5 С;
(III) измельчают экструдат;
(IV) смешивают измельченный экструдат с крахмалом прежелатинизированным, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.
Пример 7
Процесс
Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30, Poloxamer 407
(I) смешивают;
(II) экструдируют при температуре 120±5 С;
(III) измельчают экструдат;
(IV) смешивают измельченный экструдат с коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.
Пример 8
Процесс
Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30, Poloxamer 338 (I) смешивают;
(II) экструдируют при температуре 120±5 С;
(III) измельчают экструдат;
(IV) смешивают измельченный экструдат с коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.
Пример 9
Процесс
Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30 (1/2 часть)
(I) смешивают;
(II) экструдируют при температуре 120±5 С;
(III) измельчают экструдат;
(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ Е3, Kollidon® 30 (1/2 часть) коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.
Пример 10
Процесс
Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30 (1/2 часть)
(I) смешивают;
(II) экструдируют при температуре в следующих температурных режимах 60±5; 125±5; 130±5; 135±5; 135±5С
(III) измельчают экструдат;
(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ Е3, Kollidon® 30 (1/2 часть) коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.
Пример 11
Процесс
Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30 (1/2 часть)
(I) смешивают;
(II) экструдируют при температуре 120±5 С;
(III) измельчают экструдат;
(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ Е15, Kollidon® 30 (1/2 часть) коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.
Пример 12
Процесс
Входящие в состав таблетки компоненты: натрий микофенолят, ПЭГ 1500, Kollidon® 30 (1/2 часть)
(I) смешивают;
(II) экструдируют при температуре в следующих температурных режимах 60±5; 125±5; 130±5; 135±5; 135±5С
(III) измельчают экструдат;
(IV) смешивают измельченный экструдат с ГПМЦ Е15, Kollidon® 30 (1/2 часть) коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния; спрессовывают в таблетки (V) на таблетки наносят покрытие в машине для нанесения покрытия.
Пример 13
Система SAXSpace - МалоУгловое Рентгеновское Рассеяние (SAXS или МУРР) это не деструктивный метод для исследования кристалличности и ориентации материалов, стабильности дисперсий. Экструдат (пример 3) и компоненты входящие в состав экструдата были анализированы с помощью SAXS на предмет кристалличности материалов. Наличие у экструдата характеристически выраженных пиков в области до 5-10 градусов указывает на то что АФС находится в кристаллическом состоянии в свежеприготовленном экстру дате (Фигура 1) и в течение 1 месяца хранения экструдата при 20°C/60HD в течение 2 месяцев (Фигура 2).
Claims (25)
1. Способ получения пероральной твердой лекарственной формы, включающий последовательное проведение следующих этапов:
а) экструзия смеси полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона, диоксида кремния и микофенолята натрия,
б) измельчение экструдата,
в) добавление гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и стеарата магния,
г) прессование,
д) нанесение энтеросолюбильного покрытия, обеспечивающего поглощение микофенолята натрия стенками кишечного тракта.
2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что готовая лекарственная форма представляет собой таблетку.
3. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что используют гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 3,0 мас. % до 50,0 мас. % от массы готовой лекарственной формы.
4. Способ по п. 3, характеризующийся тем, что используют гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 4 мас. % от массы готовой лекарственной формы.
5. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что используют полиэтиленгликоль в количестве от 3 мас. % до 50 мас. % от массы готовой лекарственной формы.
6. Способ по п. 5, характеризующийся тем, что используют полиэтиленгликоль в количестве 13 мас. % от массы готовой лекарственной формы.
7. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что используют поливинилпирролидон в количестве от 3,0 мас. % до 50,0 мас. % от массы готовой лекарственной формы.
8. Способ по п. 7, характеризующийся тем, что используют поливинилпирролидон в количестве 18,5 мас. % от массы готовой лекарственной формы.
9. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что используют комбинацию поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля в количестве от 3,0 мас. % до 95,0 мас. % от массы готовой лекарственной формы.
10. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что используют диоксид кремния в количестве от 0,1 до 10 мас. % от массы готовой лекарственной формы.
11. Способ по п. 10, характеризующийся тем, что используют диоксид кремния в количестве от 0,5 до 5,0 мас. % от массы готовой лекарственной формы.
12. Способ по п. 11, характеризующийся тем, что используют диоксид кремния в количестве 1 мас. % от массы готовой лекарственной формы.
13. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что используют стеарат магния в количестве от 0,1 до 5,0 мас. % от массы готовой лекарственной формы.
14. Способ по п. 13, характеризующийся тем, что используют стеарат магния в количестве от 0,5 до 2,0 мас. % от массы готовой лекарственной формы.
15. Способ по п. 15, характеризующийся тем, что используют стеарат магния в количестве 1 мас. % от массы готовой лекарственной формы.
16. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что экструзию проводят при нагревании.
17. Способ по п. 16, характеризующийся тем, что температура проведения экструзии от 60 до 140°C.
18. Способ по п. 17, характеризующийся тем, что температура проведения экструзии 120°C.
19. Способ по п. 16, характеризующийся тем, что температура проведения экструзии 105°C.
20. Пероральная твердая лекарственная форма для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани, полученная способом по любому из пп. 1-19.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016145122A RU2670447C2 (ru) | 2016-11-17 | 2016-11-17 | Пероральная твердая лекарственная форма с микофенольной кислотой или ее солью для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и способ ее получения |
| PCT/RU2017/000187 WO2018093289A1 (ru) | 2016-11-17 | 2017-03-30 | Пероральная твердая лекарственная форма и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016145122A RU2670447C2 (ru) | 2016-11-17 | 2016-11-17 | Пероральная твердая лекарственная форма с микофенольной кислотой или ее солью для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и способ ее получения |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018106124A Division RU2018106124A (ru) | 2018-02-19 | 2018-02-19 | Пероральная твердая лекарственная форма с микофенольной кислотой или ее солью для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и способ ее получения |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016145122A3 RU2016145122A3 (ru) | 2018-05-17 |
| RU2016145122A RU2016145122A (ru) | 2018-05-17 |
| RU2670447C2 true RU2670447C2 (ru) | 2018-10-23 |
Family
ID=62146665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016145122A RU2670447C2 (ru) | 2016-11-17 | 2016-11-17 | Пероральная твердая лекарственная форма с микофенольной кислотой или ее солью для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и способ ее получения |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2670447C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018093289A1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040115227A1 (en) * | 2000-12-26 | 2004-06-17 | Patrick Wuthrich | Thermoformable solid pharmaceutical composition for controlled release of perindopril |
| WO2006024479A2 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Novartis Ag | Pharmaceutical multiparticulate compositions comprising mycophenolic acid or mycophenolate sodium and combination compositions with rapamycin |
| RU2326660C1 (ru) * | 2007-03-14 | 2008-06-20 | Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы" | Пероральный лекарственный препарат мемантин (варианты) и способ его получения (варианты) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA69413C2 (ru) * | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтическая композиция, содержащая сердцевину и энтеросолюбильную оболочку, фармацевтическая композиция в виде сфероидальных гранул, способ получения фармацевтической композиции |
| AR068745A1 (es) * | 2007-10-08 | 2009-12-02 | Panacea Biotec Ltd | Una composicion en forma de dosificacion farmaceutica oral de unidad de alta dosis de micofenolato sodico, metodo para utilizar dicha composicion y sus usos |
| CN102215816A (zh) * | 2008-09-03 | 2011-10-12 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 共晶和包含所述共晶的药物制剂 |
-
2016
- 2016-11-17 RU RU2016145122A patent/RU2670447C2/ru active
-
2017
- 2017-03-30 WO PCT/RU2017/000187 patent/WO2018093289A1/ru active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040115227A1 (en) * | 2000-12-26 | 2004-06-17 | Patrick Wuthrich | Thermoformable solid pharmaceutical composition for controlled release of perindopril |
| WO2006024479A2 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Novartis Ag | Pharmaceutical multiparticulate compositions comprising mycophenolic acid or mycophenolate sodium and combination compositions with rapamycin |
| RU2326660C1 (ru) * | 2007-03-14 | 2008-06-20 | Закрытое акционерное общество "Биологические исследования и системы" | Пероральный лекарственный препарат мемантин (варианты) и способ его получения (варианты) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016145122A3 (ru) | 2018-05-17 |
| RU2016145122A (ru) | 2018-05-17 |
| WO2018093289A1 (ru) | 2018-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2974720B1 (en) | Mosapride sustained-release preparation for providing pharmacological clinical effects with once-a-day administration | |
| US20090098211A1 (en) | Solid dosage forms | |
| EA025389B1 (ru) | Лекарственные составы | |
| CA2626802A1 (en) | Process for making pharmaceutical compositions with a transient plasticizer | |
| US20200330433A1 (en) | Extended release pharmaceutical composition of apremilast | |
| US20220362235A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| US11679105B1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| US20240131018A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| EP2533766B1 (en) | Pharmaceutical mini-tablets for sustained release of flecainide acetate | |
| US20090088424A1 (en) | Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs | |
| EP2701689B1 (en) | Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and use thereof | |
| WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
| US20220280500A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| CN109125270B (zh) | 一种固体制剂及其制备方法 | |
| JP7162425B2 (ja) | Ｈｃｖを処置するための固体医薬組成物 | |
| EP3697392B1 (en) | Tablets comprising tamsulosin and solifenacin | |
| EP3796908B1 (en) | Controlled release propiverine formulations | |
| RU2670447C2 (ru) | Пероральная твердая лекарственная форма с микофенольной кислотой или ее солью для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и способ ее получения | |
| RU2723255C2 (ru) | Экструдат с микофенолятом натрия для получения пероральной твердой лекарственной формы | |
| US20180169021A1 (en) | Ranolazine multiple compressed tablets | |
| EP2793853B1 (en) | Pharmaceutical formulations of flurbiprofen and glucosamin | |
| US20200222394A1 (en) | Pharmaceutical compositions of lurasidone | |
| US12138255B2 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| US20080182908A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising memantine | |
| CN109789098A (zh) | 5-ht6拮抗剂的药物组合物 |